Инсулин

СОВРЕМЕННЫЕ АЛГОРИТМЫ
ТЕРАПИИ САХАРНОГО
ДИАБЕТА 2 ТИПА
Доцент курса эндокринологии ДГМА
Е.Н.Марциник
март 2012
Диабет: значимость
проблемы
Украина 2011:
Популяция взрослых– 34 542тыс.
Количество случаев диабета у взрослых – 1 195.98 тыс.
Количество случаев предиабета – 3 862. 23
Source: IDF Diabetes Atlas, 2011
Распространённость СД 2
типа в Украине
• В 2011 году количество пациентов с
СД 2 типа составляло около 1,5
млн. человек
• Население Украины в 2010 году –
46 млн. человек
• Распространённость СД 2 типа –
3%
3
Распространённость СД 2
типа в Украине
Меньше
болеют
4
?
Хуже
выявляется!
ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2
ТИПА
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ
ФАКТОРЫ
ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ
ТКАНЕВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
К ИНСУЛИНУ (МЫШЕЧНАЯ)
ГИПЕР
СТИМУЛЯЦИЯ
В -КЛЕТКИ
МАКСИМАЛЬНАЯ
ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ
β-кл
НТГ
ФАКТОРЫ ВНЕШНИЕЙ СРЕДЫ
• ВНУТРИУТРОБНАЯ ГИПОТРОФИЯ
•ИЗБЫТОЧНОЕ ПИТАНИЕ
•НИЗКАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
•ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
•ЭНДОКРИНОПАТИИ
•БЕРЕМЕННОСТЬ
СНИЖЕНИЕ
СЕКРЕЦИИ
ИНСУЛИНА
СД-2
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ β-КЛЕТОК
НОРМОГЛИКЕМИЯ
• ОЖИРЕНИЕ “thrifty”-ГЕНОТИП
• ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
(IRS-1, ГЛИКОГЕН-СИНТЕТАЗА)
Основные патофизиологические нарушения
при диабете 2-ого типа
Дисфункция островковых клеток
Глюкагон
(альфа-клетка)
Поджелудочная
железа
Синтез
глюкозы в
печени
Инсулин
(бета-клетка)
Резистентность
к инсулину
Всасывание
глюкозы
Гипергликемия
Печень
Мышца Печень
Жировая
ткань
Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
Развитие и прогрессирование диабета 2 типа и
связанных с ним осложнений
Прогрессирование сахарного диабета 2 типа
Инсулинорезистентность
Синтез глюкозы в
печени
Уровень инсулина
Функция бета-клеток
Постпрандиальный
уровень глюкозы
Уровень глюкозы в
плазме натощак
4–7 лет
Развитие микроваскулярных осложнений
Развитие макроваскулярных осложнений
Нарушение толерантности к
Диабет
глюкозе
Установление диагноза
диабета
aКонцептуальная
модель.
Переиздано из Primary Care, 26(4), Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical
practice, 771–789, © 1999, с разрешения Elsevier.
Исследование UKPDS: Худший контроль уровней
HbA1c и повышение частоты развития
осложнений, связанных с диабетом
Относительный риск
КАЖДЫЙ 1%
Повышение уровня
HbA1c
N=3642
ПОВЫШЕННЫЙ
РИСК (P<0.0001)
Летальные
исходы,
связанные с
диабетом
1%
Инфаркты
миокарда
Микрососудистые
осложнения
Ампутации или
летальные исходы в
связи с нарушениями со
стороны
периферических
сосудов
UKPDS= United Kingdom Prospective Diabetes Study (Проспективное исследование по изучению диабета, проводившееся в Великобритании).
Эпидемиологические данные с поправкой на возраст, пол и этническую принадлежность, представленные в отношении белых мужчин в возрасте 50-54 лет на момент установления диагноза и со
средней продолжительностью диабета 10 лет. Эти данные не следует использовать с тем, чтобы делать выводы о конкретных микро- и макрососудистых преимуществах, связанных с
вмешательствами по снижению HbA1c.
Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321(7258):405–412.
Самые важные исследования по СД 2
Название
Число
пациент
ов
Длительност
ь
Основной вывод
DIGAMI 1
~600
4
Ранняя инсулинотерапия в остром периоде
после ИМ снижает смертность
Kumamoto
~110
8
Интенсивный контроль на ранних стадиях СД
2 снижает риск микрососудистых
осложнений
UKPDS
~5.000
20
Более интенсивное лечение способствует
более оптимальному контролю и снижению
риска микрососудистых осложнений
UKPDS-ext
~4.200
30 (20+10)
Более интенсивное лечение снижает риск ИМ
и общей смертности в отдаленном прогнозе
8
Интенсивный комплексный подход позволяет
снизить общую смертность и
микрососудистый риск
13 (8+5)
Интенсивный комплексный подход позволяет
увеличить продолжительность жизни при СД
2
6
Интенсивное снижение HbA1c и АД дают
достоверный и аддитивный эффект на
снижение смертности
STENO-2
STENO-2
ext
ADVANCE
ACCORD
~160
~160
~11.000
~10.000
3,5
Слишком интенсивное снижение HbA1c до
6% привело к некоторому повышению риска
10-летнее последующее наблюдение в исследовании
UKPDS: преимущества интенсивного контроля уровня
глюкозы сохранялись до 10 лет, несмотря на раннюю
потерю преимуществ уровней HbA1c
Макроваскулярные
преимущества
возникли только во
время последующего
наблюдения
Снижение относительного
риска, %
0
–5
–10
–15
P=0.04
–15
–20
–25
–30
Группа, получавшая
производные
сульфонилмочевины
/инсулин (n=2,729;
медиана длительности
наблюдения =16,8 лет)
–9
P=0.01
–24
–13
P=0.007
–21
P=0.01
–27
P=0.001
–35
–40
UKPDS= проспективное исследование по изучению диабета, проводившееся в Великобритании
(United Kingdom Prospective Diabetes Study).
Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577–1589.
–33
P=0.005
P=0.002
Группа, получавшая
метформин (n=342;
медиана длительности
наблюдения =17,7 лет)
ЦЕЛИ ТЕРАПИИ СД2 ТИПА
-
-
НОРМАЛИЗАЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ГОМЕОСТАЗА ПУТЕМ:
ДОСТИЖЕНИЯ НОРМОГЛИКЕМИИ НАТОЩАК
СТАБИЛИЗАЦИЯ ПОСТПРАНДИАЛЬНОЙ ГЛИКЕМИИ В
ПРЕДЕЛАХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО КОРИДОРА (НЕ
ВЫШЕ 7.8 ММОЛЬ\Л)
МАКСИМАЛЬНО ВОЗМОЖНОЕ ПРИБЛИЖЕНИЕ УРОВНЯ
Hb A1c К ЦЕЛЕВОМУ УРОВНЮ
КОРРЕКЦИЯ СОПУТСТВУЮЩИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ
ПРОЦЕССОВ (ДИСЛИПИДЕМИЯ, ГИПЕРТЕНЗИЯ)
СНИЖЕНИЕ РИСКОВ МИКРОСОСУДИСТЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ
СНИЖЕНИЕ РИСКОВ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ
ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ
- ПРОДЛЕНИЕ ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА
Директивы ADA, AACE и IDF:
Цели терапии в отношении уровней HbA1c, FPG
и PPG
Параметр
ADA1
Цель
AACE/ACE2,3
Цель
IDF4
Цель
FPG, мг/дл
(ммоль/л)
PPG, мг/дл
(ммоль/л)
70–130
(3,9–7,2)
<180
(<10)
<110
(<6,1)
<140
(<7,8)
<100
(<5,5)
<140
(<7,8)
≤6,5
<6,5
HbA1c, %
<7a
ADA: Общий целевой уровень <7% представляется благоразумным в отношении многих
взрослых людей с диабетом. Менее строгие цели в отношении уровней HbA1c могут быть
уместными в отношении других пациентов, особенно пациентов с гипогликемией в анамнезе.
AACE: Достижение уровня HbA1c 6,5% рекомендуется в качестве первичной цели, но эта цель
должна модифицироваться в зависимости от конкретного пациента с учетом многочисленных
факторов, особенно гипогликемии.
AACE= Американская ассоциация специалистов в области клинической эндокринологии; ACE= Американская коллегия эндокринологии; ADA= Американская
ассоциация диабетологов;
FPG= уровень глюкозы в плазме натощак; IDF= Международная диабетическая федерация; PPG= Уровень глюкозы после приема пищи (постпрандиальный уровень глюкозы)
aСсылка на диапазон недиабетических значений 4%-6%, руководствуясь оценкой на основе DCCT
1. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.
2. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1):3–68.
3. Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15(6):540–559.
4. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG.pdf. Accessed September 2, 2010.
Основные механизмы действия имеющихся
сахароснижающих препаратов охватывают основные
патогенетические звенья СД 2 типа
Нарушение функции островковых клеток
Инсулинорезистентность
Метформин
Сиофор, глюкофаж,
диаформин
Тиазолидиндионы
пиоглитазон
Недостаточная
секреция инсулина
(нарушение
функции
β-клеток)
Гиперпродукци
я глюкагона
( дисфункция
α-клеток)
Препараты
Сульфонилмочевины
Глимепирид (олтар,
Диапирид, амарил,
диабетон
ИнкретиноМиметики
Баета
виктоза
Глиниды
новонорм
Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40
Прогрессия
потери
функции
островковых
клеток
Инкретиномиметики
Ингибиторы ДПП-4
Янувия, онглиза
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
ВСАСЫВАНИЕ ГЛЮКОЗЫ
МЕТФОРМИН,
ИНСУЛИН НА
НОЧЬ
ПРОДУКЦИЯ
ГЛЮКОЗЫ
ПЕЧЕНЬЮ
СУЛьФАНИЛАМИДЫ,
РЕПАГЛИНИД
ДИЕТА
АКАРБОЗА
ГЛЮКОЗА КРОВИ
СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА
В-КЛЕТКАМИ
ПОТРЕБЛЕНИЕ
ГЛЮКОЗЫ
ТКАНЯМИ
ФИЗИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА,
ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ,
ИНСУЛИН,
Преимущества и недостатки
применяемых сахароснижающих средств.
Снижение
HbA1c
Преимущества
Недостатки
1. Начало терапии
Изменение
стиля жизни
Низкая стоимость
Теряет
эффективность
через ≈1 год
Не увеличивает вес,
отсутствие
гипогликемий,
дешевый
Побочные реакции
со стороны ЖКТ
(можно уменьшить
при постепенном
увеличении дозы
или применение
пролонгированных
форм)
1-2 %
Метформин
1-1.5 %
Адаптировано из Nathan DM et al. ADA/EASD Consensus Statement. Diabetes Care 2008;31:173.
2. Продолжение терапии
Инсулин
1.5 -2 %
Препараты
сульфонилм
очевины
Быстрый эффект,
нет ограничений в
дозе.
Необходимость
инъекций,
гипогликемия,
увеличение веса
Быстрый эффект,
недорогие
Гипогликемия,
увеличение веса
(зависит от
препарата и
скорости подбора
дозы)
-
Задержка
жидкости,
увеличение веса,
кардиотоксичност
ь (розиглитазон
запрещён)
-
Побочные реакции
со стороны ЖКТ.
Панкреатиты?
1-1.5 %
Тиазолиди
ндионы
0.5-1.2 %
Ингибитор
ы DPP-4
инкретины
(аналоги)
0.5-0.8 %
0.5-1.0 %
UKPDS: С прогрессированием диабета, даже
пациентам на инсулинотерапии необходима
интенсификация терапии
Метформин
Преимущества терапии:
•
•
•
•
•
•
19
Хороший сахароснижающий эффект
Не приводит к увеличению массы тела
Минимальный риск развития гипогликемий
Отличная переносимость
Низкая частота побочных эффектов
Высокий уровень комплаентности
Метформин
Влияние на факторы риска сердечно
сосудистых заболеваний
Метформин:
Снижает уровень СЖК
Снижает уровень общего ХС, ЛПНП
и ТГ
Улучшает функцию эндотелия
Позитивно влияет на массу тела
20
Метформин. Влияние на канцерогенез
Значимость инсулинорезистентности*:
• 27% женщин, умерших от рака
толстого кишечника, имели ИР
(3% в группе сравнения)
• 9,5% женщин, умерших от
карциномы молочной железы,
имели ИР (3,5% в группе
сравнения)
• У мужчин с МС рак простаты
встречается в 1,9 раза чаще,
нежели в среднем в популяции
21
• Выраженное ожирение и МС
ассоциированы с 40% увеличением
случаев рака толстого кишечника,
особенно прямой кишки
• У женщин пожилого возраста с
выраженным ожирением и СД 2 типа
втрое выше количество рака
эндометрия
• Рак поджелудочной железы втрое
чаще встречается у пациентов с СД 2
типа
• Ожирение является причиной развития
раковых опухолей у 14% мужчин и 20%
женщин
Метформин. Влияние на канцерогенез
Начало терапии СД 2 типа с препаратов
сульфонилмочевины приводит к
усугублению инсулинорезистентности и
увеличению риска развития
онкопатологии и, согласно рекомендаций
EASD, ADA, IDF, может использоваться
только в случае индивидуальной
непереносимости метформина.
Отсутствие избыточного веса не
является противопоказанием к
назначению метформина.
22
Препараты сульфонилмочевины
Панкреатическое
действие
Сульфонилмочевина
KАТФ канал
закрыт
глюкоза
ß-клетка
K+
Ca2+
Секреция
инсулина
Деполяризация
Ca2+ Вход 
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
Препараты сульфонилмочевины: достоинства и
недостатки
Достоинства
 Позволяет достичь быстрого и
эффективного контроля
гликемических показателей
 По сравнению с
нефармакологическим лечением
значительно снижает риск
развития осложнений
 Низкая частота неблагоприятных
побочных реакций
 Может применяться 1 раз в день
 Может применяться в комбинации
с другими противодиабетическими
препаратами или инсулином
Недостатки
 Часто вызывает
гипогликемию
 увеличение веса тела
 Со временем истощает
β-клеточную функцию
Тиазолидиндионы (TZD): достоинства и
недостатки
Достоинства
Недостатки
 Прямое уменьшение
инсулинорезистентности и,
соответственно, снижение нагрузки
на β-клетки
 Обладают инсулин-сберегающим
действием
 Назначаются 1 раз в день независимо
от приема пищи
 Могут применяться в комбинации с
метформином, препаратами SU или
их сочетанием
 Вызывают серьезные
неблагоприятные побочные реакции:
отеки, увеличение веса тела,
сердечная недостаточность,
хрупкость костей
 Нет данных о снижении риска
развития осложнений диабета
 Увеличивают риск возникновения
инфаркта миокарда и смертности от
сердечно-сосудистых заболеваний
 Розиглитазон не РЕКОМЕНДУЕТСЯ
применять с октября 2010
 Перед началом терапии и в процессе
применения TZD необходим контроль
печеночных ферментов
Инкретиновые миметики:
достоинства и недостатки
Достоинства
Недостатки
 Увеличивает секрецию
глюкозозависимого инсулина,
уменьшает секрецию
глюкозозависимого глюкагона,
замедляет эвакуацию пищи из
желудка
 Не вызывает гипогликемию
 Нет необходимости в
проведении титрования дозы
 Способствует снижению веса
тела
 Подкожные инъекции 2 раза в
день
 При комбинировании с
препаратами SU (в сочетании с
метформином или без) может
вызывать гипогликемию
 Вызывает неблагоприятные
побочные реакции со стороны
желудочно-кишечного тракта,
реакции в месте инъекции,
панкреатит
 При длительном применении
могут возникать аутоантитела к
экзенатиду
Рекомендации ADA\AESD 2009
АЛГОРИТМ AACE/ACE 2009
Директивы AACE/ACE: Выбор
средств/схемы лечения
•
•
•
•
•
Метформин продолжает быть краеугольным камнем в терапии для
большинства пациентов.
Когда применение метформина противопоказано, может применяться
ТЗД в качестве основной терапии (для пациентов, получающих
двойную терапию, с исходным уровнем HbA1c 6,5% - 7,5%).
Так как метформин и препараты ТЗД являются усилителями
чувствительности рецепторов к инсулину, рекомендованным порядком
вторичной терапии являются миметики GLP-1, ингибитор DPP-4 и
средство, усиливающие секрецию инсулина (т.е., глинид или
производные сульфонилмочевины).
AACE отдают меньший приоритет препаратам-производным
сульфонилмочевины и глинидам по причине ассоциированной с ними
гипогликемии и меньшей гибкости во времени применения (в связи с
необходимостью попытаться воспрепятствовать развитию
гипогликемии).
Если двойная терапия оказывается неэффективной, даже после того,
как каждый компонент подвергался титрованию до максимально
эффективной дозы, группа специалистов рекомендует применение
тройной терапии или инсулина с дополнительными пероральными
средствами или без них.
Проект Алгоритма лечения СД2 (МОЗ
2012)
Новые препараты – новые возможности!