ЧИЛИКИНОЙ НАТАЛЬЕЙ ВЕНИАМИНОВНОЙ на тему
advertisement
На правах рукописи УДК 616.12-089.844-085.273.53 Чиликина Наталья Вениаминовна ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКИМИ ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА 14.01.05 – «Кардиология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2010 1 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Аркадьева Галина Владимировна Официальные оппоненты: Лауреат Государственной премии РФ, доктор медицинских наук, профессор Люсов Виктор Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава» Защита состоится «__» ____________2010 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан ___ __________2010 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Приобретенные пороки сердца имеют большую распространенность, поражают людей разного возраста, что ведет к стойкой потере трудоспособности, представляет собой социальную проблему, которая, несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении пороков сердца, сохраняет актуальность и в наши дни. Клапанные пороки составляют около 25% от числа всех заболеваний сердца и встречаются как в развивающихся странах, где по-прежнему высока заболеваемость ревматизмом, так и в странах Европы и США, где с увеличением продолжительности жизни возрастает удельный вес пороков сердца, связанных с атеросклерозом и дегенеративными изменениями соединительной ткани. В последние два десятилетия в РФ отмечено изменение этиологической структуры пороков сердца за счет уменьшения доли больных с ревматическим поражением. Выживаемость больных в течение 10 лет при неоперированных многоклапанных пороках составляет 8-15%, эти показатели после протезирования одного клапана составляют 80%, после двухклапанного – до 50-60% [Немченко Е.В. 2005]. Единственным эффективным способом лечения пороков сердца, является хирургическая их коррекция, включая протезирование клапанов. Число реконструктивных увеличивается, занимая операций второе на место клапанах среди сердца всех ежегодно выполняемых кардиохирургических вмешательств у взрослого населения. В настоящее время применяются современные, высокотехнологичные низкопрофильные двустворчатые клапаны, одним из которых является клапан «МедИнж» (Россия), применяемый при коррекции различных пороков сердца. 3 Проблема тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных после протезирования клапанов сердца, несмотря на улучшение их качества остается достаточно актуальной. Больные с механическими протезами нуждаются в пожизненной терапии оральными антикоагулянтами (ОАК). Для каждого больного необходим индивидуальный подбор дозы варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции под контролем международного нормализованного отношения (МНО). Таким образом, проблема профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с механическими искусственными клапанами сердца является актуальной для современной медицины. Однако остаются нерешенными следующие вопросы: диапазон разброса доз и значений МНО при длительном применении варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частота возникновения бессимптомного повышения МНО, угрожающего тромбо-геморрагическими осложнениями, влияние возраста и длительности приема варфарина на уровни МНО. Цель исследования: оптимизация длительной антикоагулянтной терапии варфарином у больных после протезирования клапанов сердца с учетом возраста и ведущих факторов риска геморрагических осложнений. Задачи исследования 1. Оценить клинические исходы у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частоту возникновения осложнений при длительном приеме варфарина. 2. Исследовать искусственными систему гемостаза клапанами сердца у больных в с отдаленные механическими сроки после протезирования. 3. Оценить сроки достижения оптимального уровня гипокоагуляции у больных с механическими искусственными клапанами сердца в зависимости от возраста и особенностей комбинированной терапии (варфарин и кардиомагнил). 4 4. Изучить частоту и особенности бессимптомного повышения МНО в условиях подобранной дозы варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца. 5. Уточнить предикторы неблагоприятного течения заболевания и низкого уровня качества жизни больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленном послеоперационном периоде. 6. Оценить качество жизни пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне длительной терапии варфарином. Научная новизна работы. Впервые уточнена частота бессимптомного повышения МНО, подтверждающая необходимость ежемесячного его контроля в течение 5-летнего периода наблюдения. Впервые проведен статистический анализ частоты и особенностей возникновения геморрагических и тромбоэмболических осложнений в 5-летний период наблюдения. Показано, что при использовании непрямых антикоагулянтов необходим подбор индивидуальной дозы, обеспечивающей профилактику тромбоза с минимальным риском кровотечения, с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений. Последнее связано со значительной вариабельностью чувствительности больных к препарату, которая может быть обусловлена функциональным состоянием печени, почек, щитовидной железы, характером питания. Уточнены сроки выведения больного на оптимальные уровни МНО в зависимости от возраста и применяемой терапии (варфарин или варфарин и кардиомагнил) . Показано положительное влияние оральных антикоагулянтов у больных с механическими искусственными клапанами сердца на уровень социальной и профессиональной адаптации больных. Практическая значимость работы. У больных с механическими искусственными клапанами сердца уточнены факторы риска развития кровотечений в отдаленном послеоперационном периоде. Уточнено влияние возраста для подбора доз варфарина, обеспечивающих оптимальный уровень МНО. 5 Определены особенности коррекции антикоагулянтной терапии при бессимптомном повышении искусственными клапанами МНО>3,5 сердца. у больных с механическими Подтверждена необходимость ежемесячного контроля МНО для своевременного выявления возможного его бессимптомного повышения. Показана необходимость регулярного гемостазиологического контроля у больных с механическими искусственными клапанами сердца с целью коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов. Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в клинической практике в терапевтическом и кардиологическом отделениях ГКБ № 52 г. Москвы, а также в учебно- педагогическом процессе на курсах усовершенствования врачей на кафедре терапии № 1 ФПДО МГМСУ. Основные положения, выносимые на защиту. 1. Индивидуализация эффективную и терапии безопасную ОАК позволяет тактику выбирать лечения наиболее больных с искусственными клапанами сердца, а по показателям MHO и суммарной недельной дозы варфарина достичь оптимального соотношения между риском развития тромбоза и кровотечения. 2. Ежемесячный контроль МНО с коррекцией дозы варфарина приводит к минимальному риску развития геморрагических осложнений. Частота всех геморрагических осложнений составила 16,5%, в том числе 2,06% массивных кровотечений, преимущественно в первые месяцы приема варфарина, в период подбора оптимального уровня гипокоагуляции. 3. У 87% пациентов отмечен терапевтический уровень МНО, а у 13% пациентов существенные его колебания при неизменной дозе варфарина, что требует регулярного ежемесячного контроля МНО. У 12,4% пациентов отмечается бессимптомное повышение МНО >4,0. 6 Личное участие автора. Автором самостоятельно был проведен подбор пациентов, соответствующих клиническое обследование, документации. Из критериям наблюдение специальных включения / невключения, и методик ведение медицинской автором проводились электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ). Проведена показателей систематизация и их полученных статистическая клинико-инструментальных обработка, обобщение материала, подготовка выводов и рекомендаций. Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и 1. обсуждены на международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004), на 14 симпозиуме Дунайской лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза: «Оральные антикоагулянты в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2004) и на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВСсиндром, современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008). . Основные положения диссертации доложены на совместной конференции кафедр терапии № 1 ФПДО МГМСУ, терапии № 1 лечебного факультета МГМСУ и врачей ГКБ № 52 г. Москвы 30 октября 2009 года. Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки России. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, 5 глав, в том числе обсуждения полученных результатов, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 57 отечественных и 117 иностранных источников. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование было включено 111 больных с ИКС (64 мужчин и 47 женщин) в возрасте от 19 до 74 лет, средний возраст 47,4 ± 12,6 года, 7 подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Срок наблюдения составил 3,7 ± 2,9 лет (рис. 1). В исследование протезирование включались митрального, пациенты, аортального имеющие клапанов и первичное двуклапанное митрально-аортальное протезирование, выполненное в 2004 – 2008 годах в научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов и в 3-м центральном военном клиническом госпитале им. А.А. Вишневского. В исследование не включались лица старше 75 лет, имеющие следующие заболевания: нарушение памяти, цереброваскулярные геморрагии, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечения в анамнезе, портальную гипертензию с варикозным расширением вен пищевода, нарушение функции печени и почек, гематурию, тяжелую артериальную гипертонию, анемию, неопластические процессы, аллергические реакции и наличие побочных эффектов (некроз кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов) на применение варфарина, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг в сутки, гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, нестероидные противовоспалительные средства, амиодарон, L-тироксин, дигоксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии. Варфарин назначали в виде монотерапии и в комбинации с антиагрегантами. Коррекция дозы варфарина проводилась с учетом показателей МНО. Подбор терапевтической дозы варфарина проводился исходно и в случае изменения схемы лечения с учетом показателей МНО на 3, 5, 7, 14, 21 и 28 дни. В работе были использованы варфарин 2,5 мг (фирма «Nycomed», Дания), кардиомагнил 75 мг (фирма «Nycomed», Дания), тиклопидин 250 мг (фирма «Schwarz Pharma», Германия). Для коррекции симптомов сердечной 8 недостаточности больные получали диуретики, сердечные гликозиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, - адреноблокаторы Отбор больных осуществлялся в соответствии с критериями включения. Риск для больных с язвенной болезнью вне обострения оценивали индивидуально. К серьезным кровотечениям отнесены желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияние в стекловидное тело. К малым кровотечениям относили микрогематурию, кровохарканье, носовое кровотечение, кровоточивость десен. 0 111 больных с ИКС от 19 до 74 лет (64 мужчин и 47 женщин) средний возраст (47,4±12,6 года) < 39 лет – 37 пац., от 40 до 65 - 41 пац., > 65 лет- 33 больных, > 40 лет – 74 пац. Срок наблюдения 3,7± 2,9 лет Выбыло из наблюдения 14 пациентов (11,7%). В(n=46) В+К(n=26) В+Т (n=25) ПМК (n=54, завершили 45) МНО (3,5,7,14,21 1 мес и 28 дни, далее 2 мес ежемесячно) 3 мес Анамнез 4 мес 5 мес 6 мес 1 год 2 года 3 года ПАК (n=38, завершили 37) 4 года ПМАК (n=19, завершили 15) 5 лет заболевания и наследственнос ть Ан.крови, мочи, ан.кала на скрытую кровь, липидный спектр крови, АЧТВ, ПВ, ПТ (МНО), ЭКГ, ЭХО-КГ, УЗИ печени, почек, УЗДГ МАГ, триплексная ДГ н/конечностей Рисунок 1. Дизайн исследования. Примечание: В - варфарин, В+К – варфарин и кардиомагнил, В+Т – варфарин и тиклопидин, ПМК – протезирование митрального клапана, ПАК протезирование аортального клапана, ПМАК - протезирование митральноаортального клапанов, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПВ - протромбиновое время, ПТ - протромбиновый тест, УЗИ – ультразвуковое исследование, УЗДГ МАГ – ультразвуковая диагностика магистральных артерий головы, триплексная ДГ н/конечностей – триплексная допплерография сосудов нижних конечностей. 9 Контрольное обследование проводилось через 6 месяцев, затем ежегодно на протяжении 5 переносимость и тромбоэмболических необходимости лет. Оценивали побочные (ТЭ) и (обострение данные ЭхоКГ, действия препарата, геморрагических ИБС, коагулограммы, развитие осложнений, прогрессирование при недостаточности кровообращения, выраженную гематурию, обострение язвенной болезни и др.) больные госпитализировались. До протезирования клапанов сердца большинство пациентов имели недостаточность кровообращения (НК) IIА ст., 66 (59,5%) хроническую сердечную недостаточность II- го функционального класса по NYNA 26 (23,4%) больных имели недостаточность кровообращения IIБ ст., хроническую сердечную недостаточность III- го функционального класса и 19 (17,1%) – недостаточность кровообращения I ст., хроническую сердечную недостаточность I- го функционального класса (табл. 1). Таблица 1 Распределение больных с искусственными клапанами сердца по стадиям НК и ФК (NYHA) Стадии НК Пациенты % ФК (NYHA) Пациенты % I 19/17,1 I 12/10,8 II A 66/59,5 II 61/55,0 II Б 26/23,4 III 30/27,0 IV 8/7,2 Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертония – у 63 пациентов, ИБС – у 23, мерцательная аритмия – у 54, сахарный диабет 2 типа – у 26, ожирение – у 2, а так же нарушение мозгового кровообращения (в анамнезе) – у 6, тромбоз глубоких вен – у 9, хроническая обструктивная болезнь легких – у 7, миома матки – у 3 больных. Клинические методы исследования: анамнез, клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма с 10 определением протромбинового времени, определение МНО. Биохимическое исследование крови проводили на анализаторе Labsystems FP-901. Функциональные методы: одно и двумерная ЭхоКГ, а также ДопплерЭхоКГ выполнялись на аппарате фирмы «General Electric Voluson 730 Expert» (США) с датчиком 2 МГц с использованием режимов по стандартной методике. Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий, сосудов нижних конечностей проводили на аппарате HDI 5000 ATL (США) датчиками 2 МГц и 12 МГц с цветным и энергетическим допплеровским картированием. Ультразвуковые исследования печени, почек проводили на системах Philips Pie Medical, Acuson xp/10 и НДI 5000 TI, (США) по стандартным методикам секторальными и конвексными датчиками 3,5 – 7,5 МГц. Выполняли дуплексное и триплексное исследование с использованием цветовой двухмерной пространственной картограммы распределения потока в сосудах органов. Оценивали состояние крупных сосудов, органов брюшной полости, почек. Для оценки качества жизни больных с ИКС использовали опросник Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36), который заполнялся пациентом в начале исследования и ежегодно в течение всего периода наблюдения, где 36 пунктов опросника сгруппированы в 8 шкал. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100 (чем выше значение показателя, тем лучше оценка по выбранной шкале). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ статистической обработки данных «Statistica 6.0» (StatSoft USA). Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными ошибками (М ± sd). На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (n) высчитывали коэффициент Стьюдента – t, достоверность различий между 11 средними показателями сравниваемых вариационных рядов – р. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann – Whitney и параметрическими методами с использованием t критерия для относительных величин. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Характер и тесноту связи различных показателей определяли с помощью вычисления коэффициента корреляции r для простых вариационных рядов. Относительный риск развития первичной конечной точки оценивали в каждой подгруппе больных по результатам однофакторного регрессионного анализа по Коксу. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. В исследование включено всего 111 пациентов, в том числе 54 пациента с механическими ИКС после протезирования митрального клапана (ПМК). Средний возраст больных с ПМК составил 45,2 1,73 (от 23 до 59 лет), С изолированной патологией аортального клапана (АК) 38 пациентов, средний возраст составил 39,7 14,7 лет, из них мужчин 31 (81,5%), женщин – 7 (18,4%), 19 пациентов с митрально-аортальными пороками. Средний возраст – 52,4 6,0 лет, мужчины составили 15 (73,6%) и женщины 4 (21,0%) в возрасте от 42 до 59 лет. Оценка отдаленных результатов протезирования клапанов сердца механическим протезом. За 5 лет проспективного наблюдения из 111 пациентов по различным причинам выбыло из наблюдения 14 пациентов (11,7%). 7 пациентов в связи с отказом от участия в исследовании в течение одного – двух лет после протезирования клапана, остальные 4 пациентов в связи с изменением места жительства. Cтационарно-реабилитационное лечение прошли 97 (87,4%) пациентов: после ПМК –45 (46, 4%) пациентов, после ПАК –37 (38,1%), после ПМАК- 15 (15,5%). У большинства больных (80%) наблюдалось улучшение клинического состояния – уменьшение одышки, отеков, потребности в приеме лекарств, повышение переносимости физической нагрузки, и как следствие, уменьшение ФК по NYHA. По данным ЭхоКГ наблюдалось достоверное улучшение основных показателей 12 – КСР и КДР ЛЖ, ЛП, ПП, снижение систолического давления в легочной артерии (СДЛА), увеличение ФВ. Отдаленная летальность среди оперированных пациентов составила 3,09%. Причины: тромбоэмболия в коронарную артерию, блокирование запирательного элемента протеза тромботической вегетацией. В отдаленном периоде на остаточные явления ОНМК указывали 6 (6,18%) пациентов, Нерегулярный прием ОАК и отсутствие контроля МНО, ПИ являлись также причиной ТЭО у 6 пациентов, в том числе у 2-х с нарушением режима антикоагулянтной терапии. Вторым по частоте осложнением отдаленного периода являлись кровотечения. На периодические малые кровотечения указывали 14 (14,4%) пациентов. К осложнениям отдаленного периода также были отнесены: слышимость протеза (61,2%), чувство страха (17,8%), нарушение сна (15,3%) и дискомфорт (14,4%). После пяти лет наблюдения свобода от ТЭО составила.85,9%. (рис.2). % Свобода от осложнений 100 95 90 85,9% 85 80 Лет после операции 75 11 n=87 22 n=82 3 3 n=67 n=38 4 4 n=13 5 5 n=5 N=количество пациентов под риском. Рисунок 2. Кривая свободы от ТЭО, расчитанная по методу Каплана-Мейера. При оценке системы гемостаза отмечались признаки тромбинемииРФМК > 4,0 мг/% у 60 больных. Коррекция дисбаланса гемостаза в раннем послеоперационном периоде включала назначение низкомолекулярного гепарина в течение 7 – 10 дней с добавлением варфаринав дозе 2,5-5 мг, с 13 выходом на терапевтический уровень МНО в течение 3 – 5 дней. Критерием эффективности считали купирование тромбинемии. Такая терапия позволяла нормализовать показатели коагуляционного гемостаза. Изучались отдаленные результаты протезирования клапанов сердца на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами. Все пациенты (n = 97) были рандомизированы на три группы. 1-ая группа пациентов (n = 46) (РФМК < 4,0 мг %) получала варфарин, 2ая (n = 26) 10,0 < РФМК > 4,0 мг % – варфарин и кардиомагнил , 3-я (n = 25) РФМК > 10,0 мг % варфарин и тиклопидин. Начальная доза варфарина зависила от исходных значений МНО. В дальнейшем доза подбиралась под контролем МНО. Больные с ПМК были рандомизированы на три группы: 1-ая (n = 16) – варфарин 6,3 0,3 мг в сутки (МНО 3,0 0,03), 2-ая (n = 15) – варфарин 5,0 0,3 мг в сутки и кардиомагнил 75 мг в сутки (МНО 2,52 0,02), 3-я (n = 14) варфарин 5,6 0,3 мг в сутки и тиклопидин 500 мг в сутки (МНО 2,83 0,03). Больные с ПАК также были разделены на три группы: 1-ая (n = 15) – варфарин (5,9 0,3 мг в сутки ) (МНО 2,86 0,03), 2-ая (n = 11) – варфарин (4,75 0,3мг в сутки) + кардиомагнил (75 мг в сутки) (МНО 2,37 0,04), 3-я (n = 11). варфарин (5,3 0,3 мг в сутки) + тиклопидин 500мг в сутки (МНО 2,69 0,02). У больных после протезирования аортального клапана средняя суточная доза варфарина была на 0,4 мг меньше, по сравнению с группой больных после протезирования митрального клапана, при терапии варфарином и кардиомагнилом – на 0,25 мг меньше, при терапии варфарином и тиклопидином – на 0,3 мг меньше, чем у больных ПМК. Больные после протезирования митрально-аортального клапанов (n = 15) получали варфарин. Средняя суточная доза варфарина составила 6,1 0,3 мг в сутки (МНО 2,8 0,024). У больных после протезирования митрально-аортального 14 клапанов средняя суточная доза варфарина была на 0,2 мг меньше, по сравнению с группой больных после протезирования митрального клапана. В группах комбинированной терапии средние значения МНО были приблизительно одинаковы – 2,7 в группе варфарина - 2,8, что 0 2,69 2,83 5,3 2,52 2,37 ПМК n=45 ПАК n=32 ПМАК n=15 2,8 2 4,75 2,86 4 3,0 5,9 5,0 6,3 6 5,6 8 6,1 СРЕДНИЕ ДОЗЫ ВАРФАРИНА И ЗНАЧЕНИЕ МНО соответствовало оптимальному уровню гипокоагуляции. (рис. 3). В МНО В+К МНО В+Т МНО (В) (В+К) (В+Т) Рисунок 3. Средние дозы антикоагулянтов и занчение МНО 84 (86,6%) больных имели терапевтические значения МНО. У 13 (13,4%) – старше 70 лет – среднее значение МНО составило 1,8 – 2,0, что обусловлено сопутствующей патологией, терапией, влияющей на уровень антикоагуляции. Необходимо отметить, что с учетом факторов риска ТЭО и сопутствующей патологии, а также в связи с приемом других лекарственных препаратов, оптимальная стартовая доза варфарина при монотерапии 15 составила 5,0 мг/сутки, у больных старше 65 лет – 2,5 мг/сутки, при комбинированной терапии варфарин и кардиомагнил – 2,5 мг. Таблица 2 Переносимость варфарина у больных с искусственными клапанами сердца. Побочные явления n=97 Тошнота № % Варфарин n=46 1 В+К n=26 В+Т n=25 1 1,03 Диарея 1 1,03 1 Снижение аппетита 1 1,03 1 Головокружение 1 1,03 Все кровотечения, % 16 16,5 Большие кровотечения % 2 2,06 1 Кровоизлияние в стекловидное ЖКК тело Малые кровотечения % 14 14,4 5 (5,15%) Микрогематурия 3 3,09 2 Кровохарканье 1 1,03 1 Носовое кровотечение 3 3,09 1 Кровоточивость десен 2 2,06 Подкожные гематомы 4 4,12 Кровоизлияние в склеру 1 1,03 1 5 (5,15%) 1 4 (4,12%) 1 1 1 1 1 2 1 Примечание: В+К-варфарин и кардиомагнил, тиклопидин, ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение. В+Т-варфарин и Среди побочных эффектов - тошнота, диарея, снижение аппетита, головокружение (табл. 2). Побочные эффекты на фоне варфарина возникали чаще у больных пожилого возраста 4 (4,1%). Можно отметить, что с увеличением возраста пациентов достоверно (р < 0,04) растет частота побочных эффектов, осложнений . отмечена тенденция развития геморрагических 16 У 10 (10,3%) больных кровотечения возникали в течение первого года: из них большое- 1 (1%) (желудочно-кишечное кровотечение) и 9 (9,3%) малых кровотечений (гематурия 2, носовое 2, подкожные гематомы 3, кровоточивость десен 1, кровоизлияние в склеру 1). Частота геморрагий была выше в первом полугодии – 6 (6,2%). Наибольшая частота геморрагий наблюдалась в течение первого месяца – 3 (3,1%). Первые месяцы лечения сопряжены с более высоким риском кровотечений вследствие неустойчивого уровня антикоагуляции при подборе оптимальной дозы препарата. В течение второго года наблюдалось снижение частоты малых кровотечений 2 (2,1%) и зарегистрировано лишь одно большое. Далее большие кровотечения не отмечались, малые были редки и составили 1 (1%). В 2-х случаях малых геморрагий они развились на фоне терапевтического уровня гипокоагуляции, причинами были повышение артериального давления, эпизоды почечной колики (рис. 4). 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Все кровотечения Малые кровотечения Большие кровотечения 1-й год 2-й год 3-й год 4-й год 5-й год Рисунок 4. Характеристика и частота геморрагических осложнений за 5 лет антикоагулянтной терапии. 17 Предикторами развития кровотечений при длительной терапии варфарином у больных с ИКС является: одновременный прием больным трех и более лекарственных препаратов, бессимптомное повышение МНО более 4,0 и широкий разброс его значений. У бессимптомных пациентов, имеющих МНО > 3,5 или увеличенный риск кровотечений необходимо сокращать дозу варфарина; а при умеренно увеличенном МНО – избегать уменьшения дозы варфарина больше, чем на 20%. У больных с искусственными клапанами сердца, с признаками тромбинемии, преимущество имела комбинированная терапия (варфарин и кардиомагнил, варфарин и тиклопидин). На фоне терапии варфарином оптимальный уровень гипокоагуляции ( МНО 2,5-3,0 ) достигался на 7 – 14 день лечения, а при комбинированной терапии варфарином и кардиомагнилом оптимальный уровень гипокоагуляции достигался на 14 день. Комбинация варфарина и кардиомагнила снижала риск развития системных эмболий, но способствовала некоторому увеличению геморрагических осложнений. Оценка качества жизни больных после протезирования клапанов сердца с помощью опросника – Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36) проведена у 97 пациентов с ИКС в возрасте от 19 до 74 лет, средний возраст (47,4 ± 12,6 года), принимающих оральные антикоагулянты. В зависимости от вида протезирования при оценке качества жизни в группе больных с протезированием митрального клапана и двуклапанным митрально- аортальным протезированием отмечена тенденция к более низкому уровню качества жизни, чем после протезирования аортального клапана. (р > 0,05). Отмечено снижение качества жизни преимущественно за счет ограничения активности и эмоционального состояния. В отдаленном периоде отмечалось снижение показателей, характеризующих физические и психические компоненты здоровья. Больные, оперированные по поводу митрального стеноза и комбинированного 18 митрального порока, не имели статистически значимых различий. После коррекции митральной недостаточности наблюдались более высокие показатели физического и психического здоровья. На фоне антикоагулянтной терапии отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни пациентов. На заключительном этапе исследования выявлено достоверное улучшение общего показателя как физического (p < 0,01), так и психического здоровья (р < 0,05).Отмечено достоверное увеличение показателей ролевого функционирования (р < 0,01). Наблюдалось улучшение эмоциональной способности (р < 0,01). Анализ качества жизни показал, что у пациентов с ИКС на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии наблюдалось достоверное увеличение таких показателей, как ролевое и социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. У больных с ИКС при чрезмерно интенсивной антикоагуляции варфарином и значительных колебаниях МНО около средних значений отмечена тенденция к возникновению тромбоэмболических и геморрагических осложнений. За время наблюдения у 84 (86,6%) пациентов значения МНО находились в терапевтическом диапазоне 2,5 – 3,0. Большинство пациентов с ИКС, обученных самоуправлению величиной МНО, поддерживало указанные терапевтические значения МНО в течение всего отдаленного послеоперационного периода. Оральные антикоагулянты существенно уменьшали случаи ТЭ у этих пациентов при оптимальной интенсивности лечения, однако 13% пациентов с ИКС не удалось обучить методике самоуправления уровнем МНО. Таким образом, комплексная антитромботическая терапия позволяет корригировать нарушения системы гемостаза, максимально снижает риск развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных с механическими ИКС. Комбинация варфарина и кардиомагнила снижает риск развития системных эмболий, но способствует некоторому увеличению риска геморрагических осложнений. 19 С целью своевременной коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов и для снижения риска ТЭО в отдаленном послеоперационном периоде следует проводить регулярную комплексную оценку системы гемостаза, включающую МНО, количество тромбоцитов, концентрацию фибриногена. ВЫВОДЫ 1. Варфарин является эффективным оральным антикоагулянтом для длительной профилактики ТЭО у больных с механическими искусственными клапанами сердца, но для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции требуется тщательный контроль МНО ( не реже 1 раз в месяц), что обеспечивает оптимальный уровень гипокоагуляции и приводит к минимальному риску геморрагических осложнений. Основными осложнениями отдаленного периода являлись ТЭ в 10,3% случаев и малые кровотечения (12,3% пациентов). На первом году лечения варфарином развитие малых геморрагий составило 10,3%, на 3-ем 1,03%, на 4- ом 1,03%, на 5-ом 0%. 2. Для снижения риска тромбоэмболических осложнений у больных после установки механических искусственных клапанов сердца показано систематическое проведение комплексной оценки системы гемостаза с целью регулярной коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов. У 60 пациентов отмечались признаки тромбинемии- РФМК>4,0 мг/%. 3. Стартовая доза варфарина зависит от возраста, протезированного клапана, необходимости комбинации его с дезагрегантами. У пациентов до 65 лет достижение оптимальной гипокоагуляции ( МНО 2,5-3,0 ) наблюдалось на 7 –14 день, старше 65 лет – на 14 – 21 день от начала терапии варфарином.При применении варфарина достижение оптимальной гипокоагуляции наблюдалось на 7 –14 день, а при сочетании варфарина с кардиомагнилом на 14 день от начала терапии. 20 4. У 12(12,4%) больных отмечалось бессимптомное повышение МНО>4,0. (погрешности в диете, неспецифические противовоспалительные препараты). По результатам однофакторного анализа выявлены предикторы геморрагических осложнений: МНО>4,0, прием трех и более лекарств базовой терапии одновременно. Нестабильность антикоагуляции у больных с высоким риском геморрагий является фактором риска кровотечений. 5. Предикторами неблагоприятного течения заболевания и низкого уровня качества жизни больных с искусственными клапанами сердца являются: женский пол, выполнение операций в возрасте старше 40 лет, митральное и двуклапанное митрально-аортальное протезирование, НКIIБ – III стадии и III – IV ФК хронической сердечной недостаточности до операции, наличие артериальной гипертонии, мерцательной аритмии, увеличение полости ЛП > 5.0см. 6. Длительный прием варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца улучшает их эмоциональный статус, снижая тревожность, улучшая показатели качества жизни. Анализ качества жизни показал, что у пациентов с ИКС на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии наблюдается достоверное увеличение таких показателей, как ролевое и социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных с искусственными клапанами сердца, принимающих варфарин, необходимо определять и учитывать факторы, повышающие риск кровотечений: (возраст старше 75 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие в анамнезе ЖКК, анемия, почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитопения, врожденные дефекты системы гемостаза, злокачественные опухоли, хроническая алкогольная интоксикация, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг/сут., гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, НПВС, 21 амиодарон, L-тироксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии), применяя при необходимости дополнительные методы диагностики. В связи с вариабельностью реакции организма на варфарин необходимо учитывать возраст, дозу, функциональное состояние печени и почек, сопутствующую терапию, а также необходимость комбинации с дезагрегантами. 2. У больных с механическими искусственными клапанами сердца при бессимптомном повышении МНО > 4,0 требуется коррекция антикоагулянтной терапии (отмены или немедленной коррекции дозы варфарина). Необходимо сокращать дозу варфарина не более чем на 20%. 3. У больных рекомендовано с высоким проводить риском тромбоэмболических целенаправленное осложнений обследование с целью выявления нарушений в системе гемостаза. 4. У больных после протезирования митрального клапана рекомендуемая средняя доза варфарина составляет 6,3 0,3 мг в сутки (МНО 3,0 0,03); варфарин (5,0 0,3 мг в сутки) и 2,52 0,02). У больных кардиомагнил 75 мг в сутки (МНО после протезирования рекомендуемая средняя доза варфарина составляет аортального клапана 5,9 0,3 мг в сутки (МНО 2,86 0,03); варфарин (4,75 0,3 мг в сутки) и кардиомагнил (75 мг в сутки) (МНО 2,37 0,04). У больных после протезирования митрально – аортального клапанов – 6,1 0,3 мг в сутки (МНО 2,8 0,024). СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 2. у Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Применение варфарина больных перенесших острый коронарный синдром. Материалы международного конгресса «Тромбоз, гемостаз патология сосудов». СанктПетербург ,3-5 июня, 2004 , с 67. 3. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Профилактика варфарином системных эмболий при мерцательной аритмии. Материалы 22 международного конгресса «Тромбоз, гемостаз патология сосудов». СанктПетербург, 3-5 июня ,2004, с. 62. 4. у Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Применение варфарина больных перенесших острый коронарный синдром. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск, 12-14 октября, 2004. с. 31. 5. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Коррекция гемостаза больных с механическими искусственными клапанами сердца. Материалы XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием. Тюмень. 25-26 ноября 2004, с. 42-43. 6. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца. Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 14-18 апреля 2008 . с. 71. 7. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Аркадьев А.Е., Радзевич А.Э. Клиническая эффективность и безопасность варфарина у больных после протезирования митрального клапана. Материалы Российский национальный конгресс кардиологов. Москва, 7-9 октября, 2008, с.24-25. 8. Седов А.Н., Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Длительная терапия варфарином убольных с фибрилляцией предсердий. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 7-9 октября, 2008, с.9-10. 9. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Исследование системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца. Материалы Российского национального конгресса кардиологов .Москва, 7-9 октября 2008, с.12-14. 10. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Оценка клинической эффективности аортального протезирования у больных в 23 различных возрастных группах. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 7-9 октября 2008, с.64. 11. Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э, Чиликина Н.В., Седов А.Н. Оптимизация терапии оральными антикоагулянтами у больных с тромболией легочной артерии. Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, современные подходы к диагностике и лечению». Москва, 16-18 октября 2008 , с.8. 12. Аркадьева Г.В., Чиликина Н.В., Радзевич А.Э. Клиническая эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии варфарином у больных с искусственными клапанами сердца. Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВСсиндром, современные подходы к диагностике и лечению». Москва, 16-18 октября 2008, с. 43-45. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Оценка 13. клинической эффективности антикоагулянтной терапии варфарином у больных с механическими искусственными клапанами сердца. Материалы XV ежегодной научно-практическая конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», с IV международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку Тюмень, 2931 октября 2008, с.56-58. 14. Аркадьева Г.В.,Чиликина Н.В., Аркадьев А.Е., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии варфарином у больных с ТЭЛА. Материалы IV Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно- сосудистой хирургии с международным участием. Москва, 4-6 февраля 2009,.с.71. 15. Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Клинико- гемодинамические результаты после протезирования митрального клапана сердца, коррекция гемостаза антикоагулянтами. Вестник РУДН, 2010 №1 с. 85-88.
