Слайд 1 - BIOCENTER.pro

Взаимодействие
генов и среды
Светлана Александровна Боринская,
ведущий научный сотрудник
Института общей генетики им Н.И. Вавилова РАН
Биологический факультет МГУ
17 октября 2012
КАКИЕ РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ЛЮДЬМИ
ЗАВИСЯТ ОТ ГЕНОВ?
ГЕНЫ УПРАВЛЯЮТ ПРОЦЕССОМ РАЗВИТИЯ ОРГАНИЗМА
ГЕНЫ И СРЕДА
ВЗАИМОДЕЙСТВУЮТ
Талидомидная трагедия: с 1956 по 1962 годы в европейских странах
родилось около 10 000 детей-инвалидов из-за того, что их матери во
время беременности принимали разрекламированный новый препарат.
С тех пор все лекарства проходят проверку на тератогенную активность
Талидомид
Талидомид встраивается
в ДНК и нарушает работу
генов, контролирующих
морфогенез
34-дневный эмбрион человека (5мм)
Геномные технологии:
Узнать как устроено,
(идентификация, диагноз)
Управлять молекулярными
процессами
(улучшить жизнь)
ДНК как текст
Генетики могут читать нуклеотидные тексты (10-40 тыс руб за ген) или
разглядывать отдельные буквы в этом тексте (150 руб за букву –
коммерческая цена в Росссии)
шшшшшшшшшшшшшшшшшшшшшш
шшшшшшшшшшшшшшшшшшшшшш
ATGAGCCTTTAAGAACTGATCGGCCATTC
Сочетание букв или полосочек на геле – генетический
идентификатор, «имя» организма, сорта или вида
A
G
ГЕНОТЕРАПИЯ
Введение новых генов взамен «испорченных»
Успешно использована при лечении заболеваний:
Амавроз Лебера — наследственное заболевание сетчатки. Из-за дефектного гена RPE65 в сетчатке умирают и не
восстанавливаются светочувствительные клетки. Появляется на первых месяцах жизни, или даже при рождении. По статистике, от Амавроза
Лебера страдает один человек на 81 тысячу.
Метастазирующая меланома - использовали генетически измененные Т-киллеры.
ВИЧ/СПИД
Ведутся разработки для лечения миодистрофии, болезни Паркинсона,
хореи Хантингтона и др.
СТРУКТУРА ГЕНА
Регуляторная часть
Белок-кодирующая
ДНК
РНК
белок
У человека около 30 000 генов
Набор генов в клетках организма одинаков.
В каждой клетке часть генов работает, часть – “молчит”.
В разных клетках работают разные гены, продукты
которых осуществляют разные реакции.
Поэтому клетки разные.
У человека около 30 000 генов
Набор генов одинаков во всех клетках организма
В каждой клетке “звучит” свой аккорд генов.
Набор генов одинаков во всех клетках организма
Разные последовательности “аккордов”
– разные пути развития клеток
Набор генов у всех людей почти одинаков.
При одной и той же общей “мелодии”
СУЩЕСТВУЮТ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ВАРИАЦИИ “АККОРДОВ”
АГРЕССИЯ
замена одной буквы T=>Ц в гене МАОА
в семье с частым агрессивным поведением мужчин
Х-сцепленное наследование
ХОРОШИЕ НОВОСТИ: СРЕДА ВЛИЯЕТ НА ПРОЯВЛЕНИЕ ГЕНОВ
СВЯЗЬ АНТИСОЦИАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ, УСЛОВИЙ ВОСПИТАНИЯ И
ГЕНОТИПА ПО ГЕНУ МАОА
ИНДЕКС АНТИСОЦИАЛЬНОГО
ПОВЕДЕНИЯ
•Нападение
•Нападение с целью
нанесения повреждений
•Убийство
•Изнасилование
•Нападение на женщину
Низкая активность МАОА
n=163 чел.
Высокая активность МАОА
n=279 чел.
•Жестокость по
отношению
• к животным
Нет
Возможно Тяжелые
ПЛОХИЕ УСЛОВИЯ
Caspi et al.
Индивидуальные различия в работе генов
СТРУКТУРА ГЕНА
Регуляторная часть
Белок-кодирующая
Ген - ДНК
РНК
белок
Индивидуальные различия в работе генов
СТРУКТУРА ГЕНА
Регуляторная часть
Белок-кодирующая
Ген - ДНК
РНК
белок
Индивидуальные различия в работе генов
СТРУКТУРА ГЕНА
Регуляторная часть
Белок-кодирующая
Ген - ДНК
РНК
белок
Ген - ДНК
РНК
белок
Чем отличается работа генов у разных людей ?
ВСТАВКА 48 БУКВ В РЕГУЛЯТОРНОМ УЧАСТКА
ГЕНА ТРАНСПОРТЕРА СЕРОТОНИНА
tgcagcccccccagcatctcccctgcacccccagcatcccccc
.... ctgcaccccccagcatcccccc
tgcagcccttccagcat....
о наличии
Сообщают
reports of depression
Self
депрессии
symptoms, age 26
СвязьThe
между
перенесенными
сообщениями
association
betweenстрессами
Stressful иLife
Events
о депрессии
в возрасте
26 лет в зависимости
and self-reports
of depression
symptomsотatгенотипа
age
по гену транспортера
серотонина
(SERT)
26, as a function
of SERT
genotype
12,50
низко-активный
ген (гомозиготы)
10,00
гетерозиготы
высокоактивный ген
(гомозиготы )
7,50
5,00
5-HTT gene
SS, n = 146
SL, n = 435
LL, n = 264
2,50
0,00
0
1
2
3
4+
Терпимыеhaving
Хорошие
Плохие
Five
groups of individuals
different
numbers of условия
life events, ages
21-26
условия
условия
Caspi et al., Science 2003
Из Википедии: синапс
МАОА работает
дворником,
выметая «лишние»
нейромедиаторы
Из Википедии: синапс
от которых зависит способность к обучению (образованию новых нервных связей), память,
мотивация etc.
В формирование психических особенностей вовлечены гены
(рецепторы нейромедиаторов, траспортеры и др.),
контролирующие передачу нервного импульса в ЦНС
Префронтальная
кора
Прилежащее
ядро
Миндалина
thebrain.mcgill.ca
Ventral tegmental area
Вентральная зона покрышки мозга
Когда кора получает и обрабатывает сенсорные стимулы, указывающие на награду, она посылает сигнал в особую
часть среднего мозга – вентральную тегментальную зону, чья активность увеличивается. ВТз выпускает дофамин
только в прилежащее ядро, но также в септум, миндалину и префронтальную кору.
Прилежащее ядро активирует индивидуальные моторные функции, тогда как префронтальная кора фокусирует ег
или ее внимание.
ЗОНЫ МОЗГА ВОВЛЕЧЕННЫЕ В ФОРМИРОВАНИИ
ЗАВИСИМОСТИ
Кокаин, амфетамины
Марихуана
Алкоголь
Кокаин и амфетамины затрагивают прилежащее ядро и VTA. В этих областях особенно высока концентрация
дофаминэргичных синапсов, с которыми связываются эти наркотики.
Действие кокаина на другие струтуры (хвостатое ядро) может объяснять его вторичные эффекты (кусание ногдей,
, почесывание etc). При регулярном потреблении кокаина снижается метаболическая активнось некоторых других
частей мозга, что может вести к когнитивному дефициту.
Активный компонент получаемых из конопли марихуаны и гашиша – тетрагидроканнабинол –
концентрируется в основном в VTA и прилежащем ядре, а также в гиппокампе (проблемы с памятью), хвостатом
ядре и мозжечке (утрата координации и равновесия).
Алкоголь действует не только на основные компоненты системы подкрепления, но также на другие структуры,
использующие ГАМК. ГАМК является нейтромедиатором во несколькх областях мозга – кора, мозжечок,
гиппокамп, миндалина и др.
http://thebrain.mcgill.ca/flash/a/a_03/a_03_cr/a_03_cr_par/a_03_cr_par_nicotine.html#drogues
КТО ВИНОВАТ И ЧТО ДЕЛАТЬ?
85
Мужчины
Males
Females
Женщины
80
80
75
75
ЕС
70
70
65
65
60
Россия
60
55
1950
Демоскоп Weekly № 417 – 418 5 - 18 апреля 2010 http://
85
По данным: А. Вишневский. Сбережение народа на фоне депопуляции
Ожидаемая продолжительность
жизни при рождении
Причины распространения социально значимых заболеваний и низкой
продолжительности жизни в России.
55
1970
1990
2010
1950
1970
1990
2010
Россия относится к странам с наиболее высокими показателями смертности и наиболее
высокими различиями в смертности между различными социо-экономическими группами.
В России продолжительность жизни в последнее десятилетия не возросла (менее 65 лет
для мужчин), а в ряде стран Европы она больше на 10-15 лет.
“ Главным критерием эффективности власти является
кладбище ”
Г.Г.Онищенко
«Известия» 28.02.07
Смертность в странах Балтии была близка к российской по
уровню и по тенденциям до середины 1990-х, а затем резко
приняла «европейские» тенденции. Данные приведены для
мужчин, аналогичная картина для женщин
Анатолий ВИШНЕВСКИЙ Сбережение народа на фоне депопуляции Демоскоп Weekly № 417 – 418 5 - 18
апреля 2010 http://www.demoscope.ru/weekly/2010/0417/tema03.php
Продолжительность жизни и смертность – показатели,
характеризующие благополучие страны.
Как показано в многочисленных российских и зарубежных
исследованиях, основной причиной низкой продолжительности жизни
россиян является злоупотребление алкоголем
Амартия Сен - Лауреат
Нобелевской премии 1998
«За вклад в экономическую
теорию благосостояния».
ПОТРЕБЛЕНИЕ АЛКОГОЛЯ В РОССИИ
алкоголя по данным
Росстата
и
снизилосьПотребление
во время антиалкогольной
компании,
и было связано
со
оценка реального потребления (V.Treml, А.Немцов, Росстат)
снижением смертности и ростом продожительности жизни
Роспотребнадзор
18
18,0
16
15,0
14
12
Оце
нка
реа
льн
ого
10
8
9,8
пот
реб
лен
ия
6
4
2
Оф
иц
иа
ль
ны
е
0
1959
да
нн
ые
Р1973
1966
ос
ст
ат
а
А.В. Немцов
Алкогольная
смертность в
России
1980
1987
1994
2001
2008
Общее число смертей в России в 1965-2002 гг.
2,6
Миллионы смертей
1984 г. 40% СМЕРТЕЙ
В РОССИИ ОКОЛО
2,1 %
2,4
МУЖЧИН ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА
СВЯЗАНО С АЛКОГОЛЕМ
2,2
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
антиалкогольная
кампания
0,8
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
рыночные
реформы
1995
Предоставлено
А.В. Немцовым
2000
2005
Количество смертей мужчин, Россия, 1983-1988 гг.
Андреев Е.М. Вопросы статистики. 2002. # 11. 3-15.
80000
январь
май
70000
Начало
антиалкогольной
кампании
июнь
60000
Количество
Предоставлено
А.В. Немцовым
50000
1983
1984
1985
1986
1987
1988
Распределение потребляемого алкоголя в типичном российском городе
между группами мужчин, ранжированными по количеству выпитого за год
50% мужчин
потребляют 90% всего
выпиваемого в России алкоголя
35
30
25
20
50% мужчин
потребляют 10% всего алкоголя
15
10
5
0
10%
10%
10%
10%
10%
10%
10%
10%
10%
10%
Исследованная группа (1500 чел.) упорядочена по среднегодовому количеству потребляемого
алкоголя, разделена на 10 групп (по 150 чел.) и для каждой определено количество потребляемого
алкоголя. Самые пьющие 10% выпивают 40% всего этанола, последние 10% вообще не пьют (но
пили раньше). Никогда в вжизни не пили – 8 чел. из 1500 (3 рус, 3 удмурта и 2 татарина).
Максимальное потребление у 3% - в пересчете на водку от 150 до 450 бутылок в год.
Леон Д. Ижевское исследование семей
Доля от всего потребляемого алкоголя
40%
Гены влияют
и на риск злоупотребления алкоголем,
и на выпиваемое количество алкоголя
Выявлены две группы генов,
ассоциированные с риском развития
алкоголизма:
-Гены, контролирующие функции мозга
-Гены, контролирующие метаболизм алкоголя
ГЕНЫ И ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЗМА АЛКОГОЛЯ
ADH1B*1
ALDH2*1
Европейцы
ADH1B*2
ALDH2*2
Жители
Ю-В Азии
Активность ALDH2
АЛКОГОЛИКИ
КОНТРОЛЬ
Корея Kim et al.,Hum Mol Genet 2007
Географическое распределение эволюционно молодых вариантов генов
быстро превращающих алкоголь в яд и медленно этот яд разрушающих
НАМИ ПОКАЗАНО, ЧТО ПО ЭТИМ ГЕНАМ РУССКИЕ НИЧЕМ НЕ
ОТЛИЧАЮТСЯ ОТ ЕВРОПЕЙЦЕВ. И ЧУКЧИ ТОЖЕ НЕ ОТЛИЧАЮТСЯ.
Borinskaya et al. Distribution of
the Alcohol Dehydrogenase
ADH1B*47His Allele in Eurasia.
American Journal of Human
Genetics. 2009, 84:89-92.
Li, Borinskaya et al. Refined
Geographic Distribution of the
Oriental ALDH2*504Lys Variant //
Annals of Human Genetics. 2009,
73:335-345.
Географическое распределение частот аллелей
ADH1B* «быстрый»
ALDH2 «медленный»
Гены влияют на количество и характер употребления алкоголя
Но социальные факторы влияют сильнее.
Эти факторы нужно совместно изучать
биологам медикам и социологам,
чтобы эти знания помогли снизить нагрузку
злоупотребления алкоголем
на индивида, семью и общество
ГеныОбщее
причисло
введении
«полусухого закона»
смертей в России в 1965-2002 гг.
2,6
в 1985 г. не изменились,
2,1 %
а пить население
стало меньше
2,4
1984 г.
Миллионы смертей
2,2
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
антиалкогольная
кампания
0,8
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
рыночные
реформы
1995
Предоставлено
А.В. Немцовым
2000
2005
Соотношение цен на пищевые продукты и
алкогольные напитки
120
100%
30000
пищевые
продукты
100
отношение
цен
80
20000
60
спиртные
напитки
10000
40
34,7%
30,5%
28,9%
20
0
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
0
2006
Отношение цены спиртных напитков к цене
пищевых продуктов в % (1990 г. - 100%)
Годичный прирост цены по отношению 1990 г.=1
40000
Кто выпивает больше всех? Кто в группе риска?
Бедные пьют много. Но и богатые тоже пьют.
Структура потребления алкоголя в зависимости от дохода,
в пересчете на грамм этанола в день
40
Граммы этанола в день
в составе разных напитков
35
30
Другие
Самогон
Вино
Пиво
Водка
25
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Бедные
9
10
Богатые
Уровень доходов (децили)
Потребление алкогольных напитков в зависимости от дохода, разделенного на 10 групп
(Андриенко и Немцов, 2005 , http://www.demoscope.ru/weekly/2010/0425/analit01.php)
Образованные люди пьют меньше
Доля индивидов с опасными стилями потребления алкоголя в
группах мужчин с разным уровнем образования
35
Доля мужчин в группе, %
30
25
20
15
10
5
0
Потребление
суррогатов
- Неполное
среднее
Запои
- Среднее
- Высшее
Леон Д. и соавт. Демоскоп Weekly. 2006. № 265-266
Образованные россияне пьют меньше, а живут дольше.
Ожидаемая продолжительность
жизни
Падение продолжительности жизни в России произошло у людей со средним и
неполным средним образованием, не затронув людей с высшим образованием.
Для сравнения - в Финляндии у всех категорий населения продолжительность
жизни выросла.
РОССИЯ ФИНЛЯНДИЯ
Высшее
78
74
Среднее
Высшее
Низшее
70
66
Среднее
62
Низшее
1988-1989
1998-1999
Ожидаемая продолжительность жизни 30-летних мужчин в России и Финляндии
Shkolnikov et al., J Epidemiol Community Health 2006, 60:875–881
одна из причин нарушений здоровья – хронические стрессы
ФАКТОРЫ,
ВЛИЯЮЩИЕ НА СТРЕССОВЫЙ ОТВЕТ
Тип и сила стрессора
Особенности личности
Жизненный опыт, наличные стратегии
совладания со стрессом
Гены
Активность генов по–разному
меняется у разных людей в сходных
обстоятельствах
Изменения уровня экспрессии генов
у соискателей степени PhD до и после защиты диссертации
Показаны изменения экспрессии 519 мРНК. Нормировано на уровень
экспрессии за 4 недели до защиты. Выявлено 70 генов, экспрессия которых
меняется сходным образом у всех испытуемых - в основном гены цитокинов и
их рецепторов, белков, участвующих в апоптозе и ответе на тепловой шок.
Rokutan et al. Gene expression profiling in peripheral blood leukocytes as a new approach for assesment of human stress response. J Med Invest
2005 52:137-144 Morita K, Saito T, Ohta M, Ohmori T, Kawai K, Teshima-Kondo S, Rokutan K.
Expression analysis of psychological stress-associated genes in peripheral blood leukocytes. // Neurosci Lett. 2005 Jun 10-17;381(1-2):57-62