сравнительная эффективность различных антиангинальных

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ
АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ И КОМБИНАЦИЙ В
ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ
Е.В. Жиляев.
Главный клинический госпиталь МВД России.
Стр. 471-479
Большое разнообразие антиангинальных препаратов и быстрое пополнение их
множества ставит перед врачом сложную задачу выбора лекарства для своих пациентов. В
большинстве
случаев
главной
целью
врача
является
достижение
максимального
антиангинального эффекта. Не вызывает сомнений, что различных больных лучшими с этой
точки зрения будут разные препараты. Это означает, что все рассуждения о том, какой
препарат более эффективен, а какой – менее, носят относительный характер и приложимы
только к популяциям больных со стенокардией, а не к отдельным пациентам. Тем не менее,
подбор «оптимальной» антиангинальной терапии в каждом конкретном случае разумно
начинать с препаратов, для которых надежды на успех будут больше, чем для других.
В таком первоначальном выборе препарата или комбинации могут помочь данные о
сравнительной эффективности антиангинальных препаратов. Литературные данные по этому
вопросу, хотя и
многочисленны, весьма противоречивы и не полны. Тем не менее, на
основании их анализа можно сделать ряд предположений:
1. Нифедипин (НФ) и изосорбида динитрат (ИСДН) имеют сходную антиангинальную
активность;
2. -адреноблокаторы несколько эффективнее ИСДН и НФ;
3. Верапамил (ВП), по крайней мере, не уступает по эффективности пропранололу (ПР);
4. Дилтиазем (ДЗ) по эффективности приблизительно соответствует дигидропиридиновым
препаратам или несколько превосходит их.
Данных о соотношении эффективности различных препаратов одного класса недостаточно.
Имеются единичные сообщения о превосходстве карведилола перед ПР и метопрололом.
Целью настоящего исследования стала сравнительная оценка эффективности
антиангинальных препаратов различных классов и их комбинаций в условиях острого
фармакологического теста.
Материалы и методы:
У 143 пациентов в возрасте от 47 до 95 лет проведено открытое рандомизированное плацебо408
контролируемое перекрестное исследование антиангинальной эффективности препаратов в
условиях острого фармакологического теста. Мужчин было 103 (72%). В исследование
включались только больные, удовлетворяющие двум следующим условиям:

наличие клинических или электрокардиографических признаков ИБС (стенокардия
напряжения, соответствующая опроснику Роуз, или крупноочаговый инфаркт миокарда в
анамнезе, или признаки рубцов на ЭКГ, соответствующие Минесотским кодам 1-1 - 1-3);

положительная велоэргометрическая проба.
Эффективность препаратов оценивалась по результатам велоэргометрических проб. Все
велоэргометрические исследования (ВЭМ) проводились в положении сидя по непрерывному
ступенчатому протоколу, начиная с 25 Вт, с приростом нагрузки в 25 Вт на ступень и
продолжительностью ступеней в 3 минуты на аппарате фирмы "Siemens-Elema" (ФРГШвеция). Регистрация ЭКГ осуществлялась в 12 стандартных отведениях с интервалом O.51 мин, измерение артериального давления- перед началом пробы и в конце каждой ступени
нагрузки. Исследование начинали с проведения двух ВЭМ без лекарств. Первая ВЭМ
проводилась до достижения стандартных критериев остановки, все последующие - до
достижения депрессии сегмента ST в 1OO мкВ (1 мм) или до достижения стандартных
критериев прекращения пробы. Препараты и плацебо тестировались в случайном порядке за
исключением амиодарона, который во всех случаях исследовался последним.
В
качестве
количественной
оценки
антиангинальной
эффективности
препаратов
использовалась продолжительность нагрузки до момента достижения депрессии ST в 1OO
мкВ (1 мм) или до остановки по другому стандартному критерию при меньшей величине
депрессии ST, в дальнейшем обозначаемая как ишемический порог (ИП). Получаемые
величины прироста ИП корректировались на величину ожидаемого тренирующего эффекта
предшествовавших ВЭМ, в соответствии с ранее рассчитанной регрессионной формулой:
КПИП = ИПпрепарат - ИПисходно-2 – (1.55 – 6,65/(Номер пробы)),
где ИПпрепарат – ИП на фоне препарата, ИПисходно-2, - ИП во второй исходной пробе,
КПИП – корригированный прирост ишемического порога.
Все велоэргометрии у одного больного проводились в одно и то же время суток , через 3-4
часа после умеренного завтрака и через 2-2.5 часа после приема препарата или плацебо). В
день проводилось не более одной ВЭМ.
Эффект ИСДН в дозе 20 мг (нитросорбид) оценен у 126 пациентов, изокета-ретард 120 мг - у
55 больных, нифедипина в дозе 20 мг (коринфар) – у 91 , верапамила в дозе 160 мг – у 79,
верапамила в дозе 80 мг (верапамила гидрохлорид) – у 25, дилтиазема в дозе 120 мг (кардил)
409
– у 56, пропранолола в дозе 40 мг (анаприлин) – у 83, атенолола в дозе 100 мг (атенолол) – у
39, ацебутолола в дозе 400 – у 27, пиндолола в дозе 10 мг (вискен) – у 13, триметазидина в
дозе 60 мг (предуктал) – у 34, амиодарона в дозе 600 мг внутривенно капельно (кордарон) – у
45. Сравнение эффективности препаратов производилось с использованием Т-критерия для
парных выборок.
Результаты и их обсуждение.
На диаграмме (Рис. 1) исследовавшиеся препараты расположены в порядке убывания
корригированного прироста ишемического порога (отображен черными столбиками). Все
исследовавшиеся препараты достоверно отличались от плацебо по величине КПИП.
Анализируя диаграмму, можно условно выделить из данных препаратов группу с более
высокой антиангинальной активностью (средние величины КПИП > 1,5 мин): все
исследовавшиеся бета-блокаторы, недигидропиридиновые антагонисты кальция (НДАК) и
изокет-ретард 120. Между препаратами этой группы и оставшимися имеются статистически
достоверные различия в величине КПИП. Так, ИСДН в дозе 20 мг значимо уступал изокету
(p < 0.02, n = 44) и атенололу (p < 0.05, n = 29). Значения КПИП для НФ были достоверно
ниже, чем для изокета-ретард (p < 0.05, n = 30). По этому показателю триметазидин уступал
атенололу (p < 0.05, n = 21), верапамилу в дозе 160 мг (p < 0.01, n = 13), дилтиазему (p < 0.01,
n = 14). Амиодарон, в свою очередь, демонстрировал антиангинальную активность в ОФТ
значимо меньшую, чем ацебутолол (p < 0.01, n = 14), пропранолол (p < 0.05, n = 39),
дилтиазем (p < 0.05, n = 24), верапамил (p < 0.05, n = 32) и изокет-ретад (p < 0.05, n = 20).
При анализе некорригированного прироста ИП выявляются сходные закономерности.
Так, ИСДН в дозе 20 мг достоверно уступал изокету-ретард (p < 0.05, n = 44), дилтиазему (p
< 0.05, n = 62), пропранололу (p < 0.01, n = 82), ацебутололу (p < 0.05, n = 23). Прирост ИП на
фоне приема нифедипина был также ниже такового при приеме изокета (p < 0.05, n = 30).
Триметазидин достоверно уступал верапамилу в дозе 160 мг (p < 0.02, n = 14), дилтиазему (p
< 0.05, n = 14). Оценка эффективности амиодарона по данному показателю представляется
нам некорректной, так как, в отличие от других исследовавшихся лекарств, данный препарат
назначался не рандомизированно, а всегда последним.
Для оценки антиангинальной активности различных двойных комбинаций препаратов
нами было проведено сравнение корригированных приростов ИП на фоне использовавшихся
комбинаций с корригированными приростами ИП у тех же больных на фоне приема их
компонентов. Результаты приведены в таблице.
В соответствии с протоколом исследования комбинация препаратов назначалась при
410
сочетании двух условий: достижения депрессии ST в 1 мм на фоне любого из
подбиравшихся монопрепаратов (в том числе и компонентов комбинации) и достоверной
антиангинальной эффективности каждого из компонентов.
Не тестировались комбинации ВП с ББ в виду литературных данных о существенной
опасности брадиаритмических побочных эффектов. Как можно заключить из доступной нам
медицинской литературы, сочетание НФ и ДЗ приводит лишь к фармакокинетическому
взаимодействию, в связи, с чем эта комбинация также не изучалась. Кроме того, на
основании теоретических представлений нам представлялись лишенными здравого смысла
комбинации различных ББ, и эти сочетания были также исключены из исследования. В виду
относительно небольшого количества проб, проведенных с сочетаниями ДЗ и бетаблокаторов, комбинации ДЗ+ПР и ДЗ+АТ анализировались вместе.
Комбинация ИСДН в дозе 20 мг с пропранололом 40 мг в условиях ОФТ была
оценена у 20 больных. Сочетание оказалось достоверно эффективнее как приема одного
нитросорбида, так и приема одного пропранолола (таблица). Добавление ИСДН к
пропранололу повышало корригированный ИП в среднем на 0,94 мин (p < 0,05), а
добавление ПР к ИСДН приводило к повышению КПИП на 1,61 мин (p < 0,01). Количество
ОФТ, проведенных на фоне приема комбинации атенолола и ИСДН, было относительно
небольшим, следствием чего, вероятно, явилось отсутствие достоверных различий между
КПИП на фоне сочетания и его компонентов. Тем не менее, в среднем комбинация
оказывалась несколько эффективнее своих составляющих. Увеличения КПИП от добавления
ИСДН к АТ (0,82 мин) и от добавления АТ к ИСДН (1,1 мин) достаточно близки к таковым
для сочетания ИСДН с пропранололом.
Эффективность сочетания ПР в дозе 40 мг с НФ в дозе 20 мг была исследована у 19
больных. Результаты отражены в таблице. Эффект комбинации был достоверно выше
эффекта составляющих ее компонентов. Добавление ПР к НФ повышало КПИП в среднем на
2,4 мин (p < 0,01). Присоединение НФ к пропранололу увеличивало КПИП на 2,1 мин (p <
0,01). Сходные результаты были получены и при исследовании сочетания нифедипина с
атенололом. Добавление нифедипина к атенололу обеспечивало достоверное увеличение
КПИП на 1,5 мин (p < 0,05). В то же время отличие эффекта комбинации от эффекта
нифедипина было менее выраженным: разница в КПИП составила 0,31 мин и не достигала
степени статистической значимости.
Комбинации ДЗ 120 мг с ПР 40 мг и АТ 50-100 мг тестировались соответственно у 5 и
8 больных. В связи с небольшим размером этих групп при дальнейшем анализе они были
411
объединены. Как можно видеть из таблицы, КПИП на фоне приема комбинации достоверно
превышал таковые при приеме препаратов по отдельности: в среднем на 1,03 мин по
сравнению с одним -блокатором (p < 0,05) и на 1,42 мин в сравнении с одним дилтиаземом
(p < 0,01). Индивидуальный анализ показал, что у четырех больных (33%) КПИП на фоне
приема комбинации достоверно (более, чем на 1,93 мин) превысил соответствующие
значения для составляющих ее препаратов.
Эффективность сочетания ИСДН в дозе 20 мг с НФ в дозе 20 мг была оценена у 8
пациентов. Комбинация в среднем была менее эффективна, чем один нифедипин: снижение
КПИП при добавлении ИСДН к нифедипину в среднем составило 0,22 мин. В то же время
присоединение НФ к ИСДН приводило к недостоверному возрастанию КПИП на 0,99
минуты.
Эффективность комбинации верапамила в дозе 80-160 мг с ИСДН в дозе 20 мг
исследовалась у 22 больных. На фоне приема этой комбинации КПИП был достоверно
меньше, чем при приеме одного верапамила в соответствующей дозе. Это означает, что
присоединение ИСДН к верапамилу снижает ишемический порог в среднем на 1,48 мин (p <
0,05). В то же время добавление верапамила с ИСДН приводило к недостоверному росту ИП
в среднем на 0,42 мин. Индивидуальный анализ результатов использования комбинации
выявил существенное преимущество (прирост КПИП более 2 мин) сочетанного приема
препаратов перед раздельным в двух случаях (9%). Особо надо отметить, что у трех больных
после приема комбинации и в ходе проведения ОФТ были отмечены значимые побочные
действия: выраженная слабость (1 случай) и ортостатические обмороки (2 случая) на фоне
регистрируемой артериальной гипотонии. Подобных осложнений не отмечалось при
тестировании никаких других комбинациях. Указанные побочные действия у данных
больных не выявлялись при приеме тестировавшихся препаратов по отдельности.
Эффективность комбинации ВП и НФ была оценена у 15 пациентов. Комбинация в
среднем оказалась эффективнее, чем прием одного нифедипина. Средняя разница в
величинах КПИП 0,91 мин (p < 0,05). Преимущество комбинации перед приемом одного
верапамила было несколько менее выражено (среднее различие в КПИП – 0,58) и не
достигало уровня статистической значимости. При индивидуальном анализе результатов
тестирования комбинации существенное преимущество ее перед обоими компонентами было
констатировано у двух пациентов (13%).
На
рисунке
2
приведены
средние
величины
корригированного
прироста
ишемического порога, зарегистрированные при тестировании различных комбинаций.
412
Проведенное сравнение этих величин выявило только достоверное преимущество сочетаний
ДЗ с АТ и ВП с НФ перед комбинацией ВП + ИСДН (p <0,02 и p < 0,05 соответственно).
Анализ с использованием Т-критерия для парных выборок кроме того выявил достоверно
более высокий эффект сочетания ББ с НФ в сравнении с сочетаниями ББ + ИСДН (p < 0,05).
Таким образом, данные проведенного исследования дают основания для следующих
заключений:
1. Бета-адреноблокаторы и недигидропиридиновые6 антагонисты кальция по выраженности
антиангинального эффекта несколько превосходят другие группы антиангинальных
препаратов
2. Наиболее
эффективными
комбинациями
препаратов
следует
считать
сочетания
дигидропиридиновых АК, дилтиазема и нитратов с бета-адреноблокаторами.
3. У ряда больных выявляются убедительные признаки синергизма при комбинации
верапамила с нитратами и, особенно, с нифедипином.
4. Сочетанный прием недигидропиридиновых АК и ИСДН может приводить к выраженной
ортостатической гипотензии и поэтому требует осторожности.
5. Не было выявлено признаков синергизма при одновременном использовании нитратов и
нифедипина.
Таблица. Сравнение антиангинальной активности различных комбинаций с эффектом
составляющих их препаратов
ИСДН
ИСДН
Нифедип
ин
Верапам
ил
Дилтиазе
м
Пропран
олол
Нифедипи
Верапами
н
л
-0,22±1,0
-1,48 ±
(8)
0,61* (22)
Дилтиазем
Пропрано
Атеноло
лол
л
0,02 ± 0,8
0,94 ±
0,82±1,28
(4)
0,41* (20)
(6)
0,99±0,52
0,58+0,49
2,1±0,65*
1,5±0,64
(8)
(15)
(18)
(12)*
0,42±0,35
0,91±0,43*
(21)
(15)
2,86±1,65
1,03±0,4*
(4)
(14)
1,61 ±
2,4±0,7**
1,42 ±
0,47** (20)
(19)
0,45**
413
Атенолол
1,1±1,1
0,31±1,1
(6)
(11)
(12)
Примечания: в клетках таблицы приведены приросты ИП, возникающие при добавлении
препарата, обозначенного в строке, к препарату, обозначенному с столбце (разница ИП
комбинации и ИП препарата в столбце). Данные приведены в виде
приведено
количество
пар
наблюдений.
Темно-серым
цветом
M ± m, в скобках
заполнены
ячейки,
соответствующие не тестировавшимся комбинациям. Двойной жирной рамкой обведены
ячейки, соответствующие комбинациям, достоверно превосходящим оба своих компонента.
* - p < 0,05; ** - p < 0,01 при сравнении с соответствующими компонентами
414
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
ПИП
Плацебо
Верапамил 80
мг
Триметазидин
Амиодарон
ИСДН 20 мг
Нифедипин
Пропранолол
Верапамил
160 мг
Дилтиазем
Пиндолол
Атенолол
Изокет
-0,5
Ацебутолол
0
КПИП
ВП+ИСДН
АТ+ИСДН
НФ+ИСДН
ПР+ДЗ
ПР+ИСДН
АТ+НФ
ВП+НФ
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
АТ+ДЗ
КПИП в мин
Рисунок 1. Сравнительная эффективность антиангинальных препаратов.
Рисунок 2. Сравнительная эффективность комбинаций антиангинальных препаратов.
Примечания: АТ – атенолол, ДЗ – дилтиазем, ВП – верапамил, НФ – нифедипин, ПР –
пропранолол, ИСДН – изосорбида динитрат. Звездочками обозначены достоверные различия
415
между средними величинами (p < 0,05)
416