Гетероциклические соединения

Лекция № 21
Гетероциклические соединения
Время – 45 минут
Общая характеристика.
Гетероциклическими называют соединения циклического
строения, содержащие в цикле не только атомы углерода, но и
атомы других элементов (гетероатомы).
Гетероциклические соединения – самая распространенная группа
органических соединений. Они входят в состав многих веществ
природного происхождения, таких как нуклеиновые кислоты,
хлорофилл, гем крови, алкалоиды, пенициллины, многие витамины.
Гетероциклические соединения играют важную роль в процессах
метаболизма, обладают высокой биологической активностью.
Значительная часть современных лекарственных веществ содержит в
своей структуре гетероциклы.
Классификация.
Для классификации гетероциклических соединений используют
следующие признаки.
 по размеру цикла;
 по типу элемента, входящего в состав цикла;
 по числу гетероатомов, входящих в цикл;
 по природе и взаимному расположению нескольких
гетероатомов;
 по степени насыщенности;
 по числу циклов.
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом.
Ароматичность.
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом – пиррол,
фуран и тиофен - представляют собой плоские пятиугольники с
четырьмя атомами углерода и соответствующим гетероатомом –
азотом, кислородом или серой.
..
..
N
H
ï èððî ë
O
ô óðàí
..
S
òèî ô åí
Ароматический секстет π-электронов в этих молекулах
образуется за счет π-электронов атомов углерода и неподеленных
электронов гетероатомов.
Теория резонанса подтверждает ароматический характер фурана,
пиррола и тиофена.
Пиррол, фуран и тиофен относятся к π-избыточным
гетероциклам, так как в них число электронов, образующих
ароматическую систему, превышает общее число атомов в цикле
(соотношение равно 6:5).
Поскольку пиррол, фуран и тиофен имеют сходное электронное
строение, в их химическом поведении имеется много общего.
Химические
превращения
гетероциклов
можно
классифицировать следующим образом:




кислотно-основные превращения с участием гетероатома;
реакции присоединения;
реакции замещения;
реакции замены гетероатома.
Основу химии пиррола, тиофена и фурана определяет
способность этих соединений с легкостью вступать в реакции
электрофильного замещения, преимущественно по α-положению.
В сильнокислой среде ароматическая система пиррола и фурана
нарушается вследствие протонирования по атомам углерода. Поэтому
их относят к ацидофобным соединениям, т.е. не выдерживающим
присутствия кислот.
Тиофен, в отличие от пиррола и фурана, устойчив к действию
сильных кислот и не относится к ацидофобным гетероциклам.
Относительная активность пятичленных гетероциклов в реакциях
SE снижается в ряду:
пиррол > фуран > тиофен > бензол
1
В связи с повышенной чувствительностью пятичленных
гетероароматических соединений к сильным кислотам в ряде их
реакций электрофильного замещения применяют модифицированные
электрофильные реагенты.
Пиррол
Реакции электрофильного замещения
3 ()
4
5
N1
H
(CH3CO)2O
N
H
2
C5H5NSO3
COCH3
N
H
2-ацетопиррол
SO3H
N
H
пиррол-2 сульфоновая
кислота
Окисление
SO2Cl2
эфир
CH3COONO2
NO 2
N
H
2-нитропиррол
2-хлорпиррол
30% H2O2
100 oC
N
H
N
H
O
N
H
3-пирролинон-2
Zn, HCl
Pt
N
H
N
H
N
H
пирролидин
3-пирролин
Реакции с основаниями
NaNH2
N
H
H2O
-NH3
N
2
O
4-пирролинон-2
Восстановление
H2
-NaOH
Na
пирролат натрия
Cl
N
H
Фуран
Реакции электрофильного замещения
3 ()
4
5
O1
(CH3CO)2O
O
COCH3
2-ацетофуран
2
C5H5NSO3
O
Cl2
-40oC
CH3COONO2
SO3H
фуран-2 сульфоновая
кислота
O
NO 2
2-нитрофуран
O
Cl
2-хлорфуран
Окисление
[O]
O
O
O
O
малеиновый ангидрид
Восстановление
H2, Pt
O
O
тетрагидрофуран
Тиофен
Реакции электрофильного замещения
3 ()
4
5
S1
CH3COCl
SnCl4
S
COCH3
2-ацетотиофен
H2SO4 (конц.)
0оС
S
SO3H
тиофен-2
сульфоновая
кислота
2
CH3COONO2
10оС
S
NO 2
2-нитротиофен
3
Br2
CH3COOH
S
Br
2-бромтиофен
Циклическая система тиофена, если она не содержит
электроннодонорных заместителей, относительно устойчива к
действию окислителей и восстановителей.
Взаимные каталитические превращения пятичленных
гетероароматических соединений.
В этих превращениях применяют катализаторы на основе Al2O3 и
высокие температуры, 400-5000С.
NH3
..
..O
..
H2O
N
H
ô óðàí
ï èððî ë
NH3
H2S
H2O
H2S
..
..S
òèî ô åí
Индол.
Индол представляет собой конденсированную систему пиррола и
бензола, встречающуюся во многих природных соединениях и
продуктах их метаболизма
4
3(
5
2(
6
N
H1
7
Индольная система является структурным фрагментом
незаменимой аминокислоты триптофана и продуктов его
метаболических превращений – триптамина и серотонина,
относящихся к биогенным аминам.
CH2CHCOOH
NÍ
2
N
H
N
H
òðèï òî ô àí
CH2COOH
CH2CH2NH2
R
òðèï òàì èí (R=H)
ñåðî òî í èí (R=OH)
N
H
3-èí äî ëèëóêñóñí àÿ
êèñëî òà
По всем критериям индол относится к ароматическим соединениям.
4
Наличие пиррольного кольца в конденсированной системе
приводит к аналогии в химических свойствах индолов и пирролов.
Оба гетероцикла проявляют NH-кислотные свойства.
Главное различие между индолами и пирролами заключается в
том, что в индоле электрофильной атаке легче подвергается
β-положение (атом С-3), а не α-положение (С-2), как в пирроле.
Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом.
.Группа пиридина.
4(
3(
5
6
1
N
2(
Пиридин – наиболее типичный представитель ароматических
гетероциклов. Производные пиридина широко представлены среди
веществ, имеющих важное биологическое значение. 3-Метилпиридин
– важный синтетический предшественник пиридин-3-карбоновой
(никотиновой) кислоты – представителя витаминов В. Амид
никотиновой кислоты (никотинамид) – структурный компонент
коферментов
никотинамидадениндинуклеотида
(НАД+)
и
никотинамидадениндинуклеотидфосфата
(НАДФ+).
Последний
кофермент (один из комплекса витаминов В2) входит в состав
эритроцитов и принимает участие в важных биохимических
O
ÑOOH
ÑH3
Ñ
NH2
[O]
..
N
N
N
ï èðèäèí -3-êàðáî í î âàÿ
êèñëî òà (í èêî òèí î âàÿ)
àì èä í èêî òèí î âî é êèñëî òû
(í èêî òèí àì èä)
процессах.
Молекула пиридина отвечает критериям ароматичности,
сформулированным для ароматических углеводородов. В этом
отношении пиридин изоэлектронен бензолу.
Основные свойства.
+ HBr
+
N
..
N
ï èðèäèí
Br-
H
ï èðèäèí èéáðî ì èä
5
Реакции с электрофильными реагентами.
В молекуле пиридина имеется два реакционных
способных принимать атаку электрофильными реагентами:
 атом азота с неподеленной парой электронов;
 π-электронная система ароматического кольца;
центра,
Присоединение к атому азота.


+ CH3I
+
N
..
N
I-
ï èðèäèí
CH3
N-ì åòèëï èðèäèí èéèî äèä
Замещение по атомам углерода.
Реакции электрофильного замещения протекают преимущественно по
β-положению.
N
H2SO4 (конц.)
220оС
KNO3
H2SO4 (конц.)
NO 2
Br2
олеум
Br
SO3H
N
N
N
пиридин-3сульфоновая кислота
3-нитропиридин
3-бромпиридин
Реакции с нуклеофильными реагентами.
+ NaNH2
N
120OC
-H2
H2O
N
NH2Na+
+ NaOH
N
NH2
2-àì èäî ï èðèäèí , 75%
6
Окисление и восстановление.
Окисление по атому азота. Пиридин легко превращается в
кристаллический N-оксид под действием пероксикислот –
пероксибензойной или пероксиуксусной.
+ H2O2
N
CH3COOH, 650Ñ
-H2O
èëè
N
+
N
O
O
ï èðèäèí -N-î êñèä, 95%
Восстановление. Полное гидрирование пиридина осуществляется
каталитически в мягких условиях.
+ 3H2
Pt, 200Ñ, tàòì .
N
H
ï èï åðèäèí , 95%
N
7