Принципы антибактериальной терапии гнойной инфекции кожи

На правах рукописи
ДИЗЕНГОФ
Игорь Михайлович
Принципы антибактериальной терапии гнойной инфекции кожи
и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании
14.00.27 - Хирургия
14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2009
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янушевич
О.О.) Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор
ХАЧАТРЯН
Нана Николаевна
доктор медицинских наук,
профессор
ОМЕЛЬЯНОВСКИЙ
Виталий Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
КЛИМОВ
Алексей Евгеньевич
доктор медицинских наук,
профессор
ЛЕОНОВА
Марина Васильевна
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития РФ.
Защита состоится «__»_____ 2009 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.02 при ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ по адресу: 127473, г.Москва, ул. Делегатская,
д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по
адресу:125206, г.Москва, ул. Вучетича, д.10а.
Автореферат разослан «___» ________ 2009 г.
Учёный секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
3
профессор
Б.М.УРТАЕВ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
По информации Федерального центра по борьбе со СПИДом, в
нашей стране на 1 июня 2008 года инфицировано 433 827 человек
[Покровский В.В., 2008]. Однако независимые эксперты полагают,
что это число необходимо увеличить в 4-5 раз, тогда количество
ВИЧ-инфицированных составит около 2 миллионов человек. Таким
образом, 0,5 % населения в возрасте от 15 до 49 лет ВИЧинфицирована [Белозёров Е.С., Буланьков Ю.И., 2006].
В России 90 % ВИЧ-инфицированных являются потребителями
внутривенных наркотических средств [Бычков Е.Н., 2006]. Среди
ВИЧ-инфицированных лиц, принимающих внутривенно наркотики,
43,6 % нуждаются в оперативном лечении по поводу постинъекционных абсцессов и флегмон [Булискерия Т.Н., Смирнов Г.Г., Лазуткина
Л.И., 2004]. Гнойные заболевания кожи и мягких тканей являются
главной хирургической проблемой ВИЧ-инфицированных больных
[Bartlett J.G., 1998, Хачатрян Н.Н., 2000].
Операция при гнойном заболевании мягких тканей заключается
в широком вскрытии и дренировании гнойника. Все ВИЧ-инфицированные пациенты, оперированные по поводу гнойной инфекции кожи
и мягких тканей, в раннем послеоперационном периоде нуждаются в
проведении антибактериальной терапии в связи с имеющимися иммунологическими сдвигами и высоким риском гнойно-септических
осложнений [Чоладзе Н.В., 1997, Хачатрян Н.Н., Булискерия Т.Н.,
Кравченко А.В., 2002, Чадаев А.П., Алексеев М.С., Гармаев А.Ш.,
Льготина А.В., 2006]. Однако в настоящее время антибактериальная
терапия ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных проводится без учёта особенностей этой группы больных – тяжёлого течения гнойного процесса,
степени нарушения иммунитета, характера патогенной флоры, сроков
очищения раны, негативизма к систематическому приёму лекарственных препаратов [Зубков М.Н., 2002, Горбунова Т.Г., 2004]. Само
вмешательство и анестезия усугубляют нарушение иммунитета [Шарова О.А., Токарева И.В., Кириченко И.А., 2006]. Всё это не позволяет достигнуть хороших результатов лечения, способствует развитию
послеоперационных осложнений, затягивает сроки излечения, формирует резистентные штаммы микроорганизмов и приводит к необоснованным расходам [Goldstein Е., 2000, Татура Ю.В., 2004].
В настоящее время у врачей нет руководства по особенностям
антибактериальной терапии хирургической инфекции у ВИЧ-
4
инфицированных. С увеличением числа таких больных в нашей
стране и за рубежом появляются работы, посвящённые отдельным
вопросам хирургии ВИЧ-инфицированных [Saag M., 1999, Хачатрян
Н.Н., 2000, Булискерия Т.Н., 2004, Бычков Е.Н., 2006], однако проблема антибактериальной терапии ГЗМТ не рассмотрена ни в одной
из них. Также не изучен микробный спектр ГЗМТ у ВИЧинфицированных, на знании которого должна основываться этиотропная терапия.
В связи с этим представляется целесообразным разработать
принципы антибактериальной терапии ГЗМТ при сопутствующем
ВИЧ-инфицировании, что делает выбранную тему диссертации актуальной как в научном, так и в практическом отношении.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных с гнойными заболеваниями кожи и мягких тканей и сопутствующим ВИЧ-инфицирова-нием
путём рационального применения антибактериальных препаратов в
раннем послеоперационном периоде.
Задачи исследования
1. Выявить особенности клинической картины гнойных заболеваний кожи и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании.
2. Изучить микробный спектр хирургической инфекции кожи и
мягких тканей у ВИЧ-инфицированных и выявить его особенности.
3. Определить клиническую эффективность различных режимов
антибактериальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов
гнойными заболеваниями мягких тканей.
4. Разработать принципы антибактериальной терапии гнойной
инфекции кожи и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании после вскрытия и дренирования очага инфекции.
Научная новизна исследования
Изучен микробный спектр при гнойной инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных пациентов и выявлены его особенности, что позволило обосновать рациональную этиотропную терапию. Впервые рассмотрены различные режимы антибактериальной
терапии в этой группе больных и выявлена их клиническая эффективность.
Определены требования, предъявляемые к антибактериальным
средствам, применяющимся при ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных.
5
Выработаны принципы антибактериальной терапии ГЗМТ при
сопутствующем ВИЧ-инфицировании.
Обосновано применение современных антибактериальных
средств – линезолида, имипенема/циластатина, цефоперазона/сульбактама, амоксициллина/клавуланата – в качестве монотерапии в раннем послеоперационном периоде при ГЗМТ на любой стадии ВИЧ-инфекции. а комбинаций цефтриаксон+метронидазол, амикацин+цефотаксим, ципрофлоксацин+метронидазол на III стадии
ВИЧ-инфекции.
Доказана эффективность линезолида в режиме стартовой эмпирической терапии в качестве наиболее эффективного антибактериального препарата у ВИЧ-инфицированных больных с гнойными заболеваниями мягких тканей, вызванными резистентной грамположительной флорой (MRSA).
Практическая значимость
Дана оценка клинической эффективности разных схем антибактериальной терапии ГЗМТ при сопутствующем ВИЧ-инфицировании.
Выявлены особенности микробного спектра при ГЗМТ у ВИЧинфицированных и его зависимость от стадии ВИЧ-инфекции.
Определена группа антибактериальных препаратов, наиболее
подходящих по своим характеристикам для терапии ГЗМТ у ВИЧинфицированных с учётом минимального влияния на иммунитет,
спектра действия, удобства применения персоналом и больными,
клинической эффективности.
Установлено, что традиционные схемы антибактериальной терапии менее эффективны в сравнении с современными препаратами,
которые могут быть использованы в качестве средства стартовой терапии ГЗМТ при любой стадии ВИЧ-инфекции.
Внедрение в хирургическую практику современных схем антибактериальной терапии, учитывающих особенности ВИЧ-инфицированных, позволило сократить сроки заживления раны, послеоперационной лихорадки и выписки в данной группе больных.
Основные положения, выносимые на защиту
1. ВИЧ-инфицирование существенно ухудшает течение гнойновоспалительного процесса у больных с инфекцией кожи и мягких
тканей, в связи с чем эти больные нуждаются в обязательной антибактериальной терапии, независимо от стадии ВИЧ-инфекции и
уровня поражения мягких тканей.
6
2. Грамположительная микробная флора является ведущей в
структуре гнойных поражений кожи и мягких тканей. Значительный
удельный вес метициллинрезистентных стафилококков, в том числе с
ванкомицинпромежуточной устойчивостью, позволяет рекомендовать линезолид в качестве стартовой эмпирической терапии у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.
Апробация работы
Диссертация прошла апробацию и обсуждение на заседании кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии ГОУ ВПО
МГМСУ Минздравсоцразвития РФ и врачей ГКБ № 50 11 октября
2008. Результаты работы доложены на Европейском Конгрессе “Intensive Care and Emergency Medicine” в Брюсселе в 2007 году.и на III
Международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в
реализации программы «Здоровье населения России» в Москве в 2008 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том
числе 1 в журнале, включённом в «Перечень ведущих рецензируемых
научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы
основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук».
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы нашли применение в практике специализированного хирургического отделения Инфекционной клинической
больницы №3 Департамента здравоохранения г.Москвы. Основные
положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре хирургических болезней и клинической ангиологии ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста
и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 24 рисунками. Список литературы состоит из 163 отечественных и 42 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
7
Работа основана на комплексном обследовании 263 больных с
гнойными заболеваниями мягких тканей в возрасте от 15 до 48 лет,
находившихся на лечении в хирургическом отделении ИКБ № 3 г.
Москвы в период с 2004 по 2008 год. Основную группу составили 221
больной с гнойными заболеваниями мягких тканей и сопутствующей
ВИЧ-инфекцией. 42 пациента без ВИЧ-инфекции с абсцессами и
флегмонами различной локализации вошли в группу сравнения. 65,2
% составили мужчины, 34,8 % - женщины. 92 % больных находятся в
возрастном интервале от 21 до 40 лет (таблица 1).
Таблица 1
Распределение больных основной группы по полу и возрасту
Возраст
15-20
21-30 31-40 лет Старше Итого
лет
лет
41
Мужчины
4
102
32
6
144
Женщины
3
53
16
5
77
Всего
7
155
48
11
221
У всех пациентов диагноз ВИЧ-инфекции установлен ранее.
По стадиям ВИЧ-инфекции (Клиническая классификация
В.И.Покровского, 2001 г.) пациенты распределились следующим образом (таблица 2):
Таблица 2
Распределение больных по стадиям ВИЧ-инфекции
Стадии ВИЧ-инфекции
III
IV А
IV Б
IV В
V
112
61
11
29
8
Все пациенты с установленным диагнозом острого гнойного заболевания мягких тканей были оперированы экстренно в первые часы
госпитализации. В связи с этим общий койко-день совпадал с послеоперационным койко-днём. Антиретровирусную терапию в МГЦ
«СПИД» не получал ни один из наблюдавшихся пациентов из-за
наркотической зависимости и отсутствия приверженности к систематическому лечению.
Главная причина развития гнойных процессов у ВИЧинфицированных пациентов - в 61,7 % случаев - это самовведение
наркотических и психотропных препаратов, в том числе кустарно изготовленных. На втором месте – травмы. Их доля составляет 16,5 %.
Абсцессы и флегмоны составляют 70,8 % всех гнойных заболеваний у ВИЧ-инфицированных.
8
221 больному было выполнено 277 операций. Виды выполненных вмешательств приведены в таблице 3.
Таблица 3
Операции у ВИЧ-инфицированных пациентов
Количество
Операции
Абс.
%
число
Вскрытие и дренирование абсцессов и
флегмон
224
80,8
Этапные некрэктомии
12
4,2
Вскрытие и дренирование гнойных затёков
10
3,6
Наложение вторичных швов
8
2,9
Иссечение свищей при пилонидальной ки7
2,6
сте
Гемостаз
3
1,1
Тангенциальное иссечение грануляций
3
1,1
Аутодермопластика
3
1,1
Рассечение, иссечение карбункула
3
1,1
Ампутации
3
1,1
Иссечение абсцесса, первичное ушивание
1
0,4
Всего
277
100
84,4 % выполненных операций – вскрытие и дренирование
гнойников и гнойных затёков.
По классификации D.H.Ahrenholz (1991 г.), в которой выделяются уровни поражения мягких тканей, больные распределились следующим образом (таблица 4):
Таблица 4
Распределение ВИЧ-инфицированных больных с ГЗМТ
по уровням поражения мягких тканей
Уровень
Число больных
Абсолютное число
%
Первый
14
6,3
Второй
81
36,6
9
Третий
74
33,4
Четвёртый
52
23,7
Локализация гнойных заболеваний у ВИЧ-инфицированных типична. Это места возможного самовведения наркотических препаратов. Характерно расположение гнойников на предплечьях, в локтевых
сгибах. Такая локализация составляет 19,4 %. В целом доля гнойников на конечностях составляет 70,1 % , что является особенностью
этой группы больных.
219 пациентов выписано, умерло 2 больных. Такие результаты
объясняются тем, что 78,2 % больных находятся на III и IV А стадиях
ВИЧ-инфекции, то есть иммунологические нарушения не носят критического характера. Смерть констатирована у больных с V стадией
ВИЧ-инфекции – при СПИД (на аутопсии – токсоплазмоз головного
мозга, в другом случае – диссеминированный туберкулёз лёгких).
Из 219 больных 19 (8,7 %) выписаны за нарушение режима, 50
(22,8 %) покинули стационар самовольно, отказавшись от продолжения лечения, 4 (1,75 %) переведены в другие стационары.
Резюмируя, можно составить портрет ВИЧ-позитивного больного с острой гнойной инфекцией мягких тканей. Это мужчина или
женщина трудоспособного возраста, инфицированные ВИЧ при
внутривенном употреблении наркотических препаратов 3-10 лет
назад, состоящие на эпидемическом учёте, но не получающие антиретровирусную терапию из-за продолжающегося применения наркотиков и отсутствия приверженности к систематическому лечению.
Сопутствует хронический вирусный гепатит В+С. Гнойники – абсцессы или флегмоны – имеют постинъекционное происхождение
(самовведение наркотика) и расположены на конечностях.
Группу сравнения составили 42 пациента (мужчин и женщин
трудоспособного возраста) без ВИЧ-инфекции с абсцессами и флегмонами различной локализации, получавшие адекватную антибактериальную терапию в послеоперационном периоде. Все они были экстренно оперированы в первые часы госпитализации, общий койкодень совпадал с длительностью послеоперационного периода. ГЗМТ
у этих пациентов имели посттравматическое или постинъекционное
происхождение. Здесь превалировали поражения второго уровня по
классификации Ahrenholz (28 пациентов - 66,7 %).
В комплексное обследование каждого больного, помимо общеклинического, включалось бактериологическое исследование от-
10
деляемого гнойных ран, а также исследование иммунологической реактивности и неспецифической резистентности.
Статистическая оценка результатов проведена методом вариационной статистики с оценкой достоверности различий средних величин по критерию t (критерий Стьюдента). Результаты представлены в виде М±m. Достоверными считались различия при р < 0,05.
Для характеристики послеоперационного периода при гнойных
заболеваниях кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных и в
группе сравнения использовались главные объективные клинические
критерии: длительность лихорадочного периода, продолжительность
гнойного отделяемого, сроки очищения раны, время нахождения в
стационаре. Полученные данные представлены на рис. 1.
20
18
16
20
14
12
15
10
10
8
6
5
4
20
0
Сравнение
III
Лихорадка
Сравнение
Лихорадка
III
IV A
Гноеотделение
IV A
Гноеотделение
IV Б
Очищение раны
IV Б
IV B
V
Сроки выписки
IV B
Очищение раны
V
Сроки выписки
Рис. 1. Продолжительность основных клинических
симптомов в разных группах больных с ГЗМТ (в сутках)
В обеих группах больных проведены иммунологические исследования. У больных с ВИЧ-инфекцией имелся выраженный сдвиг
иммунорегуляции в сторону преобладания Т-супрессоров. При анализе функциональной активности Т-лимфоцитов выявлено существенное снижение индекса стимуляции бласттрансформации на фитогемагглютинин у больных с ВИЧ-инфекцией по сравнению с нормой и аналогичными показателями в группе больных без ВИЧинфекции.
ВИЧ-инфекция усугубляет дисбаланс иммунорегуляции при ГЗМТ в
сторону преобладания иммуносупрессии. Количество осложнений в
группе ВИЧ-инфицированных составило 15,2 %. В группе сравнения
7,5 %.
11
При анализе микрофлоры (материал взят до начала антибактериальной терапии) получены следующие результаты (рис. 2):
50%
40%
30%
20%
10%
0%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011
Рис. 2. Спектр и соотношение высеваемых возбудителей у пациентов с ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекцией (в %)
1 – S. aureus; 2 – Нет роста; 3 – S. pyogenes; 4 – Ассоциации микроорганизмов;
5 – E. coli; 6 – S. g.D enteritidis; 7 – G. morbillorum; 8 - Corynebacterium spp; 9 –
P. aeruginosa; 10 – Kl. pneumoniae; 11 – Acinet. baumanii.
Доля стафилококка в монокультуре и ассоциациях составляет
70,2 % всех положительных посевов и 48,8 % их общего количества.
Доля MRSA среди возбудителей ГЗМТ приведена на рис. 3:
Рис. 3. Доли штаммов S.aureus и MRSA среди возбудителей ГЗМТ (в %)
Частота инфицирования MRSA возрастает на каждой последующей стадии ВИЧ-инфекции (рис. 4):
12
Рис. 4. Доля MRSA на разных стадиях ВИЧ-инфекции (в %)
Больные, составившие основную группу, были разделены на три
подгруппы в зависимости от характера проводимой в послеоперационном периоде антибактериальной терапии (табл. 5).
Таблица 5
Распределение больных основной группы по схемам
антибактериальной терапии
Число больных
Схема антибактериальной терапии
Абс.
%
I. Современная антибактериальная терапия
II. Стандартная антибактериальная терапия
III. Отсутствие антибактериальной терапии
Всего
115
91
15
221
52,0
41,2
6,8
100
Больные первой подгруппы получали в послеоперационном периоде современную антибактериальную терапию препаратами широкого спектра, а также антибиотиками, активными в отношении
MRSA. Больные второй подгруппы, так же ВИЧ-инфицированные,
получали адекватную стандартную антибактериальную терапию препаратами, внедрёнными в практику в течение предыдущих лет и хорошо себя зарекомендовавшими. Третью подгруппу составили ВИЧинфицированные больные, по разным причинам не получавшие в послеоперационном периоде антибактериальной терапии (преимущественно отказавшиеся от лечения).
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе изучения микробного спектра установлено, что среди
возбудителей ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных преобладает MRSA,
причём частота его выявления увеличивается на каждой последующей стадии ВИЧ-инфекции.
Таким образом, грамположительная флора является ведущей
причиной гнойной инфекции мягких тканей и кожи у ВИЧинфицированных лиц, а иммунодепрессия является фактором риска
инфицирования метициллинрезистентными штаммами стафилококков.
Об эффективности проводимого лечения судили по результатам
повторных посевов раневого отделяемого, а также по основным клиническим признакам: длительности лихорадочного периода, срокам
гноеотделения, времени очищения раны, величине койко-дня, а также
13
по необходимости смены режима антибактериальной терапии. Эти
показатели были рассчитаны для каждой группы больных, находившихся под наблюдением.
Клиническая эффективность препаратов и режимов современной антибактериальной терапии в основной группе больных представлена в таблице 6:
Таблица 6
Клиническая эффективность препаратов и режимов в основной
группе больных при проведении современной
антибактериальной терапии
Препараты и
режимы
Колво
схем
Продолжительность (сутки)
Смена
терапии
(абс./
%)
8,88±1,82
0
Линезолид 0,6 х 2 8 сут
22
1,98±0,08
3,03±1,16
Сроки
очищения
раны
5,67±033
Амикацин 1,0 х 1 +
Цефотаксим 3,0 х 2 9 сут
22
3,1±0,56
5,26±0,42
7,08±1,1
11,4±1,3
6/5,2
13
3,02±0,64
3,28±0,96*
4,82±0,77
9,82±0,77
2/1,7
Ципрофлоксацин 0,4 х 2
+ Метронидазол 0,5 х 3
12 сут
14
2,4±0,12
4,41±1,22
7,02±2,14**
10,69±0,06
4/3,4
Цефтриаксон 2,0 х 1 +
Метронидазол 0,5х3
10 сут
12
4,4±1,14
4,08±0,06
6,47±1,78
11,33±0,86** 2/1,7
Имипенем/ Циластатин
1,0 х 3 7 сут
18
2,8±0,68*
3,14±1,04
4,66±1,16*
9,57±1,66* 1/0,86
Амоксициллина клавуланат
1,2 х 4 6 сут
Итого
14
2,62±0,34
3,88±0,83*
4,92±1,02
9,4±1,55*
115
2,94±0,16*
4,22±0,76*
5,68±0,11*
10,76±0,82 16/13,9
*
Цефоперазон/Сульбактам
4,0 х 2 8 сут
Лихорадка Гноеотделение
Сроки
выписки
1/0,86
Примечание: * p < 0,05, ** p < 0,01, при сравнении с показателями в контрольной
группе
14
Клиническая эффективность антибактериальных препаратов и
режимов в основной группе больных при проведении стандарной антибактериальной терапии приведена в таблице 7:
Таблица 7
Клиническая эффективность препаратов и режимов в основной
группе больных при проведении стандартной антибактериальной
терапии
Продолжительность (сутки)
Препараты и
режимы
Колво
схем
Лихорадка
Гноеотделение
Сроки
очищения
раны
Сроки
выписки
Линкомицин
0,6 х 2 11 сут
Амикацин 1,0 х
1 1 0 сут
Гентамицин
0,24 х 1 9 сут
Ампициллин
1,0 х 4 14 сут
Ампициллин +
Оксациллин
1,0х4 14 сут
Цефазолин 2,0
х 2 10 сут
Цефуроксим 1,5
х 3 8 сут
Амикацин 1,0 х
1+
Линкомицин
0,6х2 8 сут
Гентамицин
0,24х1 +
Линкомицин
0,6 х 2 9 сут
Цефазолин 2,0
х2+
Гентамицин
0,24 х 1 9 сут
Итого
8
10,5±1,42
13,66±1,75
15,9±1,22
Смена
терапии
(абс./
%)
19,18±1,42 2/2,2
10
9,18±1,71
14,33±1,18
16,04±1,14
20,08±1,6
3/3,3
6
8,11±0,88
16,22±1,98
17,2±1,44
19,33±1,74
1/1,1
8
13,96±1,14*
16,68±1,14
17,47±1,55
19,46±0,92
1/1,1
11
13,14±0,38*
15,9±0,3
17,66±1,19
18,3±0,66** 3/3,3
5
8,56±0,74
14,34±1,78**
15,87±0,5**
17,21±0,37
1/1,1
4
6,4±0,32
8,25±0,22
9,73±0,96
11,3±0,34
1/1,1
14
7,08±1,02
8,88±0,44
10,2±0,24
12,23±0,16
4/4,4
11
8,57±0,63
10,04±1,31
12,31±0,85
14,12±0,6
3/3,3
14
8,13±0,72
9,56±0,96
11,3±0,88
15,9±0,31
5/5,5
91
12,34±1,18**
14,1±1,22**
15,8±0,66** 18,9±0,46** 24/26,
3
Примечание: * p < 0,05, ** p < 0,01, при сравнении с показателями в контрольной
группе
15
Клиническая эффективность антибактериальных препаратов и
режимов в группе сравнения (послеоперационная антибактериальная
терапия, аналогичная проводимой в основной группе стандарной терапии) приведена в таблице 8:
Таблица 8
Клиническая эффективность антибактериальных
препаратов и режимов в группе сравнения
Продолжительность (сутки)
Сроки
выписки
Смена
терапии
(абс./%)
8,0±0,2
0
8,0±0,2
0
Препараты и
режимы
Колво
схем
Линкомицин
0,6 х 2 5 сут
Амикацин 1,0
х 1 3 сут
Ампициллин/
Оксациллин
1,0 х 4 +
Гентамицин
0,24 х 1 5 сут
Цефазолин 2,0
х 2 3 сут
Ампициллин/
Оксациллин
1,0 х 4 5 сут
2
2,5±0,2
4,0±0,2
Сроки
очищения
раны
5,5±0,2
2
1,5±0,2
4,5±0,25
5,5±0,2
4
2,12±0,44
3,88±0,77
4,98±0,62
7,88±0,64 1/2,35
8
1,98±0,48
2,92±0,13
4,18±1,08
7,2±1,66
1/2,35
5
2,4±0,74
3,16±0,28
5,2±0,66
8,35±1,62
0
7
3,8±1,13
4,65±0,72
6,12±1,02
9,11±1,11 1/2,35
7
2,94±1,42
3,9±1,08
6,34±1,19 10,38±1,65 2/4,7
6
4,68±0,9
5,12±1,54
7,08±1,38 10,94±1,58 1/2,35
42
2,85±0,43
3,42±0,28
5,24±0,55
Амикацин 1,0
х 1+
Метронидазол
0,5 х 3 6 сут
Гентамицин
0,24 х 1 +
Линкомицин
0,6 х 2 8 сут
Цефазолин 2,0
х2+
Гентамицин
0,24 х 1 8 сут
Итого
Лихорадка Гноеотделение
10,1±1,23 6/14,2
Общие данные по клинической эффективности антибактериальной терапии во всех группах больных, находившихся под наблюдением, представлены в таблице 9.
16
Таблица 9
Клиническая эффективность лечения в группах больных,
получавших различные схемы антибактериальной терапии
Продолжительность (сутки)
Группы
больных
Лихорадка
Современная 2,94±0,16*
АБТ
Стандартная 12,34±1,18**
АБТ
Без АБТ
15,78±0,89**
терапии
Сравнения
2,85±0,43
Сроки
выписки
Смена
режима
(абс./%)
4,22±0,76*
Сроки
очищения
раны
5,68±0,11*
10,76±0,82*
16/13,9*
14,1±1,22**
15,8±0,66**
18,9±0,46**
24/26,3**
16,14±1,18**
18,15±1,05**
21,1±1,86**
-
3,42±0,28
5,24±0,55
10,1±1,23
6/14,2
Гноеотделение
Примечание: * p < 0,05, ** p < 0,01, при сравнении с показателями в контрольной
группе
Данные таблицы 9 свидетельствуют о высокой эффективности
современной антибактериальной терапии в основной группе больных
(ВИЧ-инфицированные пациенты с ГЗМТ, получавшие современные
антибиотики). Частота смены режима терапии (в процентах) здесь
даже ниже, чем в группе сравнения (пациенты без ВИЧ-инфекции).
Другие показатели клинической эффективности - длительность лихорадочного периода, сроки заживления раны, величина койко-дня –
вполне сопоставимы с аналогичными показателями группы сравнения. Напрашивается вывод о возможности своего рода «компенсации» дефекта иммунитета проведением адекватной антибактериальной терапии. У больного с ВИЧ-инфекцией нельзя ожидать адекватного ответа на инфекцию, поэтому значение антибактериальной терапии значительно возрастает.
Лучшие результаты при использовании в основной группе ВИЧинфицированных больных были у линезолида, применявшегося в виде монотерапии, что объясняется антимикробным спектром препарата. Высокая эффективность в отношении MRSA и штаммов со сниженной чувствительностью к ванкомицину, доминирующих среди
возбудителей гнойной патологии в этой группе больных, позволяет
считать монотерапию линезолидом обоснованной. Результативна и
монотерапия амоксициллина клавуланатом – она была неэффективна
только в 1 случае. Ожидаемо хороший результат у имипенема/циластатина – из 18 больных лишь у одного терапия была не-
17
эффективной и предпринималась её смена. В 2 случаях произошла
смена терапии при лечении цефоперазоном/сульбактамом и комбинацией цефтриаксон+метронидазол. Из 14 больных, получавших комбинацию препаратов ципрофлоксацин+метронидазол смена терапии
проведена у 4. В 6 случаях (из 22 пациентов) заменялось лечение
комбинацией амикацина и цефотаксима, что связано с более распространённой устойчивостью к этим препаратам. При смене терапии
использовались линезолид, амоксициллина клавуланат и имипенем/циластатин.
Длительные сроки лихорадки, заживления раны, нахождения в
стационаре и частота смены антибактериальной терапии в основной
группе связаны с распространённой устойчивостью среди микроорганизмов к применявшимся препаратам. Кроме того, среди применявшихся здесь антибиотиков, нет препарата, эффективного в отношении MRSA, что говорит о бесперспективности применения стандартных средств в этой группе больных.
Таким образом, проведение в послеоперационном периоде у
ВИЧ-инфицированных больных с ГЗМТ антибактериальной терапии
современными препаратами позволяет достичь тех же результатов
лечения, что и в аналогичной группе больных, не отягощённых ВИЧинфекцией. При этом в последней группе послеоперационная антибактериальная терапия проводилась стандартными препаратами.
Результаты, полученные в подгруппах ВИЧ-инфицированных
больных, получавших стандартную АБТ, и не получавших АБТ - значительно хуже по всем показателям, чем в основной группе и группе
сравнения, что обусловлено иным подходом к послеоперационной
АБТ. В первом случае она проводилась стандартными препаратами,
давно использующимися в здравоохранении, во втором из-за отказов
больных от лечения не применялась совсем.
Полученные данные позволяют сделать вывод: добиться хороших результатов лечения ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных (под этим
подразумевается сопоставимость с результатами лечения ГЗМТ у
ВИЧ-негативных больных) возможно, используя адекватную антибактериальную терапию в послеоперационном периоде.
Применение современных антибиотиков по определённым
принципам, учитывающим особенности этой группы больных, позволяет сократить сроки лихорадочного периода, гноеотделения, очищения раны и койко-дня, то есть, улучшить результаты лечения.
К антибактериальным препаратам, отобранным для применения
в основной группе больных, нами предъявлялись следующие требо-
18
вания: минимальное влияние на иммунитет ВИЧ-инфицированных
больных, отсутствие побочных эффектов, разные формы препарата
(увеличение путей введения, возможность ступенчатой терапии), широкий спектр, включающий основных возбудителей ГЗМТ в этой
группе, очень важно, чтобы препарат влиял на превалирующих здесь
метициллинрезистентных стафилококков. Выбор антибиотика в
первую очередь определялся видом возбудителя инфекции, его чувствительностью к антибактериальным средствам и концентрацией
действующего вещества в очаге инфекции.
Представленные нами данные свидетельствуют, что при ГЗМТ у
ВИЧ-инфицированных больных имеется определённая и своеобразная картина микрофлоры, включающая ограниченное число грамположительных возбудителей с явным преобладанием MRSA. Начинать
антибактериальную терапию следует сразу после выполнения оперативного вмешательства. Терапия при этом носит эмпирический характер.
Разумеется, лучше начинать лечение с препаратов широкого
спектра, влияющих в том числе на грамположительную флору, но,
учитывая значительный удельный вес MRSA и высокую вероятность
высевания таких штаммов, имеет смысл проводить эмпирическую терапию препаратами, прицельно действующими на метициллинрезистентные штаммы стафилококка. В данном случае выбор препарата
приобретает большое значение, так как у ВИЧ-инфицированного
больного с IV В или V стадией ВИЧ-инфекцией может и не быть второго шанса, и нельзя рассчитывать на смену антибактериального препарата при неэффективности назначенного.
С точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических
свойств, преимущество имеют препараты, быстро создающие минимальную подавляющую концентрацию в крови и полостях гнойников,
имеющие длительный период полувыведения, с возможностью внутривенного, внутримышечного и перорального введения.
Одним из принципов антибактериальной терапии ГЗМТ у ВИЧинфицированных пациентов является эмпирическое назначение препаратов, которое подразумевает использование средств, спектр активности которых охватывает всех наиболее вероятных возбудителей
инфекции. На основании этого принципа применяется двухэтапная
стратегия антибактериальной терапии. На первом этапе сразу после
операции начинается применение эффективного антибиотика с учётом вероятного возбудителя, локализации инфекции, тяжести состояния больного. На втором этапе после получения результатов бакте-
19
риологического исследования или очевидности неэффективности лечения проводится коррекция проводимой антибиотикотерапии.
Ниже изложены принципы, которых мы придерживались при
проведении антибактериальной терапии в основной группе больных:
1. препарат или комбинация препаратов должны обладать широким спектром бактерицидного действия, включающим наиболее
распространённых в этой группе больных возбудителей;
2. количество возможных побочных эффектов должно быть
минимально;
3. препарат или комбинация препаратов не должны негативно
влиять на иммунную систему или их влияние должно быть минимальным;
4. возможность поддержания терапевтической концентрации
препарата в гнойном очаге при системном введении;
5. возможность проведения ступенчатой терапии;
6. оптимально внутривенное введение;
7. использование максимальных терапевтических доз препаратов;
8. в качестве стартовой терапии в этой группе больных может
быть применён препарат, влияющий на резистентную к другим антибиотикам грамположительную флору - линезолид.
При изучении результатов применения разных схем современной антибактериальной терапии у ВИЧ-инфицированных больных с
ГЗМТ становится очевидным, что не все они одинаково эффективны.
Исходя из показателей клинической эффективности и частоты смены
АБТ, все схемы можно разделить на две группы. Первая, включающая такие препараты, как линезолид, имипенем/циластатин, амоксициллина клавуланат, цефоперазон/сульбактам, может быть рекомендована при ГЗМТ любой тяжести на любой стадии ВИЧ-инфекции.
Вторая, состоящая из комбинированных схем цефтриаксон+метронидазол,
ципрофлоксацин+метронидазол
и амикацин+цефотаксим, может быть применена у ВИЧ-инфицированных
больных на III стадии ВИЧ-инфекции при локальных гнойных поражениях. При этом среди препаратов первой группы своей высокой
эффективностью выделяется линезолид. В каждом случае ГЗМТ у
ВИЧ-инфицированных больных предпочтительными являются схемы
монотерапии. Это обусловлено кумуляцией побочных эффектов,
риском несовместимости различных препаратов, совокупным и потенцированным негативным влиянием на иммунитет. Среди схем монотерапии обосновано в первую очередь применение линезолида.
20
Успешное
лечение
гнойных
заболеваний
у
ВИЧинфицированных больных возможно лишь при учёте всех особенностей этой группы и адекватном применении современных схем антибактериальной терапии.
ВЫВОДЫ
1. Исход и течение гнойно-воспалительного процесса при гнойных заболеваниях мягких тканей находятся в прямой зависимости от
стадии ВИЧ-инфекции.
2. Грамположительная флора является ведущей причиной гнойной инфекции мягких тканей и кожи у ВИЧ-инфицированных лиц и у
больных без ВИЧ-инфекции. Однако у больных с ВИЧ-инфекцией
имеется высокий удельный вес в структуре грамположительной флоры метициллинрезистентных стафилококков, в том числе с ванкомицин промежуточной устойчивостью.
3. Иммунодепрессия является фактором риска инфицирования
метициллинрезистентными штаммами стафилококков, при этом частота инфицирования MRSA увеличивается на каждой последующей
стадии ВИЧ-инфекции.
4. ВИЧ-инфицированные больные с гнойной инфекцией мягких
тканей нуждаются в обязательной антибактериальной терапии, независимо от стадии ВИЧ-инфекции и уровня поражения мягких тканей,
в связи с невозможностью адекватного ответа на инфекцию.
5. Среди различных схем антибактериальной терапии при гнойных заболеваниях мягких тканей и сопутствующем ВИЧинфицировании наиболее оправданы с позиций клинической эффективности препараты линезолид, имипенем/циластатин, цефоперазон/сульбактам, амоксициллин/клавуланат в виде монотерапии на
любой стадии ВИЧ-инфекции.
На III стадии ВИЧ-инфекции возможно применение комбинаций
цефтриаксон+метронидазол, ципрофлоксацин+метронидазол, амикацин+цефотаксим.
6. Линезолид, благодаря своему уникальному спектру действия,
включающему MRSA, в том числе со сниженной чувствительностью
к ванкомицину, является препаратом выбора для эмпирической терапии при гнойных заболеваниях мягких тканей и сопутствующем
ВИЧ-инфицировании.
7. Рациональная антибактериальная терапия гнойных заболеваний мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании, прово-
21
димая с учётом выработанных принципов, позволяет существенно
улучшить результаты лечения больных на любой стадии ВИЧинфекции и сделать их сопоставимыми с результатами лечения в
аналогичной группе больных без ВИЧ-инфекции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекции III стадии эмпирическую антибактериальную терапию целесообразно начинать с
комбинаций цефтриаксон + метронидазол, амикацин + цефотаксим,
ципрофлоксацин + метронидазол и в случае неэффективности переходить на имипенем/циластатин, цефоперазон/сульбактам, амоксициллин/клавуланат в виде монотерапии.
2. При ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекции IV и V стадий
эмпирическую антибактериальную терапию целесообразно проводить
имипенемом/циластатином, цефоперазоном/сульбактамом, амоксициллином/клавуланатом в виде монотерапии. В случае неэффективности терапии взаимозаменять схемы с учётом чувствительности
микроорганизма.
3. В связи с высоким удельным весом метициллинрезистентных
стафилококков в структуре грамположительной флоры обосновано
применение линезолида в качестве стартовой терапии гнойных заболеваний мягких тканей на любой стадии ВИЧ-инфекции.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Булискерия Т.Н., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г., Лазуткина Л.И.
Хирургическая патология при ВИЧ-инфекции – иммунологические
аспекты // Материалы 2-ой научно-практической конференции Инфекционные болезни и антимикробные средства. – Москва, 2004. – С.
12 – 13.
2. Хачатрян Н.Н., Смирнов Г.Г., Дизенгоф И.М., Булискерия Т.Н.
Опыт применения препарата линезолид у пациентов с гнойными заболеваниями кожи и подкожной клетчатки и сопутствующей ВИЧинфекцией // Материалы Всероссийского научного форума Хирургия
2005. – Москва, 2005. – С. 182 – 183.
3. KhachatryanN.N., Dizengof I.M., Buliskeria T.N., Smirnov G.G. Clinical course and immune response in HIV-infected patients with peritonitis //
22
7th European Congress of Chemotherapy and Infection. – 2005.- V. 17,
Supp. N. 3 - P. 139.
4. Хачатрян Н.Н., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г. Антибиотикотерапия
гнойных заболеваний кожи и мягких тканей у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией // Сборник материалов VI Всеармейской
международной конференции Инфекции в хирургии мирного и военного времени. – Москва, 2006. – С. 4.
5. Хачатрян Н.Н., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г. Особенности антибиотикотерапии гнойных заболеваний кожи и мягких тканей у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией // Материалы докладов Второго конгресса московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». – Москва, 2007. – С. 176-177.
6. Хачатрян Н.Н., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г. Гнойная инфекция
мягких тканей у ВИЧ-инфицированных больных // Материалы Научно-практической конференции хирургов, посвящённой 70-летию кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ.
– Москва, 2007. – С. 115-118.
7. Khachatryan N.N., Dizengof I.M., Smirnov G.G. Linezolid in the treatment of HIV-infected patients with complicated skin and soft tissue infections // 27th International Symposium on Intensive Care and Emergency
Medicine - Brussels, Belgium. 27–30 March 2007. - Critical Care 2007, II
(Suppl 2):P104 .
8. Хачатрян Н.Н., Дизенгоф И.М. Особенности лечения хирургической инфекции мягких тканей у пациентов с сопутствующей ВИЧинфекцией // Материалы Третьего Международного хирургического
конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России». – Москва, 2008. – С. 341.
9. Дизенгоф И.М., Хачатрян Н.Н., Лазуткина Л.И. Клиникоиммунологические особенности гнойных заболеваний мягких тканей
у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2008. – С. 101-102
10. Хачатрян Н.Н., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г., Булискерия Т.Н.
Опыт использования линезолида при лечении хирургической инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных //Consilium medicum – Современные проблемы антимикробной терапии. – 2008.- Том
10. - № 1. – С. 49-53.
11. Хачатрян Н.Н., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г., Булискерия
Т.Н., Лазуткина Л.И. Антибактериальная терапия в комплексном лечении гнойной инфекции кожи и мягких тканей при со-
23
путствующем ВИЧ-инфицировании // Научно-практический
журнал «Хирург». - № 4. – 2008.- С.24-28.
12. Дизенгоф И.М., Лазуткина Л.И., Смирнов Г.Г. Гнойная инфекция
мягких тканей у ВИЧ-инфицированных // Инфекции в хирургии. –
2008. – Том 6, приложение 1. – Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ. – Москва, 27-28 ноября 2008.
– С.25
13. Дизенгоф И.М., Лазуткина Л.И., Смирнов Г.Г. Выбор антибактериальной терапии гнойной инфекции мягких тканей при ВИЧинфицировании // Инфекции в хирургии. – 2008. – Том 6, приложение
1. – Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ. – Москва, 27-28 ноября 2008. – С.25-26
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АБТ
ВИЧ
ГЗМТ
МПК
СПИД
MRSA
антибактериальная терапия
вирус иммунодефицита человека
гнойные заболевания мягких тканей
минимальная подавляющая концентрация
синдром приобретённого иммунодефицита
метициллинрезистентный золотистый стафилококк