Регистрация лекарственных средств

Государственная регистрация
лекарственных средств – один из
основополагающих элементов
обеспечения качества лекарств
Ольга Баула
16 октября 2008, Киев
ГП «Государственный
фармакологический центр»
МОЗ Украины
Государственное регулирование лекарственных средств
Регулирование
лекарственных
средств
–
совокупность
законодательных,
административных, технических элементов, которые,
предпринимает государство для обеспечения
эффективности, безопасности и качества
лекарственных
средств,
а
также
для
предоставления
точной
и
достоверной
информации о препарате врачу и пациенту.
Регистрация лекарственных средств
2
Цель Государственного регулирования
Директива Европейского Парламента и Совета ЕС
2001 /83 / EC
«Основной
целью
любых
правил,
регулирующих
разработку, производство, распределение и использование
лекарственных препаратов, должна
быть защита здоровья
людей.
Однако, средства, используемые для достижения
этой
цели не должны препятствовать развитию фармацевтической
промышленности
или
торговле
лекарственными
препаратами…»
Регистрация лекарственных средств
3
Последствия слабой регуляторной системы
Нерациональное
использование
лекарственных средств
и
назначение
Наличие в обращении некачественных, неэффективных,
небезопасных,
фальсифицированных
лекарственных
средств.
Слабое
развитие
промышленности
отечественной
фармацевтической
Регулирование лекарственных средств находится в области
социальной
политики,
которая
регламентирует
деятельность
фармацевтического сектора с целью достижения социальных целей,
задекларированных государством.
Регистрация лекарственных средств
4
Четыре измерения регулирования лекарственных
средств (по определению ВОЗ)
Полномочия и возможности
Административные
элементы
Уровень
регулирования
- Центральный
- Региональный
- Законодательство,
- Человеческие ресурсы
- Финансы
- Инфраструктура
Регуляторные
функции
- Лицензирование
- Сертификация
- Инспектирование
- Оценка и регистрация ЛС
- Мониторинг качества ЛС
- Контроль продвижения и
рекламы ЛС
- Мониторинг побочных
реакций на ЛС
Технические
элементы
- Стандарты
- Спецификации
- Руководства
- Процедуры
Регистрация лекарственных средств
5
Государственная регистрация лекарственных средств в
Украине
«Лекарственные
препараты
разрешены
к
медицинскому
применению в Украине после их государственной регистрации»
(Закон Украины «О лекарственных средствах» ст. 9)
Государственная
регистрация
–
процедура,
которая
проводится в соответствии с требованиями действующего
законодательства с целью предоставления разрешения для
медицинского применения лекарственного средства.
Государственную регистрацию осуществляет МЗ Украины на
основании
результатов
экспертизы,
проведенной
в
Государственном фармакологическом Центре МЗ Украины.
Регистрация лекарственных средств
6
Законодательная база в сфере регистрации
лекарственных средств
Закон Украины
(с изменениями от 16.11.2006 №362-Y к ст. 9)
Постановление КМУ № 376 от 26.05.05
(с изменениями № 503 от 21.03.07, № 1277 от 31.10.07, № 372 от 17.04.08)
Приказы МЗ Украины:
№ 500 от 20.07.06
№ 339 от 19.06.07
№ 190 от 17.04.07
№ 426 от 26.08.05 (с изменениями приказ № 95 от 01.03.06, № 536 от 11.09.07
№ 898 от 27.12.06
№ 245 от 17.05.07
№ 560 от 11.06.06
№ 66 от 13.02.06
№ 287 от 17.06.05
№ 596 от 27.09.07
№ 441 от 02.09.05
№ 662 от 01.12.05
№ 897 от 27.12.06
Регистрация лекарственных средств
7
Процессы гармонизации в системе регистрации ЛС
Регуляторные
требования,
принятые
в
Украине, по регистрации лекарственных
средств разработаны в соответствии с
Директивами ЕС
Руководствами
ЕМЕА
Рекомендациями
WHO
Регистрация лекарственных средств
8
Фармацевтический сектор Украины
Регистрационные свидетельства
12972
Готовые ЛС (FPP)
10869
ЛС в упаковке «in bulk»
872
Отечественные – 192 (1,5%)
Отечественные – 101 (0,8%)
Зарубежные – 1049 (8,1%)
Отечественные – 3322 (25,6%)
Зарубежные – 7547 (58,1%)
Субстанции (API)
1241
Зарубежные – 761 (5,9%)
73%
Генерические
Инновационные
Другие
13%
Биологического происхождения
Гомеопатические
Традиционные
7%
2%
2%
3%
Регистрация лекарственных средств
9
Регистрационное досье
Регистрационное досье
– комплект
подробных сведений и
документов, которые
касаются
материалов доклинического
изучения, клинических испытаний лекарственных средств и их
экспертиз, которые в полной
мере
характеризуют
эффективность, безопасность и качество лекарственного средства.
«Владелец лицензии
на
производство
обязан производить
лекарственные средства так, чтобы обеспечить их соответствие
своему предназначению, требованиям регистрационного досье»
(Руководство 42-01-2001, Надлежащая производственная практика)
Регистрация лекарственных средств
10
Структура регистрационного досье
Директива 2001/83/ЕЕС (Приказ МОЗ Украины № 426)
Часть I. Резюме регистрационного досье
А. Административная информация
В. Краткая характеристика лекарственного средств
С. Отчет экспертов
Часть II. Химическая, фармацевтическая и биологическая документация
Часть III. Фармакологическая и токсикологическая документация
Часть IV. Клиническая документация
Общий технический документ (ОТД) (Приказ МЗ Украины № 426)
Модуль 1. Административная информация
Модуль 2. Резюме ОТД
Модуль 3. Качество
Модуль 4. Отчеты о доклинических исследованиях
Модуль 5. Отчеты о клинических исследованиях
Регистрация лекарственных средств
11
Структура регистрационного досье генерического ЛС
Директива 2003/63/ЕЕС (Приказ МОЗ Украины № 426)
Common Technical Document (CTD)
Модуль 1. Административная информация
Модуль 2. Резюме
Модуль 3. Качество
3.2.S. Действующее вещество
3.2.S.1. Общая информация
3.2.S.2. Производство
3.2.S.3. Характеристики
3.2.S.4. Контроль
действующего
вещества
3.2.S.5. Стандартные образцы или
вещества
3.2.S.6. Система
упаковка/укупорка
3.2.S.7. Стабильность
3.2.Р. Лекарственное средство
3.2.Р.1. Описание и состав
3.2.Р.2. Фармацевтическая разработка
3.2.Р.3. Производство
3.2.Р.4. Контроль вспомогательных веществ
3.2.Р.5. Контроль лекарственного средства
3.2.Р.6. Стандартные образцы и
вещества
3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка
3.2.Р.8. Стабильность
Биодоступность / Биоэквивалентность
Регистрация лекарственных средств
12
Полная и независимая заявка для инновационного ЛС
Подача регистрационного досье в ДФЦ
Эксперт - секретарь
Модуль 1, 2 или
Часть 1
Модуль 3 или
Часть 2
Модуль 4 или
Часть 3
Модуль 5 или
Часть 4
Экспертиза
административных
данных
Экспертиза
исследований
качества ЛС
Экспертиза
доклинических
исследований
Экспертиза
клинических
исследований
Штатные эксперты
Штатные эксперты
Штатные эксперты
Эксперт-секретарь
Внештатные эксперты
Докладчик
Рассмотрение на
Совете
Внештатные эксперты
Внештатные эксперты
Испытательная лаборатория
Оформление материалов для
подготовки приказа МОЗ и для архива
Проект приказа МОЗ
Регистрация лекарственных средств
Выдача
регистрационного
свидетельства
Приказ МОЗ
13
Проведение экспертизы регистрационного досье генерического ЛС
Подача регистрационного досье в ДФЦ
Эксперт - секретарь
Модуль 1, 2
Модуль 3
Отчет исследования
по биоэквивалентности
Экспертиза
административных
данных и резюме
Экспертиза
исследований
качества ЛС
Экспертиза
отчета исследования
по биоэквивалентности
Штатные эксперты
Штатные эксперты
Испытательная
лаборатория
Эксперт-секретарь
Докладчик
Рассмотрение на
Совете
Оформление материалов
для подготовки приказа
МОЗ и для архива
Выдача
регистрационного
свидетельства
Проект приказа МОЗ
Приказ МОЗ
Регистрация лекарственных средств
14
Доклиническое
исследование
Клинические
испытания
Оценка
эквивалентности
методами
in vivo и/или in vitro
Производство
Производство
Регистрация лекарственных средств
GMP
Фармацевтическая
разработка,
подтверждающая
фармацевтическую
эквивалентность или
альтернативность
GLP, GCP
Фармацевтическая
разработка
Генерический
лекарственный препарат
GMP
GMP
GCP
GLP
GMP
Инновационный
лекарственный препарат
15
Взаимозаменяемость
Основной аспект качества генерического ГЛС - терапевтическая взаимозаменяемость
Фармацевтическая
альтернативность
Фармацевтическая
эквивалентность
 Идентичность качественных и количественных характеристик ДВ
 Идентичность
лекарственной формы
 Идентичность или
подобность состава ВВ
 Эквивалентность
фармразработки
 Эквивалентность спецификаций качества и требований к производству
(GMP)
Взаимозаменяемость
Биоэквивалентность
Два препарата биоэквивалентные, если они:
 Фармацевтически эквивалентны или фармацевтически
альтернативны
 Имеют подобную биодоступность
 Обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность
при назначении в одной и той же молярной дозе
Регистрация лекарственных средств
 Соответствие молярного
количества
действующего
компонента ДВ
 ДВ имеет другую химическую модификацию
(другие соли или эфиры)
 Другая лекарственная
форма (таблетки, капсулы)
 Эквивалентность
фармразработки
 Эквивалентность спецификаций качества и требований к производству
(GMP)
16
Регуляторные требования в Украине по оценке эквивалентности
генериков
Постановление Кабинета Министров Украины
от 26.05.2005 №376 (с изменениями и
дополнениями)
Приказ МОЗ Украины от 26.08.2005 №426 (с
изменениями и дополнениями)
Приказ МОЗ Украины от 17.04.2007 №190
Руководство 42 – 7.1.2005 «Руководство по
клиническим исследованиям. Лекарственные
средства. Исследования биодоступности и
биоэквивалентности»
Государственная Фармакопея Украины – 1-е
издание
–
Дополнение
2
2008.
5.14.2. «Исследование биодоступности и
биоэквивалентности
генерических
лекарственных средств»
Регистрация лекарственных средств
17
Алгоритм доказательства эквивалентности
Референтный препарат
Генерический препарат
Не менее 3 серий, из которых
выбирают серию с
промежуточными результатами по
тесту «Растворение»
Не менее 1/10 промышленной
серии или промышленная серия
(<100 000 единиц)
Фармацевтическая эквивалентность или
альтернативность
Сравнительные исследования in vitro с
использованием теста «Растворение»
Сравнительные исследования in vivo
Корреляция in vitro / in vivo (IVIVC)
Регистрация лекарственных средств
18
Методы оценки взаимозаменяемости и критерии их
выбора
Фармакокинетические испытания
– для препаратов системного действия, для которых возможно определить
концентрации ДВ в биологических жидкостях
Фармакодинамические испытания
– для препаратов, для которых невозможно определить концентрации ДВ в
биологических
жидкостях,
но
возможно
оценить
значимые
фармакодинамические показатели, вызываемые ЛС
Сравнительные клинические испытания
– для препаратов, для которых невозможно определить фармакокинетические
параметры или получить соответствующие фармакодинамические точки
Исследования in vitro
– для препаратов в твердой дозированной
высвобождения системного действия
Регистрация лекарственных средств
форме
немедленного
19
Сравнительный фармакокинетические исследования
Биоэквивалентность (БЭ)
Клинические испытания на
здоровых добровольцах
GCP
Статистический анализ
Биоаналитическая оценка
GSP
GLP
Отчет о исследовании по
биоэквивалентности генерического
ЛС
Регистрация лекарственных средств
20
Сравнительные исследования in vitro
Биовейвер –
это процедура, посредством которой производится регистрация ЛС в
твердой дозированной форме на основе биофармацевтической системы
классификации (БСК) и результатов сравнительных исследований in vitro
с использованием теста «Растворение»
Препараты
зарегистрированные по
процедуре биовейвер
Растворение
ГЛС (FPP)
Степень
проникновения
ДВ (API)
• Диазепам
• Ацетилсалициловая
кислота
• Летрозол
Растворимость
ДВ (API)
Регистрация лекарственных средств
21
Результат экспертизы в ДФЦ
Приказ МЗ Украины № 426 от 26.08.2005
«3.12. По результатам экспертизы лекарственного средства ДФЦ
составляет мотивированные выводы относительно его эффективности,
безопасности
и
лекарственное
(перерегистрации),
качества
средство
и
рекомендует
к
рекомендует
или
не
государственной
к
утверждению
рекомендует
регистрации
инструкцию
для
медицинского применения, и методы контроля качества лекарственного
средства»
Регистрация лекарственных средств
22
Фармаконадзор
Фармаконадзор – государственная система сбора, научной оценки и
контроля информации о побочных реакциях ЛС в условиях обычного их
использования с целью принятия соответствующих регуляторных решений
относительно регистрации в стране.
Доклинические исследования и клинические испытания не позволяют
выявить весь спектр возможных побочных реакций ЛС
За последние 40 лет с мирового фармацевтического рынка, по причинам,
связанными с недостаточной безопасностью, было изъято более 130
препаратов
В Украине по результатам контроля информации о побочных реакциях ЛС
для 5 препаратов запрещено медицинское применение (фенацетин,
циметидин, гемодез, фурацилин /пероральный/, кава-кава), а для 10
препаратов введено ограниченное медицинское применение
Регистрация лекарственных средств
23
Изменения, вносимые в материалы регистрационного досье
Изменения типа IА и IБ – незначительные изменения (Приказ № 426,
доп. 5)
Изменения типа II – незначительные изменения, которые не могут
рассматриваться как изменения типа I
Изменения, требующие новой регистрации (изменение действующего
вещества, терапевтических показателей, дозы, лекарственной формы,
способа применения)
Регистрация лекарственных средств
24
Проблемы регистрации ЛС в Украине
Отсутствие координации элементов системы обеспечения качества ЛС на
государственном уровне
Отсутствие практики инспектирования производственных участков при
регистрации лекарственных препаратов в Украине
Отсутствие
гарантий
проведения
эквивалентности как in vivo так и in vitro
качественных
исследований
Недостаточное количество инновационных препаратов, которые могут
быть выбраны как референтные
Отсутствие официальных списков терапевтически эквивалентных ЛС
(Orange Book)
Отсутствие рациональной стандартизированной системы использования
ЛС в фармакотерапии
Регистрация лекарственных средств
25
Выводы

Государственная регистрация лекарственных
средств имеет основополагающее значение в
обеспечении качества лекарственных средств
 Основные элементы обеспечения качества должны
быть изложены производителем в материалах
регистрационного досье
 Производство лекарственного средства должно
осуществляться в полном соответствии с той
информацией, которая представлена в материалах
регистрационного досье и на основании которой
принято решение о регистрации
Регистрация лекарственных средств
26
Спасибо за внимание!