Персонифицированная медицина и современная клиника внутренних болезней Н.А. Мухин
advertisement
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Н.А. Мухин академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Персонифицированная медицина и современная клиника внутренних болезней г. Москва, 2013 Jean DAUSSET – основоположник персонализированной медицины, лауреат Нобелевской премии (1980) за открытие генетически детерминированных структур на клеточной поверхности, регулирующих иммунологические реакции. БОЛЕЗНЬ ФАБРИ: • Х-сцепленный дефект метаболизма сфинголипидов, обусловленный недостаточностью a-галактозидазы А; • в сосудистой стенке, а также тканях-мишенях (почечная ткань, миокард) накапливаются церамидтригезоксид и церамид-дигалактозид, индуцирующие в последующем процессы фиброгенеза, итогом которых является органная недостаточность; • поражение почек и сердца нередко приобретают прогностически ведущее значение. Breunig F., Wanner C., 2008 ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА: – подход, при использовании которого, принятие решений в отношении пациента основывается на результатах оценки его уникальных клинических, генетических, геномных и средовых характеристик; - позволяет предсказать вероятность развития заболеваний, особенности их течения, ответ на лечение и вероятность осложнений. Индивидуализация….. каждого случая, основанная на осязательных научных данных, и составляет задачу классической медицины и, вместе с тем, самое твердое основание лечения.» С.П. Боткин «Новые» или «редкие» болезни (не говоря о частой условности этого определения) оказываются существенным стимулом к изучению этиологии и патогенеза более широких заболеваний» Е.М. Тареев «Редкие болезни важны потому, что они действуют не только на наши чувства, но и на разум.» R. Virchow Болезнь Вильсона-Коновалова (n=130, 1987-2012гг) Стадия поражения печени 14,8% 63,6% Цирроз печени Child A Цирроз печени Child В, С Хронический гепатит 21,6% Результаты лечения 10,4% 2,6% 87,0% ремиссия умерло выпало из наблюдения Диагноз был установлен в среднем через 5 лет после появления клинических признаков заболевания У 85% больных диагноз установлен в Клинике «Ключи» к диагностике болезни ВильсонаКоновалова • Семейный анамнез (наличие болезни печени у родственников) • Развитие цирроза печени в молодом возрасте • Выраженная печеночная недостаточность при небольшой портальной гипертензии • Неврологические или психические расстройства • Внепеченочные проявления болезни ВильсонаКоновалова: дисфункция яичников (в т.ч. аменорея), спонтанные аборты, гемолитические кризы, канальцевые нарушения (синдром Фанкони) Больная К., 55 л., инженер 1945 1955 гемотрансфузия 1968 1971 1975 1977 1980 1983 + + + + 63 55 инсоляция Кожный синдром Артралгии Миалгии Полиневрит Синдром Шегрена Гепатомегалия Гипотиреоз HBsAg + АСТ/АЛТ М-градиент + + Криоглобулины СОЭ, мм/ч ДИАГНОЗ: ЛЕЧЕНИЕ: 60 57 Цирроз печени Иммунодепрессанты РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МАРКЕРОВ ВИРУСОВ У БОЛЬНЫХ С КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ (n=107) HCV+HBV 28% HBV 5% HCV 49% маркеры др.вирусов 5% отсутстви е маркеров Клиника им. Е.М. Тареева Частота внепеченочных проявлений HCVинфекции (база данных Департамента по делам ветеранов США, 1992-1999) HCV (%) (n=34204) Контрольная группа (%) (n=136816) Криоглобулинемия 196 (0.57) 73 (0.05) Мембранопролиферативный гломерулонефрит 123 (0.36) 64 (0.05) Поздняя кожная порфирия 265 (0.77) 87 (0.06) Витилиго 58 (0.17) 130 (0.10) Плоский лишай 104 (0.30) 178 (0.13) El-Serag H.B., Hampel H., Yeh C., Radenbeck L. Hepatology 2002; 36: 1439 - 45 ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ ХРОНИЧЕСКОЙ HCVИНФЕКЦИИ гепатоцит Хронический гепатит HCV лимфоцит Хроническая В-клеточная активация (100%) и пролиферация Цирроз печени Печеночная недостаточность ГЦК Криоглобулинемия (30-55%) Криоглобулинемический васкулит Другие внепеченочные поражения В-клеточная неходжкинская лимфома Паратуберкулезные реакции Поражение суставов Серозиты Поражение кожи (узловатая эритема, пурпура и др.) Васкулиты (геморрагический васкулит, узелковый периартериит) Поражение миокарда, эндокарда, почек, системы крови Амилоидоз Причины узловатой эритемы (n=76) • • • • • • • • • • • Саркоидоз - 51 Лекарства – 7 Ревматическая лихорадка – 3 Туберкулез – 2 Аутоиммунный гепатит – 1 Болезнь Бехчета – 1 Болезнь Такаясу – 1 Лимфопролиферативные заболевания – 2 Беременность или роды – 3 Воспалительные заболевания кишечника - 1 Не установлен – 4 Клиника им. Е.М. Тареева Причины узловатой эритемы Причины Частота (%) Е.М.Тареев и соавт., 1986 (n = 64) Частота (%) A.Atanes, et al. 1991 (n = 160) Туберкулез 3,1 6,3 Саркоидоз 65,6 20,6 Стрептококковая инфекция 4,7 16,3 Злокачественная опухоль 3,1 1,2 Лекарства 10,9 18,0 Беременность 4,7 1,9 Болезнь Бехчета 1,6 1,3 Воспалительные заболевания кишечника ----- 1,3 Другое 4,7 0,6 Этиология не установлена 4,7 32,5 НОСИТЕЛЬСТВО МУТАНТНОГО АЛЛЕЛЯ С ГЕНА Е-СЕЛЕКТИНА ПРЕДРАСПОЛАГАЕТ К УЗЛОВАТОЙ ЭРИТЕМЕ ПРИ САРКОИДОЗЕ: • чаще наблюдается у больных саркоидозом с узловатой эритемой по сравнению с здоровыми (р=0,019); • при саркоидозе с узловатой эритемой регистрируют достоверно чаще, чем при узловатой эритеме другого происхождения (р=0,028). Amoli M.M., Llorca J., Gomez-Gigirey A. et al. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 22: 230 - 232 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ТРОМБОФИЛИЙ, СКРИНИНГ КОТОРЫХ ЦЕЛЕСООБРАЗЕН НА УРОВНЕ ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ • Коагуляционный фактор V (Leiden) • С/T полиморфизм метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) • 4G/5G полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) • G20210A полиморфизм гена протромбина • G455A полиморфизм гена фибриногена • G/A полиморфизм гена коагуляционного фактора VII ПОКАЗАНИЯ К СКРИНИНГУ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТРОМБОФИЛИЙ • Стойкое сетчатое ливедо •Привычное невынашивание беременности • Артериальные (ОКС, ОНМК) и венозные (ТГВ, ТЭЛА) тромбозы в молодом возрасте • Необъяснимая артериальная гипертензия в молодом возрасте • Гиперкреатининемия / снижение СКФ при отсутствии или минимальных изменениях мочи Сетчатое ливедо ПОКАЗАНИЯ К СКРИНИНГУ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТРОМБОФИЛИЙ • Стойкое сетчатое ливедо •Привычное невынашивание беременности • Артериальные (ОКС, ОНМК) и венозные (ТГВ, ТЭЛА) тромбозы в молодом возрасте • Необъяснимая артериальная гипертензия в молодом возрасте • Гиперкреатининемия / снижение СКФ при отсутствии или минимальных изменениях мочи ПОКАЗАНИЯ К СКРИНИНГУ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТРОМБОФИЛИЙ • Стойкое сетчатое ливедо •Привычное невынашивание беременности • Артериальные (ОКС, ОНМК) и венозные (ТГВ, ТЭЛА) тромбозы в молодом возрасте • Необъяснимая артериальная гипертензия в молодом возрасте • Гиперкреатининемия / снижение СКФ при отсутствии или минимальных изменениях мочи ПОКАЗАНИЯ К СКРИНИНГУ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТРОМБОФИЛИЙ • Стойкое сетчатое ливедо •Привычное невынашивание беременности • Артериальные (ОКС, ОНМК) и венозные (ТГВ, ТЭЛА) тромбозы в молодом возрасте • Необъяснимая артериальная гипертензия в молодом возрасте • Гиперкреатининемия / снижение СКФ при отсутствии или минимальных изменениях мочи ПОКАЗАНИЯ К СКРИНИНГУ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТРОМБОФИЛИЙ • Стойкое сетчатое ливедо •Привычное невынашивание беременности • Артериальные (ОКС, ОНМК) и венозные (ТГВ, ТЭЛА) тромбозы в молодом возрасте • Необъяснимая артериальная гипертензия в молодом возрасте • Гиперкреатининемия / снижение СКФ при отсутствии или минимальных изменениях мочи НОСИТЕЛЬСТВО 4G/4G МУТАЦИИ ГЕНА PAI-1 И РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ A. Gardemann et al., 1999 Независимый фактор риска ИБС M.T. Sartori et al., 2003 Увеличение вероятности венозных тромбозов в 2,85 – 3,1 раза J.P. Corsetti et al., 2008 Ассоциация с ростом вероятности ОИМ в 4,3 раза (р=0,00023) у пациентов без гиперлипидемии •Выше при ИБС по сравнению с здоровым контролем (37,4% vs 27,4%, p<0,01) A. Zhang et al., •Выше при наличии сердечно-сосудистых 2008 осложнений (43,4% vs 23,4%, p<0,01) •Выше при множественном поражении коронарных артерий (44,7% vs 24,3%, p<0,05) СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ КЛИНИКИ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ (1): • «редкие» болезни перестали быть таковыми за счет совершенствования тактики диагностики и лечения; • ранее фатальные болезни в настоящее время успешно поддаются лечению, в связи с чем на первый план выходят их отдаленные осложнения и последствия; • акцент на сочетание заболеваний, взаимно отягчающих друг друга (полиморбидность); • выделение особых групп больных (в т.ч. с точки зрения неблагоприятности прогноза); • совершенствование подходов к ранней диагностике и определению прогноза за счет инновационных лабораторных и инструментальных методов. СОВРЕМЕННАЯ КЛИНИКА ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ – ОСНОВНЫЕ ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ: • основополагающие принципы клинического обследования пациента сохраняют свое значение; • основное направление научных исследований на перспективу – совершенствование диагностических (в т.ч. доклинических) и прогностических маркеров, а также разработку таргетных методов лечения; • темп внедрений инновационных стратегий в практику должен увеличиваться. ИНТЕГРАЛЬНЫЙ ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ ПОРТРЕТ ВЗРОСЛОГО ЧЕЛОВЕКА • Возраст • Пол • Масса тела при рождении «Общие» маркеры • Наследственный анамнез • Курение • Ожирение • Уровень дохода • Увеличение сывороточного уровня ОХС, ЛНП и/или ЛОНП Факторы риска • Снижение сывороточного уровня ЛВП • Альбуминурия • Артериальная гипертензия • С-реактивный белок • Инсулинорезистентность/СД 2 типа • СКФ Интегральные маркеры • Натрийуретические пептиды (BNP, NT-proBNP) • Гемоглобин • Урикемия • Фибриноген •SAA (?) и SAP (?) КОФАКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХГ-С И СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ РАЗВИТИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ 9 лет ВИЧ-инфекция Алкоголь > 50 г/сут HBV-инфекция Гетерозиготность по HFE Нет кофакторов 13 лет 15 лет 19 лет 27 лет
