На правах рукописи УДК: 616.12-008.331.1+616.24 Федорова Ирина Владимировна
advertisement
На правах рукописи УДК: 616.12-008.331.1+616.24 Федорова Ирина Владимировна КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ 14.00.05 – «Внутренние болезни» 14.00.06 – «Кардиология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава» Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко Кандидат медицинских наук, доцент Татьяна Владимировна Адашева Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Елена Юрьевна Майчук (ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава») Доктор медицинских наук, профессор Анатолий Николаевич Бритов (ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава») Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов» Защита состоится «____ » ________________2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан «____» ________________2008 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е.Н. Ющук ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В России, и в мире в целом, отмечается высокая частота встречаемости пациентов как с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), так и с артериальной гипертонией (АГ). Кроме того, АГ у больных ХОБЛ представляет одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней. По литературным данным, сердечно-сосудистая патология при ХОБЛ встречается в 35% случаев (Катюхин В.Н. и соавт., 1990). Частое сочетание АГ и ХОБЛ может быть связано с тесной патогенетической общностью этих двух заболеваний. Присутствующее как при АГ, так и при ХОБЛ неспецифическое персистирующее воспаление низкой градации, оксидативный стресс, и, как следствие, развивающаяся эндотелиальная дисфункция могут способствовать не только взаимоотягощению этих патологий, но и являться пусковыми факторами на пути формирования каждого заболевания. Кроме того, хроническая гипоксия при ХОБЛ может быть одной из ведущих причин запуска сосудистого ремоделирования и являться основой сердечно-сосудистых изменений. Также дополнительным эффектором в цепи сложных взаимодействий как АГ, так и ХОБЛ является гиперреактивность ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС), что негативно сказывается на ухудшении гемодинамики малого круга кровообращения и течении ХОБЛ. Последние направленным годы большое значение уделяется вмешательствам, на предотвращение прогрессирования ХОБЛ со смещением терапевтических акцентов в сторону уменьшения степени бронхиальной обструкции, снижения темпов развития заболевания и улучшения качества жизни с помощью ингаляционных бронходилататоров. Однако исследования последних лет показали, что высокий процент сердечно-сосудистой патологии у таких пациентов открывает огромную проблему, касающуюся профилактики и трудностей терапии кардиоваскулярных изменений при уже сформировавшейся ХОБЛ (Кароли Н.А., 2007). 1 Таким образом, в связи с недостаточной освещенностью процессов формирования кардиоваскулярной патологии, представляется актуальным исследование механизмов, приводящих к формированию сосудистого повреждения под действием системного воспаления, высокой активности оксидативных влияний и, как следствие, разобщения баланса в системе противорадикальной защиты, способных в значимой степени повлиять на течение каждого из заболеваний у пациентов с изолированной и сочетанной патологией (АГ и ХОБЛ). Важной задачей также является оценка эффектов медикаментозных вышеописанных вмешательств, механизмов с направленных определением на путей нейтрализацию профилактики и патогенетической обоснованности терапии. Цель исследования. Изучение патогенетических механизмов формирования и особенностей течения артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких, а также оценка степени воздействия бронхолитической терапии на сердечно-сосудистые риски и течение артериальной гипертонии при сочетанной патологии. Задачи исследования: 1. Провести сравнительный анализ показателей суточного мониторирования артериального давления, морфофункциональных характеристик сердца, параметров функции внешнего дыхания у больных АГ, ХОБЛ и при их сочетании. 2. Провести сравнительный анализ показателей системного воспаления, эндотелиальной функции, состояния оксидантной и антиоксидантной систем у больных АГ, ХОБЛ и при сочетанной патологии. 3. Провести сравнительный анализ показателей суточного мониторирования артериального давления, центральной гемодинамики, маркеров системного воспаления, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции. 2 4. Определить корреляционные взаимосвязи между показателями функции внешнего дыхания, маркерами системного воспаления, эндотелиальной функции, оксидативного стресса у изучаемых групп больных. 5. Провести комплексную оценку эффективности применения в качестве монотерапии ингаляционного антихолинергического препарата тиотропия бромида у больных АГ и ХОБЛ, его влияния на параметры суточного профиля артериального давления, показатели центральной гемодинамики, системного воспаления, эндотелиальной функции, оксидантной и антиоксидантной систем. Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка состояния кардиоваскулярной системы, маркеров системного воспаления, функции эндотелия, интенсивности оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ, АГ и их сочетанием с определением патогенетических механизмов формирования АГ у больных ХОБЛ. Изучена роль системного воспаления, дисфункции эндотелия (ДЭ) и оксидативного стресса в формировании сердечно-сосудистых рисков у больных с изолированной ХОБЛ. Выявлено значимое участие ХОБЛ в процессах формирования АГ. Продемонстрировано показатели системного воздействие воспаления, бронхиальной эндотелиальной обструкции на дисфункции и оксидативного стресса у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ, выраженность которого возрастает по мере прогрессирования вентиляционных нарушений. Показана значимость введения в план обследования пациентов с ХОБЛ маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы при еще не сформировавшейся клинически кардиоваскулярной патологии. Проведена оценка возможности коррекции АГ 1 степени у больных ХОБЛ в результате применения антихолинергического препарата тиотропия бромида и его влияния на изучаемые параметры сосудистого повреждения. 3 Практическая значимость работы. Полученные данные расширяют представления о значимости общих патогенетических механизмов формирования как АГ, так и ХОБЛ. Установлена роль гипоксии, системного воспаления, ДЭ и оксидативного стресса в развитии кардиоваскулярных событий у больных ХОБЛ. Пациенты с изолированной ХОБЛ выделены как особая группа риска по развитию сердечно-сосудистой патологии. Данный факт говорит о необходимости исследования сердечно-сосудистого статуса у пациентов с изолированной ХОБЛ. Обосновано включение в комплексный план обследования больных ХОБЛ суточного мониторирования артериального давления (СМАД), более детального исследования вовлечения левых отделов сердца при изучении центральной гемодинамики (ЦГД). Для определения значимости эндотелиальных повреждений при этих патологиях рекомендуется определение уровня С-реактивного белка (СРБ), экспрессии молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1, концентрации оксидантов и активности антиоксидантных ферментов в сыворотке крови. Пациенты с более тяжелыми бронхообструктивными изменениями имеют больший риск развития сердечно-сосудистых осложнений, что требует специальных подходов к их терапии. Проведена оценка не только клинической эффективности применения титропия бромида в качестве бронхолитической монотерапии у пациентов с АГ 1 степени в сочетании с ХОБЛ II-III стадии, но и его воздействия на факторы кардиоваскулярного риска у данной категории больных. Полученные данные свидетельствуют о недостаточном влиянии монотерапии бронходилататором и необходимости использования препаратов, обладающих противовоспалительными и эндотелийпротективными эффектами для снижения риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных с ХОБЛ. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Основными патогенетическими звеньями формирования АГ при ХОБЛ 4 являются гипоксия, развитие хронического системного воспаления низкой градации и оксидативного стресса с формированием дисфункции эндотелия (ДЭ). Данные изменения выявляются у пациентов с различной тяжестью ХОБЛ, а их степень усиливается по мере прогрессирования обструктивных нарушений. 2. Существенная роль развития системного воспаления, дисфункции эндотелия, оксидативного стресса и нарушений антиоксидантной защиты свидетельствует о высокой диагностической значимости определения маркеров, отражающих степень активности этих процессов в комплексной оценке сердечно-сосудистой системы у пациентов с АГ и ХОБЛ. 3. У пациентов с изолированной ХОБЛ без АГ и другой сердечно-сосудистой патологии отмечаются высокие показатели вариабельности артериального давления (АД), повышенная скорость утреннего подъема систолического АД (САД), высокий процент наиболее неблагоприятных типов суточного профиля артериального давления, изменения морфофункциональных характеристик не только правых, но и левых отделов сердца, что свидетельствует о высоком риске развития кардиоваскулярной патологии. 4. У пациентов с ХОБЛ необходимо применение не только бронхолитических средств в качестве базисной терапии, но и раннее назначение препаратов, снижающих сердечно-сосудистый риск. Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологического, пульмонологического и консультативно-поликлинического пульмонологического отделений отделений ГКБ №11 города Москвы. Публикации. По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 работа опубликована в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ. Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен набор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, 5 обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик проводились СМАД, а также функция внешнего дыхания (ФВД). Диссертантом осуществлялся сбор образцов крови с дальнейшим определением в них СРБ, ацилгидроперекисей (АГП), антиоксидантных ферментов, общей систематизация антиоксидантной активности (ОААС). Проведена полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации – 75%. Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ – Москва, апрель 2007 г.; XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» Москва, апрель 2007 г.; Российском национальном конгрессе кардиологов – Москва, октябрь 2007 г.; межучрежденческом совещании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ и отдела гранулематозных болезней легких центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН – Москва, сентябрь 2007 г.; XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ – Москва, март 2008 г. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ, кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ и отдела гранулематозных болезней легких центрального научно- исследовательского института туберкулеза РАМН 14 мая 2008 г. Объем и структура работы. Диссертационная работа представлена на 151 странице машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 8 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственного исследования, 2-х клинических примеров, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 210 наименований, среди которых 72 отечественных и 138 иностранных источников. 6 СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Нами обследован 121 пациент с ХОБЛ II-III стадии по GOLD 2006 в период ремиссии и/или АГ 1 и 2 степени, определяемой в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (ESH 2007, ВНОК 2004). В качестве контрольной группы были отобраны 18 здоровых курящих пациентов мужского пола. Все пациенты давали согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие симптоматической гипертонии, осложнений АГ, ишемической болезни сердца, бронхиальной астмы, пероральной стероидной терапии и тяжелой соматической патологии, которая могла бы помешать интерпретации и оценке результатов исследования. В зависимости от наличия патологии и степени бронхиальной обструкции все больные были разделены на группы (Табл. №1). Таблица №1 Распределение больных по группам в зависимости от патологии III группа I группа II группа АГ и ХОБЛ (n=80) Показатель АГ ХОБЛ ОФВ1<50% ОФВ1>50% (n=20) (n=21) (n=29) (n=51) Женщины 0/20 1/20 2/27 7/44 /мужчины Средний 52,3±6,9 58,0±6,9 61,2±4,3 60,6±5,3 возраст (лет) Длительность 6,7±3,6 8,7±6,2 7,5±5,9 ХОБЛ (лет) Длительность 7,0±5,7 6,1±4,6 8,7±6,2 АГ (лет) Индекс курения 29,0±9,9 34,9±10,5 42,8±16,5 39,3±11,9 (пачка-лет) Примечание: значения представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD). В первую группу вошли 20 пациентов с изолированной АГ 1-2 степени. Вторую группу составил 21 пациент с изолированной ХОБЛ II-III стадии. 7 Больные данной группы были без клинических признаков АГ и другой сердечно-сосудистой патологии. В третью группу сочетанной патологии вошли 80 человек. Все пациенты с ХОБЛ получали базисную терапию короткодействующими или пролонгированными ингаляционными М- холинолитиками. Большинство лиц (2/3) с наличием АГ не получали постоянную антигипертензивную терапию, остальные пациенты с постоянным приемом антигипертензивных средств проходили 2-х недельный отмывочный период. Пациенты третьей группы были разделены на две подгруппы в зависимости от степени обструктивных нарушений с объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) больше 50% и меньше 50% от должного, что соответствует среднетяжелой и тяжелой стадии ХОБЛ по классификации GOLD 2006 соответственно. Из них 29 больных имели выраженную степень бронхиальной обструкции, характеризующуюся снижением ОФВ1 ниже 50% от должного. У 51 человека была зарегистрирована умеренная степень бронхиальной обструкции с показателями ОФВ1 выше 50% от должного. Обе подгруппы были сопоставимы по полу, возрасту. Длительность ХОБЛ и стаж курения были большими в группе больных с более тяжелым течением ХОБЛ. Из группы с сочетанием АГ и ХОБЛ было отобрано 20 мужчин с АГ 1 степени и в соответствии со стратификацией риска – с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском (ВНОК 2004), которые не получали ранее какой-либо антигипертензивной терапии (Табл. №2). Таблица №2 Характеристика пациентов группы АГ и ХОБЛ, включенных в группу терапии Показатель Характеристика больных Средний возраст, (лет) Длительность ХОБЛ, (лет) Длительность АГ, (лет) Индекс курения, (пачка-лет) 61,0±5,7 7,5±3,5 3,5±2,1 44,9±14,8 Примечание: значения представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD). 8 Этим больным была назначена ингаляционная терапия антихолинергическим препаратом - тиотропия бромидом в суточной дозе 18 мкг. Общая продолжительность лечения составила 16 недель. Всем пациентам проводилось комплексное обследование: 1. Суточное мониторирование АД с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02 (Венгрия). 2. Эхокардиографическое исследование в двухмерном и М-модальном режимах на универсальном эхокардиографе Vivid 3 Expert фирмы GE Medical Systems. 3. Исследование вентиляционной функции легких на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» компании «Erich Jeger» (Германия) методами спирографии. 4. Спектрофотометрические методы: определение содержания продуктов перекисного окиления липидов ацилгидроперекисей липидов в сыворотке крови; определение активности антиоксидантного фермента - фермента - супероксиддисмутазы в эритроцитах крови; определение активности антиоксидантного глутатионпероксидазы в эритроцитах крови. 5. Иммуноферментный анализ: определение сывороточной концентрации супероксиддисмутазы; определение экспрессии растворимой сосудисто-клеточной адгезивной молекулы типа 1 - VCAM-1 в сыворотке крови. 6. Иммунометрический анализ: определение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови. 7. Хемилюминесцентный метод: определение общей антиоксидантной активности сыворотки крови. Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Статистическое сравнение средних значений между двумя 9 параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для нормального распределения признака). В случае относительно небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог – критерий Манна–Уитни–Вилкоксона. Статистическая значимость качественных показателей проверялась с помощью критерия МакНемара для дихотомических переменных. Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) устанавливалась на уровне 5%. Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности показателей суточного мониторирования АД При анализе результатов СМАД в нашей работе было установлено преобладание повышенных значений вариабельности САД (ВарСАД) и вариабельности диастолического АД (ВарДАД) в группе сочетанной патологии (55% и 61% соответственно) по сравнению с группой изолированной АГ (50% и 50% соответственно) (Табл. №3). Аналогичная ситуация прослежена и при изучении скорости утреннего подъема САД (Табл. №3). При разделении группы сочетанной патологии в зависимости от степени обструктивных нарушений выявлено преобладание лиц с повышением данных показателей при переходе ХОБЛ в тяжелую стадию. У пациентов с изолированной ХОБЛ при нормальных среднесуточных цифрах САД и ДАД обнаружено повышение как ВарСАД (у 24% лиц), так и ВарДАД (у 14% пациентов). Повышенная скорость утреннего подъема САД выявлена в 29% случаев (Табл. №3). Обращает на себя внимание минимальная разница между показателями срСАДдень и срСАДночь (118,1±6,8 и 114,3±10,9 мм рт. ст.) в этой группе больных. Кроме того, в группе АГ и ХОБЛ отмечен меньший процент пациентов с физиологическим типом снижения АД в пассивном периоде "dippers" (31%) по сравнению с группой изолированной АГ (50%), и в 15% случаев был обнаружен наиболее неблагоприятный тип суточного профиля АД - "night-pickers", который отсутствовал в группе АГ (Табл. №4) . 10 Таблица №3 Распределение повышенной вариабельности АД и скорости утреннего подъема САД у пациентов изучаемых групп I группа II группа III группа Показатель АГ ХОБЛ АГ+ХОБЛ (n=20) (n=21) (n=80) Повышенная ВарСАД, мм рт.ст. 10 (50%) 5 (24%) 44 (55%) Повышенная ВарДАД, мм рт.ст. 10 (50%) 3 (14%) 49 (61%) Скорость утреннего подъема САД, мм рт.ст./ч 14 (70%) 6 (29%) 63 (79%) В группах при разделении по степени бронхообструкции было отмечено преобладание патологических типов суточного профиля артериального давления (СПАД) при переходе ХОБЛ в тяжелую стадию. Обращает на себя внимание, что даже в группе изолированной ХОБЛ, несмотря на отсутствие клинических данных за АГ и другую сердечно-сосудистую патологию преобладали патологические типы - "night pickers" и "non dippers" (48% и 33% соответственно) (Табл. №4), что свидетельствует об увеличении степени сердечно-сосудистого риска. Таблица №4 Распределение типов СПАД в изучаемых группах пациентов I группа II группа III группа Тип СПАД АГ ХОБЛ АГ+ХОБЛ (n=20) (n=21) (n=80) "dippers" 10 (50%) 4 (19%) 25 (31%) "non-dippers" 6 (30%) 7 (33%) 43 (54%) "night-pickers" - 10 (48%) 12 (15%) "over-dippers" 4 (20%) - - 11 Все найденные изменения связаны с существованием нарастающей бронхиальной обструкции в ночные и ранние утренние часы с увеличением гипоксии и активности симпатоадреналовой системы (САС) и РААС, что препятствует нормальному снижению АД в пассивном периоде у больных ХОБЛ и является предвестниками возникновения и стабилизации АГ. Особенности показателей центральной гемодинамики При анализе структурно-функциональных параметров сердца в нашем исследовании наряду с закономерным нарушением функции правых отделов у больных АГ и ХОБЛ в сравнении с изолированной АГ обнаружено более выраженное нарушение диастолической функции левого желудочка (ЛЖ) (79% и 55% соответственно), большее количество больных с гипертрофией миокарда ЛЖ (51% против 40%) и патологическими типами геометрии ЛЖ (69% и 60% соответственно) (Табл. №5). Все это свидетельствует о значимых гипоксических влияниях на структурно-функциональные характеристики миокарда, что способствует увеличению сердечно-сосудистого риска у больных АГ и ХОБЛ. При сравнении групп пациентов с ОФВ1 менее 50% и более 50% от должного нами отмечено преобладание не только гипертрофии правого желудочка (ПЖ) (93% и 84% соответственно), но и ЛЖ (62% и 43% соответственно), патологических типов геометрии (72% против 67%), количества больных с диастолической дисфункцией как ЛЖ (90% и 72% соответственно), так и ПЖ (76% и 69% соответственно) в группе пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ. Выявленные гемодинамические и структурнофункциональные изменения миокарда как ЛЖ, так и ПЖ связаны с нарастанием бронхообструктивных изменений, усилением степени гипоксии по мере прогрессирования ХОБЛ, что является неблагоприятным прогностическим фактором в прогрессировании кардиоваскулярной патологии. 12 Таблица №5 Распределение пациентов наличию и типам гипертрофии желудочков и их диастолической дисфункции I группа II группа III группа Признак АГ ХОБЛ АГ+ХОБЛ (n=20) (n=21) (n=80) Изменения миокарда ЛЖ и ПЖ Наличие ГЛЖ 8 (40%) 4 (19%) 41 (51%) Наличие ГПЖ - 14 (67%) 70 (88%) Типы геометрии ЛЖ Нормальная геометрия Концентрическое ремоделирование Концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия 8 (40%) 14 (67%) 25 (31%) 3 (15%) 4 (19%) 13 (16%) 8 (40%) 3 (14%) 42 (53%) 1 (5%) - - Диастолическая дисфункция ЛЖ и ПЖ Диастолическая дисфункция ЛЖ Диастолическая дисфункция ПЖ Несмотря на 11 (55%) 12 (57%) 63 (79%) 6 (30%) 9 (43%) 57 (71%) отсутствие диагностированной сердечно-сосудистой патологии в группе изолированной ХОБЛ, при анализе показателей ЦГД выявлено, что наряду с измененными правыми отделами, имеет место гипертрофия ЛЖ (19% пациентов), а процент лиц с диастолической дисфункцией ЛЖ (57%) сопоставим с группой изолированной АГ (55%). Примерно в трети всех случаев были выявлены патологические типы геометрии ЛЖ – концентрическое ремоделирование у 19%, концентрическая гипертрофия у 14% больных (Табл. №5). При ХОБЛ создаются благоприятные условия для формирования функциональных нарушений центральной гемодинамики с дальнейшим ремоделированием правых и левых отделов. свидетельствует о влиянии гипоксии и хронического Все это воспаления на 13 формирование миокардиальных повреждений и отражает ухудшение сердечнососудистого прогноза в данной группе больных. Особенности показателей системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты Одним из основных факторов васкулярного повреждения как при АГ, так и при ХОБЛ является персистирующее системное воспаление низкой градации. Его выраженность в нашей работе оценивалась по концентрации СРБ – провоспалительного фактора, приводящего к стимуляции процессов сосудистого повреждения и атерогенеза. У пациентов контрольной группы значения СРБ были менее 5 мг/л. У всех исследуемых групп были выявлены концентрации СРБ, превышающие нормальные значения. При изучении межгрупповых различий по описываемому параметру, было выявлено доминирующее влияние бронхообструктивной патологии в развитии сосудистого воспаления (p1=0,0070, p2=0,0020) (Табл. №6), что подтверждается как наличием статистически значимой разницы изучаемого маркера при разделении группы сочетанной патологии по степени тяжести ХОБЛ (p=0,0020) (Табл. №7), так и наличием обратной достоверной зависимости (r=-0,382, р=0,0070) между уровнем СРБ в сыворотке крови и ОФВ1. Значимым фактором, отражающим степень эндотелиальных изменений, является молекула межклеточной адгезии сосудистого типа 1 (VCAM-1). Повышение ее экспрессии приводит к запуску механизмов формирования дисфункции эндотелия (ДЭ). Во всех трех группах изучаемых патологий нами выявлена гиперэкспрессия данного маркера, однако уровни её выраженности были различными. Достоверно высокие концентрации VCAM-1 по сравнению с группой условной нормы, обнаруженные у лиц с изолированной АГ (p3<0,0001) (Табл. №6), вероятно, связаны с опосредованным патологическим влиянием на эндотелий ангиотензина II и медиаторов САС. Наличие наибольшей экспрессии VCAM-1 у пациентов группы ХОБЛ (p5<0,0001) (Табл. №6) обусловлено, скорее всего, не только неспецифической персистирующей 14 воспалительной реакцией, но и часто сопровождающим ХОБЛ специфическим бактериальным воспалением бронхиального дерева, которое, несмотря на его отсутствие на протяжении всего периода наблюдения пациентов, накладывает значимый отпечаток на формирование и усиление васкулярного повреждения. Однако снижение изучаемого показателя в группе сочетания АГ и ХОБЛ в сравнении с группами условной нормы и изолированной ХОБЛ (p3<0,0001, p4<0,0001) (Табл. №6), может быть обусловлено высокой степенью сосудистого повреждения, связанного с длительным существованием как АГ, так и ХОБЛ. По мере суммации патологических эндотелиальных стимулов происходит структурно-функциональная перестройка эндотелия с нарушением выработки как агрессивных, так и протективных вазоактивных эндотелиальных факторов, то есть наблюдается так называемый феномен «истощения». При разделении группы АГ и ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции были получены достоверные отличия (p=0,0490) (Табл. №7), что свидетельствует о патологическом влиянии ее на процессы эндотелиального повреждения при ХОБЛ. Кроме того, нами отмечена высоко достоверная тесная прямая зависимость между СРБ и VCAM-1 (r=0,69, р<0,0001), что еще раз подтверждает значимую роль изучаемых маркеров в инициации ДЭ и, следовательно, сердечно-сосудистой патологии, и доказывает их тесную взаимосвязь на различных этапах формирования ХОБЛ. Общность патогенеза АГ и ХОБЛ определяется также наличием оксидативного стресса, подразумевающего сдвиг баланса системы оксидантыантиоксиданты в сторону увеличения концентрации оксидантов. Составляющим компонентом данного патологического процесса является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ). В нашем исследовании его исходную активность определяли по содержанию первичных продуктов – ацилгидроперекисей (АГП). 15 Таблица №6 Показатели системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиокидантной защиты Показатель АГ (n=20) ХОБЛ (n=21) АГ+ХОБЛ (n=80) Норма (n=18) СРБ,мг/л 5,9±1,0 8,9±3,7 7,9±2,5 <5 VCAM-1, нг/мл 905,9±170,4 1242,3±244,8 806,5±392,8 465,5±73,4 =0,0010 ns АГП, нмоль/мг липида 6,3±1,4 7,4±1,7 7,2±1,7 4,8±1,3 ns ns ns СОД сыв., нг/мл 66,4±24,1 58,0±18,6 52,3±19,3 47,3±11,1 ns ns ns ns ns ns СОД эр., ед. акт./г Hb 36,9±8,9 37,9±8,4 37,4±7,5 32,6±6,3 ns ns ns ns ns ns ГПО, ед. акт./г Hb 2,0±0,7 3,4±0,9 3,4±1,1 3,4±0,6 =0,0010 <0,0001 ns <0,0001 ns ns ОААС, отн. ед. 1,8±0,3 1,3±0,3 1,4±0,3 0,9±0,4 <0,0001 <0,0001 ns <0,0001 =0,0020 <0,0001 р1 р2 =0,0070 =0,0020 р3 р4 р5 р6 ns - - - <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 =0,0040 <0,0001 <0,0001 Примечание: данные представлены в виде среднего, стандартного отклонения M±SD. Для расчета межгрупповой достоверности использован критерий Манна-Уитни-Вилкоксона с предварительным определением различий между n количеством групп достоверности с применением критерия Краскела–Уоллиса. р1 – достоверность различий между группами изолированной АГ и изолированной ХОБЛ, р2 – между группами изолированной АГ и сочетания АГ и ХОБЛ, р3 – между группами изолированной ХОБЛ и сочетания АГ и ХОБЛ, р4 – достоверность различий между группами изолированной АГ и нормой, р5 –между группами изолированной ХОБЛ и нормой, р6 – между группами сочетания АГ ХОБЛ и нормой. 16 Направленность изменений во всех группах обследованных была однотипной – наблюдалось статистически значимое повышение концентрации АГП в сравнении с контролем как в группах изолированных патологий, так и при их сочетании (p4=0,0040, p5<0,0001, p6<0,0001) (Табл. №6). Анализируя значения данного показателя в каждой отдельной группе патологии, не было отмечено статистически значимой межгрупповой разницы. Однако можно отметить некоторую тенденцию, свидетельствующую об усилении оксидативного стресса при наличии хронической бронхиальной обструкции. Анализируя исходные концентрации АГП у пациентов сочетанной патологии в зависимости от степени тяжести бронхообстуктивных нарушений была отмечена статистически значимая разница (p<0,0001) (Табл. №7), свидетельствующая об усилении свободно-радикального окисления при переходе ХОБЛ в тяжелую стадию. Также выявлена взаимосвязь показателей интенсивности оксидативного стресса (АГП) и степени бронхиальной обструкции (ОФВ1) (r=-0,568, р<0,0001). При анализе взаимовлияний процессов ПОЛ и повреждения эндотелия была отмечена высоко достоверная прямая тесная связь между уровнем СРБ и концентрацией АГП (r=0,801, р<0,0001) и между степенью экспрессии VCAM-1 и концентрацией АГП (r=0,541, р<0,0001), что свидетельствует о параллельности существования патологических влияний оксидативного стресса и наличия персистирующего внутрисосудистого воспаления. Одним из сложных механизмов, направленных на утилизацию продуктов оксидативного стресса, является многокомпонентная система антиоксидантной защиты, одним из звеньев которой являются антиоксидантные ферменты. Нами была изучена активность антиоксидантного фермента – глутатионпероксидазы (ГПО). Несмотря на полученную значимую межгрупповую разницу (p1=0,0010, p2<0,0001, p4<0,0001) (Табл. №6), усредненные значения данного показателя в группах с наличием ХОБЛ практически не отличались от показателя условной нормы. Не было выявлено значимых различий в активности ГПО в изучаемых 17 группах пациентов, распределенных по признаку выраженности бронхообструкции (Табл. №7). Таблица №7 Показатели системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ при различной степени бронхиальной обструкции I группа ОФВ1<50% II группа ОФВ1>50% p 8,9±2,6 7,2±2,3 =0,0220 925,4±458,3 708,7±304,4 =0,0490 8,4±1,4 6,7±1,5 <0,0001 СОД сыв., нг/мл 57,1±19,2 46,6±18,3 ns СОД эр., ед. акт./г Hb 39,7±6,9 35,9±7,6 ns ГПО, ед. акт./г Hb 3,5±1,1 3,4±1,1 ns ОААС, отн. ед. 1,5±0,3 1,4±0,3 ns Показатель СРБ, мг/л VCAM-1, нг/мл АГП, нмоль/мг липида Примечание: значения представлены в виде среднего и стандартного отклонения - M±SD. Для расчета межгрупповой достоверности использован критерий Манна-Уитни. р- достоверность между группами, ns –статистически значимых различий при сравнении групп не получено. При исследовании концентрации и активности еще одного антиоксидантного фермента – супероксиддисмутазы (СОД) статистически значимых межгрупповых различий получено не было (Табл. №6, Табл. №7). Таким образом, отмечено постоянство активности защиты антиоксидатной при значимом увеличении концентрации оксидантов в процессе прогрессирования ХОБЛ, что, возможно, связано с истощением описываемых компонентов противорадикальной защиты при тяжелом течении ХОБЛ. Нарушение баланса в системе антиоксидант-оксидант в пользу последнего приводит к срыву адаптационных возможностей, с прогрессированием хронического воспаления, эндотелиального повреждения и созданием 18 благоприятных условий для развития кардиоваскулярной патологии, в том числе и АГ. Была изучена общая антиоксидантная активность сыворотки (ОААС) крови, представляющая собой совокупную характеристику систем антирадикальной защиты, включающая как антиоксидантные энзимы, так и низкомолекулярные соединения, обладающие протективными свойствами. В каждой из групп больных нами отмечено достоверное увеличение данного показателя (p4<0,0001, p5=0,0020, p6<0,0001) (Табл. №6). У пациентов с наличием хронического бронхообструктивного заболевания показатель ОААС был значимо ниже по сравнению с группой АГ (p1<0,0001, p2<0,0001) (Табл. №6), что вероятно, связано с истощением защитных механизмов в ответ на гиперпродукцию оксидантов. Неоднозначность оценки противорадикальной защиты обусловлена многоэтапностью и сложностью взаимодействий антиоксидантных систем, как на ферментативном уровне, так и на уровне действия низкомолекулярных защитных механизмов. Динамика показателей функции внешнего дыхания, суточного мониторирования АД, центральной гемодинамики, маркеров системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ на фоне бронхолитической терапии Принимая во внимание значение бронхообструкции и хронической гипоксии в патогенезе формирования и стабилизации АГ при ХОБЛ, представляет особый интерес изучение течения АГ на фоне коррекции вентиляционных нарушений в процессе терапии бронходилататорами. У всех пациентов до лечения были выявлены нарушения как объемных, так и скоростных показателей ФВД. В процессе терапии была отмечена их достоверная положительная динамика, что свидетельствует об улучшении бронхиальной проходимости. На фоне проводимой терапии жизненной емкости легких, функциональной жизненной показатели емкости легких 19 увеличились на 12,5% (р<0,0001) и 11,4% (р<0,0001) соответственно. Объем форсированного выдоха за первую секунду возрос на 15,9% (р<0,0001), форсированный экспираторный поток между 75% и 25% форсированной жизненной емкости легких на 19,6% (р<0,0001). Таким образом, тиотропия бромид продемонстрировал хорошую клиническую эффективность у пациентов с АГ и ХОБЛ в отношении коррекции вентиляционных нарушений. На фоне монотерапии тиотропия бромидом при анализе показателей СМАД отмечалась незначительная положительная динамика в виде снижения показателей нагрузки ДАД, вариабельности САД и ДАД с небольшой коррекцией СПАД. Применяемый препарат оказывал положительное воздействие на внутрисердечную гемодинамику правых отделов сердца с уменьшением легочной гипертонии (р<0,0001) и регрессом гипертрофии миокарда ПЖ (р<0,0001). Однако, достоверных изменений гемодинамических показателей ЛЖ по окончании активной терапии не отмечено. Выявлено отсутствие динамики концентрации СРБ, экспрессии молекулы межклеточной адгезии, АГП, активности антиоксидантных ферментов и ОААС на фоне терапии тиотропия бромидом. Таким образом, установлено, что улучшение вентиляционных процессов не ведет к коррекции в системе оксиданты-антиоксиданты. Вероятнее всего, наблюдающаяся при лечении положительная динамика бронхообструктивных нарушений не приводит к существенной коррекции гипоксии, что в совокупности с сохраняющимся неспецифическим персистирующим воспалением низкой градации, поддерживает прооксидантный статус у исследуемых пациентов. Отсутствие снижения выработки активных форм кислорода, воздействий на хроническое воспаление может быть также связано с длительным периодом адаптации к гипоксии при изменении её степени и инерционностью реагирования протективных систем при уже сформировавшихся необратимых изменениях сосудистого эндотелия. 20 Для исключения негативных воздействий, способствующих структурнофункциональному недостаточно ремоделированию использования лишь сосудистой стенки бронхолитической при ХОБЛ, монотерапии, а необходимо применение специальных противовоспалительных вмешательств. Поэтому у пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ целесообразно раннее применение риск-снижающих вмешательств. Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что даже при изолированной ХОБЛ создаются благоприятные условия для формирования функциональных нарушений ЦГД с развитием ремоделирования правых и левых отделов сердца и повреждения сосудистого эндотелия, что говорит о высоком риске развития кардиоваскулярных осложнений. Нами изучены дополнительные клинико-функциональные особенности течения АГ при ХОБЛ и показано, что у больных с более тяжелым течением ХОБЛ выявляются более значимые повреждения сосудистой стенки, что способствует развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных. Применение классической базисной бронходилатирующей терапии недостаточно для снижения сердечно-сосудистого риска, необходимо использование препаратов с дополнительными противовоспалительными и эндотелийрегулирующими эффектами. ВЫВОДЫ 1. У пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ в сравнении с изолированной АГ чаще отмечаются повышение показателей вариабельности как САД (55%),так и ДАД (61%), скорости утреннего подъема САД (79%), изменения СПАД с преобладанием повышения АД в ночное время, наблюдается больший процент пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ (51%), диастолической дисфункцией (79%) и патологическими типами геометрии (69%) ЛЖ. Эти степени бронхиальной изменения нарастают по мере усиления обструкции и являются прогностически неблагоприятными признаками прогрессирования сердечно-сосудистой 21 патологии. 2. У пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ и в группе изолированной ХОБЛ имеет место высокий уровень системного воспаления с нарушением функции эндотелия, что проявляется увеличением уровня С-реактивного белка и молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 (p<0,0001). Выявленные изменения нарастают по мере усиления степени бронхиальной обструкции, что подтверждается наличием достоверной обратной корреляционной связи между уровнем ОФВ1 и С-реактивного белка (r= - 0,382, p=0,0070). 3. В группе сочетания АГ и ХОБЛ и изолированной ХОБЛ, а также с более низкими значениями ОФВ1 наблюдается усиление процессов перекисного окисления липидов с повышением концентрации ацилгидроперекисей (p<0,0001) и тенденцией к истощению ферментативного звена антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), что приводит к срыву адаптационных возможностей с активизацией сосудистого повреждения. 4. Уменьшение вентиляционных нарушений на фоне терапии тиотропия бромидом не приводит к коррекции АГ, регрессу ремоделирования ЛЖ, уменьшению нарушений в системе оксидант-антиоксидант, снижению концентрации маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции. Для коррекции нарушений оксидативного статуса и сосудистого повреждения необходимы дополнительные фармакологические вмешательства. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью ранней диагностики АГ при ХОБЛ в программу обследования пациентов с ХОБЛ необходимо включать СМАД для выявления нарушений циркадного ритма АД, оценки показателей нагрузки, вариабельности и скорости утреннего подъема АД. 2. Для своевременной диагностики и коррекции структурно- функциональных изменений сердца необходимо включать в программу 22 обследования пациентов, страдающих АГ на фоне ХОБЛ эхокардиографическое исследование с комплексной оценкой не только правых, но и левых отделов сердца. 3. В комплекс обследования пациентов с АГ и ХОБЛ целесообразно включать исследование маркеров системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты в качестве дополнительных диагностических критериев повреждения сосудистой стенки. 4. Для уменьшения сосудистого ремоделирования и снижения сердечнососудистого риска у больных ХОБЛ недостаточно назначения бронхолитической терапии. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. М.В.Мациевич, В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, О.И.Нестеренко, И.В.Федорова Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с различной степенью артериальной гипертонии в процессе терапии беназеприлом. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». М., 2006. - С. 231 2. Т.В.Адашева, В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, В.В.Ли, А.В.Шилова, И.В.Федорова Артериальная гипертония и ХОБЛ – рациональный выбор терапии // Русский медицинский журнал, том 14, 10(262), 2006. - С. 795800 3. Мациевич М.В., Федорова И.В., Адашева Т.В., Задионченко В.С., Ли В.В., Майданюк Ю.В., Нахаева Г.А., Терехова Т.М., Бекетова И.Л. Применение эпросартана у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия, №16 (4), 2007. - С. 32-35 4. Мациевич М.В., Федорова И.В., Нахаева Г.А., Адашева Т.В., Майданюк Ю.В. Оценка эффективности и безопасности теветена и его влияния на дисфункцию эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Материалы 23 Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2007. - С.199 5. Лексина К.С., Задионченко В.С., Тимофеева Н.Ю., Багатырова К.М., Шехян Г.Г., Мациевич М.В., Федорова И.В, Ялымов А.А Динамика интенсивности перекисного окисления липидов и показателей центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2007. - С.181 6. Федорова И.В., Мациевич М.В., Нахаева Г.А., Задионченко В.С., Гринева З.О. Коррекция оксидативного стресса у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на фоне терапии теветеном. Материалы Российского национального конгресса кардиологов - М., 2007. - С. 321 7. Мациевич М.В., Федорова И.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В., Майданюк Ю.В. Состояние периферической и центральной гемодинамики у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких в процессе терапии теветеном. Материалы ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 150-151 8. Федорова И.В., Мациевич М.В., Задионченко В.С., Ли В.В., Майданюк Ю.В. Состояние функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких в процессе терапии теветеном. Материалы ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 232 9. Федорова И.В., Мациевич М.В. Эффективность и безопасность теветена у больных артериальной обструктивной гипертонией болезнью легких. в сочетании Материалы с хронической XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - М., 2007. - С. 411-412 10. Мациевич М.В., Федорова И.В., Адашева Т.В., Нахаева Г.А., Задионченко В.С., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б Влияние антигипертензивной терапии на систему оксида азота и белков теплового шока 70 у пациентов с артериальной гипертонией. Материалы 5-ой национальной научнопрактической конференции с международным участием «Активные 24 формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека». Смоленск, 2007. - С. 181-183 11. Федорова И.В., Мациевич М.В., Нахаева Г.А., Адашева Т.В., Задионченко В.С. Влияние антигипертензивной терапии на показатели оксидативного стресса и антиоксидантной системы у больных артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Материалы 5-ой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека». - Смоленск, 2007. - С. 195-197 12. Мациевич М.В., Федорова И.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В. Оценка эффективности и безопасности теветена у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». Казань, 2007. - С.32-33 13. Федорова И.В., Мациевич М.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В. Состояние центральной гемодинамики и функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких в процессе терапии теветеном. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». - Казань, 2007. - С.37 14. Федорова И.В., Мациевич М.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких. Материалы XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - М., 2008. - С. 343-344 25
