Автореферат - Научно-исследовательский институт общей
advertisement
На правах рукописи КАЛАШНИКОВ АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ РАННИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ПОЛИНЕВРОПАТИЯ И ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА. МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ 14.03.03 – Патологическая физиология 14.01.11 – Нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2011 1 Работа выполнена в лаборатории нервно-мышечной патологии человека Учреждения Российской АМН Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН Научный руководитель: доктор медицинских наук Меркулов Юрий Александрович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Кукушкин Михаил Львович доктор медицинских наук, профессор Камчатнов Павел Рудольфович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России Автореферат разослан «___»_____________2011 г. Защита диссертации состоится «___»___________2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.003.01 при УРАМН НИИ общей патологии и патофизиологии Российской АМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., 8. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Скуратовская Лариса Николаевна 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Злокачественные новообразования играют ведущую роль в структуре заболеваемости населения, являясь, по данным Candler, ответственными за 13% смертей во всем мире – 7,6 миллионов человек в год (Candler P.M. et al., 2004). Нередко при онкологических заболеваниях наблюдается поражение периферических нервов – полиневропатия (ПНП). По данным Gandhi с соавторами, с учетом результатов электромиографических исследований, частота встречаемости ПНП достигает 35-50% (Gandhi L. et al., 2006). Вместе с тем, у онкологических больных ПНП нередко не диагностируется ввиду недостаточной осведомленности о данной проблеме, а также в связи с полным переключением внимания врачей на основное заболевание, в то время как полиневропатический синдром может быстро прогрессировать и инвалидизировать больного (Freeman R., 2007). По данным литературы есть основания полагать, что в механизмах формирования ПНП у онкологических больных лежат процессы эндогенной параканкрозной интоксикации (Rudnicki S.A. et al., 2005). Наряду с этим, большинство препаратов, наиболее активно используемых в настоящее время в качестве химиотерапии, обладают экзогенным нейротоксическим действием, способным вызвать клинико-электромиографическую картину ПНП. В ряде случаев данные побочные эффекты приводят к отказу от патогенетической терапии, что негативно влияет на итоги лечения основного заболевания (Ocean A.J. et al., 2004). Встречается и обратная крайность, когда первым проявлением злокачественного новообразования является именно ПНП. Отсутствие онкологической настороженности приводит к тому, что пациенты безуспешно лечатся по поводу ПНП, в то время как недиагностированная опухоль прогрессирует и дает метастазы (Darnell R.B., 1999). Отдельного внимания заслуживает выраженность поражения вегетативной порции периферических нервов с формированием так называемой вегетативной невропатии (дисавтономии) (Low P.A. et al., 2005). Это особенно важно в связи с тем, что указанные нарушения вносят значительный дистресс в жизнь пациентов с 3 онкопатологией, нарушая их адаптацию и толерантность к проводимому лечению (Malik B. et al., 2008). Кроме того, наряду с проблемой диагностики неврологических осложнений, чрезвычайно актуальными являются вопросы коррекции и профилактики развития данных поражений у пациентов онкологического профиля. Так, большинством авторитетных мнений лидирующее место по механизмам предотвращения и стабилизации симптомов поражения структур центральной нервной системы закреплено за препаратами нейротрофического ряда, наиболее ярким представителем которых, является церебролизин. Известно, что механизмы интоксикационного поражения центральной и периферической нервной системы имеют много общего. Это дефицит нейротрофинов, снижающих процессы нейропластичности, а также запуск оксидантного стресса, ведущего к спонтанному перекисному окислению мембран нервных волокон, что дает основание использования препаратов нейротрофического ряда у больных с ПНП (Windisch M. et al., 2008). Также известно, что у пациентов с онкологическими заболеваниями рано формируется склонность к развитию эмоциональных нарушений тревожнодепрессивного спектра (Derogatis L.R. et al., 1983; Reddick B.K. et al., 2005), а также хронического болевого синдрома в связи с преимущественным поражением тонких маломиелинизированных волокон периферических нервов (Sommer C. et al., 2006). Указанные расстройства, способствуют нарушению социального функционирования при исследовании качества жизни у данной категории больных. В формировании болевого синдрома и депрессии лежат во многом общие механизмы медиаторного дисбаланса, измененная активность норадренергической и серотонинергической систем (Dy S.M. et al., 2008). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), примером которых является дулоксетин, обладают уникальным сочетанием выраженного антидепрессивного, анксиолитического и обезболивающего эффектов с воздействием на невропатическую боль (Biesenbach G. et al., 1997; Bymaster F. et al., 2001; Safarova E.R. et al., 2002). Актуальность указанных данных послужила основанием для исследования эффективности дулоксетина у онкологических пациентов. 4 Следует подчеркнуть, что в настоящее время препараты нейротрофического ряда и антидепрессанты не включены в медикоэкономические стандарты для онкологических больных. Поэтому церебролизин и дулоксетин не используются в клинической онкологической практике ни в качестве лечебных, ни в качестве превентивных средств. На сегодняшний день недостаточно изучены вопросы времени возникновения ПНП и психоэмоциональных расстройств у онкологических больных, зависимость их развития от локализации и гистологической структуры опухоли, динамики указанных нарушений на фоне проведения патогенетического химиотерапевтического лечения. Таким образом, детальное изучение механизмов формирования клиниконейрофизиологических характеристик ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний позволит своевременно определить группы риска, критерии ранней диагностики, а также эффективные методы терапии и профилактики указанных нарушений. Это должно способствовать активному использованию современных методик химиотерапии без опасения развития побочных эффектов и обеспечению более дифференцированного подхода к лечению данной категории больных. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей формирования ранних неврологических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций, способов их своевременной диагностики и лечения. Задачи исследования 1. Прицельно изучить частоту формирования полиневропатических синдромов и тревожно-депрессивных расстройств на ранних этапах развития различных онкологических заболеваний. 2. Определить фоновый уровень основного паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и особенности психоэмоционального статуса у лиц с онкологическими заболеваниями до проведения химиотерапии. 5 3. Проследить изменения основного паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и особенности психоэмоциональной сферы у лиц с онкологическими заболеваниями после проведения химиотерапии. 4. Охарактеризовать динамику паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и изменение психоэмоционального статуса у лиц с онкологическими заболеваниями на фоне нейропротекции церебролизином и психокоррекции дулоксетином. 5. На основании патогенетические полученных механизмы Ex Juvantibus формирования данных определить различных форм паранеопластических полиневропатий и тревожно-депрессивных расстройств. Научная новизна При отсутствии аналогов в доступных литературных источниках, в работе представлено основных исследование показателей расстройств клинико-нейрофизиологического состояния периферической тревожно-депрессивного спектра как нервной ранних паттерна системы и проявлений неврологических осложнений при злокачественных новообразованиях. Впервые проведен скрининг вегетативной недостаточности при солидных опухолях. Предложен патофизиологический подход к оценке динамики ранних неврологических осложнений злокачественных новообразований под воздействием нейропротекции церербролизином, а также влияния СИОЗСН дулоксетина на уровень социального функционирования онкологических больных при оценке качества жизни и на динамику расстройств тревожнодепрессивного спектра на фоне патогенетического лечения онкологического заболевания. На основании изученных данных о фармакодинамике и фармакокинетике исследованных препаратов, изменений клинико-нейрофизиологического паттерна состояния периферической нервной системы и психоэмоциональной сферы, выдвинуты предположения 6 о патогенетических механизмах формирования ранних неврологических осложнений злокачественных новообразований. Теоретическая и практическая значимость Выявленные в работе закономерности, подтвержденные методологически, в том числе с позиций медицинской статистики, позволяют Ex Juvantibus подойти к пониманию механизмов формирования осложнений онкологических заболеваний: полиневропатии и тревожно-депрессивных расстройств, а также нарушения уровня социального функционирования при оценке качества жизни. Уточнение патогенеза указанных нарушений значительно расширяет возможности превентивных и ранних терапевтических вмешательств при данных состояниях. Полученные результаты открывают дорогу для дальнейшего изучения данной проблемы и вносят новые пути решения вопросов своевременной диагностики и лечения ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний. На основании проведенных исследований разработана методика скрининга онкологических больных с целью своевременного выявления ранних неврологических осложнений опухолевых заболеваний и мониторирования отмеченных нарушений, а также методы медикаментозной коррекции. Результаты исследования используются в работе лаборатории нервномышечной патологии человека НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Неврологического центра им. Б.М. Гехта, ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», а также в курсе лекций кафедры нервных болезней с курсом сомнологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского Государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. Положения, выносимые на защиту 1. Для пациентов со злокачественными новообразованиями, независимо от локализации и гистологического строения опухоли, характерно раннее развитие 7 патологии со стороны формированием периферических нервов клинико-нейрофизиологического (в 73% случаев) паттерна с сенсорно- вегетативной полиневропатии (с заинтересованностью поверхностных видов чувствительности), а также изменение психоэмоциональной сферы в виде тревожно-депрессивных расстройств и нарушения социального функционирования при оценке качества жизни (в 75% случаев). 2. Проведение химиотерапии вызывает усугубление клинических (р<0,05) и, в большей степени, параклинических проявлений полиневропатии (р<0,001) с усилением выраженности сенсорно-вегетативных нарушений, но не оказывает существенного влияния на сложные виды чувствительности и психоэмоциональную сферу пациентов. При этом меняется не только количественная, но качественная характеристика паттерна полиневропатии в связи с присоединением изменений со стороны моторной порции периферических нервов. 3. На фоне коррекции церебролизином отмечено отсутствие прогрессирования нарушений поверхностных видов чувствительности и протекция двигательных расстройств, отмеченных в группе контроля, при некотором ухудшении результатов вегетативного тестирования. 4. Полученные результаты дают основание для косвенного суждения о механизмах формирования полиневропатии при онкологических заболеваниях, указывающих на защитную функцию миелиновой оболочки, которая подтверждается стойкостью к интоксикации хорошо миелинизированных волокон периферических нервов. Нейропротективный эффект церебролизина обеспечивает активизацию нейропластичности, борьбу с оксидантным стрессом и перекисным окислением мембран нервных волокон, что способствует процессам защите миелиновых оболочек периферических нервов. Отсутствие положительной динамики показателей вегетативных проб на фоне химиотерапии, указывает на то, что в генезе поражения безмякотных вегетативных порций периферических нервов принимают участие механизмы, не являющиеся мишенью действия церебролизина. 8 5. На фоне коррекции эмоциональных расстройств дулоксетином у пациентов с онкопатологией отмечается статистически значимое уменьшение выраженности тревоги и депрессии по одноименным госпитальным шкалам и шкале Бека (р<0,05), а также нарушения социального функционирования при оценке качества жизни (р<0,05). Апробация работы Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании лаборатории клинической лаборатории патологии нервно-мышечной боли НИИ общей патологии патологии и и патофизиологии РАМН, протокол № 1 от 16.06.2011 г. Публикации По материалам исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и включает введение и главы, посвященные обзору литературы, описанию материалов и методов исследования, изложению и обсуждению полученных результатов, заключение, выводы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель включает в себя 180 наименований источников, из них 39 отечественных и 141 зарубежных. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Нами было обследовано 113 пациентов с онкологическими процессами различных локализаций, находившихся на стационарном лечении в отделении химиотерапии НУЗ ЦКБ №2 имени Н.А. Семашко ОАО «РЖД» (Заведующий отделением д.м.н. профессор М.Ю. Бяхов). Неврологическое и нейрофизиологическое обследование больных проводили в Неврологическом Центре им. Б.М. Гехта, являющемся клинической базой лаборатории нервно9 мышечной патологии человека НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН. Критериями включения пациентов в исследование являлись солидные злокачественные новообразования различных локализаций с обязательным гистологическим подтверждением диагноза и отсутствием указаний на ранее проводившуюся состояния, химиотерапию. при расстройства которых являются Критериями исключения полиневропатия облигатными и являлись все тревожно-депрессивные проявлениями. Всем требованиям включения и исключения из исследования отвечали 82 пациента. Всем больным была проведена фоновая оценка основных показателей клинического и нейрофизиологического паттернов, психологическое тестирование для определения расстройств тревожно-депрессивного спектра и оценка уровня социального функционирования на основании изучения качества жизни. Таким образом, была дана характеристика ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний. Клинические методы предусматривали сбор анамнестических данных, детальную оценку моторной, сенсорной и вегетативно-трофической функций периферических нервов. Оценка производилась по 4-х бальной шкале, где 0означало отсутствие патологического признака, а 3 – максимальную его степень выраженности. Электромиографическое исследование включало в себя определение амплитуд моторных ответов со срединного, локтевого и малоберцового нервов, амплитуд сенсорных ответов со срединного и икроножного нервов, определение скоростей распространения возбуждения (СРВ) по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов. Вегетативное тестирование служило для объективизации состояния симпатико-парасимпатического баланса с определением фоновой вариабельности сердечного ритма, дыхательного коэффициента, коэффициента 30/15, индекса Вальсальвы, реакции систолического артериального давления на вертикализацию с использованием поворотного стола, диастолического артериального давления на изометрическую нагрузку. 10 реакции Всем больным проводилось патопсихологическое тестирование с использованием госпитальных шкал тревоги и депрессии, шкалы депрессии Бека, оценки уровня социального функционирования по шкале качества жизни. Все включенные химиотерапевтическое в исследование лечение 82 (паклитаксел, пациента доцетаксел, получали цисплатин, карбоплатин в стандартных терапевтических дозировках, предусмотренных протоколами химиотерапии) в качестве патогенетической терапии основного заболевания. Указанные пациенты были рандомизированы на две группы, включавшие 34 и 48 человек. Проведенная проверка гипотезы сопоставимости методом Манна-Уитни выявила отсутствие статистически значимых различий между группами на уровне р>0,05, что позволило установить единый паттерн и степень раннего поражения периферических нервов у обследованных больных. Пациенты первой группы получали нейропротекторную терапию (церебролизин 10,0 в/вено капельно на 200,0 физиологического раствора №10) параллельно с химиотерапией. Вторая группа (n=48) проходила химиотерапевтическое лечение основного заболевания без нейропротекции (группа контроля). Для оценки влияния СИОЗСН на ранние изменения психоэмоциональной сферы у онкологических больных, нами, по аналогии с указанным выше, была выделена группа пациентов (23 человека), получавших дулоксетин в течение 3х месяцев в дозе 30 мг на ночь ежедневно. Пациенты группы сравнения (59 человек) дулоксетин не получали. Отсутствие статистически значимых различий между указанными группами (p>0,05), позволило обосновать правомочность дальнейшего сопоставления результатов лечения в группах и доказало единый паттерн изменений психоэмоциональной сферы у обследованных больных на раннем этапе онкологического процесса. Через 3 месяца после окончания химиотерапевтического лечения всем 82 пациентам было проведено клинико-нейрофизиологическое обследование в динамике с сопоставлением клинических, электромиографических данных, результатов вегетативных кардиоваскулярных проб с регистрацией изменений после назначения химиотерапии по группам. Аналогично был сопоставлен 11 психоэмоциональный статус по госпитальным шкалам тревоги и депрессии, шкале депрессии Бека и шкале качества жизни в процессе течения основного заболевания. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ STATISTICA 6.1 (StatSoft, Inc., США). Описательная статистика количественных признаков среднеквадратическими представлена отклонениями (SD) средними в случае (М) и нормального распределения, медианами (Me) и квартилями – нижним 25% (LQ) и верхним 75% (UQ) – в случае других распределений. Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами их значений. Анализ вида распределения количественных признаков проводился с использованием метода Шапиро-Уилка. Сравнение групп по количественным и качественным порядковым признакам осуществлялось методом Манна-Уитни, по номинальным признакам – с использованием метода Хи-квадрат и точного критерия Фишера. Применялся непараметрический корреляционный анализ по Кендаллу. Сравнение зависимых признаков, отражающих выраженность основных показателей обследованных пациентов до и после проведенного лечения, производилось методом Вилкоксона (Реброва О.Ю., 2002). Во всех видах статистического анализа проверялись двусторонние гипотезы и нулевые гипотезы отклонялись при достигнутом уровне значимости р<0.05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Большинство пациентов составили женщины – 54,9%, мужчин было 45,1%. Средний возраст обследованных составил 49,96±9,24 лет. Самому младшему пациенту было 23 года, самому старшему - 66 лет. Давность заболевания в среднем длительность болезни была составила 2,35±1,36 месяцев. Минимальная равной одному месяцу, а максимальная - 8 месяцев. 12 Наиболее частой локализацией первичной опухоли являлась молочная железа (рис. 1). Из 82 обследованных пациентов данное расположение опухоли отмечалось у 18 больных, что составило 22% от общего числа обследованных. На втором месте по частоте встречаемости шли новообразования легких, имевшие место у 10 пациентов, что составило 12%. Опухоли матки были у 8 женщин (9,8%). Новообразования толстой и прямой кишки составили группу из 6 пациентов, что равнялось 7,3% от общего числа обследованных. С одинаковой частотой встречались новообразования яичников (7,3%). Злокачественные опухоли кожи (меланомы), мочевого пузыря, лимфомы были зарегистрированы в каждом случае у 4-х обследованных (по 4,9%). Злокачественные новообразования других локализаций составили единичные случаи, и потому были учтены единой группой, в общей совокупности Локализация первичной опухоли составившей 26,9%. Молочная железа Легкие Матка Толстый кишечник Яичники Кожные покровы Мочевой пузырь Лимфома Прочие Рис. 1. Распределение обследованных пациентов по локализации первичной опухоли. Объяснения в тексте. По гистологическому типу в большинстве случаев отмечались аденокарциномы, выявленные у 49 пациентов, т.е. у 59,8% обследованных (рис. 2). На втором месте отмечался плоскоклеточный рак, зарегистрированный у 19 больных, составивший 23,2%. Новообразования мезенхимального происхождения (саркомы) имелись у 3 больных (3,7%) обследованных. Злокачественные опухоли других гистологических типов были отмечены у 11 пациентов (13,3%). 13 Гистология первичной опухоли аденокарциномы Плоскоклеточный рак Саркомы Другие Рис. 2. Распределение обследованных пациентов по гистологическому строению первичной опухоли. Нами проводилась детальная оценка данных неврологического статуса пациентов, а именно состояния двигательной, чувствительной и вегетативной функций, как основных показателей, характеризующих состояние периферических нервов. В ходе работы было установлено, что субъективные жалобы, позволяющие заподозрить на начальных этапах развития онкологического процесса поражение периферических нервов для больных онкологическими заболеваниями в целом малохарактерны. Лишь единичные пациенты предъявляли жалобы на боли (8 больных, т.е. 9,8%), у большего числа в равной степени отмечались парестезии и онемение (у 22, т.е. у 26,8%). У основной массы пациентов указанные жалобы, касавшиеся лишь чувствительной сферы, либо отсутствовали, либо имели незначительную или умеренную выраженность. Проведенный анализ (табл. 1) позволил объективизировать, что клинических признаков заинтересованности двигательной сферы у больных с коротким анамнезом злокачественного онкологического заболевания практически не было. Максимальных значений нарушения моторной функции 14 (3 баллов) не было отмечено ни у одного больного. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что незначительное преобладание гипотрофий и слабости в дистальных отделах конечностей по сравнению с проксимальными, а также в ногах по сравнению с руками, соответствуют характеру распределения моторных нарушений при полиневропатии (Wolf S. et al., 2008). Таблица 1. Фоновый уровень основных характеристик паттерна клинических показателей до проведения химиотерапии Показатель N Проксимальная слабость M Me Min Max LQ UQ SD 82 0,01 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,11 Дистальная слабость 82 0,05 0,0 0,0 2,0 0,0 0,0 0,27 Проксимальные гипотрофии 82 0,01 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,11 Дистальные гипотрофии 82 0,17 0,0 0,0 2,0 0,0 0,0 0,49 Сухожильные рефлексы 82 0,48 0,0 0,0 3,0 0,0 0,0 0,91 Боль 82 0,18 0,0 0,0 3,0 0,0 0,0 0,59 Парестезии 82 0,57 0,0 0,0 3,0 0,0 1,0 1,01 Гиперкератоз 82 0,43 0,0 0,0 3,0 0,0 0,0 0,85 Сухость 82 0,41 0,0 0,0 3,0 0,0 0,0 0,87 Обозначения: N – количество обследованных пациентов; М – среднее значение показателя; Me – медиана; Min – минимальное значение; Max – максимальное значение; LQ – нижний квартиль (25% значений); UQ – верхний квартиль (75% значений); SD – среднеквадратическое отклонение. Вместе с тем, как видно из данных табл. 1., нами были получены результаты, свидетельствующие об относительной сохранности рефлекторной сферы на раннем этапе развития онкологического процесса, что противоречит международным критериям диагностики полиневропатического синдрома. По данным авторов при паранеопластических полиневропатиях выпадение ахилловых рефлексов отмечается до 75,5% пациентов (Amato A.A., 2005; Wolf S. et al., 2008). Однако в цитируемых работах отсутствуют указания на давность онкологического процесса. В этой связи мы проанализировали 15 зависимость снижения сухожильных рефлексов от давности болезни методом непараметрической статистики и получили сильную корреляционную зависимость указанных показателей (Kendal Tau р=0,006), что позволило связать относительную сохранность сухожильных рефлексов в обследованной группе пациентов с коротким анамнезом основного заболевания. Это предположение подтверждается тем, что даже на этом этапе болезни у отдельных больных отмечалось максимальное снижение (выпадение) сухожильных рефлексов (до 3 баллов). Клинические нарушения в сенсорной сфере были выражены несколько больше, чем в двигательной, однако все равно были минимальны и выявлялись только при целенаправленном опросе и прицельном исследовании. Страдание чувствительной сферы отмечали еще классики неврологии, впервые описавшие полиневропатии при опухолях (Denny-Brown D., 1948). При этом акцент ставился главным образом на нарушения поверхностных видов чувствительности, что подчеркивают и современные авторы (Sommer C. et al., 2008). Вопреки ожиданиям, невропатический болевой синдром был слабо выраженным, что, скорее всего, было связано с включением в исследование пациентов с ранними стадиями онкологического процесса. У наших пациентов существенных признаков нарушения вегетативной функции при исходном клиническом осмотре обнаружено не было, хотя у отдельных больных степень выраженности гиперкератоза и сухости достигали максимальных значений. Это можно объяснить ранним периодом становления нарушений со стороны автономной нервной системы у обследованных нами пациентов. Таким образом, по результатам оценки неврологического статуса у всех обследованных больных, был выявлен сенсорно-вегетативный паттерн полиневропатического синдрома на ранних этапах онкологического процесса. Полученные результаты нейрофизиологического исследования выявили нахождение большинства данных в пределах нормальных значений. Как видно из представленной на рис. 3 гистограммы, при нормировании всех исследованных инструментальных параклинических признаков относительно 0% отклонения от нормы независимо от единиц измерения, средние значения 16 нейрофизиологических показателей оставались в пределах нормы, за исключением скорости распространения возбуждения по сенсорным волокнам (СРВ-С), которая была в наибольшей степени снижена при исследовании икроножного нерва и в среднем составила 30,75±19,32 м/c. 150 % отклонения от нормы 100 50 0 -50 -100 Max M Min -150 АМО Рис. 3. СРВ-М Фоновый РЛ АСО уровень СРВ-С ВТ-ПС основных ВТ-С характеристик паттерна нейрофизиологических показателей до проведения химиотерапии. Объяснения в тексте. При этом со стороны ряда показателей: амплитуда сенсорного ответа (АСО), результаты симпатических вегетативных проб (ВТ-С) – отмечался значительный разброс полученных значений, у отдельных больных достигая выраженных отклонений от нормальных величин: от максимальных показателей АСО чувствительной порции срединного нерва 19,6 мкВ (-196% отклонения от нормы) до полного отсутствия S-ответа при исследовании проводящей функции сенсорных нервов. Указанные изменения ос стороны сенсорных порций периферических обследованных пациентов. 17 нервов были отмечены у 73% Следовательно, полученные результаты нейрофизиологического исследования подтвердили клинически выявленный сенсорно-вегетативный паттерн формирования ранних паранеопластических полиневропатий. Для объективизации эмоциональных нарушений, обусловленных, как общесоматическими изменениями, паранеопластической интоксикацией, нарушениями метаболизма, так и, главным образом, реакцией на установку диагноза неопластического заболевания, нами проводилась оценка степени выраженности изменений по госпитальным шкалам тревоги и депрессии, шкале число обследованных, n депрессии Бека, а также по шкале «Качества жизни». 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 баллы 35 40 45 Шкала Бека Кач-во жизни 50 Рис. 4. Фоновый уровень состояния психоэмоциональной сферы и изменения социального функционирования до проведения химиотерапии. Объяснения в тексте. Как видно из рис. 4, фоновый уровень состояния психоэмоциональной сферы и изменения социального функционирования у онкологических больных до проведения химиотерапии был представлен умеренно выраженными показателями тревоги и депрессии, снижения качества жизни. При средних значениях гипотимии по шкале Бека 20,0±7,2 баллов и максимуме 48 баллов (выраженная депрессия), показатель качества жизни равнялся 4,74±2,29 баллов, доходя до резко выраженных нарушений в повседневной жизни – 8,92 баллов, 18 что позволило установить наличие искомых психоэмоциональных нарушений в целом у 75% процентов исследованных пациентов. С учетом доказательства гипотезы сопоставимости групп пациентов, полученных при рандомизации в зависимости от нейропротекции церебролизином, нами было проведено параллельное сопоставление клиникоэлектромиографических данных по группам в динамике на фоне химиотерапии. Таблица 2 Сопоставление клинических данных при первом и втором обследовании на фоне химиотерапии у пациентов, не получавших нейропротекцию (n=48) Показатель До химиотерапии После химиотерапии W, p Боль 0,0[0,0;0,0] 0,0[0,0;0,0] 0,034 0,13±0,44 0,35±0,81 0,0[0,0;2,0] 0,0[0,0;2,0] 0,69±1,07 1,06±1,21 0,0[0,0;1,0] 0,0[0,0;2,0] 0,52±0,87 0,77±0,99 0,0[0,0;2,0] 0,0[0,0;2,0] 0,77±1,12 1,15±1,25 0,0[0,0;1,0] 0,0[0,0;1,5] 0,5±0,9 0,77±1,1 0,0[0,0;1,0] 0,0[0,0;2,0] 0,5±0,97 0,85±1,22 Парестезии Онемение Болевая чувствительность Гиперкератоз Сухость 0,062 0,042 0,043 0,060 0,021 Обозначения: W, p – уровень статистической значимости по методу Вилкоксона Как следует из данных табл. 2, при сопоставлении результатов клинического исследования до и после химиотерапии в группе больных, не получавших нейропротекцию, нами было выявлено статистически значимое ухудшение выраженности показателей, отражающих, прежде всего, состояние чувствительной и вегетативно-трофической функций – отмечено усиление онемения, нарушений болевой чувствительности и нарастание сухости кожных покровов на уровне р<0,05, а также тенденция к усугублению парестезий и 19 гиперкератоза (р=0,06). Наряду с этим, при помощи статистики Вилкоксона было выявлено значимое усугубление невропатического болевого синдрома на уровне р=0,034, который при обследовании на начальных этапах заболевания был слабо выражен. Таблица 3 Сопоставление нейрофизиологических данных при первом и втором обследовании на фоне химиотерапии у пациентов, не получавших После tSз, p нейропротекцию (n=48) Показатель До химиотерапии химиотерапии М-ответ с малоберцового нерва, мВ 4,38±0,94 3,99±0,97 0,001 РЛ с малоберцового нерва, мс 2,38±0,5 2,56±0,51 0,006 СРВ с малоберцового нерва, м/c 43,6±4,08 42,25±4,04 0,001 S-ответ с икроножного нерва, мкВ 7,65±5,49 3,97±4,19 0,001 СРВ S со срединного нерва, м/c 44,71±16,93 36,18±21,44 0,010 Коэффициент 30:15 1,06±0,04 1,04±0,05 0,004 9,38±6,24 0,008 Снижение систолического АД в 7,6±6,01 ортопробе, мм рт ст Обозначения: tSз, p – уровень статистической значимости при оценке двух зависимых непараметрических выборок данных методом t-критерия Стьюдента. При сопоставлении результатов нейрофизиологического исследования у больных, не получавших нейропротекцию, после проведения химиотерапии отмечено достоверное ухудшение большинства показателей, также, в первую очередь сенсорной и вегетативной функций (р≤0,01). Однако, как показано в табл. 3, ухудшение значимо затронуло и моторные порции периферических нервов (p<0,05). 20 Таблица 4 Сопоставление клинико-нейрофизиологических показателей при первом и втором обследовании на фоне химиотерапии у пациентов, получавших нейропротекцию (n=34) Показатель До После химиотерапии химиотерапии 0,0[0,0;0,0] 0,0[0,0;0,0] 0,41±0,89 0,09±0,29 0,0[0,0;0,0] 0,0[0,0;2,0] 0,44±0,93 0,68±1,07 SDNN фоновая 39,35±8,69 36,47±7,73 0,012 SDNN в ортопробе 34,6±6,73 31,88±5,75 0,007 в 7,06±7,29 10,00±6,63 0,022 10,94±6,59 0,001 Парестезии Болевая чувствительность Снижение систолического АД W, p 0,042 0,051 ортопробе, мм рт ст Повышение диастолического АД в 15,29±6,02 пробе с изометрической нагрузкой, мм рт ст Обозначения: W / tSз, p – уровень статистической значимости по методу Вилкоксона / t-критерия Стьюдента для зависимых выборок. В свою очередь, исходя из данных, объективизированных в табл. 4, при сопоставлении результатов клинико-нейрофизиологического исследования пациентов, получавших на фоне химиотерапии нейропротекцию, нами не было выявлено статистически значимого ухудшения, за исключением достоверного усугубления нарушений со стороны результатов вегетативных проб и тенденции к усилению выраженности нарушений болевой чувствительности (р=0,051). В то же время парестезии имели подтвержденное уменьшение выраженности (р=0,042). Значимое увеличение отклонения вегетативных проб (р<0,05) указывало на то, что в механизмах повреждения вегетативных структур при онкологических заболеваниях и химиотерапии играют иные факторы, чем дефицит нейротрофинов и оксидантный стресс. 21 Исходя из широкого фармакодинамического влияния церебролизина на нервную систему, можно предположить, что при онкологических заболеваниях и химиотерапии патогенез поражения периферических нервов носит сложный характер. Это нестабильность обменных процессов, образование свободных радикалов, фактор эксайтотоксичности (глутамат), недостаточность нейропластичности (нестабильность нейрональных структур, медиаторный дисбаланс). Одно из центральных мест в механизме поражения периферических нервов играет ограниченная экспрессия нейротрофинов, исходящая от мишеней периферической нервной системы, их ретроградного транспорта и ограниченной экспрессии рецепторов. В патогенезе окислительного стресса важную роль играет накопление ошибок репликации в процессе химиотерапии, что приводит к мутациям ДНК с формированием дисфункции митохондрий с последующей сверхпродукцией активных форм кислорода (АФК) и накоплением продуктов гидроперекисей с последующей дисфункций структур периферических нервных волокон, изначально страдающих вследствие дисфункции митохондрий со снижением синтеза АТФ (Гомазков О.А., 2010). Это приводит к нарушению протекторной функции миелиновых оболочек периферических нервов по отношению к осевому цилиндру. Церебролизин же, как известно, защищает митохондрии от ишемической деструкции, тормозит активность каспаз и калпаина, активирует стволовые клетки, стимулируя тем самым вазо/нейрогенез, репарацию функционально недостаточных участков тканей. Таким образом происходит восстановление защитной функции миелиновых оболочек, покрывающих аксоны периферических нервов. Подтверждение гипотезы сопоставимости групп пациентов, рандомизация которых проводилась с учетом дополнительного назначения дулоксетина, также позволило охарактеризовать закономерности в свете поставленных задач. Сравнение результатов исследования психоэмоционального статуса до и после химиотерапии у больных, не получавших психокоррекцию дулоксетином, не выявило статистически достоверного изменения результатов патопсихологического тестирования (р>0,05). При этом, сравнение аналогичных патопсихологических тестов у больных, получавших на фоне 22 химиотерапии уменьшение психокоррекцию, глубины обнаружило депрессии и статистически улучшение оценки значимое социального функционирования при исследовании качества жизни на уровне статистической значимости р=0,034 и р=0,045, соответственно (табл. 5). Таблица 5 Сопоставление психоэмоционального состояния и уровня социального функционирования у пациентов, получавших психокоррекцию (n=23) Показатель До химиотерапии После химиотерапии W, p Тревога 1,0[0,0;2,0] 1,0[0,0;1,0] 0,063 1,13±0,81 0,65±0,71 1,0[0,0;2,0] 0,0[0,0;1,0] 1,13±0,97 0,52±0,67 17,0[13,0;25,0] 15,0[14,0;18,0] 20,09±7,83 16,35±4,38 4,38[3,17;5,83] 3,76[2,76;4,50] 4,47±1,97 3,66±1,12 Депрессия Шкала Бека Шкала качества жизни 0,034 0,053 0,045 Обозначение: W,p – уровень статистической значимости по методу Вилкоксона. Улучшение по госпитальной шкале депрессии и опроснику Бека имеет патофизиологическое обоснование, базирующееся на антидепрессивном влиянии дулоксетина, который обладает комбинированным механизмом действия, распространяющимся, как на серотонинергическую систему головного мозга, так и на активность норадренергических систем ствола мозга и лимбико-ретикулярного комплекcа (Finnerup N.B., 2010). Улучшение качества жизни на фоне терапии дулоксетином объясняется его антидепрессивным и анксиолитическим действием. Уменьшение психоэмоциональных реактивных проявлений, несмотря на известные побочные эффекты химиотерапевтического лечения на фоне терапии дулоксетином, позволяет рекомендовать его к применению у данной категории больных в ряду патогенетической терапии. 23 ВЫВОДЫ 1. Для пациентов со злокачественными новообразованиями характерно раннее развитие клинико-нейрофизиологического паттерна сенсорно- вегетативной полиневропатии (в 73% случаев) с поражением поверхностной и интактностью глубокой чувствительности, а также изменение психоэмоциональной сферы в виде тревожно-депрессивных расстройств и нарушения социального функционирования при оценке качества жизни в 75% случаев. 2. Начальные проявления полиневропатического синдрома и тревожнодепрессивных расстройств появляются уже на ранних сроках онкологического процесса (от 1 до 8 месяцев) и не зависят от локализации и гистологического строения опухоли. 3. Клинические проявления полиневропатии на ранних стадиях онкологического процесса минимальны и для их выявления требуется специальный целенаправленный скрининг, включающий проведение электромиографического обследования и вегетативных тестов. 4. Проведение химиотерапии вызывает усугубление клинических (р<0,05) и, в большей степени, параклинических проявлений полиневропатии (р<0,001), не оказывает влияния на нарушение сложных видов чувствительности и выраженность тревожно-депрессивных расстройств. При этом меняется не только количественная, но и качественная характеристика паттерна полиневропатии в связи с развитием сенсорно-вегетативно-моторных нарушений. 5. В механизме поражения периферических нервов у пациентов онкологического профиля ведущее значение определяется надежностью миелиновой оболочки аксона, обуславливающей наибольшую ранимость безмякотных вегетативных волокон, в меньшей степени – тонких миелинизированных путей поверхностных видов чувствительности и умеренно миелинизированных моторных волокон при устойчивости толстых миелинизированных проводников глубокой чувствительности. 6. Нейропротективный эффект церебролизина обеспечивает восстановление трофического контроля миелина по отношению к осевому 24 цилиндру периферических нервов умеренно миелинизированных моторных и тонких миелинизированных волокон поверхностной чувствительности. Отсутствие положительной динамики показателей вегетативных проб на фоне химиотерапии, указывает на то, что в генезе поражения безмякотных вегетативных порций периферических нервов принимают участие механизмы, не являющиеся мишенью действия церебролизина. 7. На фоне коррекции эмоциональных расстройств дулоксетином у пациентов с онкопатологией отмечается статистически значимое уменьшение выраженности тревоги и депрессии по одноименным госпитальным шкалам и шкале Бека (р<0,05), а также нарушения социального функционирования при оценке качества жизни (р<0,05), что позволяет рекомендовать его к применению у данной категории больных в ряду патогенетической терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для своевременного выявления ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний, всем пациентам показан целенаправленный скрининг с проведением стимуляционной электронейромиографии, вегетативного и психологического тестирования. 2. Полиневропатический синдром может оказаться первым проявлением злокачественного новообразования, поэтому, при его выявлении, необходимо проявлять онкологическую настороженность. 3. Для профилактики развития полиневропатического синдрома больным онкологического профиля показано курсовое введение церебролизина 10,0 в/вено капельно на 200,0 физиологического раствора №10. 4. С целью улучшения качества жизни, повышения уровня социального функционирования онкологических пациентов, а также для уменьшения выраженности тревоги и депрессии, таким больным рекомендуется добавление дулоксетина в дозе 30 мг н/ночь к схеме патогенетического лечения основного заболевания. 25 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Merkulova D.M., Nikitin S.S., Merkulov Y.A., Chernova P.A., Iosifova O.A., Shapovalov A.V., Kukaliova T.V., Sherbenkova A.L., Kalashnikov A.A., Onsin A.A., Karpeeva I.A., Semionova V.V. Demyelinating polyneuropatnies – comprehensive pathology of the myelinic structures of the peripheral neuromotor apparathus // European Journal of Neurology. – 2008. – V 15 (S 3). – P. 173. 2. Меркулова Д.М., Чернова П.А., Меркулов Ю.А., Калашников А.А., Щербенкова А.А. Патофизиологические механизмы формирования полиневропатии при парапротеинемии // Патогенез. – М. 2008. – Т. 6. – № 4. – С. 37 – 41. 3. Меркулов Ю.А., Калашников А.А., Онсин А.А., Меркулова Д.М. Новые подходы в оценке комплексной патогенетическй терапии дорсалгии различного генеза // Неврологический журнал. – М. 2011. – Т. 14. – № 2. – С. 24 – 29. 4. Д.М. Меркулова, П.А. Чернова, Ю.А. Меркулов, И.А. Карпеева, А.А. Калашников. Парапротеинемические полиневропатии // Лечение нервных болезней. – М. 2006. – № 3. – С. 3-6. 5. Меркулов Ю.А., Онсин А.А., Шаповалов А.В., Калашников А.А., Меркулова Д.М. Комплексные подходы к лечению хронической боли в нижней части спины // Клиническая неврология. – М. 2011. – № 1 – С. 27-30 6. Д.М. Меркулова, А.В. Шаповалов, Ю.А. Меркулов, А.А. Калашников, А.А. Онсин. Болевой синдром в спине. Патофизиологические особенности развития дорсалгии у работников железнодорожного транспорта, связанных с движением поездов // Актуальные вопросы транспортной клинической медицины. М. 2007. – Т. 16. – C. 72-84. 7. Меркулова Д.М., Меркулов Ю.А., Калашников А.А., Щербенкова А.Л. Демиелинизирующие полиневропатии - единая болезнь миелиновых структур периферического нейромоторного аппарата // Российский съезд неврологов 4-7 июня 2010. Воронеж. С. 117-121. 8. Меркулова Д.М., Меркулов Ю.А., Калашников А.А. Вегетативная невропатия. Дисавтономия // Материалы XII Международной конференции 26 «Актуальные вопросы неврологии: сегодня и завтра» 25-28 апреля 2010, Судак под редакцией С.М. Кузнецовой. С. 256-259. 9. Меркулов Ю.А., Калашников А.А., Пятков А.А., Щербенкова А.Л., Чернова П.А., Меркулова Д.М. Кардиоваскулярные проявления вегетативной полиневропатии // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. М. 2011. – Т.111. – С.71-79. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ АМО амплитуда М-ответа АХЭ антихолинэстеразный БАС боковой амиотрофический склероз ВСПДМ вызванный суммарный потенциал действия мышцы ДНП демиелинизирующая невропатия ДПНП демиелинизирующая полиневропатия КЗ «корешковая задержка» ММН моторная мультифокальная невропатия ПДЕ потенциал двигательной единицы ПНС периферическая нервная система ПОВ положительная острая волна ПФ потенциал фибрилляции ПФЦ потенциал фасцикуляции РЛ резидуальная латентность РС рассеянный склероз СГБ синдром Гийен-Барре СА МВ спонтанная активность мышечных волокон СРВ скорость распространения возбуждения ТМС транскраниальная магнитная стимуляция ХВДП хроническая воспалительная 27 демиелинизирующая полиневропатия ЦНС центральная нервная система ЭМГ электромиография 28
