010787 - 1 - Область техники, к которой относится изобретение

010787
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение касается водных инъекционных растворов антагониста LHRH (рилизинггормона лютеинизирующего гормона), в которых используют добавки органических физиологически
приемлемых кислот и/или поверхностно-активных веществ, и их получения, обеспечивающего предупреждение агрегации антагониста LHRH в растворе. Кроме того, инъекционные растворы, приготовленные согласно изобретению, приводят к повышению биодоступности и делают возможным снижение
инъецируемого объема.
Предшествующий уровень техники
При контролируемой стимуляции яичников с последующим забором яйцеклетки и использованием
технологий искусственного оплодотворения, кроме агонистов LHRH (например, трипторелина, бусерелина) с некоторого времени использовали главным образом антагонисты LHRH (цетрореликс, ганиреликс), поскольку они позволяют избежать изначального повышения секреции эндогенного гонадотропина и сразу приводят к конкурентному ингибированию рилизинг-гормона гонадотропина (см. ЕР 0788799
А2, ЕР 0299402 В1). Антагонист LHRH ганиреликс в настоящее время используют в препарате, который
содержит 0,25 мг ганиреликса в 0,5 мл водного раствора, содержащего маннит, в готовой инъекционной
форме (Оргалутран (Orgalutran)®). Антагонист LHRH цетрореликс (Цетротид (Cetrotide)®) в настоящее
время производят в двух формах для введения: лиофилизат, содержащий 0,25 мг цетрореликса с комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 1 мл воды для восстановления и лиофилизат, содержащий 3 мг цетрореликса с комбинации со шприцом, готовым к употреблению, который содержит 3 мл воды для восстановления. Однако антагонисты LHRH используют не только для контролируемой стимуляции яичников, но также для терапии гормонально-зависимых типов рака, таких как, например, карцинома простаты. Такие субстанции, как абареликс (см. WO 98/25642) или цетрореликс (см.
WO 00/47234) можно было бы использовать для этих целей, поскольку антагонисты LHRH могли бы в
данном способе терапии служить альтернативой агонистам, преобладающим на рынке (лейпролиду, госерелину). Принимая во внимание относительно плохую растворимость абареликса в воде или физиологических средах для достижения длительного действия следует использовать депо-препарат. Однако
имеются данные о том, что длительное действие могло бы также быть вызвано хорошей растворимостью
антагонистов LHRH (см. статью G.Jiang, J.Stakewski, R.Galyean, J.Dykert, C.Schteingart, P.Broqua, A.Aebi,
M.LAubert, G.Semple, P.Robson, K.Akinsanya, R.Haigh, P.Riviere, J.Trojnar, J.L.Junien и J.E.Rivier, J. Med.
Chem., 44:453-467, (2001)).
Сущность изобретения
Задачей изобретения является приготовление инъекционного раствора, позволяющего обойтись малым объемом инъекции в сочетании с повышенной концентрацией антагониста LHRH за счет улучшенной растворимости последнего. В то же самое время предупреждается агрегация антагониста LHRH в
относительно высоко концентрированном инъекционном растворе.
Неожиданно было обнаружено, что органические физиологически приемлемые кислоты, в частности карбоновые кислоты, в особенности гидроксикарбоновые кислоты, предпочтительно глюконовая
кислота, сами по себе или в комбинации с поверхностно-активными веществами, такими, как, например,
Твин, значительно улучшают растворимость антагонистов LHRH, и, следовательно, значительно снижают тенденцию к их агрегации.
Вследствие этого изобретение делает возможным приготовление антагонистов LHRH в относительно высокой концентрации в водных растворах для инъекций. К антагонистам LHRH, которые
могут
быть
упомянуты,
относятся,
например,
цетрореликс,
тевереликс,
D-63153
ганиреликс, абареликс, антид,
азалин В. Обнаружено, что должен быть использован избыток соответствующей карбоновой кислоты,
поскольку эквимолярные количества неэффективны. Очевидно, что данный эффект нельзя объяснить
только образованием соли in situ с остатками присутствующих основных аминокислот, таких как, например, аргинин, пиридилаланин, лизин. Аналогичным образом не должна быть выбрана слишком высокая концентрация поверхностно-активного вещества, поскольку в противном случае растворы очень
сильно пенятся и поверхностно-активные вещества, в свою очередь, вызывают агрегацию.
В то же самое время данные добавки делают возможным повышение биодоступности, так как они
также явно снижают спонтанную агрегацию в организме после инъекции или делают возможным ускоренное всасывание субстанции из участка введения. Обнаружено, что пониженный рН данных инъекционных растворов (например, рН 2,5-3) не оказывает воздействия на местную переносимость инъекции.
Посредством повышения концентрации возможно уменьшить вводимый объем, например, в случае цетрореликса от 3 до 1 мл для формы 3 мг. Аналогично показано, что с помощью данных добавок может
быть достигнута хорошая стабильность при хранении (см. пример 1). Хотя хранение в течение более 6
месяцев при 25°С и 60% относительной влажности приводило к увеличению количества примесей, объем
содержимого в каждом случае явно превышал 90% (как правило, самая низкая величина для технических
условий периода использования фармацевтических продуктов). Мутность, как признак агрегации, повышалась лишь незначительно. Величины мутности до 8 FTU (формазиновая единица мутности в соответ-1-
010787
ствии с Европейской фармакопеей) являются вполне приемлемыми.
Консерванты, такие как, например, фенол или р-хлор-m-крезол, не мешают и могут быть дополнительно использованы для консервации растворов. Применение принятых наполнителей, таких как маннит, лактоза, глюкоза и фруктоза, также является возможным.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1. 500 мг цетрореликса, 2 г Твин 80, 2,4 г δ-лактона глюконовой кислоты, 95 г маннита
смешивают с водой для инъекций и доводят до объема 2 л с получением гомогенного раствора. Затем
раствор отфильтровывают в стерильных условиях и разливают в ампулы. Изначально и после хранения в
течение 6 месяцев при 2-8°С и 25°С/60% относительной влажности проводят аналитическое исследование ампул на чистоту (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)), содержание (ВЭЖХ),
рН и агрегацию(мутность).
Результаты аналитического исследования:
Пример 2. Приблизительно 500 мг D-63153, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно 475
мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора δ-лактона глюконовой
кислоты. В результате получают объем приблизительно 50 мл. Смесь перемешивают до образования
прозрачного раствора.
Результаты аналитического исследования: исходно мутность раствора составляет 2,4 FTU. Через 24
ч измеряют FTU, получая значение 2,1. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ)
остаются неизменными.
Структура антагониста LHRH D-63153:
Пример 3. Приблизительно 100 мг тевереликса, приблизительно 100 мг Твин 80, приблизительно
475 мг маннита доводят до рН 2,5 с использованием водного насыщенного раствора δ-лактона глюконовой кислоты. В результате получают объем приблизительно 10 мл. Смесь перемешивают до образования
прозрачного раствора.
Результаты аналитического исследования: исходно мутность раствора составляет 6,8 FTU. Через 24
ч измеряют FTU, получая значение 8,4. Профиль чистоты и содержимое раствора (по данным ВЭЖХ)
остаются неизменными.
Структура антагониста LHRH тевереликса:
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Водный инъекционный раствор антагониста LHRH (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), содержащий глюконовую кислоту, необязательно, поверхностно-активное вещество и наполнитель, отличающийся тем, что антагонист LHRH выбран из группы веществ: цетрореликс, тевереликс, Dганиреликс, абареликс,
63153
антид или азалин В; глюконовая кислота присутствует в форме дельта-лактона в количестве, большем
эквимолярного по отношению к количеству антогониста LHRH, а наполнителем является маннит.
2. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что поверхностно-активным веществом является твин 80.
3. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, г:
-2-
010787
в 2 л воды для инъекций.
4. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, мг:
доведенных до объема 50 мл насыщенным раствором δ-лактона глюконовой кислоты.
5. Водный инъекционный раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит, мг:
доведенных до объема 10 мл насыщенным раствором δ-лактона глюконовой кислоты.
6. Способ приготовления водных инъекционных растворов антагониста LHRH по любому из пп.1-5,
заключающийся в том, что антагонист LHRH, глюконовую кислоту в форме δ-лактона в количестве,
большем эквимолярного по отношению к количеству антагониста LHRH, маннит в качестве наполнителя
и, необязательно, поверхностно-активное вещество, соответственно, растворяют в воде для инъекций и
гомогенизируют для получения инъекционного препарата; или указанные антагонист LHRH, наполнитель маннитол и, необязательно, поверхностно-активное вещество растворяют в водном насыщенном
растворе глюконовой кислоты, находящейся в форме δ-лактона, и гомогенизируют для получения инъекционного препарата.
7. Способ приготовления водных инъекционных растворов антагониста LHRH по п.6, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют Твин 80.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-3-