На правах рукописи СЕРДЮК Анна Владимировна ИЗУЧЕНИЕ ДЕНЕРВАЦИОННО-РЕИННЕРВАЦИОННОГО
advertisement
На правах рукописи СЕРДЮК Анна Владимировна ИЗУЧЕНИЕ ДЕНЕРВАЦИОННО-РЕИННЕРВАЦИОННОГО ПРОЦЕССА И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПРИ БОЛЕЗНИ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА 14.00.13 - нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2006 г. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ”Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию” Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН, профессор Вероника Игоревна Скворцова Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Игорь Алексеевич Завалишин Доктор медицинских наук, профессор Михаил Юрьевич Мартынов Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования – Московская медицинская академия им. Сеченова И.М. Защита состоится «30» января 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.01 при Российском государственном медицинском университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1) Автореферат разослан « _________» __________________ 2006 г. Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Губский ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность изучения болезни двигательного нейрона (БДН) связана с отсутствием точной информации о механизмах развития дегенерации мотонейронов. Заболеваемость БДН в среднем в мире составляет 0,2 - 2,4 случая на 100 000 населения, а распространенность 0,8 - 7,3 случая на 100 000 населения (Mitsumoto H. et al., 1998). В последнее десятилетие отмечаются тенденции к росту заболеваемости и более злокачественному течению БДН в развитых странах (Dean G.. et al., 1993; Briani C. et al., 1996). В Российской Федерации система оказания медицинской помощи пациентам, страдающим БДН, находится на стадии разработки. Работы, посвященные изучению денервационно-реиннервационного процесса (ДРП) при БДН с помощью игольчатой ЭМГ малочисленны (А.В. Кевиш, 1983;С. Yuen et al., 1997). Для исследования эффективности лекарственных средств чаще применяются стимуляционные методики подсчет количества двигательных единиц (M. Bromberg et al., 1993, K. Felice, 1995). Являясь неинвазивными, методы подсчета ДЕ не позволяют, тем не менее, оценить ДРП в более сохранных мышцах, где более выражены процессы компенсации, тогда как с помощью игольчатой ЭМГ можно исследовать любую мышцу с известными нормативными показателями. Игольчатые методики (исследование плотности мышечных волокон и макроЭМГ) не уступают подсчету ДЕ в воспроизводимости повторных результатов (M. Bromberg, 1993, J. Daube, 2000, C. Shipe et al., 2004). 3 В этой связи представляется важным более детальное изучение особенностей ДРП (зависимость выраженности изменений от близости мышцы к первичному уровню поражения и от клинических характеристик БДН, направленность ДРП и эффективность реиннервации) при БДН. Возможности терапии БДН до настоящего времени ограничены. Результаты отечественных исследований свидетельствуют о наличии общеукрепляющего эффекта и уменьшения выраженности отдельных симптомов БДН при лечении высокими дозами пептидных препаратов (И.А. Завалишин, 2002; А.А. Скоромец и М.М. Дьяконов, 2005). Особый интерес представляет изучение эффективности при БДН препарата Семакс (1% раствор), представляющего собой синтетический аналог АКТГ 4-10, лишенный гормональной активности, который обладал выраженными нейропротективными свойствами при лечении больных с ишемическим инсультом (Е.И. Гусев и В.И. Скворцова, 2001; Е.Д. Свердлов, 2004). Экспериментальные исследования показали, что Семакс селективно увеличивает усиливает выживаемость активность холинергических нейронов ацетилхолинтрансферазы, а в культуре, при введении экспериментальным крысам несколько увеличивает амплитуду М-ответа денервированной мышцы и способствует ускоренному восстановлению числа крупных аксонов после раздавливания нерва (О.П.Балезина, 2002). Эти данные позволили предположить, что препарат может оказывать нейропротективное действие как на центральные, так и на периферические мотонейроны. Более того, успешное использование Семакса для повышения работоспособности и устойчивости человека в экстремальных условиях позволило предполагать возможный антидепрессивный эффект 4 препарата. Интраназальный способ введения препарата с быстрым проникновением в головной мозг предпочтителен в связи с прогрессирующими у больных БДН дисфагией, спадением вен верхних конечностей и атрофией ягодичных мышц с вторичными нарушениями микроциркуляции (Л.М. Попова, 1998). Цель работы: проведение мониторинга денервационно-реиннервационного процесса и качества жизни больных болезнью двигательного нейрона на фоне лечения препаратом Семакс (1% раствор). Задачи работы: 1) Установить закономерности течения денервационно-реиннервационного процесса в зависимости от формы (дебюта), варианта и типа прогрессирования болезни двигательного нейрона. 2) Определить ЭМГ-критерии дифференциальной диагностики болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваний мотонейронов при проведении однократно или повторно с коротким интервалом (2 месяца) игольчатой миографии. 2) Провести открытое клиническое испытание препарата Семакс (1% раствор) последовательно в группах больных БДН с динамической оценкой клинических и ЭМГ-показателей, качества жизни больных. Научная новизна: в настоящей работе впервые показана сопряженность изменений параметров ДРП с некоторыми клиническими характеристиками БДН. Установлено, что средние длительность и амплитуда потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) не различаются в мышцах, находящихся на различном удалении от первичного уровня сегментарного поражения при быстром, но не при медленном прогрессировании БДН. Показано, что изменения средних длительности и амплитуды ПДЕ преобладают в мышцах вблизи, но не в проекции первичного уровня сегментарного поражения. 5 Продемонстрировано, что средняя амплитуда ПДЕ достоверно ниже при классическом, чем при сегментарно-ядерном варианте БДН, что свидетельствует о негативном влиянии центральной денервации на величину этого показателя. Установлено, что развитие ДРП при БДН имеет не однонаправленный, а возвратно-поступательный характер. Исследование непораженной мышцы с определением эффективности реиннервации может являться дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим отличать БДН от ДЗМН при однократном исследовании. Показано, что проведение двух 10-дневных курсов препарата Семакс (1% раствор) является безопасным и повышает качество жизни пациентов с БДН за счет улучшения их эмоционального состояния, при этом не влияя на темп прогрессирования заболевания. Практическая значимость работы: установлена сопряженность параметров ДРП с клиническими характеристиками БДН (формой, вариантом и типом прогрессирования), что может быть использовано при проведении диагностических ЭМГ-исследований. Показано, что наличие возвратных колебаний инструментальных показателей ДРП, а также исследование менее пораженной мышцы с определением эффективности реиннервации могут служить дифференциально-диагностическими критериями БДН и ДЗМН. Установлено, что игольчатую ЭМГ с коротким интервалом динамического наблюдения нецелесообразно использовать для мониторирования эффективности лекарственных препаратов при БДН. Показано, что препарат Семакс 1% раствор является безопасным средством, повышающим качество жизни пациентов с БДН за счет позитивного влияния на их эмоциональное состояние. 6 Внедрение в практику: Результаты настоящего исследования внедрены в работу неврологических отделений ГКБ № 20 и ГКБ № 31 г. Москвы, а также используются при обучении студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре фундаментальной и клинической неврологии ГОУ ВПО «РГМУ». Основные положения, выносимые на защиту: 1. Параметры ДРП сопряжены с клиническими характеристиками БДН 2. ДРП на ранних и поздних стадиях БДН характеризуется не однонаправленным, а возвратно-поступательным характером, что может быть использовано для дифференциальной диагностики БДН и ДЗМН 3. Исследование менее пораженных мышц при ЭМГ-диагностике БДН целесообразно в целях дифференциации этого заболевания с ДЗМН. 4. Применение препарата Семакс (1% раствор) целесообразно в комплексе паллиативной медикаментозной терапии болезни двигательного нейрона. Апробация работы: официальная научно-практической клинической апробация конференции неврологии с курсами кафедры работы состоялась на фундаментальной и нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностикик РГМУ (протокол № 9 от 14 марта 2006 года). Основные результаты научно-практических исследования конференциях кафедры были доложены фундаментальной на и клинической неврологии РГМУ; конференции по экспериментальной и 7 прикладной физиологии «Системный подход к физиологии» (Москва) 31 апреля 2004 года; Международной научной конференции «Боковой амиотрофический склероз» (Москва) 19 апреля 2005 года; 9-м Конгрессе Европейской Федерации Неврологических Обществ (Афины, Греция) 17-20 сентября 2005 года и на 16-м Международном Симпозиуме по болезни двигательного нейрона (Дублин, Ирландия) 8-11 декабря 2005 года. Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Объем и структура работы: диссертация изложена на 166 страницах, включает 22 таблицы и 23 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых методов, результатов исследования и обсуждения, списка цитируемой литературы, приложений. Список цитируемой литературы включает 126 источника, в том числе 32 отечественных и 94 зарубежных. Содержание работы Клиническая характеристика больных: в исследуемую группу вошли 27 пациентов (14 мужчин и 13 женщин) с возможным, вероятным и достоверным диагнозом БДН, согласно Пересмотренным Эль-Эскориальским Критериям (1998). Возраст начала болезни колебался у больных от 36 до 77 лет, составляя в среднем 55,5±10,2 лет. Число больных БДН в возрасте от 40 до 60 лет составило 17 человек, старше 60 – 9 человек, младше 40 лет - 1 человек. По классификации M. Schwartz and M. Swash (1988), A.J. Hudson (1990) и F. Norris (1993), у 11 (41%) больных имел место ПБП, а у 16 (59%) – БАС с шейным (11 больных, 69%), грудным (1 больная, 6,25%) или поясничным дебютом (4 больных, 24,75%). По классификации О.А. Хондкариана (1978) у 12 (44%) больных отмечался классический, у 14 (52%) – сегментарно-ядерный, а у 1 больной – 8 пирамидный вариант заболевания. Согласно оценке по шкале ALSFRS (J. Cederbaum et al., 1996), у 10 (37%) больных отмечался быстрый тип прогрессирования (потеря более 10 баллов за 12 месяцев), а у 17 (63%) – медленный тип прогрессирования (потеря менее 10 баллов за 12 месяцев) (М.Н. Захарова, 2001). По данным анализа методом χ2, у больных БАС и ПБП варианты и типы прогрессирования заболевания были представлены равномерно. Первую контрольную неврологических больных, группу не составили страдающих 24 стационарных нервно-мышечными синдромами. Они были разделены на 4 подгруппы по возрастам (35 - 45 лет, 46 - 55 лет, 56 - 65 лет и 66 - 75 лет). При их обследовании были вычислены нормативные величины длительностей и амплитуд ПДЕ в исследуемых мышцах для каждой возрастной группы. Вторую контрольную группу составили 10 здоровых добровольцев в возрасте 25 - 40 лет, которым с интервалом в 2 месяца проводилась игольчатая ЭМГ для вычисления погрешности исследователя. Группу сравнения составили 9 больных с доброкачественными заболеваниями мотонейронов (3 - со спинальными амиотрофиями, в том числе 2 – с бульбоспинальной амиотрофией Кеннеди и 1 – со скапулоперонеальной амиотрофией, и 6 - с вертеброгенной шейной миелопатией) в возрасте 18 – 52 лет, которым исследование было проведено двукратно с интервалом в 2 месяца. Общее количество обследованных мышц составило 18. У всех больных БДН были детально изучены анамнез, соматический и неврологический статус. Из инструментальных исследований использовались ЭМГ исследование, оценка функции внешнего дыхания, 9 МРТ головного и спинного мозга в зависимости от уровня поражения. Из 27 больных в период исследования четверо принимали рилутек. Все больные получали миотропную и поливитаминную метаболическую терапию. В период исследования ни один больной не получал амитриптилин и другие препараты с антидепрессивным эффектом. В целях лечения слюнотечения на период исследования больным был назначен атропин. ЭНМГ-исследование производилось на нейрофизиологическом комплексе «МБН-Нейромиовок» («МБН», Россия) со специализированным пакетом программного обеспечения и программой расчета нормативных показателей для игольчатой ЭМГ (Б.М. Гехт и Б.Г. Петров, 1996). Игольчатая ЭМГ осуществлялась концентрическим игольчатым электродом (25 мм/0,3 мм2) ("SLE", Великобритания) на трех уровнях (трапециевидная мышца; мышца, приводящая большой палец кисти и латеральная икроножная мышца) с наименее пораженной стороны. На более пораженной стороне с диагностической целью, в соответствии с рекомендованным протоколом по Пересмотренным Эль-Эскориальским критериям, также исследовали дельтовидную мышцу и прямую мышцу бедра (B.R. Brooks, 1998). Игольчатую ЭМГ проводили трижды с интервалами 2 месяца. В исследование не включали больных, у которых в пределах хотя бы одного исследуемого уровня парез в выбранных мышцах составлял менее 3 баллов с двух сторон. При исследовании применяли метод «квадрантов» Коуэна при однократном введении в двигательных точках мышц, указанных в специальном анатомическом атласе (J. Deliza, 1988). Стадии ДРП классифицировали по Б.М. Гехт и соавт. (1997): норма 10 – изменение средней длительности ПДЕ в пределах ±13% без изменения амплитуды, 1-я стадия - уменьшение средней длительности на 14 – 20%, 2-я стадия – уменьшение средней длительности ПДЕ более чем на 20%, 3-А стадия – изменение средней длительности ПДЕ от –20% до +13%, сопровождающееся увеличением средней амплитуды ПДЕ; 3-Б стадия – наличие ДЕ только нормальной и увеличенной длительности (увеличение средней длительности ПДЕ на 14 – 20%), 4-я стадия – увеличение средней длительности ПДЕ на 21 – 40 %, 5-я стадия – увеличение средней длительности ПДЕ более чем на 41%. При невозможности рекрутировать 20 единиц в мышце диагностировали 0 стадию ДРП и исключали мышцу из анализа. Среднюю длительность ПДЕ выражали в относительных величинах (%) по отношению к нормальному значению средней длительности для данной мышцы, а амплитуду ПДЕ - в мкВ. Изменения этих показателей от первого ко второму и от второго к третьему исследованию обозначали Δ. Нами было проведено открытое исследование эффективности препарата Семакс (1% раствор) (регистрационный № 000812/01-2001 от 14.12.2001) последовательно в группах больных БДН. Препарат был предоставлен Институтом Молекулярной Генетики РАН (директор – академик РАН Е.Д. Свердлов). Критериями включения служили клинически и инструментально подтвержденный диагноз БДН за 2 месяца до включения и наличие информированного согласия пациента. Критериями исключения являлись тяжелый неврологический и функциональный дефицит (менее 33 баллов по шкале F. Norris (1974)), наличие выраженных расстройств психики, тяжелой сопутствующей соматической 11 патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, печеночная и почечная недостаточность в стадии декомпенсации), заболеваний носоглотки. Препарат назначали интраназально по 2 капли (1 мг) в каждый носовой ход 6 раз в день. Суточная доза составляла 12 мг; общая курсовая – 120 мг. Больным были проведены два 10-дневных курса лечения с интервалом 14 дней. Больные осматривались ответственным исследователем за 60 дней до начала лечения, а также на 1-е, 10-е, 24-е, 34-е и 48-е сутки исследования с оценкой по шкале F. Norris (1974) и шкале ALSFRS (J. Cederbaum et al., 1996). В эти дни больным предлагалось заполнить анкету шкалы оценки качества жизни при БДН ALSAQ-40 (C. Jenkinson et al., 2000). Основными критериями оценки были избраны улучшение качества жизни (по шкале ALSAQ-40) и замедление прогрессирования заболевания (по шкале F. Norris). Также у больных, получавших Семакс (1% раствор), были проанализированы сроки наступления функционально значимого неврологического дефицита (ФЗНД) на разных сегментарных уровнях (бульбарном, шейного и поясничного утолщений спинного мозга). Критериями наступления ФЗНД считали: 1) на бульбарном уровне - срок наступления анартрии; 2) на уровне шейного утолщения спинного мозга – срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F.Norris составила менее 17 при оценке пунктов 5, 6, 10-16, 23 и 30; 3) на уровне поясничного утолщения спинного мозга – срок наступления функционального состояния, при котором сумма баллов по шкале F. Norris составила менее 15 при оценке пунктов 13, 17-22, 24, 31, 34. В качестве контрольной группы была использована ретроспективная группа больных БДН из базы данных кафедры, которая была сопоставима с 12 исследуемой группой по демографическим и клиническим характеристикам БДН, а также частоте приема рилутека. В то же время, в контрольной группе достоверно преобладали больные с быстрым типом прогрессирования (χ2=6,5; p=0,003). Статистическая обработка проводилась с применением пакета статистических программ BIOSTAT (1999, Венгрия); использовались критерии Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса, Фридмана, критерий χ2, корреляционный анализ Спирмена, метод Каплана-Мейера. Результаты исследования При обследовании мышц в первой контрольной группе были вычислены нормативные величины длительностей и амплитуд ПДЕ в исследованных мышцах для каждой возрастной группы. Для трапециевидной мышцы в возрастной группе 35 - 45 лет нормативный показатель средней длительности ПДЕ составил 11,4 мс, в группе 46 - 55 лет – 11,8 мс, в группе 56 - 65 лет – 12,5мс, в группе 66 - 75 лет – 12,7 мс. Средняя амплитуда составила 456±197 мкВ. Для мышцы, приводящей большой палец кисти установлен нормативный показатель средней длительности ПДЕ: для 35 - 45 лет – 9,95 мс, 46 - 55 лет – 10,1 мс, 56 - 65 лет – 10,3 мс, для 66 - 75 лет – 10,4 мс. Средняя амплитуда составила 561±242 мкВ. Для латеральной икроножной мышцы нормативный показатель средней длительности ПДЕ составил: для 35 - 45 лет – 10,35 мс, 46 - 55 лет – 10,7 мс, 56 - 65 лет – 11,2 мс, для 66 - 75 лет – 11,62 мс. Средняя амплитуда составила 490±210 мкВ. Было показано, что данные повторных исследований объединенной группы мышц были сопоставимы как при исследовании средней длительности (r = 0,66; p=0,04), так и при исследовании средней 13 амплитуды (r=0,04; p=0,2), причем уровень сопоставимости не превышал таковой по данным литературы (M. Bromberg, 1998; K. Felice, 1995). Процент отклонения средней длительности составил 5 %, средней амплитуды – 30,5%. Все исследованные мышцы (n=114) у больных БДН были подразделены на три группы: мышцы в проекции, вблизи и на отдалении от первичного уровня сегментарного поражения (Таблица 1). Таблица 1. Категоризация мышц в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения при различных формах и дебютах БДН ПБП Шейный дебют БАС Вблизи Трапециевидная В проекции мышца Мышца, Вблизи В проекции приводящая I палец кисти Латеральная В отдалении В отдалении икроножная мышца Проводился корреляционный Грудной дебют БАС В отдалении Поясничный дебют БАС В отдалении В проекции Вблизи Вблизи В проекции анализ зависимости средней длительности, средней амплитуды и полифазии ПДЕ, а также соотношения СА мышечных волокон и СА двигательных единиц (САМВ/САДЕ). На 1-й и 2-й стадиях ДРП средняя длительность ПДЕ отрицательно коррелировала со средней амплитудой (r= -0,77; p<0,02). На 3-5-й стадиях средняя длительность ПДЕ положительно коррелировала со средней амплитудой (r=0,4; Выраженность p<0,014) полифазии и с мышц 14 САМВ/САДЕ не (r=0,3; коррелировала с p<0,018). другими ЭМГ-параметрами. Было показано, что у больных с медленным прогрессированием заболевания длительность ПДЕ преобладала в мышцах в проекции и вблизи первичного уровня поражения над таковыми в отдаленных мышцах (^-6,1% (-14,7; 18,9) и ^-7,7% (-26,4; -13,3) по сравнению с ^-11,6% (-22,3; -8,2), р<0,016; р=0,03), как и амплитуда ПДЕ в тех же мышцах (945±713 мкВ и 1116±557 мкВ по сравнению с 749±258 мкВ, р=0,006). При быстром прогрессировании средние длительность, амплитуда и полифазия ПДЕ в мышцах на различной близости к первичному уровню не отличались. При сравнении ЭМГ-показателей при разных формах БДН достоверно более короткая длительность ПДЕ в мышцах вблизи первичного уровня поражения выявлена у больных БАС, при этом средняя амплитуда ПДЕ была наибольшей вблизи первичного уровня поражения, меньшей - на отдалении и наименьшей - в проекции первичного уровня. Средняя амплитуда ПДЕ была достоверно выше при сегментарно-ядерном, чем при классическом варианте заболевания, в мышцах проекции первичного уровня поражения и вблизи от него (Рис. 1). Выраженность соотношения САМВ/САДЕ в зависимости от форм, вариантов и типа прогрессирования БДН не различалась. При исследовании направленности ДРП вычисляли изменение средней длительности ПДЕ от первого исследования ко второму в мышцах в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения с различными типами прогрессирования. Все мышцы подразделили на две группы: в первую вошли мышцы, в которых средняя длительность ПДЕ отличалась от нормативного значения от +13 до -40% (норма, 1-я и 2-я (ранние) стадии ДРП); ко второй группе отнесли мышцы, имевшие 15 отклонения значений средней длительности ПДЕ ±40% и повышенную среднюю амплитуду ПДЕ (3-А, 3-Б, 4-я и 5-я (поздние) стадии ДРП. Рисунок 1. Достоверные отличия средней амплитуды при классическом и сегментарно-ядерном вариантах БДН в зависимости от близости к уровню первичного сегментарного поражения. 1 4 0 0 1 2 0 0 1 0 0 0 8 0 0 * * Классичес 6 0 0 4 0 0 к и й в а р и а н т Сегментар 2 0 н о - в а р я д и е а р н н ы й т 0 0 1 2 3 1 - в проекции, 2- вблизи, 3-на отдалении от первичного уровня сегментарного поражения, * р<0,05 Изменение средней длительности и амплитуды ПДЕ учитывали в том случае, если величина изменения выходила за рамки процента отклонения при повторном исследовании (для длительности - на 5%, а для амплитуды на 30,5%). В первой группе мышц при втором исследовании (мышцы на 1-й и 2-й стадиях ДРП) отмечалось снижение длительности без изменения амплитуды (Таблица 2). Во второй группе мышц при втором исследовании (мышцы на 3-й - 5-й стадиях ДРП) длительность увеличивалась, а амплитуда снижалась (хотя должна повышаться) – «возвратный скачок амплитуды». При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первичного уровня поражения длительность ПДЕ не повышается, 16 а снижается параллельно с амплитудой - «возвратный скачок длительности и амплитуды», вблизи первичного уровня - длительность ПДЕ повышается, а амплитуда снижается – «возвратный скачок амплитуды», а в мышцах на отдалении - длительность ПДЕ повышается, а амплитуда не меняется (Таблица 3). При анализе направленности ЭМГ-изменений на 1-й – 2-й стадиях ДРП на фоне лечения 1% раствором Семакса в объединенной группе мышц было показано, что длительность и амплитуда ПДЕ увеличиваются («возвратный скачок длительности»). При более детальном анализе оказалось, что в мышцах проекции первичного уровня поражения длительность ПДЕ снижается, а амплитуда - повышается, в мышцах вблизи первичного уровня - длительность и амплитуда ПДЕ повышаются параллельно («возвратный скачок длительности»). На момент третьего исследования мышцы, находящиеся на 1-й – 2-й стадиях ДРП, не зарегистрированы (Таблица 2). При исследовании объединенной группы мышц, находящихся на 3-й – 5-й стадиях ДРП, на фоне приема препарата Семакс был зарегистрирован «возвратный скачок длительности» (уменьшение средней длительности ПДЕ без изменения средней амплитуды). При более детальном анализе выяснилось, что длительность снижается в мышцах на всех уровнях, но в проекции первичного уровня поражения средняя амплитуда повышается, вблизи первичного уровня и на отдалении амплитуда не меняется (Таблица 3). В результате проведенного динамического ЭМГ-исследования в мышцах на ранних и поздних стадиях ДРП можно сделать вывод об отсутствии однонаправленного характера ДРП на ранних и, в большей 17 степени, на поздних стадиях заболевания. Характер ДРП на поздних стадиях является возвратно-поступательным, как и макромодель ДРП в целом. Если на ранних стадиях ДРП «возвратные скачки» амплитуды и/или длительности ПДЕ в основном отражают «позитивные», с точки зрения реиннервации, компенсаторные процессы (в частности, феномен обмена мышечными волокнами между соседними ДЕ), то на более поздних стадиях заболевания «возвратные скачки» носят в большей степени «негативный» характер, свидетельствуя о присоединении процессов вторичной демиелинизации и гибели мышечных волокон. ПДЕ «демиелинизирующего» типа и ПДЕ с полифазией более 50% оказались дополнительными характерными признаками БДН. С учетом проделанного исследования, ДРП можно представить схематично (Рисунок 2). Рисунок 2. Возвратно-поступательный характер денервационно-реиннервационного процесса. Таблица 2. Направленность изменений средних длительности и амплитуды ПДЕ от 1-го ко 2-му исследованию (до лечения препаратом Семакс 1% раствор) и от 2-го к 3-му исследованию (на фоне лечения препаратом Семакс 1% раствор) в мышцах на 1-й – 2-й стадиях ДРП в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения и клинических характеристик БДН 18 Локализация мышцы Изменение Процент средней отклонения длительности средней ПДЕ, Δ % длительности 1 2 1 2 Изменение средней амплитуды, Δ мкВ 1 2 Процент отклонения средней амплитуды 1 2 Все мышцы -3,5 2,4 6,7 9,6 39,9 276 24 57 В проекции -1,7 -2,8 8,7 7,5 -30,5 147 24 40 Вблизи -5,4 7,6 7,8 10,8 110,5 405 25 68 На отдалении 1 – до лечения; 2 – на фоне лечения Таблица 3. Направленность изменений средних длительности и амплитуды ПДЕ от 1-го ко 2-му исследованию (до лечения препаратом Семакс 1% раствор) и от 2-го к 3-му исследованию (на фоне лечения препаратом Семакс 1% раствор) в мышцах на 3-й – 5-й стадиях ДРП в зависимости от близости к первичному уровню сегментарного поражения и клинических характеристик БДН Локализация Изменение Процент Изменение Процент мышцы средней отклонения средней отклонения длительности от средней амплитуды от средней ПДЕ, Δ % длительности ПДЕ, амплитуды Δ мкВ 1 2 1 2 1 2 1 2 Все мышцы 1,1 -0,8 В проекции -2,0 -1,0 Вблизи 3,9 0,3 На отдалении 1,0 -2,4 1 – до лечения; 2 – на фоне лечения 7,2 10,5 6,8 6,0 6,8 9,4 7,5 5,7 -265 -279 -377 -203 92 248 50 88 32 46 33 26 28 35 34 22 В зависимости от комбинации стадии ДРП с выраженностью пареза оказалось возможным выделить неэффективную, эффективную и высокоэффективную реиннервацию (Рисунок 3). В 12 (10,5%) мышцах имели место нормальные величины средних длительности и амплитуды ПДЕ при наличии спонтанной активности. Во всех мышцах с высокоэффективной и в 2 мышцах с неэффективной реиннервацией (где не 19 было нулевой стадии ДРП) через 2-4 месяца нулевая стадия ДРП развилась, а в 2 мышцах (на отдалении от первичного уровня поражения) отставание пареза от стадии ДРП было, по-видимому, обусловлено преимущественно центральным характером пареза. Рисунок 3. Эффективность реиннервации Стадии ДРП 1-я 2-я 3-А 3-Б 4-я 5-я 5 + + + ++ ++ ++ Сила мышц 4 3 ― ― + + ++ ++ ― ― ― ― + + ― неэффективная реиннервация + эффективная реиннервация ++ 2 высокоэффективная реиннервация ― ― ― ― ― + 9,7% 75,2% 5,3% В то же время во всех 18 мышцах больных с ДЗМН была диагностирована высокоэффективная реиннервация (4-я или 5-я стадии ДРП при отсутствии пареза). Сравнение средней длительности и амплитуды в мышцах больных с ДЗМН с мышцами больных БДН, где парезы отсутствовали (в отдалении от первичного уровня), показало достоверное преобладание амплитуды (859 ± 388 мкВ и 2349 ± 1520 мкВ, р=0,007) и длительности (^-2,8 (-11,2; 4,6) и ^10,5 (-2,79; 23,3), р=0,033) в мышцах больных ДЗМН (Рисунок 4). Средняя длительность (Δ -0,25%) и амплитуда ПДЕ (Δ -45 мкВ) не уменьшались, а сохранялись на прежнем уровне, в отличие от больных БДН с медленным прогрессированием, у которых отмечалось уменьшение этих показателей, более выраженное в 20 проекции первичного уровня поражения соответственно). Рисунок 4. (Δ -7,2% и Δ -68,8 мкВ, Средняя длительность ПДЕ в мышцах без пареза у пациентов с болезнью двигательного нейрона и доброкачественными заболеваниями мотонейронов Анализ изменения динамики показателей шкал F. Norris и ALSFRS до и после лечения препаратом Семакс 1% раствор не выявил достоверных различий как в объединенной выборке, так и в зависимости от клинических характеристик БДН. Сравнение динамики до и после лечения Семаксом общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке выявило достоверное различие, свидетельствующее о достоверном улучшении этого показателя на фоне лечения. Также достоверные различия, свидетельствующие об улучшении частных показателей, были выявлены в объединенной выборке и различных клинических подгруппах БДН, при оценке различных подшкал. Однако, по-видимому, это происходило за счет того, что при всех клинических разновидностях БДН отмечалось 21 достоверное улучшение показателей подшкалы эмоционального состояния (см. Таблицу 4). При анализе методом Фридмана общего показателя шкалы качества жизни в объединенной выборке больных и показателей по подшкалам было выявлено наличие значительного эффекта препарата на 10-й день от начала его приема (Рисунок 5). Таблица 4. Анализ качества жизни у пациентов БДН, леченных препаратом Семакс (1% раствор) в зависимости от клинических характеристик БДН Все Форма больные БДН БДН БАС ПБП ˆ162,5 ˆ152,5 ˆ180 (513,75; (508,7 (462,5; -182,75) 5; -150) 81,25) Скорость Прогрессирования Быстрое Медленное ˆ425 ˆ180 (637,5; (522; 175) 225) Посл е лечения Р ˆ-42,5 (933,75; -158,25 ˆ250 (1080; -17) р=0,04 р<0,05 Р<0,05 р<0,05 р<0,04 р>0,05 6 Р<0,02 До лечен ия Посл е лечен ия Р ˆ5 (12,5; -7,5) ˆ0 (12,5; -7,5) ˆ10 (20,0; 1,5) ˆ-3 (3,5; -9,0) ˆ5 (17,5; -7,5) ˆ-3 (-1,5; -12,5) р<0,05 р<0,05 Р>0,04 8 ˆ13 ˆ13,5 (22,5; (21,75; -6,0) 5,25) Повсе Двигательная дневна Активность я деятел ьность Итого Подшкалы шкалы ALS-IQ 40 До лечения До ˆ13 лечен (21,75; ия -6,0) Вариант БДН Класс. СЯ ˆ222 ˆ117 (568,7 (491; 5; 59) -151,2 5) ˆ-139 ˆ15 ˆ-64 ˆ-141 (125; (670,5; (425; (-23,5; -389,5) -562) -533) -329,5) ˆ3 (15,5; -8,5) ˆ0 (2,5; -6,5) 22 ˆ10 (19,0; 1,0) ˆ-3 (5,0; - 12,5) ˆ7 (18,5; 2,0) ˆ0 (5,0; -7,5) ˆ12 (22,0; 4,5) ˆ10 (55,0; -6,0) ˆ-10 (200; -561) р>0,05 р<0,05 р>0,06 р<0,05 ˆ15 (22,5; 2,5) ˆ12,5 (22,25; -6,25) ˆ13 (22,5; 5,0) ˆ6 (18,0; -0,5) Эмоциональное состояние Способность к общению Способность пить и есть Подшкалы шкалы ALS-IQ 40 Посл е лечен ия Все больные БДН ˆ2 (23,5; -12,5) Форма БДН БАС ПБП ˆ-2 ˆ6,5 (5,5; (25,75; -12,5) -6,75) Р р>0,05 До лечен ия Посл е лечен ия Р ˆ8 (12,4; -12,5) ˆ-0,5 (15,75; -29,25) р<0,04 8 ˆ12 (5,5; -6,0) ˆ4 (18,0; -2,5) До лечен ия Посл е лечен ия Р ˆ4 (23,5; -7,0) ˆ-4 (12,5; -12,5) До лечен ия Посл е лечен ия Р ˆ6,5 (29,75; -13,27) ˆ-9,0 (10,5; -24,5) р<0,05 р<0,05 Р=0,035 Вариант БДН Класс. СЯ ˆ-5 ˆ-3 (-1,5; (2,0; -11,0) -15,0) Скорость Прогрессирования Быстрое Медленное ˆ2,5 ˆ-1,5 (11,25; (8,25; -12,25) -14,25)ˆ Р>0,05 р<0,05 р<0,02 р>0,05 р<0,048 ˆ8 (38,5; 3,5) ˆ-8 (4,5; -25,0) ˆ15 (14,5; -16,0) ˆ-5 (42,0; -0,5) ˆ4 (36,5; -19,0) ˆ0 (17,0; -29,0) ˆ0 (12,5; -8,5) ˆ0 (17,0; -9,0) р>0,06 Р<0,02 4 ˆ0 ˆ15,0 (12,5; (29; -9,0) 5,5) ˆ-4 ˆ-3,5 (8,5; (12,8; -12,5) -9,25)ˆ р>0,04 8 ˆ4,0 (15,5; -7,0) ˆ-4,0 (23,5; -7,0) р>0,06 р>0,05 Р<0,02 7 ˆ10,0 ˆ11,0 (31,5; (19,5; -11,5) -0,5) ˆ-9,0 -10,0 (10,5; (2,5; -24,5) -13,0) р>0,04 2 ˆ15,0 (34,0; -3,5) ˆ-7,0 (11,7; -15,0) р<0,06 р>0,06 р<0,02 ˆ14,0 (33,5; -0,5) ˆ-8,0 (11,0; -24,0) ˆ14,5 (33,75; 3,75) ˆ-9,0 (10,5; -24,5) ˆ9,5 (31,25; -11,75) ˆ-8,5; (10,75; -13,25) р<0,05 Р<0,05 р<0,04 р<0,05 р<0,05 8 р<0,05 23 ˆ10,5 (17,75; 3,75) ˆ-13,0 (-5,0; -19,0) Численность слишко м мала р<0,05 ˆ3,5 (8,75; -0,25) ˆ-6,0 (7,5; -13,5) ˆ5,5 (14,25; -6,25) ˆ-4,0 (3,0; -16,5) Результаты анализа сроков наступления функционально значимого неврологического дефицита (ФЗНД) на бульбарном, шейном и поясничном уровнях по методу Каплана-Мейера с поправкой Йейтса свидетельствовали о том, что даже с учетом преобладания быстрого прогрессирования в ретроспективной группе больных, не получавших Семакс (1% раствор), препарат не влиял на сроки наступления ФЗНД в мышцах, независимо от уровней поражения (z=0,624; p=0,4 для бульбарного уровня; z=0,55; p=0, 58 для шейного уровня и z=0,76; p=0,44 для поясничного уровня). Рисунок 5. Наличие острого влияния препарата Семакс 1% раствор (10 день) на качество жизни у пациентов с БДН 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Шкала ALSAQ40 ДА ПД СПЕ СО ЭС 1 день 10 день 24 день 34 день 48 день ДА – двигательная активность, ПД – повседневная деятельность, СПЕ – способность пить и есть, СО – способность к общению, ЭС – эмоциональное состояние; * p<0,05 ВЫВОДЫ 1. Проведенное клинико-нейрофизиологическое исследование установило возвратно-поступательный характер течения денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного 24 нейрона за период 2 месяца. 2. Установлена сопряженность изменений параметров денервационно-реиннервационного процесса с некоторыми клиническими характеристиками болезни двигательного нейрона. При медленном типе прогрессирования - средняя длительность ПДЕ в мышце, отдаленной от первичного уровня сегментарного поражения, достоверно ниже по сравнению с мышцами в проекции (р<0,016) и вблизи (р=0,03) первичного уровня сегментарного поражения; при быстром типе прогрессирования болезни двигательного нейрона - различия не выявляются; средняя амплитуда ПДЕ достоверно ниже при классическом (р<0,05), чем при сегментарно-ядерном варианте болезни двигательного нейрона, что возможно свидетельствует о негативном влиянии центральной денервации на величину этого показателя. 3. Возвратно-поступальные колебания денервационно-реиннервационного процесса, выявляющиеся при повторных исследованиях методом игольчатой ЭМГ, не наблюдаются при доброкачественных заболеваниях мотонейронов и могут быть использованы для дифференциальной диагностики болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваний мотонейронов. 4. В 75,2% мышц с менее пораженной стороны при болезни двигательного нейрона имеет место состояние эффективной реиннервации, при котором стадия денервационно-реиннервационного выраженности пареза в мышце. процесса Выявление соответствует высоких стадий денервационно-реиннервационного процесса в менее пораженных мышцах больных доброкачественными заболеваниями мотонейронов и низких стадий денервационно-реиннервационного процесса в менее пораженных 25 мышцах больных болезни двигательного нейрона (р<0,001) является дифференциально-диагностическим ЭМГ-критерием, позволяющим различить эти заболевания при однократном исследовании. 5. Препарат Семакс (1% раствор), не влияя на скорость прогрессирования болезни двигательного нейрона (как по клиническим шкалам, (р=0,5); так и по срокам наступления функционально значимого неврологического дефицита на различных уровнях поражения: бульбарном (р=0,4); шейном (р=0,55); поясничном (р=0,58)), улучшает качество жизни больных (р=0,04) за счет нормализации эмоционального состояния (р=0,035), что позволяет его использовать в комплексе медикаментозной терапии болезни двигательного нейрона. Практические рекомендации 1. С целью дифференциальной диагностики медленнопрогрессирующей БДН и ДЗМН при однократной ЭМГ рекомендуется дополнительно исследовать менее пораженную мышцу с оценкой эффективности реиннервации. 2. При проведении диагностической однократной или двукратной игольчатой ЭМГ больным с подозрением на БДН рекомендуется учитывать факт возможного преобладания средних длительности и амплитуды потенциалов двигательных единиц в мышцах вблизи, но не в проекции первичного уровня сегментарного поражения, а также наличия возвратных колебаний этих показателей при БДН, что отличает данное заболевание от ДЗМН 3. Пациентам с БДН рекомендуется проведение повторных десятидневных терапевтических курсов препарата Семакс (1% раствор) для улучшения эмоционального состояния, качества жизни и общей активизации. 26 ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ РАБОТЫ 1. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, А.В. Алехин, Н.Ф. Мясоедов, В.И. Скворцова. Изучение качества жизни у пациентов с болезнью двигательного нейрона, леченных препаратом Семакс (1% раствор). Труды научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии, т.12 «Системный подход к физиологии» 31 апреля 2004 года, Москва, 2004, стр. 431. 2. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, В.И. Скворцова. Динамика денервационно-реиннервационного процесса при БАС на фоне лечения препаратом Семакс. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», 19 апреля 2005 года, Москва, стр. 102-116. 3. М.Г. Полуэктов, Я.И. Левин, Г.Н. Левицкий, А.В. Сердюк, В.И. Скворцова. Сопоставление показателей денервационно-реиннервационного процесса по данным ЭНМГ и характеристик дыхания во сне у больных боковым амиотрофическим склерозом. Материалы Международной конференции «Боковой амиотрофический склероз», 19 апреля 2005 года, Москва, стр. 126-127. 4. AV Serdyuk, GN Levitsky, VI Skvortsova. Differential markers of chronic partial denervation in patients with ALS and benign motor neuron diseases. Abstracts from the 9th EFNS Congress. Athens 17-20, 2005. European Journal of Neurology 12 (Suppl 2), p. 163 5. М.Г. Полуэктов, Я.И. Левин, Г.Н. Левицкий, А.В. Сердюк, В.И. Скворцова. Расстройства дыхания во сне при болезни двигательного нейрона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005, том 105 (10), стр. 4-9. 27 6. Serdyuk AV, Levitsky GN, Skvortsova VI. Diferential markers of chronic partial denervation in patients with amyotrophic lateral sclerosis and benign motor neuron disorders. Abstracts for the 16 th International Symposium on ALS/MND , Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 8-11 December 2005, Vol 6 Suppl 1, p. 133-134. 7. Levitsky GN, Alekhin AV, Serdyuk AV, Skvortsova VI. Open-label comparative study of amitriptyline and disport efficacy in control of sialorrea in ALS. Abstracts for the 16th International Symposium on ALS/MND , Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 8-11 December 2005, Vol 6 Suppl 1, p. 154-155. 8. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, В.И. Скворцова Изучение денервационно-реинервационного процесса при болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваниях мотонейронов c коротким интервалом динамического наблюдения. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова 2006; том 106 (2): 37-43 9. А.В. Сердюк, Г.Н. Левицкий, Н.Ф. Мясоедов, В.И. Скворцова. Улучшение эмоционального состояния как компонента качества жизни у пациентов с болезнью двигательного нейрона на фоне лечения препаратом 1% Семакс. Материалы 9-го Всероссийского съезда неврологов, 28 мая – 3 июня 2006 года, Ярославль с.2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АКТГ – адренокортикотропный гормон БАС – боковой амиотрофический склероз БДН – болезнь двигательного нейрона ДЕ – двигательная единица ДЗМН – доброкачественные заболевания мотонейронов 28 ДРП – денервационно-реиннервационный процесс ФЗНД – функционально значимый неврологический дефицит ПБП – прогрессирующий бульбарный паралич ПДЕ – потенциалы двигательных единиц САДЕ - спонтанная активность двигательных единиц САМВ – спонтанная активность мышечных волокон ЭМГ – электромиография ЭНМГ – электронейромиография 29
