Грачева Наталия Александровна Клинико-морфологические аспекты стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки
advertisement
На правах рукописи Грачева Наталия Александровна Клинико-морфологические аспекты стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки 14.00.15 – патологическая анатомия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2006 Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте морфологии человека РАМН НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ Доктор медицинских наук, профессор Людмила Михайловна Михалева ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ Доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ Андрей Петрович Милованов Доктор медицинских наук, профессор Андрей Львович Черняев Ведущая организация ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов Защита состоится « 30 » ноября 2006 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 при ГУ Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН по адресу: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д.3 Автореферат разослан « 10 » октября 2006 г. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Л.П. Михайлова 2 Актуальность темы В последние годы отмечается рост числа больных с заболеваниями панкреатодуоденальной зоны (ПДЗ), среди которых важное место занимают патологические изменения в области большого сосочка двенадцатиперстной кишки (БСДК), сопровождающиеся нарушением проходимости дистальных отделов общего желчного протока и самого сосочка. Изменения в этой области приводят к значительным функциональным и морфологическим нарушениям в органах ПДЗ (Аруин Л.И. с соавт., 1979; Витебский Л.Д., 1990; Должиков А.А. с соавт., 2006; Едемский А.И., 1987). Патологические процессы, протекающие в БСДК, имеют широкий спектр. Это воспалительные заболевания, представленные хроническими папиллитами с опухолеподобные наличием или образования без гиперпластических (аденомиоз), процессов, доброкачественные и злокачественные опухоли (Медведева М.С. с соавт., 1993; Савина Т.В. с соавт., 1993; Шамурадов Т.А., 1991; Benchamiche A.M. et all., 2000). Диагностика ампулярных образований трудна, поскольку не только на ранних стадиях развития, но и уже при наличии объемного образования заболевание может протекать клинически бессимптомно. Кроме того, гистологическая анатомического верификация строения также и затруднительна расположения из-за сложного большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Несмотря на то, что вопросы изучения новообразований области БСДК имеют длительную историю, многими авторами (Белый Г.А., 2002; Виноградов В.В., 1962; Шалимов С.А., 1985) выдвигается постулат о редкости этих поражений. Однако, в последние годы, в связи с быстрыми темпами развития медицинской науки и эндоскопической техники, с выполнением малоинвазивных вмешательств на ранних стадиях заболевания и накопления опыта в морфологической интерпретации патологических 3 процессов БСДК, отмечается увеличение числа публикаций, обсуждающих данную проблему как с позиций нарушения проходимости желчных путей, онкогенеза данного состояния, так и с позиции роли новообразований БСДК в развитии заболеваний органов ПДЗ. По литературным данным отмечается рост выявляемости опухолевых и опухолеподобных новообразований БСДК (Тетеревлев Ю.А., 1988; Федоров А.Г., 2003; Wataru K. еt all., 2004). В литературе имеются разрозненные данные о патологических процессах большого сосочка двенадцатиперстной кишки, приводящих к его стенозу и до настоящего времени не существует комплексного клиникоморфологического изучения данной проблемы. Цель исследования Провести патологических комплексное процессов клинико-морфологическое (воспалительного, изучение опухолевого и опухолеподобного генеза) большого сосочка двенадцатиперстной кишки, сопровождающихся стенозом. Задачи исследования 1. Изучить большого сосочка клинико-морфологические двенадцатиперстной изменения кишки при воспалении. 2. Изучить взаимосвязь между патологией сосочка и заболеваниями панкреатодуоденальной зоны. 3. Дать клинико-морфологическую иммуногистохимическую характеристику и аденомиоза большого сосочка двенадцатиперстной кишки для оценки состояния гладких мышц с помощью моноклональных антител к SMA. 4. Изучить клинико-морфологические изменения большого сосочка двенадцатиперстной кишки при опухолях. 4 5. Охарактеризовать пролиферативную активность эпителиальных клеток при аденомах и аденокарциномах большого сосочка двенадцатиперстной кишки с помощью моноклональных антител к PCNA, р 53, EGFR. Научная новизна В работе впервые представлена комплексная клинико-морфологическая характеристика стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки при воспалении, опухолеподобных и опухолевых образованиях. Выявлено повышение пролиферативной активности эпителия аденом при использовании моноклональных антител к PCNA, р 53 и EGFR в зависимости от роста степени дисплазии и особенно при малигнизации по типу аденокарциномы Обнаружена взаимосвязь между воспалительными и опухолевыми изменениями большого сосочка двенадцатиперстной кишки и патологией панкреатодуоденальной зоны, о чем свидетельствует наличие хронического папиллита у больных с желчнокаменной болезнью, хроническими панкреатитами и холедохолитиазом. Представлена комплексная характеристика редко встречающейся патологии – аденомиоза большого сосочка двенадцатиперстной кишки с помощью гистологического метода (с использованием комбинированной окраски по ван Гизону) и иммуногистохимического метода (с применением моноклональных антител к гладкомышечному актину – SMA). Практическая значимость работы Полученные морфологические данные дают комплексную оценку стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки и патологических процессов к нему приводящих. Представленный в диссертационном исследовании клинико- морфологический подход к диагностике патологических процессов большого 5 сосочка двенадцатиперстной кишки позволит повысить диагностику данной патологии в практическом здравоохранении. Выявленные патологические изменения большого сосочка двенадцатиперстной кишки воспалительного и опухолевого генеза требуют тщательного обследования органов панкреатодуоденальной зоны. Одновременно, при наличии у больных заболеваний органов панкреатодуоденальной зоны необходимо эндоскопическое исследование с применением биопсии сосочка с целью диагностики возможной его патологии. В патологоанатомическом отделении ЛПУ биопсийный материал из большого сосочка двенадцатиперстной кишки необходимо исследовать с применением ряда окрасок (гематоксилином и эозином, комбинированной окраской по ван Гизону и комбинированной окраской шифф-реактивом и альциановым синим) и желательным проведением иммуногистохимических методик с применением моноклональных антител к PCNA, p 53, EGFR с целью определения степени дисплазии и возможной малигнизации при аденомах и использования моноклональных антител к SMA при подозрении на аденомиоз. Полученные данные используются в лекционном курсе по патологической анатомии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Апробация работы Основные материалы диссертации доложены и всесторонне обсуждены на I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Орел, 2005); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти член-корр. РАМН, Заслуженного деятеля науки РФ, профессора О.К.Хмельницкого (Санкт-Петербург, 2005); юбилейной научной общероссийской конференции с международным участием (Москва, 2005); научной итоговой конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2006); I 6 съезде патологоанатомов республики Беларусь (Минск, 2006); VIII конгрессе международной ассоциации морфологов к 75-летию Орловского государственного университета (Орел, 2006); межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора И.С.Новицкого (Тверь, 2006); межлабораторной научной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (сентябрь 2006). Внедрение Результаты работы диссертационного исследования Грачевой Наталии Александровны внедрены в работу патологоанатомического отделения Городской клинической больницы № 31. Публикации По основным материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Основные положения, выносимые на защиту 1. Стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки обусловлен широким спектром патологических изменений воспалительного, опухолевого и опухолеподобного генеза, каждый из которых определяет различную тактику лечения. 2. Существует причинно-следственная связь между воспалительной и опухолевой патологией большого сосочка двенадцатиперстной кишки и заболеваниями панкреатодуоденальной зоны. 3. Выраженность пролиферативной активности эпителиоцитов аденом большого сосочка двенадцатиперстной кишки при использовании моноклональных антител к PCNA, p 53 и EGFR прямо пропорциональна степени дисплазии и значительно возрастает при малигнизации образования. 7 Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, глав собственных результатов и их обсуждения, выводов. Список литературы состоит из 76 отечественных и 115 иностранных источников. Выполненная работа иллюстрирована 7 таблицами и 49 рисунками. Материалы и методы исследования Настоящая работа выполнена за период с 2004 – 2006 гг. в лаборатории клинической Михалева морфологии Л.М.) на базе (научный ГУ руководитель д.м.н., профессор Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН (директор – член-корр. РАМН, профессор Кактурский Л.В.) и патологоанатомического отделения Городской клинической больницы № 31 г. Москвы (главный врач – член-корр. РАМН, профессор Голухов Г.Н.) при участии лаборатории оперативной эндоскопической хирургии РГМУ (руководитель – член-корр. РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, профессор Панцырев Ю.М.). Материалом исследования явилась ткань большого сосочка двенадцатиперстной кишки, полученная во время эндоскопических и оперативных вмешательств у 776 пациентов. Весь исследуемый материал был взят у пациентов в возрасте от 36 до 75 лет и старше, средний возраст составил 54,5 ±1,2 года. Были исследованы следующие гистологические варианты патологии БСДК: хронические папиллиты (490), гиперпластические процессы (142), аденомиоз (19), аденофибромы (27), аденомы (66) и аденокарциномы (32) (табл. 1). 8 Таблица 1 Спектр патологических процессов БСДК Патология БСДК Число наблюдений Хронические папиллиты 490 Гиперпластические процессы 142 Аденомиоз 19 Аденофибромы 27 Эпителиальные образования: 98 из них аденомы 66 Аденокарциномы 32 Итого 776 Эпителиальные новообразования подразделялись не только на доброкачественные и злокачественные, но и соответственно, по степени дисплазии (первая, вторая и третья степени) и дифференцировки (низкая, умеренная и высокая) (табл. 2). Таблица 2 Количественное соотношение эпителиальных новообразований большого сосочка двенадцатиперстной кишки Эпителиальные опухоли Число образований БСДК Аденомы, из них с дисплазией 66 1 степени 22 2 степени 19 3 степени 25 Аденокарциномы, из них 32 высокодифференцированные 1 умереннодифференцированные 28 низкодифференцированные 3 В качестве группы сравнения была использована неизмененная ткань большого сосочка двенадцатиперстной кишки, полученная во время 9 аутопсии от умерших больных в ГКБ № 31, без патологии изучаемой области в возрасте от 35 до 55 лет. Морфологическое исследование После макроскопического исследования материала, полученного в результате оперативного вмешательства, кусочки фиксировали в 10% формалине. Далее, после гистологической проводки заливали в парафин, срезы толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, комбинированной окраской по ван Гизону и комбинированной окраской Шифф-реактивом и альциановым синим. Иммуногистохимическое исследование Для оценки пролиферативной активности эпителиальных клеток в исследуемых опухолях и наличия актина гладких мышц было проведено иммуногистохимическое исследование исследование. проводили депарафинированных предметных на Иммуногистохимическое операционном материале на срезах толщиной 4-5 мкм, расположенных на стеклах, покрытых L-полилизином. Использовались моноклональные антитела к ядерному белку пролиферирующих клеток (PСNA) в концентрации 1:50 (DAKO) (Bromley M. Et all., 1996), к гладкомышечному актину (SMA) 1:50 (DAKO), к рецептору эпителиального фактора роста (EGFR), мышиному анти – р 53 протеину. Контрольная реакция проводилась без использования первичных специфических антител (негативный контроль). В контрольных срезах первичные антитела заменялись 20% говяжьей сывороткой. Результаты окрашиваний оценивались в случае ядерной локализации продукта по проценту окрашенных ядер на 300 клеток (Франк Г.А. и соавт., 1999). При цитоплазматической локализации продукта – полуколичественным методом в баллах от 0 до 6 по общепринятой методике с учетом количества окрашенных клеток (Коган Е.А. и соавт., 2001; 10 Мануйлова Е.Ю., 2004; Pelosi G. et al., 2000). 0 баллов выставлялось в случае отсутствия окраски, 1 балл – до 10% , 2 балла – до 20%, 3-4 балла – до 2050%, 6 баллов – более 50%. окрашенных клеток. Кроме того, оценивалась степень выраженности окраски, как слабая (+) – продукт реакции был светлокоричневого цвета, умеренная (++) – коричневого цвета и выраженная (+++) – определялось окрашивание темно-коричневого цвета. Результаты исследования и их обсуждение В ходе исследования нами был изучен широкий спектр патологических процессов большого сосочка двенадцатиперстной кишки (БСДК), сопровождающихся его стенозом. Это – воспалительные изменения с наличием или без гиперпластических изменений, злокачественные и доброкачественные опухоли. Доля воспалительных процессов БСДК, представленных хроническими папиллитами, встретилась в превалирующем числе полученных нами наблюдений (80% от всех патологических изменений сосочка). Наиболее часто обнаружена атрофическо-склеротическая форма (47%) хронического папиллита. При исследовании гистологической картины атрофическосклеротической формы хронического папиллита обращала на себя внимание выраженная атрофия железистых и мышечных структур сосочка с развитием обширных полей склероза его стенки. Вторая по частоте – аденоматозная форма хронического папиллита (31%), характеризующаяся увеличением объема желез, и на третьем месте – аденомиоматозная форма хронического папиллита (22%) с преобладанием объема желез и мышечных элементов. В нашем исследовании значительное преобладание всех форм хронического папиллита выявлено у женщин (80%), тогда как у мужчин оно отмечено в 20% наблюдений. Однако обнаружено, что данная патология встречается у мужчин наиболее активного возраста (46-55 лет), тогда как у женщин почти одинаково распределялась по всем возрастным группам. В 11 литературных данных описано преобладание мужчин с данной патологией БСДК (Должиков А.А. и соавт., 2002). Взаимоотношение патологии БСДК и заболеваний органов ПДЗ не случайно. Нарушение проходимости сосочка может быть обусловлено не только папиллитом и сопутствующим ему спазмом, но и ущемленным камнем, закупоркой гнойно-фибринозными массами при холангите, а также наличием органических образований сосочка двенадцатиперстной кишки. Вопросы взаимосвязи патологии БСДК воспалительного генеза и органов ПДЗ изучались разными авторами. Как по данным литературы (Должиков А.А. и соавт., 2002; Едемский А.И., 1983; Панцырев Ю.М., 1994) так и в нашем исследовании выявлена взаимосвязь хронического папиллита с заболеваниями органов панкреатодуоденальной зоны (ПДЗ). Данное сочетание встретилось у 447 пациентов, а в сочетании с гиперпластическими процессами (гиперплазия желез, гиперпластические полипы) в 513 наблюдениях. Кроме хронического папиллита нами отмечено 27 случаев аденофибромы в сочетании с заболеваниями органов ПДЗ (табл. 3). При изучении данного соотношения, среди заболеваний органов ПДЗ, нами выделялись: хронический калькулезный или бескаменный холецистит, холедохолитиаз и хронический панкреатит. Таблица 3 Частота взаимоотношения патологии БСДК и органов ПДЗ Патология БСДК С заболеваниями органов ПДЗ Без заболеваний органов ПДЗ Хронический папиллит 447 43 Гиперпластические 66 76 27 - 540 119 процессы БСДК Аденофиброма БСДК Итого 12 Хронический калькулезный холецистит и холедохолитиаз вызывают не только травматизацию слизистой оболочки БСДК, но и воспалительные изменения в сосочке. Во всех случаях наблюдений микроскопической картины сосочка при холедохолитиазе, нами отмечено изъязвление эпителия, его дистрофические изменения и десквамация, воспалительный инфильтрат локализовался, преимущественно, в зоне повреждения эпителия. Сочетание хронического папиллита и хронического холецистита встретилось нами у 44% больных, а в сочетании с холедохолитиазом 27% наблюдений. Как один из методов хирургического вмешательства при холедохолитиазе отмечена трансдуоденальная папиллосфинктеропластика, применяемая при стенозе терминального отдела холедоха и БСДК. При повреждении БСДК и нарушениях оттока желчи и панкреатического секрета развивается острый панкреатит. В то же время, воспалительный процесс с поджелудочной железы и ее протоков может распространяться на стенку БСДК, вызывая, таким образом, острый папиллит. Последующие рецидивные обострения способствуют развитию внутрипротоковой гипертензии, созданию условий для развития спазма и склероза как самого сосочка с развитием хронического папиллита, так и рецидивирующих панкреатитов. Шаповальянц С.Г. (1985), при проведении гастродуоденоскопии у больных с панкреатитом выявил в 61% наблюдений картину дуоденита и папиллита. Проведенные нами исследования наглядно доказали связь воспалительных заболеваний сосочка с хроническими панкреатитами (29%). Аденофиброма БСДК относится к немногочисленной патологии этой области и характеризуется наличием железистых структур, сгруппированных в дольки, располагающихся в фиброзной ткани (окрашенной в ярко-красный цвет при проведении окраски по ван Гизону). В анализируемом материале аденофиброма БСДК почти равномерно встретилась в группах больных страдающих хроническим холециститом (8 наблюдений), холедохолитиазом 13 (10 наблюдений) и хроническим рецидивирующим панкреатитом (9 наблюдений). Гиперпластические процессы желез большого сосочка двенадцатиперстной кишки были представлены различными вариантами распространенности: очаговой, диффузно-очаговой и диффузной гиперплазией желез, а также гиперпластическими полипами (64,7%) и железисто-кистозной гиперплазией. Последняя встретилась в нашем исследовании в 6,3 % случаев. При микроскопическом исследовании железы слизистой оболочки были гиперплазированы и кистозно расширены. При эндоскопическом исследовании скопления желез перекрывали просвет устья БСДК, вызывая тем самым нарушения проходимости сосочка. Одной из разновидностей патологических изменений БСДК, приводящих к его стенозу, относится аденомиоз. В гистологических препаратах аденомиоз диагностировался наличием очагов гиперплазированных желез и мышечных элементов в виде узлов с нетипичной, вихреобразной ориентацией пучков гладких миоцитов (окрашивающихся по ван Гизону в желтый цвет). Нами исследовано 19 случаев с аденомиозом, что составило 2,4%. Возрастной спектр широк, однако преобладающее количество случаев встретилось в возрасте от 36 до 45 лет и в период от 66 до 75 лет (табл. 4). Таблица 4 Возрастно-половой состав больных с аденомиозом БСДК 36-45 лет 46-55 лет 56-65 лет 66-75 лет 76 и Всего выше Мужчины 2 - - 3 2 7 Женщины 4 1 2 3 4 14 Как видно из таблицы, количество случаев аденомиоза у женщин преобладает в два раза над количеством аденомиоза, выявленного у мужчин. 14 Макроскопическая картина при эндоскопическом исследовании за счет увеличенных размеров сосочка и выраженной его плотности может создавать ложное представление о наличии опухолевого образования. Однако, морфологические критерии свидетельствуют против опухолевого происхождения, поскольку в аденомиозных изменениях не наблюдается клеточной и ядерной атипии, отсутствуют митозы и признаки деструирующего роста. Поэтому аденомиозные структуры следует отнести к числу опухолеподобных пролифератов гиперпластического происхождения. Проведенное иммуногистохимическое исследование случаев с аденомиозом БСДК показало большую степень выраженности экспрессии SMA. Продукт реакции определялся во всех препаратах с аденомиозом БСДК в виде узких и широких полос, а также завихрений коричневого цвета. Интенсивность его экспрессии варьировала от умеренной до, чаще, яркой степени выраженности. Стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки могут вызвать как доброкачественные, так и злокачественные новообразования. В нашем исследовании среди эпителиальных новообразований БСДК выявлены аденомы с различной степенью дисплазии (66 случаев) и аденокарциномы БСДК различной степени дифференцировки (32 случая). Подобно аденомам толстой кишки в аденомах БСДК также определяется последовательность развития карциномы из аденомы. По данным Мирошникова Б.И., 2002; Белый А.Г., 2002; , Casella R., 1994 от 30% до 60% аденом ампулярной области имеют фокусы аденокарциномы. В нашем исследовании встретилось 11 случаев аденом с дисплазией 3 степени и фокусами малигнизации по типу аденокарциномы, что составило 17%. При исследовании определено значительное преобладание аденом БСДК у лиц женского пола (более чем в два раза), чем у мужчин. Кроме того, большинство аденом сосочка двенадцатиперстной кишки было выявлено, начиная с 56-летнего возраста независимо от пола больных (табл. 5) 15 Таблица 5 Возрастно-половой состав больных с аденомами БСДК. 3645 лет Му 4655 лет 5665 лет 6675 лет Все 76 и выше го 1 1 4 9 6 21 2 7 11 15 10 45 жчины жен щины Все аденомы подразделялись по степени дисплазии: 1 степень дисплазии – 22 наблюдения, что составило 33%, 2 степень дисплазии – 19 наблюдений, соответствующие 29% и 3 степень дисплазии – выявлена в 25 наблюдениях и составила 38%. Как видно, превалирующее число занимали аденомы с дисплазией 3 степени - 25 наблюдений (рис. 1). 25 20 1 степень дисплазии 2 степень дисплазии 3 степень дисплазии 15 10 5 0 1 Рис. 1 Число наблюдений с аденомами БСДК различной степени Макроскопически папиллярные аденомы имели вид крупных полипов. Показаниями для хирургического вмешательства являлись: наличие 16 ворсинчатой или тубулярно-ворсинчатой аденомы, аденомы, чьи размеры превышали 3 см. Среди хирургических методов лечения отмечены ампулэктомия (подслизистая), ампулэктомия с сегментарной резекцией двенадцатиперстной кишки и дистальной части желчного и панкреатического протоков и части головки поджелудочной железы. Среди эндоскопических вмешательств выделяются следующие виды: эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ), ЭПСТ с удалением опухоли биопсийными щипцами, ЭПСТ с элекроэксцизией. Показания к определенным видам хирургических вмешательств при доброкачественных ампулярных образованиях с различной степенью дисплазии широко дискутируются в мировой медицинской литературе (Зеленикин С.А., 1998; Казаков В.С., 1991; Bardaes R., 1998; Chong V.H., 2005). Диагностика доброкачественных эпителиальных новообразований большого сосочка двенадцатиперстной кишки может быть улучшена при использовании стандартизованной методики прицельной биопсии, хромоскопии, эндосонографии до и после выполнения ЭПСТ. Несмотря на внешнее сходство аденом БСДК с полипами, с гистологической точки зрения имелись существенные различия. В отличие от гиперпластических полипов, имеющих базально расположенные ядра в эпителиальных клетках, в аденомах выявлены черты атипии. Размеры клеток и ядер больше, ядра гиперхромные, а главное, они теряют строгое полярное расположение и появляются митозы. Определяется гиперпродукция слизи, выявляемая при шик-реакции. Строма папиллярных аденом менее развита, чем в полипах, клеточный инфильтрат представлен преимущественно лимфоцитами и фибробластами. В современной медицине перспективным направлением для точной диагностики патологического образования наряду с вышеперечисленными методами исследования является использование онкомаркеров. В своем исследовании мы использовали моноклональные антитела к PCNA, p 53 и EGFR. Выявлено значительное увеличение экспрессии данных маркеров в 17 зависимости от аденом с дисплазией 1 степени к дисплазии 2 и 3 степени и аденокарцином сосочка (табл. 6). Таким образом, наряду с увеличением дисплазии аденом и наличия малигнизации возрастает и экспрессия определяемых моноклональных антител. Причем, в зависимости от роста дисплазии, наряду с ростом окрашенных ядер усиливается и интенсивность их окрашивания. Злокачественная трансформация доброкачественных эпителиальных новообразований БСДК является одной из причин развития рака ампулярной области. При изучении злокачественных новообразований БСДК в нашем исследовании встретились, преимущественно, аденокарциномы трех степеней дифференцировки. Превалирующее число аденокарцином было умеренной степени дифференцировки (88 %). Высокая и низкая степень дифференцировки рака составили соответственно 4 % и 10 %. В проведенном нами исследовании встретилось почти одинаковое количество больных среди мужчин и женщин, с небольшим преимуществом в пользу последних. По данным Скипенко О.Г. с соавт. (2004г) смертность от рака гепатопанкреатодуоденальной зоны за последние тридцать лет увеличилась в 10-12 раз. По данным Самойленко В.М., Трапезникова Н.Н. (1996); Блохина Н.Н. (1982); Karl R.S. (1993); Martin F.M. (1990) среди органов билиопанкреатодуоденальной зоны рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки встречается в 10-20% случаев, среди всех злокачественных новообразований человека в 0,5-2% случаев. Рак БСДК, несмотря на редкость патологии, выявляются около 3% опухолей желудочнокишечного тракта. Злокачественная опухоль БСДК является второй по частоте встречаемости среди раковых заболеваний периампулярной области. Диагностика ампулярных образований, как и их достоверная гистологическая верификация, крайне затруднительны. Известно, что нерадикальное удаление и неадекватное лечение могут привести к рецидивированию неопластического процесса. Эндоскопические вмешательства являются реальной, жизнеспособной альтернативой по отношению к хирургическому 18 лечению. Например, полная эксцизия и папиллы и поражения соответствует онкологическим принципам и позволяет выполнить полную гистологическую оценку удаленного материала (Bertoni G., 1997). В свете вышесказанного необходимо отметить, что ранняя и точная диагностика ампулярных образований крайне важна. Клиническая картина ампулярных опухолей в большинстве случаев не специфична и малоинформативна. Поэтому, большинство опухолей диагностируются при наличии уже больших размеров, вызывающих стеноз БСДК. Источником злокачественного роста могут быть слизистая оболочка дистального отдела холедоха, конечных отделов панкреатического протока, двенадцатиперстной кишки, эпителий самого БСДК. Однако в ряде случаев глубокая клеточная метаплазия и обширное распространение опухоли не позволяют идентифицировать первоисточник опухоли. Аденокарциномы, развившиеся из кишечного эпителия имеют папиллярное строение, часто сопровождаются некрозом папиллярных разрастаний, изъязвлением и кровотечением с анемизацией больных. Эти аденокарциномы имеют сходство с аденокарциномами толстой кишки, выявляя большое количество железистоподобных структур округлой, овальной или извитой формы, местами переполненных слизью, лишенных выводных протоков, выстланных атипичным, преимущественно кубическим эпителием. Инфильтративная форма роста более характерна для протоковых карцином, стенозирующих общий желчный и панкреатический протоки и проявляясь клинически желтухой и симптомами панкреатита. Гистологические особенности этих карцином сходны с карциномой поджелудочной железы: большое количество фиброзной ткани с выраженной сетью сосудов, среди которых выявляются раковые полиморфные клетки с образованием полостей или кист, выстланных одним или нескольким слоем раковых клеток. В ядрах большое количество митозов. 19 Интенсивность экспрессии PCNA, р 53 и EGFR при аденокарциномах значительно возросла, по сравнению с аденомами различной степени дисплазии, что косвенно свидетельствует об агрессивности новообразования (табл. 6). Причем, ядра окрашивались более интенсивно, чем при аденомах. Пролиферативная активность эпителиоцитов в зависимости от степени дифференцировки аденокарцином не имела достоверных различий. Таблица 6 Соотношение экспрессии моноклональных антител PCNA, p 53 и EGFR со степенью дисплазии аденом Эпителиаль ная опухоль Экспрессия Экспрессия Экспрессия PCNA в % р 53 в % EGFR в % Аденома, степень дисплазии: 1 степень 9 3 7 2 степень 18 9 20 3 степень 22 16 43 76 57 54 Аденокарцинома Таким образом, проведенное нами исследование демонстрирует актуальность проблемы стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки, широкий спектр патологических процессов БСДК, приводящих к стенозу. Важно подчеркнуть, морфологический подход что к только диагностике комплексный заболеваний клиникоБСДК, а соответственно и к выбору адекватного метода лечения, может принести успех. 20 Роль морфологических методов, сочетающих в себе рутинные и самые современные, включая иммуногистохимию, в настоящее время остается на ведущем месте. Выводы 1. Стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки возникает при хроническом воспалении (82%), включая первичные папиллиты и папиллиты в результате заболеваний органов панкреатодуоденальной зоны, опухолевых процессах сосочка (15,6%), аденомиозе (2,4%). 2. Стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки воспалительного генеза встречается наиболее часто среди всех патологических процессов сосочка. При хроническом папиллите атрофическо-склеротическая форма обнаружена в 47%, аденоматозная в 31% и аденомиоматозная форма в 22% наблюдений. 3. При хроническом папиллите у 2/3 больных выявлено сочетание его с гиперпластическими процессами, среди которых преобладают гиперпластические полипы (64,7% наблюдений). 4. Хроническое двенадцатиперстной воспаление кишки в 80% большого наблюдений сосочка сочетается с заболеваниями органов панкреатодуоденальной зоны, в частности с хроническим холециститом в 44% наблюдений, с хроническим панкреатитом в 29% и с холедохолитиазом в 27% наблюдений. 5. Выявлено, что стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки в 2,4% обусловлен аденомиозом, для диагностики которого необходимо использование комбинированной окраски по ван Гизону и желательно иммуногистохимическое исследование с помощью моноклональных антител к SMA. 21 Стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки в 6. 13% наблюдений обусловлен наличием эпителиальных новообразований, из которых аденомы были выявлены в 67,4%, аденокарциномы в 32,6% наблюдений. Проведенное 7. иммуногистохимическое исследование эпителиальных новообразований сосочка при помощи PCNA, p 53 и EGFR позволило достоверно оценить рост степени пролиферативной активности эпителиоцитов в зависимости от степени дисплазии и в случаях малигнизации по типу аденокарциномы. Пролиферативная активность в зависимости от степени дифференцировки аденокарциномы не имела достоверных различий. Список работ, опубликованных по теме диссертации Михалева Л.М., Грачева Н.А. Папиллит как 1. одна из распространенных причин стеноза большого дуоденального сосочка // Сб. научных работ I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии», Орел, 2005. – С. 192-194. Михалева Л.М., Грачева Н.А. Морфологические 2. аспекты стеноза большого дуоденального сосочка // Материалы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной Заслуженного деятеля памяти науки член-корр. РФ, РАМН, профессора О.К.Хмельницкого. Санкт-Петербург. 5-6 декабря 2005. – С. 167-168. 3. морфология //Успехи Михалева Л.М., Грачева Н.А. Клиническая стеноза большого современного дуоденального естествознания. сосочка Материалы 22 юбилейной научной общероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы науки и образования». Москва. – № 2. – 2006. – С.57-58. 4. Грачева следственные Н.А., Михалева связи Л.М. между Причинно- заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны и большого сосочка двенадцатиперстной кишки // Сб. научных трудов «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии», Морфологические аспекты Итоговой конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН, Москва, 6 марта 2006г. – С. 1416. 5. Михалева Л.М., Грачева Н.А. Современная диагностика патологических процессов большого сосочка двенадцатиперстной патологоанатомов кишки // республики Материалы I Беларусь съезда «Высокие технологии в морфологии, их значение в клинике и перспективы внедрения в практическое здравоохранение», Минск, 12-13 июня 2006г. С – 48-50. 6. Михалева Л.М., Иммуноморфологическая Грачева диагностика Н.А. патологических образований большого сосочка двенадцатиперстной кишки // «Морфология». – Орел, 2006. – Т. 129. - № 4. – С. 84. 7. Михалева Л.М., Грачева Н.А. Морфологическая характеристика стеноза двенадцатиперстной кишки большого (литературный сосочка обзор) // «Известия вузов. Северо-кавказский регион. Естественные науки» Приложение. – Ростов-на-Дону, 2006. - № 8. – С. 96106. 8. Михалева Л.М.,Грачева Н.А., Самсонова М.В. Современные аспекты морфологической диагностики 23 патологических процессов большого сосочка двенадцатиперстной кишки // «Известия вузов. Северокавказский регион. Естественные науки» Приложение. – Ростов-на-Дону , 2006. - №8. – С. 107-111. Михалева Л.М., Грачева Н.А. Патологическая 9. анатомия стеноза большого сосочка двенадцатиперстной кишки // Материалы межрегиональной конференции посвященной 110-летию со дня рождения И.С.Новицкого // Верхневолжский медицинский журнал. – Тверь. – 2006. – Специальный выпуск. – С. 47-48. Соискатель Н.А.Грачева 24
