Научно-практический семинар по фармразработке

Фармразработка
 Требования к качеству и тестирование
конечного продукта
– с акцентом на разработке дифференциального
метода тестирования на растворение
 Представлено: Биргит Шмаузер, фармацевт, д-р философии
Научно-практический семинар по фармразработке
1 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Фармразработка
 Задания презентации:
– Роль требований к качеству
• Установление и обоснование критериев входного контроля
• Выбор методики испытаний
– Установление метода тестирования на растворение
Дифференциация рецептур
Дифференциация показателей эффективности производства
Определение проблем, связанных с устойчивостью
Научно-практический семинар по фармразработке
2 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Введение
 AФИ
– Установление химической эквивалентности по отношению к
инновационным АФИ
• Тестирование на устойчивость в предельных режимах
– Определение критических химических свойств качества
– Разработка аналитического метода для определения
устойчивости
Установление приемлемых критериев входного контроля
 ГЛС
– Установление эквивалентности показателей эффективности для
инновационного ГЛС
• Проведение тестирования на растворение
– Разработка методики растворения с возможностями
дифференциациации для изменений в рецептуре
Определение условий дифференциального тестирования и
критериев входного контроля
Научно-практический семинар по фармразработке
3 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Дифференциальные возможности методики
растворения
 Во время разработки методика растворения должна быть подвергнута проверке
для демонстрации того, что изменение в рецептуре оказывает влияние на
изменение в профиле растворения
Product B
Product A
120
120
120
120
100
100
Ethambutol HCl
60
Isoniazid
40
80
Dissolution (%)
Dissolution (%)
80
60
40
Dissolution (%)
100
100
Dissolution (%)
Product D
Product C
80
60
40
Ethambutol HCl
20
20
0
0
10
20
30
40
50
Withdrawal time in minutes
60
70
10
20
30
40
50
60
40
Ethambutol HCl
20
Isoniazid
Isoniazid
0
0
0
60
Ethambutol HCl
20
Isoniazid
0
80
70
0
10
Withdrawal time in minutes
20
30
40
50
Withdrawal time in minutes
60
70
0
10
20
30
 Источник: T.Г. Деккер, E. Сванепоол, A-M. Ределингхайс & E.C. ван Тондер –
неопубликовано
(Растворение этамбутола-HCl и изониазида – соединение фиксированной дозы)
Научно-практический семинар по фармразработке
4 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
40
50
Withdrawal time in minutes
60
70
Требования к качеству
 Требования
– Перечень испытаний (параметров испытаний) и ссылка на
аналитические методы и приемлемые критерии входного
контроля
 Требования – это критические стандарты качества
 Требования установлены с целью подтверждения
качества АФИ / ГЛС
 Требования не призваны предоставить полное описание
AФИ / ГЛС
 Требования являются одной частью стратегии контроля
качества AФИ / ГЛС
Научно-практический семинар по фармразработке
5 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Качество фармацевтических продуктов
Фармацевтические
Валидация
Внутрипроцессные
Разработка
системы
процесса
Проект
проверки
Надлежащая
Производственная
Практика
качества
Научно-практический семинар по фармразработке
6 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству
 Качество AФИ и ГЛС определяется хорошо
контролируемым процессом производства и его
валидацией
– Критические свойства качества входных материалов
– Параметры критического процесса
 Требования к качеству устанавливаются, чтобы
обеспечить соответствие AФИ и ГЛС
предварительно установленным критериям
входного контроля, выведенным в течение
составления спецификации продукции в процессе
разработки
Научно-практический семинар по фармразработке
7 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству биологических
AФИ
 Качество AФИ, которое появляется в результате
таких биологических процессов как брожение, не
может быть гарантировано в достаточной мере
требованиями к качеству
 Информационная форма фарм-качества
– Не подходит для оценки биологических АФИ
Биологические AФИ не являются предметом этой
презентации
Научно-практический семинар по фармразработке
8 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству
Обобщенные понятия
 Периодическое тестирование / тестирование с пропусками
–
Предварительно выбранные партии / предварительно определенные интервалы
• Подтверждение / тестирование не по полному графику / позднее подтверждение
 Требование к выпуску в сравнении с требованием к сроку хранения
–
Критерии входного контроля / набор тестов
 Внутрипроцессные испытания
–
Проводимые во время производственного процесса / критерии входного контроля
 Недопущение испытаний
–
Подкрепленное данными о разработке
• Экстрагенты / размеры частиц / растворение >> расщепление
 Пересмотр требований на основании достаточных данных о серии
Научно-практический семинар по фармразработке
9 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству
 Стандарты Фармакопеи
– Если уместно, необходимо использовать методики
испытаний и критерии входного контроля фармакопеи
– Можно использовать альтернативные методики испытаний
(и критерии входного контроля), если имеет место
cравнимость с методикой фармакопеи либо превосходство
над ней
– Если используются стандарты готовой продукции
фармакопеи, соответствие требованиям каждого тестового
параметра/методики/критериев входного контроля
является согласованным
Научно-практический семинар по фармразработке
10 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству
 Требования, как правило, не включены в
официальные нормы
– Растворители остаточных продуктов
• AФИ и ГЛС (например, грануляция, пленочное покрытие)
– Требования пользователя
• Размеры частиц
– Потенциальное критическое свойство качества,
определенное во время фармразработки
• (Полиморфные формы)
Научно-практический семинар по фармразработке
11 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Проверка нормативных стандартов
 Нормативные методы анализа
– AФИ
• Проверка применимости с необходимой правильностью и
точностью
• Проверка специфичности относительно примесей/продуктов
распада, выявленных во время тестирования в предельных
режимах
– Сопоставимый профиль примесей
– ГЛС
• Проверка применимости с необходимой правильностью (матрица!)
и точностью
• Проверка специфичности относительно примесей/продуктов
распада, выявленных во время тестирования в предельных
режимах
Научно-практический семинар по фармразработке
12 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Проверка сравнимости собственных
методов со стандартом фармакопеи
 Сульфат абакавира,
Международная фармакопея
Профиль
Внутренний
Междунар.фар
профиль
макопеи
(собственный метод)
(Метод
Междунар.фар
макопеи)
 Внутренний профиль примесей
необходимо проверить путем
сравнения с методом
Международной фармакопеи
– Сравнение времени удержания
примесей по международной
фармакопее с профилем
хроматографии образца
– Проверка отсутствия примесей B и
D-F (например, пик со стандартом
примесей)
Научно-практический семинар по фармразработке
13 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Примесь A
Примесь
энантиомеров
Примесь B
-
Примесь C
Амино-примесь
Примесь D
-
Примесь E
-
Примесь F
-
-
Хлоро-примесь
-
Примесь
пиримидина
Требования к качеству
 „Требование устанавливает определенную совокупность
критериев, которым должно cоответствовать новое
лекарственное средство или новый лекарственный
препарат, с тем чтобы его можно было считать
приемлемым для использования по назначению“ (МКГ
Q6A)
 …Подтверждение должно быть представлено для каждой
включенной методики и каждого критерия входного
контроля (МКГ Q6A)
– Данные о разработке, стандарты фармакопеи, результаты
испытаний, представленные в доклинических и клинических
исследованиях, результаты тестирования на устойчивость
– Диапазон ожидаемой aналитической вариабельности и
изменчивости производственного процесса
Научно-практический семинар по фармразработке
14 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству (ГЛС)
Общие характеристики и испытания
 Описание
– Размер, форма, цвет
 Определение
– Отличительные черты АФИ (дифференциация)
 Анализ
– Специфический, на устойчивость
 Чистота
– Продукты распада (отдельные невыявленные и выявленные; всего)
– Растворители остаточных продуктов
Научно-практический семинар по фармразработке
15 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству (ГЛС)
Особенные характеристики и испытания
 Твердые лекарственные формы для
перорального применения
– Растворение
• Расщепление (растворение  80% через 15 мин. при pH
1.2 – 6.8)
– Твердость/хрупкость
– Однородность единиц дозирования
– Содержание воды
– Микробные пределы
Научно-практический семинар по фармразработке
16 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству (ГЛС)
Особенные характеристики и испытания
 Жидкие лекарственные формы для перорального
применения
(а также порошок и раствор для приготовления)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Однородность единиц дозирования
pH
Микробные пределы
Содержание антимикробных/антиоксидантных консервантов
Эффективность антимикробных консервантов
Экстрагенты
Растворение (суспензии)
Гранулометрический состав частиц
Повторная дисперсность (необходимое время)
Содержание воды (порошок и раствор для приготовления)
Научно-практический семинар по фармразработке
17 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству (ГЛС)
Особенные характеристики и испытания
 Парентеральные лекарственные препараты
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Однородность единиц дозирования (порошки для приготовления)
pH
Стерильность
Эндотоксины
Твердые частицы (видимые / суб-видимые включения)
Содержание воды (порошки для приготовления)
Содержание антимикробных/антиоксидантных консервантов
Эффективность антимикробных консервантов
Экстрагенты
Осмотическое давление
Гранулометрический состав частиц (суспензии)
Повторная дисперсность (суспензии)
Время приготовления
Научно-практический семинар по фармразработке
18 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Особые аспекты – соединение
фиксированной дозы-ГЛС(а)
 ВОЗ TRS 929, Приложение 5, Руководства для регистрации соединения
фиксированной дозы лекарственных средств
– Акцент на гомогенности АФИ в лекарственной форме (≤ 25 мг/%)
• Гомогенность смеси перед компрессией (однородное содержание,
Международная Фармакопея, Европейская Фармакопея, Фармакопея США)
• Гомогенность готовой лекарственной формы (однородное содержание,
Международная Фармакопея, Европейская Фармакопея, Фармакопея США)
– Акцент на соответствии требований относительно примесей
• Расчет со ссылкой на исходные АФИ либо АФИ с наименьшей площадью
определяющей точки (%)
• Особенное внимание нужно уделить соответствующей валидации
аналитической методики
• Тестирование на устойчивость
– Требования относительно примесей на базе соответствующего
тестирования в предельных режимах (Приложение 3)
– Акцент на соответствии тестирования на растворение
• Может понадобиться более чем одна среда растворения
Научно-практический семинар по фармразработке
19 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству - ограничения
 Требования к качеству применяются к относительно
небольшой части серии и зависят от репрезентативности
образцов серии
– Хорошо контролируемый технологический процесс
(лекарственные формы)
 Критерии входного контроля требований к качеству
ограничены показателями
эффективности/потенциальными возможностями
методики, используемой для проведения испытаний
– Требования (анализ, примеси) на основе неадекватной валидации
• Требования к примесям и количественному пределу / ответное
действие
• Требование к анализу и чистоте определяющей точки
• Примеси, не охваченные аналитической методикой
Научно-практический семинар по фармразработке
20 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству - потенциал
 Неожиданно выявленные проблемы, касающиеся
качества
– Проблемы, связанные с качеством, выявленные из-за
несоответствия органолептическим параметрам/внешнему
виду
• Запах (обнаружение генотоксичных эсилатов)
• Мутность [Ba2+(тип I-glass !) и раствор ГЛС, содержащий
SO4]
• Цвет (образование продуктов распада)
Научно-практический семинар по фармразработке
21 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Рецептура педиатрического ЛС при
предварительных испытаниях
 Таблетка Изониазида + Пиразинамида +
Рифампицина 30мг+150мг+60мг
– Дисперсная таблетка без оболочки, с линией разлома
• 7th EOI, противотуберкулезные лекарственные средства
 Таблетка Изониазида + Рифампицина
30мг+60мг
– Дисперсная таблетка без оболочки, с линией разлома
• 7th EOI, противотуберкулезные лекарственные средства
Научно-практический семинар по фармразработке
22 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Требования к качеству - растворение
 Тестирование эффективности (МКГ Q8)
– Эффективность cможет рассматриваться как показатель доставки
лекарственного средства с места дозировки на целевой объект (тип
дозировки/пути введения)
– Мониторинг характеристик твердых лекарственных форм обычно
рассматривается как расщепление препарата и растворение
активного вещества в соответствующей среде
 Тестирование на расщепление должно показать фактическое
прекращение существования твердой рецептуры после
введения (показатели эффективности расщепителя)
 Обычное выполнение тестирования на расщепление может не
требоваться, если тестирование на растворение с приемлемой
возможностью дифференциации включено в спецификацию
готовой продукции
Научно-практический семинар по фармразработке
23 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Растворение - МКГ Q8
 Фактический объем лекарственного средства, выделенного из
лекарственной формы в водный резервуар «in vitro», призван
отразить свойства препарата «in-vivo»
 Свойства «in-vivo» зависят от нескольких факторов, которые
усложняют соотношение «in-vitro»/«in-vivo»
 Исследование характеристик растворения должно регулярно
проводиться для всех твердых лекарственных форм на
этапе разработки
 На основании таких исследований можно принять решение
относительно уместности проведения тестирования на
растворение для отражения свойств «in-vivo» и его
возможности дифференцирования изменений рецептуры
Научно-практический семинар по фармразработке
24 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
Предварительный анализ
 Физические свойства АФИ, определенные как переменные и
критичные для качества препарата, требуют контроля
– Дополнительные испытания физических свойств, не охваченные
монографией
• Содержание воды (свойства кристаллизации/размер
частиц/устойчивость)
• Размер частиц (биологическая усвояемость/однородность
содержания/растворимость/устойчивость)
• Свойства кристаллизации и полиморфизм
(растворимость/биологическая усвояемость/устойчивость)
Научно-практический семинар по фармразработке
25 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Рассмотрение физико-химических характеристик АФИ в
рецептуре
– Растворимость АФИ (при температуре 37°C)
• Выбор рецептуры/выбор аналитической методики
– Физические свойства AФИ и наполнителей
• Отличающиеся свойства могут привести к неравномерному
распределению/альтерации в доставке лекарственного средства
При проведении исследований в области разработки
необходимо рассмотреть:
(ВОЗ TRS 929, Приложение 5, (6.3.2.3, 6.3.2.5, 6.3.3, Приложение 3)
– Гомогенность
– Характеристики эффективности (например, тестирование на
растворение)
• Установление фармацевтической эквивалентности по отношению к
инновации
Научно-практический семинар по фармразработке
26 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Установление метода растворения
– Аппаратура
– Среда растворения
– Условия для испытаний
 Ожидания
–
–
–
–
Дифференциация достаточно затруднена
Воспроизводимы для текущей эксплуатации
Возможности передачи между лабораториями
Критерии входного контроля репрезентативны для различных серий
• Тот же состав, тот же технологический процесс, включая ключевые
серии (клинические исследования/исследования на устойчивость)
Научно-практический семинар по фармразработке
27 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Дифференциация (баланс)
 Нахождение значительных изменений в структуре либо технологическом
процессе – вероятность влияния на биологическую усвояемость
 Нахождение различий между сериями – не наблюдая значительного различия
«in vivo»
 Отражение соответствующих изменений в лекарственном препарате со
временем (с акцентом на температуре / влажности / фоточувствительности и
др.)
 Описание возможностей дифференциации процесса
– Оценка результатов, используя различные серии (типичная вариабельность в
структуре и изменчивость производственных параметров)
– Намеренный разброс производственных параметров (например, времени
связывания, смешивания, сжимающей силы) либо параметров сушки
Научно-практический семинар по фармразработке
28 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Отдельная разработка
различных методов растворения,
преследуя различные цели
 Дифференциация между различными
концентрациями функционального
наполнителя (лаурил-сульфат натрия)
в экспериментах по предварительной
рецептуре
 Источник: А.К. Бансал, Критическое
состояние функциональных наполнителей и
методов дешифровки во время разработки
продуктов-генериков, Фармацевтическая
технология, Европа, 1 июня 2006г.
Научно-практический семинар по фармразработке
29 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Вариабельность данных растворения не одобряется
Потому что тяжело выявить тенденции либо влияние изменений в рецептуре на
высоковариабельные данные
• ОПО ≥ 20% при ≤ 10 мин, ОПО ≥ 10% при  10 минn
Исследование первопричины вариабельности (предпосылки)
– Вариабельность самой рецептуры
• Однородность содержания, непоследовательность процесса,
взаимодействия наполнителей, старение пленочного покрытия капсулы,
затвердевание/размягчение лекарственной формы (устойчивость)
– Артефакты, связанные с методикой тестирования (придание конической
формы, адгезия)
– Отсутствие свободной дисперсии содержимого в посуде
• Изменение аппаратуры, скорости взбалтывания, деаэрации
• Тип углубочного насоса, состав среды
Научно-практический семинар по фармразработке
30 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Выбор подходящей среды растворения
– Растворимость лекарственного средства
As a function of pH
– Устойчивость раствора
– Условия поглощения
• Объем растворения - 3–10 раз объема насыщения (Фармакопея
Европы, Фармакопея США)
– Физиологический диапазон pH 1.2 – 6.8, водный
Выбор приемлемых условий для обычного тестирования
Возможность дифференциации
Устойчивость аналита
Релевантность по отношению к показателям «in-vivo»
Научно-практический семинар по фармразработке
31 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Типичные среды
– Разбавление ВДИ, буферы в диапазоне pH 1.2 – 6.8, моделированная
желудочная/кишечная жидкость, вода
 Объем
– 500 – 1000 мл (900 мл)
• Возможно увеличение до 2–4 л (условия поглощения) с подтверждением,
валидацией
 Аппаратура
– Барабан либо лопасти (чаще всего для твердых лекарственных форм для
перорального применения)
– Поршневой цилиндр либо поток через кювету (особые лекарственные формы)
 Взбалтывание
– Барабаны: 100 вращений в мин. / лопасти: 50 – 75 вращений в мин.
• уменьшение либо увеличение (25–150 вращений в мин.) подтверждено,
если подкрепляется данными/профилями/результатами
Научно-практический семинар по фармразработке
32 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
Проект исследований по растворению
 Лекарственные формы прямого выпуска
– Для обычного выпуска:
• Требование единой временной точки
– Для cравнимости/эффективности препарата:
• Профили с NLT 5 временных точек
– Характеристика восходящей фазы и пологого
участка фазы
– Расчет факторов сходства
• Исключение
– Выпуск более чем 85% АФИ в течение 15 мин
Научно-практический семинар по фармразработке
33 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Анализ
– Спектрометрическое определение (быстрое/простое/без
растворителей)
– ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
– Без интерференции наполнителей, указания на
устойчивость, специфичность
 Валидация анализа
Специфичность / Линейность и Диапазон /
Правильность / Восстановление / Точность /
Прочность / Устойчивость раствора
Научно-практический семинар по фармразработке
34 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Разработка анализов на растворение
 Критерии входного контроля (см. также МКГ Q6A)
– Типичный диапазон Q=75 – 80%
• Рассматриваются диапазоны однородности содержания и анализа
– Должны быть установлены на базе оценки данных о профилях
– Связанность со статистическими данными
• Приемлемые серии подпадают под критерии входного контроля
– Отсутствие значительных различий в показателях «in vivo»,
структуре, технологическом процессе
• „Неприемлемые“ серии должны быть за пределами критериев
входного контроля:
– Серии, которые показали низкую биодоступность на стадии
разработки, разную структуру; имели место различия в
технологическом процессе
Научно-практический семинар по фармразработке
35 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
 Критерии входного контроля II
– Проблемы, связанные с дифференциацией
устойчивости
• Скорость расщепления, на которую повлияло
изменение в твердости, хрупкости
Соответственно, происходит изменение в скорости
растворения
– Проблемы, связанные с дифференциацией
производства
• Растворение, на которое повлиял альтернативный
технологический процесс/альтернативный
производственный участок?
Расброс № 5, док. № 9
(Дополнение I, Руководство по продуктам-генерикам)
Научно-практический семинар по фармразработке
36 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Исследование рецептуры путем растворения
АФИ
Наполнитель
Связующее
вещество
Расщепитель
Скользящее
вещество
 Задание: Разработка рецептуры, которая является фармацевтически эквивалентной
инновационной (капсулы)

Прямое наполнение
–
Мокрая грануляция (с водой)

–

Неправильный поток, низкая степень однородности содержимого
Растворение хуже чем у инновационной
Просеивание через разные размеры ячеек, расщепитель частично
экстрагранулярный
–
Растворение больше чем у инновационной
Уменьшение количества расщепителя

–
Растворение немного быстрее чем у инновационной
Добавление связующего вещества внутригранулярно

–
Растворение продолжает быть немного быстрее чем у инновационной
Уменьшение расщепителя

–
Окончательная рецептура; растворение выполнено без углубочного насоса
Научно-практический семинар по фармразработке
37 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Тестирование на растворение
и показатели «in-vivo»
 Растворение и потенциальное соотношение «in vitro» / «in
vivo»
– Биорелевантный способ (Фармакопея США; способ с некоторой
релевантностью относительно показателей «in vivo»)
• Место всасывания (если известно)
• Стадия, лимитирующая скорость всасывания
Растворение или проницаемость?
• Случай A: быстрое растворение в желудке, высокая проницаемость
• Стадия, лимитирующая скорость всасывания может быть
временем опорожнения желудка → подкисленная среда
растворения
• Случай B: низко растворимое лекарственное средство, слабая кислота
• Растворение, в основном, в кишечнике → pH 6.8 - среда растворения
Научно-практический семинар по фармразработке
38 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Тестирование на растворение и показатели
«in-vivo»
 Синтиа Браун и др. (2004г.) Приемлемые аналитические методы для плохо
растворимых соединений. Фармацевтическая технология
– Отношение скорости расщепления в сравнении со скоростью растворения
Научно-практический семинар по фармразработке
39 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Тестирование на растворение и показатели
«in-vivo»
 Дифференциальные возможности условий
проведения тестирования на растворение и
критерии входного контроля
– Физические характеристики АФИ
• Отношение между растворимостью и проницаемостью
лекарственных средств
– Влияние рецептуры на показатели
Условия проведения тестирования на
растворение и критерии входного контроля
должны быть разработаны для каждой отдельно
взятой рецептуры
Научно-практический семинар по фармразработке
40 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
Резюме
 Хорошо контролируемый производственный процесс
является существенно необходимым условием для ГЛС(в)
 Требования к качеству помогут гарантировать
осуществление производства в хорошо контролируемых
условиях, с тем чтобы обеспечить соответствие
предварительно установленным критериям входного
контроля
 Тестирование на растворение может помочь в разработке
соответствующей рецептуры, а также производственного
процесса в течение разработки
 Установление дифференциального тестирования на
растворение в результате приведет к выявлению проблем,
связанных с ГЛС
Научно-практический семинар по фармразработке
41 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.
СПАСИБО
Научно-практический семинар по фармразработке
42 | с рассмотрением рецептур педиатрических
лекарственных средств / 15-19 октября 2007г.