16 Пр. пиразина, индола

Лекция 16
Производные пиразина, которые
используются в медицинской практике;
индола, как противовоспалительные,
противорвотные средства. Производные
бензимидазола, 8-оксихинолина, 1,2бензотиазина: методы синтеза и анализа,
хранение, применение.
К.фарм.н. Поляк О.Б.
ПЛАН
1. Производные пиразина, которые используются в
медицинской практике (пиперазина адипинат,
дитразина цитрат, циннаризин, цетиризин,
зопиклон, предуктал).
2. Производные индола, как противовоспалительные,
противорвотные средства (индометацин,
ондансетрон, трописетрон).
3. Производное бензимидазола – бендазола
гидрохлорид (дибазол).
4. Лекарственные средства из группы производных 8оксихинолина (хлорхинальдол, хиниофор,
энтеросептол, нитроксолин).
5. Производное 1,2-бензотиазина (пироксикам).
Препараты, производные пиразина,
которые используются в медицине
В медицинской практике используют
следующие препараты, производные
пиперазина: пиперазина адипинат, дитразина
цитрат, циннаризин, цетиризин, зопиклон,
предуктал.
Синтез пиперазина основана на нагревании автоклаве
1,2-дибромметана (или 1,2 -дихлорэтана) в
присутствии концентрированного спиртового раствора
аммиака.
Пиперазин в виде гексагидрата используют для получения
уродана, а пиперазина адипинат и диатразина цитрат
применяют в качестве противоглистных средств;
циннаризин – средство для улучшения кровообращения
головного мозга; цетиризин – антигистаминное
средство; зопиклон – снотворное; предуктал – сердечнососудистое средство).
Пиперазина адипинат
Piperazini adipinas
Дитразина цитрат
Ditrazini citras
Свойства
Лекарственные препараты, производные
пиперазина, представляют собой белые
кристаллические вещества без запаха.
Пиперазина адипинат растворим в воде,
практически нерастворим в этаноле, а дитразина
цитрат - очень легко растворим в воде и трудно
растворим в этаноле. В других органических
растворителях оба препарата практически
нерастворимы. Водный 5%-ный раствор
пиперазина адипината имеет рН 5,0-6,0.
Пиперазина адипинат мало растворим в
разведенных минеральных кислотах.
Идентификация
Подлинность пиперазина адипината устанавливают,
идентифицируя наличие адипиновой кислоты пиперазина.
Адипиновая кислота выпадает в осадок после действия на 5% ный водный раствор препарата концентр. соляной кислотой.
Температура плавления осадка должна быть 151-154 С.
2. Пиперазин обнаруживают, действуя на аналогичный раствор
препарата разведенной соляной кислотой и 30% раствором
нитрита натрия. При нагревании до удаления оксидов азота
образовавшийся осадок (после промывания и высушивания)
должен иметь температуру плавления 157-159°С. Осадок
представляет собой нитрозопроизводное пиперазина:
1.
3. Раствор пиперазина в 1%-ном растворе нитропруссида
натрия в присутствии ацеталъдегида приобретает синее
окрашивание.
4. Пиперазин можно идентифицировать по образованию
желтого пикрата с температурой плавления около 260°С
(с разложением).
5. При добавления к пиперазина адипинату
гидрокарбоната натрия, свежеприготовленного раствора
гексацианоферрата (Ш) калия и раствора хлорида ртути
(П) через 20 мин постепенно появляется красноватое
окрашивание.
6. Подлинность дитразина цитрата устанавливают по ИКспектру предварительно выделенного основания, а
также по температуре плавления полученного из
основания дитразина (при его взаимодействии с
этилиодидом) и перекристаллизованого этилйодид 1диэтилкарбамоил-4-метилпиперазина (около 152°С).
7. Основание дитразина можно идентифицировать с
помощью цветной реакции. С этой целью действуют
на препарат 1 М р-ом гидроксида натрия и извлекают
основание дитразина хлороформом. Хлороформное
извлечение промывают водой, сушат безводным
сульфатом натрия, фильтруют, отгоняют хлороформ
и идентифицируют основание дитразина реакцией с рром нитрата серебра. Образуется коричневый осадок.
8. Цитрат-ион в водно-щелочном растворе
обнаруживают по образованию темно -малинового
окрашивания после добавления р-ра нитрата кобальта
и по выделению белого осадка цитрата кальция при
кипячения в присутствии хлорида кальция:
Количественное определение и применение
 Для пиперазина адипината -гравиметрический методом.
Он основан на осаждении его хромовой кислотой при
охлаждении льдом. Выпавший осадок дихромата
пиперазина многократно промывают абсолютным
этанолом, сушат охлажденным эфиром и взвешивают.
Массу осадка умножают на коэффициент - 0,7636.
 Дитразина цитрат определяют методом неводного
титрования, используя в качестве растворителя ледяную
уксусную кислоту, а титранта – 0,1 М раствор хлорной
кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).
 Хранят оба препарата в хорошо укупоренной таре,
дитразина цитрат - по списку Б. Применяют в качестве
противоглистных средств. Выпускают пиперазина
адипинат в виде таблеток по 0,2 и 0,5 г, а также 5%-ный
раствор в склянках оранжевого стекла по 100 мл.
Дитразина цитрат выпускают в виде таблеток по 0,05 и
0,2 г.
Циннаризин
Cinnarizinum
Стугерон
Цетиризин
Cetirizinum
Зиртек
Cl
CH
CH
N
N
* HCl
4
1
N
N
H2C
C
H
C
H
21
CH2CH2OCH2COOH
Гидрохлорид (±)-[2’-[4-[(4’Транс-1-циннамил-4хлорфенил)-фенилметил]дифенилметилпиперазин 1-пиперазинил]-этокси]ацетатной кислоты
Циннаризин
Цетиризин
Применяют при нарушениях
мозгового кровообращения,
связанных со спазмами
сосудов, атеросклерозом,
черепно-мозговыми
травмами, инсультом, а также
при мигрени, болезни
Меньера, облитерующем
эндартериите, болезни Рейно
и других нарушениях
периферического
кровообращения.
Выпускают в таблетках по 25 мг,
капсулах по 75 мг (стугеронфорте).
Принимают постоянно или на
протяжении сезона
аллергических ринитах,
конъюктивитах,
дерматозах, крапивнице и
отеке Квинке.
Выпускают в таблетках по 10
и 20 мг и раствор во
флаконах по 10 мл (в 1 мл
содержится 10 мг).
Зопиклон
Zopiclonum
І мован
Предуктал
Preductalum
Триметазидин
O
C
N
N
N
CH3
H
N
O
N
N
N
N
H2C
OCH3
O
Cl
Естер 5-окси-6-(5-хлор-2піридил)-6,7-дигідро-7-оксо5Н-піроло[3,4-b]піразину і 4метил-1-піперазинілкарбонової кислоти
H3CO
OCH3
1-(2’,3’,4’-Триметокси-бензил)пиперазин
Зопиклон
Предуктал
Снотворное средство
средней
длительности.
Применяют при
нарушениях сна,
когда больной не
может уснуть или
пробуждается
ночью. Принимают
во внутрь перед
сном по 7,5 мг не
дольше 4 недель.
Выпускают в
таблетках по 7,5 мг.
Хранят по списку Б.
Антиангинальное средство, при
стенокардии уменьшает частоту
приступов, проявляет
антигипоксическое действие.
Применяют для профилактики
приступов стенокардии, при
ишемической болезни сердца,
при головокружениях, при
болезни Меньера, шумах в
ушах.
Принимают по 2-3 таблетки на
день во время еды.
Выпускают в таблетках по 20 мг.
Хранят по списку Б.
4
Лекарственные препараты,
производные индола
5
3
2
6
7
N1
H
Индол (бензопиррол) – конденсированная
система, состоящая из бензола и пиррола (пятичленного
гетероцикла с атомом Нитрогена):
Для индола характерна ароматичность и способность к
реакциям электрофильного замещения в положениях 2, 3 и 6,
причем наиболее реакционноспособным является положение 3 с
максимальной электронной плотностью.
За счет “пиррольного“ атома Нитрогена группа –NH проявляет
слабые кислотные свойства.
К производным индола относятся многие природные и
синтетические препараты, однако здесь мы рассмотрим только
индометацин – синтетическое анальгетическое,
противовоспалительное и жаропонижающее средство, а также
ондансетрон и трописетрон – противорвотные средства,
индапамид – антигипертензивное средство .
Индометацин
Indometacinum
Indometacin*
Метиндол
Индобене
Химическое название: H3CO
1-n-хлорбензоил-2-метил
-5-метоксииндолил-3ацетатная кислота
Свойства: Белое кристаллическое вещество.
Нерастворимое в воде,
растворимое в растворах
Cl
щелочей (за счет
карбоксильной группы –
СООН).
4
5
CH2COOH
3
2
6
7
N1
CH3
C
O
Получение индометацина
Синтезировали препарат в 1963 г. химики немецкой фирмы
“Меrск”. Исходными веществами для его синтеза является nметоксифенилгидразин и метиловый эстер левулиновой
кислоты*, в результате конденсации которых образуется
соответствующий гидразон. Синтезированный гидразон в
условиях реакции Фишера при действии хлоридной кислоты
HCl в спиртовой среде перегруппировывается в производное
индола. Прямое бензоилирование такого гетероцикла невозможно
без предварительной защиты карбоксильной группы СООН,
поэтому ее эстерифицируют взаимодействием с бутанолом
С4Н9ОН при наличии цинк хлорида ZnCl2 и
дициклогексилкарбодиимида. Полученный эстер ацилируют
хлорангидридом n-хлорбензойной кислоты, а группу СООН
освобождают термическим элиминированием при 210 ºС с
образованием индометацина.
Левулиновая кисота – это ацетилпропионовая или γкетовалериановая кислота.
COOCH3
H3CO
CH3
O
C
O
C
H2
C
H2
C
OCH3
H3CO
CH2
CH2
-H2O
NH
NH2
NH
CH2COOH
H3CO
N
C
CH3
CH2COOC4H9
H3CO
HO
HCl, C2H5OH
C4H9
-H2O
N
CH3
N
H
O
Cl
H
CH2COOC4H9
H3CO
C
CH3
Cl
CH2COOH
H3CO
HOH
0
N
-HCl
CH3
t =210
-C4H9OH
N
C
C
O
Cl
CH3
O
Cl
Идентификация индометацина
Сперва проводят минерализацию препарата (напр., спеканием со
смесью K2CO3 и KNO3), а затем проводят испытания на хлориды.
1. ГФУ: реакция с раствором аргентум нитрата AgNО3 в
присутствии кислоты нитратной HNO3; образуется белый
творожистый осадок AgCl, который нерастворим в нитратной
кислоте, но легко растворим в разведенном растворе аммиака:
Cl– + Ag+  AgCl 
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
2. действие окислителей (калий дихромат К2Cr2O7 (ГФУ), манган
диоксид MnO2 и др.) в присутствии кислоты сульфатной H2SO4;
выделяется газ хлор Cl2 (нюхать нельзя – ядовитый газ!):
6KCl + K2Cr2O7 + 7H2SO4 = 3Cl2 + Cr2(SO4)3 + 4K2SO4 + 7H2O
Cr2O72– + 14H+ + 6е  2Cr3+ + 7Н2О
2Cl– – 2е  Cl2
MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O
MnO2 + 4H+ + 2е  Mn2+ + 2H2O
2Cl– – 2е  Cl2
Для идентификации выделяющегося газа хлора Cl2 ГФУ предлагает
поместить около отверстия пробирки кусочек фильтровальной
бумаги, пропитанной раствором дифенилкарбазида Р. Пары газа
хлора окисляют дифенилкарбазид (бесцветный) до
дифенилкарбазона (оранжево-желтое окрашивание), а затем до
дифенилкарбадиазона, вследствие чего индикаторная бумага
окрашивается в фиолетово-красный цвет:
NH
O
NH
C
NH
NH
C 6H5 + CL
2
C 6H5 -2 HCl
N
O
C 6H5
N
+ CL2
C
NH
NH
O
N
N
C 6H5
N
N
C 6H5
C
C 6H5 -2 HCl
3. Кипячение с раствором натрий гидроксида
При кипячении препарата с раствором щелочи NaOH и
последующим подкислением продукта образуется nхлорбензойная кислота:
O
O
R
N
C
Cl
R
NH
+
C
HO
Cl
4. B. Ph. ИК- спектроскопия. ИК-спектр поглощения субстанции
должен соответствовать спектру ФСО индометацина.
5. B. Ph. УФ-спектроскопия. УФ-спектр поглощения 0,0025 %
раствора препарата в смеси 1М раствора хлоридной кислоты HCl
и метанола CH3OH (1:9) имеет максимум при 318 нм. Удельный
показатель поглощения А1%1см = 170–190.
6. B. Ph. Реакция спиртового раствора препарата с
гидроксиламином (гидроксамовая реакция)
CH2COOH
H3CO
CH2COOH
H3CO
O
NH2OH . HCl
N
CH3
+
N
C
O
H
Cl
Fe
O
FeCl3
Cl
C
3
O
N
H
CH3
Cl
C
OH
N
H
Количественное определение индометацина
B. Ph. Алкалиметрия, обратное титрование
Навеску препарата растворяют в избытке стандартного
раствора натрий гидроксида NaOH и не прореагировавшую
щелочь оттитровывают стандартным раствором хлоридной
кислоты HCl в присутствии индикатора метилового оранжевого
(от желтого до розового окрашивания).
CH2COOH
H3CO
N
CH3
+ NaOH
N
C
CH3
+ H2O
C
O
Cl
CH2COONa
H3CO
O
Cl
NaOH + HCl = NaCl + H2O
Em = М. м.
Хранение. Список сильнодействующих препаратов. В плотно
закупоренном контейнере.
Применение. Активное нестероидное противовоспалительное
средство.
В структуре индометацина удачно сочетаются фрагменты
серотонина и триптофана, что обусловливает его высокую
противовоспалительную активность. Активный ингибитор
синтеза простагландинов. Проявляет выраженное
анальгезирующее действие. Эффективен для лечения
ревматоидного артрита, остеоартрозов, полиартрита, подагры,
тромбофлембита, радикулита.
Принимают внутрь после еды в виде таблеток или капсул по 0,025
г или таблеток пролонгированного действия – “Индометацин
ретард”, “Метиндол ретард” по 0,075 г.
Используют наружно в виде 10 % мази для втираний при острых и
хронических полиартритах, невритах, тромбофлембите и др.
Выпускают в Болгарии ”Индовазин-гель”, который содержит
индометацин и троксевазин (содействует усилению
противовоспалительного действия).
Ондансетрон
Ondansetronum
Трописетрон
Tropisetronum
Зофран, Латран
Навобан
O
N
C
O
O
CH3
N
* HCl
CH2
* HCl
N
H
N
N
CH3
Гидрохлорид 3-(2’-метил-1’имидазолилметил)-4-оксо-9-метил1,2,3,4-тетрагидрокарбазола
CH3
Гидрохлорид тропинового эстера
индолил-3-карбоновой кислоты
Ондасетрон применяют для
предупреждения и
устранения рвоты,
связанной с химио- или
лучевой терапиями при
злокачественных
новообразований. Вводят
интравенозно (8 мг) перед
химио- или лучевыми
терапиями; таблетки
принимают на 1-2 часа
раньше, а потом по 2 мг 2
раза в сутки 3-5 дня.
Выпускают в таблетках по 4 и
8 мг, раствор для инъекций
– в ампулах по 2 и 4у мл (в
1 мл содержится 2 мг
ондасетрона)
Хранят по списку Б.
Трописетрон применяют
для профилактики
тошноты и рвоты при
химиотерапии
злокачественных
опухолей по 5 мг в
сутки.
Выпускают 0,1 %
раствор в ампулах по 5
мл (5 мг трописетрону
в ампуле) для
интравенозного
введения ы капсулы
для принятия внутрь
по 5 мг действующего
вещества.
Хранят по списку Б.
Пороизводное бензимидазола
Бендазола гидрохлорид
Bendazoli hydrochloridum
Дибазол
Dibazolum
N
N
ДФ Х
CH2
. HCl
H
Химическое название: 2-бензилбензимидазола
гидрохлорид
или
2-(фенилметил)-1нбензимидазола гидрохлорид.
Получение
Конденсация о-фенилендиамина с фенилацетатной
кислотой (или ее производными – амидом, эстером) с
образованием основания бендазола, которое обработкой
рассчитанного количества хлоридной кислоты HCl
превращают в соль:
NH2
O
+
NH2
N
C
CH2
HO
_ 2H O
2
HCl
N
H
N
N
H
CH2
.
HCl
CH2
Свойства
Описание. Белый или белый со слегка сероватым
или желтоватым оттенком кристаллический порошок,
горько-соленого вкуса. Гигроскопичен. Температура
плавления 182–186 С (в пределах 3 С).
Растворимость. Трудно растворим в воде (в
отличие от других солей HCl органических оснований) и
хлороформе, легко растворим в спирте, мало растворим в
ацетоне, практически нерастворим в эфире.
Растворы имеют кислую реакцию (рН = 2,8–3,5) и
должны применяться в подогретом виде, так как при
охлаждении они мутнеют вследствие выпадения в осадок
дибазол-основания.
Растворы дибазола можно стерилизовать при 100 С
в течение 30 минут.
Идентификация
1. ГФ Х. Реакция с раствором йода в среде хлоридной
кислоты
(наличие
гетероциклических
атомов
Нитрогена)
0,02 г препарата растворяют в 5 мл воды,
прибавляют 3 капли кислоты хлоридной разбавленной
HCl, 2–3 капли 0,05 М раствора йода I2 и взбалтывают;
образуется красновато-серебристый осадок (перйодида
дибазола).
N
2
+ 3J2 + 2H
N
H
CH2
+
HCl
N
2
N
CH2
. J2 . HJ
H
Реакцию необходимо проводить при температуре не выше 25 С.
2. ГФ Х. Реакция на хлорид-ионы после осаждения
дибазол-основания раствором аммиака
0,02 г препарата растворяют в 3 мл воды,
прибавляют 1 мл раствора аммиака NH3 и образующийся
осадок отфильтровывают. Фильтрат подкисляют 2,5 мл
разбавленной нитратной кислоты HNO3 и прибавляют
раствор аргентум нитрата AgNO3. Образуется белый
творожистый осадок аргентум хлорида AgCl, который
быстро растворяется в растворе аммиака NH3.
БендазолHCl + NH4OH  Бендазол + NH4Cl + H2O
AgNO3 + NH4Cl = AgCl↓ + NH4NO3
AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O
При прибавлении нитратной кислоты HNO3 снова
выпадает белый осадок AgCl: :
[Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3 → AgCl↓ + 2NH4NO3
3. Реакция с раствором щелочи
При прибавлении раствора щелочи NaOH к
водному раствору субстанции осаждается основание
бендазола
БендазолHCl + NаOH  Бендазол + NаCl + H2O
Испытание на чистоту
1. Специфическая примесь о-фенилендиамина.
Отсутствие этой примеси (одного из исходных веществ
при синтезе) определяют по реакции с феррум(ІІІ)
хлоридом FeCl3 в среде хлоридной кислоты HCl; не
должно возникать розового окрашивания.
2. Общие примеси тяжелых металлов – в пределах
эталона.
Количественное определение
1. ГФ Х. Ацидиметрия, неводное титрование Около 0,15
г (точная навеска) препарата, предварительно высушенного при 70–
80 С до постоянной массы, растворяют в 10 мл безводной
ацетатной кислоты, прибавляют 5 мл р-ра меркурий ацетата и
титруют 0,1 М р-ом перхлоратной кислоты в присутствии
кристаллического фиолетового до голубовато-зеленого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт. Em = М. м.
N
2
N
.
CH2
+ 2HClO4 + Hg(CH3COO)2
CH3COOH
HCl
H
+
N
H
2
_
N
H
CH2
. ClO4
+ HgCl2 + 2CH3COOH
2. Алкалиметрия в присутствии органического
растворителя (по связанной HCl).
Прямое титрование
раствора субстанции стандартным р-ом натрий гидроксида NaOH в
присутствии органического растворителя (для экстрагирования
нерастворимого в воде основания бендазола) и индикатора
фенолфталеина ( до розового окрашивания). Em = М. м.
БендазолHCl + NаOH  Бендазол + NаCl + H2O
3. Аргентометрия, прямое титрование в присутствии
ацетона и раствора натрия ацетата (метод Мора).
Титрант – стандартный раствор аргентум нитрата AgNO3;
индикатор – раствор калий хромата K2CrO4 (титруем до появления
красно-оранжевого окрашивания Ag2CrO4). Раствор натрий
ацетата прибавляют для связывания нитратной кислоты HNO3
БендазолHCl + 2AgNO3  Бендазол-Ag + AgCl + HNO3
2AgNO3 + K2CrO4 = Ag2CrO4 + 2KNO3
CH3COONa + HNO3  NaNO3 + CH3COOH
Em = М. М. /2
4. Тиоцианатометрия по заместителю. К спиртовому
раствору субстанции прибавляют раствор концентрированного
AgNO3 в присутствии NH4OH. Образуется белый осадок Ag-соли
бендазола. Осадок на фильтре растворяют в HNO3. Эквивалентное
количество образующегося AgNO3 титруют раствором NH4SCN в
присутствии индикатора FeNH4(SO4)2 до розового окрашивания.
N
N
AgNO3
NH4OH
CH2 C6H5
N
H
+ NH4NO3+ H2O
N
CH2
C6H5
Ag
N
N
HNO3
N
Ag
CH2
C6H5
AgNO3
N
CH2
C6H5
H
AgNO3 + NH4SCN = AgSCN↓ + NH4NO3
3NH4SCN + FeNH4(SO4)2 = Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно
укопоренном контейнере, в защищенном от света и влаги месте.
В. р .д. внутрь 0,05 г; В. с .д. внутрь 0,15 г
Применение. Спазмолитическое и гипотензивное средство.
Применяют при спазмах кровеносных сосудов и гладкой
мускулатуры (язвенная болезнь желудка, спазмы кишечника), а
также при лечении нервных болезней, остаточных явлений
полиомиомиелита, периферического паралича лицевого нерва и др.
Формы выпуска: таблетки по 0,02; 0,002; 0,003, 0,004 г; 0,5 %
и 1 % раствор в ампулах по 1, 2 и 5 мл.
Выпускается ряд комбинированных препаратов.
“Папазол” (таблетки с папаверина гидрохлоридом);
”Андипал” (смесь анальгина, дибазола, папаверина и
фенобарбитала);
”Теодибаверин” (теобромин, папаверин, дибазол).
Имеются готовые таблетки дибазола и фенобарбитала по 0,025 г,
дибазола – 0,03 г, теобромина –0,25 г, платифиллина – 0,003 г.
Лекарственные средства – производные
хинолина
Хинолин – конденсированная бициклическая система,
состоящая из бензенового и пиридинового циклов
(бензопиридин)
5
4
3
6
2
7
8
N
1
Хинолин был открыт в 1834 г. в каменноугольной смоле. Он
проявляет
бактерицидное,
антисептическое
и
жаропонижающее действие, однако из-за высокой токсичности
(нервный яд!) как лекарственное средство не применяют.
Введение различных заместителей в ядро хинолина снижает его
токсичность.
Открытие хинолинового цикла в молекуле алкалоида хинина
стало толчком для синтеза многих производных хинолина: 8окси-, 4-амино-, 8-аминопроизводных и др. Они проявляют
различное фармакологическое действие и применяются как:
1. Противомалярийные средства: производные 4-аминохинолина
– хлорохин (хингамин), производные 8-аминохинолина –
хиноцид, плазмоцид и др.
2.
Антисептические
и
антибактериальные
средства:
производные 8-оксихинолина –
хинозол, хиниофон,
нитроксолин, энтеросептол, хлорхинальдол и др.
3.
Анестезирующее
средство:
производное
4хинолинокарбоновой кислоты – совкаин (перкаин) и др.
Производные 8-оксихинолина
Незамещенные производные 8-оксихинолина (хинозол), а также
те, которые содержат галоидные заместители в положении 5 и 7
хинолинового цикла (хлорхинальдол, хиниофон, энтеросептол),
нитрогруппу (нитроксолин) проявляют антибактериальную,
противопаразитарную
и
противогрибковую
активность.
Наибольшую ценность представляют йодосодержащие производные
(хиниофон, энтеросептол), которые проявляют активность против
возбудителей амебной дизентерии.
Химические свойства
По кислотно-основным свойствам производные 8-оксихинолина
принадлежат к амфолитам. Однако кислотные свойства выражены
сильнее, чем у фенолов из-за влияния гетероатома Нитрогена на
подвижность атома Гидрогена фенольного гидроксила –ОН.
Поэтому 8-оксихинолин растворяется в карбонатах, что
используется при его идентификации.
Вторая особенность этих препаратов – способность образовывать
хелатные комплексные соединекния с катионами металлов.
Получение
В основе этих препаратов лежит цикл 8оксихинолина, поэтому их синтезируют по одной
и той же схеме, известной как синтез хинолина
по Скраупу.
Сущность этого метода состоит
у взаимодействии анилина (или его производного)
с
глицерином,
сульфатной
кислотой
(водоотнимающее средство) и нитробензеном
(окислитель).
Глицерин предварительно
обезвоживается при нагревании до 180 С до
ненасищенного альдегида – акролеина:
CH2OH
CHOH
CH2OH
O
-2H2O
H2C
C
H
C
H
Анилин, образующийся в продуктах вместе с хинолином
снова вступает в реакцию конденсации с акролеином с
образованием дигидрохинолина, который дегидрируется
под влиянием окислителя нитробензена до хинолина:
H
O
O
H
H
C
CH
H
H
CH2
+
N
HO
C
CH2
N
H
CH2
NO2
CH
N
H
CH2
+
-2H
N
CH
N
H
H
H
C
C
NH2
CH2
-H2O
Хинозол
ГФ СССР Х
Chinosolum
N
OH
H2SO4
2
Химическое название: 8-оксихинолина сульфат
Получение
1. Получение с фенола с использованием
синтеза Скраупа
Исходное вещество для синтеза – фенол,
которое
нитруют
до
2-нитрофенола,
восстанавливают до 2-аминофенола, а потом
используют
синтез
Скраупа:
конденсация
2аминофенола с глицерином в присутствии сульфатной
кислоты H2SO4 і окислителей (нитробензен C6H5NO2
или арсенатная кислота H3AsО4).
Схема синтеза:
CH2OH
[H]
HONO2
H
OH
-H2O
CHOH
CH2OH
NO2
OH
H2SO4
NH2
N
OH
OH
ÕÈÍ Î ÇÎ Ë
2. Сульфирование хинолина с последующим
сплавлением 8-сульфохинолина со щелочью
NaOH
H2SO4
t 0C
N
H2SO4
N
N
SO3H
OH
2
Свойства
Описание. Мелкокристаллический порошок лимонножелтого цвета, со специфическим запахом. Температура
плавления 175–178 С.
Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим
в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.
Идентификация
1. ГФ Х. Реакция с раствором феррум(ІІІ)
хлорида (на фенольный гидроксил)
1 г препарата растворяют в 10 мл воды. К 5 мл этого
раствора прибавляют 1–2 капли раствора FeCl3;
появляется синевато-зеленое окрашивание.
+ FeCl3
3
+ 3HCl
N
OH
N
O
Fe
3
2. ГФ Х. Реакция с раствором натрий карбоната
К 1 мл того же раствора прибавляют раствор
Na2CO3; образуется осадок, растворимый в избытке
реактива.
В осадок выпадает 8-оксихинолин, который
растворяется в избытке соды с образованием Na-соли:
+ Na2SO4 + H2O + CO2
H2SO4 + Na2CO3
N
OH
N
OH
2
2
+ Na2CO3
+ H2O + CO2
2
N
OH
N
ONa
3. ГФ Х. Реакция на сульфаты
а) ГФУ: реакция с раствором ВаCl2 в среде HCl;
образуется белый осадок ВаSO4:
SO42– + Ва2+  ВаSO4
б) ГФУ: к суспензии, полученной в реакции а),
прибавляют раствор йода I2; желтое окрашивание не
исчезает (отличие от сульфитов SO32– и дитионитов S2O32–
), но обесцвечивается при добавлении каплями раствора
SnCl2 (отличие от йодатов IO3–). Смесь кипятят; осадок не
обесцвечивается (отличие от селенатов и вольфраматов).
SO42– + I2  (йод не обесцвечивается).
I2 + SnCl2 + 4HCl = 2HI + H2[SnCl6] (йод
обесцвечивается)
Испытания на чистоту
1. Определение температуры плавления.
Температура плавления от 175 С до 178 С
(препарат предварительно сушат при 80 С в
течение 1,5–2 часа).
2. Кислотность. рН водного раствора 2,4–3,4.
3. Общие примеси тяжелых металлов,
Арсена – в пределах эталонов.
4. Сульфатная зола. Сульфатная зола с 0,5 г
препарата не должна превышать 0,1 % и
выдерживать испытания на тяжелые металлы.
Количественное определение
1. Г Х. Алкалиметрия в присутствии хлороформа
Около 0,5 г (точна навеска) препарата растворяют в
50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды в колбе с
притертой пробкой, прибавляют 20 мл хлороформа (для
экстрагирования и растворения 8-оксихинолина) и
титруют при энергичном встряхивании 0,1 М раствором
NaOH в присутствии индикатора фенолфталеина до
появления розового окрашивания.
H2SO4 + 2NaOH
2
+ Na2SO4 + 2H2O
N
OH
N
2
OH
Е = М. м./2
2. Гравиметрия
Метод основан на взаимодействии препарата с
раствором барий хлорида BaCl2 с последующим
высушиванием, прокаливанием до постоянной массы и
взвешиванием барий сульфата BaSO4 (осадительная и
гравиметрическая форма).
.
R H2SO4
+ BaCl2
.
R 2HCl + BaSO4
3. Спектрофотометрия
Хранение. В плотно закупоренном контейнере.
Применение. Антисептическое средство
Применяют как антисептическое средство в виде
растворов 1:1000 или 1:2000 для дезинфекции рук,
промывания ран, язв и для спринцеваний, а также у
виде 1–2 % присыпок и 5–10 % мазей как
кровоостанавливающее средство.
Хинозол нельзя использовать для дезинфекции
хирургических инструментов, так как с металлами он
образует нерастворимые соединения.
Входит в состав противозачаточного препарата
хиноцептина (Chinoceptinum).
Хиниофон
ДФ Х
Chiniofonum
Yatrenum
Ятрен
SO3H
+ NaHCO3
I
N
OH
Содержание йода 24,5–27,0 %
NaHCO3 24,0–26,0 %
Химическое название: Смесь 7-йод-8-окси-5хинолинсульфокислоты
(3
части)
с
натрия
гидрокарбонатом (1 частина).
Получение
Синтез из 8-оксихинолина по схеме:
сульфирование в п-положении с последующим
йодированием в о-положении от ОН-группы:
8-оксихинолин синтезируют по методу Скраупа
(смотреть хинозол).
H
SO3H
SO3H
KI
H2SO4
CaOCl2
t
N
OH
N
OH
I
N
OH
Свойства
Описание. Желтый кристаллический
порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в воде с выделением
углекислого газа (наличие в препарате натрий
гидрокарбоната), практически нерастворим в эфире и
хлороформе.
Идентификация
1. ГФ Х. Реакция с разбавленной нитратной
кислотой
0,1 г препарата нагревают с 1–2 мл разбавленной
нитратной кислоты HNO3; выделяются фиолетовые
пары йода I2.
Сущность реакции состоит в окислении йодид-ионов
до свободного йода по схеме:
6I– + 2NO3– + 8H+  3I2 + 2NO + 4H2O
2. ГФ Х. Реакция с раствором барий хлорида
(наличие NaHCO3)
К 10 мл раствора препарата (1:100) прибавляют 5 мл раствора
барий хлорида BaCl2; выпадает желтый осадок, растворимый в 2
мл разбавленной хлоридной кислоты. В осадок выпадает белый
осадок ВаСО3, цвет которого (желтый) обусловлен наличием в нем
примеси 8-окси-7-йод-5-сульфохинолина.
Ва2+ + СО32–  ВаСО3
3. ГФ Х. Реакция с раствором феррум(ІІІ) хлорида
(на фенольный гидроксил)
К 10 мл того же раствора прибавляют 1 каплю раствора
феррум(ІІІ) хлорида FeCl3; появляется зеленое окрашивание.
SO3H
SO3H
+ FeCl3
3
N
I
OH
+ 3HCl
N
I
O
Fe
3
4. Реакция с хлоридной кислотой (не
фармакопейная реакция, связывание NaHCO3)
С концентрированного водного раствора препарата
хлоридная кислота HCl осаждает желтый кристаллический
осадок свободного 8-окси-7-йод-5-сульфохинолина.
SO3H
SO3H
+ NaHCO3 + HCl
I
N
OH
+ NaCl + CO2 + H2O
I
N
OH
Испытания на чистоту
1. Свободный йод (специфическая недопустимая примесь).
0,2 г препарата взбалтывают в пробирке с 2–3 мл хлороформа;
хлороформ не должен окрашиваться в фиолетовый цвет.
2. Общие примеси тяжелых металлов, Арсена – в преледах
эталонов.
Количественное определение
1. ГФ Х. Аргентометрия по методу Фаянса–Ходакова
Около 0,2 г (точная навеска) препарата растворяют при
нагревании в 30 мл разведенной СН3СООН, прибавляют 1 г
цинковой пыли и кипятят в течение 20 минут, доливая время от
времени СН3СООН до первоначального объема. Горячий раствор
фильтруют в колбу емкостью 200 мл. Колбу и фильтр промывают 3
раза водой по 15 мл, прибавляют 5–7 капель раствора натрий
эозината и титруют 0,1 М раствором аргентум нитрата AgNO3.
Химизм процесса состоит в том, что происходит
восстановление препарата цинком в присутствии ацетатной
кислоты и титрование образовавшихся йодид-ионов стандартным
раствором аргентум нитрата по методу Фаянса–Ходакова.
I– + Ag+  AgI
Еm = М.м./2
Рассчитывают содержание Йода в препарате, которого должно быть
24,5–27,0 %.
2. ГФ Х. Гравиметрия. Определение содержания
натрия гидрокарбоната
Около 0,5 г (точная навеска) препарата помещают во
взвешенный тигель, смачивают 2 мл концентрированной
сульфатной кислоты H2SO4, осторожно нагревают на
сетке до удаления паров сульфатной кислоты и
прокаливают до постоянной массы.
2NaHCO3  Na2CO3 + H2O + CO2
Масса полученного остатка, умноженная на 1,1829,
соответствует количеству натрия гидрокарбоната
NaHCO3 во взятой навеске, которого в препарате должно
быть в пределах 24,0–26,0 %.
Хранение. Список сильнодействующих веществ. В
плотно укопоренном контейнере, в банках оранжевого
стекла с притертыми пробками, в сухом, защищенном от
света месте.
В. р. д. внутрь 1 г.
В. с. д. внутрь 3 г.
Применение. Антисептическое средство
Широкого применения в настоящее время не
имеет. Иногда назначают внутрь и парентерально при
амебной дезинтерии и язвенных колитах, наружно – в
виде растворов (0,5–3 %), мазей (5–10 %) и присыпок
(10 %) для лечения гнойных ран, язв, ожогов, а также в
гинекологической и урологической практике.
Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,25 г.
Нитроксолин*
Nitroxolinum
Nitroxoline*
5-НОК
Химическое название: 5-нитро-8-оксихинолин.
NO2
N
OH
Получение
Получение из фенола с использованием синтеза
Скраупа. Фенол нитруют до о-нитрофенола, затем
восстанавливают до о-аминофенола, конденсируют с
акролеином по методу Скраупа. Полученный 8-оксидигидрохинолин дегидрируют до 8-оксихинолина, который
нитрозируют, а затем окисляют нитрозогруппу до
нитрогрупы. Схема синтеза:
H
HNO3
[H]
O=C-CH=CH2
NO2
NH2
OH
OH
OH
OH
NO2
NO
[O]
NaNO2; HCl
N
OH
NO2
N
N
OH
OH
N
H
Свойства
Описание. Мелкокристал. порошок желтого или
серовато-желтого цвета, допускается легкий
зеленоватый оттенок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде.
Идентификация
1. Реакция с раствором феррум(ІІІ) хлорида (на 8оксихинолин)
При взаимодействии с раствором феррум(ІІІ) хлорида
FeCl3 образуется зеленое окрашивание.
2. УФ-спектроскопия
УФ-спектр поглощения 0,001 % раствора препарата в
95 % спирте в области 220–460 нм должен иметь три
максимума поглощения при 242 нм, 356 нм и 455 нм.
3. Реакция образования азокрасителя
При восстановления нитрогруппы NO2 до
аминогруппы NH2 с последующим
диазотированием (раствор NaNO2 и HCl) и
азосочетанием (cо щелочным раствором нафтола) образуется азокраситель оранжевокрасного цвета.
+
NH2
NO2
N
NaNO2
[H]
N
N
OH
OH
N
N
ONa
N
OH
N
Cl-
HCl
N
OH
OH
4. Реакция с раствором натрий гидроксида (на
фенольный гидроксил)
С раствором натрий гидроксида NaOH нитроксолин
образует соль ацинитроформы красно-оранжевого цвета.
-
O
N+ O
-
O
N+ ONa
+ H2O
+ NaOH
N
OH
N
OH
5. Индофенольная проба (на фенольный гидроксил).
При взаимодействии фенолов с окислителями и
некоторыми нитрогенсодержащими соединениями (NH3,
NaNO2 и др.) образуются индофеноловые красители синефиолетового цвета.
6. Реакция галогенирования (бромирования), на
фенольный гидроксил. При взаимодействии с бромной
водой образуются бромпроизводные в виде белого осадка.
Испытания на чистоту
Специфические примеси продуктов полусинтеза (5,7динитро-8-оксихинолин, 5-нитрозо-8-оксихинолин) определяют
хроматографически.
Количественное определение
1. Алкалиметрия, неводное титрование.
Еm = М.
м.
Навеску субстанции растворяют в диметилформамиде
(протофильный растворитель, усиливающий кислотные свойства
испытуемой субстанции, имеющей фенольный гидроксил –ОН) и
титруют 0,1 М р-ом натрий метилата в присутствии индикатора –
р-ра тимолового синего в ДМФА от желтого до сине-зеленого
окрашивания. Параллельно проводят контрольный
опыт.
NO
NO2
2
DMFA
+ CH3OH
+ CH3ONa
N
N
OH
ONa
2. Ацидиметрия, неводное титрование
Навеску субстанции растворяют в формиатной
кислоте НСООН (протогенный растворитель,
усиливающий основные свойства испытуемой
субстанции, имеющий хинолиновый цикл) и титруют 0,1
М раствором перхлоратной кислоты HClО4 в
присутствии индикатора – малахитового зеленого (0,5 %
раствор в ледяной СН3СООН) до желтого окрашивания.
Расчет ведут на сухое вещество. Еm = М. м.
NO2
NO2
HCOOH
ClO4-
+ HClO4
+
N
OH
OH
N
H
3.
Нитритометрия
после
восстановления
нитрогруппы до аминогруппы. Em = M. м.
4. Гравиметрия.
В
основе
метода
лежит
получение и взвешивание нерастворимых в воде
комплексных соединений с катионами металлов.
Хранение. Список сильнодействующих веществ. В
плотно укупоренном контейнере, в сухом, защищенном
от света месте. Ср. суточная доза для взрослых 0,4 г.
Применение. Антибактериальное средство при
урогенитальных инфекциях. Применяют при
инфекциях мочеполовых путей (пиелонефрите, цистите,
уретрите, простатите), в послеоперационном периоде для
профилактики инфекций почек и мочевых путей.
Форма выпуска: драже (таблетки, покрытые
оболочкой оранжевого цвета) по 0,05 г.
Энтеросептол
Enteroseptol
Enteroquinol
Химическое название: 5-хлор-7-йод-8-оксихинолин
Cl
I
N
OH
Получение
Как и другие производные хинолина,
энтеросептол получают с использованием синтеза
Скраупа (см. хинозол).
Схема синтеза:
H
HNO3
[H]
O=C-CH=CH2
NO2
NH2
OH
OH
NO2
OH
OH
Cl
Cl
KI
Cl2
CaOCl2
N
OH
N
H
N
OH
I
N
OH
Свойства
Описание. Желтоватый порошок с
температурой плавления 172 С.
Растворимость. Нерастворим в воде, легко
растворим в спирте.
Хранение. В плотно укопоренном контейнере.
Применение. Противомикробное средство для
лечения кишечных инфекций
Энтеросептол полностью связывает ионный Кобальт
и тем самым нарушает жизнедеятельность бактерий.
Производят в Венгрии в виде таблеток по 0,22 г для
лечения хронической бациллярной дизентерии,
протозойных и хронических язвенных колитов, амебиаза и
трихомонадных кольпитов.
Производные 1,2-бензотиазина
Пироксикам
Piroxicamum
OH
O
C
N
H
N
N
S
O
CH3
O
4-Окси-2-метил-3-(2’-пиридилкарбамидо)-2Н-1,2бензотиазин-1,1-диоксид
Свойства: желтоватый кристаллический порошок,
труднорастворимый в воде.
Пироксикам – нестероидное
противовоспалительное средство длительного
действия. Как и другие противовоспалительные
средства проявляет также анальгетическое и
жаропонижающее действие.
Применяют при остром ревматизме,
ревмотоидном артрите, артрозах и др.
Принимают во внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в
день. Внутримышечно вводят по 75 мг (1
ампула) 1-2 раза на день.
Выпускают в таблетках по 25 мг ы 15 мг (для
детей), а также 2,5 % раствор в ампулах по 3 мл.
Хранят по списку Б в затемненном месте.
Спасибо за внимание!