Фарма лекции 6 семестр

ФАРМАКОЛОГИЯ
Курс лекций
6 семестр
Лекция №1
АНАЛЬГЕТИКИ. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Основные понятия темы лекции.
2. Классификация анальгетиков.
3. Фармакологическая характеристика анальгетиков.
4. Классификация противовоспалительных средств.
5. Фармакологическая характеристика противовоспалительных средств.
АНАЛЬГЕТИКИ - вещества различного происхождения, которые
устраняют чувство боли. Эндогенные анальгетики – энкефалины, динорфины,
эндорфины (опиоиды), вещества угнетающие боль, активируя опиоидные
рецепторы. Опиоидные рецепторы, находящиеся в центральной нервной
системе (ЦНС), подразделяются на: - - МЮ-1,2,3; К- Каппа-1,3; - Дельта-1,2.
Боль воспринимается ноцицепторами - болевыми рецепторами, которые
расположены в органах и тканях. Причины боли: механические; термические;
химические воздействия; патологический процесс (воспаление и др.).
Болевые импульсы распространяются по афферентным нервным
волокнам к задним рогам спинного мозга, далее через вставочные нейроны:
Первый путь - восходящие афферентные тракты - в головной мозг для
восприятия и оценки болевых ощущений.
Второй путь - мотонейроны передних рогов спинного мозга (защитный
рефлекс).
Третий путь -возбуждение нейронов боковых рогов, в результате чего
активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.
Эндогенные вещества, вызывающие болевые ощущения называются
алгетики (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия, простагландины,
субстанция Р и др.).
КЛАССИФИКАЦИЯ АНАЛЬГЕТИКОВ
I. НАРКОТИЧЕСКИЕ (опиоидные) анальгетики:
1. Агонисты: морфин, промедол, фентанил, суфентанил.
2. Агонисты-антагонисты:
пентазоцин,
налбуфин,
буторфанол,
бупренорфин.
II. НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ (неопиоидные) анальгетики:
1. Центрального типа действия (ацетаминофен, парацетамол, прегабалин).
2. Периферического типа действия (производные салициловой кислоты,
пиразолона и др.).
III. АНАЛЬГЕТИКИ смешанного механизма действия (опиоидного +
неопиоидного). Трамал.
НАРКОТИЧЕСКОЕ действие (наркогенный потенциал) - это способность
лекарственных средств вызывать пристрастие с синдромом зависимости при
курсовом применении.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНАЛЬГЕТИКОВ
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ
Фармакодинамика: активация опиоидных рецепторов в мозге (опиоидные
рецепторы обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях - кишечник
и др.). Наркотические средства оказывают анальгетическое, снотворное,
противокашлевое действие, изменяют настроение (возникает эйфория),
вызывают развитие зависимости при курсовом применении. Зависимость к
препаратам подразделяют на психическую и физическую.
АГОНИСТЫ опиоидных рецепторов
МОРФИН (алкалоид). Выделяют его из опия - застывший млечный сок из
снотворного мака. По химической структуре одни алкалоиды опия относятся
к производным фенантрена, а другие — к производным изохинолина.
Фармакодинамика: 1) угнетение процесса межнейронной передачи
болевых импульсов в центральной части афферентного пути (активация
опиоидных
рецепторов).
2)
нарушение
субъективно-эмоционального
восприятия, оценки боли и реакции на нее - возникновение эйфории (кайфа).
Эйфория (от греч. eu — хорошо, phero — переношу) – у большинства
повышение настроения, ощущение душевного комфорта, положительное
восприятие окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от
реальной действительности. Морфин вызывает снижение температуры тела,
повышение выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и
уменьшение диуреза, угнетение центра дыхания, кашлевого рефлекса.
Препарат стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус, уменьшает
секрецию поджелудочной железы и выделение желчи (обстипация),
затрудняет
мочеотделение.
Длительность
анальгезирующего
действия
морфина 4 - 6 часов. Выделяется препарат, в основном, почками.
ОМНОПОН (пантопон). Пять алкалоидов опия как фенантренового
(морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) рядов
входит в состав препарата. По силе анальгетичекого действия уступает
морфину в среднем на 50%.
ПРОМЕДОЛ (тримеперидина гидрохлорид). Уступает морфину в 2 - 4
раза по силе действия, обладает спазмолитическим компонентом действия,
длительность 3 - 4 часа.
ФЕНТАНИЛ (сентонил). Превосходит по активности морфин в 100 - 400
раз, длительность эффекта 20 - 30 минут.
ПОКАЗАНИЯ: применяются при стойких болях, связанных с травмами,
перенесенными
операциями,
инфарктом
миокарда,
злокачественными
опухолями.
Побочные эффекты для всех наркотических анальгетиков:
Привыкание
(включая
перекрестное);
лекарственная
зависимость
(психическая и физическая), абстинентный синдром; тошнота, рвота; запоры;
угнетение дыхания.
Фентанил+дроперидол
-
используют
для
нейролептанальгезии
(комплексный препарат – ТАЛАМОНАЛ).
Фентанил+дроперидол+закись азота - нейролептанастезия; Эффективное
средство для проведения малых хирургических операций.
АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ
Одни из опиоидных рецепторов стимулируют (агонизм), другие —
блокируют (антагонизм). Пентазоцин, буторфанол, налбуфин.
ПЕНТАЗОЦИН (лексир, фортрал). Агонист дельта- и каппа-рецепторов и
антагонист мю - рецепторов. Уступает морфину по анальгетической
активности
и
длительности
действия.
Малый
риск
возникновения
лекарственной зависимости по сравнению с другими наркотическими
анальгетиками.
НАЛБУФИН (нубаин). Налбуфин является агонистом каппа-1- и каппа-3рецепторов и слабым антагонистом мю-рецепторов. По активности примерно
соответствует морфину. Вводят парентерально через 3 - 6 часов.
АНТАГОНИСТЫ опиоидных рецепторов
налоксон, налтрексон.
При развившемся токсическом действии наркотических анальгетиков
используют специфический антагонист наркотических аналъгетиков —
НАЛОКСОН (наркан), блокирующий все типы опиоидных рецепторов.
Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро
(примерно через 1 мин) и продолжается до 2 - 4 часов.
НАЛТРЕКСОН в 2 раза активнее налоксона и действует значительно
более продолжительно (24 - 48 часоа).
Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную
зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх,
тревога,
тоска,
агрессивность
бессонница.
и
многие
Возможны
другие
физиологические функции организма.
двигательное
симптомы.
беспокойство,
Нарушаются
многие
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ (НЕОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ
1. Центрального типа действия (ацетаминофен, парацетамол, прегабалин,
лирика).
ПАРАЦЕТАМОЛ (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган и др.).
Парацетамол является активным ненаркотическим анальгетиком. По эффективности он примерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Механизм действия: блокада фермента циклооксигеназы в мозге.
Противовоспалительная активность отсутствует.
ПОКАЗАНИЯ: при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при
болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Побочные
эффекты:
аллергические
реакции,
поражение
печени.
Небольшая
терапевтическая широта.
ПРЕГАБАЛИН (лирика)
В 2007 г. компания Pfizer зарегистрировала на российском рынке
препарат
«ЛИРИКА»,
нейропатической
боли.
основное
показание
Препарат для
лечения
которого
боли,
–
терапия
обусловленной
поражением нервной системы. Применяется для лечения нейропатической
боли у взрослых, а также для лечения эпилепсии - парциальных
эпилептических приступов в сочетании с другими противоэпилептическими
препаратами.
Состав и форма выпуска: капсулы по 14, 56, 84 или 100 шт. в упаковке.
1 капсула содержит: прегабалин 25, 50, 75, 100, 150, 200 или 300 мг. Активноедействующее вещество: Прегабалин / Pregabalin.
Фармакологическое действие: лирика - противоэпилептический и
противосудорожный препарат. Действующим веществом лирики является
прегабалин - аналог гамма-аминомасляной кислоты (гамма-аминобутировой
кислоты, GABA). Точный механизм действия прегабалина неясен. Было
установлено, что прегабалин связывается с дополнительной субъединицей
(а2-дельта-протеин) вольтаж-зависимых кальциевых каналов в центральной
нервной
системе.
Предполагается,
что
такое
связывание
может
способствовать проявлению его анальгетического и противосудорожного
эффектов. Нейропатическая боль. Эффективность прегабалина отмечена у
больных с диабетической нейропатией и постгерпетической невралгией.
Показания:
нейропатическая
боль;
Эпилепсия
(в
качестве
вспомогательного средства).
Способ применения и дозы: лечение нейропатической боли начинают
с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от эффекта и переносимости через 3-7
дней дозу лирики можно увеличить до максимальной дозы 600 мг в сутки.
Эпилепсия. Лечение эпилепсии начинают с дозы 150 мг в сутки. С
учетом достигнутого эффекта и переносимости через 1 неделю дозу можно
увеличить до 300 мг в сутки, а еще через неделю - до максимальной дозы в 600
мг в сутки.
Отмена лирики. Если лечение у больных с нейропатической болью или
эпилепсией необходимо прекратить, рекомендуется делать это постепенно в
течение 1 недели.
Противопоказания: гиперчувствительность.
Побочное действие: по имеющемуся опыту клинического применения
лирики у более чем 9000 пациентов, наиболее распространенными
нежелательными явлениями были головокружение и сонливость.
Условия хранения: хранить в сухом, недоступном для детей месте при
Т - не выше 25°С. Срок годности: 3 года.
2. Периферического типа действия (аспирин, бутадион, анальгин и
др.).
Препараты также обладают болеутоляющим и жаропонижающим действием. Однако, у этой группы препаратов периферического типа действия
имеются также выраженные противовоспалительные свойства, сравнимые с
противовоспалительным
ненаркотические
называют
эффектом
анальгетики
Нестероидные
глюкокортикоидов,
периферического
типа
ПротивоВоспалительные
поэтому
действия
Средства
иначе
(НПВС).
Механизм действия: ингибирующее влияние на фермент циклооксигеназу
типа 1 и 2.
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (аспирин)
Салициловый эфир уксусной кислоты
Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический
порошок, мало растворим в воде при комнатной температуре, растворим в
горячей воде, легко растворим в спирте, растворах едких и углекислых
щелочей.
Форма выпуска: таблетки по 0.1; 0.25 и 0.5г.
Фармакокинетика: после приема внутрь достаточно полно всасывается.
Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке
кишечника и в печени (деацетилируется). Резорбированная часть очень
быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому T1/2 составляет не
более 15–20 мин. В организме циркулирует (на 75–90% в связи с альбумином)
и распределяется в тканях анион салициловой кислоты. Cmax достигается через
2 часа. Сывороточный уровень салицилатов весьма вариабелен. У
новорожденных детей салицилаты могут вытеснять билирубин из связи с
альбумином и способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии.
Салицилаты легко проникают во многие ткани и жидкости организма, в том
числе в синовиальную, цереброспинальную, перитонеальную жидкости,
синовиальные оболочки. Диффузия в полость сустава ускоряется при наличии
гиперемии и отека, и замедляется — в пролиферативной фазе воспаления. В
небольших количествах салицилаты обнаруживают в мозговой ткани,
следы — в желчи, поте, фекалиях. При возникновении ацидоза большая часть
салицилата
превращается
в
неионизированную
кислоту,
хорошо
проникающую в ткани, в т.ч. в мозг. Быстро проходят через плаценту, в
небольших количествах выводятся с грудным молоком. Биотрансформация
салицилатов происходит преимущественно в печени с образованием 4-х
основных метаболитов, обнаруживаемых во многих тканях и моче. Экскреция
салицилатов осуществляется преимущественно путем активной секреции в
канальцах почек в неизмененной форме (60%) и в виде метаболитов.
Выведение
неизмененного
салицилата
зависит
от
pH
мочи
(при
подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их
реабсорбция и значительно увеличивается экскреция). Скорость экскреции
зависит от дозы — при приеме небольших доз T1/2 составляет 2–3 часа, а с
увеличением дозы может возрастать до 15–30 часов. У новорожденных
элиминация салицилатов осуществляется значительно медленнее, чем у
взрослых.
Противовоспалительный эффект ацетилсалициловой кислоты наступает
через 1–2 дня приема (после создания в тканях постоянного терапевтического
уровня салицилатов, который составляет 150–300 мкг/мл), достигает
максимума при концентрации 20–30 мг% и сохраняется весь период
применения.
Фармакодинамика:
Ингибирует циклооксигеназу и необратимо тормозит циклооксигеназный
путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез ПГ (ПГA2, ПГD2,
ПГF2aльфа, ПГE2 и др.) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию,
проницаемость
капилляров,
активность
гиалуронидазы,
ограничивает
энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетение
продукции АТФ. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой
чувствительности. Снижает альгогенное действие брадикинина. Приводит к
необратимому подавлению агрегации тромбоцитов, несколько расширяет
сосуды. Существенное ингибирование склеиваемости кровяных пластинок
достигается при дозах до 30 мг. Увеличивает фибринолитическую активность
плазмы
и
снижает
концентрацию
витамин
K-зависимых
факторов
свертывания (II, VII, IX, X). Стимулирует выведение мочевой кислоты,
поскольку
нарушается
ее
реабсорбция
в
канальцах
почек.
Острое воспаление полностью подавляется в течение нескольких дней, при
хроническом течении эффект развивается в течение более длительного
времени и не всегда является полным. Антиагрегационное действие (держится
в течение 7 суток после однократного приема) более выражено у мужчин, чем
у женщин. При лечении острого инфаркта миокарда оптимальной дозой
считается 160 мг. Снижает летальность и риск инфаркта миокарда при
нестабильной стенокардии. Эффективен при первичной профилактике
сердечно-сосудистых заболеваний, особенно инфаркта миокарда у мужчин
старше 40 лет, и для вторичной профилактики инфаркта миокарда. В суточной
дозе 900 мг и выше снижает частоту ишемических инсультов и смертность от
них, частоту рецидивов нарушений мозгового кровообращения у больных с
завершенным
инсультом.
Учащает геморрагические осложнения
при
проведении коронарного шунтирования, увеличивает риск кровотечения на
фоне полных доз гепарина (внутривенно) или длительного лечения
варфарином.
Показания:
ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия
миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска
повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта миокарда),
повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин,
протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий),
баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска
повторного стеноза и лечение вторичного расслоения коронарной артерии), а
также при неатеросклеротических поражениях коронарных артерий (болезнь
Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки
сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана (профилактика
тромбоэмболии),
перикардит,
рецидивирующие
синдром
Дресслера,
тромбоэмболии
ревматизм,
легочной
ревматическая
артерии,
хорея,
ревматоидный артрит, прогрессирующий системный склероз, инфекционноаллергический миокардит, лихорадка при инфекционно-воспалительных
заболеваниях, инфаркт легкого, острый тромбофлебит, грудной корешковый
синдром, люмбаго, мигрень, головная боль, невралгия, болевые синдромы
слабой и средней интенсивности. В клинической иммунологии и аллергологии
используется в постепенно нарастающих дозах для продолжительной
«аспириновой» десенситизации и формирования стойкой толерантности к
НПВС у больных с «аспириновой» астмой и «аспириновой» триадой.
Дозировка:
От 30 до 1000 мг на прием от 1 до 4 раз в сутки. Курс лечения и дозы
устанавливаются
лечащим
врачом
индивидуально.
Максимальная
длительность курса лечения описанная в литературе составляла до 5 лет
ежедневного приема.
Побочные эффекты:
Шум в ушах, головокружение, снижение слуха, НПВС-гастропатия
(диспепсия, боли в эпигастральной области, изжога, тошнота и рвота, тяжелые
кровотечения в ЖКТ), тромбоцитопения, анемия, лейкопения, синдром Рейе,
реакции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница),
формирование
на
основе
гаптенового
механизма
«аспириновой»
бронхиальной астмы и «аспириновой» триады, (эозинофильный ринит,
рецидивирующий
полипоз
носа,
гиперпластические
синуситы);
при
длительном применении: интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с
повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией, папиллярный
некроз,
острая
почечная
недостаточность,
нефротический
синдром,
заболевания крови, асептический менингит, усиление симптомов застойной
сердечной недостаточности, отеки, повышение уровня аминотрансфераз в
крови.
Противопоказания:
Гиперчувствительность,
«аспириновая» астма;
в
том
числе
«аспириновая»
триада,
геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь
Виллебранда, телеангиоэктазии), расслаивающая аневризма аорты, сердечная
недостаточность, острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания
ЖКТ, тяжелые нарушения функции печени и почек, острая почечная или
печеночная
недостаточность,
гипопротромбинемия,
гиперурикемия,
дефицит
витамина
нефролитиаз,
К,
исходная
тромбоцитопения,
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, беременность (I триместр),
грудное вскармливание, детский и подростковый возраст (до 14 лет).
Взаимодействия:
Усиливает
анальгетиков
токсичность
метотрексата,
(оксикодона,
пропоксифена,
эффекты
наркотических
кодеина),
пероральных
противодиабетических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов,
тромболитиков
гипотензивных
и
ингибиторов
средств.
агрегации
Фенацетин,
тромбоцитов,
снижает
антигистаминные
—
средства,
ацетаминофен, кофеин повышают риск развития побочных явлений,
глюкокортикоиды — негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ и
увеличивают клиренс.
Передозировка:
Может возникать после однократного приема большой дозы или при
длительном употреблении. Если однократная доза меньше 150 мг/кг, острое
отравление считают легким, 150–300 мг/кг — умеренным и тяжелым — при
употреблении более высоких доз.
Симптомы: синдром салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, общее
недомогание, лихорадка — плохой прогностический признак у взрослых).
Более тяжелое отравление — ступор, судороги и кома, некардиогенный отек
легких, резкая дегидратация, нарушения КЩС (вначале — респираторный
алкалоз, затем — метаболический ацидоз), почечная недостаточность и шок.
Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц
пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более
100 мг/кг/сутки. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки
салицилизма не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически
определять концентрацию салицилатов в крови. Уровень выше 70 мг%
свидетельствует об умеренном или тяжелом отравлении; выше 100 мг% — о
крайне тяжелом, прогностически неблагоприятном. При отравлении средней
тяжести необходима госпитализация по крайней мере на 24 часа.
Лечение:
провокация
рвоты,
назначение
активированного
угля
и
слабительных, ощелачивание мочи (показано при уровне салицилатов выше
40 мг%, обеспечивается внутривенной инфузией гидрокарбоната натрия — 88
мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10–15 мл/кг/ч), восстановление
объема циркулирующей крови (ОЦК) и индукция диуреза (достигается
введением гидрокарбоната в той же дозе и разведении, повторяют 2–3 раза);
следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пожилым может
привести к отеку легких.
Не рекомендуется применение ацетозоламида для ощелачивания мочи
(может вызывать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов).
Гемодиализ показан при уровне салицилатов более 100–130 мг%, а у больных
с хроническим отравлением — 40 мг% и ниже при наличии показаний
(рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое
поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность).
При отеке легких — ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме
положительного давления в конце выдоха; для лечения отека мозга применяют
гипервентиляцию и осмотический диурез.
Меры предосторожности:
за 5–7 суток до хирургического вмешательства необходимо отменить
прием
(для
уменьшения
кровоточивости
в
ходе
операции
и
в
послеоперационном периоде). Раздражающее действие на ЖКТ снижает
назначение после еды, использование таблеток с буферными добавками или
покрытых
специальной
кишечнорастворимой
оболочкой.
Во
время
длительной терапии рекомендуется регулярно производить анализ крови и
исследовать кал на скрытую кровь. В связи с наблюдавшимися случаями
гепатогенной
энцефалопатии
не
рекомендуется
для
купирования
лихорадочного синдрома у детей.
АНАЛЬГЕТИКИ смешанного механизма действия
(опиоидного + неопиоидного). Трамал.
ТРАМАДОЛ (трамал). Фармакодинамика: взаимодействует с опиоидными
рецепторами, а также влияет на моноаминергическую систему, участвующую
в регуляции проведения болевых стимулов. Неопиоидный компонент
анальгезии, очевидно, связан с уменьшением нейронального захвата
серотонина и норадреналина. По эффективности сопоставим с опиоидными
анальгетиками. Показания: при средних и сильных хронических и острых
болях. Вводят внутрь, ректально и внутривенно 4 раза в сутки.
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, заторможенность,
снижение
скорости
двигательных
реакций,
усиление
потоотделения,
гипотензия, тахикардия, сухость во рту, запор, боли в области живота, кожные
высыпания, иногда возникают судороги; лекарственная зависимость.
Антидотом трамадола является налоксон.
АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМИ свойствами обладают ряд препаратов, которые
рассматриваются в других фармакологических группах. Это наркозные
средства (закись азота, кетамин, натрия оксибутират и др.); местные
анестетики (новокаин, лидокаин и др.); антидепрессанты (амитриптилин и
др.); гипотензивные средства (клофелин и др.); спазмолитики (дротаверин но-шпа);
антигистаминные
препараты
(димедрол
и
др.);
противоэпилептические средства (депакин).
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
(подробно описаны в учебном пособии А.В.Сергиенко, М.Н.Ивашева
"Лекарственные средства, влияющие на воспаление").
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ средства угнетают воспаление.
ВОСПАЛЕНИЕ - универсальная реакция организма на различные
повреждающие факторы экзо- и эндогенные - физические, химические,
биологические (возбудители инфекций; аллергические).
Три фазы (стадии):
1. Альтерация (повреждение).
2. Экссудация (отек).
3. Пролиферация (восстановление).
Медиаторы
воспаления - гистамин, брадикинин, лейкотриены,
простагландины, интерлейкины и др.:
СИМПТОМЫ воспаления: МЕСТНЫЕ:
1. RUBOR (жар);
2. TUMOR (припухлость);
3. CALOR (краснота);
4. DOLOR (болезненность);
5. FUNCTIO laesae (нарушение функции).
ОБЩИЕ: лейкоцитоз, фагоцитоз, повышение СОЭ.
ВОСПАЛЕНИЕ один из ведущих механизмов повреждения тканей в
организме при аллергических реакциях (иммунных нарушениях; реакции
антиген-антитело). Иммунные нарушения лежат в основе ревматических
заболеваний.
Лекция №2
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Основные понятия темы лекции.
2. Классификация сердечных гликозидов.
3. Фармакологическая характеристика сердечных гликозидов.
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ - лекарственные средства растительного
происхождения, которые обладают кардиотоническим действием (усиление
силы сокращений сердечной мышцы).
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или
генина) и сахаров (гликона).
Кардиотонический
АГЛИКОНОМ.
эффект
-
фармакодинамика
-
связывают
с
ГЛИКОН
влияет
на
растворимость
и
быстроту
всасывания,
распределение, кумуляцию (в том числе и токсичность), продолжительность
действия, скорость выведения - фармакокинетику.
КЛАССИФИКАЦИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
1.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ИСТОЧНИКУ ПОЛУЧЕНИЯ
Наперстянка пурпурная - дигитоксин;
2.
Наперстянка шерстистая - дигоксин, целанид;
3.
Строфант - строфантин;
4.
Ландыш (Covallaria) - коргликон;
5.
Горицвет - адонизид.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО РАСТВОРИМОСТИ
1. Жирорастворимые: дигитоксин, дигоксин.
2. Водорастворимые: строфантин, коргликон, целанид.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ДЛИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ
1. Короткого действия: строфантин, коргликон.
2. Средней продолжительности: целанид.
3. Длительного действия: дигитоксин, дигоксин.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЕЧНЫХ
ГЛИКОЗИДОВ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
По данным классической фармакологии механизм действия сердечных
гликозидов заключается в следующем - происходит блокада фермента
Натрий-Калиевой АТФ-азы в мембранах кардиомиоцитах. В результате
увеличивается проникновение натрия внутрь клеток, что приводит к
повышению тока ионов КАЛЬЦИЯ внутрь клетки, а также высвобождение
ионов КАЛЬЦИЯ из саркоплазматического ретикулума внутри клетки.
Увеличение концентрации ионов кальция внутри кардиомиоцитов
повышает взаимодействие актина и миозина (усиление сокращения миокардакардиотонический эффект).
ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Основные 4 вида фармакодинамического действия на сердечную мышцу
- кардиальные эффекты:
1.
Положительное инотропное действие (без увеличения потребления
кислорода при применении препаратов - сердечных гликозидов в
средних терапевтических дозах, за счет развития отрицательного
хронотропного
действия).
сократительной
Инотропное
способности
мышцы
действие
сердца.
-
это
сила
Положительное
инотропное действие лекарственного средства - это значит, что препарат
повышает
силу
сердечных
сокращений.
Сердечные
гликозиды
вызывают положительный инотропный эффект за счет блокады
фермента Натрий-Калиевой АТФ-азы.
2.
Отрицательный хронотропный эффект.
Хронотропное действие - это частота сердечных сокращений в единицу
времени (минуту). Отрицательный хронотропный эффект - это значит,
что частота сердечных сокращений в минуту при применении
сердечных
потребление
гликозидов
кислорода.
урежается
Этот
(уменьшается)
эффект
и
развивается
снижается
за
счет
положительного инотропного действия. При усилении силы сердечных
сокращений (положительный инотропный эффект) кровь из левого
желудочка выбрасывается с более высокой скоростью и с большей
силой раздражает барорецепторы дуги аорты. Этот рефлекс приводит к
стимуляции парасимпатической нервной системы, а парасимпатические
влияния на сердце - это замедление возникновения потенциала действия
в водителе ритма - синусовом узле и уменьшении частоты сердечных
сокращений.
3.
Отрицательное дромотропное действие.
Дромотропное действие - это скорость проведения импульса по
проводящей системе сердца (смотри лекцию по антиаритмическим
средствам, где представлена анатомия проводящей системы сердца –
синусовый и предсердно-желудочковый узлы и пути). Отрицательное
дромотропное действие - это значит, что препарат снижает скорость
проведения импульса по проводящей системе сердца (межузловым
предсердным проводящим трактам, пучку Гиса и его ножкам, волокнам
Пуркинье).
Этот
эффект
развивается
за
счет
отрицательного
хронотропного действия.
4.
Положительное батмотропное действие (в больших - токсических дозах отрицательное). Батмотропное действие определяет степень
возбудимости мышцы сердца (порог возбудимости). Положительное
батмотропное действие - это значит, что препарат повышает степень
возбудимости кардиомиоцитов (клеток мышцы сердца), учитывая то,
что сердечные гликозиды уменьшают возбудимость клеток водителя
ритма и замедляют проведение импульса по проводящей системе
сердца.
В
результате,
возможно
появление
эктопических
(ненормальных, очаги расположены вне синусового и предсердножелудочкого узлов и проводящих путей сердца) очагов водителей ритма
и, как следствие, развитие аритмической болезни сердца (внеочередных
сокращений сердечной мышцы). Этот эффект развивается за счет
отрицательного дромотропного эффекта.
ВНЕКАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
1. Тонус гладких мышц сосудов сердца, брюшной полости повышается, тонус
гладких мышц сосудов почек понижается.
2. Повышение диуреза (считают, что этот эффект связан с повышением
уровня кровоснабжения в почках).
3. Седативное действие на центральную нервную систему.
4. Возможно изменение уровня свертывания крови, поэтому при применении
сердечных гликозидов рекомендуют контролировать свертывающую
активность крови.
5. Повышение двигательной активности желудочно-кишечного тракта.
6. Повышение чувствительности тригерных зон и нейронов рвотного центра.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
1. Острая сердечная недостаточность (в первую очередь применяются
водорастворимые лекарственные средства – строфантин, коргликон,
целанид).
2. Хроническая сердечная недостаточность (в первую очередь применяются
жирорастворимые лекарственные средства – дигоксин, дигитоксин).
3. Тахиаритмии (как правило, применяются водорастворимые сердечные
гликозиды - строфантин, коргликон, целанид).
4. В комплексном лечении эпилепсии (галеновые препараты наперстянки,
начиная с середины 19 века, применяют в комплексном лечении
судорожных припадков). Известный исторический пример: лечение
судорожных припадков препаратами наперстянки у знаменитого художника
Ван Гога. Считают, что его картина "ПОДСОЛНУХИ" написана во время
курсового применения препаратов дигиталиса, поэтому основной цвет
полотен - это зеленый и желтый, а в углу картины нарисовано растение наперстянка. Нарушение цветоощущения называется КСАНТОПСИЯ.
5. Вегето-сосудистые дистонии с лабильным артериальным давлением.
СТАНДАРТИЗАЦИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Сердечные гликозиды стандартизуют биологически. Биологическая
стандартизация определяется в единицах:
ЛЕД - лягушачьи единицы действия,
ГЕД - голубиные единицы действия
КЕД - кошачьи единицы действия.
Биологическая стандартизация - это определенная доза сердечного
гликозида, при применении которой, останавливается сердце лягушки, голубя
или кота в стадии систолы в экспериментальных условиях.
ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ СЕРДЕЧНЫХ
ГЛИКОЗИДОВ
1. Материальная кумуляция (накопления препарата в тканях организма при
длительном применении).
2. Ксантопсия (изменения цветоощущения при курсовом назначении
сердечных гликозидов, как правило больные видят окружающие предметы
либо в желтом, либо в зеленом цвете. Все остальные цвета в восприятии
временно исчезают; восприятие цветовой гаммы восстанавливается после
отмены препарата - сердечного гликозида).
3. Диспепсия (нарушение нормальной работы желудочно-кишечного тракта,
как правило, возникает диарея).
4. Синдром мальабсорбции. При применении пероральных форм сердечных
гликозидов совместно с пищевыми продуктами нарушается разрушение
белков и их всасывание в тонком кишечнике. Это свойство сердечных
гликозидов иногда используется в терапии ожирения. Считается, что при
недостаточном поступлении белка, происходит повышенное использование
в обменных процессах жировой ткани.
5. Экстрасистолия
(брадиаритмия
-
урежение
частоты
сердечных
сокращений с появлением внеочередных сокращений сердца, то есть сердце
сокращается редко - менее 60 ударов в минуту и неритмично).
6. Угнетение предсердно-желудочного проведения импульса (блокады
неполные или полные).
7. Нейротоксичность. Со стороны центральной нервной системы - головная
боль, возбуждение, галлюцинации.
ЛЕЧЕНИЕ ОТРАВЛЕНИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Отравления сердечными гликозидами возможны, так как, эти препараты
обладают материальной кумуляцией и применяются при курсовой терапии
длительно.
Рекомендуется
выполнение
следующих
мероприятий
при
отравлении сердечными гликозидами:
1. Отмена препарата или уменьшение его дозы.
2. Применяют калия хлорид, панангин, аспаркам, так как повышенное
содержание ионов калия в организме снижает проникновение ионов
кальция внутрь клеток мышцы сердца.
3. При возникновении аритмий сердца рекомендуют применение препаратов
- дифенин, лидокаин, амиодарон.
4. При предсердно-желудочковом блоке назначают - атропина сульфат.
5. Универсальный антидот унитиол. При его назначении реактивируется
(восстанавливается активность) фермент АТФ-аза (аденозинтрифосфатаза).
Также применяют динатриевую соль ЭДТА, трилон Б, цитраты, которые
связывают ионы кальция.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЕЧНЫХ
ГЛИКОЗИДОВ
ДИГИТОКСИН
Препараты наперстянки пурпурной - дигитоксин.
Дигитоксин - сердечный гликозид, который получают в основном из
наперстянки пурпурной, хотя это лекарственное средство определяют и в
других видах наперстянки (шерстистой и др.).
Фармакокинетика: препарат назначается через рот, достаточно полно (8090%) и быстро (30-60 минут) всасывается в тонком кишечнике. Относительно
равномерно распределяется в организме; обладает кумуляцией; выводится
через желчь. Основной эффект проявляется через 2-4 часа после приема;
максимальный эффект развивается через 8-12 часов.
Фармакодинамика: в 1г дигитоксина содержится от 8 до 10 тысяч ЛЕД
(примерно 2000 КЕД). Кардиотонический эффект определяется блокадой
фермента натрий-калиевой АТФазы и, вследствие этого, повышением
концентрации ионов кальция внутри кардиомиоцитов. В результате
повышается сила сердечных сокращений (положительный инотропный
эффект).
Показания к применению:
1. Хроническая сердечная недостаточность;
2. Митральные пороки сердца;
3. Тахиаритмии;
4. Коронарокардиосклероз.
Режим
дозирования:
доза
и
продолжительность
подбираются
индивидуально у каждого больного. Назначают по 6-10 таблеток (0.1мг в 1
таблетке) в первые дни лечения (насыщающая доза). При появлении
терапевтического эффекта дозу уменьшают (поддерживающая доза) до 1-2
таблеток в сутки. Дигитоксин назначают также в свечах (0.15мг в одной свече)
в прямую кишку по 1-3 свечи - 1-3 раза в сутки в первые 2-4 дня (насыщающая
доза). Поддерживающая доза составляет 1-2 свечи в сутки или через день.
Побочные эффекты: выраженное кумулятивное действие приводит к
развитию ксантопсии, брадиаритмий, диспептических расстройств и др.
Взаимодействие: при совместном назначении с другими препаратами
сердечных гликозидов токсичность возрастает.
В медицинской практике применяют и другие лекарственные средства из
наперстянки пурпурной: листья наперстянки пурпурной в порошке; водный
настой из листьев наперстянки; кордигит.
ДИГОКСИН
Препараты наперстянки шерстистой - дигоксин, целанид.
Гликозид дигоксин превращается из дигиланида С, который содержится
в листьях наперстянки шерстистой.
Фармакокинетика:
дигоксин
хорошо
всасывается
в
кишечнике
(биодоступность составляет в среднем 70-80%). Положительное инотропное
действие наступает, при введении через рот, через 1-2часа и достигает
максимума через 7-8 часов; при внутривенном введении кардиотропный
эффект проявляется через 20-30 минут и достигает максимума через 3-4 часа.
Препарат равномерно распределяется в организме; обладает кумуляцией;
выводится через желчь (примерно 70%) и с мочой (30%).
Фармакодинамика: в 1 грамме дигоксина содержится в среднем 4000
КЕД. Механизм действия см. дигитоксин (описано выше).
Показания к применению:
1. Хроническая недостаточность кровообращения;
2. Тахиаритмии.
Режим дозирования: назначают в табетках индивидуально подбирая дозу.
Насыщающая доза обычно составляет 4-5 таблеток (в 1 таблетке - 0.25мг) в
сутки. Как правило, в эти сроки наступает терапевтический (лечебный)
эффект. В последующем переходят на поддерживающие дозы - половина
таблетки в сутки на длительное время (иногда пожизненно). Для купирования
приступа пароксизмальной аритмии сердца вводят внутривенно 1-2 мл 0.025%
раствора, предварительно растворяя в 10мл 5% раствора глюкозы.
Побочные
эффекты:
наиболее
часто:
ксантопсия,
брадикардия,
диспепсия.
Взаимодействие: при назначении с другими гликозидами повышается
токсичность. При совместном применении с амиодароном - значительно
повышается свободная (не связанная с альбуминами плазмы крови) фракция
дигоксина в плазме крови.
В медицинской практике применяют следующие
препараты из
наперстянки шерстистой: медилазид, целанид, лантозид.
СТРОФАНТИН
Препарат строфанта - строфантин.
Строфантин получают из семян строфанта гладкого и строфанта Комбе.
В медицинской практике применяется строфантин К (раствор для инъекций в
ампулах). Строфантин G (из семян строфанта гладкого) используется для
биологической оценки сердечных гликозидов как стандарт.
Фармакокинетика: строфантин назначают внутривенно и, гораздо реже,
внутримышечно. Действие препарата развивается через 5-10 минут и
достигает
максимума
через
20-30
минут.
Продолжительность
терапевтического эффекта от 16 до 20 часов; выводится через почки.
Фармакодинамика: в 1 грамме строфантина К (кристаллический
порошок) может содержаться до 58 тысяч ЛЕД. Положительное инотропное
действие проявляется быстро, и этот эффект практически не вызывает
отрицательного дромотропного действия.
Показания к применению:
1. Острая сердечно-сосудистая недостаточность;
2. Тяжелые формы недостаточности кровообращения.
Режим дозирования: строфантин вводят внутривенно по 1-2мл 0.025%
раствора, предварительно растворив в 10-20 мл 5% раствора глюкозы или
физиологического раствора. Введение препарата должно осуществляться
медленно - в течение 5-8 минут; также вводят внутривенно капельно 1-2 раза
в сутки. При внутримышечном введении строфантин разводят в 1-2 мл 2%
раствора новокаина для уменьшения болевой реакции при инъекции.
Побочные эффекты: в случае передозировки препарата возможны
брадиаритмии, диспепсии.
Взаимодействие: в случае применения жирорастворимых сердечных
гликозидов (дигитоксин и др.) необходимо сделать перерыв перед
применением строфантина продолжительностью 10-14 дней.
КОРГЛИКОН
Препарат ландыша - коргликон.
Лекарственное
средство,
содержащее
сумму
гликозидов
(конфаллятоксин, конваллязид и др.) из листьев ландыша.
Фармакокинетика:
коргликон
применяют
внутривенно.
Эффект
развивается через 5-10 минут; максимум действия через 15-30 минут;
продолжительность действия до 24-28 часов. Гликозиды, содержащиеся в
коргликоне метаболизируются главным образом в печени. Основной путь
выведения - через почки.
Фармакодинамика: в 1мл раствора содержится 0.6 мг коргликона и от 11
до 16 ЛЕД. По фармакодинамическим характеристикам: уступает в силе
действия строфантину; кардиотонический эффект наступает также быстро, как
и при назначении строфантина; продолжительность эффекта несколько
дольше по сравнению с препаратом строфантин.
Показания к применению:
1. Острая сердечно-сосудистая недостаточность;
2. Купирование приступов пароксизмальной тахикардии;
3. Тяжелые формы хронической сердечно-сосудистой недостаточности.
Режим дозирования: коргликон вводят внутривенно медленно (5-8 минут)
по 0.5 - 1мл 1 - 2 раза в сутки, предварительно растворив в 10-20 мл 5%
раствора глюкозы. Дозы для детского возраста 0.2-0.5мл.
Побочные эффекты: по структуре побочные эффекты при длительном
применении препарата коргликон такие же, как и при применении
строфантина, но значительно менее выражены.
Взаимодействие:
коргликон
не
следует
применять
с
другими
лекарственными средствами сердечных гликозидов - повышается вероятность
кумуляции и проявления токсических действий.
В медицинской практике применяются и другие лекарственные средства
из ландыша. Например: настойка ЛАНДЫША; основное показание к
применению настойки из ландыша на 70% этиловом спирте - это вегетативные
неврозы, кардионеврозы, вегето-сосудистые неврозы. Имеются литературные
данные о высокой эффективности настойки ЛАНДЫША при вегетососудистых неврозах с ЛАБИЛЬНЫМ артериальным давлением. Назначают
взрослым до 20 капель на прием и детям до 10 капель на прием по 2 - 3 раза в
сутки. Для повышения терапевтического действия при повышенной
раздражительности нервной системы настойку ЛАНДЫША комбинируют с
другими лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом.
Например:
капли
ландышево-пустырниковые;
капли
ландышево-
валериановые; капли ландышево-валериановые с адонизидом и натрия
бромидом; валокормид и другие комплексные средства.
АДОНИЗИД
Препарат горицвета - адонизид.
В траве горицвета весеннего содержатся основные гликозиды цимарин и
адонитоксин, которые определяют фармакологические эффекты. Адонизид новогаленовый препарат из травы горицвета весеннего, выпускается в виде
настойки во флаконах по 15мл (в 1мл - около 25ЛЕД), также адонизид
выпускается в виде таблеток по 0.75мг в 1 таблетке (1 таблетка содержит 1015ЛЕД).
Фармакокинетика:
препарат относительно
быстро
всасывается
в
желудочно-кишечном тракте; действие продолжается 3-4 часа; практически не
кумулирует; выводится в основном через почки.
Фармакодинамика: кардиотонический эффект адонизида, как и других
сердечных гликозидов, связывают с действием на транспортную систему в
мембранах кардиомиоцитов - натрий - калиевый насос. По кардиальным и
внекардиальным эффектам препараты адониса значительно уступают другим
сердечным гликозидам - строфантину, дигоксину и др.
Показания к применению:
1. Хроническая сердечная недостаточность.
2. Вегетативные неврозы.
Режим дозирования: назначают внутрь за 30 минут до еды по 1-2 таблетки
2-4 раза в сутки, также применяют в каплях до 40 капель на прием 2-3 раза в
сутки.
Длительность
приема
зависит
от
тяжести
заболевания
и
устанавливается лечащим врачом. Адонизид может применяться и после еды
(при наличии диспепсии).
Побочные эффекты: диспептические расстройства, индивидуальная
непереносимость.
Взаимодействие: совместное применение с другими гликозидами не
рекомендуется, так как значительно повышается токсичность такого
комплекса.
В медицинской практике применяются комплексные лекарственные
средства, в которые включены гликозиды горицвета весеннего. Это "микстура" Бехтерева (настой травы горицвета весеннего + бромид натрия +
кодеина фосфат), "адонис-бром" и др. Включение брома в представленные
комплексные
лекарственные
средства
многолетней медицинской практикой.
обоснованы
и
апробированы
В настоящее время встречаются случаи применения порошка из
морозника Кавказского. Это растение содержит сердечный гликозид –
корельборин. Этот порошок в неофициальной медицине рекомендуется
применять для снижения веса тела. Однако корельборин, сердечный гликозид
значительного
кардиотропного
действия,
имеет
малую
широту
терапевтического действия, что часто приводит в токсическим эффектам в
отношении сердечно-сосудистой системы организма. Поэтому, приказом
министра Ставропольского края это растение запрещено к применению в
медицинской практике.
Лекция №3
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ лекарственные СРЕДСТВА
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Основные понятия темы лекции.
2. Классификация антиаритмических средств.
3. Фармакологическая характеристика антиаритмических средств.
ФИЗИОЛОГИЯ РИТМА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ПРОВОДЯЩАЯ СИСТЕМА СЕРДЦА
1. Синусовый узел (узел Кейт-Фляка) - находится под эпикардом вблизи
соединения верхней полой вены и правого предсердия. Предполагается, что
узловые клетки синусового узла являются источником образования импульса
с частотой от 60 до 90 ударов в минуту, переходные клетки синусового узла
проводят импульсы от узловых клеток к миокардиальным. Иннервация
синусового узла обеспечивается вегетативной нервной системой (правый
симпатический и блуждающий - парасимпатический нервы).
2. Межузловые проводящие тракты - внутрипредсердные проводящие пути
обеспечивают проведение возбуждения от синусового до предсердно-
желудочкового узла. Выделяют передний, средний и задний межузловые
тракты.
3. Предсердно-
желудочковый
узел
(Ашофф-Товара)
в
основном
располагается под эндокардом правого предсердия впереди от входа в
коронарный
синус
и
непосредственно
над
местом
прикрепления
перегородочной створки трикуспидального клапана.
4. Пучок Гиса и его ножки. Пучок Гиса располагается в мембранозной части
межжелудочковой перегородки, левая ножка каскадно распадается и в виде
широкой полосы без отчетливого деления на ветви распространяется по
перегородке (в некоторых случаях она может быть представлена в виде двух
ветвей), правая ножка пучка Гиса располагается по правой стороне
межжелудочковой перегородки и начинает распадаться на ветви лишь в
области верхушки правого желудочка.
5. Волокна Пуркинье - вместе с окончаниями ножек пучка Гиса образуют
сеть, располагающуюся на эндокардиальной поверхности правого и левого
желудочков, которая обеспечивает распространение возбуждения почти
одновременно на оба желудочка. Предсердно-желудочковый узел и пучок
Гиса иннервируются холинергическими и адренергическими волокнами.
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА И
МИОКАРДА
Клеточная мембрана (сарколемма) обладает проницаемостью для ионов
Na, K, Ca, Cl, которые транспортируются в клетку или из клетки через
определенные участки, называемые каналами. В покое клетки сердца на своей
мембране имеют отрицательный электрический заряд (от-50 до -95мВ),
который обусловлен в основном высоким содержанием ионов K+ внутри
клетки по сравнению с их содержанием во внеклеточной среде. Такое различие
в концентрации обеспечивается ферментом Na, К - АТФазой, выполняющей
функцию насоса. Трансмембранный потенциал действия (возбуждающий
импульс) в клетках сердца - это кратковременное изменение концентрации
ионов внутри и снаружи клеточной мембраны (критический уровень пороговый потенциал, при котором происходит существенное изменение
концентрации ионов для большинства миокардиальных клеток составляет 65мВ). Передача импульса (тока действия, потенциала действия) происходит
от клетки естественного водителя ритма или от искусственного источника
электроэнергии к соседней клетке, которая находилась в невозбужденном
состоянии.
Автоматизм - способность клеток спонтанно генерировать импульс
возбуждения.
Автоматизмом
обладают
все
клетки
сердца,
однако
преимуществом обладают клетки синусового узла, что связано с величиной
потенциала покоя. Потенциал покоя клеток синусового узла составляет от -50
до -60мВ; клеток предсердно-желудочкового узла от -60 до -70мВ; клеток
волокон Пуркинье от -90 до -95мВ; клеток волокон сократительного миокарда
от -80 до -90мВ. В результате трансмембранный потенциал в синусовом узле
быстрее достигает пороговой величины, чем в других скрытых водителях
ритма, и вызывает возбуждение окружающих клеток. Изменение частоты
генерируемых синусовым узлом импульсов обеспечивается либо различными
клетками, в которых импульсы возникают с различной частотой, либо
влиянием отделов вегетативной нервной системы (симпатической или
парасимпатической
системами).
Значительное
угнетение
автоматизма
синусового узла может привести к активации нижележащих отделов
проводящей
системы
(латентных
водителей
ритма)
-
предсердно-
желудочкового узла, пучка Гиса или волокон Пуркинье.
Возбудимость - свойство миокарда развивать ответ на
импульсы,
генерируемые естественным или искусственным водителем ритма, и
проявляется в форме сокращения его волокон. Однако, в определенную фазу
(рефрактерный период) сердечного цикла клетки миокарда в ответ на импульс,
либо не возбуждаются, либо дают измененный ответ. Рефрактерный период, в
основном, совпадает с продолжительностью желудочкового комплекса на
электрокардиограмме (систола).
Проводимость - свойство клеток миокарда и проводящей системы сердца
распространять импульс возбуждения на окружающие их клетки. Скорость
проведения возбуждения неодинакова во всех отделах сердца и это имеет
важное физиологическое значение в последовательности сокращений отделов
сердца. Наиболее быстро импульс проводится в волокнах Пуркинье (4м/с), а
наиболее медленно - в предсердно-желудочковом узле (0.2м/с); по миокарду
предсердий и желудочков возбуждение распространяется со скоростью 0.8 и
0.4м/с
соответственно.
Малая
скорость
проведения
по
предсердно-
желудочковому узлу является защитным физиологическим
свойством,
предупреждающим проведение очень большого числа импульсов из
предсердий в желудочки.
АРИТМИЯ
АРИТМИЯ - НАРУШЕНИЕ НОРМАЛЬНОГО РИТМА СЕРДЕЧНЫХ
СОКРАЩЕНИЙ.
Основные причины:
1. Нерегулярность РИТМА СЕРДЦА (НЕПРАВИЛЬНЫЙ РИТМ).
2. Изменение ЛОКАЛИЗАЦИИ ВОДИТЕЛЯ РИТМА.
3. Изменение ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ (тахикардия
- частота сердечных сокращений больше 90 ударов в минуту и
брадикардия - частота сердечных сокращений ниже 60 ударов в
минуту).
4. Нарушение
ПРОВОДИМОСТИ
ИМПУЛЬСА
по
различным
участкам проводящей системы.
ПРИЧИНЫ АРИТМИИ
1. Нарушения образования импульса;
2. Нарушения проведения импульса;
3. Сочетание обоих механизмов.
4. Экстракардиальные влияния (нарушение адренергической и
холинергической иннервации, эндокринные нарушения, токсины
бактерий и др.).
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Лекарственные средства, применяемые при тахиаритмиях (хинидин и др.).
2. Лекарственные средства, применяемые при брадиаритмиях (атропин и др.).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ
ТАХИАРИТМИЯХ (МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ)
I КЛАСС.
мембраностабилизирующие ЛС
(блокаторы натриевых каналов):
Класс I А:
- монокомпонентные препараты:
Аймалин
(гилуритмал);
Бумекаин
(пиромекаин);
Дизопирамид
(корапейс, ритмилен, ритмодан); Праймалий битартрат (нео-гилуритмал);
Прокаинамид (новокаинамид); Хинидин (кинидин дурулес, хинидина
сульфат);
- комбинированный препарат: Пульснорма;
Класс I B:
Лидокаин
(лидокаин-Тева,
лидокаина
гидрохлорид);
Фенитоин (дифенин); Мексилетин (мекситил, риталмекс);
Класс I С:
Аллапинин; Этмозин (морацизин); Пропафенон (ритмонорм);
Этацизин;
II КЛАСС.
бета-адреноблокирующие средства:
1)
Бета-1-,
бета-2-адреноблокаторы
без
внутренней
симпатомиметической активности (некардиоселективные):
Пропранолол (анаприлин, апо-пропранолол, бетакеп, индерал, обзидан,
пролол, пропранобене), Метипранолол (тримепранол), Надолол (коргард),
Тимолол (апо-тимол).
2) Бета-1-, бета-2-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической
активностью (некардиоселективные):
Окспренолол
(тразикор).
Пиндолол
(апо-пиндол,
вискен),
Бопиндолол (сандонорм), Пенбутолол (бетапрессин).
3) Бета-1-адреноблокаторы без внутренней
активности (кардиоселективные):
симпатомиметической
Атенолол (апо-атенол, атенобене, атенова, атенолан, атеносан, аткардил,
бетакард, вазкотен, катенол, ормидол, принорм, теноблок, тенолол, тенормин,
унилок, хайпотен).
Метопролол (беталок, вазокардин, корвитол, лопресор, метогексал,
метолол, спесикор).
Бисопролол (конкор).
Талинолол (корданум).
4)
Бета-1-адреноблокаторы
с
внутренней
симпатомиметической
активностью (кардиоселективные):
Ацебутолол (ацекор, сектраль).
5) "Гибридные" бета+альфа-адреноблокаторы:
Проксодолол.
III КЛАСС.
средства, увеличивающие продолжительность потенциала
действия:
АМИОДАРОН (кордарон); Бретилий тозилат; Нибентан.
IY КЛАСС
блокаторы кальциевых каналов:
1) Селективные блокаторы кальциевых каналов I типа:
Верапамил
(веракард,
верамил,
веранорм,
верапабене,
изоптин,
лекоптин, фаликард, финоптин).
Галлопамил (прокорум).
2) Селективные блокаторы кальциевых каналов III типа:
Дилтиазем (алдизем, алтиазем РР, ангизем, апо-дилтиаз, блокалцин,
диазем, дилакор, дилей тиазем СР, дилзем, дилкардия, дильрен, зильден,
кардил, кортиазем ретард, тиакем).
Y КЛАСС. Разные ЛС, применяемые при АРИТМИЯХ:
1. Средства, влияющие (нормализующие) на метаболизм миокарда: аденозин
фосфат; кокарбоксилаза; АТФ, неотон.
2. Сердечные гликозиды:
водорастворимые препараты (строфантин,
коргликон, целанид).
3. Препараты, содержащие ионы калия и магния:
Панангин (аспаркам); Калия хлорид;
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ
БРАДИАРИТМИЯХ
1. Холиноблокаторы: атропин, скополамин, платифиллин, метацин и др.
2. Симпатомиметики: адреналин, добутамин, эфедрин и др.
в) Средства, влияющие (нормализующие) на метаболизм миокарда:
аденозин фосфат; кокарбоксилаза; АТФ (фосфобион), неотон.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ
АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
1. Лекарственные средства, применяемые при тахиаритмиях (хинидин и др.).
МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
(БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ)
ХИНИДИН (хинидина сульфат)
Алкалоид, который является правовращающим изомером хинина.
Препарат
оказывает
антиаритмическое
действие
за
счет
мембраностабилизирующего эффекта (уменьшается скорость прохождения
ионов натрия и кальция через мембрану клеток сердца). В результате
возникает отрицательный батмотропный эффект (снижается возбудимость
кардиомиоцитов) и отрицательный дромотропный эффект (снижается
проведение импульса по проводящей системе сердца). Хинидин применяют
для купирования и профилактики предсердных и желудочковых тахиаритмий.
Побочные отрицательные реакции: трепетания предсердий и фибриляция
желудочков; тромбоэмболии; нарушение зрения; аллергия. В настоящее время
хинидин применяется редко из-за относительно часто развивающихся
побочных реакций.
В медицинской практике назначают пролонгированные формы препарата
хинидин: хинидин-дурулес, кинилентин, хинипек и др.
ЭТМОЗИН
Отечественный препарат, производное фенотиазина, по химической
структуре близок к аминазину. Этмозин относится к антиаритмическим
средствам I класса (хинидиноподобное действие). Препарат применяется при
желудочковых и предсердных тахиаритмиях. Этмозин также эффективен при
аритмиях, вызванных передозировкой сердечными гликозидами. Для
купирования приступа тахиаритмии препарат вводят внутривенно или
внутримышечно; для профилактики назначают внутрь в виде таблеток.
Этмозин обладает спазмолитической и мускарин - блокирующей активностью,
оказывает
коронарорасширяющее
действие.
Побочные
отрицательные
явления: диспепсия, раздражающий эффект в месте введения.
В медицинской практике применяются близкие по структуре этмозину
антиаритмические лекарственные средства этацизин и боннекор.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Пропранолол (анаприлин, апо-пропранолол, бетакеп, индерал, индерал
ПД, обзидан, пролол, пропранобене).
Препарат оказывает блокирующее действие на бета-1 и бета-2
адренорецепторы. Антиаритмический эффект реализуется через блокаду бета1-адренорецепторов
в
мышце
сердца.
Пропранолол
является
некардиоселективным препаратом без внутренней симпатомиметической
активности, то есть блокирует бета-1- и бета-2- адренорецепторы. Анаприлин
вызывает отрицательный инотропный и отрицательный хронотропный
эффекты, в результате значительно снижается потребность миокарда в
кислороде. Классические показания для анаприлина следующие: тахиаритмия,
стенокардия, гипертензия. В настоящее время имеются данные об
эффективности пропранолола при тиреотоксикозе (заболевание, связанное с
повышенной
функцией
щитовидной
железы);
при
мигренях;
при
эссенциальном треморе пальцев рук; при слабости родовой деятельности
мышцы
матки;
при
хронической
сердечной
недостаточности.
Чувствительность пациентов к анаприлину колеблется в значительных
пределах, так разовая доза препарата может составлять - от 20мг до 640мг на
один прием. В психиатрической практике анаприлин в больших дозах
применяют у больных с повышенной сексуальной активностью (сексуальные
маньяки). При длительном приеме пропранолола могут наблюдаться
следующие побочные эффекты: общая слабость, головокружения, депрессии,
диспептические расстройства, брадикардия, бронхоспазм, спазм артериол,
нарушение эндокринной функции щитовидной и поджелудочной желез,
повышение концентрации атерогенных липопротеидов, снижение полового
влечения. Анаприлин снижает скорость реакции и приводит к ослаблению
внимания (обладает седативной активностью), что отрицательно сказывается
у пациентов, основная работа которых связана с авиатранспортом,
автотранспортом и др.
Пропранолол
противопоказан
больным
с
гипотонией,
сахарным
диабетом, брадикардией, бронхиальной астмой, беременностью.
В медицинской практике чаще при тахиаритмиях рекомендуются к
применению бета-1-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической
активности, например: талинолол, атенолол, метопролол и др.
ТАЛИНОЛОЛ (коргард)
Препарат
обладает
кардиоселективным
действием
без
внутренней
симпатомиметической активности (блокирует бета-1- адренорецепторы
мышцы сердца в средней терапевтической дозе). Талинолол вызывает
отрицательное хроно- и инотропное действие; назначается при всех видах
тахиаритмий,
стенокардии
и
артериальной
гипертензии.
Обладая
кардиоселективным эффектом, препарат практически не влияет на бета-2адренорецепторы бронхов, то есть не оказывает бронхоспастического
действия. Назначают по 50мг 2-3 раза в сутки, курс лечения 1-2 месяца.
Побочные эффекты выражены значительно меньше в сравнении с побочными
эффектами, вызываемыми анаприлином.
СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ
ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ
АМИОДАРОН (кордарон)
Препарат обладает умеренным блокирующим эффектом на альфа- и бетаадренорецепторы в мышце и сосудах сердца. Этот фармакологический эффект
приводит к развитию антиаритмического действия, расширению сосудов.
Установлено,
что
амиодарон
значительно
увеличивает
эффективный
рефрактерный период кардиомиоцитов; блокирует калиевые каналы в
мембранах клеток сердца. Все это обеспечивает высокий антиаритмический
эффект препарата. Амиодарон назначают при предсердных и желудочковых
тахиаритмиях, стенокардии. Действие развивается медленно (2-4 дня); при
длительном применении депонируется в радужной оболочке глаза и
подкожно-жировой
клетчатке
(кумуляция).
Внутривенно
вводят
для
купирования приступов тахиаритмий предсердий.
В последнее время в России зарегистрированы новые препараты 3 класса
антиаритмических средств, например нибентан, которые обладают меньшим
количеством
побочных
отрицательных
эффектов
по
сравнению
с
амиодароном.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Верапамил (веракард, верамил, веранорм, верапабене, изоптин, изоптин
SR, лекоптин, фаликард, финоптин).
Препарат оказывает антиаритмический эффект за счет комплекса
фармакологических эффектов:
1. Блокирование трансмембранного тока ионов кальция в кардиомиоциты.
2. Отрицательный дромотропный и батмотропный эффекты.
3. Умеренное бета-адреноблокирующее влияние на бета-1 адренорецепторы
сердца.
4. Уменьшение потребления кислорода мышцей сердца.
Верапамил применяют внутрь и в виде инъекций при предсердных
тахиаритмиях; при желудочковых тахиаритмиях малоэффективен. Препарат
также назначают при стенокардии, гипертензии. При длительном применении
возможно развитие побочных эффектов: диспепсии, головокружения,
аллергии, гипотонии и др.
РАЗНЫЕ ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АРИТМИЯХ
ПАНАНГИН (аспаркам)
Препарат содержит калия и магния аспарагинат. Антиаритмический
эффект развивается за счет проникновения ионов магния и калия в клетки
проводящей системы сердца. Панангин применяют при тахиаритмиях, в
первую очередь, предсердий; вводится внутрь и внутривенно. При длительном
применении возможно развитие диспепсий.
ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРАДИАРИТМИЯХ
АТРОПИН
Препарат блокирует мускарин чувствительные холинорецепторы, в
результате
повышается
частота
сердечных
сокращений,
улучшается
проведение импульса по предсердным трактам, пучку Гиса и волокнам
Пуркинье. Атропин применяется при брадиаритмиях в комплексном лечении
(подробная характеристика атропина приведена в лекции: холиноблокаторы).
ДОБУТАМИН (добутрекс, добужект)
Механизм действия заключается в избирательном стимулирулировании
бета-1- адренорецепторов сердечной мышцы в средней терапевтической дозе
(положительное инотропное действие). По химической структуре добутамин
близок к дофамину и относится к катехоламинам. Применяют для усиления
деятельности сердца (кардиотонический эффект) при брадиаритмиях и
декомпенсации миокарда. Побочные отрицательные эффекты схожи с
таковыми при применении изадрина (смотри лекцию адреномиметики).
КОКАРБОКСИЛАЗА
Препарат представляет собой коферментную форму витамина В-1
(тиамина хлорида). За счет нормализации метаболических процессов в
миокарде объясняют терапевтическое действие препарата при бради- и тахиаритмиях сердца. Вводят в виде инъекций внутримышечно или внутривенно.
Внутривенные инъекции препарата применяют в комплексной терапии
пароксизмальной тахиаритмии. В редких случаях выявляется индивидуальная
непереносимость.
АТФ (фосфобион)
Механизм действия при аритмиях сердцах заключается во влиянии на
адренергические, холинергические и аденозиновые рецепторы. Применяют
при предсердных как бради-, так и при тихиаритмиях.
ЛЕКЦИЯ № 4 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ И ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ
СРЕДСТВА
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Основные понятия темы лекции.
2. Классификация антигипертензивных и гипертензивных средств.
3. Фармакологическая
характеристика
антигипертензивных
и
гипертензивных средств.
ОСНОВНОЕ ПОНЯТИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Артериальное давление определяется уровнем систолического
и
диастолического давлений. Систолическое артериальное давление образуется
за счет систолы сердца, а диастолическое за счет тонуса артерий и артериол.
Классически уровень артериального давления измеряется по методу
Короткова на плечевой артерии. Так как понятие артериальное давление
включает показатели систолического и диастолического давлений, то в
большинстве случаев применяют термин системное артериальное давление.
Антигипертензивные и гипертензивные средства применяются при
патологическом нарушении уровня системного артериального давления.
Нарушение уровня системного артериального давления выражается в его
понижении или стойком повышении.
Артериальная
гипертензия
-
стойкое
повышение
системного
атеросклеротическое
поражение
артериального давления (АД).
Причины:
сосудов,
стрессовые
заболевания
ситуации,
почек
приводят
к
постепенному
повышению
артериального давления. Имеет значение генетическая предрасположенность,
вредные привычки, малоподвижный образ жизни.
Артериальная гипотензия - пониженное артериальное давление (ниже
110 мм рт.ст. по систолическому АД и ниже 60 мм рт.ст. по диастолическому
АД).
Причины:
снижение
сердечного
выброса,
понижение
общего
периферического сопротивления, хронические заболевания почек.
Для определения эффективности лечебного действия препаратов
кардиологами на международном уровне принята классификация уровней
артериального давления.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОГО
АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
1. Оптимальное артериальное давление:
систолическое (САД) - 110-119 мм рт.ст.;
диастолическое (ДАД) - 60-69 мм рт.ст.;
2. Нормальное артериальное давления:
САД - 120-129; ДАД - 70-79;
3. Повышенное нормальное АД:
САД - 130-139; ДАД - 80-89;
4. Мягкая (I стадия) гипертония:
САД - 140-159; ДАД - 90-99;
5. Умеренная (II стадия) гипертония:
САД - 160-179; ДАД - 100-109;
6. Тяжелая (III стадия) гипертонии:
САД - 180 и больше; ДАД - 110 и больше;
При уровне ДАД - 120 мм рт.ст. и более - рекомендуется срочная
фармакотерапия (снижение в течение суток; оптимально в течение одного
часа).
ОСЛОЖНЕНИЯ ПОВЫШЕННОГО УРОВНЯ АД
В результате повышенного уровня АД возможно развитие в организме
ряда патологий: гипертрофия левого желудочка и сосудистой стенки,
приводящая к стенокардии, аритмии сердца, сердечной недостаточности,
инфаркту миокарда, нарушению кровообращения головного мозга.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПОНИЖЕННОГО УРОВНЯ АД
При низком уровне АД снижается снабжение органов и тканей организма
кислородом и питательными веществами, что приводит к нарушению
деятельности и явлению гипоксии в ткани сердца, мозга, почек и других
органов. Хроническая гипотензия провоцирует развитие гипоксии органов
(дефицит поступления кислорода).
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА
АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
1. Препараты, понижающие уровень АД (антигипертензивные или
гипотензивные средства - моксонидин, каптоприл, дибазол и др.).
2. Препараты, повышающие уровень АД (мезатон и др.).
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ
(ГИПОТЕНЗИВНЫХ) ПРЕПАРАТОВ
I. Лекарственные средства, угнетающие активность симпатической
нервной системы:
1. Препараты центрального действия:
- стимулирующие центральные альфа-2 - адренорецепторы:
клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан);
гуанфацин (эстулик);
метилдопа (допегит, допанол);
- стимулирующие имидазолиновые рецепторы:
моксонидин (физиотенз, цинт);
рилменидин (тенаксум);
2. Препараты периферического действия:
- ганглиоблокаторы: бензогексоний; пентамин.
- симпатолитики: резерпин; октадин.
- альфа-блокаторы: празозин; доксазозин (кардура); теразозин (корнам);
альфузозин (дальфаз).
-
бета-блокаторы: пропранолол (анаприлин);
метопролол (вазокардин); ацебутолол (сектраль).
пиндолол (вискен);
II. Ингибиторы (блокаторы) АПФ и АТ-1 рецепторов;
- блокаторы ангиотензинпревращающего фермента: каптоприл (капотен);
эналаприл (энап, ренитек); рамиприл (тритаце) и др.
- блокаторы АТ-1 рецепторов: лозартан (козаар); вальсартан (диован);
ирбесартан (апровель) и др.
III. Спазмолитики:
- антагонисты кальция: верапамил (изоптин); нифедипин (коринфар);
амлодипин (норваск); дилтиазем (кардил) и др.;
-
миотропные
спазмолитики:
папаверин;
гидралазин
(апрессин);
пентоксифиллин (трентал); нитропруссид натрия (нанипрусс); ксантинола
никотинат (компламин) и др.
IY. Диуретики:
- калийвыводящие: гидрохлоротиазид (гипотиазид); индапамид (арифон);
ацетазоламид (диакарб);
- калийсберегающие: спиронолактон (верошпирон).
Y. Комплексные препараты:
папазол (папаверин+дибазол);
триампур ко (гипотиазид+триамтерен);
адельфан (дигидролазин+резерпин);
кристепин (резерпин+дигидроэргокристин+клопамид);
тенорик (атенолол+хлорталидон);
капозид (каптоприл+гипотиазид);
гизаар (лозартан+гипотиазид).
Назначают антигипертензивные препараты, как правило, курсом
продолжительностью 1,5-2 месяца. Курсы можно проводить 2-3 раза в год.
ПРЕПАРАТЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ УРОВЕНЬ АД
1. Адреномиметики: адреналин, норадреналин, мезатон, добутамин, дофамин;
2. Сердечные гликозиды: коргликон, дигоксин;
3. Плазмозаменители: полиглюкин, реополиглюкин;
4. Аналептики: кордиамин, камфора;
5. Психостимуляторы: кофеин, сиднокарб;
6. Общетонизирующие средства: экстракты женьшеня, элеутерококка.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ И ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
КЛОНИДИН
(клофелин, гемитон, катапрессан) - 2,6-Дихлор-N-2имидазолидинилиденбензамин (и в виде гидрохлорида).
Фармакокинетика: препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальный
эффект развивается через 2–4 ч и сохраняется около 5 ч. Длительность
действия составляет от 6 до 12 ч. T1/2 — 12 ч. Легко и быстро проникает через
ГЭБ. Выводится в основном почками в неизмененном виде.
Фармакодинамика: гипотензивное действие клонидина развивается за
счет возбуждения альфа-2—адренорецепторов в центральной нервной
системе, что приводит к понижению тонуса сосудодвигательного центра
продолговатого мозга и снижается импульсация в симпатическом звене
периферической
нервной
системы.
Клонидин
понижает
общее
периферическое сосудистое сопротивление, ЧСС, сердечный выброс.
Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток, снижает
внутриглазное давление.
Показания к применению: гипертонические кризы, артериальная
гипертензия, инфаркт миокарда в острый период (при отсутствии признаков
кардиогенного шока и сопутствующем повышении артериального давления),
первичная открытоугольная глаукома с высоким и средним уровнем
внутриглазного давления, абстинентный синдром опийной наркомании.
Режим дозирования: внутрь, парентерально, капли в глаз. Дозы и схема
лечения индивидуальны.
Побочные явления: длительное применение сопровождается задержкой
воды в организме. При быстром введении возможно непродолжительное
повышение АД в связи со стимуляцией периферических адренорецепторов.
Сухость во рту, запор, слабость, сонливость.
Взаимодействия: гипотензивный эффект ослабляет нифедипин. При
применении с нейролептиками происходит взаимное усиление седативных
проявлений, могут возникнуть выраженные депрессивные расстройства.
МОКСОНИДИН
(физиотенз) - таблетки (0,2 мг и 0,4мг).
Фармакокинетика: после приема внутрь из желудочно-кишечного тракта
всасывается более 90%, абсолютная биодоступность — 88% (прием пищи не
оказывает влияния на фармакокинетику). Моксонидин проникает через
гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками плазмы — 7,2%.
Основные метаболиты: 4,5-дегидромоксонидин и производные гуанидина. Т1/2
моксонидина и метаболитов составляет 2,5 и 5 ч, соответственно. В течение
24 ч более 90% моксонидина выводится почками, приблизительно 78% в
неизмененном виде и 13% в виде дегидрогенизированного производного. Не
кумулирует.
Фармакодинамика: моксонидин стимулируя имидазолиновые рецепторы,
расположенные в стволе мозга, снижает симпатическую активность, и в
конечном итоге оказывает антигипертензивное действие. Уменьшает
резистентность
тканей
к
инсулину,
стимулирует
высвобождение
соматотропного гормона роста в передней доле гипофиза. Гипотензивный
эффект достигает максимума через 2,5–7 часов.
Показания к применению: артериальная гипертензия.
Режим дозирования: внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза
(в большинстве случаев) - 0,2 мг в сутки; максимальная суточная доза - 0,6 мг
(разделить на 2 приема); максимальная разовая доза - 0,4 мг.
Побочные явления: головокружение, головная боль, общая слабость,
сонливость, повышенная утомляемость; ортостатическая гипотензия, сухость
во рту, тошнота; аллергия, отеки.
Взаимодействия:
происходит
взаимное
усиление
действия
при
совместном применении с другими гипотензивными средствами. Усиливает
седативный эффект бензодиазепинов, возможно угнетающее действие на ЦНС
анксиолитиков, барбитуратов, этанола. Возможно совместное применение с
ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов и тиазидными
диуретиками.
РЕЗЕРПИН
- 3,4,5-Триметоксибензоат метилрезерпата, алкалоид, содержащийся в
растении раувольфии.
Фармакокинетика: хорошо всасывается в кишечнике, равномерно
распределяется в организме, метаболизируется в печени, выводится в виде
метаболитов через почки.
Фармакодинамика: резерпин оказывает седативное и гипотензивное
действие. Симпатолитическое действие, обусловленное тем, что под влиянием
резерпина ускоренно выделяются (высвобождаются) катехоламины из
гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний. Высвобожденные
катехоламины подвергаются инактивирующему действию моноаминоксидазы
(МАО), что ведет к уменьшению выхода катехоламинов в синаптическую
щель и ослаблению адренергических влияний на эффекторные системы
периферических органов, в том числе адренорецепторы кровеносных сосудов.
Показания к применению: артериальная гипертензия 1, 2 и в комплексном
лечении 3 стадии.
Режим дозирования: назначают резерпин внутрь в виде таблеток (после
еды) по 0,05 - 0,1 мг 2 - 3 раза в день.
Побочные явления: кошмарные сновидения, состояние депрессии,
сонливость; диспепсия, сухость во рту. В редких случаях аллергические
реакции.
Взаимодействия:
резерпин
усиливает
эффекты
других
антигипертензивных средств (диуретики и др.). Препарат входит в состав
комплексных средств: бринердин, кристепин, трирезид, адельфан-эзидрекс-К
и др.
Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,0001 г (0,1 мг) и 0,00025 г (0,25
мг); ампулы по 1 мл 0,1% и 0,25% раствора.
ДОКСАЗОЗИН (кардура)
1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазин (и в виде монометансульфоната).
Фармакокинетика: всасывается в кишечнике; биодоступность - 62–69% эффект “первого прохождения” через печень. В плазме 98–99% препарата
связано с белками. Биотрансформируется в печени (деметилирование). T1/2 —
19–22 ч. Включается в энтерогепатическую циркуляцию, и поэтому большая
часть (63%) экскретируется через кишечник. Действие проявляется через 1–
2 ч и достигает максимума через 5–6 часов.
Фармакодинамика: селективно блокирует постсинаптические альфа-1адренорецепторы. Снижает пред- и постнагрузку, уменьшает потребность
миокарда в кислороде.
Показания к применению: артериальная гипертензия, доброкачественная
гиперплазия предстательной железы.
Режим дозирования: начинают лечение с 1 мг/сутки, внутрь, однократно
(чаще в утренние часы), с постепенным увеличением (через 1–2 недели) до
2 мг, затем до 4–8 мг. Максимальная суточная доза при доброкачественной
гиперплазии предстательной железы - 8 мг, при артериальной гипертензии 16 мг.
Побочные явления: эффект “первой дозы” — гипотензия, отеки,
тахикардия, головокружение, раздражительность, диспепсия, нарушение
мозгового кровообращения.
МЕТОПРОЛОЛ (вазокардин)
Метопролол-(±)-1-[4-(2-Метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-метил-этил)амино]2-пропанол (в виде тартрата или сукцината).
Фармакокинетика: быстро и почти полностью (95%) всасывается при
приеме внутрь, подвергается пресистемному метаболизму. Биодоступность
больше 50% при первом приеме; 12% связывается с альбуминами плазмы
крови. Быстро распределяется в тканях. Биотрансформируется в печени, с
образованием двух активных метаболитов. Выводится через почки в виде
метаболитов.
Фармакодинамика:
препарат
блокирует
преимущественно
бета-1-
адренорецепторы сердца, не обладает внутренней симпатомиметической и
мембраностабилизирующей активностью. Антигипертензивное действие
обусловлено
уменьшает
уменьшением
сердечного
выброса.
Метопролол
также
синтез ренина, угнетает активность ренин-ангиотензиновой
системы и центральной нервной системы, восстанавливает чувствительность
барорецепторов (в дуге аорты, сино-каротидном клубочке) и, в итоге,
уменьшает периферические симпатические влияния; эффект развивается через
15 минут, и продолжается в течение 6-8 часов.
Показания к применению: артериальная гипертензия, ишемическая
болезнь сердца, тахиаритмии, инфаркт миокарда, мигрень, тиреотоксикоз.
Режим дозирования: внутрь (после еды) в дозе 100–200 мг в 2–3 приема,
суточная до 450 мг/сут; в/в инъекции по 5 мг с двухминутными перерывами
(суммарная доза 15 мг).
Побочные
явления:
головокружение,
головная
боль,
сонливость/бессонница, шум в ушах, нарушение вкуса; брадикардия,
атриовентрикулярная (AV) блокада, диспепсии, бронхоспазм, аллергия.
Взаимодействия: гипотензию потенцируют симпатолитики, нифедипин,
нитроглицерин, диуретики, гидралазин и другие гипотензивные препараты.
Антиаритмические
и
наркозные
средства
повышают
риск
развития
брадикардии, аритмии, гипотензии. Препараты наперстянки потенцируют
замедление атриовентрикулярной проводимости. Одновременное в/в введение
верапамила и дилтиазема может спровоцировать остановку сердца. Бетаадреномиметики, аминофиллин, кокаин, эстрогены, индометацин и другие
НПВС ослабляют антигипертензивный эффект. Метопролол усиливает и
пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов. Сочетание с
алкоголем приводит к взаимному усилению угнетающего влияния на ЦНС.
Антациды, пероральные противозачаточные средства, циметидин, ранитидин,
фенотиазины - повышают уровень метопролола в крови, рифампицин уменьшает. Несовместим с ингибиторами МАО типа А.
ЭНАЛАПРИЛ (энап, ренитек, энам)
(S)-1-[N-[1-(Этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин (и в
виде малеата).
Фармакокинетика: после введения внутрь всасывается около 60%
(независимо от наличия пищи в ЖКТ). Подвергается биотрансформации в
печени с образованием активного метаболита - эналаприлата, Cmax которого
определяется через 4 ч. Эналаприлат легко проходит через гистогематические
барьеры, исключая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), проникает через
плаценту. T1/2 составляет 11 ч. Экскретируется преимущественно почками (до
40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч элиминируется до 90%
введенного количества. Понижение артериального давления проявляется
через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение
1 суток.
Фармакодинамика: эналаприл ингибирует ангиотензинпревращающий
фермент,
тормозит
вазоконстрикцию
и
биосинтез
ангиотензина
индуцирующего
образование
II,
вызывающего
и
высвобождение
альдостерона, и препятствует разрушению брадикинина и ПГЕ2.
Показания
недостаточность,
к
применению:
артериальная
диабетическая
гипертензия,
нефропатия,
сердечная
вторичный
гиперальдостеронизм, болезнь Рейно, склеродермия, инфаркт миокарда,
стенокардия, хроническая почечная недостаточность.
Режим дозирования: внутрь. Начальная доза - 5 мг 1 раз в сутки, а у
больных с патологией почек или принимающих мочегонные препараты 2,5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости и необходимости доза может
быть увеличена до 10–40 мг в сутки однократно или в два приема.
Побочные явления: угнетение центральной нервной системы, нарушения
зрения, вкуса, обоняния, звон в ушах, конъюнктивит, слезотечение, гипотония,
инфаркт миокарда, нарушение ритма сердца, бронхоспазм, бронхит, стоматит,
глоссит, диспепсия, панкреатит, холестатический гепатит, дисфункция почек,
инфекции мочевыводящих путей, гинекомастия, импотенция, нейтропения,
тромбоцитопения, алопеция (облысение), фотодерматит, аллергия.
Взаимодействия:
эффекты
эналаприла
усиливают
диуретики,
гипотензивные средства, алкоголь; ослабляют - эстрогены, нестероидные
противовоспалительные лекарственные средства (индометацин, диклофенак
натрия и др.), симпатомиметики. Калийсберегающие диуретики повышают
риск развития гиперкалиемии.
ВАЛЬСАРТАН (диован)
N-[[2'-(1Н-Тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин.
Фармакокинетика:
всасывается
из
желудочно-кишечного
тракта.
Биодоступность составляет в среднем 25%. Связывание с белками плазмы (в
основном
с
альбумином)
94–97%.;
часть
препарата
(20%)
биотрансформируется с образованием неактивного метаболита (валерил 4гидрокси вальсартан) а основная часть неметаболизируется и выводится в
неизмененном виде с фекалиями (70%) и мочой (30%).
Фармакодинамика:
вальсартан
конкурентно
блокирует
рецепторы
ангиотензина II (подтип АТ-1), расположенные в сосудах, сердце, почках,
мозге, легких и коре надпочечников. Подавляет все опосредованные через АТ1 рецепторы эффекты ангиотензина II, в т.ч. вазоконстрикцию и секрецию
альдостерона. Уменьшает гипертрофию миокарда у больных артериальной
гипертензией. Антигипертензивный эффект развивается в течение 2 ч после
приема однократной дозы, достигает максимума через 4–6 ч и продолжается
до 24 ч.
Показания к применению: артериальная гипертензия.
Режим дозирования: внутрь, 80 мг 1 раз в сутки; при недостаточной
эффективности возможно увеличение дозы до 160 мг в 1 или 2 приема.
Побочные явления: головная боль, головокружение, диспепсия, анемия,
редко — кашель.
Взаимодействия:
усиливает
(взаимно)
гипотензивный
эффект
диуретических лекарственных средств. Калийсберегающие диуретики, а
также препараты, содержащие калий, повышают риск гиперкалиемии.
НИФЕДИПИН (коринфар)
1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридинди-карбоновой
кислоты диметиловый эфир.
Фармакокинетика: биодоступность составляет 40–60% вследствие
эффекта “первого прохождения” через печень. С белками плазмы связывается
90% принятой дозы. Около 80% выводится почками и приблизительно 15% с фекалиями. Незначительно проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. При
приеме капсул действие проявляется через 30–60 мин и продолжается 4–6 ч,
при сублингвальном применении - наступает через 5–10 мин и достигает
максимума в течение 15–45 мин. Эффект таблеток с двухфазным
высвобождением развивается через 10–15 мин и сохраняется 21 час.
Фармакодинамика: препарат блокирует кальциевые каналы, тормозит
трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры
артериальных сосудов и кардиомиоцитов. Расширяет периферические, в
основном артериальные, сосуды, в т.ч. коронарные, понижает артериальное
давление; уменьшает постнагрузку на сердце. Нифедипин оказывает
токолитическое действие.
Показания к применению: артериальная гипертензия, профилактика
приступов
стенокардии,
болезнь
Рейно,
легочная
гипертензия,
бронхообструктивный синдром.
Режим дозирования: внутрь, во время или после еды по 10 мг 3–4 раза в
сутки.
Максимальная
суточная
доза
-
120
мг.
Для
купирования
гипертонического криза и приступа стенокардии 10–20 мг сублингвально.
Внутривенное введение (купирование гипертонического криза) - 5 мг в
течение 4–8 часов. Максимальная доза нифедипина - 15–30 мг/сутки
(назначается не более 3 дней).
Побочные явления: сердцебиение, тахикардия; головокружение, головная
боль, диспепсия, аллергия.
Взаимодействия:
трициклические
гипотензивный
нитраты,
антидепрессанты,
эффект.
Препарат
бета-адреноблокаторы,
фентанил,
алкоголь
повышает
активность
диуретики,
усиливают
-
теофиллина,
уменьшает почечный клиренс дигоксина. Усиливает побочные эффекты
винкристина
(уменьшает
выведение).
Повышает
биодоступность
цефалоспоринов (цефиксима). Циметидин и ранитидин повышают уровень
нифедипина
в
плазме.
Дилтиазем замедляет
метаболизм
(требуется
уменьшение дозы нифедипина). Препарат несовместим с рифампицином.
КСАНТИНОЛА НИКОТИНАТ (компламин)
3,7-Дигидро-7-[2-гидрокси-3-[(2-гидроксиэтил) метиламино] пропил]1,3-ди метил-1H-пурин-2,6-дион с никотиновой кислотой.
Фармакодинамика:
фосфодиэстеразу,
блокирует
увеличивая
уровень
аденозиновые
цАМФ
в
рецепторы
клетке;
и
улучшает
микроциркуляцию, оксигенацию и питание тканей, усиливает кровоток в
мозге, уменьшает вязкость крови.
Показания к применению: артериальная гипертензия; нарушения
мозгового
кровообращения,
болезнь
Рейно
(спазм
периферических
артериальных сосудов), пролежни, мигрень, синдром Меньера (поражение
внутреннего уха, которое сопровождается головокружением), асфиксия плода.
Режим дозирования: после еды 150-450 мг 3 раза в день, в/м вводят по 2–
6 мл 15% раствора в течение 2–3 недели. В/в струйно по 2 мл 15% раствора 1–
2 раза в день в течение 5–10 дней. В/в капельно 40–50 кап/мин, разводя 10 мл
15% раствора в 200–500 мл 5% раствора глюкозы.
Побочные явления: гипотензия, головокружение, диспепсия,
Взаимодействия: усиливает (взаимно) эффект гипотензивных препаратов
(ганглиоблокаторов - бензогексония, симпатолитиков - резерпина, альфаадреноблокаторов - празозина, бета-адреноблокаторов - анаприлина).
ИНДАПАМИД (арифон)
3-(Аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1ил)бензамид (и в виде полугидрата).
Фармакокинетика: всасывается в кишечнике. В плазме на 71–79%
связывается с белками. Проходит через гистогематические барьеры (в т.ч.
плацентарный), проникает в грудное молоко. T1/2 (период полувыведения) около 14 ч. 70% экскретируется почками и 23% - с фекалиями. В дозе 2,5 мг
оказывает гипотензивное действие при незначительном повышении диуреза.
Фармакодинамика: ингибирует обратную абсорбцию ионов натрия в
кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выделение с мочой ионов
натрия, хлора, кальция и магния. Снижает чувствительность сосудистой
стенки
к
норадреналину
и
ангиотензину
II;
стимулирует
синтез
простагландинов типа ПГЕ2; угнетает ток ионов кальция в гладкомышечные
клетки сосудистой стеки и, таким образом, уменьшает ОППС. Снижает
продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.
Показания к применению: артериальная гипертензия, хроническая
сердечная недостаточность.
Режим дозирования: внутрь, по 2,5 мг или 1,5 мг в сутки. Максимальная
суточная доза - 10 мг.
Побочные
явления:
ортостатическая
гипотензия,
гипокалиемия,
гиперурикемия (повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови),
диспепсия, судороги, аллергия.
Взаимодействия:
усиливает
действие
гипотензивных
препаратов,
повышает риск гипокалиемии на фоне калийвыводящих диуретиков.
СПИРОНОЛАКТОН (верошпирон)
Фармакодинамика: диуретическое, калийсберегающее лекарственное
средство. Является конкурентным антагонистом гормона - альдостерона. В
дистальных почечных канальцах повышает выведение натрия и воды,
уменьшает - калия. За счет диуретического действия понижает системное
артериальное давление.
Показания к применению: артериальная гипертензия, профилактика
гипокалиемии, отеки.
Режим дозирования: внутрь, при артериальной гипертензии - в начальной
дозе по 50–100 мг в сутки в несколько приемов, через 2 недели возможно
увеличение или снижение дозы (в зависимости от эффекта); при
гипокалиемии, вызванной диуретиками - 25–100 мг в сутки. Детям - по
3,3 мг/кг в сутки.
Побочные явления: диспепсия, головная боль, сонливость, гинекомастия,
снижение эрекции, расстройства менструального цикла.
КРИСТЕПИН
(резерпин+дигидроэргокристин+клопамид);
Комплексный препарат - 1 драже содержит клопамида 5 мг, резерпина
0,1 мг и дигидроэргокристина 0,58 мг; в блистере 15 шт., в коробке 2 блистера.
Фармакодинамика: блокирует симпатическую импульсацию (выброс
медиатора и его акцепцию постсинаптической мембраной), что приводит к
снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов, уменьшению работы сердца,
снижению ОПСС; обладает мочегонной активностью.
Показания к применению: артериальная гипертензия.
Режим дозирования: вначале по 1 драже в сутки, при необходимости дозу
можно повысить до 2 драже в сутки.
Побочные явления: чувство усталости, мышечная слабость, головная
боль, диспепсия, ортостатическая гипотония, нарушения электролитного
баланса (особенно гипокалиемия).
Взаимодействия:
ослабляет
действие
непрямых
антикоагулянтов,
пероральных гипогликемических средств; усиливает - сердечных гликозидов.
ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
1. АДРЕНОМИМЕТИКИ:
адреналин,
норадреналин,
мезатон,
добутамин, дофамин.
2. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ: коргликон, строфантин, дигоксин,
целанид и др.
3. ПЛАЗМОЗАМЕНИТЕЛИ: полиглюкин, реополиглюкин.
4. АНАЛЕПТИКИ: кордиамин, камфора.
5. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ: кофеин, сиднокарб, сиднофен, амфетамин.
6. ОБЩЕТОНИЗИРУЮЩИЕ
средства:
экстракты
женьшеня,
элеутерокока.
Фармакологическая характеристика лекарственных препаратов описана в
соответствующих лекциях по темам:
адреномиметики, сердечные гликозиды, плазмозаменители, аналептики,
психостимуляторы, общетонизирующие средства. В этой части представляем
фармакологическую характеристику альфа- адреномиметика гутрона.
МИДОДРИНА гидрохлорид (Гутрон)
Химическое рациональное название препарата: ацетамид, 2-амино-N-[2(2,5-диметоксифенил)-2-гидросиэтил] гидрохлорид. Таблетки 5 мг и 2,5 мг;
раствор для инъекций 5 мг/2 мл в ампулах. 1% капли по 25мл.
Фармакокинетика: мидодрин представляет собой транспортную и
защитную форму для субстанции 1-(2',5'-диметоксифенил)- 2-амино-этанол(1), которая оказывает прямое альфа-симпатомиметическое действие.
Основной метаболит высвобождается в организме только при расщеплении
аминокислоты глицин. Поэтому действие мидодрина наступает при
внутривенном введении относительно медленно. При приеме внутрь уже через
10 минут мидодрин метаболизируется в плазме в активную субстанцию.
Относительная биодоступность составляет 100%. Т1/2 (период полувыведения)
в плазме (бета-фаза) активного метаболита составляет 3-4 часа. Мидодрин и
его метаболиты выводятся почти исключительно с мочой в течение 24 часов
после приема субстанции, причем примерно 40% в форме активного
метаболита, около 5% в форме неизмененного мидодрина и примерно на 55%
в форме фармакологически неактивного метаболита. Поскольку гутрон
обладает лишь незначительным липофильным действием, то он почти не
преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому не оказывает действия
на клетки центральной нервной системы.
Фармакодинамика:
адреномиметиков;
мидодрин
избирательно
относится
к
стимулирует
классу
альфа-
периферические
адренорецепторы рецепторы симпатической нервной системы. Это вызывает
повышение тонуса сосудов, что, в свою очередь, увеличивает периферическое
сопротивление
в
артериальном
круге
кровообращения,
повышает
артериальное давление и препятствует (при ортостатических нарушениях)
застою крови в венозном круге. Благодаря этому на постоянном уровне
сохраняются объем циркулирующей крови и артериальное давление,
увеличивается доставка крови к органам, и, тем самым, устраняются
ортостатические нарушения (утренняя слабость и усталость, частая зевота,
головокружение и т.д.). Гутрон не оказывает влияния на деятельность сердца,
однако возможно урeжение частоты сердечных сокращений посредством
рефлекторных механизмов. Препарат не вызывает повышенной возбудимости
центральной нервной системы.
Показания к применению: ортостатические нарушения регуляции
сосудистого тонуса; гипотоническая лабильность при изменении погоды;
самопроизвольное мочеиспускание при расстройстве функции сфинктера
мочевого пузыря; нарушения эякуляции.
Режим дозирования: по 1/2 таблетки 2 раза в день (утром и вечером), при
необходимости 3 раза в день по 1/2 таблетки. В/м, в/в или в качестве добавки
в инфузионный раствор по 1 ампуле 1-2 раза в день. Капли следует принимать
с небольшим количеством воды или на кусочке сахара по 7 капель, в редких
случаях 3 раза в день по 7 капель.
Побочные явления: в отдельных случаях могут отмечаться нарушения
сердечного ритма, кардиалгии, кожные реакции.
Взаимодействия: одновременный прием сердечных гликозидов не
рекомендован в виду возможного возникновения рефлекторной брадикардии
(нарушение атриовентрикулярной проводимости), а также нарушения
сердечной проводимости. Атропин и кортизон при одновременном приеме с
гутроном могут усилить эффект повышения артериального давления.
Лекция №5
СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ
НА
ФУНКЦИИ
ЖЕЛУДОЧНО-
КИШЕЧНОГО ТРАКТА
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Основные понятия темы лекции.
2. Классификация средств, влияющих на функции ЖКТ.
3. Фармакологическая характеристика средств, влияющих на функции ЖКТ.
АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖКТ
Желудочно-кишечный тракт - система организма, основная функция
которой заключается в расщеплении пищевых продуктов (переваривании) и
всасывание
продуктов
ферментативной
обработки
через
слизистую
кишечника.
Желудочно-кишечный тракт делится на ротовую полость, глотку,
пищевод, желудок, тонкий и толстый кишечник. Передвижение пищевого
комка
осуществляется
при
помощи
перистальтики
(периодическое
сокращение гладких мышц стенок ЖКТ). В ЖКТ имеются сфинктеры,
которые задерживают передвижение пищи. Наиболее выраженные сфинктеры
ЖКТ: в месте перехода пищевода в желудок; в месте перехода желудка в
тонкий кишечник; в месте перехода тонкого кишечника в толстый; анус окончание толстого кишечника, прямой кишки. К желудочно-кишечному
тракту относятся железы, обладающие экзокринной функцией:
1.Слюнные железы - вырабатывают слюну, которая содержит ферменты
(амилаза и др.), расщепляющие преимущественно углеводы.
2. Желудочные железы вырабатывают желудочный сок, который состоит
их соляной кислоты и пепсина; основная функция - расщепление белков.
3.
Поджелудочная
железа
-
вырабатывает
поджелудочной
сок,
содержащий панкреатин, амилазу и др. ферменты. Проток поджелудочной
железы выходит в тонкий кишечник (двенадцатиперстную кишку).
4. Экзокринная функция печени заключатся в выработке гепатоцитами
желчи; желчевыводящие пути выводят желчь в тонкий кишечник (у
большинства людей желчевыводящий проток в конечной отрезке соединяется
с протоком поджелудочной железы). Желчь способствует эмульгации жиров,
также участвует в активизации ферментов поджелудочного сока в тонком
кишечнике.
При патологии желудочно-кишечного тракта применяются различные
группы лекарственных средств, классификация которых представлена ниже.
КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИИ ЖКТ
1. Лекарственные средства, влияющие на аппетит:
 препараты, повышающие аппетит (настой травы тысячелистника и
др.);
 препараты, понижающие аппетит (мазиндол и др.).
2. Лекарственные средства, влияющие на секрецию желудочного сока:
 повышающие секрецию и средства заместительной терапии (кофеин,
желудочный сок и др.);
 понижающие
секрецию
желудочного
сока
(антисекреторные
средства - фамотидин и др.).
3. Лекарственные средства, влияющие на моторику желудка:
 стимулирующие моторику (прокинетики - метоклопрамид, рвотные апоморфин);
 угнетающие моторику (М-холиноблокаторы и др.).
4. Лекарственные средства, влияющие на секрецию и выведение желчи:
 холеретики (аллохол, никодин и др.);
 холекинетики (магния сульфат и др.).
5. Гепатопротекторы (эссенциале и др.).
6. Холелитолитические средства (дезоксихолевая кислота и др.).
7. Лекарственные средства, влияющие на внешнесекреторную функцию
поджелудочной железы:
 антиферментные средства (контрикал и др.);
 ферментные препараты (креон и др.).
8. Лекарственные
средства,
влияющие
на
кишечника:
 слабительные средства (фенолфталеин и др.);
 обстипационные средства (полифепан и др.).
моторную
функцию
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СРЕДСТВ,
ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИИ ЖКТ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ
1. Для повышения аппетита и повышения желудочной секреции
назначают: ГОРЕЧИ - настой сбора аппетитного, настой травы полыни
горькой по 1 столовой ложке 3-4 раза в день за полчаса до еды или
другие настои и отвары трав, оказывающие сокогонное действие:
золототысячника, тысячелистника и др. Сок подорожника по 1 столовой
ложке 3 раза в день за 15 - 20 минут до еды в течение 30 дней; плантаглюцид no 1/2 -1 чайной ложке гранул 2-3 раза в день за 20 - 30
минут до еды (развести в теплой воде) в течение 3-4 недель. Эти
препараты усиливают двигательную функцию желудка, оказывают
противовоспалительное и спазмолитическое действие. ЛИМОНТАР –
содержит лимонную (0.05) и янтарную (0.2) кислоты. Стимулирует
секрецию
желудочного
антиалкогольное
сока,
действие.
повышает
ЦИТОХРОМ
аппетит,
С
–
оказывает
цитопротектор,
стимулирует клеточный метаболизм, в том числе в клетках стенки
желудка. Применяют внутрь по 20мг 4 раза в день в течение 5-10 дней.
2. Для понижения аппетита применяют следующие лекарственные
средства – фепранон, дезапимон, мазиндол и др..
3. Диагностические средства: кофеин, гистамин, гастрин, пентагастрин стимулируют секрецию желудочного сока. Заместительная терапия:
желудочный сок по 1 - 2 столовых ложки 2-3 раза в день во время или
после еды; абомин по 1 таблетке (0,2 г) во время еды 3 раза в день в
течение 1-2 месяца; бетацид по 1 таблетке 3-4 раза в день во время или
после еды. Таблетки перед приемом растворить в 1/4 -1/2 стакана воды;
панкреатин по 0,5 - 1 г 3 - 5 раз в день перед приемом пищи, запивая
боржоми и др.
АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (СНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ
ЖКТ)
1. АНТАЦИДЫ И АДСОРБЕНТЫ (перед каждым приемом пищи и на
ночь). Альмагель, фосфалюгель, маалокс, ренни, дайджин и др.
2. М-холиноблокаторы. ПИРЕНЗЕПИН (Гастроцепин) - по 50 мг 2 раза в
день.
3. Ганглиоблокаторы (пирилен, пентамин).
4. Блокаторы Н2-гистаминорецепторов:
1- поколение ЦИМЕТИДИН (гистодил) 800 мг в сутки;
2- поколение - РАНИТИДИН (зантак, ранисан) 300мг в сутки;
3- поколение - ФАМОТИДИН (квамател, ульфамид) 40 мг в сутки.
4- поколение - НИЗАТИДИН;
5- поколение - РОКСАТИДИН.
5. Ингибиторы Na+ – K+- АТФазы (протоновой помпы): ОМЕПРАЗОЛ
(омез, лосек) 20-40мг в сутки; ЛАНСОПРАЗОЛ (ланзап, ланпро);
ПАНТОПРОЗОЛ (контролок).
ЦИТОПРОТЕКТОРЫ (ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ)
ЭНПРОСТИЛ 35 мг утром и 35-70 мг после ужина;
СУКРАЛФАТ (вентер) представляет собой комбинацию октасульфата
сахарозы и основной соли алюминия по 0,5-1 г 3-4 раза в сутки. ДЕ-НОЛ
(трибимол).
Средства, стимулирующие регенерацию и защитные функции слизистой
оболочки желудка: метилурацил, витамин U, облепиховое масло, гастробиол
и др.
ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ ЖЕЛУДКА
М-холиномиметики,
антихолинэстеразные,
М-холиноблокаторы,
ганглиоблокаторы.
Миотропные
спазмолитики.
Прокинетики
(метоклопрамид, мотилиум).
Центральные
РВОТНЫЕ СРЕДСТВА
(апоморфин), периферические
препараты меди, цинка).
(трава
термопсиса,
Седативные
ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА
(валериана),
снотворные
(фенобарбитал),
холиноблокаторы
противогистаминные
(пирензепин),
(димедрол
нейролептики
и
др.),
блокаторы
М-
(тиэтилпиразин),
Д2-дофаминовых
рецепторов (метоклопрамид, мотилиум), блокаторы 5-НТ3-серотониновых
рецепторов (трописетрон, ондансетрон, гранизетрон).
ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
I. ЛС, стимулирующие желчеобразовательную функцию печени
(холеретики):
1) Увеличивающие секрецию желчи и стимулирующие образование
желчных кислот (истинные холеретики):
а) Содержащие желчные кислоты - дехолин, хологон, аллохол,
холензим;
б) Синтетические - никодин, оксафенамид, циквалон;
в) Растительного происхождения - бессмертник песчаный, кукурузные
рыльца, мята перечная, пижма обыкновенная, шиповник и др.
2) Стимулирующие секрецию желчи преимущественно за счет водного
компонента (гидрохолеретина) - производные салициловой кислоты
(натрия салицилат), валериана.
II. ЛС, стимулирующие желчевыделение (холекинетики):
1) Вызывающие повышение тонуса желчного пузыря и снижение тонуса
желчных путей (холекинетики) - холецистокинин, сульфат магния, питуитрин,
холагол, ксилит, сорбит, маннит;
2)
Вызывающие
расслабление
тонуса
желчных
путей
(холеспазмолитические): атропин, но-шпа, платифиллин, эуфиллин, метацин,
нитроглицерин, амилнитрит.
ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ
Эссенциале; Эссливер форте; Легалон; Силибор; ЛИВ-52; липоевая
кислота; Витамин Е; Липостабил; Сирепар; Тыквеол; Зиксорин.
В
ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
последние годы обнаружено, что некоторые
производные
дезоксихолевой кислоты, в частности урсодеоксихолевая кислота (УДХК,
Урсодеоксихолевая кислота впервые обнаружена в 1902 году в желчи
полярного белого медведя, откуда и название — “урсо”.), способны растворять
образующиеся в желчном пузыре холестериновые камни, особенно малого
размера. Такое же действие оказывает изомерная хенодезоксихолевая кислота
(ХДХК). Установлено, что эти кислоты понижают содержание холестерина в
желчи, несколько повышают уровень желчных кислот, и следовательно,
повышается растворимость холестерина. Изучение действия этих кислот
положило начало их применению в медицине в качестве холелитолитических
средств. Оба препарата применяют только при образовании холестериновых
камней (при малом их размере), эффективны они в небольшом проценте
случаев.
Тем не менее, эти препараты открыли новые возможности лечения
желчнокаменной болезни и их прием является дополнением к основному
(хирургическому) или ударноволновому способам удаления желчных камней.
В настоящее время активно ведутся исследования по поиску новых
литолитических препаратов.
Основным
препаратом,
выпускаемым
за
рубежом,
является
хенодезоксихолевая кислота (хенофалк) Выпускается также препарат
урсодеоксихолевой кислоты - урзофалк.
ХЕНОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА
(Chenodcs-oxycholic Acid).За, 7а-Дигидрокси-5Р-холан-24-оевая кислота:
синонимы:
Хенодиол,
chenodeoxycholicum,
Aholit,
Хеносан,
Chelobil,
Хенофалк,
Chendal,
Хенохол,
Chenochol.
Acidum
Chenodiol,
Chenofalk. Chenolith, Chenosan. Cholanom, Fluibil, Henohol, Quenobilan,
Soluston, Ulbenid и др.
Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, практически
нерастворим в воде.
В
физиологических
условиях
хенодезоксихолевая
(как
и
урсодеоксихолевая) кислота синтезируется в значительном количестве в
кишечнике человека. Обе кислоты способствуют выведению желчных кислот
из организма и тормозят их всасывание из тонкого кишечника. Способность
вызывать растворение желчных камней, связана с уменьшением образования
холестерина путем ингибирования микросомального фермента, участвующего
в синтезе холестерина в ткани печени.
Применяют для растворения необызвествленных холестериновых камней
небольшого размера (диаметром до 20 мм), не обнаруживаемых при обычном
рентгенологическом исследовании, особенно при наличии противопоказаний
к хирургическому вмешательству. Назначают 1 капсулу (0,25 г) утром и 2
капсулы (0,5 г) вечером. Максимальная суточная доза 1,5 г (6 капсул).
Длительность лечения зависит от величины камней, течения заболевания,
переносимости препарата (6— 48 недель до года и более). При рецидиве
принимают по 1—2 капсулы (0,25—0,5 г) в течение 3 месяцев и более. При
применении препарата возможна диарея; в этих случаях уменьшают дозу.
Препарат противопоказан при камнях, обнаруживаемых при обычном
рентгенологическом исследовании, т. е. при высоком содержании в них солей
кальция, при выраженных нарушениях функции кишечника, частой желчной
колике, хроническом гепатите, циррозе печени, холангите и других тяжелых
заболеваниях печени и желчных ходов, при беременности.
Препарат
не
следует
назначать
одновременно
с
антацидами
(содержащими алюминия гидроокись – альмагель и др.) и анионитами
(холестирамином) во избежание ухудшения всасывания.
УРСОДЕОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА (Ursodeoxyeholic Acid).
Синонимы: Кальхолес, Уросан, Урзофальк, Урсофалк, Урсо, Arsacol,
Calcoles, Cholacid, Delursan, Destolit, Lyeton, Solutral, Ursachol, Ursilon, Urso,
Urosan, Ursobil, Ursofalk, Ursolit, Ursolvan и др.
По
химической
структуре
является
изомерной
формой
хенодезоксихолевой кислоты и сходна с ней по показаниям к применению и
механизму действия.
Имеются данные об эффективности урсодеоксихолевой кислоты не
только в качестве холелитолитического средства, но также в лечении
первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего
холангита, хронического алкогольного гепатита. Назначают взрослым от 2 до
5 капсул в сутки (в зависимости от массы тела — 10—15 мг/кг). Принимают
всю дозу ежедневно перед сном, не разжевывая.
Принимают препарат — для растворения желчных камней —
длительно (от 6 месяцев до 2 лет) под рентгенологическим и
ультразвуковым контролем; при других заболеваниях — в течение 4—6
недель с дальнейшей поддерживающей терапией.
Создана пролонгированная форма препарата — Кальколес ретард (SR) —
капсулы, содержащие по 0,45 г урсодеоксихолевой кислоты.
Пол-пола – препарат растительного происхождения.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВНЕШНЕСЕКРЕТОРНУЮ ФУНКЦИЮ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Для пищеварительных процессов главную роль выполняет
внешнесекреторная
функция
пищеварительным
ферментам
протеолитические ферменты
поджелудочной
железы.
поджелудочной
К
железы
основным
относятся
(трипсин, химотрипсин), липолитические
(липаза) и ферменты, осахаривающие крахмал и гликоген (амилаза и др.).
Многие пищеварительные ферменты (протеолитические и др.) синтезируются
в поджелудочной железе в виде неактивных предшественников, которые в
кишечнике превращаются в активные формы под влиянием желчи и кишечных
соков.
Панкреатит - это воспалительное заболевание поджелудочной железы. В
клинической практике встречаются две основные формы заболевания - острый
и хронический панкреатит.
1. Антиферментные препараты: для борьбы с ферментной интоксикацией при
остром
панкреатите
используют
ингибиторы
протеаз
(контрикал,
пантрипин, ингитрил и др.). Однако они активны только в первые часы
заболевания (при некрозе железы они не эффективны).
2. Ферментные
препараты:
при
внешнесекреторной
недостаточности
поджелудочной железы (хронический панкреатит) с целью заместительной
терапии назначают ферментные лекарственные средства: панкреатин,
абомин, холензим, панзинорм, фестал и др., а также витаминные препараты
группы В, ретинол, никотиновую и аскорбиновую кислоты.
СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Среди многочисленных слабительных средств различают препараты,
действующие по месту приложения эффекта, по силе и механизму действия. В
данной лекции представлены три классификации.
По месту действия слабительные средства можно подразделить на
следующие группы:
1. На
моторику
толстого
кишечника
(фенолфталеин,
изафенин,
бисакодил, препараты ревеня, крушины, сенны и другие растения,
содержащие антрагликозиды);
2. На моторику тонкого кишечника (касторовое масло и другие
растительные масла, а также синтетическое вазелиновое масло);
3. На все отделы кишечника (солевые слабительные).
По силе действия слабительные средства можно подразделить на
следующие группы:
1. Послабляющие, вызывающие стул, близкий к нормальному (кафиол,
ламинарид, вазелиновое масло, сера, магнезия жженая и др.);
2. Слабительные, вызывающие кашицеобразный или жидкий стул
(препараты ревеня, крушины, сенны, фенолфталеин, изафенин, масло
касторовое и др.);
3. Проносные, вызывающие бурную перистальтику с жидким стулом
(солевые слабительные).
По механизму действия слабительные средства делят:
1. Средства, вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой
оболочки кишечника (препараты ревеня, крушины, жостера, сенны,
касторовое масло, фенолфталеин и др.);
2. Средства,
вызывающие
механическое
раздражение
рецепторов
кишечника в связи с увеличением его объема (солевые слабительные,
морская капуста и др );
3. Средства, способствующие размягчению каловых масс и облегчению их
продвижения по кишечнику (вазелиновое, миндальное, оливковое и
другие растительные масла).
лекарственные средства, влияющие на кроветворение.
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
Физиология органов кроветворения.
Классификация препаратов, влияющих на кроветворение.
Краткая характеристика некоторых препаратов.
ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ
Органы кроветворения (красный костный мозг) у взрослого человека
находятся в грудине и в крыльях тазовых костей, где вырабатываются
форменные элементы крови. Основные функции крови: транспортная,
защитная, регулирующая (поддерживает постоянство внутренней среды
организма) функции. Кровь состоит из плазмы и форменных элементов:
эритроциты, лейкоциты, тромбоциты.
Эритроцитов в 1мкл крови - 4-5млн, живут 3-4 месяца, переносят
кислород при помощи гемоглобина (оксигемоглобина). В состав гемоглобина
входит железо, при недостатке которого нарушается функция переноса
кислорода эритроцитами и развивается гипохромная анемия. Количество
железа, незаменимого металла, в организме человека колеблется от 2 до 5
граммов, две трети которого находится в эритроцитах. Депо железа - это
костный мозг, печень, селезенка, подкожно-жировая клетчатка. Всасывание
железа происходит в тонком кишечнике (лучше всасывается ионизированное
двухосновное - закисное, хуже трехосновное - окисное). Выводится железо
через почки, желчь и др.
Лейкоцитов в 1мкл крови - 6-9 тысяч. Продолжительность жизни -8-10
дней, защитная функция. Лейкоцитоз - более 10 тысяч; лейкопения - менее 4
тысяч.
Тромбоциты - кровяные пластинки, их функции рассматриваются в
лекции: лекарственные средства, влияющие на свертывание крови.
Лекция №6
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА
КРОВЕТВОРЕНИЕ
I. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ЭРИТРОПОЭЗ:
А) ЛС, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЭРИТРОПОЭЗ
1. ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
- ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА:
- Для перорального применения:
Препараты, содержащие железа сульфат: актиферрин, конферон,
сорбифер, тардиферон, фенюльс, ферро-градумент, феррокаль, ферроплекс,
ферро-фолик, фефол-вит.
Препараты,
содержащие
железа
лактат:
гемостимулин,
фитоферролактол.
Препараты, содержащие др. соли железа: гемофер, тотема, ферамид,
ферлатум, ферретаб, ферро-витал, ферроцерон.
- Для парентерального применения: венофер, жектофер, фербитол,
феррум лек, ферковен, оксиферрискорбон натрия.
- ПРЕПАРАТЫ КОБАЛЬТА - коамид.
- ЭРИТРОПОЭТИНЫ - эпоэтин альфа - эпрекс, эпоэтин бета - рекормон.
2. ЛС, ПРИ ГИПЕРХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
- кислота фолиевая;
- цианкобаламин.
Б) ЛС, УГНЕТАЮЩИЕ ЭРИТРОПОЭЗ
- РАСТВОР НАТРИЯ ФОСФАТА, МЕЧЕННОГО ФОСФОРОМ -32.
II. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ЛЕЙКОПОЭЗ
А) ЛС, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ
БАТИЛОЛ, НАТРИЯ НУКЛЕИНАТ, ПЕНТОКСИЛ,
ТАКТИВИН, МОЛГРАМОСТИМ, ФИЛГРАСТИМ.
Б) ЛС, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ
НОВЭМБИХИН,
МИЕЛОСАН,
ТИОФОСФАМИД и др.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ средства:
МЕРКАПТОПУРИН,
ТИМАЛИН,
ДОПАН,
a) Алкилирующие средства:
-Хлорэтиламины допан, сарколизин, циклофосфан, хлорутин.
- Этиленимины - тиофосфамид.
-ЛС нитрозомочевины - ломустин, нитрозометилмочевина.
-ЛС метансульфоновой кислоты - миелосан.
б) Антиметаболиты:
- Антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат.
- Антагонисты пурина - меркаптопурин.
- Антагонисты пиримидина - фторафур, цитарабин.
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ ПРЕПАРАТОВ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ.
ЛС, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЭРИТРОПОЭЗ
1. ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
- ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА - при гипохромных анемиях возникает
недостаток железа, хотя количество эритроцитов в большинстве случаев
нормальное.
С целью заместительной терапии вводят препараты железа - как правило,
двухвалентного
ЗАКИСНОЕ
железо.
Список
препаратов
указан
в
классификации.
Показания: при хронических кровотечениях, при нарушении всасывания
железа: беременность, недостаточная выработка соляной кислоты (соляная
кислота переводит молекулярное железо в ионизированную форму, которая
всасывается в тонком кишечнике).
При нарушении всасывание железа в тонком кишечнике, периодически
вводят парентерально препараты железа: ферковен, феррум лек и др. средними
курсами от 3 до 8 недель.
Тактика назначения препаратов железа: в первую очередь назначают
препараты для парентерального применения от 3 до 7 дней, затем переходят
на пероральное применение, которое может длиться до 6-8 недель.
Побочные явления: запоры, аллергические реакции, окрашивание в
черный цвет слизистых, кала. Побочные отрицательные реакции чаще
регистрируются
при
применении
препаратов
для
парентерального
применения.
ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
СОРБИФЕР ДУРУЛЕС
Драже, таблетки покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного
действия покрытые оболочкой, содержащие железа сульфат + аскорбиновая
кислота.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ
действие:
комбинированный
препарат.
Железа сульфат восполняет недостаток железа в организме, аскорбиновая
кислота улучшает его всасывание из ЖКТ.
ПОКАЗАНИЯ: железодефицитная анемия (лечение и профилактика),
вызванная различными причинами: в результате повышенной потребности
железа при беременности и в период лактации, в период интенсивного роста и
реконвалесценции после длительных тяжелых заболеваний; длительными
кровотечениями (в т.ч. при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки);
снижением всасывания железа при хронической диарее; неполноценным и
несбалансированным питанием.
СПОСОБ применения и дозы: драже и таблетки принимают внутрь (не
разжевывая), за 30 минут до еды, запивая 100 мл жидкости. После
нормализации показателей гемоглобина лечение проводится в течение 1-3
месяца до полного насыщения депо железа в организме. Обычная доза
препарата в пересчете на Fe взрослым при лечении - 100-200 мг/сут, при
профилактике и поддерживающей терапии - 100 мг/сут. Детям - 3 мг/кг/сут.
Сорбифер дурулес (1 таблетка содержит 320 мг Fe сульфата и 60 мг
аскорбиновой кислоты): взрослым назначают по 2 таблетки 3 раза в сутки. При
анемии в I-II триместрах беременности - 1 таблетка 1 раз в сутки, в III
триместре и в период лактации - 1 таблетка 2 раза в сутки.
Ферроплекс (1 драже содержит 50 мг Fe2+ и 30 мг аскорбиновой
кислоты): взрослым - по 2 драже 3 раза в сутки, детям - по 1-2 драже 3 раза в
сутки.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
гиперчувствительность,
повышенное
содержание Fe в организме (гемосидероз, гемохроматоз), нарушение
утилизации Fe (апластическая анемия), состояние после резекции желудка,
кровотечения; детский возраст (до 6 лет - для тардиферона, до 12 лет - для
сорбифера дурулес). C осторожностью.
Язвенная болезнь желудка и 12-
перстной кишки.
ПОБОЧНЫЕ эффекты: тошнота, рвота, запоры или диарея, гастралгия,
снижение
аппетита,
кожные
аллергические
реакции.
Передозировка.
Симптомы: тошнота, рвота, диарея. Лечение: промыть желудок 1% водным
раствором натрия гидрокарбоната или назначить дефероксамин; принять
внутрь сырые яйца и молоко, что обеспечит связывание ионов железа в ЖКТ
и их последующее выведение.
ОСОБЫЕ указания: эффективен только при железодефицитных анемиях
и неэффективен при анемиях др. этиологии. Избегать одновременного
назначения
с
другими
Fe-содержащими
ЛС
(риск
передозировки).
Окрашивание кала в темный (черный) цвет на фоне приема железо содержащих препаратов не имеет значения.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ: препарат взаимно уменьшает всасывание при
совместном применении с тетрациклинами, D - пеницилламином, чаями,
яичным желтком. Антациды, содержащие соли Al3+, Mg2+ и Ca2+, снижают
всасывание препаратов железа.
АКТИФЕРРИН
Капли для приема внутрь, капсулы, сироп.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ
действие:
препарат
железа,
оказывает
гемопоэтическое действие; стимулирует эритропоэз. Аминокислота серин,
входящий в состав препарата, способствует более эффективному всасыванию
железа и его поступлению в системный кровоток.
ПОКАЗАНИЯ: железодефицитная анемия; латентный дефицит железа
(без анемии), связанный с чрезмерными потерями железа (кровотечения,
постоянное донорство) или с повышенной потребностью в нем (беременность,
период
лактации, период
активного
роста, неполноценное питание,
определенные стадии лечения B12-дефицитной анемии, гипоацидный гастрит,
состояние после резекции желудка, язвенная болезнь желудка и 12-перстной
кишки в фазе обострения, снижение сопротивляемости организма при
инфекционных заболеваниях, опухолях, недоношенные дети).
СПОСОБ применения и дозы: внутрь, непосредственно перед едой или во
время еды, взрослым - по 1 капсуле 2-3 раза в сутки. При плохой
переносимости препарата доза снижается до максимально переносимой. В
этом случае продолжительность лечения (до нормализации гемоглобина)
увеличивается. Поддерживающая терапия - по 1 капсуле в день. Детям старше
6 лет - по 1 капсуле в сутки. Детям старше 2 лет предпочтительнее назначать
в форме сиропа, 5 мл/сут на 12 кг. Средние дозы детям дошкольного возраста
- 5 мл 1-2 раза в сутки; школьникам - 5 мл 2-3 раза в сутки. Детям первого года
жизни - в форме капель из расчета 5 кап/кг 2-3 раза в сутки; грудным детям 10-15 капель 3 раза в сутки; дошкольного возраста - 25-35 капель 3 раза в
сутки; школьникам - 50 капель 3 раза в сутки. Лечение продолжают еще в
течение не менее 8-12 недель после достижения нормальных показателей
сывороточного железа и гемоглобина.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
гиперчувствительность,
гемохроматоз,
гемосидероз; анемии, не обусловленные дефицитом железа (в т.ч.
апластическая,
гемолитическая,
сидероахрестическая,
при
свинцовом
отравлении).
ПОБОЧНЫЕ эффекты: аллергические реакции, гастралгия, метеоризм,
запоры или диарея. Передозировка. Симптомы: боль в животе, диарея, рвота,
цианоз, спутанность сознания, гипервентиляция легких, шок. Лечение: до
проведения специфической терапии - прием молока, сырого яйца. При острых
отравлениях для связывания железа, еще не всосавшегося из ЖКТ, внутрь
дефероксамин 5-10 г путем растворения содержимого 10-20 ампул в питьевой
воде.
Для
удаления
всосавшегося
железа
дефероксамин
вводят
внутримышечно, по 1-2 г каждые 3-12 часов. В тяжелых случаях,
сопровождающихся развитием шока у больных, 1 г внутривенно капельно.
ОСОБЫЕ
указания:
при
курсовом
назначении
необходим
систематический контроль показателей сывороточного железа и гемоглобина.
Для профилактики появления на зубах обратимого темного налета сироп и
капли не следует принимать в неразбавленном виде, а после приема пищи
рекомендуется тщательно почистить зубы. Не запивают черным чаем, кофе,
молоком во избежание снижения всасывания железа. Окрашивает кал в
черный цвет (не имеет клинического значения). При установленном дефиците
железа в организме в период беременности и лактации применение считается
обоснованным и безопасным. Больным сахарным диабетом следует
учитывать, что в состав капель и сиропа входят углеводы: 5 мл сиропа
содержат 1.8 г глюкозы, что эквивалентно 0.15 ХЕ.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ: антациды (содержащие Al3+, Mg2+ и Ca2+),
колестирамин, твердая пища, хлеб, сырые злаки, молочные продукты, яйца
снижают
абсорбцию
железа.
При
одновременном
назначении
с
антибиотиками группы тетрациклина, а также с пеницилламином образуются
комплексные соединения, уменьшающие всасывание железа и антибиотиков.
При одновременном назначении с глюкокортикостероидами возможно
усиление стимуляции эритропоэза.
ТАРДИФЕРОН
1 драже - ретард содержит: железа сульфат – 0,257г (около 80мг
свободного железа); аскорбиновая кислота – 0,03г; фермент мукопротеаза.
МЕХАНИЗМ действия - стимуляция кроветворения. Аскорбиновая
кислота ускоряет всасывание железа из ЖКТ за счет восстановления
трехвалентного железа в двухвалентное (в препарате имеется некоторое
количество трехвалентного железа).
ПОКАЗАНИЯ: гипохромные анемии различной этиологии, лактация,
период интенсивного роста. Назначают внутрь по 1 драже 2 раза в сутки за 1
час до еды взрослым и детям старше 12 лет. Тардиферон (1 таблетка содержит
80 мг Fe2+ и 30 мг аскорбиновой кислоты): для лечения железодефицитной
анемии взрослым и детям старше 10 лет - 1-2 таблетки в сутки за 1 час до
приема пищи; детям старше 6 лет 1/2 таблетки в сутки. Для профилактики
беременным женщинам - по 1 таблетке через день во II-III триместрах.
Курс назначения 3-6 недель.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: рвота.
ПОБОЧНЫЕ эффекты: тошнота, запоры.
ГЕМОСТИМУЛИН
таблетки по 50 штук в упаковке.
Содержание в 1 таблетке: железа лактат – 0,246г; меди сульфат – 0,005г;
сухая кровь пищевая – 0,123г.
МЕХАНИЗМ действия – железо входит в состав гемоглобина, то есть
происходит
стимуляция
кроветворения,
эритроцитов в красном костном мозге.
стимулируется
созревание
ПОКАЗАНИЯ: гипохромные (железодефицитные) анемии различной
этиологии.
Назначают внутрь по 1 таблетке 3 раза в день во время еды. Запивают
раствором разведенной соляной кислоты (10-15 капель на полстакана воды).
Курс назначения 3-6 недель.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: рвота, понос.
ПОБОЧНЫЕ эффекты: тошнота, запоры.
ВЕНОФЕР
Железа [III – 3-х валентное] гидроксид сахарозный комплекс, раствор для
внутривенного введения, раствор для инъекций.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ действие:
препарат железа, регулирует
метаболические процессы. Полициклический гидроксид Fe3+ частично
сохраняется в виде ферритина после комплексообразования с протеиновым
лигандом - апоферритином митохондрий печени. Многоядерные центры Fe3+
гидроксида окружены снаружи множеством нековалентно связанных молекул
сахарозы. В результате образуется комплекс, молекулярная масса которого
составляет приблизительно 43 кД, то есть его выведение через почки в
неизмененном виде невозможно. В физиологических условиях этот комплекс
стабилен и не выделяет ионы Fe. Fe3+ в этом комплексе связано со
структурами, сходными с естественным ферритином. Показатель гемоглобинв
(Hb) повышается быстрее и с большей достоверностью, чем после терапии ЛС,
содержащими Fe2+. Благодаря более низкой стабильности Fe сахарата по
сравнению с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в
пользу трансферрина. В результате за 24 часа переносится около 31 мг Fe.
Введение 100 мг Fe3+ приводит к увеличению Hb на 2-3%; в период
беременности - на 2%. Токсичность препарата очень низкая. Терапевтический
индекс равен 30 (200/7).
ПОКАЗАНИЯ: железодефицитные состояния (в т.ч. железодефицитная и
острая постгеморрагическая анемия) у больных при необходимости быстрого
восполнения железа, нарушение усвоения Fe в ЖКТ, рефрактерность к
применению пероральных препаратов Fe и невозможность обеспечить их
регулярный прием, непереносимость пероральных форм препаратов Fe.
СПОСОБ применения и дозы: внутривенно и внутривенно капельно и
путем введения в венозный участок диализной системы. Препарат не
предназначен для внутримышечного введения. Недопустимо введение полной
терапевтической дозы препарата одномоментно. Перед вскрытием ампулы
необходимо осмотреть на наличие осадка и повреждения, можно использовать
только прозрачный коричневый раствор. Препарат, разведенный 0.9%
раствором NaCl, должен быть использован в течение 12 часов при хранении
при температуре от 4 до 25 градусов С при дневном свете. Перед началом
лечения
необходимо
ввести
тест-дозу
тем
же
способом,
который
предполагается использовать при лечении: (1-2.5 мл = 20-50 мг Fe) взрослым
и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг Fe/кг)
детям, имеющим массу тела менее 14 кг. Если в течение не менее 15 мин
наблюдения не развилось каких-либо нежелательных явлений, можно вводить
оставшуюся часть лечебной дозы. Капельное введение: предпочтительнее
вводить при помощи капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск
выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное
пространство. Непосредственно перед инфузией препарат нужно развести
0.9% раствором NaCl в соотношении 1:20 (например 1 мл - 20 мг Fe в 20 мл
0.9% раствора NaCl). Полученный раствор вводится со следующей скоростью:
100 мл - не менее чем за 15 мин; 200 мл - в течение 30 мин; 300 мл - в течение
1.5 ч; 400 мл - в течение 2.5 ч; 500 мл - в течение 3.5 ч. Струйное введение:
также возможно введение в виде неразведенного раствора медленно
внутривенно, со скоростью не более 1 мл/мин (20 мг Fe/мин). Максимальный
объем препарата не должен превышать 10 мл. После введения больному
рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом
положении.
Введение
в
диализную
систему:
возможно
введение
непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая
правила, описанные для внутривенной инъекции. Расчет дозы: доза
рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом Fe в
организме по формуле: Общий дефицит Fe (мг) = масса тела (кг) х
(нормальный Hb - Hb больного (г/л) х 0.24 + депонированное Fe (мг) Для
больных с массой тела менее 35 кг и нормальным показателем Hb = 130 г/л
количество депонированного Fe = 15 мг/кг массы тела. Для больных с массой
тела более 35 кг и нормальным показателем Hb = 150 г/л количество
депонированного Fe = 500 мг Коэффициент 0.24 = 0.0034 х 0.07 х 1000
(концентрация Fe в Hb - 0.34%; объем крови - 7% от массы тела; коэффициент
1000 - перевод г в мг). В случае, когда общая терапевтическая доза превышает
максимально допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение
препарата. Если спустя 1-2 недели после начала лечения препаратом не
происходит
улучшения
гематологических
показателей,
необходимо
пересмотреть первоначальный диагноз. Расчет дозы для восполнения
содержания Fe после кровопотери: доза, необходимая для компенсации
дефицита Fe, подсчитывается по следующей формуле: Количество Fe, которое
необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови х 200 или
Необходимый объем препарата (мл) = количество единиц потерянной крови х
10 (1 единица крови=400 мл при показателе Hb 150 г/л; в/в введение 200 мг Fe
(10 мл) приводит к такому же повышению Hb, как переливание 1 единицы
крови). При снижении Hb: необходимо использовать предыдущую формулу
при условии, что депо Fe пополнять не требуется. Количество Fe, которое
нужно восполнить (мг) = масса тела (кг) х 0.24 х (нормальный показательь Hb
- Hb больного (г/л). Стандартная дозировка: взрослые и пожилые больные - 510 мл (100-200 мг Fe) 1-3 раза в неделю в зависимости от показателя Hb. Дети:
имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей. В
случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл/кг массы тела
(3 мг Fe/кг) 1-3 раза в неделю в зависимости от показателя Hb. Максимальная
разовая доза: взрослые и пожилые больные (для струйного введения) - 10 мл
(200 мг Fe), продолжительность введения не менее 10 мин. Для капельного
введения: в зависимости от показаний разовая доза (вводится 1 раз в неделю)
может быть увеличена до 0.35 мл/кг массы тела (7 мг Fe/кг), но она должна не
превышать 500 мг Fe. Как правило, большие дозы ассоциируются с более
высокой частотой нежелательных явлений.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность, анемии не связанные
с дефицитом Fe, гиперхроматоз, беременность (I триместр). C осторожностью.
Печеночная
недостаточность,
острые
инфекционные
заболевания,
бронхиальная астма, экзема, поливалентная аллергия.
ПОБОЧНЫЕ действия: менее 1%: преходящие вкусовые нарушения (в
особенности, "металлический" привкус во рту), головная боль, тошнота, рвота,
симптомы, сопровождающие выраженное снижение АД. Редко: повышение
температуры тела, парестезии, боль в животе, миалгия, сыпь, отеки
конечностей, реакции в месте введения. Крайне редко: нарушение сознания,
ангионевротический отек; анафилактоидные и аллергические реакции.
Передозировка. Симптомы: снижение АД (признаки коллапса проявляются в
течение 30 мин), симптомы гемосидероза. Лечение: симптоматическое, при
необходимости - ЛС, связывающие Fe (хелаты) - дефероксамин в/в медленно,
детям - 15 мг/ч, взрослым - 5 мг/кг/ч (до 80 мг/кг/сут); при легком отравлении
в/м, детям - по 1 г каждые 4-6 ч, взрослым - по 50 мг/кг (до 4 г/сут).
ОСОБЫЕ указания: следует строго соблюдать скорость введения (при
быстром введении может снижаться АД). В период введения необходимо
контролировать параметры гемодинамики. Назначают только в случае, когда
диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными
(например результатами определения ферритина сыворотки или показателями
Hb и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров - среднего объема
эритроцита или средней концентрации Hb в эритроците). Больные
бронхиальной астмой, экземой, атопическими заболеваниями, поливалентной
аллергией, аллергические реакции на иные парентеральные препараты Fe, а
также лица, имеющие низкую железосвязывающую способность сыворотки
и/или недостаточность фолиевой кислоты, имеют повышенный риск развития
аллергических или анафилактических реакций. В то же время исследования,
проведенные у ограниченного числа пациентов, чувствительных к декстрану
Fe, показали отсутствие осложнений на фоне лечения. Необходимо соблюдать
осторожность при в/в введении препарата: не допускать повреждения иглой
стенки сосуда и проникновения ЛС в паравенозное пространство. При
возникновении данного осложнения рекомендуется: если игла еще находится
в сосуде, ввести небольшое количество 0.9% раствора NaCl. Для того чтобы
ускорить выведение железа, можно смазывать место инъекции гелем или
мазью, содержащей мукополисахариды. Мазь нужно накладывать легкими
движениями, избегая массирования пораженного участка для того, чтобы
предупредить дальнейшее распространение Fe-содержащего препарата.
Недопустимо введение препарата при наличии осадка.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ:
недопустимо назначение одновременно с
пероральными Fe-содержащими ЛС (уменьшает их всасывание), их
назначение возможно не ранее чем через 5 дней после последней инъекции.
Фармацевтически совместим только с 0.9% раствором NaCl.
ОКСИФЕРРИСКОРБОН НАТРИЯ
Препарат комплексный, содержащий 2-х и 3-х валентное железо.
Особенность фармакодинамики: оказывает противовоспалительное и
анальгезирующее действие, применяется для лечения язвенной болезни
желудка и 12-перстной кишки (есть более эффективные препараты – Н-2блокаторы – ранитидин, фамотидин).
Стимулируют
ПРЕПАРАТЫ КОБАЛЬТА
эритропоэз, способствуют синтезу
гемоглобина
и
усвоению железа в организме. Целесообразно назначение коамида при
гипохромной анемии в комплексе с препаратами железа.
КОАМИД
Комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты.
Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа,
способствует синтезу гемоглобина. Вводят под кожу в течение до 30 дней.
ЭРИТРОПОЭТИНЫ
Эпоэтин альфа -эпрекс, эпоэтин бета – рекормон, эритростим гормоноподобные соединения, которые стимулируют пролиферацию и
дифференцировку эритроцитов (факторы роста красных кровяных клеток).
ЭПОЭТИН АЛЬФА (ЭПОКРИН, ЭПРЕКС)
ФАРМАКОКИНЕТИКА: максимальная концентрация препарата после
подкожного введения достигается через 12- 18 часов. Метаболизм в печени,
выведение через почки. Биодоступность составляет около 25%.
ФАРМАКОДИНАМИКА: очищенный гликопротеин, рекомбинантный
эритропоэтин человека - стимулирует эритропоэз. Препарат повышает
уровень гематокрита и гемоглобина в крови, улучшает кровоснабжение тканей
и
работу
сердца;
скорость
поглощения
железа
увеличивается.
По
биологическим свойствам эпоэтин альфа не отличается от человеческого
эритропоэтина.
В нормальных условиях эритропоэтин синтезируется в почках (до 90%).
При гипоксических состояниях синтез эритропоэтина стимулируется.
ПОКАЗАНИЯ к применению: анемии различного происхождения, в том
числе и железодефицитная. В первую очередь применяется при анемиях,
сопровождающих хроническую почечную недостаточность; при длительных
курсах химио- и лучевой терапии.
РЕЖИМ дозирования: устанавливается индивидуально. По 30-75 МЕ/кг
внутривенно медленно или подкожно (не более 1мл) 3 раза в неделю, в течение
до 2-3 месяцев. Поддерживающая доза составляет 5-25 МЕ/кг 3 раза в неделю.
Эффект развивается через 1-2 недели парентерального введения. Лечение
проводят до достижения стабильного уровня гемоглобина в 110-125 г/л у
взрослых и 95-110 г/л у детей.
ПОБОЧНОЕ действие: гриппоподобный синдром в начале лечения,
аллергия, гиперкоагуляция, повышение САД, гиперкалиемия, судороги,
местные реакции.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
тяжелые формы
гипертонии,
лейкемии,
тромбоцитозы.
ОСОБЫЕ указания и ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ с другими веществами: при
назначении эпоэтина альфа следует применять препараты железа, фолиевой
кислоты и витамина В-12. С осторожностью применяют у людей с диагнозом
эпилепсия, подагра, облитерирующий эндоартериит, ИБС.
ФОРМА выпуска и торговые названия препарата:
Эпокрин выпускается в растворе для инъекций по 1мл в упаковке по 10 ампул
или флаконов. Содержание эпоэтина альфа в 1мл может составлять 1; 2; 4 и 10
тысяч МЕ. Выпускается ГосНИИ особо чистых препаратов г.СанктПетербург.
Эпрекс выпускается в шприцах по 0,5 мл (2 тысячи МЕ) и по 1,0 мл (10 тысяч
МЕ). Выпускается фирмой Янссен-Силаг.
ЭПОЭТИН БЕТА – выпускается под торговыми названиями рекормон и
эритростим. По биологическому действию не отличается от человеческого
эритропоэтина.
2. ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРХРОМНЫХ АНЕМИЯХ - мало
эритроцитов - малокровие.
КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ (витамин Вс); ЦИАНКОБАЛАМИН (витамин В12) - стимулируют кроветворение, в частности увеличивают синтез и
созревание эритроцитов. Во всасывании в тонком кишечнике В12 участвует
фактор Кастля (гликопротеид), в слизистой желудка.
ЛС, УГНЕТАЮЩИЕ ЭРИТРОПОЭЗ
РАСТВОР Na ФОСФАТА, МЕЧЕННОГО ФОСФОРОМ -32.
Применяется при полицитемии (содержание всех клеточных элементов в
периферической крови резко увеличено), эритремии (содержание эритроцитов
в плазме значительно превышает нормальные показатели)- рак красного
ростка крови. Натрия фосфат за счет радиоактивных свойств (дозируется в
миллиКюри) значительно угнетает пролиферацию эритроцитов в красном
костном мозге.
Лекция №7
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ
СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Препараты слабого действия: батилол, метилурацил, натрия нуклеинат;
2. Препараты среднего типа действия: тималин, тактивин, тимоген.
3. Препараты сильного типа действия: колониестимулирующие факторы:
молграмостим, филграстим.
БАТИЛОЛ, НАТРИЯ НУКЛЕИНАТ, МЕТИЛУРАЦИЛ, ТИМАЛИН,
МОЛГРАМОСТИМ, ФИЛГРАСТИМ.
БАТИЛОЛ стимулирует лейко- и эритропоэз. Применяют для
профилактики и лечения лучевой болезни 2-4 р\сут per os в таблетках за 30
минут до еды с небольшим количеством сливочного или растительного масел
(повышается всасывание батилола в ЖКТ). Курс лечения до 6 месяцев.
НАТРИЯ НУКЛЕИНАТ и МЕТИЛУРАЦИЛ (производное пиримидина)
применяют при легких формах лейкопений. При пероральном назначении
стимулируют лейкопоэз. Натрия нуклеинат в растворе применяют перорально
всем возрастным категориям больных с лейкопениями от 2 до 12 недель.
Метилурацил в таблетках по 0.5г применяют от 30 до 40 дней 3-4 раза в день
во время или после еды.
ТИМАЛИН – препарат полипептидной природы, получаемый путем
экстракции из вилочковой железы крупного рогатого скота, в медицинской
практике используется в виде прозрачного бесцветного раствора, который
готовят из белого лиофилизированного порошка.
ФАРМАКОДИНАМИКА:
препарат
стимулирует
процессы
кроветворения и регенерации в случае их угнетения. Тималин регулирует
количество и соотношение Т- и В- лимфоцитов, стимулирует реакции
клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз.
ПОКАЗАНИЯ к применению: тималин применяют при угнетении
лейкопоэза
и
эритропоэза;
сопровождающихся
в
понижением
комплексной
клеточного
терапии
заболеваний,
иммунитета.
Препарат
используют также с целью профилактики инфекционных осложнений,
угнетения
иммунитета,
кроветворения
и
процессов
регенерации
в
посттравматическом и послеоперационном периоде, при лучевом лечении и
химиотерапии, использовании массивных доз антибиотиков.
РЕЖИМ дозирования: устанавливается индивидуально. Тималин вводят
внутримышечно
и
парабульбарно
(при
офтальмогерпесе).
Перед
внутримышечным введением содержимое флакона растворяют в 1-2 мл
изотонического раствора хлорида натрия. Препарат вводят
ежедневно в
следующих дозах: взрослым – по 5-20мг (30-100мг на курс), детям до одного
года 1мг; 1-3 лет – 1-2мг; 4-6 лет – 2-3мг; 7-14 лет – 3-5мг в течение 3-10 дней
в зависимости от выраженности нарушений иммунитета. При необходимости
проводят повторный курс (через 1-6 месяцев). С профилактической целью
тималин назначают ежедневно взрослым по 5-10мг, детям – 1-5мг в течение 35 дней.
При парабульбарном введении содержимое флакона растворяют в 2-4мл
0,5% раствора новокаина. Тималин вводят ежедневно взрослым в дозе 2,5-5мг,
детям – по 1мг в течение 5-10 дней. При необходимости через 1-6 месяцев
проводят повторный курс. Лечение тималином проводят под контролем
иммунного статуса.
ПОБОЧНОЕ действие: аллергические реакции.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: индивидуальная непереносимость препарата.
ОСОБЫЕ указания и ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ с другими веществами: с
осторожностью применяют при аллергических реакциях в анамнезе.
ФОРМА выпуска и торговые названия препарата:
Тималин выпускается в виде стерильного лиофилизированного порошка во
флаконах по 10мг, 5 или 10 штук в упаковке. Препарат выпускается ООО
«Самсон-Мед» г.Санкт - Петербург.
При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие
лейкопоэз;
Созданы препараты с помощью генной инженерии:
1. Рекомбинантный
человеческий
гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор - МОЛГРАМОСТИМ (ЛЕЙКОМАКС) гликопротеид - стимулирует лейкопоэз. Вводят внутривенно капельно по 10
мкг/кг.
2. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колонистимулирующий
фактор - ФИЛГРАСТИМ (НЕЙПОГЕН) - полипептид - стимулирует
лейкопоэз. Вводят внутривенно и подкожно по 5мкг/кг. Побочные
явления: аллергические реакции, тяжелые нарушения функции печени и
почек.
3. Рекомбинантный
человеческий
гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор - ЛЕНОГРАСТИМ (ГРАНОЦИТ)
ФАРМАКОКИНЕТИКА: при подкожном введении биодоступность
составляет около 30%. Кумуляции не возникает как при внутривенном, так и
при подкожном введении. Среднее время удержания в организме – 7 часов.
Биотрансформация происходит в гепатоцитах. Выведение через почки. В
неизмененном виде выводится около 1% препарата.
ФАРМАКОДИНАМИКА: белок из группы цитокинов. Нейтрофилы,
продуцируемые в ответ на введение граноцита, обладают нормальными
хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Граноцит
способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
ПОКАЗАНИЯ к применению: угнетение кроветворения (лейкоцитарного
ростка); для мобилизации периферических клеток – предшественников
гемопоэза в периферической крови.
РЕЖИМ дозирования: устанавливается индивидуально. Препарат вводят
подкожно и внутривенно по 5-10 мкг/кг/сутки. Курс лечения до 28 дней.
ПОБОЧНОЕ действие: диспепсия, боли в голове, костях, животе;
аллергия.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
беременность,
лактация,
повышенная
индивидуальная чувствительсность к препарату и его компонентам.
ОСОБЫЕ указания и ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ с другими веществами:
лечение проводиться под контролем врача- гематолога.
ФОРМА выпуска и торговые названия препарата:
Граноцит выпускается в виде лиофилизированного порошка для инъекций во
флаконах. В 1 флаконе содержится 33,6 млн МЕ ленограстима. Выпускается
фирмой Авентис.
ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
(более подробную информацию см. в лекции "противоопухолевые
средства")
Цитотоксические средства:
a) Алкилирующие средства:
- Хлорэтиламины - допан, сарколизин, циклофосфан, хлорутин.
- Этиленимины - тиофосфамид.
- ЛС нитрозомочевины - ломустин, нитрозометилмочевина.
- ЛС метансульфоновой кислоты - миелосан.
б) Антиметаболиты:
- Антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат.
- Антагонисты пурина - меркаптопурин.
- Антагонисты пиримидина - фторафур, цитарабин.
ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИе средства
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Состав и функции плазмы крови.
2. Классификация плазмозамещающих растворов.
3. Характеристика отдельных препаратов.
СОСТАВ И ФУНКЦИИ ПЛАЗМЫ КРОВИ
Плазма – это жидкая часть крови, без форменных элементов. От общего
количества крови составляет 55%.
Объем плазмы человека – 3.5л.; рН- 7.4;
Осмотическое давление – 7.3 атмосфер.
Замороженная плазма крови хранится 1 год; Сухая 5 лет.
Состав плазмы:
90% воды;
0.9% неорганических компонентов;
8% белка;
1% всех физиологически активных веществ (гормоны, витамины, сахара,
аминокислоты, ферменты и др.).
Функции плазмы:
1. Заполняет кровеносные сосуды;
2. Обеспечивает осмотическое давление;
3. Осуществляет микроциркуляцию;
4. Выполняет транспортную функцию;
5. Депонирует ксенобиотики.
НАРУШЕНИЕ ОБЪЕМА И СОСТАВА ПЛАЗМЫ
Снижение объема циркулирующей крови наблюдается при острой
кровопотере в результате травм, оперативных вмешательств, родов. В таких
случаях проводят операцию замещения крови реципиента кровью донора,
введение эритроцитарной массы и др. Плазмозаменители при кровотечениях кратковременная мера первой помощи, пока не появится возможность
переливать кровь.
Уменьшение объема плазмы - это снижение общего объема крови без
потери форменных элементов. Возникает гиповолемия (снижение объема
циркулирующей
жидкости).
Это
может
стать
причиной
падения
артериального давления угрожающего жизни, (коллапс), что грозит ишемией
органов, в первую очередь, головного мозга и почек. В данном случае показана
заместительная
терапия
фармакологическими
плазмозамещающими лекарственными средствами.
препаратами:
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ПЛАЗМОЗАМЕНИТЕЛЕЙ
1. Острая кровопотеря, в т.ч. кровезаменители (поддержание осмотического
давления крови);
2. Шоковые состояния (ожоги, травмы, сепсис и др);
3. Обезвоживание: диарея, профузная рвота, профузный пот;
4. Интоксикации ЖКТ и др. систем организма (панкреатит, ожоговая болезнь,
генерализованные инфекции);
5. Управляемое поддержание артериального давления на более высоком
уровне (гемодинамическое действие).
КЛАССИФИКАЦИЯ ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
1. Растворы на основе декстрана:
декстран
40
(реополиглюкин),
реополиглюкин
с
глюкозой,
полиглюкин, декстран 70 (неорондекс), полиглюсоль, реоглюман,
реомакродекс, полифер.
2. Плазма и растворы альбумина (человеческого):
плазма донорская, альбумин плацентарный, лактопротеин, постаб.
3. Растворы на основе гидроксиэтилированного крахмала: гетастарч
(стабизол), пентастарч (инфукол), волекам.
4. Растворы на основе желатина:
Желатиноль.
5. Синтетический крове- и плазмозаменитель:
Перфторан.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИХ РАСТВОРОВ
Растворы с высокой молекулярной массой от 30 до 60кДа и более.
Выполняют гемодинамическую функцию - заменители плазмы. За счет
высокой молекулярной массы, долго циркулируют в сосудах и поддерживают
(повышают) АД. Медленно метаболизируются в организме. Выводятся
медленно. Используют как препараты I ряда для увеличения и поддержания
объема циркулирующей крови.
ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ДЕКСТРАНА
Декстран - полимер глюкозы. Следует помнить, что декстрановые
плазмозаменители не применяют с целью детоксикации организма. В таком
случае яды, связываясь с крупномолекулярными комплексами, долго
циркулируют в крови, и откладываются в ретикулоэндотелиальной системе.
Затем выводятся в течение нескольких недель. Острая интоксикация в этом
случае грозит перейти в хроническую форму.
ПОЛИГЛЮКИН - 6% раствор с молекулярной массой 60 кДа плазмозамещающий,
противошоковый
препарат
гемодинамического
действия, в/в капельно.
РЕОПОЛИГЛЮКИН (ДЕКСТРАН 40) - 10% раствор - 30-40 кДа - 10%
раствор декстрана со средней относительной молекулярной массой около
40 000 дальтон в 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе.
РЕОПОЛИГЛЮКИН С ГЛЮКОЗОЙ + энергетическое действие
глюкозы.
НЕОРОНДЕКС (ДЕКСТРАН 70) 6% р-р декстрана с молекулярной
массой около 70 000 в 5% растворе глюкозы или физрастворе.
РОНДЕКС - аналогичен полиглюкину (60 кДа).
РЕОГЛЮМАН реополиглюкин + 5% раствор маннита (осмодиуретик).
РЕОМАКРОДЕКС - (30-40 кДа).
ПОЛИФЕР - аналогичен полиглюкину + ионы Fe.
ПЛАЗМА
ПЛАЗМА И РАСТВОРЫ АЛЬБУМИНА
ЧЕЛОВЕЧЕСКАЯ- препарат, полученный
на
основе
человеческой донорской крови.
РАСТВОРЫ АЛЬБУМИНА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО – растворы, содержащие
белок, полученные из плазмы, сыворотки или нормальной плаценты, при этом
95% белков составляют альбумины.
Изотонические растворы (4-5%)
ЛАКТОПРОТЕИН - 5% раствор альбумина на 5% глюкозе. Около 70 кДа.
Гемодинамическое, дезинтоксикационное и
ощелачивающее
действие.
Показания: острая или подострая потеря объема циркулирующей крови при
ожогах, травмах, сепсисе. Вводится внутривенно инфузионно.
Концентрированные растворы (20-25%)
АЛЬБУМИНА
ПЛАЦЕНТАРНОГО
РАСТВОР,
ПОСТАБ,
УМАН
АЛЬБУМИН 20%.
Показания: тяжелая гипоальбуминемия, когда необходимо увеличение
объема циркулирующей крови с одновременным ограничением поступления
воды и солей; дополнительное средство лечения гипербилирубинемии
новорожденных.
ПРЕПАРАТЫ ГИДРОКСИЭТИЛИРОВАННОГО КРАХМАЛА
Гидроксиэтилированный
крахмал (ГЭК) высокомолекулярное
соединение, состоящее из полимеризованных остатков глюкозы. Получают
путем гидроксиэтилирования амилопектина, который в течение 20 мин
гидролизуется в крови.
Препараты группы ГЕТАСТАРЧ
ВОЛЕКАМ - 6% раствор оксиэтилкрахмала. 170 кДа. В/в капельно или
струйно.
СТАБИЗОЛ – 6% р-р ГЭК, около 450 кДа в 0,9% р-ре NaCl. В/в капельно,
суточная доза не превышает 1500 мл.
Препараты группы ПЕНТАСТАРЧ
ИНФУКОЛ, РЕФОРТАН, ХАЕС-СТЕРИЛ – 6% и 10% растворы ГЭК.
Около 200 кДа в 0,9% растворе NaCl. В/в капельно 6% 2500мл, 10% 1500 мл.
ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ЖЕЛАТИНА
ЖЕЛАТИНОЛЬ - 8% коллоидный раствор пищевого желатина - 20 кДа.
Кроме того, входит в состав: глицин, метионин, цистин и др. аминокислоты.
СИНТЕТИЧЕСКИЙ КРОВЕ- И ПЛАЗМОЗАМЕНИТЕЛЬ
ПЕРФТОРАН
Выпускается в виде эмульсии для внутривенного введения (размер капель
в эмульсии в 10-100 раз меньше размера эритроцита, поэтому можно вводить
в вену).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ действие: плазмозамещающее средство с
газотранспортной функцией на основе перфторорганических соединений -
перфтордекалина и перфторметилциклогексилпиперидина в соотношении 2:1.
Газотранспортная функция обусловлена высокой способностью растворять
кислород (7-40 об.%) и, по сравнению с эритроцитами, большой поверхностью
газообмена (20-90 тыс.кв.м), что обусловливает значительное увеличение
скорости диффузии кислорода. За счет субмикронного размера частиц
эмульсии (средний размер - 0.07 мкм) обеспечивается хорошее снабжение
кислородом участков ткани с обедненной сосудистой сетью и зон
значительной гипертрофии. Проксанол - ПАВ, стабилизатор эмульсии;
улучшает реологические свойства крови, повышая ее текучесть и снижая
вязкость. Увеличивая поверхностный заряд эритроцитов, предотвращает их
агрегацию и улучшает микроциркуляцию. Обладает полифункциональным
действием: улучшает газообмен и метаболизм на уровне тканей; повышает
кислородный транспорт крови; улучшает кровоток и периферическую
микроциркуляцию; восстанавливает центральную гемодинамику; обладает
протекторным действием на миокард; сорбционными и диуретическими
свойствами. Перфторан:
1. Формирует гипердинамический тип кровообращения;
2. Улучшает перфузию тканей на уровне микроциркуляции;
3. Обеспечивает противоишемическую защиту почек;
4. Улучшает транспорт кислорода в ткани.
ПОКАЗАНИЯ: для внутривенного введения (капельного или струйного):
гиповолемия (травматический, геморрагический, ожоговый, инфекционнотоксический
шок,
черепно-мозговая
травма,
операционная
и
послеоперационная гиповолемия); нарушения микроциркуляции и изменения
тканевого метаболизма и газообмена, в т.ч. при гнойно-септических
состояниях,
инфекционных
заболеваниях,
нарушении
мозгового
кровообращения, жировой эмболии; противоишемическая защита донорских
органов (предварительная подготовка донора и реципиента). Использование в
АИК: операции на остановленном сердце. Регионарное применение: перфузия
конечностей. Местное применение: лаваж лёгких; промывание гнойных ран;
промывание брюшной и др. полостей.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: внутривенно (капельно или струйно), после
введения первых 3-5 и последующих 30 капель необходимо сделать перерыв
на 3 мин для биологической пробы. При острой и хронической гиповолемии 5-30 мл/кг. Для лечения нарушений микроциркуляции, изменений тканевого
метаболизма и газообмена - 4-8 мл/кг капельно, повторно можно вводить в той
же дозе 3 раза, с интервалом в 1-4 дня. Максимальная суммарная доза - 100
мл/кг. С целью противоишемической защиты донорских органов - 20 мл/кг
донору и реципиенту за 2 часа до операции. При проведении операций на
остановленном сердце используют в АИК в качестве основного растворителя
из расчета 10-40 мл/кг. При регионарном применении используют для
перфузии конечностей при заполнении стандартного оксигенатора из расчета
40 мл/кг. Для местного применения используют традиционные методы.
ПОБОЧНЫЕ
эффекты:
гиперемия
кожи,
тахикардия,
снижение
артериального давления, гипертермия, головная боль, боли за грудиной и в
поясничной области, затруднение дыхания, нейтропения; аллергические
реакции; редко - анафилактический шок.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
гиперчувствительность,
гемофилия;
аллергические заболевания; системные заболевания соединительной ткани;
беременность.
ОСОБЫЕ указания: после разморозки эмульсию необходимо осторожно
взболтать до полной однородности состава. При неправильном хранении и
разморозке происходит укрупнение среднего размера частиц эмульсии.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ: совместим с донорской кровью, растворами
альбумина,
декстрозы,
антибиотиков,
0.9%
раствором
NaCl,
плазмозамещающими растворами, имеющими в основе электролитный состав
и
не
поддерживающими
коллоидно-осмотическое
давление.
Плазмозамещающие растворы, поддерживающие коллоидно-осмотическое
давление (препараты декстрана и гидроксиэтилкрахмала с молекулярной
массой свыше 100000 Da), способствуют резкому укрупнению среднего
размера частиц эмульсии и изменяют ее биологические и физико-химические
свойства.
Лекция №8
Лекарственные средства, влияющие на свертывание крови
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Общая характеристика препаратов, влияющих на свертывание крови.
2. Гемостаз.
3. Классификация препаратов, влияющих на систему гемостаза.
4. Противосвертывающие (антитромботические) средства;
5. Средства, повышающие свертываемость крови
6. Витамин К.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
В эту группу входят препараты, угнетающие свертывание крови и
стимулирующие свертывание крови.
Уменьшают процессы свертывания крови и агрегацию тромбоцитов
антиагреганты, и средства, способствующие растворению образовавшихся
тромбов фибринолитики, применяют для профилактики и лечения
ишемической болезни сердца, нарушений мозгового кровообращения,
тромбофлебитов и др. болезней.
Гемостатики назначают при дефиците компонентов свертывающей
системы крови, резкой активации фибринолиза, подавлении адгезии и
агрегации тромбоцитов, которые встречаются при заболеваниях печени,
некоторых гипо- и авитаминозах, длительных и травматичных операциях на
легких
и органах малого
таза, при
лучевой болезни, внутренних
кровотечениях, передозировке противосвертывающих препаратов.
ГЕМОСТАЗ
ГЕМОСТАЗ - это комплекс физиологических и биохимических реакций,
направленных на следующие процессы:
 остановку кровотечений;
 сохранение жидкого состояния циркулирующей крови;
 регуляцию транскапиллярного обмена;
 регуляцию проницаемости сосудистой стенки;
 течение репаративных процессов.
ПРОЦЕСС СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ
ЦЕПНУЮ
(КАСКАДНУЮ)
БИОХИМИЧЕСКУЮ,
АУТОКАТАЛИТИЧЕСКУЮ РЕАКЦИЮ, В КОТОРОЙ ПРИНИМАЮТ
УЧАСТИЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ.
Различают три основных взаимодействующих компонента гемостаза:
1.
Стенка кровеносных сосудов (эндотелий);
2.
Форменные элементы крови (тромбоциты, эритроциты и лейкоциты);
3.
Плазменные ферментные системы (свертывающая, фибринолитическая,
калликреин-кининовая и др.).
Пусковым механизмом гемостаза является повреждение сосудистой
стенки (механическая травма, гуморальный агент, комплекс антиген-антитело,
атеросклероз, васкулиты и т.д.). Повреждение вызывает в сосудах ряд
процессов, среди которых выделяют:
 первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз;
 вторичный (процесс свертывания крови).
При агрегации тромбоциты секретируют содержимое своих гранул в
плазму крови. Высвобождение тромбоцитарных факторов играет важную роль
в процессе остановки кровотечения. Выход адреналина, норадреналина,
серотонина, АДФ, кальция не только усиливает агрегацию, но и способствует
вторичному спазму кровеносных сосудов.
При вторичном гемостазе в процесс вовлекается более 20 различных
белков - факторов свертывания крови, которые их неактивного состояния
переходят в активную форму.
I фактор - фибриноген - белок, переход которого из жидкой фазы в
твердую - фибрин, составляет сущность свертывания крови;
II фактор - протромбин - неактивный фермент, который, превращаясь в
тромбин - активный фермент, способствует переходу фибриногена в фибрин;
III фактор - тромбопластин - фосфолипопротеин, служит матрицей для
реакций,
направленных на образование
протромбиназы
по внешнему
механизму;
IV фактор - ионизированный кальций. Он является участником всех
процессов активации ферментов;
V фактор - Ас глобулин
(проакцелерин) стимулирует активацию
факторa II;
VII фактор - проконвертин (сходен с VI фактором) активирует фактор
Х;
VIII фактор - антигемофильный глобулин А, стимулирует активацию
фактора Х;
IХ фактор - антигемофильный глобулин В, стимулирует фактор Х;
Х фактор - Стюарта-Прауэра, переводит фактор II в IIа;
ХI фактор - является неактивным предшественником плазменного
тромбопластина, активирует фактор IХ;
ХII фактор - Хагемана, активатор фактора ХI;
ХIII фактор - стабилизатор фибрина.
Первая фаза коагуляции - наиболее сложная и продолжительная,
представляет собой комплекс реакций, приводящих к активации фактора Х в
Ха (активная форма).
В процессе внутренней или контактной фазы коагуляции фактор
Хагемана (ХII), высокомолекулярный кининоген и прекалликреин образуют
комплекс с коллагеном сосудистой стенки. Фактор ХIIа активирует фактор ХI.
Фактор ХIа активирует фактор IХ, превращая его в активную форму IХа.
Фактор IХа превращает фактор Х в Ха в присутствии фактора VIII. Единый
путь начинается с фактора Ха.
Во второй фазе свертывания под влиянием фактора Ха в присутствии
фактора V, ионов кальция и фосфолипидов происходит превращение
протромбина в тромбин.
В третьей фазе под действием тромбина растворенный в
плазме
фибриноген превращается в фибрин. Молекулы фибрин - мономера,
взаимодействуя друг с другом в присутствии ионов кальция и ХIII фактора
плазмы крови, образуют нерастворимый сгусток фибрина.
ФИБРИНОЛИЗ – процесс растворения нитей фибрина - является
частью системы гемостаза, всегда сопутствует процессу свертывания крови и
активируется теми же факторами.
Помимо
фибринолитической
системы
свертыванию
крови
противодействуют физиологические антикоагулянты. Среди них наиболее
важен антитромбин III - универсальный ингибитор почти всех ферментных
факторов свертывания в организме человека.
К естественным антикоагулянтам относится "витамин - К - зависимый
антикоагулянт", получивший название протеин С. Это соединение тормозит
превращение протромбина в тромбин и значительно усиливает фибринолиз.
Для максимальной активности протеина С требуется белок S.
К патологическим антикоагулянтам относятся антикоагулянты, которые
отсутствуют в крови в нормальных условиях, но могут появляться при
различных иммунных нарушениях. К ним относятся антитела к факторам
свертывания
и иммунные комплексы - волчаночный антикоагулянт,
антитромбин V. Многие свертывающие и противосвертывающие факторы
образуются в печени, для этого требуется витамин К. В то же время
фибриноген, фактор V, ингибиторы протеиназ продуцируются в печени
независимо от витамина К.
Таким образом, в организме человека существует довольно сложная
система, обеспечивающая нормальное жидкое состояние крови (реология
крови).
Две
составляющие
этой
системы:
свертывающая
и
противосвертывающая системы в течение всей жизни находятся в постоянном
взаимодействии между собой.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА СИСТЕМУ
ГЕМОСТАЗА
1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ
СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
Противосвертывающие (антитромботические) средства делят на 3
группы:
I. Фибринолитические и тромболитические средства:
Стрептокиназа; Стрептодеказа; Целиаза; Урокиназа; Фибринолизин;
Алтеплаза;
II. Антикоагулянты:
а) антикоагулянты прямого действия:
- Гепарин - среднемолекулярный (12-16 тысяч дальтон);
- Гепарины низкомолекулярные (фракционные - молекулярная масса в
среднем колеблется около 4500 дальтон) - гепарин натрий (тропарин);
далтепарин натрий (фрагмин); надропарин кальций (фраксипарин);
ревипарин
натрий
(кливарин);
эноксапарин
натрий
(клексан);
Антитромбин III (кибернин);
б) антикоагулянты непрямого действия:
Фепромарон;
Аценокумарол
(синкумар,
тромбостоп);
Фенилин
(фениндион);
III. Антиагреганты:
1) Средства, угнетающие циклооксигеназу: ацетилсалициловая кислота,
индометацин;
2) Средства, угнетающие фосфодиэстеразу: дипиридамол (курантил);
3) Средства, угнетающие агрегационное действие аденозиндифосфата
(АДФ): тиклопидин, плавикс (клопидогрель).
4) Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов: интегрилин
(эптифибатид), реопро (абциксимаб).
2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ
СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
Лекарственные средства, повышающие свертываемость крови делят на 5
групп:
I. Ингибиторы фибринолиза:
Кислота аминокапроновая; Амбен; Транексамовая кислота - трансамча,
циклокапрон.
II. Гемостатические средства:
1) Для системного действия - Фибриноген;
2) Для местного применения: Тромбин; Губка гемостатическая
коллагеновая;
3) Препараты витамина К: фитоменадион; менадион (викасол).
III. Средства, усиливающие агрегацию тромбоцитов:
Соли кальция (хлорид, глюконат, лактат); Адроксон; Этамзилат;
Серотонина адипинат.
IY. Гемостатические средства растительного происхождения:
Лагохилус опьяняющий; Листья крапивы; Трава тысячелистника; Трава
горца перечного и почечуйного.
Y. Специфические кровоостанавливающие средства
Факторы свертывания крови; Антагонисты гепарина (Протамин);
Тромбообразующий препарат (Децилат).
ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩИЕ (АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ)
СРЕДСТВА
ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ И ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; способствуют в
основном рассасыванию свежих, еще не подвергшихся организации тромбов.
СТРЕПТОКИНАЗА. (Streptokinase)
Смесь ферментов, образующаяся в процессе жизнедеятельности βгемолитического стрептококка группы С.
ФАРМАКОКИНЕТИКА: вводить только внутривенно. Распределяется в
системном кровотоке, элиминируется РЭС системой печени и селезенки,
выводится мочой. Т ½ - 83 мин.
ФАРМАКОДИНАМИКА: непрямое действие - активизация перехода
плазминогена в плазмин. Активность выражают в интернациональных
(международных) единицах (ИЕ, или МЕ).
ПОКАЗАНИЯ к применению: свежий инфаркт миокарда, тромбоэмболия
легочной артерии, тромбоз центральных сосудов глаза, периферические
артериальные и венозные тромбозы, тромбофлебиты и пр. состояния с
острыми эмболиями и тромбозами или с угрозой образования тромбов.
Применяют: в/в, капельно, начиная с 100 000-250 000 ИЕ в 50 мл
изотонического NaCl 30 мин, затем 750000 ИЕ в 500 мл раствора и переходят
на поддерживающие дозы.
ПОБОЧНОЕ действие: головная боль, тошнота, легкий озноб, аллергия
(сыпь, бронхоспазм, анафилактический шок).
ФОРМА выпуска: лиофилизат во флаконах по 100000, 250000, 750000 или
1500000 ИЕ. Растворяют ex tempore.
СТРЕПТОДЕКАЗА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (Streptodecasum pro injectionibus).
Препарат
создан
на
основе
иммобилизации
стрептокиназы,
пролонгированного действия.
ЦЕЛИАЗА (Celiasum) - препарат, содержащий стрептокиназу. Выделен из
культуры β - гемолитического стрептококка. Свойства см. стрептокиназа.
УРОКИНАЗА (Urokinase). Получают из культур клеток почек человека.
Свойства см. стрептокиназа.
ФИБРИНОЛИЗИН
(Fibrinolysinum)
-
протеолитический
фермент,
постоянно присутствующий в крови в неактивной форме (профибринолизин
или плазминоген). Получают из профибринолизина плазмы крови человека
при его ферментативной активации трипсином.
АЛТЕПЛАЗА
(alteplase)
–
актелизе
-
активное
вещество
-
рекомбинантный тканевой активатор плазминогена.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Антикоагулянты прямого действия:
ГЕПАРИН (Heparinum) кислый мукополисахарид, состоит из остатков
глюкуроновой кислоты и глюкозамина, этерифицированных серной кислотой.
ФАРМАКОКИНЕТИКА: при парентеральном введении (из ЖКТ гепарин
не всасывается) препарат быстро захватывается эндотелием сосудов, клетками
ретикуло-эндотелиальной
системы
и
макрофагами.
клеточных депо в кровь, гепарин долго
Освобождаясь
из
поддерживает умеренную
гипокоагуляцию. При в/в введении угнетение свертывания крови наступает
почти сразу и продолжается 4-5 часов. Гепарин инактивируется в печени
ферментом гепариназой и частично выводится почками в неизменном виде.
ФАРМАКОДИНАМИКА: в плазме образующийся комплекс гепарин антитромбин III инактивирует тромбин, что нарушает превращение
фибриногена в фибрин. Гепарин относится к антикоагулянтам прямого
действия, т.е. влияет непосредственно на факторы ХII, ХI, Х, IХ, VII и II.
Противосвертывающее действие гепарина проявляется in vitro и in vivo.
Гепарин обладает не только антикоагулирующим действием, но угнетает
активность гиалуронидазы, активирует фибринолитические свойства крови,
улучшает коронарный кровоток, понижает содержание холестерина и βлипопротеинов в сыворотке крови, имеет иммуносупрессивные свойства.
ПОКАЗАНИЯ
к
применению:
профилактика
и
терапия
тромбоэмболических заболеваний, предотвращение тромбообразования при
остром инфаркте миокарда, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и
артерий, сосудов мозга, глаза, при операциях на сердце и кровеносных
сосудах.
СПОСОБ применения: в/в 20000-50000 ЕД /сут в зависимости от
показаний. При поверхностном тромбофлебите, флебите после инъекций и
травматической гематоме местно в виде мази. В профилактических целях
вводят подкожно.
ПОБОЧНОЕ действие: местное раздражающее действие, гематома и
болезненность при введении, аллергические реакции, индивидуальная
непереносимость.
ФОРМА выпуска: флаконы по 5 мл с активностью 5000, 10000, 20000ЕД
в 1 мл, мазь в упаковке по 10 и 25г.
ГЕПАРИНЫ низкомолекулярные: ТРОПАРИН ЛМВ. (Troparin LMW,
heparin sodium).
Препарат содержит низкомолекулярные фрагменты гепарина со средней
молекулярной массой от 5000 до 7000. Антикоагулянт прямого действия.
Компенсирует
процессы
гиперкоагуляции
(во
время
операции,
в
послеоперационном периоде и при длительной иммобилизации).
ФРАГМИН. (Fragmin, dalterapin sodium)- низкомолекулярный гепарин
(средняя молекулярная масса 4000 – 6000 дальтон), выделенный из слизистой
тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, вследствие чего
подавляет некоторые факторы свертывания, в первую очередь, фактор Ха;
незначительно подавляет тромбин и время свертывания крови, влияет на
адгезию тромбоцитов.
ФРАКСИПАРИН.
полученный
из
(Fraxiparine)
стандартного
-
гепарина
низкомолекулярный
методом
гепарин,
деполимеризации.
Характеризуется выраженной активностью в отношении фактора Ха и слабой
активностью в отношении фактора IIа, антиагрегантная активность более
выражена, чем влияние на активированное частичное тромбопластиновое
время, что отличает фраксипарин от нефракционированного стандартного
гепарина. Таким образом, фраксипарин обладает антитромболитической
активностью, оказывает быстрое и продолжительное действие.
КЛИВАРИН. (Clivarin) - антикоагулянт прямого действия, обладает
выраженной и длительной антитромботической активностью и слабым
антикоагулянтным действием. Не влияет на агрегацию и адгезию тромбоцитов
при применении обычных доз.
КЛЕКСАН (Clexane) - низкомолекулярный препарат гепарина (4500
дальтон), полученный из стандартного гепарина. Активен в отношении
фактора Ха и мало активен в отношении IIа. Антиагрегантное действие
клексана более выражено, чем его влияние на активированное частичное
тромбопластиновое время, что отличает клексан от нефракционированного
стандартного гепарина. Таким образом, клексан обладает антитромботической
активностью. Оказывает быстрое и продолжительное действие.
Антитромбин III (КИБЕРНИН) - концентрат антитромбина III, идентичен
с кофактором гепарина, присутствует в лиофилизированной форме, не
содержит пирогенов и консервантов.
СУЛОДЕКСИД (sulodexide) – смесь гликозаминогликанов, полученный
из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи, оказывающих комплексное
антитромботическое воздействие на коагуляционный и тромбоцитарный
гемостаз, гемореологию, микроциркуляцию и оксигенацию ишемизированных
тканей. Способствует улучшению их трофики, замедляет склерозирование
артерий,
оказывает
антикоагулянтное
и
антиагрегантное
действие.
Единственный таблетированный препарат гепарина (синоним ВЕССЕЛ ДУЕ
Ф). Дозируют в липопротеин липидно-высвобождающих единицах (ЛЕ). В/м
по 300 ЛЕ 2 раза/сут 10-24 дня, затем внутрь 30-70 дней по 250 ЛЕ 2 раза/сутки.
Побочные эффекты: тошнота, боль в эпигастрии, рвота.
Антикоагулянты непрямого действия:
НЕОДИКУМАРИН (Neodicumarinum) - производное 4-оксикумарина,
эффективен лишь при введении в организм.
ФАРМАКОКИНЕТИКА: быстро всасывается при приеме внутрь.
Терапевтический эффект проявляется через 2-3ч, достигая максимума через
12-30ч. Связывается с белками крови. Кумулирует!. Выделяется в основном с
мочой.
ФАРМАКОДИНАМИКА: антагонист витамина К1, необходимого для
синтеза протромбина.
ПОКАЗАНИЯ к применению: снижение свертываемости крови в течение
длительного
времени
для
профилактики
и
лечения
тромбозов,
тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда,
эмболических (но не геморрагических) инсультов, ревматических пороках
сердца, предупреждение тромбообразования в послеоперационном периоде,
также как дополнение к лечению гепарином.
СПОСОБ применения: Внутрь обычно в первый день по 0,3г 2-3 раза с
постепенным снижением дозы до 0,2-0,1г/сут под контролем содержания в
крови протромбина.
ПОБОЧНОЕ действие: возможно кровотечение из полости рта и
носоглотки, желудочные и кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы,
гематурия, головная боль, тошнота, понос, аллергические кожные реакции.
ФОРМА выпуска: таблетки по 0,05г и 0,1г в упаковке по 10 штук.
Производные 4-оксикумарина фепромарон и синкумар, а также
производное индандиона - фенилин имеют сходные с неодикумарином
механизмы действия, показания.
АНТИАГРЕГАНТЫ
Ингибируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов. Снижая
поверхностное
натяжение
мембран
эритроцитов,
облегчают
их
деформирование при прохождении через капилляры и улучшают "текучесть"
крови.
Антиагреганты предупреждают агрегацию и вызывают дезагрегацию уже
агрегированных кровяных пластинок.
1).Средства, угнетающие циклооксигеназу:
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ
ФАРМАКОДИНАМИКА:
Механизм
действия
-
ингибирование
циклооксигеназы (ЦОГ), нарушение синтеза тромбоксана А2. способствует
высвобождению эндотелием сосудов простациклина, который активирует
аденилатциклазу, снижает содержание ионов Са в тромбоцитах, уменьшает их
агрегацию. Эти эффекты проявляются при использовании доз до 100мг в
сутки.
ПОКАЗАНИЯ к применению: как антиагрегант аспирин применяют для
профилактики
заболеваниях,
тромбозов
ИБС,
при
ишемических
ишемических
цереброваскулярных
заболеваниях
конечностей,
при
ретинопатии у больных сахарным диабетом, после перенесенного инфаркта
миокарда.
СПОСОБ применения: внутрь по 0,075-0,1 г в день.
ФОРМА выпуска: табл 0,25 и 0,5г взрослым и 0,1г детям.
Сходным антиагрегационным действием обладают бруфен, индометацин
и противоподагрический препарат сульфинпиразон (антуран).
2) Средства, угнетающие фосфодиэстеразу (ФДЭ):
ДИПИРИДАМОЛ
(Курантил,
Персантин)
Коронарорасширяющее
средство. Угнетая ФДЭ, повышает в тромбоцитах цАМФ, потенцирует
действие аденозина. По активности не уступает аспирину, лучше переносится.
ПОКАЗАНИЯ к применению: предупреждение тромбозов, инфаркт
миокарда, нарушения мозгового кровообращения.
СПОСОБ применения: внутрь за 1 час до еды по 0,025-0,05г 3 раза в
сутки. Курсом от нескольких недель до нескольких месяцев.
ПОБОЧНЫЕ эффекты: синдром обкрадывания (приводит к ухудшению
кровоснабжения в ишемизированных участках тканей сердечной мышцы при
стенокардии), диспепсия, аллергия, головокружения.
ФОРМА выпуска: таблетки (драже) 0,025, 0,075г, 0,5% раствор в ампулах
по 2 мл.
ПЕНТОКСИФИЛЛИН (Pentoxyphyllin). Трентал, Агапурин. Ингибирует
ФДЭ и способствует накоплению в тромбоцитах цАМФ, стимулирует синтез
простациклина. Уменьшает агрегацию тромбоцитов и приводит к их
дезагрегации, снижает вязкость крови. Расширяет мелкие сосуды.
3) Средства, угнетающие агрегационное действие аденозиндифосфата:
ТИКЛОПИДИН (Тиклид). Избирательный, "чистый" антиагрегант,
превосходит
по
действию
ацетилсалициловую
кислоту.
Ингибирует
агрегацию и адгезивность тромбоцитов и эритроцитов, вызываемую
аденозиндифосфатом. Препарат оказывает дезагрегационное действие,
стимулирует образование простагландинов Е1, Д2 и простациклина, улучшает
микроциркуляцию.
ПОКАЗАНИЯ к применению см. Аспирин.
СПОСОБ применения: внутрь во время еды 0,25 г в день в течение 2-6
месяцев.
ПОБОЧНОЕ действие: геморрагии, тромбо-, лейкопения, агранулоцитоз,
понос, кожная аллергия, головокружение.
ФОРМА выпуска: таблетки, покрытые оболочкой 0,25 г, 20 штук.
КЛОПИДОГРЕЛЬ (плавикс)
ФАРМАКОКИНЕТИКА: препарат хорошо всасывается в кишечнике.
Биотрансформация происходит в печени. Клопидогрель выводится с мочой и
калом в равной пропорции в течение 120 часов.
ФАРМАКОДИНАМИКА: препарат селективно ингибирует связывание
аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов. Считается, что клопидогрель
необратимо изменяет АДФ – рецепторы мембран тромбоцитов, в результате
тромбоциты теряют способность к агрегации и адгезии на протяжении всей
своей жизни (7-12 дней). Антиагрегационный эффект развивается постепенно
и достигает максимума к 5-7 дню курсового назначения препарата. После
отмены клопидогреля агрегация тромбоцитов и время кровотечения
восстанавливаются в среднем через 7-10 дней.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: профилактика инфаркта миокарда и
ишемического инсульта; профилактика атеросклеротических повреждений
сосудов.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: устанавливается индивидуально. Плавикс
назначается по 75 мг в сутки независимо от приема еды.
ПОБОЧНОЕ действие: диспептические явления, аллергические реакции,
угнетение кроветворения; в редких случаях – желудочно-кишечные
кровотечения и геморрагический инсульт.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
острые
кровотечения,
индивидуальная
непереносимость.
ОСОБЫЕ указания и ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ с другими веществами: с
осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях печени, повышенном
риске кровотечений. При совместном применении с ацетилсалициловой
кислотой наблюдается потенцирование эффекта. Антацидные лекарственные
средства не влияют на всасывание плавикса в кишечнике. Длительное
применение плавикса с гепарином требует тщательного контроля за временем
кровотечения у больных.
ПЕРЕДОЗИРОВКА: повышается риск кровотечений. Однако, при
применении добровольцами 600мг плавикса однократно время кровотечения
существенно не отличалось от приема в дозе 75 мг. ЛЕЧЕНИЕ: переливание
тромбоцитарной массы.
ФОРМА выпуска: таблетки, покрытые оболочкой по 14 штук в блистере.
В 1 таблетке 75мг клопидогеля. Выпускается фирмой САНОФИ под торговым
названием ПЛАВИКС.
4) Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов:
ЭПТИФИБАТИД (интегрилин).
ФАРМАКОКИНЕТИКА: вводится внутривенно болюсно и капельно.
Незначительная биотрансформация в гепатоцитах. Выведение через почки.
ФАРМАКОДИНАМИКА: блокатор гликопротеинов IIb/IIIa мембран
тромбоцитов. Действие наступает сразу после внутривенного введения и
заканчивается в среднем через 4 часа после прекращения инфузии.
ПОКАЗАНИЯ
к
применению:
профилактика тромбообразования.
острый
коронарный
синдром;
РЕЖИМ
ДОЗИРОВАНИЯ:
устанавливается
индивидуально.
Внутривенно струйно вводят из расчета 180 мкг на 1 кг массы тела;
внутривенно капельно вводят по 1-2 мкг на 1 кг в 1 минуту. Капельное
введение проводят до 72 часов.
ПОБОЧНОЕ действие: повышается риск кровотечений.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
геморрагии,
выраженная
гипертензия,
аллергия.
ОСОБЫЕ указания и взаимодействие с другими веществами: интегрилин
предназначен для использования только в условиях стационара. Интегрилин
не
вызывал
применении
цефазолином,
фентанилом,
фармакокинетических
с
амлодипином,
диазепамом,
гепарином,
взаимодействий
атенололом,
дигоксином,
лидокаином,
при
совместном
атропином,
каптоприлом,
дилтиаземом,
эналаприлом,
лизиноприлом,
метопрололом,
морфином, нитратами, нифедипином, варфарином.
При совместном приеме интегрилина со стрептокиназой повышается
риск кровотечений.
ФОРМА выпуска и торговые названия препарата: интегрилин - раствор
для внутривенного введения по 10мл (в 1 мл – 2мг эптифибатида) и по 100мл
(в 1мл – 750мкг эптифибатида). Выпускается фирмой Шеринг-Плау.
АБЦИКСИМАБ (реопро).
ФАРМАКОКИНЕТИКА: после внутривенного болюсного введения
концентрация препарата снижается в течение 6-8 часов. Биотрансформация
происходит в печени. Выведение через почки.
ФАРМАКОДИНАМИКА: активное вещество препарата абциксимаб
блокирует гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов. В результате не
происходит связывания адгезивных молекул (фибриноген, фактор фон
Виллебранда и др.) с рецепторным участком гликопротеинов IIb/IIIa
активированных тромбоцитов.
ПОКАЗАНИЯ к применению: профилактика тромбообразования при
оперативных
вмешательствах
на
сосудах
(чрескожная
коронарная
ангиопластика).
РЕЖИМ дозирования: устанавливается индивидуально. Доза реопро
составляет при болюсном введении - 250 мкг/кг; инфузия внутривенно
капельно в дозе 0,125 мкг/кг/мин в течение 12 часов.
ПОБОЧНОЕ действие: повышается риск кровотечений, аллергия,
гипотензии, диспепсия, головокружение и др.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: кровотечения, тяжелые формы гипертензии,
тромбоцитопении.
ОСОБЫЕ указания и взаимодействие с другими веществами: реопро
применяется в комбинации с гепарином и ацетилсалициловой кислотой.
ФОРМА выпуска и торговые названия препарата: реопро – раствор для
инъекций по 5мл во флаконе. В 1мл содержится 2мг абциксимаба.
Выпускается фирмой Эли Лили.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ
СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА.
КИСЛОТА АМИНОКАПРОНОВАЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА:
всасывается
из
ЖКТ.
Максимальная
концентрация в крови создается через 2 - 3 часа. За сутки выделяется 60 %
вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч более 80%). Выводится почками, главным образом в неизменном виде.
ФАРМАКОДИНАМИКА:
частично
угнетает
действие
блокирует
активаторы
плазмина,
оказывает
плазминогена
и
специфическое
кровоостанавливающее действие. Ингибитор кининов.
ПОКАЗАНИЯ
к
применению:
остановка
кровотечений
при
хирургических вмешательствах и патологических состояниях, при которых
повышена фибринолитическая активность крови и тканей.
СПОСОБ применения. внутривенно и внутрь. Суточная доза 10-15 г. Курс
лечения 6-8 дней.
ПОБОЧНОЕ действие. Головокружение, ЖКТ, легкий катар верхних
дыхательных путей.
ФОРМА выпуска: порошок, гранулы 60 г для детей; во флаконах,
содержащих по 100 мл стерильного 5% раствора
изотоническом растворе
натрия хлорида.
АМБЕН (Ambenum). Син.: Памба. По механизму действия близок к
аминокапроновой кислоте; угнетает фибринолиз путем конкурентного
торможения плазминогенактивирующего фермента и угнетения образования
плазмина. Показания, противопоказания см. кислота аминокапроновая.
СПОСОБ применения: внутривенно струйно по 5-10 мл 1% раствора.
Длительность лечения доза зависят от течения заболевания.
ФОРМА выпуска: 1% раствор в ампулах по 5 мл, препарат из Германии памба – табл. по 0,25 г в упаковке 10 штук.
ТРАНЕКСАМОВАЯ
КИСЛОТА
(Tranexamic
acid).
Трансамча,
циклокапрон, экзацил. Ингибирует действие активатора плазмина и
плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях,
связанных
с
повышением
фибринолиза,
противоаллергическим
и
противовоспалительным действием за счет угнетения кининов и др. пептидов.
К ингибиторам фибринолиза, относятся пантрипин, ингитрил, контрикал
(трасилол) и гордокс. Они блокируют непосредственно фибринолиз и ряд
других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).
ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Естественные компоненты свертывающей системы фибриноген и
тромбин называют прямыми коагулянтами, так как усиливают образование
фибринных тромбов in vivo in vitro.
ФИБРИНОГЕН (Fibrinogenum) - получают из плазмы крови доноров.
ФАРМАКОДИНАМИКА: эффективен при кровотечениях, связанных с
дефицитом фибриногена. В этих условиях происходит обычное превращение
фибриногена в фибрин под влиянием тромбина и ионов кальция.
ПОКАЗАНИЯ к применению: применяют при остром фибринолизе во
время и после операций на органах, богатых тканевыми активаторами
фибринолитической
системы:
легкие,
поджелудочная,
предстательная,
щитовидная железы. В акушерской практике (преждевременная отслойка
плаценты, криминальный аборт, исскуственные роды, внутриутробная гибель
плода, кесарево сечение). При травматическом, ожоговом, трансфузионном
шоках, при гипофибриногемии, связанной с заболеваниями печени.
СПОСОБ применения: Вводят раствор фибриногена внутривенно
капельно. Препарат растворяют в воде для инъекций непосредственно перед
введением. Средняя доза 2-4 грамма в сутки.
ПОБОЧНОЕ действие: Многократное введение может привести к
сенсибилизации аллергическим реакциям.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
при
предтромботических
состояниях;
тромбозах различной этиологии, повышенной свертываемости крови,
инфаркте миокарда.
ФОРМА выпуска: флаконы емкостью 250-500 мл, содержащие
соответственно по 1г или 2г. К флакону прилагается система для вливания с
фильтром.
ТРОМБИН (Thrombinum) получают из плазмы крови доноров. Раствор
тромбина применяют только местно для остановки кровотечений из мелких
капилляров и паренхиматозных органов (при черепно - мозговых операциях,
операциях на печени, почках, кровотечениях из костной полости, десен,
апластических и гипопластических анемиях). Введение в мышцы и в вену не
допускается.
Введение
в
кровеносные
сосуды
может
вызвать
распространенный тромбоз со смертельным исходом.
ФОРМА выпуска: флаконы и ампулы вместимостью 10мл, содержащие
125ЕА (ед. активности).
ГУБКА ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ КОЛЛАГЕНОВАЯ. Приготовлена из
массы коллагеновой, 2% раствора с добавлением фурацилина и борной
кислоты.
Оказывает
гемостатическое
и
антисептическое
действие,
стимулирует регенерацию тканей. Показания и противопоказания см.
тромбин.
ФОРМА выпуска: пластины 5х5 и 10х10см в пакетах.
ГУБКА ЖЕЛАТИНОВАЯ получают из специально обработанного
желатина пищевого, содержащего антисептик фурацилин. Применение см.
тромбин.
ФОРМА выпуска: в упаковке по 0,6 г.
СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
Ионы кальция играют важную роль в процессе свертывания крови,
стимулируют
агрегацию
тромбоцитов.
Кроме
того,
они
уплотняют
сосудистую стенку, участвуют в механизме сужения сосудов. Все это вместе
взятое оказывает противогеморрагическое действие, отчетливо выраженный
при дефиците ионов кальция в крови.
КАЛЬЦИЯ
ХЛОРИД
(Calcii
chloridum)
применяют
в
качестве
кровоостанавливающего средства при легочных, желудочно-кишечных,
носовых, маточных кровотечениях; в хирургической практике иногда вводят
перед оперативными вмешательствами для повышения свертываемости крови.
Как средство, уменьшающее проницаемость сосудов, используют при
геморрагических диатезах, лучевой болезни, воспалительных и экссудативных
процессах.
СПОСОБ применения: назначают кальция хлорид внутрь, внутривенно
(очень медленно). Внутрь принимают после еды 5-10 % раствор по 1столовой
ложке 2-3 раза в день. Внутривенно вводят 5-10 мл 10% раствора.
ПОБОЧНОЕ действие. Возможны боли в подложечной области, изжога;
при введении в вену - брадикардия, чувство жара, при быстром введении фибрилляция желудочков сердца. Растворы кальция хлорида нельзя вводить
подкожно или внутримышечно, так как они вызывают сильное раздражение и
некроз тканей.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: склонность к тромбозам, далеко зашедший
атеросклероз, гиперкальциемия.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
с
другими
лекарственными
веществами
Совместное назначение препаратов кальция с верапамилом устраняет
гипотензивный эффект последнего. При сочетанном применении препаратов
кальция с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии.
Препараты кальция являются антагонистами магния сульфата. Опасно
применение препаратов кальция во время лечения сердечными гликозидами,
так как усиливается кардиотоксический эффект (аритмии сердца). Препараты
кальция повышают токсичность хинидина сульфата. При сочетанном
применении препаратов кальция и тетрациклинов действие антибиотиков
снижается, так как всасывание в кишечнике уменьшается в связи с
образованием трудно всасывающихся комплексов.
ФОРМА выпуска: ампулы по 5,10 мл 10% раствора; 5% и 10% растворы
для приема внутрь.
Сходные фармакологические свойства, показания и противопоказания к
применению имеют кальция лактат и кальция глюконат.
АДРОКСОН (Adroxonum). Син.: Карбазохром. Продукт окисления
адреналина. В отличие от адреналина почти не влияет на тонус сосудов и
деятельность сердца. Адроксон стимулирует агрегацию тромбоцитов и, кроме
того, стабилизирует сосудистую стенку, повышает прочность капилляров.
Проявляется гемостатический эффект при капиллярных кровотечениях.
ПОКАЗАНИЯ к применению: Препарат используют для остановки
паренхиматозных и капиллярных кровотечений при травмах, операциях, для
профилактики послеоперационных кровотечений и гематом (после удаления
миндалин, экстракции зубов и др.).
СПОСОБ применения: Назначают подкожно или внутримышечно по 0,5
- 1мл 0,025% раствора, а также местно путем наложения марлевых салфеток,
смоченных 0,025% раствором адроксона.
ПОБОЧНОЕ действие: Боль в месте инъекции.
ФОРМА выпуска: 0,025% раствор в ампулах по 1 мл в упаковке
по10ампул.
ЭТАМЗИЛАТ Син.: Дицинон.
Гемостатический эффект препарата связан с активирующим действием на
формирование тромбопластина, кроме того этамзилат нормализует адгезию
тромбоцитов, понижает ломкость и проницаемость капилляров.
ПОКАЗАНИЯ к применению: профилактика и остановка капиллярных
кровотечений в офтальмологии, в экстренных случаях при кишечных,
легочных, маточных кровотечениях и геморрагических диатезах.
СПОСОБ применения: Внутрь по 0,5-0,75 г за 3 ч до операции или
внутривенно (внутримышечно) по 2-4 мл 12,5% раствора за 1 час до операции.
При опасности кровотечения после операции вводят 4-6 мл 12,5%
раствора или внутрь 1-2 г в течение первых суток. В офтальмологической
практике вводят подконъюнктивально 1 мл раствора.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
Не
следует
применять
этамзилат
при
геморрагиях, вызванных антикоагулянтами. Осторожность необходима у
больных с тромбозами или эмболиями в анамнезе.
ФОРМА выпуска:. 12,5% раствор в ампулах по 2 мл в упаковке по 10 или
50 ампул, таблетки по 0,25 г по 50 или 100 штук.
СЕРОТОНИНА АДИПИНАТ
Антигеморрагический
сосудосуживающим
эффект
действием,
связан
способностью
с
периферическим
повышать
агрегацию
геморрагический
синдром,
тромбоцитов и укорачивать время кровотечения.
ПОКАЗАНИЯ
к
применению:
геморрагический диатез, гипо- и апластическая анемия, и др.
СПОСОБ
применения.
Внутривенно
капельно
в
100-150
мл
изотонического раствора NaCl, в\м в 5 мл 0,5% р-ра новокаина, начиная с 0,005
г с постепенным повышением дозы до 0,01 г. Суточная доза 0,015-0,02г. Курс
лечения 10 дней.
ПОБОЧНОЕ действие. При быстром внутривенном введении - боль по
ходу вены и в животе, неприятные ощущения в области сердца, повышение
АД, тяжесть в голове, затруднение дыхания, уменьшение диуреза.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гломерулонефрит, нефроз, ГБ II-III стадий,
острый тромбоз, бронхиальная астма, отек Квинке.
ФОРМА выпуска: амп. 1 мл 1% р-ра, в упаковке 10 штук.
ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО
ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Механизм действия растительных средств, применяемых в качестве
гемостатиков при геморрагиях, недостаточно ясен. По-видимому, сумма
веществ, содержащихся в растениях, оказывает стабилизирующее действие на
сосудистую стенку и повышает прочность капилляров. Часть из них, прямо
способствует процессу свертывания крови.
Гемостатические средства растительного происхождения применяют для
уменьшения кровотечений при геморрагических диатезах, геморроидальных,
носовых (лагохилус опьяняющий), легочных, почечных, маточных и
кишечных кровотечениях (тысячелистник, горец перечный, крапива).
Применяют внутрь в виде настоев, настоек, экстрактов. Свежеприготовленные
с соблюдением асептики настои (1:10) можно использовать на кровоточащие
ткани на 2-5 мин.
Лагохилус опьяняющий содержит лагохилин (четырехатомный спирт),
эфирное масло, дубильные вещества, каротин. ФОРМА выпуска: настойка 50
мл, таблетки экстракта лагохилуса по 0,2 г. Листья крапивы содержат витамин
С, каротин, витамин К, дубильные вещества, минеральные соли и др.
вещества. ФОРМА выпуска: брикеты из измельченных листьев крапивы
массой по 75 г.
Трава тысячелистника содержит алколоид ахиллеин, каротин, витамин С,
дубильные вещества, эфирное масло, органические кислоты, смолы.
Применяют настой и жидкий экстракт, кроме того, трава тысячелистника
входит в состав аппетитного сбора.
Трава горца перечного (Herba Polygoni hydropiperis), син. Трава водяного
перца. Содержит кверцетин,
рутин и другие
флавоноиды, дубильные
вещества.
ФОРМА выпуска: по 100г в пакетах для приготовления настоя, жидкий
экстракт 25 мл.
Трава перца почечуйного (Herba Polygoni persicariae) содержит
флавоноиды, гликозиды, дубильные вещества, аскорбиновую кислоту.
Применяют в виде настоя, обладает слабительным действием.
В
некоторых
неэффективным.
случаях
Так,
применение
геморрагические
гемостатиков
диатезы
является
требуют
дифференцированного подхода в лечении. Основным методом лечения и
профилактики гемофилических геморрагий является заместительная терапия
гемопрепаратами (антигемофильная плазма, концентраты факторов VIII, IХ,
Х, криопреципитат, выделяемый из плазмы с помощью охлаждения белковый
концентрат, в котором много фибриногена, факторов VIII и ХI-II).
Глюкокортикоиды и цитостатические ЛС дают хороший результат у больных
тромбоцитопенической пурпурой.
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ КРОВООСТАНАВЛИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Факторы свертывания крови
При гемофилии А применяется лиофилизированная фракция плазмы
человеческой крови, содержащая фактор YIII. Эта фракция выпускается под
торговыми названиями - гемате HS; гемофил М; иммунат и др.
При гемофилии В применяется очищенная фракция человеческой
плазмы, обогащенная фактором IX. Препараты этой фракции - фактор IXБеринг; иммунин; конайн 80 и др.
При назначении препаратов следует помнить о возможном риске
передачи вирусов гепатита и ВИЧ.
Антагонисты гепарина
ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ: белковый препарат, получаемый из спермы
рыб (лосося) 1% раствор для инъекций по 2,0 и 5,0 мл. в 1 мл содержится не
менее 750 ЕД.
1 мг нейтрализует 85 ЕД гепарина. Вводят внутривенно струйно или
капельно под контролем показателей свертывания крови.
МЕХАНИЗМ действия: протамина сульфат меняет заряд гепарина, чем и
отрывает его от тромбоцитов, и выводит через почки.
ПОКАЗАНИЯ: передозировка гепарина, после операций, во время
которых применяли гепарин.
ПОБОЧНЫЕ
эффекты:
аллергические
реакции,
индивидуальная
непереносимость.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: пониженный уровень АД и снижение функции
коры надпочечников.
ТОЛУИДИНОВЫЙ СИНИЙ препарат с антигепариновой активностью,
вводится однократно 1-2 мг/кг, в изотоническом растворе NaCl
Тромбообразующие препараты
ТРОМБОВАР – децилат. Механизм действия веносклерозирующий
препарат, при введении в вену в месте введения образует тромб и склероз
вены.
ПОКАЗАНИЯ - варикозное расширение вен нижних конечностей,
консервативное удаление нефункционирующих вен. Вводят препарат по 0,5-2
мл в каждую точку. Условие - проходимость глубоких вен.
ВИТАМИН К
Витамин К называют противогеморрагическим, или коагуляционным
витамином, так как он участвует в биосинтезе протромбина, VII, IХ, Х фактора
и способствует нормальному свертыванию крови.
ФИТОМЕНАДИОН является витамином К1.
ФАРМАКОКИНЕТИКА:
при
приеме
внутрь
препарат
быстро
всасывается. Обычно он обнаруживается в крови через полчаса после приема.
Пик концентрации в плазме крови отмечается через 2-8 ч. Продукты
метаболизма выделяются с мочой и желчью.
ПОКАЗАНИЯ к применению: геморрагическом синдроме, вызванном
нарушением функции печени (гепатиты, циррозы печени) и некоторыми
заболеваниями
ЖКТ;
при передозировке антикоагулянтов непрямого
действия, салицилатов, сульфаниламидов, транквилизаторов; перед тяжелыми
операциями для уменьшения кровоточивости.
СПОСОБ применения: внутрь через 30 мин после еды по 0,01 -0,02г 3-4
раза в день.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная
свертываемость
крови
и
тромбоэмболии.
ФОРМА выпуска: 1% раствор в масле в капсулах по 0,01 г (по 0,1 мл
раствора).
ВИКАСОЛ - витамин К3 - синтетический аналог витамина К; имеет
аналогичные показания к применению (фитоменадион), а также используется
при выраженных явлениях лучевой болезни, геморроидальных и носовых
кровотечениях; профилактически - у недоношенных детей; маточных,
легочных кровотечениях, при туберкулезе легких.
СПОСОБ
применения:
Вводят
внутрь
(0,015-0,03
г),
а
также
внутримышечно (по 0,01-0,015 г) в течение 3-4 дней подряд, после чего делают
перерыв на 4 дня.
ПОБОЧНОЕ действие: повышенная потливость, покраснение лица,
аллергия. Викасол может вызвать образование метгемоглобина, гемолиз
эритроцитов.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: при повышенной свертываемости крови и
тромбоэмболии.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ с другими ЛС: препараты витамина К уменьшают
эффект антикоагулянтов непрямого действия. Всасывание викасола и
фитоменадиона уменьшается под влиянием больших доз холестирамина, в
этом случае целесообразно внутримышечное введение викасола.
ФОРМЫ выпуска: порошок, таблетки по 0,015 г, 1% раствор в ампулах
по 1 мл.
Лекция №9
АНТИБИОТИКИ
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Антибиотики. Понятие, открытие.
2. Классификация антибиотиков
3. Механизм действия антибиотиков
4. Устойчивость микроорганизмов.
5. Побочное действие
6. Характеристика отдельных антибиотиков.
ПОНЯТИЕ, ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИБИОТИКОВ
Анти- против. БИОС- жизнь.
Это продукты жизнедеятельности живых организмов (грибы, бактерии и
др.), либо их синтетические аналоги, которые избирательно задерживают рост
других организмов - бактериостатическое действие или убивают их –
бактерицидное действие.
Таким образом, действие антибиотиков основано на антагонистических
отношениях между микроорганизмами.
Впервые о таком действии говорил Луи Пастер, который впервые
установил, что бактерии сибирской язвы погибают в присутствии гнилостной
микрофлоры.
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ПЕНИЦИЛЛИНА
В 1928-1929г.г., в лаборатории лондонской больницы св. Марии
Александер Флеминг (06.08.1881-11.03.1955) открыл пенициллин. Поскольку
плесень, с которой он имел дело, носила видовое латинское название
Penicilium notatum полученное вещество он назвал пенициллином, но не смог
получить его в чистом виде и применять из-за его нестойкости во внешней
среде. Пенициллин, возможно, был бы навсегда забыт, но в середине 1939 года
два ученых из Оксфорда: врач-физиолог Эдуард Говард Фрей (Флори) и
биохимик Дж. Эрнест Чейн взялись за выделение и испытание устойчивости и
эффективности пенициллина. Решающий опыт был сделан в марте - апреле
1940 года: порошок, введенный мышкам в брюшину, не вызвал никаких
токсических явлений и следующее: 8 белых мышек получили смертельную
дозу гемолитического стрептококка. Через час четырем был введен
пенициллин с использованием различных схем применения. Через несколько
часов все контрольные животные погибли, а получившие пенициллин вели
себя, как ни в чем не бывало. Результаты опыта были опубликованы летом
1940 в журнале британских врачей «Ланцет». Первые инъекции пенициллина
были сделаны человеку 12 февраля 1941 года в Лондоне. Фармацевтическая
компания «Мерк» (Нью-Джерси, США), спонсировала промышленное
производство пенициллина (препарат и технологию производства привез из
Англии Говард Флори) весной 1942 г. и работы С. Ваксмана из университета
Руттерса, который, начиная с 1939 г, вел работы по изучению «антибиозиса»
стрептомицетов (стрептомицин открыт в 1943г.). В ноябре 1942г. «Мерк»
провела массовые испытания пенициллина на людях. Флеминг, Чейн и Фрей
(Флори) были в 1945 году удостоены Нобелевской премии. С 1952 года
дешевый пенициллин стал применяться повсеместно в достаточном
количестве.
Помимо разработки методов получения и хранения пенициллина, Чейну
удалось открыть фермент пенициллиназу, который вырабатывают микробы
для противодействия пенициллину. Он участвовал также в расшифровке
химической формулы этого антибиотика. В послевоенные годы Чейн
организовал институт биохимии в Риме, где он проработал 14 лет. Здесь ему
пришла идея создавать новые пенициллины искусственным путем, беря за
основу ядро пенициллина - пеницилловую кислоту и «пришивая» к ней
различные боковые цепочки. Это оказалось гораздо легче и выгоднее, чем
синтезировать молекулу пенициллина целиком. Таким образом, были созданы
полусинтетические
пенициллины,
обладающие
новыми
свойствами.
Получены,
например,
препараты,
устойчивые
к
бактериальной
пенициллиназе, препараты, не разрушаемые желудочным соком, т.е.
пригодные к приему в виде таблеток.
В Советском Союзе в 1942г. пенициллин был создан и освоено его
промышленное производство (в 1947 году стрептомицин) профессором,
академиком АМН Ермольевой Зинаидой Виссарионовной (24.10.1898г. –
02.12.1974г.).
Интересное испытание пенициллина произошло в январе 1944г., когда в
Москву с группой зарубежных ученых приехал профессор Флори. Он привез
свой штамм пенициллина и решил сравнить его с российским. Отечественный
препарат оказался активнее английского. Профессор Флори уважительно
называл профессора Ермольеву З.В. не иначе как «госпожа пенициллин».
В Советском Союзе профессор З.В. Ермольева была главным
специалистом по борьбе с холерой. В 1925 году она переехала из Ростова-наДону в Москву, где организовала и возглавила в Институте биохимии им.
А.Н.Баха отдел биохимии микробов. В 1940 году в лаборатории
З.В.Ермольевой был разработан метод получения холерного бактериофага и
впоследствии его промышленное производство.
Кроме того, З.В.Ермольева с учениками в 1931 году смогла разработать
метод выделения лизоцима, установить его химическую природу и
использовать в практике. Она обнаружила и новые источники лизоцима:
редька, хрен, репа. Значительно позже, в 1970г., З.В.Ермольева вместе со
своими учениками смогла получить и кристаллический лизоцим, который стал
широко применяться в хирургии, офтальмологии, педиатрии.
Также, З.В.Ермольева первой из отечественных ученых начала изучать
интерферон как противовирусное средство. Академик З.В.Ермольева уделяла
много внимания воспитанию учеников, одним из которых является профессор
Ефременко В.И. – директор противочумного НИИ в г.Ставрополе.
В настоящее время известно более 2000 антибиотиков, но ввиду их
токсичности применяют около 200. Уникальность открытия состоит в том, что
в отличие от антисептиков и дезинфицирующих веществ, антибиотики
обладают избирательностью действия на определенные микроорганизмы. На
клетки макроорганизма влияют слабо, т.к. наблюдается отличие в структуре
мембран клеток тканей человека и мембранах микроорганизмов. В мембране
клеток микроорганизмов есть мукопептид - муреин, поэтому антибиотики
оказывают избирательное бактерицидное действие.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ
по спектру действия -
Классификация
это
совокупность
микроорганизмов, на которые антибиотики оказывают бактериостатическое
или бактерицидное действие:
1. Активные в отношении к Грам+ микроорганизмы – пенициллин
(узкий спектр действия).
2. Широкого
спектра
действия
-
ампициллин,
тетрациклин,
левомицетин, эритромицин.
3. Противогрибковые - нистатин, леворин, гризеоульвин.
4. Противотуберкулезные - стрептомицин, канамицин, рифампицин.
5. Противоопухолевые - рубомицин, дактиномицин, оливомицин.
по типу действия
Это
группы
лекарственных
средств,
которые
оказывают
на
микроорганизмы бактериостатическое или бактерицидное действие:
1. Бактериостатическое действие: тетрациклины, макролиды, левомицетин
и др.
2. Бактерицидное действие: пенициллины, цефалоспорины, стрептомицин,
канамицин и др.
НЕ СОЧЕТАТЬ!
При комбинировании препаратов бактерицидные должны сочетаться
только с бактерицидными средствами, а бактериостатические только с
бактериостатическими.
ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ
1. Нарушают синтез клеточной стенки на разных стадиях развития пенициллины, цефалоспорины.
2.
Нарушают
проницаемость
клеточной
стенки
-
полимиксины,
аминогликозиды.
3. Подавляют синтез белков в клетке - тетрациклин, левомицетин,
аминогликозиды.
4. Подавляют синтез нуклеиновых кислот – рифампицин.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ГРУППАМ (ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ):
1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ: Новокаин - растворитель 0,25; 0,5% - увеличивает
продолжительность действия до 6-8 часов (если на физиологическом
растворе - 2-3 часа). Все пенициллины не проходят через ГЭБ.
Выведение - почки, там и концентрируются.
А) Биосинтетические пенициллины:
КОРОТКОГО действия -бензилпенициллин, бензатин бензилпенициллин
\ретарпен\, феноксиметилпенициллин \оспен\;
ДЛИТЕЛЬНОГО – бициллин 1 (длительность действия - 1 сутки);
бициллин 3-(7 суток); бициллин 5- (4 недели).
Б) Полусинтетические пенициллины:
- широкого спектра (амоксициллин, ампициллин).
- устойчивые к пенициллиназе (оксациллин, клоксациллин).
Механизм действия - бактерицидный. Только на быстроделящиеся клетки
(острый инфекционный процесс). ПЭ - устойчивость из-за несоблюдения
принципов химиотерапии, Аллергические реакции. Дисбиоз при длительном
применении.
2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ:
1 поколения – цефазолин (кефзол).
2 поколения – цефаклор (цеклор), цефуроксим (зиннат).
3 поколения – цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин).
4 поколения – цефпиром (кейтен).
3. МОНОБАКТАМЫ – азтреонам.
4. КАРБАПЕНЕМЫ – меропенем, тиенам.
5. МАКРОЛИДЫ: эритромицин, азитромицин (сумамед), рокситромицин
(рулид), спирамицин (ровамицин), кларитромицин (клацид).
6. ТЕТРАЦИКЛИНЫ: доксициклин, метациклин.
7. ЛЕВОМИЦЕТИНЫ: левомицитин, синтомицин.
8. АМИНОГЛИКОЗИДЫ: гентамицин, стрептомицин.
9. ЛИНКОЗАМИДЫ: линкомицин, клиндамицин (далацин).
10.РИФАМПИЦИНЫ: рифампицин, рифабутин.
11.РАЗНЫЕ
АНТИБИОТИКИ:
фузидин,
ванкомицин,
полимиксин,
фузафунгин (биопарокс).
ЕДИНИЦЫ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ
Это минимальное количество антибиотика, которое задерживает рост
тест – культуры (для пенициллина - это золотистый стафилококк, для
стрептомицина - это кишечная палочка).
Выражается в ЕД (условная единица, которая оказывает губительное
действие на микроорганизм) или мкг, причем для большинства препаратов 1
ЕД=1мкг.
УСТОЙЧИВОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ
Может быть, природная или приобретенная устойчивость. Например,
бактерии
семейства
(наследственно)
кишечных
фермент
-
палочек
имеют
пенициллиназу,
а
конститутивный
некоторые
штаммы
стафилококка могут вырабатывать – адаптивно (с течением времени) пенициллиназу. Выработались штаммы, которые способны жить только в
присутствии антибиотиков. Некоторые микробы перестроили рецепторы
своих клеточных мембран таким образом, чтобы не воспринимать молекулы
антибиотиков. У некоторых микроорганизмов в клетке имеется R-плазмида
(нехромосомная), под
влиянием которой
вырабатываются ферменты,
разрушающие антибиотик.
Неправильное, нерациональное употребление пенициллина привело к
тому, что уже в 50-е годы прошлого столетия сами медики его полностью
скомпрометировали. Это произошло потому, что не учитывались строгие
показания к применению пенициллина; назначали пенициллин при гриппе, во
избежание осложнений - пневмонии, вызванной стафилококками или
пневмококками. Или хирурги, делая операцию по поводу паховой грыжи,
назначали антибиотики во избежание гнойных осложнений. В настоящее
время с профилактической целью применять антибиотики нельзя, за
исключением случаев экстренной профилактики. Второе обстоятельство - то,
что его назначали в низких дозах. В результате не все микробы подвергались
воздействию пенициллина, а выжившие после применения пенициллина
микробы, начинали вырабатывать защитные механизмы. Во избежание таких
осложнений при лечении антибиотиками, следует соблюдать правила –
принципы химиотерапии.
ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ
1. Выделение и идентификация возбудителя (антибиотикограмма).
2. Выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата.
3. Определение оптимальных доз и методов введения препарата
(ударная доза, поддерживающие).
4. Своевременное начало. Непрерывность. Курс лечения.
5. Знание особенностей проявления побочных явлений при применении
ЛС.
6. Комбинированное применение химиотерапевтических препаратов.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ.
Аллергия – чаще при приеме пенициллинов.
Органотоксическое действие - гепатотоксическое - тетрациклины,
нефротоксическое - цефалоспорины, нейротоксическое - стрептомицины,
гематотоксическое - левомицетин, эмбриотоксическое и тератогенное –
тетрациклины, ототоксическое - гентамицин.
Отрицательное действие на нормальную микрофлору - дисбиоз совместное применение с нистатином, леворином. кроме того, при дисбиозах
назначают бактерийные препараты – эубиотики (см. лекцию) - колибактерин,
лактобактерин, бификол и др.
Гипо- и авитаминозы, для предотвращения которых следует принимать
антибиотики под прикрытием витаминов.
Возможно изменения в генетическом аппарате и человека. Не принимать
во время текущей или планируемой беременности (отцу и матери).
Изменения микроорганизмов - появление нехарактерных форм, отсюда
латентная
инфекция,
атипичное
течение
инфекционного
процесса.
Наблюдается чаще при несоблюдении принципов химиотерапии.
КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
А) Биосинтетические пенициллины:
Короткого действия (бензилпенициллин, бензатин бензилпенициллин
\ретарпен\, феноксиметилпенициллин).
Длительного действия (более 8 часов.) – бициллины 1 – длительность
действия 1 сутки; 3 – 3 суток; 5 - 4-5 недель.
Б) Полусинтетические пенициллины:
- широкого спектра (амоксициллин, ампициллин).
- устойчивые к пенициллиназе (оксациллин, клоксациллин).
Механизм действия - бактерицидный, только на делящиеся клетки, в
основном на Грам (+) кокки.
Показания: инфекции, возбудители которых чувствительны к этой группе
антибиотиков. Новокаин пролонгирует продолжительность действия. Не
проходят через гематоэнцефалический барьер. Выведение - почки.
Побочный эффект - устойчивость, за счет синтеза в микробной клетке
пенициллиназы (β-лактамазы); аллергические реакции; дисбиоз возникает при
приеме пероральных форм пенициллинов.
Комбинации с ингибиторами β -лактамаз УНАЗИН - ампициллин + сульбактам.
АУГМЕНТИН - амоксициллин + клавулановая кислота.
ТАЗОЦИН - пиперациллин + тазобактам.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ (полусинтетические производные):
1 поколения – цефазолин (кефзол); цефалексин.
2 поколения – цефаклор (цеклор), цефуроксим (зиннат), цефамандол
(мандол).
3 поколения – цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин),
цефоперазон (цефобид), цефтазидим (фортум).
4 поколения – цефпиром (кейтен); цефепим (максипим).
Механизм действия - бактерицидный; широкий спектр действия
(увеличивается от 1 до 4 поколения); 3 и 4 поколение проходят через
гематоэнцефалический барьер; Т1/2 (период полувыведения) возрастает от 1 к
4 поколению.
Побочный эффект - аллергия; раздражающее действие в месте введения;
угнетение кроветворения.
МОНОБАКТАМЫ (резерв): Азтреонам (азактам).
Механизм действия бактерицидный; спектр - Гр (-) аэробы; устойчив к βлактамазам.
500мг-1г - 2-3 раза в сутки до 14 дней.
Побочный эффект - аллергия; местнораздражающее; торможение
кроветворение; диспепсия (вводится только парентерально).
КАРБАПЕНЕМЫ (резерв): Меропенем (меронем), тиенам (имипенем +
циластатин).
Механизм действия бактерицидный; спектр широкий;
Побочный эффект - аллергия; местно-раздражающее; торможение
кроветворение; диспепсия (вводится только парентерально). Меронем устойчив к дегидропептидазе -I человека в почках. У тиенама этим свойством
обладает циластатин.
Режим дозирования: по 500мг-2г каждые 8 часов. Вводят внутривенно,
средний курс от 3 до 10 дней.
МАКРОЛИДЫ эритромицин, олеандомицин - 3-4 часа длительность
действия; рокситромицин (рулид), кларитромицин (клацид), спирамицин
(ровамицин), мидекамицин (макропен), джозамицин (вильпрафен) - 8 – 12
часов, азитромицин (сумамед) – 24 часа и более.
Механизм действия - бактериостатический; спектр - узкий (шире, чем у
пенициллина); концентрация в тканях выше, чем в плазме крови.
Показания: возбудители инфекции чувствительные к ЛС.
Побочный эффект быстро устойчивость (1 группа - препараты резерва);
ЖКТ;
Сумамед более активнее к Грам (-) бактериям; 500мг – 1 раз в сутки за 1
час до еды - 3-7 дней. Клацид – рекомендован ВОЗ для эрадикации
(Helicobacter pylory); 500мг - 2 раза в сутки - 6-14 дней.
Ровамицин - хорошо проникает в мягкие ткани; 6-9 млн МЕ 2 раза в сутки
до 7 дней.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ:
доксициклин,
метациклин,
миноциклин,
тетрациклин.
Механизм действия - бактериостатический; широкий спектр действия (в
том числе возбудители особо опасных инфекций - чума, холера, туляремия,
брюшной тиф, бруцеллез); действуют как внутри, так и вне клеток
макроорганизма.
Выделение: особенно доксициклина с желчью.
Назначают по 100-200мг 1-2 раза в сутки до 10 дней.
Побочный эффект - диспепсии, суперинфекции, кандидамикозы,
аллергия, депонирования
в костной
системе; фотосенсибилизация
-
дерматиты; связывание с ионами Са, Fe, Al, Mg в кишечнике.
ЛЕВОМИЦЕТИНЫ:
ЛЕВОМИЦИТИН
Синтетический препарат аналогичен хлорамфениколу, который является
одним из продуктов жизнедеятельности бактерии Streptomyces venezuelae.
Препарат выпускается в виде таблеток по 0.25 и 0.5г, капсулах по 0.1, 0.25 и
0.5г; 0.25% раствор во флаконах по 10 мл.
Фармакокинетика: препарат быстро всасывается в кишечнике. Хорошо
проникает через гисто-гематические барьеры, наибольшая активность
сохраняется в течение до 5 часов, метаболизируется в кишечнике и печени.
Выведение препарата и его метаболитов через почки и желчь.
Фармакодинамика: тип действия - бактериостатический, нарушает
синтез белков микробной клетки на уровне рибосом. Спектр действия:
большинство
Грам
-
положительных
и
Грам
-
отрицательных
микроорганизмов.
Показания
к
применению:
инфекции,
возбудители
которых
чувствительны к левомицетину: хдамидиоз, тифы, сальмонеллез, бруцеллез,
туляремия, риккетсиозы и др.
Режим дозирования: за 30 минут до еды 3-4 раза в сутки. В случае
диспепсий – через час после еды. Курс лечения до 10-14 дней, в зависимости
от тяжести заболевания.
Побочные эффекты: диспепсия, дисбактериоз, токсическое действие на
кроветворную систему. В редких случаях психомоторные расстройства.
СИНТОМИЦИН – является изомером левомицетина. В связи с
повышенной токсичностью применяется только местно при микробных
поражениях кожи и слизистых оболочек. Выпускается в виде линимента.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ: целая группа антибиотиков как:
1. ПРИРОДНОГО (стрептомицин, гентамицин и др.), так и
2. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО происхождения (амикацин и др.).
Основным
структурным
элементом
аминогликозидов
является
циклический спирт – аминоциклитол. В основе молекулы большинства
аминогликозидов
лежит 2-дезокси-Д-стрептамин (М.Д.Машковский). Все
препараты этой группы обладают бактериоцидным типом действия, широким
спектром действия; оказывают нефротоксическое (отрицательное действие на
ткань почек) и ототоксическое (отрицательное действие на слух и
вестибулярный аппарат) действия. В настоящее время выделяют следующие
поколения аминогликозидов:
1. АМИНОГЛИКОЗИДЫ I поколения: стрептомицин, канамицин и др.
2. АМИНОГЛИКОЗИДЫ II поколения: гентамицин, тобрамицин и др.
3. АМИНОГЛИКОЗИДЫ III поколения: амикацин и др.
Классификация построена на увеличении спектра активности и уменьшении
токсичности препаратов (от 1 к 3 поколению).
СТРЕПТОМИЦИН
дин.
N-метил-альфа-L-глюкозамидо-бета-2-стрептозидострепти-
Органическое основание – продукт жизнедеятельности лучистых грибов
Streptomyces.
Форма выпуска: препарат выпускается в виде порошка во флаконах по
0.25; 0.5 и 1.0г.
Фармакокинетика:
вводится
парентерально.
При
энтеральном
применении препарат не всасывается и выводится через кишечник.
Распределение равномерно по тканям организма, однако практически не
проникает
через
Максимальная
неповрежденный
концентрация
в
крови
гемато-энцефалический
через
1.5
–
2
часа
барьер.
после
внутримышечного введения; длительность действия до 8 часов. Стрептомицин
выводится через почки.
Фармакодинамика: спектр действия стрептомицина широкий. НЕ
действует на анаэробы, риккетсии и вирусы. Тип действия – бактерицидный,
ингибирует синтез белка, который нужен для построения мембраны клетки, в
рибосомах.
Показания к применению:
1. Туберкулез;
2. Чума, туляремия, бруцеллез и другие инфекции, возбудители которых
чувствительны к данному антибиотику.
Режим дозирования: внутримышечно по 0.5-1.0г разовая доза в 2-4
приема в сутки. Растворители: изотонический раствор натрия хлорида и
новокаин 0.25 и 0.5% концентрации. Препарат растворяют непосредственно
перед употреблением из расчета 4мл растворителя на 1г препарата. Средний
курс лечения не должен превышать 14 дней. Курс лечения зависит от тяжести
инфекционного заболевания. При туберкулезе курс лечения стрептомицином
до 3-4 месяцев.
Ингаляционно: 0.5-1г стрептомицина растворяют в 4-5мл и назначают до
3 и более раз в сутки. Курс лечения индивидуальный и оценивается по тяжести
инфекции.
Побочные
эффекты:
аллергия,
дерматит,
нарушение
функции
кроветворения и почек. Стрептомицин оказывает ОТОТОКСИЧЕСКОЕ
действие.
С препаратами пенициллина и цефалоспорина у стрептомицина
регистрируют фармацевтическую несовместимость (появление осадка в
растворе).
ГЕНТАМИЦИН
Антибиотик, вырабатываемый микроорганизмом вида Mikronomospora.
Форма выпуска: порошок во флаконах по 0.08г; ампулы по 1 и 2 мл 4%
раствора; 0.1% мазь в тубах по 10 и 15г; 0.3% раствор в тюбиках – капельницах
(глазные капли).
Выпускается
комплексные
препараты
гентамицина
с
другими
лекарственными средствами, например: ГАРАЗОН – ушные и глазные капли,
содержащие в 1 мл 3 мг гентамицина и 1 мг бетаметазона. Капли во флаконах
по 5мл.
Фармакокинетика:
хорошо
всасывается
при
внутримышечном
введении; при энтеральном применении гентамицин практически не
оказывает
резорбтивного
неповрежденный
гемато-
эффекта.
Препарат
энцефалический
не
барьер.
проникает
через
Терапевтическая
(бактериоцидная) концентрация создается в плазме крови через 1 час после
внутримышечного введения и длится в среднем до 12 часов. Выделение через
почки практически в неизмененном виде.
Фармакодинамика: гентамицин угнетает синтез белка (необходимого
для построения мембраны микроорганизмов) в рибосомах. Устойчивость
микроорганизмов к гентамицину развивается медленно.
Показания к применению:
1. Пневмонии, гнойный средний отит, сепсис, пиелонефритах, циститах,
простатитах,
раневой
инфекции
и
других,
возбудители
которых
чувствительны к данному антибиотику.
2. В настоящее время считается, что применение гентамицина при
менингитах не рационально, из-за того, что препарат оказывает
нейротоксическое воздействие на слух и вестибулярный аппарат и
довольно плохо проникает через гемато-энцефалический барьер. Более
рационально применение цефалоспоринов 3 поколения (клафоран) и 4
поколения (кейтен).
Режим дозирования: гентамицин применяется внутримышечно по
0.4мг/кг массы тела от 2 до 4 раз в сутки. Растворитель вода для инъекций.
Курс лечения не должен превышать 14 дней. Внутривенно по 0.4 – 0.8 мг/кг 23 раза в сутки не более 3 дней. Ингаляционно применяют 0.1% раствор.
Местно 0.1% мазь, смазывают 2-3 раза в день. Средний курс лечения от 7 до
14 дней. Глазные капли закапывают 2-3 раза в сутки при конъюнктивитах,
кератитах и др. Ушные капли по 1-2 капли 2-3 раза в сутки до 7-10 дней.
Гентамицин, несмотря на ототоксический эффект, применяют при гнойном
среднем отите МЕСТНО в виде ушных капель (комплексный препарат
ГАРАЗОН). Считают, что при этом применении гентамицин не оказывает
резорбтивного действия, а значит, нет и ототоксического эффекта.
Побочные эффекты: побочные эффекты выявляются реже по сравнению с применением стрептомицина и неомицина. Спектр побочных
явлений тот же (см. стрептомицин). Характерно ототоксическое действие при
курсовом применении в высоких дозах, особенно у детей.
АМИКАЦИН
Полусинтетическое производное канамицина А.
Форма выпуска: порошок в стерильных флаконах по 0.1, 0.25 и 0.5г.
Фармакокинетика: хорошо всасывается только при внутримышечном
введении, равномерно распределяется в организме (исключение – плохо
проникает
через
неповрежденный
гемато-энцефалический
барьер);
практически не метаболизируется, и в неизмененном виде выводится через
почки.
Фармакодинамика: спектр действия амикацина шире в сравнении с
гентамицином и стрептомицином. Тип действия – бактерицидный.
Показания к применению:
Возбудители инфекций, устойчивых к другим аминогликозидам. В
первую очередь инфекции моче-половой системы.
Режим
дозирования:
применяют
амикацин
внутримышечно
и
внутривенно по 0.25 и 0.5г 1-2 раза в сутки. Средний курс лечения от 5 до 10
дней. При внутривенном введении следует учитывать, что в 1мл раствора
должно быть не более 5 мг препарата. Растворитель – стерильная вода для
инъекций – добавляется непосредственно перед введением амикацина.
Побочные эффекты: отрицательное влияние на слух и вестибулярный
аппарат
выражено
меньше,
чем
при
применении
гентамицина
и
стрептомицина.
ЛИНКОЗАМИДЫ. В эту группу антибиотиков входят: ЛИНКОМИЦИН –
природного происхождения, продукт жизнедеятельности актиномицетов и
КЛИНДАМИЦИН (далацин) – является полусинтетическим средством (более
активен в отношении микроорганизмов), производным линкомицина (7хлордезоксипроизводное линкомицина). Препараты выпускаются как в виде
капсул, гранул, сиропа для энтерального применения, так и в виде
инъекционных растворов по 1; 2; 5мл. Препараты хорошо всасываются при
энтеральном и парентеральном применении, равномерно распределяются в
организме, наиболее быстро проникают в костную ткань (плохо проникают
через гемато-энцефалический барьер); метаболизируются в печени, выводятся
большей частью через почки и желчь. Линкомицин и клиндамицин угнетают
синтез белка в микробной клетке. В терапевтических концентрациях
препараты оказывают бактериостатический эффект, при увеличении доз в 2-3
раза появляется бактериоцидное действие. Спектр действия: наиболее
активны в отношении ГРАМ+ микроорганизмов. Отмечается высокая
активность в отношении анаэробов. Показания к применению – инфекции,
возбудители которых чувствительны к данным антибиотикам. Линкомицин и
клиндамицин являются препаратами выбора при инфекционных поражениях
костной
ткани
(остеомиелитах)
и
суставов.
Линкомициин
вводят
парентерально по 0.6 -0.8г на прием 2-3 раза в сутки; энтерально по 0.5г 2-3
раза в сутки за 1-2 часа до еды. Средний курс лечения 7-14 дней; при тяжелом
остеомиелите до 3-4 недель. Клиндамицин вводят парентерально по 0.3 – 0.6г
2-3 раза в сутки; энтерально по 0.15-0.3г 2-3 раза в сутки независимо от приема
пищи. Средний курс лечения в среднем составляет до 10 дней. Основные
побочные эффекты при применении препаратов: аллергия и диспепсия (часто
колиты).
РИФАМПИЦИНЫ: рифампицин, рифабутин. Препараты этой группы
относятся к полусинтетическим антибиотикам.
РИФАМПИЦИН (бенемицин)
3(4-Метил-1-пиперазинил-иминометил) - рифамицин
Форма выпуска: капсулы по 0.05 и 0.15г в упаковках по 10-30шт.;
ампулы по 0.15г в упаковке по 10шт.
Фармакокинетика: при энтеральном применении хорошо всасывается в
кишечнике – биодоступность 90-95%. Рифампицин быстро проникает через
гисто-гематические барьеры, в том числе и гемато-энцефалический барьер.
Метаболизм в печени. Выведение через почки и желчь. Фармакокинетическая
особенность – рифампицин в зависимости от дозы окрашивает мочу, пот,
слезную жидкость, слюну от оранжевого до красного цвета.
Фармакодинамика: широкий спектр антибактериальной активности, в
том числе в отношении микобактерий лепры и туберкулеза. Тип действия: в
малых дозах - бактриостатическое; в больших дозах – бактриоцидное.
Механизм
действия
рифампицина
–
угнетение
синтеза
РНК
у
микроорганизмов. Рифампицин оказывает вирусоцидное действие на вирус
бешенства.
Показания к применению: туберкулез, лепра и другие инфекции,
возбудители которых чувствительны к данному препарату.
Режим дозирования: энтерально натощак за один час до еды. При
туберкулезе и лепре применяют по 0.45г 1 раз в сутки. Средний курс лечения
от 3 до 8 месяцев. При других инфекциях рифампицин применяется в дозах
0.45 – 0.60г; средний курс применения 7-10 дней. При гонорее курс лечения
может составлять – однократный прием в дозе 0.9г. При подозрении на
бешенство назначают рифампицин в дозе 0.45 – 0.9 в 1-2 приема в день, курс
применения 5-7 суток.
Побочные
эффекты:
диспепсия;
поражения
печени;
органов
кроветворения – лейкопении, тромбоцитопении; аллергия. К рифампицину
быстро развивается устойчивость бактерий.
РАЗНЫЕ
АНТИБИОТИКИ:
фузидин,
ванкомицин,
полимиксин,
фузафунгин (биопарокс).
ЛЕКЦИЯ № 10
Синтетические антибактериальные средства
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Основные понятия темы лекции.
2. Классификация синтетических антибактериальных средств.
3. Фармакологическая
характеристика
отдельных
синтетических антибактериальных препаратов.
представителей
Первые синтетические, избирательно действующие антибактериальные
средства появились раньше, чем антибиотики. Их создание - заслуга великого
немецкого ученого, химика по профессии, Пауля Эрлиха. Изучая окрашивание
различных животных тканей, он обнаружил, что определенные красители
окрашивают только какую-то одну ткань. Это привело его к выводу, что
должны быть и такие красители, которые будут избирательно окрашивать
только микроорганизмы, убивая их, и не затрагивая при этом другие ткани.
Если их найти, откроется новый путь борьбы с инфекциями - больному введут
лекарство,
отыскивающее
среди
человеческих
микробные
клетки
и
поражающее их.
В результате многолетней работы П. Эрлих получил-таки вещество,
убивающее микроорганизмы при сравнительно малой токсичности, то есть
при слабом влиянии на клетки организма. Им оказалось 606-е (из числа
испытанных) соединение - производное мышьяка. Назвали его сальварсан, от
латинского сальваре - спасать и арсеникум - мышьяк. Оно обладало
выраженной активностью против трипаносомы, возбудителя сонной болезни.
Это было не только рождение нового препарата, это было рождение
химиотерапии.
В 1906 году немецкие ученые Шаудин и Гофман открыли возбудителя
сифилиса
-
бледную
спирохету
(трепонему),
названную
"бледным
чудовищем". Испытание сальварсана на кроликах зараженных сифилисом,
снова приносит успех, препарат убивал спирохет и излечивал кроликов. За эти
выдающиеся достижения в 1908 году П. Эрлиху была вручена Нобелевская
премия.
Применение
синтетических
антибактериальных
средств
целесообразно в тех случаях, когда инфекционные процессы не поддаются
лечению антибиотиками и сульфаниламидными препаратами.
КЛАССИФИКАЦИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ
1. Производные НИТРОИМИДАЗОЛА И НИТРОТИАЗОЛА: метронидазол
(трихопол), нитазол.
2. ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА:
НАЛИДИКСОВАЯ к-та (невиграмон, неграм).
3. ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРХИНОЛОНА.
Выделяют следующие поколения:
1
поколение
ЦИПРОФЛОКСАЦИН,
ОФЛОКСАЦИН,
ЛОМЕФЛОКСАЦИН;
2 поколение – ЛЕВОФЛОКСАЦИН;
3 поколение - МОКСИФЛОКСАЦИН.
4. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
нитроксолин (5-нок), энтеросептол, интетрикс, мексаза (энтеросептол +
бромелайн + дегидрохолевая к-та), дермозолон (иод-хлор-8 оксихинолин +
преднизолон).
5. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Фурациллин, фуразолидон, фурагин, нифуроксазид.
6. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
хиноксидин, диоксидин, хиниофон (ятрен).
7. ПРОИЗВОДНЫЕ ДР. ХИМ. ГРУПП
трихомонацид, фарингосепт и др.
ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОИМИДАЗОЛА И НИТРОТИАЗОЛА
МЕТРОНИДАЗОЛ, ОРНИДАЗОЛ, НИТАЗОЛ
Механизм действия: нитрогруппа молекулы препаратов является
акцептором электронов, встраивается в дыхательную цепь простейших и
анаэробов, развивается конкуренция с электронтранспортирующими белками
– флавопротеинами, нарушает дыхательные процессы, в результате наступает
гибель клетки. Восстанавливается нитроредуктазой. У некоторых видов –
деградация синтеза ДНК. Легко проходят тканевой барьер, высокие
концентрации в слюне, семенной жидкости, вагинальном секрете, ГЭБ,
плацентарный, молоко матери, слезная жидкость и пр. кумулирует!
Эрадикация Helicobacter pylori (препараты применяются при язве желудка).
Показания: анаэробные инфекции, лечение и профилактика при
инфицировании, при операциях на кишечнике и пр. антабус подобный эффект.
Для лечения при алкоголизме. Блокирует ферментативную активность печени.
Орнидазол
не
вызывает
дисульфирамподобную
реакцию.
Препарат
применяется местно (для лечения угрей) и внутрь. Антибактериальное,
противопротозойное средство, применяющееся для лечения и профилактики
анаэробных инфекций, при хирургических вмешательствах на органах
брюшной полости, мочевыводящих путях, тяжелых смешанных аэробноанаэробных
инфекциях,
амебиазе,
лямблиозе,
Helicobacter
pylory,
перитонитах, инфекциях мягких тканей и кожи, инфекциях нижних
дыхательных путей.
ПЭ: в целом хорошо переносятся при терапевтических концентрациях.
МЕТРОНИДАЗОЛ (трихопол, клион и др.)
ФОРМА ВЫПУСКА:
Таблетки для приема внутрь по 0,2;0,25;0,4; 0,5 и 0,6 г;
Порошок для инъекций 0,5г растворяют в 20 мл.
Таблетки вагинальные по 0,5г.
Крем в тубах 1% по 15 г.
Гель в тубах 1% по 15, 30 и 50 г.
ФАРМАКОКИНЕТИКА: хорошо всасывается, проходит тканевые
барьеры: ГЭБ, плацентарный, молоко матери, слезная жидкость и пр. Высокие
концентрации в слюне, желчи, семенной жидкости, вагинальном секрете;
метаболизируется в печени (до 60%), выводится с мочой (до 80%) и калом (до
15%).
ФАРМАКОДИНАМИКА: ингибирование синтеза РНК и ДНК в бактериях и
простейших.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
1.Аэробно-анаэробные тяжелые бактериальные инфекции.
2.Протозойные инфекции: амебиаз, лямблиоз и др.
3.Местно при инфекциях кожи и слизистых (тяжелая угревая сыпь, стоматит,
пародонтит и др.).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
1.Диспепсия.
2.ЦНС (тремор, нарушение координации, головная боль). 3.Торможение
кроветворения.
4.Аллергичесские реакции.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: избегать сочетания с ЛС, содержащими спирт, так как
образуется
дисульфирам, способствующий
возбуждению и развитию
психозов. Не следует применять со снотворными вследствие ингибирования
ферментов метаболитами метронидазола.
ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА
НАЛИДИКСОВАЯ кислота (Невиграмон, Неграм)
ФОРМА ВЫПУСКА:
капсулы и таблетки по 0,5 г.
ФАРМАКОКИНЕТИКА: после приёма внутрь быстро всасывается,
биодоступность 96%, окисляется в печени, выделяется почками. Наибольшие
концентрации создаются в моче - выделительной системе.
ФАРМАКОДИНАМИКА: ингибирование синтеза РНК и ДНК в бактериях и
простейших.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
1. Инфекционные заболевания почек и мочевыводящих путей (циститы,
пиелиты, пиелонефриты);
2. Холециститы, бактериальные энтериты и колиты.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ:
Внутрь после еды взрослым по 0,5. Курс лечения не менее 7 дней.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
1. Диспепсия.
2. ЦНС
(головная
цветовосприятия).
боль,
головокружение,
нарушение
зрения
и
3. Аллергические реакции.
4. Фотодерматозы.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Одновременное применение с нитрофуранами приводит к уменьшению
антибактериального эффекта.
ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРХИНОЛОНА
ФТОРХИНОЛОНЫ (ФХ) – хорошо известная группа антимикробных
препаратов
с
широкими
показаниями
к
применению
для
лечения
бактериальных и некоторых других инфекций различной локализации.
Препараты:
1. Высокоэффективны
при
инфекциях,
вызванных
резистентными
к
антибиотикам штаммами микроорганизмов.
2. Хорошо проникают в ткани организма.
3. Активны в отношении бактерий с внутриклеточной локализацией.
Классификация ФТОРХИНОЛОНОВ:
1. Поколение:
Ципрофлоксацин
(ципролет),
Пефлоксацин
(абактал),
Офлоксацин (таривид), Ломефлоксацин (максаквин), Норфлоксацин
(нолицин).
2. Поколение: Левофлоксацин (таваник), Спарфлоксацин (спарфло).
3. Поколение: Моксифлоксацин (авелокс).
Механизм действия: ингибиторы ДНК – гиразы микроорганизмов,
которая контролирует структуру и функции ДНК в бактериальных клетках,
влияет на стабильность мембран, синтез белков. Бактерицидный эффект.
ДОСТОИНСТВА препаратов группы фторхинолона:
1. Широкий спектр действия.
2. Хорошо проникает в органы и ткани, в том числе в спинномозговую
жидкость (особенно при воспалении).
3. Накапливаются в макрофагах.
4. Незначительно связываются с белками.
5. Обладают бактерицидным действием.
6. Действуют на штаммы, резистентные к антибиотикам.
7. Можно вводить парентерально и энтерально (на 1-м этапе лечения внутривенно, на 2-м этапе лечения – внутрь).
8. Синергизм с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами,
клиндамицином,
эритромицином,
метронидазолом,
ванкомицином
-
повышается эффективность антибактериальной терапии.
Показания к применению:
1. Инфекции мочевыводящих путей: в т.ч. осложненные, Гонорея: острая
неосложненная, хроническая осложненная.
2. Инфекции нижних дыхательных путей, желчевыводящих путей, кожи,
мягких тканей, уха, горла, носа, глаз, гинекологические заболевания.
3. Тяжелые инфекции, в т.ч. пневмония, септические процессы, перитонит,
остеомиелит, инфекции на фоне нейтропении.
4. Вторичные бактериальные менингиты (при отсутствии рвоты и
нарушения глотания), после парентеральной терапии.
5. Особо опасные инфекции: холера, брюшной тиф, сальмонеллезы.
6. Хламидиозы, микоплазменная инфекция.
7. Туберкулез (формы, резистентные к основным противотуберкулезным
препаратам).
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Одновременное применение с тетрациклинами и левомицетином приводит к
уменьшению антибактериального эффекта.
2 и 3 поколение превосходят препараты 1 поколения по активности в
отношении пневмококка (включая пенициллин резистентные штаммы) и
внутриклеточных патогенов (микоплазмы, хламидии).
Моксифлоксацин активен в отношении неспорообразующих анаэробов,
уступает Ципрофлоксацину в отношении синегнойной палочки. Не обладает
фототоксичностью!!! и кардиодепрессивным действием.
Побочные эффекты: артропатии (не применять детям до 12-18 лет!).
Диспепсии, ЦНС (нарушения цветовосприятия), кожные реакции (сыпь, зуд),
фотодерматозы, потоотделение.
Противопоказания:
дефицит
-
фермента
глюкоза-6-
фосфат
-
дегидрогеназы.
Лек формы: таблетки покрытые оболочкой 0,1 , 0,25 , 0,5, 0,75; Раствор
для инфузий.
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
Препараты, содержащие галоидные заместители:
ЭНТЕРОСЕПТОЛ,
МЕКСАЗА
(энтеросептол
+
бромелайн
+
дегидрохолевая кислота);
МЕКСАФОРМ (энтеросептол + фенантролинхинон) – при кишечных
инфекциях: гнилостная и ферментативная диспепсия, энтероколиты, амебная
дизентерия,
протозойные
колиты.
ДЕРМОЗОЛОН
мазь
иодхлороксихинолин+преднизолон;
ИНТЕТРИКС – состоит из 3 компонентов: тилихинола+тилихинол
додецилсульфат + тилброхинол.
ХЛОРХИНАЛЬДОЛ
хлорпроизводное,
содержащие
нитрогруппу:
НИТРОКСОЛИН (5-НОК) – при урогенитальных инфекциях.
Препараты
обладают
антибактериальной,
противогрибковой,
п/паразитарной активностью. Применяют как химиотерапевтические и
антисептические средства.
Противопоказания: бактериальные Гр- инфекции ЖКТ, бродильная
диспепсия, инфекции мочевыводящих путей, бронхиты. ПЭ: неврит,
поражение
зрительного
нерва,
нарушение
функций
аллергические реакции.
НИТРОКСОЛИН (5-НОК)
ФОРМА ВЫПУСКА:
Таблетки для приема внутрь по 0,05г;
печени,
почек,
ФАРМАКОКИНЕТИКА: быстро и полностью всасывается в ЖКТ и
выделяется в неизменном виде почками, в связи с чем отмечается его высокая
концентрация в моче.
ФАРМАКОДИНАМИКА:
1. Ингибирование синтеза бактериальной ДНК.
2. Блок металлосодержащих ферментов.
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ:
1. Гр (+) бактерии: стафилококки, стрептококки, коринебактерии.
2. Гр (-) бактерии: протей, сальмонеллы, шигеллы.
3. Грибы рода Candida.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
1.Инфекции мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит).
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: внутрь по 0,1г 4 раза в день до еды. Средняя
суточная доза – 400мг.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
1.Диспепсия.
2.ЦНС (неврит, поражение зрительного нерва).
3.Нарушение функций печени, почек.
4.Аллергические реакции.
В связи с кумуляцией препарата, с осторожностью при почечной
недостаточности.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: с препаратами группы тетрациклина наблюдается
суммирование эффектов каждого препарата, с нистатином и леворином –
потенцирование. Нельзя сочетать с нитрофуранами во избежание усиления
побочного действия.
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Антисептики. Эффективны в отношении Гр+ и Гр- микроорганизмово,
крупных вирусов, простейших. В ряде случаев задерживают рост микробов,
устойчивых к действию других антибактериальных средств. Ограниченно
применяют
в
клинической
практике
в
связи
с
особенностями
фармакокинетики и высокой частотой нежелательных побочных эффектов.
Противопоказания дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Фурадонин (нитрофурантоин) – острый и хронический цистит. Инфекции
мочевыводящих путей.
Фурацилин – применяется только местно.
Фурагин применяется при инфекциях мочевыводящих путей (простатит,
аднексит).
Фуразолидон – Гр+ и Гр- , кроме того, на лямблии, амебы, трихомонады,
при кишечных инфекциях. Препарат применяется для лечения хронического
алкоголизма.
Побочные эффекты: ЖКТ, тошнота ослабляется во время еды,
гепатотоксичность, ЦНС - головокружение, кожные реакции – фотодерматоз,
сыпь. Дефицит В6 и ВС ,желтая моча
Форма выпуска: таблетки по 30 мг (для детей), 50 и 100 мг, для взрослых.
НИФУРОКСАЗИД (энтерофурил, эрсефурил).
ФОРМА ВЫПУСКА:
Капсулы для приема внутрь по 0,1г и 0,2г;
Суспензия для приема внутрь в 5мл – 200мг;
ФАРМАКОКИНЕТИКА: не всасывается в ЖКТ и выделяется полностью
в неизменном виде с калом.
ФАРМАКОДИНАМИКА: Ингибирование синтеза бактериальной стенки
у патогенных микроорганизмов. Нифуроксазид не влияет на нормальную
микрофлору
кишечника.
Тип
действия
бактериоцидный.
СПЕКТР
ДЕЙСТВИЯ: широкий.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
Инфекции желудочно-кишечного тракта.
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ: внутрь по 0,2г 4 раза в день до еды. Средняя
суточная доза – 800мг. Курс до 7 суток.
Детям до 2 лет по 100мг 4 раза в сутки в виде суспензии.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Диспепсия. Аллергия.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: с этиловым спиртом несовместим.
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
Высокоэффективны
при
бактериальных
инфекциях,
трудно
поддающихся лечению. Применяется только в стационаре. Бактерицидное
действие. Препараты: ХИНОКСИДИН, ДИОКСИДИН, ХИНИОФОН (ятрен).
Бактерицидны для широкого круга микроорганизмов Гр+ и Гр-,
вульгарный протей, кишечная и дизентерийная палочка, сальмонелла,
анаэробы. Всасываются из ЖКТ, проникают через гистогематические
барьеры: гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, грудное
молоко.
Механизм действия: ингибирование дегидрогеназы и нарушение
окислительно-восстановительных реакций. Акцептор Н+, тормозит процессы
тканевого дыхания и образования макроэргов. С нуклеиновыми кислотами
образует комплексы, что приводит к нарушению их структуры и синтеза
мембранных белков и дыхательных ферментов микробных клеток.
Побочные эффекты: ЖКТ (тошнота, рвота, абдоминальные боли), ЦНС
(судороги,
головная
боль,
головокружение),
озноб,
аллергия.
Эмбриотоксичны и мутагенны.
Противопоказания: беременность, лактация, грудной возраст.
ПРОИЗВОДНЫЕ ДРУГИХ ХИМИЧЕСКИХ ГРУПП
ТРИХОМОНАЦИД
(метоксихинолина трифосфат),
-
высокая
трихомонацидная активность, урогенитальные заболевания, вызываемые
трихомонадами, таблетки внутрь, суппозитории вагинальные, 1% раствор для
уретральной инстилляции.
СОЛЮСУРЬМИН, комплексное соединение 5-валентной сурьмы. 2133% сурьмы. Для лечения лейшманиоза. Вводят по жизненным показаниям.
ЭМЕТИНА Г/ХЛ – дигидрохлорид алкалоида корня ипекакуаны, прим
при амебной дизентерии, опоясывающий герпес, кумулирует, ПЭ: тошнота,
мышечная слабость, кардиодепрессия, полиневриты.
АМИНОХИНОЛ. – хлорхинолина сульфат. Показания: лямблиоз, красная
волчанка, лейшманиоз, о. и хр. токсоплазмоз. ПЭ: тошнота, головная боль,
аллергические кожные реакции.
ФАРИНГОСЕПТ (амбазон), СТРЕПСИЛС (тиосемикарбазон) - местно
таблетки для рассасывания при фарингитах и других воспалениях носоглотки.
Предварительно прополоскать рот. После приема 2-3 часа не есть. Назначают
не более 8 таблеток в день. Детям до 5 лет противопоказан.
ЛЕКЦИЯ № 11 СУЛЬФАНИЛАМИДЫ. ЭУБИОТИКИ
ПЛАН ЛЕКЦИИ:
1. Основные понятия темы лекции.
2. Классификация сульфаниламидов.
3. Фармакологическая характеристика сульфаниламидов.
4. Классификация эубиотиков.
5. Фармакологическая характеристика эубиотиков.
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ
ПРЕПАРАТЫ
-
группа
химически
синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных
болезней, главным образом бактериального происхождения. Сульфаниламиды
стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить
успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций.
Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х
годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких,
заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное
применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней.
Простейший представитель этой группы – амид сульфаниловой кислоты, или
сульфаниламид (белый стрептоцид), был известен еще с 1908г. как один из
компонентов при синтезе красителей (венский студент П. Гельмо в поисках
исходных соединений для создания устойчивых красителей синтезировал этот
сульфаниламид).
В 1932 году акционерное общество по производству красителей И.Г.
Фарбен Индустрии (Германия) запатентовало новый краситель ПРОНТОЗИЛ
(красный стрептоцид). Одновременно немецкому ученому Г. Домагку,
возглавлявшему одну из лабораторий фармацевтического концерна Байер,
было поручено проверить это вещество на наличие антибактериальной
активности. Результат оказался
ошеломляющим. Мыши, зараженные
стрептококками не погибали, даже если им вводили 10-кратную, смертельную
дозу микробов. Так случилось, что первое испытание своего препарата на
людях Домагк провел на собственной дочери. Девочка уколола палец и с
заражением крови попала в больницу. Все старания врачей были
безуспешными, девочка умирала, и Домагк встал перед страшным выбором.
Он выбрал пронтозил и спас своего ребенка. В феврале 1935 года Герхард
Домагк опубликовал статью "Вклад в химиотерапию бактериальных
инфекций", чуть позже сделал доклад на Королевском медицинском обществе
в Англии. В 1939 году ученый получил Нобелевскую премию по физиологии
и медицине. В 1935 году ученые Пастеровского института (Франция)
установили,
что
антибактериальным
действием
обладает
именно
сульфаниламидная часть молекулы пронтозила (сульфаниламид – белый
стрептоцид).
КЛАССИФИКАЦИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
ПО МЕСТУ ДЕЙСТВИЯ
1. Сульфаниламиды для системного (резорбтивного) применения: ЭТАЗОЛ,
УРОСУЛЬФАН, СУЛЬФОДИМЕТОКСИН, СУЛЬФАЛЕН.
2. Сульфаниламиды, эффективные в просвете кишечника: ФТАЛАЗОЛ,
СУЛЬГИН.
3. Сульфаниламиды для местного применения - СУЛЬФАЦИЛ - НАТРИЙ,
СУЛЬФАЦИЛА СЕРЕБРЯНАЯ СОЛЬ.
1.
ПО ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ
Ультракороткого действия (2 - 6 часов) – стрептоцид.
2.
Короткого (до 8ч.) - норсульфазол, этазол, уросульфан.
3.
Средней продолжительности (8-12ч.) - тримоксазол, сульфазин, бактрим
(бисептол).
4.
Длительные ЛС (24ч.) - сульфадиметоксин, сульфапиридазин.
5.
Сверхдлительные ЛС (до 7 суток) - сульфален.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ (ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ)
1. Бактерии - грам+ и грам– ; возбудители особо опасных инфекций - холера,
сибирская язва; кишечная и дизентерийная палочки; клостридии (газовая
гангрена).
2. Хламидии - возбудители трахомы, орнитоза.
3. Простейшие - возбудители малярии (плазмодий), токсоплазмоза.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
Угнетают синтез в микробной клетке дигидрофолиевой кислоты, в
результате вытеснения (конкуренции) из метаболизма парааминобензойной
кислоты, что приводит к угнетению образования фолиевой кислоты.
Нарушение синтеза фолиевой кислоты препятствует образованию из нее
фолиновой (5,6,7,8-тетрагидрофолиевой) кислоты, необходимой для синтеза
пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот, в результате
развивается бактериостатический эффект. В тканях человека это не
происходит, так как они утилизируют уже готовую фолиевую кислоту, чем и
объясняется избирательность действия сульфаниламидов.
ФАРМАКОКИНЕТИКА СУЛЬФАНИЛАМИДОВ
Сульфаниламиды при всасывании хорошо распределяются в организме,
проникают через гемато-энцефалический барьер. Метаболизм в тканях и
органах
(печень)
сульфаниламидов
-
ацетилирование.
активно
занимался
Изучением
профессор
ацетилирования
Макаров
Владимир
Анатольевич (продолжительное время работавший на кафедрах фармакологии
и физиологии Пятигорской государственной фармацевтической академии). В
процессе ацетилирования снижается токсичность сульфаниламидов и их
растворимость. Поэтому в кислой среде они образуют осадки. Для
предотвращения отложения кристаллов в почках следует принимать обильное
щелочное питье на стадии введения сульфаниламидов (через 1,5 – 2 часа после
приема). Не выпадает в виде кристаллов уросульфан. Препарат норсульфазол,
при выведении в почках образует кристаллы в лоханках почек в 99-100%
случаев. Также, сульфаниламиды выводятся с желчью.
ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ СУЛЬФАНИЛАМИДАМИ
1. Соблюдение принципов химиотерапии (ударная - двойная
и
поддерживающая дозы, см. лекцию антибиотики).
2. Щелочное питье при применении ЛС (до3л).
3. Назначение витаминов группы В (с 3-7 дня лечения).
4. Контроль формулы крови.
5. Учитывать степень ацетилирования ЛС.
6. Подъязычная проба на выявление непереносимости ЛС.
7. Несовместимость с ЛС, содержащими парааминобензойную кислоту
(новокаин и др.).
8. Рациональное комбинирование сульфаниламидов между собой (бисептол,
появление бактерицидного действия) и др. химиотерапевтическими ЛС.
Сульфаниламиды
возможно
сочетать
только
с
бактериостатическими антибиотиками!
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ТЕРАПИИ СУЛЬФАНИЛАМИДАМИ
Кристаллурия (противопоказания для больных уролитиазом); нарушение
кроветворения; диспепсии; поражения периферической и центральной
нервной систем (парестезии, невриты, головокружение и др.). Аллергия. При
длительном применении – гепатотоксичность.
На время лечения сульфаниламидами следует избегать витаминных
препаратов, которые содержат фолиевую кислоту.
Сульфаниламиды усиливают действие непрямых антикоагулянтов и
пероральных антидиабетических препаратов за счет вытеснения их из связи с
белками плазмы.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
СУЛЬФАНИЛАМИДОВ С ТРИМЕТОПРИМОМ
Широкое распространение получили комбинированные препараты,
содержащие сульфаниламид в сочетании с триметопримом. Триметоприм
является антиметаболитом фолиевой кислоты и обладает бактерицидным
действием; по активности в 20-100 раз выше сульфаниламидов.
СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ/ТРИМЕТОПРИМ
КО-ТРИМОКСАЗОЛ; Бактрим, Септрин, Бисептол
Представляет
(сульфаниламид
собой
средней
сочетание
5
частей
продолжительности
сульфаметоксазола
действия)
и
1
части
триметоприма.
Фармакокинетика: быстро и практически полностью всасывается в
ЖКТ, хорошо распределяется в организме, создает высокие концентрации в
бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе.
Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек мозга. Выводится
преимущественно с мочой. T1/2 сульфаметоксазола - 10-12 ч, триметоприма 8-10 ч.
Показания: пневмоцистная пневмония (лечение и профилактика при
СПИДе). Инфекции мочевыводящих путей (при уровне резистентности E.coli
в регионе менее 15%). Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез) в
регионах с низким уровнем резистентности. Стафилококковые инфекции
(препарат второго ряда). Инфекции, вызванные S.maltophilia, B.cepacia.
Нокардиоз. Бруцеллез. Токсоплазмоз.
Дозировка. Взрослые: Внутрь - при инфекциях легкой/средней степени
тяжести по 0,96 г каждые 12 ч; для профилактики пневмоцистной пневмонии
- 0,96 г один раз в день. Внутривенно капельно - при тяжелых инфекциях
(включая вызванных S.aureus, S.maltophilia, B.cepacia) 10 мг/кг/сут (по
триметоприму) в 2-3 введения; при пневмоцистной пневмонии - 20 мг/кг/сут в
течение 3 недель.
Дети старше 2 месяцев: внутрь - при инфекциях легкой/средней степени
тяжести 6-8 мг/кг/сут (по триметоприму) в 2 приёма; для профилактики
пневмоцистной пневмонии - 10 мг/кг/сут в 2 приёма в течение 3 дней каждую
неделю. Внутривенно капельно - при тяжелых инфекциях (включая
пневмоцистную пневмонию) - 15-20 мг/кг/сут в 3-4 введения.
ПЭ: аллергия, гиперкалиемия, асептический менингит (чаще у
пациентов с коллагенозами), диспепсия.
Формы выпуска: таблетки по 0,12 г (0,1 г сульфаметоксазола, 0,02 г
триметоприма), 0,48 г (0,4 г сульфаметоксазола, 0,08 г триметоприма) и 0,96 г
(0,8 г сульфаметоксазола, 0,16 г триметоприма).
Сироп 0,2 г сульфаметоксазола и 0,04 г триметоприма/5 мл. Раствор в
ампулах: 0,4 г сульфаметоксазола и 0,08 г триметоприма/5 мл.
ЭУБИОТИКИ
Существует несколько определений понятия –эубиотики:
Эубиотики — фармакопейные препараты из живых микроорганизмов,
предназначенные для коррекции микрофлоры хозяина
Эубиотики — биологически активные добавки к пище, в состав которых
входят живые микроорганизмы и (или) их метаболиты, оказывающие
нормализующее воздействие на состав и биологическую активность
микрофлоры пищеварительного тракта. Пробиотики — синоним понятия
эубиотики.
Эубиотики
–
группа
лекарственных
средств,
назначаемых
для
профилактики и лечения нарушения эндоэкологии человека (дисбиоза).
Общая численность микроорганизмов, обитающих в различных биотопах
человеческого организма превышает численность собственных клеток
макроорганизма в 100 раз.
Значительная часть (более 60%) микрофлоры заселяет различные отделы
ЖКТ. Причем, популяционный состав микроорганизмов и численность
зависят от его уровня.
В любом микробиоценозе, в том числе и кишечном, всегда имеются
постоянно обитающие виды бактерий (главная, автохтонная, индигенная,
резидентная микрофлора), составляющие 90% от всех микроорганизмов, а
также добавочные (сопутствующая, факультативная), на которые приходится
около 10%, и транзиторные (случайные виды, аллохтонная, остаточная
микрофлора) – 0,01%.
Главная микрофлора толстой кишки включает в себя анаэробные
бактерии
родов
клостридий.
Bacteroides,
Аэробные
Вifidobacterium,
бактерии
непатогенные
(кишечные
палочки,
штаммы
лактобациллы,
энтерококки и др.), составляют сопутствующую микрофлору. К остаточной
микрофлоре относят стафилококки, клостридии, протей, грибы. По мнению
ряда
авторов,
к
лактобактерии,
главной
флоре
пропионибактерии,
можно
отнести
эшерихии,
бифидобактерии,
пептострептококки
и
энтерококки, а к факультативной и транзиторной флоре – бактероиды,
пептококки,
стафилококки,
стрептококки,
бациллы
(аэробные
спорообразующие бактерии и анаэробы рода клостридий), фузобактерии,
неферментирующие
дрожжеподобные
бактерии
грибы,
(псевдомонады,
представители
семейства
ацинетобактер),
Enterobacteriaceae,
относящиеся к группе условно-патогенных бактерий (рода Klebsiella, Hafnia,
Enterobacter, Proteus и др.). Однако, такое деление крайне условно. Общее
число видов микроорганизмом, заселяющих кишечник, на настоящий момент,
колеблется от 600 до 1000.
Между колониями микроорганизмов и кишечной стенкой имеется тесная
взаимосвязь, что позволяет их объединять в единый микробно-тканевой
комплекс, который образуют микроколонии бактерий и продуцируемые ими
метаболиты, слизь (муцин), эпителиальные клетки слизистой оболочки и их
гликокаликс, а также клетки стромы слизистой оболочки (фибробласты,
лейкоциты,
лимфоциты,
нейроэндокринные
микроциркуляторного русла и др.).
клетки,
клетки
Необходимо помнить о существовании еще одной популяционной части
микрофлоры – полостной, которая является более изменчивой, и зависит от
скорости поступления пищевых субстратов по пищеварительному каналу, в
частности пищевых волокон, которые являются питательным субстратом и
играют роль матрицы, на которой фиксируются и образуют колонии
кишечные бактерии. Полостная флора доминирует в фекальной микрофлоре,
что заставляет с особой осторожностью оценивать изменения в различных
микробных популяциях, выявляемых при бактериологическом исследовании.
Физиологические эффекты, оказываемые микробиотой на организм
хозяина, многочисленны:
1. Трофические и энергетические функции
– тепловое обеспечение
организма;
2. Энергообеспечение эпителия;
3. Регулирование перистальтики кишечника;
4. Участие в регуляции дифференцировки и регенерации тканей, в первую
очередь эпителиальных;
5. Поддержание ионного гомеостаза организма;
6. Регуляция газового состава полостей;
7. Детоксикация и выведение эндо- и экзогенных ядовитых соединений,
разрушение мутагенов, активация лекарственных соединений;
8. Образование сигнальных молекул, в том числе нейротрансмиттеров;
9. Стимуляция иммунной системы;
10.Стимуляция местного иммунитета, образование иммуноглобулинов;
11.Обеспечение цитопротекции;
12.Повышение
резистентности
эпителиальных
(канцерогенам);
13.Ингибирование роста патогенов;
14.Ингибирование адгезии патогенов к эпителию;
15.Перехват и выведение вирусов;
клеток
к
мутагенам
16.Поддержание
физико-химических
параметров
гомеостаза
приэпителиальной зоны;
17.Поставка субстратов глюконеогенеза и липогенеза;
18.Участие в метаболизме белков, в рециркуляции желчных кислот, стероидов
и других макромолекул;
19.Хранилище микробных плазмидных и хромосомных генов;
20.Синтез и поставка организму витаминов группы В, пантотеновой кислоты
и др.
К наиболее значимым ПРИЧИНАМ, приводящим к нарушению
микробиоценоза можно отнести:
1. Антибактериальная
терапия,
гормонотерапия,
применение
цитостатиков, лучевая терапия, оперативные вмешательства);
2. Фактор питания (дефицит пищевых волокон; потребление пищи,
содержащей антибактериальные компоненты, консерванты, красители и
др. ксенобиотики; несбалансированное по составу нутриентов и
минорных компонентов питание; нерегулярное питание; резкая смена
рациона и режима питания);
3. Стрессы различного генеза;
4. Острые инфекционные заболевания ЖКТ;
5. Снижение иммунного статуса различного генеза;
6. Ксенобиотики различного происхождения;
7. Нарушение биоритмов, дальние поездки;
8. Заболевания внутренних органов, прежде всего органов ЖКТ;
9. Функциональные нарушения моторики кишечника.
Под дисбиозом (дисбактериозом) понимают изменение состава и
количества соотношений нормальной микрофлоры органов и систем,
сообщающихся с окружающей средой (верхние дыхательные пути, кишечник,
кожа человека, влагалище). В лечении больных с заболеваниями кишечника,
протекающих в форме дисбактериоза, одной из важных задач является
восстановление нормального кишечного биоценоза.
Для диагностики дисбиоза в последние годы широкое распространение
получил
способ
определения
видов
микроорганизмов
с
помощью
полимеразной цепной реакции (ПЦР - диагностика). В основе метода ПЦР
лежит комплиментарное достраивание участка геномной ДНК или РНК
возбудителя, осуществляемое in vitro с помощью фермента термостабильной
ДНК- полимеразы. С помощью ПЦР- диагностики определяется некоторые
представители
микрофлоры
с
внутриклеточной
или
мембранной
локализацией. Метод отличает быстрота выполнения. В настоящее время
разработан и внедрен в практику новый способ диагностики состояния
микробиоценоза различных биотопов, в т.ч. кишечника (№ рег удостоверения
ФС-2006/030-у от 17.03.2006г МЗ и Соцразвития РФ), основанный на
определении короткоцепочечных (монокарбоновых) жирных кислот (КЖК),
являющихся метаболитами в основном анаэробных родов микроорганизмов,
методом газожидкостного хроматографического анализа.
Современные принципы лечебной коррекции дисбиотических сдвигов и
восстановления эубиоза включают широкий арсенал мероприятий.
Во - первых, это патогенетическое лечение основной патологии (при
синдроме раздраженного кишечника это в первую очередь, мероприятия,
направленные на коррекцию моторно-эвакуаторной функции кишечника
(например, с использованием миотропных спазмолитиков, блокаторов Na/Са
– каналов – дюспаталин и т.д.); при воспалительных заболеваниях кишечника,
в частности НЯК – на купирование воспаления и т.д. (с использованием
препаратов 5-АСК или глюкокортикоидных гормонов - салофальк, будесонид,
гидрокортизон и т.д.), при хроническом панкреатите с внешнесекреторной
недостаточностью поджелудочной железы обязательным является проведение
ферментнозаместительной терапии (креон и т.д.), при патологии билиарного
тракта, сопровождающейся
билиарной
недостаточностью,
необходимо
использование препаратов, содержащих желчные кислоты и т.д.).
В ряде случаев правильно назначенное лечение основного заболевания
уже приводит к нормализации кишечного микробиоценоза или способствует
его восстановлению. Например, при купировании моторно-эвакуаторных
расстройств
кишечника
происходит
восстановление
окислительно-
восстановительного потенциала внутриполостной среды, что, в свою очередь,
способствует
повышению
активности
и
численности
облигатных
микроорганизмов и приводит к нормализации баланса аэробных и анаэробных
популяций микроорганизмов.
При необходимости проводят селективную деконтаминацию патогенной
и
условно-патогенной
микрофлоры
с
помощью
невсасывающихся
антибактериальных средств (Альфа Нормикс (рифаксимин)) или кишечных
антисептиков широкого спектра действия (Интетрикс, Энтерофурил и т.д.),
препаратов - пробиотиков, содержащих культуру бактерий (средства из
апатогенных представителей рода Bacillus (Бактисубтил, Споробактерин
жидкий, Бактиспорин сухой, Биоспорин сухой), лиофилизированных дрожжей
Saccharomyces
boulardii
(Энтерол),
или
препаратов,
содержащих
культуральную жидкость (активные метаболиты B. cubtilis) (Бактистатин),
обладающих антагонистической активностью и др., или с использованием
энтеросорбентов (Смекта, Полифепан, карболен и т.п).
Кроме того, в ряде случаев используют комплексные иммунные
препараты (КИП), рекомбинантные пробиотики (Субалин, Бифилиз, Вигел)
для усиления местного и системного иммунитета.
В
дальнейшем
(или
параллельно)
целесообразно
проводить
восстановление аутохтонной микрофлоры с использованием различных
средств коррекции нарушений микробиоценоза.
В
современной
отечественной
и
зарубежной
литературе
общеупотребимыми являются следующие определения препаратов из этой
группы:
эубиотики и пробиотики – содержат живые микроорганизмы;
симбиотики – содержат комбинацию из нескольких видов живых
микроорганизмов;
пребиотики
–
содержат
стимуляторы
роста
облигатных
микроорганизмов;
синбиотики
пробиотические
– содержат живые микроорганизмы и пребиотики,
комплексы,
представляющие
собой
рациональную
комбинацию из перечисленных выше компонентов и средств из др. групп
(сорбентов, витаминов, микроэлементов).
Необходимо отметить, что термин эубиотики используется, главным
образом, у нас в стране. Термин пробиотики является общепризнанным во
всем мире.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЭУБИОТИКОВ (ПРОБИОТИКОВ)
Пробиотики могут содержать как монокультуру, так и комбинацию из
нескольких видов микроорганизмов (симбиотики). Выделяют 4 поколения
пробиотиков:
1. К 1-му поколению пробиотиков относят монокомпонентные препараты
(Колибактерин, Бифидумбактерин, Лактобактерин), содержащие 1 штамм
бактерий.
2. Препараты 2-го поколения (Бактисубтил, Биоспорин, Споробактерин и др.)
основаны
на
использовании
неспецифических
для
человека
микроорганизмах и являются самоэлиминирующимися антагонистами.
3. Препараты 3-го поколения включают поликомпонентные пробиотики,
содержащие несколько симбиотических штаммов бактерий одного вида
(Ацилакт, Аципол и др.) или разных видов (Линекс, Бифиформ) с
взаимоусиливающим действием. От препаратов 1-го поколения они
отличаются более сбалансированным составом.
4. К
4-му
поколению
относят
иммобилизованные
на
сорбенте
бифидосодержащие препараты (Бифидумбактерин форте, Пробифор).
Сорбированные бифидобактерии эффективно колонизируют слизистую
оболочку кишечника, оказывая более выраженное протективное действие,
чем несорбированные аналоги.
ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ ЭУБИОТИКОВ
БИФИЛОНГ - лиофилизат бифидобактерий. Флаконы.
ПРОБИОНИК
-
лиофилизат
бифидобактерий+сорбитол,
намитол,
фруктогликосахарид, клубничный наполнитель. Жевательные таблетки.
БИФИФОРМ
-
бифидобактерии+энтерококки.
широкий
спектр
антагонистической активности. Капсулы.
БИОБАКТОН - ацидофильные палочки. Фл.
ЛИНЕКС
лиофилизат
-
молочно-кислых
бактерий,
увеличивает
резорбцию моносахаридов, стабилизирует кишечный эпителий. Капсулы.
АЦИДОЛ - живые ацидофильные бактерии + прогретые кефирные
грибки.
↑
кислотообразующую,
антагонистическую
активность,
иммуномодулятор. Флаконы.
БЕБИЛАЙФ - в 1г содержится 4млрд живых B.infantis. в упаковке 71г.
БАКТИСУБТИЛ - содержит споры ацидофильных бактерий, которые,
прорастая, высвобождают энзимы, распределяющие Б,Ж,У, ↑синтез вит. Р и
К.капсулы.
ФЛОНИВИН БС - содержит ч.к. бацилл с вегетативными спорами, штамм
которых генетически резистентен ко всем видам сульфаниламидов, нистатину,
большинству антибиотиков широкого спектра действия. Капсулы.
НУТРОЛИН В - спорогенные лактобациллы+вит В1,В2,В6,РР. табл,
капсулы, сироп.
ЭНТЕРОЛ-250 - лиофилизированные сахаромицеты буларди. Порошок в
пакетах и капсулы.
ТРЕВИС
- ацидофильные+ буларди+ вифидум+ термофильные
кефирные. Капсулы.
ХИЛАК-ФОРТЕ - стерильный концентрат продуктов обмена веществ
бактерий, образующих молочную кислоту с продуктами обмена Гр+ и Грсимбионтов флоры толстого и тонкого кишечника. Содержит молочную
кислоту, лактозу, аминокислоты, жирные кислоты. Флаконы.
ПРЕБИОТИКИ – это препараты или биологические активные добавки
немикробного происхождения, неперевариваемые в кишечнике, способные
оказывать позитивный эффект на организм через стимуляцию роста и/или
метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника. Типичными
представителями пребиотиков являются соединения, относящиеся к классу
низкомолекулярных углеводов – дисахариды, олигосахариды, которые
широко распространены в природе. К пребиотикам в чистом виде
предъявляются достаточно строгие требования: они не должны подвергаться
гидролизу
пищеварительными
ферментами
человека,
не
должны
абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, должны
селективно
стимулировать
один
вид
или
определенную
группу
микроорганизмов, резидентных для толстой кишки. Однако многочисленные
исследования показали, что пребиотическим эффектом, т.е. способностью
стимулировать рост и активность симбионтной микрофлоры, обладает
большое число соединений, хотя они могут и не в полной мере отвечать всем
требованиям,
в
частности
перевариваемости,
абсорбируемости,
селективности:
-
олигосахариды
(соевый
олигосахарид,
фруктоолигосахариды,
галактоолигосахариды);
- моносахариды (ксилит, раффиноза, сорбит, ксилобиоза и др.);
- дисахариды (лактулоза (Дюфалак и др.));
- полисахариды (пектины, декстрин, инулин и др.);
- пептиды (соевые, молочные и др.);
- ферменты (протеазы сахаромицетов, ß-галактозидазы микробного
происхождения и др.);
- аминокислоты (валин, аргинин, глутаминовая ксилота);
- антиоксиданты (витамины А, С, Е, каротиноиды, глутатион, Q10 , соли
селена и др.);
- ненасыщенные жирные кислоты (эйкозопентаеновая кислота и др.);
- органические кислоты (уксусная, пропионовая, лимонная и др.);
растительные
и
микробные
экстракты
(морковный,
картофельный,
кукурузный, рисовый, тыквенный, чесночный, дрожжевой и др.);
- другие (лецитин, парааминобензойная кислота, лизоцим, лактоферрин,
лектины, экстракты различных водорослей и др.).
Пребиотики относятся к одной из основных категорий функционального
питания, и, таким образом, использование пищи с большим количеством
балластных веществ (пищевые волокна, отруби, продукты, обогащенные
живыми культурами бактерий (продукты «Данон», кисломолочные смеси
«Гармония жизни», «Нарине», йогурты и др.) является основной частью
профилактических мероприятий для предупреждения развития нарушений
микробиоценоза кишечника.
Кроме того, существуют клинически апробированные БАДы, в частности
«Стимбифид», содержащий в своем составе фруктополисахариды и
фруктоолигосахариды, витамины и микроэлементы, которые, в качестве
стимуляторов
роста
собственной
облигатной
флоры,
бифидобактерий, могут быть использованы с этой же целью.
в
частности
Растения, обладающие антибактериальным действием по отношению к
определенным родам и видам микроорганизмов (Баранова А.А., Щербаков
П.Л. и др. 2005).
Растения
Абрикос
Микроорганизмы
Гнилостные микроорганизмы, род
Proteus, Pseudomonas aeroginosa,
роды Enterobacter и Klebsiella
Барбарис (берберин)
Гемолитические стафилококки и
стрептококки, дизентерийные бактерии и
представители рода Enterobacter
Брусника (сок)
Candida
Земляника (плоды)
Золотистый
стафилококк,
и
представители рода Enterobacter
Клюква (ягоды)
Гнилостные бактерии и рода Proteus и
Klebsiella
Смородина черная
Грибы, золотистый стафилококк (и
(антоцианиды, эфирные другие грамположительные бактерии),
масла)
Proteus vulgaris, вирусы гриппа А2 и В,
бактерии рода Proteus и Klebsiella
Черника
Стафилококк, штаммы Shigella sonnei,
бактерии рода Proteus, Enterobacter и
Klebsiella
Шиповник
Грамположительные бактерии (не
(флавоновые гликозиды) действуют на дрожжевые грибы)
Яблоки
Патогенные
кишечные
палочки,
бактерии рода Proteus и Klebsiella, вирусы
гриппа группы А