15 Пр. хинуклидина, пиримидина

Лекция 15
Производные хинуклидина, урацила как
субстанции лекарственных веществ и
компоненты лекарственных форм.
Противовирусные средства. Производные
барбитуровой кислоты: методы синтеза и
анализа, применение в медицинской
практике. Гексамидин.
К.фарм.н. Поляк О.Б.
1.
2.
3.
4.
5.
ПЛАН
Лекарственные средства из группы производных
хинуклидина: получение, анализ, применение,
условия хранения ацеклидина, оксилидина,
фенкарола.
Лекарственные средства из группы производных
урацила:
метилурацил,
метилтиоурацил,
фторурацил, калия оротат, фторафур, зидовудин,
ставудин и др.
Лекарственные средства из группы производных
барбитуровой кислоты: барбитал, барбиталнатрий,
фенобарбитал,
фенобарбитал-натрий,
бензонал, гексенал, тиопентал-натрий.
Гексамидин
как
структурный
аналог
барбитуратов.
Производное пиперидина – бемегрид – антагонист
барбитуратов.
Производные хинуклидина
N
CH2
H2 C
N
Хинуклидин – 1,4-этиленпиперидин или 1азобицикло[2,2,2]октан.
К производным хинуклидина принадлежат такие
лекарственные средства: холиномиметик ацеклидин,
транквилизатор оксилидин, противогистаминные
средства
фенкарол,
бикарфен,
миорелаксант
квалидин, ганглиоблокаторы темехин, имехин и др.
Мы рассмотрим некоторые из них: ацеклидин,
оксилидин и фенкарол .
Ацеклидин
Aceclidinum
Glaudin
Glaunorm
O
COOH
O C CH3
·
N
OH
Химическое название: 3-ацетооксихинуклидина
салицилат
Получение
Ацеклидин синтезирован В. Рубцовым и соавт.
по схеме: 3-оксихинолин при взаимодействии с
ацетангидридом образует 3-ацетоксихинуклидин
(ацеклидин). При взаимодействии с салициловой
к-той
получают
субстанцию
ацеклидина
салицилата.
COOH
O
OH
O C CH3
(CH3CO)2O
N
N
O
O C
CH3
COOH
·
N
OH
OH
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок,
температура плавления 137–141 С.
Растворимость. Легко растворим в воде,
растворим в этаноле, практически нерастворим в
эфире. Водные растворы (pН = 4,5–5,5)
стерилизуют при +100 С в течение 30 мин.
Идентификация
1. Взаимодействие с лимонной кислотой в
присутствии
ацетангидрида;
появляется
зеленовато-желтое
окрашивание,
которое
постепенно переходит у вишнево-красное.
2. Гидроксамовая реакция (на эстерную
группу)
Эту реакцию проводят только после осаждения
салициловой к-ты в делительной воронке при действии
H2SO4 и извлечении ее эфиром (3 раза по 5 мл).
К водному слою прибавляют щелочной р-р гидроксиламина
NH2OH, встряхивают, через 5 мин прибавляют р-р HCl и 10 %
р-р
FeCl3 в 0,1 М р-ре HCl; появляется красно-бурое
окрашивание (гидроксамат ферума).
O
O C CH3
NH2OH·HCl
NaOH
O
H3C C
NHOH
N
O
3 H3C C
FeCl3
NHOH -3 HCl
OH
+ NaCl + H2O
+
N
O
H3C C
Fe
N O 3
H
O
H3C C
N O
H
Fe Cl
2
3. Реакция с раствором ферум(ІІІ) хлорида (на
салицилат-ион); появляется сине-фиолетовое
окрашивание, которое исчезает при добавлении
небольшого количества HCl и сохраняется в
присутствии CH3COOH.
O
COOH
+ FeCl3
OH
C O
+ 2 HCl
O FeCl
Испытания на чистоту
1. Прозрачность и цветность раствора. Водный
раствор препарата должен быть прозрачным и
бесцветным.
2. Кислотность. рН 5,2–6,2 (5 % раствор).
3. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых
металлов – в пределах эталонов.
Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование
Точную навеску препарата растворяют в ледяной CH3COOH и
титруют 0,1 М р-ром перхлоратной кислоты HClО4 в
присутствии индикатора кристаллического фиолетового до
перехода фиолетового окрашивания в синевато-зеленое.
Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м.
O
OCOCH3
COOH
O C CH3
·
+ HClO4
CH3COOH
OH
N
COOH
·
+
N
ClO4
-
OH
H
Фотоколориметрия с использованием окрашенного
гидроксамата ферума.
3. Алкалиметрия (по связанной салициловой кислотой) в
присутствии хлороформа Еm = М. м.
2.
OH
OH
ONa
OH
C
O
+ NaOH
C
O
+
H2O
Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В
плотно закупор. контейнерах, банках оранжевого стекла, р-ры и
мази – в защищ. от света месте.
Применение. Холиномиметическое (миотическое) средство
Примен. для предупрежд. и лечения атонии мочевого пузыря,
мускулатуры желудочно-кишечного тракта, при сниженном
тонусе матки, для остановки кровотечения после родов.
Вызывает сужение зрачка и снижение внутриглазного давления
(при глаукоме).
Вводят подкожно по 1–2 мл 0,2 % раствора; в офтальмологии
применяют глазные капли (2 %, 3 % и 5 % водные растворы).
В. р. д. подкожно 0,004 г
В. с. д. подкожно 0,012 г
Формы выпуска: порошок (для глазных капель); глазная мазь 3
% и 5 %; ампулы по 1 мл и 2 мл 0,2 % раствора для подкожного
введения.
Необходимо следить, чтобы растворы для глазных капель не
были использованы для инъекций.
Оксилидин
Oxylidinum
Benzoclidine hydrochloride*
Benzoclidini hydrochloridum
O
O C C 6H 5
·HCl
N
Химическое название: 3-бензоилоксихинуклидина
гидрохлорид
Получение
Синтезируют оксилидин по методу В. Рубцова и
соавторов взаимодействием 3-оксихинуклидина и
бензоилхлорида по схеме:
O
OH
O
O C C6H5
Cl C C6H5
N
·HCl
N
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок,
температура плавления 246–250 С.
Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в
спирте, практически нерастворим в ацетоне и эфире.
Водные растворы (pН = 3,8–5,5) устойчивы при
хранении.
Идентификация
1. Реакция с пикриновой кислотой (наличие
третичного Нитрогена). Определяют температуру
плавления пикрата 190 - 195С.
2. Гидроксамовая реакция (на эстерную группу);
образование
ферума
гидроксамата
темнофиолетового цвета (см. ацеклидин)
O
OH
O C C6H5
·HCl + NH2OH ·HCl
NaOH
O
+ C6H5 C NHOH + NaCl + H2O
N
N
O
3 C6H5 C NHOH + 3 FeCl3
O
C6H5 C NHO-
3
Fe + 3 HCl
3. Реакции на хлорид-ионы Cl–:
а) с р-ром АgNO3 в среде HNO3
АgNO3 + HCl = AgCl↓ + HNO3
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
б) окисление хромовой смесью с последующим
выявлением хлора СІ2 дифенилкарбазидом
6KCl+K2Cr2O7+7H2SO4=3Cl2+Cr2(SO4)3+4K2SO4+7H2O
MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O
NH
O
NH
C
NH
NH
C 6H5 + CL
2
C 6H5 -2 HCl
N
O
N
C 6H5
+ CL2
C
NH
NH
C 6H5 -2 HCl
O
N
N
C 6H5
N
N
C 6H5
C
Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование
Раствор точной навески оксилидина в безводной CH3COOH
титруют 0,1 М р-ром HСlO4 при наличии (CH3COO)2Hg (для
связывания йонов Cl– в малодиссоциированное соединение) в
присутствии кристаллического фиолетового до изменения
окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.
O
O
O C C6H5
2
·HCl
N
+ 2 HClO4 + (CH3COO)2Hg
O C C6H5
CH3COOH
2
·ClO4-
+ HgCl2 + 2 CH3COOH
N+
H
2. Фотоколориметрия с использованием окрашенного
гидроксамата ферума. Метод основан на измерении оптической
плотности окрашенного в темно-фиолетовый цвет продукта
гидроксамата феруму.
Хранение
Список сильнодействующих веществ. В плотно
закупоренных контейнерах, которые защищают от
действия света и влаги, в защищенном от света месте.
Применение. Успокоительное и гипотензивное
средство
Применяют для лечения нечетко выраженных
тревожно-депрессивных состояний, связанных с
нарушениями
мозгового
кровообращения
(гипертоническая
болезнь,
атеросклероз),
при
неврозах, психопатии.
Формы выпуска: таблетки по 0,02 г и 0,05 г;
ампулы по 1 мл 2 % и 5 % растворы для подкожного
и внутримышечного введения.
Фенкарол
Phencarolum
Quifenadine*
OH
C
C6H 5
HCl
C 6 H5
N
Химическое
название:
дифенилкарбинола гидрохлорид
хинуклидил-3-
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без
запаха, горького вкуса.
Растворимость. Мало растворим в воде и этаноле,
практически нерастворим в хлороформе.
Идентификация
1. Субстанция дает реакции на хлориды (см.
оксилидин)
2.
Реакция с раствором аммоний рейнеката
NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]; образуется осадок розового
цвета, который растворяется в ацетоне.
3. Реакция с реактивом Марки (на фенольный
радикал);
появляется
вишнево-коричневое
окрашивание.
Количественное определение
1. Ацидиметрия, неводное титрование
Раствор точной навески фенкарола в безводной
CH3COOH титруют 0,1 М раствором HСlO4 при
наличии (CH3COO)2Hg (для связывания йонов Cl– в
малодиссоциированное соединение) в присутствии
кристаллического
фиолетового
до
изменения
окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.
2. УФ-спектрофотометрия
Хранение. Список сильнодействующих веществ.
В плотно закупоренных контейнерах, которые
защищают от действия света, в защищенном от света
месте.
Применение. Антигистаминное средство
Применяют для лечения аллергических заболеваний (острой и
хронической
крапивницы,
отека
Квинке,
ринита,
нейродерматитов и др.), аллергических осложнений после приема
лекарств, пищевых продуктов.
В отличие от дифенгидрамина гидрохлорида (димедрола) и
дипразина не проявляет седативного и снотворного эффекта.
Поэтому фенкарол считают антигистаминным средством
”второго поколения”. Мало токсичен, хорошо переносится
больными.
Принимают внутрь (после еды) взрослые по 0,025-0,05 г 3-4 раза
в день.
Возможна индивидуальная чувствительность к препарату. С
осторожностью назначают фенкарол больным с тяжелыми
нарушениями сердечно-сосудистой системы, печени, желудочнокишечного тракта. Не назначают женщинам в первые 3 месяца
беременности.
Формы выпуска: таблетки по 0,025 г и 0,05 г; 0,01 г (для детей).
Производные пиримидина
В структуру многих природных и синтетических
лекарственных препаратов входит пиримидин –
шестичленный гетероцикл з двумя атомами Нитрогена,
которые находятся в положении 1,3:
3
3
N
N
2
N
2
N
1
1
Полностью гидрированный цикл пиримидина называют
гексагидропиримидин:
3
4
HN
2
5
1
HN
6
Урацил – 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2,4-дион – подобно
барбитуратам, может существовать в виде двух (имид-имидольная
или лактам-лактимная таутомерия) таутомерных форм:
3
HN
O
O
OH
O
4
N
NH
2
5
HN
6
N
H
O
N
OH
1
Урацил и тимин (метилурацил)
являются нормальными продуктами
расщепления нуклеиновых кислот. В живых организмах урацил
находится в составе нуклеотидов (вместе с рибозой и фосфатной
кислотой), играющих чрезвычайно важную роль в биосинтезе
белков, углеводов, жиров и других жизненно важных веществ.
Создание на основе целенаправленного синтеза структурно близких
аналогов урацила привело к получению веществ-антагонистов,
угнетающих синтез ДНК и тем самым рост злокачественных
опухолей, а также противовирусных препаратов.
В медицинской практике применяют такие производные урацила:
метилурацил, фторурацил, калия оротат, фторафур,
азидотимидин (зидовудин), ставудин и др.
Общая формула препаратов – производных урацила:
Характер заместителя в положении 1,5,6 влияет на
фармакологическую
активность
препарата.
В
частности, производные 5-флуорурацила (фторурацил,
фторафур) обладают противоопухолевой активностью;
производное 6-метилурацила
– метилурацил –
стимулирует лейкопоэз; калиевая соль урацил-6карбоновой (оротовой) кислоты (калия оротат)
проявляет анаболическое действие; метилтиоурацил
тормозит функцию щитовидной железы; азидотимидин
(зидовудин) и ставудин – противовирусные средства
для лечения ВИЧ, СПИДа.
Метилурацил
Methyluracilum
Флюороурацил
Фторурацил
Phthoruracilum
O
O
NH
3Í
Ñ
N
H
O
6-Метилурацил или 2,4диоксо-6-метил-1,2,3,4тетрагидропиримидин
F
NH
N
H
O
5-флюорурацил или 5флюор-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин
Калия оротат
Kaliі orоtas
Фторафур
Phthorafurum
Tegafur*
O
O
NH
KOOC
N
H
F
NH
N
O
O
î
Калиевая соль урацил-6карбоновой кислоты
N*-(2-фуранидил)-5фторурацил
Азидотимидин
Azidothymidinum
Зидовудин, ретровир, тимазид
O
H3 Ñ
NH
N
HOH2C
O
î
N3
3’Азидотимидин
Получение
Синтез производных урацила основан на
циклизации алифатических соединений.
Получение метилурацила конденсацией
ацетоуксусного эстера с мочевиной:
H2C
COOC2H5
C
H3C
О
N2H
O
+ H2N
C
NH
O
Н3С
N
H
С
+ C2H5OH + H2O
О
Свойства
Преимущественно белые кристаллические
порошки, мало растворимые в воде и спирте.
Идентификация
1. Образование солей и комплексов с солями тяжелых
металлов(кислотные свойства производных
урацила). Реакция аналогична барбитуратам.
а) с раствором аргентум нитрата AgNO3 – белый
осадок ;
б) с раствором меркурий дихлорида HgCl2 – белый
осадок;
O
O
N
CH3
N
Co
O
NH
èëè
H3C
N
OAg
в) с раствором кобальт(ІІ) нитрата Co(NO3)2 –
фиолетовое окрашивание
2. Реакции на остаток урацила: 1) метилурацил:
а) обесцвечивание бромной воды Br2;
б) образование азокрасителя красно-оранжевого цвета при
взаимодействии с раствором диазотированного n-нитроанилина.
2) фторурацил: выделение аммиака NH3 при нагревании с 30
%-ным раствором NaOH в присутствии Zn-пыли.
3. УФ-спектрофотометрия р-ов препаратов в кислотах и щелочах.
4. Выявление Флуора в фторафуре и фторурациле после
минерализации препаратов
а) Вещество минерализуют смесью для спекания (смесь
калий карбоната К2СО3 и калий нитрата KNO3). Остаток
растворяют в воде и при рН 4–5 прибавляют раствор кальций
хлорида СаСІ2 ; образуется белый осадок CaF2:
2F–- + Ca2+ → CaF2↓
б) После сжигания (в атмосфере кислорода) в присутствии
гидроген пероксида Н2О2 образовавшиеся флюорид-ионы F–
обесцвечивают кроваво-красное окрашивание феррум(ІІІ)
тиоцианата Fe(SCN)3 с образованием бесцветного очень прочного
комплекса:
Fe3+ + 6 F– → [FeF6]3–
5. Выявление Сульфура в метилтиоурациле после окисления
препарата
При окислении препарата бромной водой Br2 сульфидный
Сульфур (S2–) окисляется до сульфат-ионов SO42–, которые с
раствором барий хлорида BaCl2 образуют белый осадок:
SO42– + Ba2+  BaSO4 
6. Идентификация калия оротат
1) мурексидная проба – малиново-красное окрашивание (общая
реакция с пуриновыми соединениями);
2) реакция с раствором ферум(ІІІ) хлорида – красно-коричн.
окрашивание (отличительная реакция от пуриновых оснований);
3) Реакции на катионы Калия после озоления:
а) ГФУ: реакция с тартратной (винной) кислотой Н2С4Н4О6;
образуется белый кристаллический осадок
Н2С4Н4О6 + К+ → КНС4Н4О6 + Н+
Для лучшего образования центров кристаллизации необходимо
реакцию проводить при низкой температуре и потирать
стеклянной палочкой об стенки пробирки. Осадок растворяется в
минеральных кислотах и в растворах щелочей.
б) ГФУ: реакция с натрий кобальтинитритом (натрий
гексанитрокобальтатом) Na3[Co(NO2)6] в среде ацетатной
кислоты; образуется желтый кристаллический осадок:
2К+ + Na+ + [Co(NO2)6]3– → K2Na[Co(NO2)6]↓
в) ГФУ, N: Соли Калия окрашивают бесцветное пламя в
фиолетовый цвет (при рассмотрении через синее стекло –
пурпурно-красный):
К+ + h  *К+  К+ + h1
Испытания на чистоту
Определение специфических примесей продуктов полусинтеза:
1. Фторурацил – метилтиофторурацил и тиофторурацил (ТШХ);
2. Фторафур – 5-фторурацил (ТШХ);
3. Метилтиоурацил – тиомочевина (ГФ Х), содержание которой
определяют с помощью реакции с раствором AgNO3 при
кипячении на водяном нагревателе; окраска полученного р-ра не
должна быть более интенсивной, чем в р-е сравнения.
Количественное определение
Количественное определение
1. Метилурацил
1) Алкалиметрия, неводное титрование. Навеску препарата
растворяют в диметилформамиде Р (протофильный
растворитель, усиливающий кислотные свойства препарата),
нейтрализованном непосредственно перед титрованием по
тимоловому синему Р и титруют 0,1 М раствор натрий
гидроксида Р в смеси метанола Р и бензола Р (1:4) или
раствором натрий метилата до появления синего окрашивания.
Em = М. м.
2) Йодхлорометрия
2. Калия оротат
1) Ацидиметрия после минерализации. Препарат прокаливают в
платиновом тигле при 600 ºC до образования белого остатка
(калий карбонат К2СО3). Остаток растворяют и титруют
раствором НСl (индикатор – бромфеноловый синий). Em = М. м.
K2CO3 + 2 НСl → 2KCl + H2O + CO2
2) Спектрофотометрия в видимой области спектра
(фотоколориметрия). Измеряют оптическую плотность
окрашенного в красно-коричневый цвет продукта реакции с
раствором феррум(ІІІ) хлорида FeCl3.
3) УФ- спектрофотометрия (определение в таблетках).
3. Фторафур
1) Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим
окончанием. К определенному объему аликвоты исследуемого
водного раствора субстанции в колбе с притертой стеклянной
пробкой прибавляют избыток стандартного раствора бромидбромата (раствор КBrO3, KBr), кислоты хлоридной Р,
закрывают пробкой, выдерживают в течение 30 мин,
периодически перемешивая и оставляют на 15 мин.
KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O
Выделившийся бром Br2 реагирует с фторафуром с образованием
бромпроизводного:
O
O
F
F
NH
NH
+ HBr
+ Br2
N
Í
O
Br
N
H
Î
В реакционную смесь прибавляют кристаллический калий йодид KI.
Не прореагировавший бром Br2 реагирует с калий иодидом KI с
образованием иода I2:
Br2 + 2KI = I2 + 2KBr
Выделившийся йод титруют стандартным раствором натрий
тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала до исчезновения
синего окрашивания (прибавляют крахмал под конец титрования):
I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт.
Еm =М. м./2
2) УФ- спектрофотометрия.
4. Метилтиоурацил (в порошке и в таблетках по 0,25 г)
1) ГФХ. Алкалиметрия, неводное титрование
Навеску препарата растворяют в диметилформамиде Р
(протофильный растворитель, усиливающий кислотные свойства
препарата), нейтрализованном непосредственно перед
титрованием по 1 % раствору тимолового синего Р в ДМФА и
титруют 0,1 М раствором натрий метилата СН3ОNa до синего
окрашивания (индикатор – р-р тимолового синего Р). Еm =М. м.
Хранение
В плотно закупоренных контейнерах.
Фторафур и фторурацил – список ядовитых и наркотических
веществ. В защищенном от света месте. Фторурацил обладает
высокой токсичностью, поэтому работу с ним необходимо
проводить под тягой в резиновых перчатках и головном уборе,
защищающем от пыли. При необходимости надевают
противогаз или респиратор.
Метилурацил хранят в сухом, защищенном от света месте при
комнатной температуре. Список сильнодействующих
препаратов.
Применение
Фторурацил подавляет развитие некоторых новообразований у
человека, так как нарушает синтез нуклеиновых кислот в раковых
клетках.
Фторафур является производным фторурацила (пролекарством) и
его противоопухолевое действие обусловлено освобождением в
организме фторурацила. Он лучше переносится больными.
Фторурацил и фторафур применяют при злокачественных опухолях
желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта.
Выпускают их в ампулах в виде 5 % р-ра по 5 мл (фторурацил) и
4 % р-ра по 10 мл (фторафур). Вводят внутривенно (медленно)
по 10–15 мг/кг веса в день. Внутрь назначают фторафур в
капсулах. Суточная доза 1,6–2 г в два приема. Лечение должно
проводиться под контролем состояния кроветворения.
Метилтиоурацил применяется как антитиреоидное средство,
угнетающее функцию щитовидной железы. Выпускается в
порошке и таблетках по 0,25 г.
Метилурацил обладает анаболической и антикатаболической активностью. Ускоряет процессы клеточной регенерации и заживление ран; стимулирует эритро- и особенно лейкопоэз. Назначают
при вяло заживающих ранах, ожогах, переломах, пролежнях, а
также при гепатитах, панкреатитах, язвенной болезни.
В медицинской практике широко применяются
синтетические препараты, содержащие в основе
гексагидропиримидиновый цикл с тремя оксогруппами
=С=О в положении 2,4,6 – производные барбитуровой
кислоты:
3
HN
O
O
4
2
5
HN
6
1
O
Барбітуровая кислота – гексагидропиримидин-2,4,6трион
Барбитуровая кислота представляет собой циклический
уреид – продукт конденсации карбамида (мочевины) с
двухосновной малоновой кислотой:
O
NH2
O
C
HO
C
NH2
HO
HN
H
C
+
C
O
3
H
2
O
-2H2O
4
5
H
6
HN
H
1
O
O
Производные
барбитуровой
кислоты
являются
продуктами конденсации карбамида с производными
малоновой кислоты:
O
NH2
O
C
HO
C
HO
HN
R1
C
+
NH2
3
C
-2H2O
R2
O
O
O
4
R1
2
5
HN
6
1
O
R2
Снотворное действие барбитуратов впервые было обнаружено в начале ХХ века Е. Фишером и Ф. Мерингом. В
1904 г. Е. Фишер получил барбитал (веронал), а потом
были синтезированы многие барбитураты и установлена
связь между структурой и действием на организм.
1. Снотворное действие проявляют производные
барбитуровой кислоты, которые в положении 5,5
содержат алкильные, арильные либо другие радикалы.
2. Сила и время действия барбитуратов увеличивается при
увеличении длины углеводородного скелета в алкильном заместителе в положении 5,5 до пяти-шести атомов
Карбона. Дальнейшее увеличение длины Карбонового
скелета приводит к возникновению возбуждающего
действия.
3. Разветвление Карбонового скелета, наличие ненасыщенных связей, спиртового гидроксила –ОН, атома галогена
(особенно Br) усиливает фармакологический эффект.
4. Повышение действия барбитуратов, как правило,
сопровождается сокращением длительности снотворного
эффекта.
5. Наличие одного фенильного C6H5– радикала в положении 5 усиливает действие, не изменяя длительности
действия, а введение второго фенильного радикала
снижает снотворный эффект.
6. Введение алкильного радикала в одну из имидных групп
(полож. 1, 3) сокращает время действия препаратов.
7. Замена Гидрогена в положении 1 остатком ароматической кислоты (например, бензойной) придает препарату
противоэлептическое действие (препарат бензонал).
8. При одновременном замещении атомов Н имидных
групп в положении 1 и 3 возникает способность
вещества вызывать судороги.
9. Производные тиобарбитуровой кислоты (в положении 2
содержит атом Серы) проявляют более сильное и
кратковременное действие по сравнению с
Оксигенсодержащими аналогами.
Химические свойства барбитуровой кислоты и
барбитуратов
Барбитуровая кислота и ее производные имеют
кислотную природу. При этом барбитуровая кислота в 5–6
раз сильнее ацетатной. 5-монозамещенные барбитуровой
кислоты (напр, 5-этилбарбитуровая кислота) – достаточно
сильные кислоты, а 5,5-дизамещенные (например, 5,5диэтилбарбитуровая кислота) – очень слабые кислоты.
Кислотные свойства этих соединений обусловлены
кето-енольной таутомерией барбитуровой кислоты – за
счет атомов Гидрогена метиленовых групп –СН2–.
O
HN
O
HN
H
O
H
енольная форма
O
кето-форма
HN
H
O
O
HN
OH
HN
H
O
HN
OH
O
H
HN
O
O
кето-форма
H
HN
енольная форма
Кроме этого, за счет атомов Гидрогена имидных групп –NH–
возможна имидо-имидольная таутометрия:
OH
O
HN
N
R1
R2
HN
HN
R1
O
O
O
O
R2
R2
N
O
O
R1
HN
R2
HO
O
HN
N
R1
O
OH
OH
Для барбитуратов, в
которых атомы
Гидрогена
метиленовой группы
замещены на
радикалы, возможна
только имидоимидольная таутомерия
(лактам-лактимная
таутомерия).
N
O
HN
O
O
O
O
HN
HN
HN
HO
O
O
N
N
HN
O
O
OH
При этом необходимо заметить, что в отличие от
барбитуровой кислоты ее производные в водных
растворах почти не дисоциируют; в присутствии же ионов
ОН– они дисоциируют как кислоты и способны давать
соли с металлами:
O
O
N
H+ O
R1
_
N
NaOH
-H2O
R2
HN
O
pH ~10
Na+ O
ONa
R1
_
NaOH
pH~13
R2
HN
O
N
R1
N
R2
O
ONa
Барбитуровая кислота и ее соли сами по себе не
проявляют лечебных свойств и поэтому не являются
лекарственными средствами.
Общая формула барбитуратов (имидная форма):
H
O
4
3N
O
R1
5
2
R2
6
N1
R
O
Общая формула Na-солей (имидольная форма):
O
3N
NaO
(NaS)
4
R1
5
2
N1
R
6
O
R2
Получение барбитуратов
Производные барбитуровой кислоты получают конденсацией
мочевины и соответствующих эстеров малоновой кислоты.
Поэтому синтез состоит из двух этапов.
1. Получение соответствующего эстера малоновой кислоты
O
R1
C
OC2H5
C
OC2H5
C
R2
O
2. Конденсация этого эстера с мочевиной в присутствии Naалкоголята в растворе абсолютного спирта. Синтез барбитала:
O
H
C
O
OC2H5
C
H
C
OC2H5
2C 2H5Br
C2H5ONa
-2HBr
C2H5
C2H5
C
O
O
HN
C2H5
HN
C2H5
O
O
OC2H5
C
O
HCl
C
O
OC2H5
H2N
C
H2N
C2H5ONa
-C 2H5OH
O
HN
C2H5
N
C2H5
NaO
O
Химическая структура и свойства производных
барбитуровой кислоты
1. Барбитал (веронал)
Barbitalum
3
HN
O
O
4
C2H5
5
2
N1
H
6
C2H5
O
Химическое название: 5,5-диэтил-1Н,3Н,5Нпиримидин-2,4,6-трион
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок, без
запаха, горького вкуса. tплав=189–191 С
Растворимость. Мало растворим в воде и спирте, легко
растворим в щелочах
2. Фенобарбитал (люминал)
Phenobarbitalum
3
HN
O
O
4
C2H5
5
2
HN1
6
C6H5
O
Химическое название: 5-этил-5-фенил-1Н,3Н,5Нпиримидин-2,4,6-трион
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха,
горького вкуса. tплав=174–178 С.
Растворимость. Очень мало растворим в холодной воде,
трудно растворим в кипящей воде, легко растворим в
спирте и щелочах.
3. Бензонал
Benzonalum
O
HN
C2H5
N
C6H5
O
O
C
O
C 6H 5
Химическое название: 1-бензоил-5-этил-5фенилбарбитуровая кислота
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок, горького
вкуса. tплав=134-137 С.
Растворимость. Очень мало растворим в воде, трудно
растворим в спирте, легко растворим в хлороформе,
растворим в эфире.
O
4. Барбитал-натрий
Barbitalum-Natricum
HN
C2H5
N
C2H5
NaO
O
Химическое название: натрия 5,5-диэтилбарбитурат
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха,
горького вкуса. Водный раствор имеет щелочную
реакцию.
Растворимость. Легко растворим в воде, мало
растворим в спирте, практически нерастворим в эфире.
5. Гексенал
Hexenalum
Гексобарбитал
Hexobarbitalum
O
3
N
NaO
4
CH3
5
2
N
H3C
6
1
O
Химическое название: натрия 1,5-диметил-5-(циклогекс1-енил)-1Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион
Свойства
Описание. Белая пенообразная масса, на воздухе от
CO2 разлагается. Гигроскопичен.
Растворимость. Очень легко растворим в воде и спирте;
практически нерастворим в эфире и хлороформе.
6. Барбамил
Barbamylum
3
HN
NaO
O
4
C2H5
5
2
N1
6
C5H11
H2 H2
C C CH
CH3
CH3
O
Химическое название: натрия 5-этил-5-изоамил1Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион
Свойства
Описание. Белый мелкокристаллический порошок без
запаха, гигроскопичен.
Растворимость. Легко растворим в воде, практически
нерастворим в эфире.
7. Тиопентал-натрий
Thiopentalum-Natriсum
(смесь с безв. Na2CO3)
H
C
O
2
H2 H2
C C CH3
3
4
5
CH3
HN
C 2H 5
1
NaS
C5H11
N
O
Химическое название: натрия 5-этил-5-(2-амил)-21Н,3Н,5Н-пиримидин-2,4,6-трион
Свойства
Описание. Сухая пористая масса желтоватого цвета со
своеобразным запахом. Гигроскопичен. Водный раствор
имеет щелочную реакцию.
Растворимость. Растворим в воде и спирте, нерастворим
в эфире рН>7, растворы разлагаются при нагревании и
хранении.
Идентификация
1. Образование окрашенных комплексов с солями
тяжелых металлов (Co(NO3)2 в присутствии CaCl2,
CuSO4 в присутствии КНСО3 и К2СО3).
Следует отметить, что фармакопейной (ГФУ) для всех
барбитуратов (кроме тиопентал-натрия) является реакция с
раствором Co(NO3)2 и CaCl2 с образованием фиолетово-синего
окрашивания и осадка. Поэтому эта реакция является
групповой. Реакция должна проводится в нейтральной среде,
чтобы не выпадали осадки Me(OH)n.
O
O
N
C2H5
O
C6H5
NH
O
Cu
N
C2H5
HN
C6H5
O
O
O
N
R1
O
R2
N
O
Cu
2. Сплавление со щелочами
При сплавлении с NaOH молекулы барбитуратов разрушаются,
образуя соли соответствующих дизамещенных производных
ацетатной кислоты, аммиак NH3 и натрия карбонат Na2CO3.
Если продукт сплавления растворить в воде и подкислить
разбавленной HCl, наблюдается выделение CO2 и появится
характерный запах соответствующей дизамещенной кислоты
(например, диэтилацетатная кислота имеет запах прогоркшего
масла, 2-фенилмасляная – запах акации)
3.
Реакции конденсации с альдегидами и
концентрированной сульфатной кислотой
а) При нагревании с формальдегидом НСНО и
концентрированной сульфатной кислотой H2SO4
(реактив Марки) образуются окрашенные в
различный цвет продукты: фенобарбитал и бензонал
– розовая окраска (на фенилуксусную кислоту);
гексенал – темно-красная окраска с зеленой
флуоресценцией.
б)
с
п-диметиламинобензальдегидом
и
концентрированной H2SO4: барбитал – желтое
окрашивание;
барбамил
–
красно-коричневое
окрашивание и зеленая флуоресценция.
4. Взаимодействие с раствором хлоридной кислоты
(для натриевых солей барбитуратов – барбитал-натрий,
гексенал, барбамил).
При взаимодействии раствора препарата с хлоридной кислотой HCl
происходит реакция нейтрализации с образованием осадка
барбитурата. Выделившийся осадок барбитурата отфильтровывают,
промывают водой, сушат и идентифицируют по температуре
плавления, а в фильтрате обнаруживают ионы Натрия.
O
HN
O
HN
R1
NaO
+ HCl
R2
HN
R1
+ NaCl
O
R2
HN
O
H
C
O
O
C
OCH3
_
O
+ Na+
H
C
O
C
OCH3
ONa
Реакции на определенные функциональные группы
(в положении 1 и 5, 5)
1. Реакция нитрования (на фенильный радикал
C6H5) (фенобарбитал и бензонал)
При нагревании препарата, содержащего в молекуле
бензольный цикл, с концентрированной сульфатной
кислотой H2SO4 и раствором натрий нитрата NaNO3
(или смесью конц. HNO3 и H2SO4) происходит
нитрование в мета-положение с образованием
нитропроизводного желтого цвета.
O
HN
O
HN
C2H5
NaNO 3
H2SO4(conc)
-H 2O
O
HN
O
H
C2H5
O
HN
O
NO2
2. Реакция на бензоат-ион после щелочного гидролиза
препарата (бензонал).
ГФУ. К 1 мл раствора прибавляют 0,5 мл раствора феррум(ІІІ)
хлорида Р1; образуется бледно-желтый осадок, растворимый в
эфире Р.
O
O
6
C
+ 2FeCl3 + 10 H2O
C
O
ONa
.
.
Fe Fe(OH)3 7H2O
3
+ 3C6H5COOH + 6NaCl
3. Реакция на двойную связь (гексенал) – обесцвечивание
раствора калий перманганата KMnO4 или бромной воды Br2.
O
N
O
N
CH3
NaO
+ Br2
NaO
N
H3C
N
O
CH3
H3C
Br
O
Br
4. Реакции выявления Сульфура (тиопентал-натрия)
a) При нагревании препарата в присутствии натрий
гидроксида NaOH и плюмбум ацетата (CH3COO)2Pb
образуется черный осадок плюмбум сульфида PbS.
O
N
C2H5
6NaOH
NaS
HN
CH
H 2 H2
C C CH3
C2H5
H
HC C
COONa
H2 H2
C C CH3
CH3
+ Na2S + NH3 + 2Na2CO3
O CH3
Na2S + Pb(CH3COO)2
PbS + 2CH3COONa
б) при минерализации препарата смесью для спекания (смесь
Na2CO3 и NaNO3) Сульфур переходит в анионы SO42–, которые
выявляют раствором BaCl2:
SO42– + Ba2+ → BaSO4↓
Белый осадок
5. Реакция с аргентум нитратом AgNO3 в среде соды
Na2CO3
При взаимодействии с ионами Ag+ образуются
однозамещенные (растворимые в воде) и двузамещенные
(нерастворимые в воде) соли Аргентума. В присутствии
Na2CO3 сперва образуются Na-соли, а затем Ag-соли в
положениях 4 и 6.
N
R1
O
N
Na 2CO 3
R1
O
N
Na 2CO 3
R2
OH
N
R2
OH
OAg
R1
N
R1
OH
OAg
O
N
O
R2
N
OH
N
AgNO 3
-NaNO 3
R2
N
OAg
ONa
OH
R1
O
N
R2
ONa
OAg
AgNO 3
N
R1
N
R2
O
OAg
Испытания на чистоту
Специфические примеси – продукты полусинтеза
1. Барбитал –этилбарбитуровая кислота. Препарат растворяют при
кипячении в воде; р-р должен быть бесцветным и прозрачным.
Охлажденный р-р фильтруют. Фильтрат не должен давать розового
окрашивания от прибавления 1 капли р-ра метилового оранжевого.
2. Фенобарбитал – фенилбарбитуровая кислота. Препарат
растворяют в 10 % р-ре безводного Na2CO3; раствор должен быть
бесцветным и прозрачным. Препарат растворяют при кипячении в
течение 1 мин в воде, охлаждают и фильтруют. Фильтрат не должен
давать розово-оранжевого окрашивания от прибавления 1 капли раствора
метилового красного.
3. Барбамил, тиопентал-натрий, гексенал – метиловый спирт.
Препарат растворяют в воде, прибавляют разбавленную H2SO4,
встряхивают в течение 2–3 мин и фильтруют. К фильтрату прибавляют рр KMnO4 в H3PO4, перемешивают и оставляют на 10 мин. Затем
прибавляют по каплям насыщенный р-р Na2SO3 до обесцвечивания р-ра,
р-р натриевой соли хромотроповой кислоты, концентрированную H2SO4 и
перемешивают. Окрашивание испытуемого р-ра не должно превышать
окрашивание эталона.
Количественное определение барбитуратов
Для количественного определения барбитуратов
используются различные методы:
1. Титриметрические:
а) кислотно-основное титрование в водной,
водно-спиртовой и неводной средах;
б) аргентометрия;
в) броматометрия;
г) йодхлорометрия (для барбитуратов с
ненасыщенными связями, например, гексенал).
2. Гравиметрия
3. Фотоколориметрия
1. Алкалиметрия, неводное титрование
Метод применяется для количественного определения
барбитала, фенобарбитала, бензонала.
Навеску препарата растворяют в смеси диметилформамида
(ДМФА) и бензола С6Н6 (1:3), предварительно нейтрализованной по
тимоловому синему в ДМФА (протофильный растворитель,
усиливает кислотные свойства барбитуратов) и титруют
раствором натрий метилата CH3ONa или раствором натрий
гидроксида NaOH в смеси метанола CH3OH и бензола C6H6 до
появления синего окрашивания.
Метод базируется на способности барбитуратов к
таутомерным превращениям и образованием имидольной или ациформы, имеющей кислотный характер, по схеме:
O
HN
O
R1
O
O
+
R2
N
R
O
H
N
_
R1
O
C
N
+
CH3
CH3
O
C
R2
N
R
H
O
+
N
H
CH3
CH3
а) Титрант – раствор натрий метилата CH3ONa: Em = М. м.
O
N
_
O
N
R1
O
+
CH3ONa
NaO
R
R
O
H
C
+
N
O
O
CH3
H
_
+
H
CH3O
R2
N
O
_
+
R2
N
R1
CH3OH
CH3O
C
CH3
+
N
CH3
CH3
б) Титрант – раствор натрий гидроксида NaOH: Em = М. м.
O
H
C
+
N
H
O
H
CH3
C
+ NaOH
N
CH3
CH3 + H2O + Na+
CH3
O
N
_
O
R1
+ Na
O
O
R1
N
R2
NaO
R2
N
R
+
N
R
O
2. Алкалиметрия, неводное титрование по
заместителю (фенобарбитал и др.)
0,100 г субстанции растворяют в 5 мл пиридина Р,
прибавляют 0,5 мл р-ра тимолфталеина Р, 10 мл р-ра 87
г/л аргентум нитрата AgNO3 в пиридине Р и титруют 0,1
М р-ром натрий гидроксида NaOH в этаноле до
неисчезающего голубого окрашивания.
Em = М. м.
O
HN
O
O
N
R1
O
+ NaOH
HO
R2
N
R
O
N
R1
O
R1
+ H2O
NaO
R2
N
R
C2H5OH
R2
N
R
O
3. Алкалиметрия в водно-спиртовой среде
Метод пригоден для количественного определения
любого барбитурата, имеющего кислотный
характер. В качестве титранта используют раствор
натрий гидроксида NaOH, а индикатора –
тимолфталеин.
Навеску препарата растворяют в нейтрализованном
по тимолфталеину спирте С2Н5ОН (для улучшения
растворимости барбитуратов и предупреждения
гидролиза образовавшейся натриевой соли).
O
HN
O
O
N
R1
O
+ NaOH
HO
R2
N
R
O
N
R1
O
R1
+ H2O
NaO
R2
N
R
C2H5OH
R2
N
R
O
4. Ацидиметрия в водной среде. Метод пригоден для количественного определения натриевых солей барбитуратов, имеющих
основный характер (барбитал-натрий, барбамил, гексенал). В
качестве титранта используют р-р HCl, а индикатора – метиловый
оранжевый или метиловый красный. Na-соли барбитуратов
способны гидролизовать в водных растворах , образуя щелочную
среду и поэтому их можно оттитровать кислотами в присутствии
метилового оранжевого или метилового красного. Em = М. м.
O
N
O
HN
R1
+ HCl
NaO
+ NaCl
O
R2
N
R
R1
R2
N
O
R
O
При этом титруется кислотой и свободная щелочь NaOH,
возникающая при гидролизе препарата:
O
N
O
N
R1
+ HOH
NaO
R
+ NaOH
HO
R2
N
O
R1
R2
N
R
O
Поэтому
содержание
рассчитывают по формуле:
Na-соли
барбитурата
(Х,
%)
,
Х
VHCl  Kn  T  100  100
 % NaOH  K
m нав  (100  %влаги )
где: % NaOH – содержание свободной щелочи в веществе, в %;
К – коэффициент, который рассчитывают как соотношение
между молярными массами соли и натрий гидроксида NaOH.
При количественном определении тиопентал-натрия
ацидиметрически определяют суммарное содержание Натрия
(титруют раствором H2SO4 в присутствии метилового красного).
5. Аргентометрия
1. Метод Я. Фиалкова и сотрудников (бензонал)
Навеску субстанции (кислотной или солевой формы)
растворяют в 5 % растворе безводного натрий карбоната
Na2CO3 и титруют раствором аргентум нитрата AgNO3 без
индикатора по появления неисчезающей мути (двухзамещенная
Ag-соль).
Протекающие процессы можно объяснить так.
Сперва барбитурат растворяется в Na2CO3 с образованием
однозамещенной Na-соли, которая реагирует с AgNO3 с
образованием растворимой однозамещенной Ag-соли. Затем
образуется растворимая Na-Ag-соль. В точке эквивалентности
избыток титранта AgNO3 разрушает Na-Ag-соль и образуется
нерастворимая двухзамещенная Ag-соль, что указывает на конец
титрования.
N
R1
O
N
Na2CO3
R1
O
N
R2
OH
OAg
N
R1
Na2CO3
O
R2
OH
R1
OH
OAg
N
N
O
R2
N
OH
N
AgNO3
-NaNO3
R2
N
OAg
ONa
OH
R1
O
N
R2
ONa
OAg
AgNO3
N
R1
N
R2
O
OAg
6. Броматометрия, обратное титрование, с
йодометрическим окончанием. Метод используется для
количественного определения барбитуратов с ненасыщенной
связью, например, гексенала.
Метод основан на бромировании субстанции по месту двойной
связи.
KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O
O
N
O
N
CH3
NaO
+ Br2
NaO
N
H3C
N
O
CH3
H3C
Br
O
Br
Br2 + 2KI = I2 + 2KBr
I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт.
Еm(гексеналу) = М. м./2
7. Йодхлорометрия, обратное титрование. Метод используется
для количественного определения барбитуратов с ненасыщенной
связью (например, гексенал). К определенному объему
исследуемого раствора (напр., гексенала) прибавляют избыток
стандартного раствора йодомонохлорида ICl (реагирует с
гексеналом по месту двойной связи в циклогексенильной группе):
O
N
O
N
CH3
NaO
+ ICl
NaO
N
H3C
CH3
I
N
O
H3C
O
Cl
Не прореагировавший ICl определяют йодометрически:
прибавляют калий йодид KI, избыток йодмонохлорида реагирует с
KI с образованием йода I2, который титруют стандартным
раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 (индикатор – крахмал).
ICl + KI = I2 + KCl
I2 + Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./2
8. Гравиметрия. Гравиметрический метод обычно
применяют для количественного определения Na-солей
барбитуратов (например, тиопентал-натрий), а также
при анализе лекарственных смесей. Суть метода состоит в
том, что к водному раствору препарата прибавляют
разбавленную хлоридную кислоту HCl.
O
HN
O
HN
R1
+ HCl
NaO
R2
HN
O
R1
+ NaCl
O
R2
HN
O
Полученную кислотную форму (тиопентал-кислоту)
экстрагируют хлороформом (5 раз небольшими
порциями). Все хлороформные извлечения соединяют,
хлороформ отгоняют, а остаток сушат при 70 С до
постоянной массы и взвешивают.
Хранение
Группа сильнодействующих препаратов.
В плотно укопоренном контейнере. Гигроскопичные
препараты – в сухом, прохладном, защищенном от света
месте.
Фенобарбитал и бензонал – в банках темного стекла, в
защищенном от света месте.
Гексенал и тиопентал-натрий – в стеклянных флаконах
по 0,5–1,0 г, которые герметически закрыты резиновыми
пробками, обтянуты алюминиевыми колпачками; в сухом,
прохладном, защищенном от света месте. В качестве
стабилизатора к гексеналу прибавляют 0,05–0,25 % NaOH,
к тиопентал-натрию – 5–6 % натрий карбоната Na2CO3.
Водные растворы Na-солей барбитуратов легко
гидролизуют, поэтому их готовят на физиологическом
растворе в асептических условиях непосредственно перед
употреблением (ex tempore).
Применение
Седативные и снотворные средства:
а) длительного действия – барбитал, фенобарбитал,
барбитал-натрий;
б) средней продолжительности – барбамил;
в) кратковременнго действия – гексенал, тиопенталнатрий.
Противоэпилептические (противосудорожные) средства: фенобарбитал и бензонал (снотв. действия не имеет).
Для интравенозного наркоза: гексенал и тиопенталнатрий. При длительном применении и повышенных
дозах барбитуратов может быть отравление, поэтому их
применение должно контролироваться врачом.
В случае отравления барбитуратами применяли
стимуляторы центральной нервной системы – стрихнин,
коразол и др. Впоследствии было установлено, что
антагонистом барбитуратов является бемегрид.
Гексамидин
Hexamidinum
Primidone*
Primidonum
O
HN
3
C2H5
4
2
5
1
C6H6
6
HN
O
Химическое название: 5-этил-5фенилгексагидропиримидин-4,6-дион.
По химической структуре гексамидин является
структурным аналогом барбитуратов. Он отличается от
фенобарбитала отсутствием оксогруппы =С= О в положении
С2.
Получение
Гексамидин получают из фенилэтилмалонового эстера по
схеме:
CO OC2H5
C2H5
C
C2H5
CO OC2H5
KOH
-HCl
-C2H5OK
CONH2
C2H5
CONH2
PCl5
C2H5
C2H5
O
HC
C2H5
COOH
COCl
C
C
NH2
C
C2H5
COOH
C2H5
COCl
2NH4OH
-2HCl
O
HN3
C2H5
4
2
5
1
HN
C6H6
6
O
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Температура плавления
280–284 С.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, эфире и
бензоле, мало растворим в 95 % спирте и ацетоне.
Идентификация
1. ГФ Х. Сплавление (кипячение) со щелочами
При сплавлении со щелочью молекулы гексамидина
разрушаются, образуя соль фенилмасляной кислоты, аммиак,
формальдегид, натрия карбонат.
O
HN3
C2H5
4
2
O
5
1
HN
0
+NaOH
C6H6
6
C2H5
tC
2NH3
+ Na2CO3 + HC
+
CHCOONa
H C2H5
O
Если сплав растворить в воде и раствор подкислить H2SO4, то
появляется характерный запах -фенилмасляной кислоты:
C2H5
C2H5
CHCOONa
C2H5
CHCOOH +NaHSO4
+H2SO4
C2H5
Кроме того, будет выделяться углекислый газ:
Na2CO3 + H2SO4 = Na2SO4 + H2O + CO2
Образование формальдегида можно подтвердить реакцией с
динатриевой солью хромотроповой кислоты. Выделение аммиака наблюдается и при кипячении препарата со щелочами.
2. ГФ Х. Нагревание препарата с динатриевой солью
хромотроповой кислоты и концентрированной сульфатной
кислотой (реакция на формальдегид). К нескольким кристаллам
(0,05 г) субстанции приливают 5 мл свежеприготовленного 2 %
раствора динатриевой соли хромотроповой кислоты и 5 мл
концентрированной сульфатной кислоты H2SO4 и нагревают на
сетке в течение 2–3 минут; появляется сиреневое окрашивание.
SO3Na
SO3H
HO
+
2
HO
SO3Na
HC
O
H
H2SO4
ко н ц .
SO3H
HO
HO
C
H2
HO
SO3H
O
HO
OH
SO3H
HO3S
OH
OH
HO3S
C
H
HO3S
HO3S
[O]
H2O
Испытания на чистоту
1. Цветность раствора. 0,3 г препарата смешивают с 30 мл
воды, нагревают до кипения и после охлаждения фильтруют;
фильтрат должен быть бесцветным.
2. Щелочность. К 10 мл этого же фильтрата прибавляют 1
каплю р-ра метилового красного; появляется оранжевое или
желтое окрашивание, переходящее в красное от прибавления не
более 0,1 мл 0,05 М раствора хлоридной кислоты HCl.
3. Амид фенилмасляной кислоты (специфическая
недопустимая примесь). Для выявления амида фенилмасляной
кислоты используют его растворимость в воде. С этой целью
препарат взбалтывают с водой, фильтруют и фильтрат
нагревают с раствором натрий гидроксида NaOH. При наличии
примеси будет выделяться аммиак:
4. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов –
в пределах эталонов.
5. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не
должна превышать 0,1 %.
Количественное определение
Определение общего Нитрогена по методу Кьельдаля. С этой
целью органическую субстанцию минерализуют кипячением в
специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и конц.
H2SO4. При этом Нитроген переходит в аммоний
гидрогенсульфат NH4HSO4, который при взаимодействии со
щелочью (30 % раствор) NaOH образует аммиак NH3:
NH4HSO4 + 2NaOH  NH3 + Na2SO4 + 2H2O
Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу-приемник с
ортоборатной (борной) кислотой H3BO3:
NH3 + H3BO3  NH4BO2 + H2O
2NH3 + 4H3BO3  (NH4)2B4O7 + 5H2O
Образовавшиеся соли (метаборат и тетраборат аммония)
титруют 0,1 М р-ром HCl в присутствии смешанного индикатора (смесь метилового красного и метиленового синего (2:1):
NH4BO2 + HCl + H2O  NH4Cl + H3BO3
(NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O  2NH4Cl + 4H3BO3
Em = М. м./2
Хранение. Список сильнодействующих препаратов. В плотно
укопоренном контейнере, в темном месте.
В. р. д. внутрь 0,75 г. В. с. д. внутрь 2,0 г.
Применение. Противоэпилептическое (противосудорожное)
средство. Как было указано выше, гексамидин является дезоксибарбитуратом и отличается от фенобарбитала только отсутствием
оксогруппы =С=О в положении С2. Такое изменение в структуре
молекулы привело к получению препарата с сильным противосудорожным действием и меньшим снотворным эффектом.
Применяют для лечения эпилепсии, главным образом при
больших судорожных припадках (grand mal). При малых формах
эпилепсии постоянного действия не оказывает, мало эффективен
при психических эквивалентах. Принимают внутрь после еды. Доза
индивидуальная и составляет 0,125–0,5 г в день.
При длительном применении может развиваться в организме
дефицит фолиевой кислоты.
Форма выпуска: таблетки по 0,125 или 0,25 г (Tabulettae
Hexamidini 0,125 aut 0,25).
Производное пиперидина
Бемегрид
Bemegridum
C2H5
H3C
4
3
5
2
O
6
N1
O
H
Химическое название: 4-метил-4-этил-2,6-диоксопиперидин, 4метил-4-этилпиперидин-2,6-дион или 2-метил-2-этилглутаримид
По химической структуре бемегрид представляет собой имид
замещенной дикарбоновой глутаровой кислоты.
Это антоагогист барбитуратов.
Получение
Исходным соединением является метилэтилкетон, который
взаимодействует с двумя молекулами амида цианацетатной кислоты
в условиях реакции Кневенагеля (при наличии щелочного
катализатора). Промежуточным соединением синтеза является амид
2-циан-3-метил-2-пентеновой кислоты, который присоединяет
карбанион цианацетамида с одновременной циклизацией до
бемегрида.
Схема синтеза:
O
H3C
O +
C
H5C2
-
C
[OH ]
H2C
NH2
CN
[
4,5
H3C C2H5
C
3
C
NC
[
C2H5
H3C
O
H3C
C
CN
H2N
HN
N
H
O
]
2
1
C
O
]
NH2
C2H5
4
KOH
3
5
2
O
6
N1
H
O
NC
H2
C
O
C
NH2
Свойства
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха,
горького вкуса. Температура плавления 126–128 С.
Растворимость. Мало растворим в воде (0,05 %) и эфире,
трудно растворим в 95 % спирте.
Идентификация
1. ГФ Х. Реакция конденсации с ванилином. К 0,1 г
препарата прибавляют 2,5 мл концентрированной фосфатной
кислоты Н3РО4, 0,1 г ванилина и кипятят; появляется вишневое
окрашивание, переходящее в сине-фиолетовое.
2. ГФ Х. Реакция с нингидрином. 0,1 г препарата
взбалтывают с 5 мл воды и фильтруют. К 1 мл полученного
фильтрата прибавляют 1 мл раствора натрий гидроксида NaOH
и 0,2 мл бромной воды Br2. Нагревают на водяном нагревателе в
течение 5 мин, охлаждают, нейтрализуют разбавленной
ацетатной кислотой СН3СООН, прибавляют 1 мг нингидрина и
кипятят; появляется сине-фиолетовое окрашивание.
Испытания на чистоту
1. Кислотность. 0,5 г препарата растворяют в 50 мл горячей
свежепрокипяченной воды, охлаждают и прибавляют 3 капли
раствора фенолфталеина; раствор должен оставаться
бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от
прибавления не более 0,1 мл 0,1 М раствора NaOH.
2. Общие примеси сульфатов, тяжелых металлов, Арсена – в
пределах эталонов.
3. Метиловый спирт. Препарат растворяют в воде,
прибавляют разбавленную H2SO4, взбалтывают в течение 2–3
мин и фильтруют. К фильтрату прибавляют р-р KMnO4 в
H3PO4, перемешивают и оставляют на 10 мин. Затем
прибавляют 2 мл р-ра Н2С2О4 в Н2SO4, перемешивают (р-р
должен обесцветиться), охлаждают до комнатной температуры и
прибавляют 5 мл р-ра фуксинсульфитной кислоты. Через 45
мин наблюдают окраску раствора по оси пробирки, поместив ее
на лист белой бумаги. Раствор должен быть бесцветным.
4. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не
Количественное определение
Определение общего Нитрогена по методу Кьельдаля (см.
гексамидин).
Около 0,3 г препарата (точная навеска) помещают в колбу
Кьельдаля, прибавляют 10 мл концентрированной сульфатной
кислоты H2SO4, 3 г безводного натрий сульфата Na2SO4 и 0,3 г
меркурий(ІІ) оксида HgO. Содержимое колбы кипятят до
обесцвечивания раствора; после этого продолжают осторожно
нагревать еще 2 часа. Затем смесь охлаждают, осторожно
приливают воды до общего объема 80 мл, колбу присоединяют к
прибору для отгонки аммиака NH3, добавляют несколько кусочков
гранулированного цинка, 40 мл 30 % раствора натрий гидроксида
NaOH, 2 г натрий тиосульфата Na2S2O3 и отгоняют аммиак NH3 в
приемник, содержащий 20 мл раствора кислоты борной H3BO3.
Собирают 300 мл отгона, который титруют 0,1 М раствором
хлоридной кислоты HCl по смешанному индикатору.
Em = М. м.
Хранение. Список сильнодействующих препаратов. В плотно
укопоренном контейнере. При хранении (особенно при низкой температуре) из раствора могут выпадать кристаллы бемегрида, которые при подогревании до температуры около 50 °С растворяются.
Применение. Антагонист барбитуратов; аналептическое
средство. Бемегрид – антагонист снотворных средств, уменьшает
токсичность барбитуратов, снимая их угнетающее действие на
дыхание и кровообращение. Проявляет стимулирующее влияние на
ЦНС. Применяют при острых отравлениях барбитуратами, при
остановке дыхания во время наркоза с помощью барбитуратов,
эфира, фторотана; для прекращения наркоза и ускорения пробуждения при наркозе; для выведения из тяжелых гипотонических
состояний. Вводят бемегрид внутривенно медленно в виде 0,5 %
раствора на изотоническом растворе по 5–10 мл. Инъекции
бемегрида можно комбинировать с введением мезатона, кофеина и
других сердечно-сосудистых средств.
Форма выпуска: 0,5 % раствор в ампулах по 10 мл в
изотоническом растворе.
Спасибо за внимание !