Эффективность применения ферментотерапии и диетотерапии
advertisement
Оригинальная статья Эффективность применения ферментотерапии и диетотерапии при лактазной недостаточности у новорожденных Ä.à.óÛ·‡Ó‚‡, Ç.è.ɇҸÍË̇, å.Ç.ä˚¯Ú˚ÏÓ‚, é.Ç.èÓÚ‡ÔÓ‚‡, à.Ñ.èÓÔÓ‚‡, É.Ç.ѸflÍÓÌÓ‚‡ êÓÒÒËÈÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È Ï‰ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚ, åÓÒÍ‚‡ С целью изучения эффективности различных методов лечения лактазной недостаточности у новорожденных проведены открытые проспективные исследования применения безлактозных адаптированных смесей и препарата, содержащего 3450 единиц лактазы, в лечении лактазной недостаточности у 40 недоношенных и доношенных новорожденных. Под наблюдением находились 20 детей (1 группа), получавшие в составе терапии лактазу, 20 детей (2 группа) находились на диете со сниженным количеством лактозы (смешанное вскармливание безлактозными смесями). Средний вес в 1 группе составил 2902 ± 942 г, во 2 – 2185 ± 260 г, срок гестации 35,9 ± 3,5 и 35,9 ± 3,5 недель соответственно (оба показателя выше в 1 группе, p ≥ 99%). Характер клинических проявлений, экскреция углеводов с калом (0,84 и 0,79%), возраст начала лечения (20,4 ± 9,3 и 23,5 ± 7,6 соответственно) в 1 и 2 группах не отличалась. Дети 2 группы до начала лечения лучше прибавляли в массе (11,1 г/кг/сут против 4,3 г/кг/сут в 1 группе, p > 99,9%), потери массы тела до лечения в 2 группе не было, а в 1 группе 5 детей ее теряли. За 7 дней терапии удалось нормализовать стул у 100% детей 1 группы в среднем к 5 ± 2 дню и 25% детей 2 группы. Экскреция углеводов с калом достоверно снизилась к 7 дню в обеих группах: в 1 группе с 0,56 ± 0,4% (p = 96%) до 0,29 ± 0,2 (p > 99,9%) во 2 группе. В 1 группе, несмотря на исходно худшую динамику массы тела на фоне лечения, за 7 дней удалось достичь увеличения темпов ее нарастания до 5,5 ± 7,3 (p = 99%), увеличить объем питания до 166 мл/кг/сут (p = 99,9%), во 2 группе были сохранены те же темпы нарастания массы тела и объема питания. Таким образом, применение препарата лактазы позволяет полностью сохранить естественное вскармливание и достичь клинического эффекта не позднее 7 дней терапии, при смешанном вскармливании возможно использование безлактозных смесей по индивидуально подобранной схеме. Ключевые слова: лактаза, лактазная недостаточность, новорожденный, мальабсорбция, низколактозные смеси Efficacy of using enzyme therapy and dietotherapy in lactase insufficiency in newborns A.I.Chubarova, V.P.Geras’kina, M.V.Kyshtymov, O.V.Potapova, I.D.Popova, G.V.Diakonova Russian State Medical University, Moscow For the purpose of studying the efficacy of various methods of treatment of lactase insufficiency in newborns, open longitudinal research work has been carried out concerning the application of lactose-free adapted mixtures and the preparation, containing 3450 IU of lactase in dealing with lactase insufficiency in 40 premature and mature newborns. The observation embraced 20 babies (group 1) who received lactase as part of therapy, 20 babies (group 2) had a low-lactose diet (combined feeding by lactose-free mixtures). The average weight in group 1 was 2902 ± 942 g, in group 2 – 2185 ± 260 g, the gestation term being 35.9 ± 3.5 and 35.9 ± 3.5 weeks, respectively (both indices are higher in group 1, p ≥ 99%). Groups 1 and 2 did not differ by the character of clinical manifestations, carbohydrate excretion with faeces (0.84 and 0.79%), the age at the beginning of the therapy (20.4 ± 9.3 and 23.5 ± 7.6, respectively). Prior to treatment, the group 2 babies were gaining weight faster (11.1 g/kg/day vs. 4.3 g/kg/day in group 2, p > 99.9%), in group 2 the body mass losses were absent, while in group 1 5 babies did loose their body mass. During a 7-day course of treatment, stools were normalised in 100% of the group 1 babies and in 25% of the group 2 babies by the 5 ± 2 day on the average. Carbohydrate excretion with faeces decreased reliably by the 7th day in both groups: in group 1 from 0.56 ± 0.4% (p = 96%), in group 2 from 0.29 ± 0.2 (p > 99.9%). In group 1, despite the basically worse dynamics of the body mass, the 7-day treatment resulted in a higher rate of its increase – up to 5.5 ± 7.3 (p = 99%), and in the increase of nutrition intake up to 166 ml/kg/day (p = 99.9%); in group 2 the rate of the body mass increase and nutrition intake remained at the same level. Therefore, the application of the lactase drug allows to keep fully natural feeding and obtain a clinical effect not later than after a 7-day course of treatment, it is possible to use lactose-free mixtures by individual schemes in combined feeding. Key words: lactase, lactase insufficiency, newborn, malabsorption, low-lactose mixtures Для корреспонденции: Чубарова Антонина Игоревна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней №2 с курсом диетологии и нутрициологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета Адрес: 103001, Москва, Садово-Кудринская, 15 Телефон: (095) 254-6168 E-mail: avb@dol.ru Статья поступила 26.06.2003 г., принята к печати 15.08.2003 г. П рогресс, достигнутый в последние десятилетия в области создания заменителей грудного молока, ни в коей мере не снял с повестки дня актуальность программ по поддержанию грудного вскармливания. Каждый год появляются все новые научные данные о преимуществах естественного вскармливания. Заболеваний, при которых грудное молоко как продукт питания, не соответствует по- 21 Ä.à.óÛ·‡Ó‚‡ Ë ‰. / ÇÓÔÓÒ˚ ‰ÂÚÒÍÓÈ ‰ËÂÚÓÎÓ„ËË, 2003, Ú. 1, ‹4, Ò. 21–24 требностям ребенка и его необходимо заменять лечебной смесью, очень немного. В основном это наследственные нарушения обмена веществ. В то же время в нашей стране до последних лет в одном ряду с этими редкими заболеваниями стояла лактазная недостаточность. Отсутствие на отечественном фармакологическом рынке ферментных препаратов, содержащих лактазу, вынуждало специалистов использовать в лечении лактазной недостаточности у новорожденных безлактозные или низколактозные смеси даже при наличии молока у матери. В 1994–1996 годах авторами проведена работа по разработке алгоритма назначения безлактозных смесей недоношенным детям с лактазной недостаточностью [1]. В указанный период времени в России отсутствовали препараты, позволяющие полностью сохранить вскармливание грудным молоком при лактазной недостаточности. Принципиальной основой алгоритма явился индивидуальный подбор содержания лактозы в питании каждого ребенка. В диете новорожденного сохранялось максимальное количество молока матери, которое переносилось ребенком и не вызывало клинической или лабораторной симптоматики. В данную статью включены неопубликованные ранее данные о ближайших эффектах применения данного метода с целью демонстрации эффективности различных методов патогенетического лечения данного заболевания. В 2001–2002 гг. с целью оценки эффективности применения ферментного препарата, содержащего 3450 единиц лактазы, у детей с лактазной недостаточностью, находящихся на грудном вскармливании, нами проведено проспективное открытое исследование на базе отделения новорожденных ДГКБ №13 г. Москвы. Поскольку проведение рандомизированного исследования, где дети могли бы случайно быть распределены на получающих естественное или смешанное вскармливание, является либо неэтичным (если грудное вскармливание будет отменяться в интересах исследования), либо некорректным (если на смешанное вскармливание будут переводиться дети от матерей с низкой лактацией, то сам этот факт может повлиять на исходные параметры в группах), попытка такого исследования нами не предпринималась. Каждый метод оценивался независимо в рамках проспективного исследования. Тем не менее, чтобы результаты работ могли бы быть сопоставлены, из группы детей, получавших смеси, сделана выборка равного объема. Проведен анализ эффективности лечения в случаях, сходных с детьми 1 группы по клиническим проявлениям (возрасту появления клинических проявлений, количеству углеводов в стуле) и максимально приближенных по массе тела при рождении, сроку гестации и возрасту начала лечения. Пациенты и методы В обследование включены 40 доношенных и недоношенных новорожденных детей, потребовавших интенсивной терапии и реанимационных мероприятий в раннем неонатальном периоде. 20 детей находились на лечении в ДГКБ №13 г. Москвы в 2001–2002 гг. (группа 1), и 20 детей (2 группа) – в отделении недоношенных ГКБ №8 г. Москвы в 1994–1996 годах. Включение детей в группы проводилось 22 Таблица 1. Основные характеристики исследуемых групп Группа 1, n = 20 Группа 2, n = 20 Средняя масса тела при рождении, г 2902 ± 942 2185 ± 260 (± δ) (min-max) (1500–4780) (1800–2630) Средний срок гестации, недели (± δ) 35,9 ± 3,5 33,7 ± 1,5 (min-max) (28,5–41) (32–38) Средий возраст начала лечения, дни 20,4 ± 9,3 23,5 ± 7,6 (± δ) (min-max) (11–41) (12–38) Средняя масса тела на момент начала 2857 ± 934 2269 ± 321 лечения, г (± δ) (min-max) (1538–4464) (1860–3110) Девочки, человек 8 14 Мальчики, человек 12 6 на основании появления типичной клинической симптоматики лактазной недостаточности (жидкий пенистый стул желтого цвета с кислым запахом, метеоризм, беспокойство на фоне или после кормления), повышения экскреции углеводов в кале. Предполагаемый тип лактазной недостаточности не влиял на критерии включения, так как лечение при первичной, вторичной и транзиторной недостаточности отличается лишь длительностью курса, в данном же исследовании оценивался кратковременный эффект. Основные характеристики групп представлены в табл. 1. Как видно из таблицы 1, масса тела при рождении, срок гестации и масса тела на момент начала лечения у детей 1 группы были несколько выше (р ≤ 0,01), возраст начала лечения достоверно не отличался. Несмотря на статистически значимые отличия в сроке гестации мы сочли возможным привести данные по обеим группам в одной работе по следующим причинам. Во-первых, клиническая значимость данных различий невелика: 34–36 недель гестации – это период начала нарастания лактазной активности кишечника [2], а в обеих группах средний срок гестации приходится на данный период. Во-вторых, хотя в 1 группе средний срок несколько выше, в нее вошли и менее зрелые дети, чем во 2 группе (выше разброс значений). В-третьих, в работе не проводилось прямого сравнения методов. После постановки диагноза дети 1 группы получали препарат, содержащий 3450 единиц лактазы в капсуле, в дозе 1/4 капсулы в каждое кормление (7 раз в сутки). Препарат за 5–7 минут до кормления вмешивался в сцеженное грудное молоко. Большинство детей на момент начала терапии находились на вскармливании грудным молоком из бутылочки в связи с наличием противопоказаний к прикладыванию к груди из-за неврологической или соматической патологии. Препарат вносился либо в весь объем молока, предназначенный для кормления (при объеме около 30–40 мл), либо в часть молока, если кормление осуществлялось в большем объеме. При исчезновении противопоказаний к прикладыванию к груди, ребенок сначала получал 10–20 мл молока с препаратом, а затем докармливался по аппетиту из груди. Матерям рекомендовали стандартную диету кормящей матери. Детям 2 группы проводилось снижение нагрузки лактозой путем замены части грудного молока на безлактозную. Использовались смеси на основе соевого белка – Нутрисоя, Прособи, Пулевасоя. Состав питания в каждое кормление был одинаков, чередования приемов пищи с высоким и низким содержанием лактозы не допускалось. Сначала заменялось около 1/3 объема грудного молока в ùÙÙÂÍÚË‚ÌÓÒÚ¸ ÔËÏÂÌÂÌËfl ÙÂÏÂÌÚÓÚ‡ÔËË Ë ‰ËÂÚÓÚ‡ÔËË ÔË Î‡ÍÚ‡ÁÌÓÈ Ì‰ÓÒÚ‡ÚÓ˜ÌÓÒÚË Û ÌÓ‚ÓÓʉÂÌÌ˚ı каждое кормление, а при отсутствии эффекта – 1/2, в наиболее тяжелых случаях – 2/3. Перевод на полностью безлактозную диету в данной группе не проводился. Все дети соответственно стандартам терапии в обеих клиниках получали препараты пробиотиков (бифидум-бактерин). До лечения и в процессе наблюдения в обеих группах ежедневно контролировались усваиваемый объем питания, масса тела, частота и характер стула, наличие вздутия живота, болевого синдрома. Через каждые 7 дней после начала лечения контролировалась экскреция углеводов с калом. Оценка эффективности лечения проводилась на 7 сутки после начала терапии. Показатели каждого ребенка после недели терапии сравнивались с его собственными показателями до лечения. С целью объективизации критериев эффективности основное внимание уделено количественным критериям. Сравнивались объемы усваиваемого питания, количество потребляемой лактозы, экскреция углеводов с калом, темпы нарастания массы тела. Возможность сравнения последнего показателя обусловлена тем, что исследование проводилось с конца второй–третьей недели жизни ребенка, когда закончен период транзиторной убыли массы тела и ребенок начинает прибавлять в массе. Скорость нарастания массы тела на 3–4 неделе жизни в норме не превышает существенно скорость на 2–3 неделе. Для статистической обработки полученных данных использовался парный (для сравнения показателей до и после лечения) и непарный (для сравнения групп) тест Стьюдента. Данные представлены в виде средних величин и среднеквадратичного отклонения (δ). Результаты исследования и их обсуждение Основные данные по эффективности применения препарата, содержащего лактазу, представлены в табл. 2. У всех 20 детей клинические симптомы (изменения стула, метеоризм, болевой синдром) исчезли на первой неделе лечения, в среднем к 5 ± 2 дню лечения. Частота стула существенно не изменилась. При этом экскреция углеводов с калом достоверно снизилась с 0,84 до 0,56% (Р = 96%). У 5 из 20 пролеченных детей до начала терапии наблюдалась потеря массы тела, у 11 весовая кривая была плоская, и только 4 детей увеличивали массу тела, несмотря на наличие симптомов лактазной недостаточности. На фоне лечения стойкая нарастающая (без эпизодов потери массы) весовая кривая получена у 14 из 16 плохо прибавлявших в массе тела детей, у 2 детей четкой положительной ее динамики на первой неделе не получено. Увеличение весовой кривой получено в среднем с 4 ± 2 суток лечения. Скорость нарастания массы тела возросла в среднем с 4,2 до 5,5 г/кг/сут (Р = 99%). Таким образом, у большинства детей получена не просто смена потери массы тела на ее прибавку, но и увеличение скорости ее нарастания. Несмотря на лактазную недостаточность, детям на фоне применения препарата удалось увеличить объем усваиваемого молока в среднем с 136 до 166 мл/кг/сут (Р > 99,9%), соответственно энтеральная нагрузка лактозой возросла с 9,3 до 11,4 г/кг/сут (Р = 96%). Таблица 2. Основные результаты применения препарата лактазы До После Достоверность лечения лечения различий (Р), % Частота стула 3,15 ± 1,2 2,8 ± 0,9 65 Скорость нарастания массы тела, г/кг/сут 4,2 ± 6,4 5,5 ± 7,3 99 Объем питания, мл/кг/сут 136 ± 32 166 ± 37 > 99,9 Лактоза энтерально, г/кг/сут 9,0 ± 2,0 10,8 ± 3,0 96 Углеводы кала, % 0,84 ± 0,42 0,56 ± 0,4 96 Таблица 3. Основные результаты использования безлактозных смесей для смешанного питания у детей с лактазной недостаточностью До После Достоверность лечения лечения различий, % Скорость нарастания массы тела, г/кг/сут 11,1 ± 3,8 11,7 ± 5,0 42 Объем молока, мл/сут 239 ± 94 243 ± 93 50 Лактоза энтерально, г/кг/сут 13,2 ± 3,8 9,8 ± 3,1 99 Углеводы кала, % 0,79 ± 0,53 0,29 ± 0,2 > 99,9 Основные данные по эффекту диетотерапии представлены в таблице 3. На фоне лечения за первую неделю лечения клинические проявления заболевания исчезли у 5 из 20 детей, их стул нормализовался на первой неделе в среднем к 3 ± 1 дню. У остальных 15 детей данного уровня снижения лактозы (на 1/3) оказалось недостаточно для нормализации стула. В дальнейшем им продолжено снижение нагрузки лактозой. Экскреция углеводов с калом достоверно снизилась в среднем с 0,79 до 0,29%, т. е. практически до нормы. Большинство детей 2 группы до лечения прибавляли массу тела, ее потерь не отмечалось. Это не противоречит поставленному диагнозу, так как постоянное мониторирование характера стула и экскреции углеводов с калом в клинике для недоношенных детей позволяет диагностировать лактазную недостаточность до того, как заболевание приведет к ухудшению физического развития. На фоне лечения у детей сохранялись аналогичные темпы прироста массы тела (11,1–11,7 г/кг/сут), существенного увеличения не отмечено (табл. 3). Объем питания детей существенно не менялся на фоне лечения. Соответственно методу лечения на первой неделе нагрузка лактозой была снижена в среднем с 13,4 до 9,8 г/кг/сут (примерно на 1/3). Высокая начальная нагрузка объемом и углеводами отвечала стандартам питания, принятым в 90-х годах. Данные стандарты учитывали невозможность достаточного обеспечения недоношенных детей белком, в связи с чем были распространены более высокие норма потребления небелковых калорий (общий калораж 130–140 ккал/кг/сут). Целью обеих использованных методик являлось максимально возможное сохранение грудного молока в питании ребенка. Клинические и лабораторные изменения в группах на момент начала лечения были сходными. Экскреция углеводов с калом не отличалась (0,84 и 0,79% соответственно), но дети 2 группы до начала лечения лучше прибавляли массу тела (11,1 против 4,3 г/кг/сут в 1 группе, Р > 99,9%). Объем питания в сутки и потребление лактозы во 2 группе до начала лечения, то на время манифестации клиниче- 23 Ä.à.óÛ·‡Ó‚‡ Ë ‰. / ÇÓÔÓÒ˚ ‰ÂÚÒÍÓÈ ‰ËÂÚÓÎÓ„ËË, 2003, Ú. 1, ‹4, Ò. 21–24 ских симптомов были существенно выше (Р > 99,9%), чем в 1 группе (239 против 136 мл/кг/сут, 13 против 9 г/кг/сут соответственно), что косвенно отражает несколько бо’ льшую толерантность к лактозе, чем у детей 1 группы, несмотря на меньший срок гестации. Анализ полученных данных показал, что индивидуальный подбор схемы смешанного питания с использованием безлактозных смесей требует большего времени для получения клинического эффекта, чем назначение фермента. В первом случае клинический эффект был достигнут на 1 неделе у 1/4 всех больных, тогда как применение этиотропной терапии в виде назначения фермента лактазы продемонстрировало хороший и быстрый клинический эффект у всех больных. В то же время методика, основанная на коррекции диеты, позволяет значительно снизить (у большинства детей до нормы) экскрецию углеводов с калом. У детей 1 группы экскреция углеводов с калом также существенно и достоверно снижалась, но к концу первой недели лечения эти показатели у многих больных не достигали нормы. Учитывая неспецифичность данного метода (реакция выявляет наличие углеводов любого происхождения), мы не трактовали данный результат как недостаточный эффект. Отсутствие случаев полного исчезновения углеводов в кале и сохранение экскреции на уровне чуть выше нормы мы рассматривали как сохранение толстокишечной (бактериальной) фазы ферментации лактозы [3, 4]. Этот механизм необходим новорожденному для формирования нормального биоценоза. В отличие от детей 2 группы, у которых, по нашему опыту [1], в дальнейшем часто развиваются функциональные запоры и дисбиоз кишечника, у детей 1 группы, как можно предполагать, такие осложнения менее вероятны. Данная гипотеза, несомненно, требует отдельного исследования. Известно также, что четкой корреляции между выраженностью клинических проявлений лактазной недостаточности и уровнем экскреции углеводов с калом не существует [5, 6], но метод удобен для контроля индивидуальной динамики. В нашем случае в обеих группах у большинства детей получена положительная динамика (т. е. снижение уровня экскреции углеводов с калом). Динамика массы тела в 1 группе демонстрирует, что при аналогичном возрасте начала лечения со 2 группой применение лактазы позволяет не только прервать потерю массы тела, но и увеличить темпы ее нарастания. Хотя потеря массы тела не является диагностическим признаком заболевания, нам представляется важным, что плоская или убывающая весовая кривая не служит показанием к более агрессивной терапии лактазной недостаточности и отмене грудного молока. Во второй группе были сохранены изначально неплохие показатели. Таким образом, по нашим данным терапия лактазой не только не требует снижения объема питания, как рекомендуется в некоторых руководствах при диареи у новорож- 24 денных, но и позволяет увеличить объем питания и соответствующее ему потребление лактозы обычными темпами. Диетотерапия безлактозными смесями в исследуемой нами группе использовалась у детей с изначально высоким суточным объемом питания, поэтому увеличение суточного объема смеси нами не проводилось. Заключение В настоящее время существует метод лечения, позволяющий полностью сохранить естественное вскармливание при лактазной недостаточности у новорожденных. Применение препарата, содержащего лактазу, по описанной методике дает возможность достичь клинического эффекта не позднее 7 дней лечения. Побочных эффектов применения препарата не отмечено. У детей, находящихся на естественном вскармливании, методом выбора при лечении лактазной недостаточности следует считать ферментотерапию лактазой. У детей на искусственном и смешанном вскармливании возможно использование диетотерапии безлактозными и низколактозными адаптированными смесями при индивидуальном подборе нагрузки лактозой. Около 1/4 детей, леченных методом коррекции диеты, требуют снижения нагрузки лактозой не более чем на 1/3, остальным детям необходимо дополнительное уменьшение содержание лактозы в диете. Литература 1. Чубарова А.И., Гераськина В.П., Семенова А.В. Подбор диеты при непереносимости лактозы у недоношенных детей на первом году жизни. 1-я Международная конференция молодых ученых. Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии Сборник тезисов М.; 2000; 329–31. 2. Lebenthal E., Lee P.C., Heitlinger L.A. Impact of development of the gastrointestinal tract on infant feeding Journal of Pediatrics; 1983; 102(1): 1–9. 3. Sterch E.S., Mills P.R.,Fransen J.A. Biogenesis of intestinal lactase-phlorizin hydrolas in adults with lactose intolerance. Evidence for reduces biosynthesis and slowed-down maturation in enterocytes, Journal of Clinical Investigation 1990; 86 (4): 1329–37. 3. Holtung K., Clausen M.R., Hove H., et al. The colon in carbohidrate malabsorption: short-chain fatty asids, pH and osmotic diarrhoea, Scandinavian Journal of Gastroenterology 1992; 27(7): 545–52. 4. Midtvedt L.T., Midtvedt T. Production of Short Chain Fatty Acids by the intestinal microflora during the first 2 years of human life Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 1992; 15(4): 395–403. 5. Hammer H.F., Petritsch W., Pristautz H., et al. Evaluation of the pathogenesis of flatulence and abdominal cramps in patients with lactose malabsorption. Wien Klin Wochenschr 1996; 108(6): 175–9. 6. Harrison M., Wakker-Smith J.A. Reinvestigation of lactose intolerant children: lack of correlation between continung lactose intolerance and small intestinal morfology, disaccharidase activity and lactose tolerance tests Gut 1977; 18(1): 48–52.
