Женщины в клинических исследованиях
advertisement
Женщины и клинические исследования, посвященные ВИЧ Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Содержание Введение Обзор данных, касающихся женщин и ВИЧ-инфекции Ответ на лечение: различия между мужчинами и женщинами Женщины в клинических исследованиях Важность участия женщин в клинических исследованиях Включение женщин в клинические исследования Альтернативы стандартным клиническим исследованиям Клинические наблюдения Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 2 Введение В 2007 примерно 33 миллиона пациентов жили с ВИЧинфекцией, и примерно половину из них составляли женщины Эпидемиология и профиль распространения ВИЧинфекции у женщин отличается от таковых от мужчин Большинство ВИЧ-инфицированных женщин детородного возраста Результаты клинических исследований ВИЧ, полученные у мужчин, экстраполируются на женщин Женщины имеют другие биологические, социальные и поведенческие факторы, которые могут оказать влияние на течение ВИЧ-инфекции Во многих клинических исследованиях имеются значительные препятствия к участию в них женщин Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 3 Обзор данных, касающихся женщин и ВИЧ-инфекции Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Биологические различия между женщинами и мужчинами: влияние на ВИЧ • Биологические факторы являются причиной того, что женщины в 2-4 раза более подвержены ВИЧ-инфекции, чем мужчины 1,2, 3 • Как правило, у женщин ВИЧ проявляется позже, чем у мужчин 1,2 • У женщин вирусная нагрузка, как правило, ниже особенно при высоком уровне CD4 4 • Скорость снижения уровня CD4 у женщин может быть выше, несмотря на в целом более низкую вирусную нагрузку 5,6 • Рецидивирующие грибковые инфекции влагалища, тяжелая PID и повышенный риск предраковых изменений шейки матки, помимо большинства других проявлений, также наблюдаемых у мужчин 1. WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. 2. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 3.Pan American Health Organization. www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002 5. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 2002 6. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007 5 Социальные и культурные различия влияют на то, как женщины справляются с ВИЧ-инфекцией Более Более ограниченные возможности управления риском сексуального поведения Приходится одновременно сталкиваться с проблемами, связанными с лечением, работой, семьей, и другими медицинскими и гинекологическими проблемами Меньшая доступность медицинской помощи, обучения и экономических ресурсов Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott ограниченные возможности для обсуждения частоты и характера сексуальных взаимоотношений Эмигрировавшие женщины часто находятся в изоляции и не имеют социальной поддержки Влияние религии и культурных убеждений женщин 6 Насилие может увеличить возможность заражения женщины Языковой или культурный барьеры могут также препятствовать получению пациентами поддержки Могут прийти из «труднодоступных» сообществ Ответ на лечение: различия между мужчинами и женщинами Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Гендерные различия в терапевтических вмешательствах Фармакодинамика и фармакокинетика Нежелательные явления Биологические различия в том, как лекарства влияют на организм и то, как препараты метаболизируются, распределяются и выводятся Отношения и поведение Gender differences are found throughout medicine, due to a number of factors Приверженность Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 8 Социальные причины для задержки начала лечения Фармакокинетические факторы у женщин Метаболизм Биодоступность Распределение • • • Decreased acid secretion and slower gastric emptying time with oral contraceptives and pregnancy Diet differences No consistent differences in gut CYP or p-gp • • • • • • Более низкая масса тела Распределение жировой ткани Варьирующий объем плазмы Меньшая перфузия органов Эстроген оказывает влияние на связывание с белками плазмы Были продемонстрирован ы различия AUC для некоторых АРВП • • • In vitro: Ж>M Прогестерон увеличивает активность CYP2A4 Печеночные ggp M>Ж Выведение • • Меньший размер органов Гепатит C и состояние печени • На основании ряда факторов были выявлены гендерные различия в фармакокинетике некоторых лекарственных препаратов, включая различия в метаболизме и побочных эффектах • Однако четких различий в клинической прогрессии ВИЧ-инфекции между представителями двух полов выявлено не было • Психосоциальные, поведенческие и мировоззренческие различия, такие как доступ к лечению или задержка в начале терапии, по-видимому, составляют большую часть различий между мужчинами и женщинами с ВИЧ-инфекцией Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 9 Женщины в клинических исследованиях Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Наши знания ограничены Половые/гендерные различия в фармакологических характеристиках АРТпрепаратов были исследованы в малом количестве строгих исследований Во многих клинических исследованиях не предусматривалось изучение гендерных различий В клинических исследованиях женщины, как правило, участвуют в недостаточных количествах Результаты клинических исследований, посвященных оценке вирусологических, иммунологических и клинических особенностей ответа на ВААРТ, у мужчин и женщин противоречивы, ХОТЯ рекомендации по началу и изменению АРТ для мужчин и женщин едины Мало что известно о том, как пол влияет на развитие осложнений, такие как липоатрофия и плотность костной ткани, и являются ли эти изменения связанными с лечением или болезнью Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 11 Относительно небольшое количество исследований и женщин, включенных в исследования, ВИЧ 16 14 Количество статей, в которых оценивается влияние особенностей ответа на ВААРТ, связанных с полом пациента, на вирусоиммунологические и клинические параметры (Mar 02-Feb 07) во время ВААРТ 12 10 8 6 4 2 0 <10% 10-19% 20-29% 30-39% 40-49% 50%+ % женщин в исследованиях Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 12 Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007 Относительно небольшое количество исследований, в которых участвовало 50% женщин: последние примеры Исследова ние Регион Дизайн Исход DART, 2006 год (n=300) Африка Проспективное когортное исследование Вирусологический ответ на протяжении 12 месяцев Calmy, 2006 год (n=6861) Африка, Азия, Центральная Америка Проспективное многоцентровое когортное исследование Смерть в течение 12 месяцев Geddes, 2006 год (n=14) Африка Серия случаев Нежелательные реакции в ответ на ВААРТ Анализ post hoc Иммуновирусологически й ответ, нежелательные реакции в ответ на ВААРТ на протяжении 12 месяцев Van Leth, 2005 год (n=1216) Европа, США, Африка, Азия Северная и Южная Америка Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 13 Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007 Различия между мужчинами и женщинами: начало ВААРТ • Медиана продолжительности времени до начала ВААРТ у женщин была больше, чем у мужчин; 28 против 17 недель (от даты включения в исследование)1 • У женщин вероятность наличия трудностей при открытом приеме препаратов дома была в 2 раза выше, чем у гомо-/бисексуальных мужчин2 • У женщин, имеющих трудности с приемом препаратов дома, вероятность назначения ВААРТ была ниже 2 • Женский пол является независимым предиктором неназначения ВААРТ3,4 1. 2. Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 14 3. 4. Murri R et al., JAIDS, 2003 Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE, Journal of Women’s Health, 2006 McNaghten AD et al.. JAIDS 2003 Giordano TP et al., JAIDS, 2003 Различия между мужчинами и женщинами: приверженность к ВААРТ и прекращение терапии • Данные, касающиеся приверженности к лечению, нечетки, а в некоторых обзорах не было отмечено какихлибо различий между представителями двух полов1 • Однако в некоторых исследованиях было отмечено, что женщины менее привержены к лечению, чем мужчины (18% против 25%)2 • У женщин чаще выявляют депрессию, чем мужчин (34% против 29%)2 • У женщин выше вероятность прерывания лечения, чем у мужчин в группе с одинаковой экспозицией • 35.8% против 24.4% среди пациентов, принимающих препараты • 22.1% против 13.3% среди гетеросексуалов3 Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 15 1. Ammassari A et al., JAIDS, 2002 2. Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 2003 3. Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007 Различия между мужчинами и женщинами: нежелательные явления в ходе ВААРТ В литературе имеются противоречивые данные о различиях в частоте нежелательных явлений у мужчин и женщин, получающих ВААРТ. Женщины имеют значимо более высокий риск развития лактат-ацидоза в сравнении с мужчинами.1,2 Применение представители класса нуклеозидных препаратов ассоциировано с большим числом нежелательных явлений у женщин в сравнении с мужчинами. Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 16 1. 2. Geddes R et al., South African Medical Journal, 2006 Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006 Важность участия женщин в клинических исследованиях Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Женщины используют большее количество лекарственных препаратов, но их доля в клинических исследованиях ниже 0 Гендерный баланс в отношении применения лекарственных препаратов Гендерный баланс в отношении включения в клинические исследования лекарственных средств Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 0 18 В клинических исследованиях новых АРТ-препаратов женщины представлены в недостаточном количестве • • • Женщины представлены в недостаточном количестве Мощность исследований для выявления гендерных различий недостаточна Беременность либо является критерием исключения, либо причиной для выбывания из исследования 37% 26% 20% 19% 18% 14% 14% % женщин 100% 80% 60% Женщины Мужчины 40% 20% 0% Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Исследование n= 2NN 1216 GS-903 602 Abbott M98-863 653 ACTG5095 1147 ACTG384 980 GS-934 509 DMP-006 450 19 Derived from a slide of John Bartlett, CROI 2006 Рекомендации по включению женщин в клинические исследования 1 2 3 Регулирующие органы в странах Европы и Северной Америки стремятся привлечь больше женщин и представителей этнических групп к участию в клинических испытаниях Министерство здравоохранения Канады (1997): рекомендации по включению женщин в клинические исследования (особенно лекарственных препаратов) Выступает за включение женщин детородного возраста и женщин в постменопаузе на всех этапах разработки и исследования лекарственных средств • Настоятельно призывает включать их в исследования в количестве, достаточном для обнаружения клинически значимых половых различий в ответ на назначение лекарственных препаратов • Международная конференция по гармонизации (ICH) рекомендует соответствие популяции исследования и целевой популяции пациентов Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 20 Важность включения женщин в клинические исследования Сильное научное обоснование • • • • Сильное социальное обоснование 50% популяции ВИЧинфицированных составляют женщины Биологические и гормональные гендерные различия Масса тела и распределение жировой ткани различаются как и их влияние на всасывание, распределение, метаболизм и выведение препаратов Препараты должны исследоваться в популяции, отражающей целевую группу пациентов (включая возраст, пол и этническую принадлежность) Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott • • • 21 50% популяции ВИЧинфицированных составляют женщины Понимание и борьба с препятствиями к включению женщин в клинические исследования Обеспечения равной доступности лечения для женщин Беременность у женщин, живущих с ВИЧ-инфекцией, в настоящее время является возможной Большинство женщин с ВИЧ-инфекцией детородного возраста и, при соответствующем планирование, рождение ребенка женщиной, страдающей ВИЧ-инфекцией, является возможным1 • Передача ВИЧ от матери ребенку составляет примерно 2% • Продолжительность жизни пациентов, получающих ВААРТ, растет Многие женщины – страдающие ВИЧ-инфекцией и неинфицированные – не планируют свою беременность • В 2001 году, 49% беременностей в США были незапланированными2 • В1997-99 в США годах 83.3% беременностей среди ВИЧ+ подростков в возрасте 13−21 лет были незапланированными3 Опасения , связанные с нанесением вреда плоду, должны быть сведены к минимуму и сбалансированы с потребностью включать женщин в клинические испытания Клинические исследования должны быть адоптированы к этим условиям Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 22 1. Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 2. Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006 3. Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007 Значительная доля беременностей среди ВИЧ-инфицированных женщин является незапланированными • Среди 334 женщин, получающих АРТ, менее чем у половины беременность была запланированной • Проводимая на момент зачатия АРТ часто является подходящей только для небеременных женщин • К различным режимам терапии, назначаемым женщинам детородного возраста, относятся: • • Режимы, основанные на ddI+d4T (9.6%) • Режимы, основанные на EFV (13.5%) 100% При наступлении беременности 80% пациентам, получающим EFV или ddI, часто приходится изменять режим АРТ: • • 58% 60% 42% 40% (OR 13,2 P<0.001; 1,8 P=0,033, соответственно) 20% Назначая АРТ пациентам этой группы 0% врачи должны учитывать возможность Запланировання Незапланированная зачатия Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 23 Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006 Включение женщин в клинические исследования Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Социальные, логистические и научные факторы, влияющие на участие женщин в исследованиях Барьеры не всегда очевидны или легко определимы Контрацепция и связанные с ней барьеры Другие барьеры • Критерии протокола исследования, например требование наличия двух средств барьерной контрацепции, что дополнительно усложняет жизнь пациента • Страх причинить вред развивающемуся плоду • Беременность и лактация, как критерии исключения • Применение контрацепции может противоречить убеждениям • Возможность взаимодействия лекарственных препаратов с пероральными контрацептивами • • • • • • • Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 25 Запрет на участие потенциально беременных женщин из страха причинения вреда плоду Забор крови, особенно у женщин, теряющий кровь во время менструации Конкуренция за роль лавного заботящегося члена семьи – женщины не могут поставить себя «на первое место» Относительный риск автономности при принятии решения Стигмы, связанные с разглашением статуса пациента Уровень грамотности, необходимый для подписания формы согласия на участие в исследовании и ознакомление с материалами для пациентов Обязательные визиты в клинику и продолжительность лечения Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946. Баланс этических последствий Экспозиция в первом триместре беременности поднимает ряд этических вопросов Риск для будущих поколений женщин, которых буду лечить неадекватно Риск для нерожденног о ребенка В исследованиях могут изучаться лекарственные препараты, которые могут назначаться на практике во время беременности, но при этом все равно требуется исключение пациенток из исследования при наступлении беременности Женщины должны иметь право делать осознанный выбор в отношении того, чтобы остаться в исследовании Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 26 Понимание стимулов и препятствий к проведению исследований Выгода в повседневной жизни Выгода для общества Личная выгода Пациенты мотивирова ны многими факторами Легкость в участии / безопасност ь Компенсация К наиболее мощным факторам могут относиться Помощь в получении данных, касающихся лечения, которые могут помочь другим пациентам с таким же состоянием Призыв к действию Возможность обсуждать свое состояние Преимущества, специфичные для клинического центра, такие как предоставление ухода за ребенком или компенсация затрат на транспорт Для того чтобы наиболее полно информировать женщин об исследовании, общение должно быть адаптировано таким образом, чтобы отобразить специфику исследования и уникальные стимулы и проблемы, с которыми придется столкнуться Люди, которые принимают решение, полностью владея информацией об участии в исследовании, с большей вероятностью будут более комплаэнтны Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 27 Информирование женщин и предугадывание препятствия и стимулов к участию в исследовании Какова выгода для более широкой общественности от участия пациентов в клинических исследованиях? Напр., помощь в усовершенствовании лечения других пациентов Какие личные побуждения к участию в исследовании могут иметь пациенты? Напр., шанс получить исследуемый препарат Если ли четкий призыв к действию? Напр., почему женщины должны привлекаться к клиническим исследованиям, и что может изменить их участие Насколько просто женщинам участвовать в исследовании? Напр., критерии включения и исключения, уход за ребенком, ограничения зачатия Знайте Думайте с позиции женщины Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott о проблемах и препятствиях, с которыми приходится сталкиваться женщинам 28 Действуйте всегда в интересах всех пациентов Могут ли протоколы исследований быть более благоприятными для женщин? Изменение требований к контрацепции • Включить открытую фазу / период наблюдения для женщин, у которых наступила беременность • Избегайте «осуждающих» выражений, например, женщина не «выбывает» из исследования в связи с беременностью, они переходят в другую фазу протокола • Разработка сетей центров, в которых обеспечивают уход за большим числом женщин • Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 29 Могут ли протоколы исследований быть более благоприятными для женщин? • Обеспечить рефереров, центры и исследователей руководством о том, как сделать визиты и исследование более доступным и благоприятными для женщин • Уход за детьми • Затраты на транспорт • Конфиденциальность • Компенсация потерь заработка • Связь результатов с участниками соответствующим образом, чтобы содействовать дальнейшему участию в клинических испытаниях Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 30 Что происходит, если женщины беременеют в ходе участия в клиническом исследовании? Выход из исследования? Расширение прав и возможностей женщин для принятия обоснованных решений • Остаться в исследовании, если протокол позволяет • Перейти в группу открытого лечения • Выбор метода лечения при выходе из исследования • Поддержание связи – последующие визиты Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 31 Альтернативы стандартным клиническим исследованиям Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Рандомизированные контролируемые исследования • При поиске ответа на специфический клинический ответ со статистической значимостью, РКИ дают наиболее высокий уровень доказательности • Такие исследования имеют определенные ограничения: • Как правило, в них включают менее разнообразную популяцию, чем популяция пациентов, с которой приходится сталкиваться в повседневной клинической практике (например, меньше женщин, менее сложные пациенты) • Не всегда отражают обычные клинические условия, в которых получают лечение большинство людей • Часто дороги и требуют временных затрат • Хороши для получения ответа на специфичный вопрос, но не для того, чтобы генерировать гипотезу или изучить широкий вопрос Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 33 Альтернативы рандомизированным клиническим исследованиям Анализ post-hoc Ретроспективные исследования Анализ историй болезни Исследования случайконтроль Регистры Обсервационные исследования Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 34 Регистры пациентов Регистры играют все большую роль в получении сведений, необходимых для принятия решения, для оценки безопасности и эффективности вмешательства, исследованного в клинических исследованиях III фазы Регистры позволяют получить большой массив данных на протяжении длительного времени, как правило, при меньших затратах Регистры В регистры, как правило, включают большое количество более разнообразных пациентов, чем в рандомизированные клинические исследования Регистры можно использовать для оценка различных исходов: • • • • • Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Существуют различные типы регистров, напр.: • Проспективные prospective• Ретроспективные • Обсервационные 35 Объединение данных Понимание естественного течения заболевания Ежедневная оценка безопасности и эффективности Исходы, о которых сообщают пациенты: удовлетворенность, комплаэнтность и груз заболевания Качество ухода и соотношение стоимости лечения и его эффективности Регистры женщин, страдающих ВИЧинфекцией • Пример: Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) • www.apregistry.com • Международное, проспективное исследование с регистрацией, проведенное в 1989 году • Сбор данных об исходах родов, врожденные пороки развития при экспозиции антиретровирусной терапии во время беременности • Регистры особенно полезны при большом количестве пациентов • Некоторые ограничения регистров: • При пассивных сообщениях возможно избыточное сообщение об аномалиях • Может быть сложно определить какой именно препарат является причиной проблем при назначении комбинированной терапии Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 36 Клинические ситуации Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott Клиническая ситуация 1: потенциальный кандидат для включения в клиническое исследование Какие проблемы и информацию исследователь должен обсудить с женщиной, которая может быть включена в исследование? • • • Стандартная информация об исследовании для того, чтобы женщина могла сделать выбор, имея полную информацию Информация об уходе за ребенком, о том, что делать, если необходимо совершить визит по исследованию и пр. Критерии включения, касающиеся контрацепции, о чем они говорят и что женщина должна делать при наступлении беременности • Последствия для нерожденного ребенка • Последствия для нее самой • Последствия для клинического исследования • Сведения о том, где она, при необходимости, может получить дополнительную информацию или совет Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 38 Клиническая ситуация 2: возможное выбывание из клинического исследования Какие моменты исследователь может обсудить с женщиной, которая может выбыть из исследования по причине того, что ей сложно совершать визиты по исследованию? • • • • • Ее проблемы и потребности, избегая при это любых обвинений или выражения неудовольствия в связи с ее выбыванием из исследования Оцените может ли центр или спонсор каким-либо образом помочь ей в совершении визитов по исследованию Изложите информацию понятным ей языком и предоставьте необходимую поддержку Обсудите возможности дальнейшего лечения в случае выбывания пациентки из исследования Выразите уверенность в том, что многие пациенты не завершают всего исследования, однако их участие по-прежнему является ценным Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 39 Клиническая ситуация 3: наступление беременность во время исследования Какого рода обсуждение возможно между исследователем и женщиной, которая забеременела во время исследования? • • • • • • Ответьте на вопросы о влиянии, которое исследуемый препарат может оказать на течение беременности Обсудите возможность продолжения участия в исследовании, напр. Переход в открытую фазу исследования, если это позволяет протокол Наблюдение во время и после разрешения беременности Возможности дальнейшего лечения Избегайте любого давления, обвинений или выражения неудовольствия в связи с ее выбыванием из исследования Выразите уверенность в том, что многие пациенты не завершают всего исследования, однако их участие попрежнему является ценным Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott 40 Благодарим Вас за внимание! Есть ли какие-либо вопросы? Программа «Женщины за положительные инициативы» поддерживается грантом компании Abbott
