Антагонист CCR5 рецепторов препарат Маравирок в схемах АРВТ

Научно-практическая конференция
«Байкальская неделя противодействия ВИЧ-инфекции 2013:
Взгляд в будущее» с международным участием
Антагонист CCR5 рецепторов
препарат Маравирок
в схемах АРВТ
Кравченко А.В., профессор, д.м.н.
ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии
Роспотребнадзора (г.Москва)
Иркутск, 17 сентября 2013 г.
Выступление осуществляется при финансовой поддержке компании ВииВ Хелскер. Информация, включенная в презентацию,
отражает мнение автора и может не совпадать с позицией ВииВ Хелскер. Компания ВииВ Хелскер не несет
ответственности за возможные нарушения авторских прав и иных прав третьих лиц в результате публикации и
распространения данной информации
Смена терапии на следующие линии может происходить
по разным причинам
Адаптировано по Davidson L et al, 2010. Когорта ВИЧ-позитивных пациентов
Вестминстера и Челси, n=3 333. Основное число случаев смены терапии
отмечалось через 6 месяцев после ее начала
Уже существующие классы
Новые классы
АРВ препараты, одобренные для применения у
пациентов с опытом терапии в 2003-2008 гг
Ингибиторы
интегразы
ралтегравир
Антагонисты
CCR5
маравирок
Ингибиторы
слияния
АРВ
терапия
ИП
ННИОТ
энфувиртид
2003
2004
2005
2006
2007/8
типранавир дарунавир
этравирин
Маравирок включен во все ведущие мировые рекомендации EACS-2012,
IAS-2012, DHHS-2013, BHIVA-2012
US FDA. Drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html.
CCR5 корецептор – одна из высокопотенциальных
мишеней для терапевтического воздействия
Adapted from Janeway C, et al. Immunobiology. 5th ed. New York, NY: Garland Publishing; 2001:456-457.
For internal use only. For external use, local approval must be obtained.
Version 03-11
Тропность вируса - прогностический фактор
успеха терапии CCR5 антагонистами
CCR5-тропный (R5)
вирус проникает в
CD4+
T-клетки через CCR5
ВИЧ может
использовать или
CCR5 или CXCR4 –
двойной тропизм (D)
CXCR4-тропный (X4)
вирус проникает в
CD4+
T-клетки через CXCR4
Вирусная популяция, состоящая из смеси
R5-тропных, X4-тропных и/или вирусов с
двойным тропизмом, - смешанный тропизм (M)
Westby E, et al. Antivir Chem Chemother. 2005;16:339-354
Существующие методики определения тропизма ВИЧ
TrofileTM
Фенотипирование
ES-TrofileTM
(ESTA)
Клинический тест
Сейчас не используется
Клинический тест
Рекомендован в США
Включен в рекомендации
BHIVA и EU
Тропизм
Генотипирование
Глубокое
секвенирование/
Технология 454
Обычное
секвенирование
Провирусная
ДНК
Исследовательская
методика
Клинический тест
Предпочтительный метод в
рекомендациях BHIVA и EU
РНК в плазме
Результаты генотипического тестирования на тропизм
просты и удобны для практикующего врача
McGovern RA et al. AIDS 2010; 24:2517–2525.
Obermeier M et al, Abstract 23, Presented at the 8th European HIV Drug Resistance Workshop – 17-19 March 2010, Sorrento, Italy.
Возможности использования генотипического теста
• Доступная технология
• Уже рутинно используется для определения резистентности ВИЧ, тест на
тропизм включен в международные рекомендации
• Можно проводить тест на тропизм одновременно с тестом на
резистентность
• Возможность для клинициста оценить все результаты одновременно
• Быстрее и существенно дешевле, чем фенотипирование
• Можно проводить при низкой ВН (>500 коп/мл) или использовать провирусную
ДНК при неопределяемой ВН (< 500 коп/мл )
В России зарегистрирована тест-система «АмплиСенс HIV-Resist-Seq» и разработано
программное обеспечение для анализа - DEONA для проведения анализа на
тропизм ВИЧ-1
Результат теста остается неизменным в 93% в течение более 2-х лет у
пациентов с подавленной ВН1
Результат теста остается неизменным у 92% пациентов с продолжающейся
репликацией вируса в течение как минимум 1-2 мес (MOTIVATE 1 и 2)
Morand-Joubert L et al. EHDRW 2009
Основные клинические
исследования, доказывающие
эффективность и безопасность
маравирока
Исследования MOTIVATE 1 и 2: изучение эффективности
и безопасности маравирока у пациентов
с опытом терапии
OБT = оптимизированная базовая терапия
OБT + плацебо
Рандомизация
1:2
MOTIVATE 1 n=601
MOTIVATE 2 n=474
Открытая фаза
ОБТ + MVC 2р/д
OБT + маравирок 2 р/д
OБT + маравирок 1 р/д
Скрининг
6 недель
0
48 недель
1-й пациент
Первичный
анализ
96 недель
MOTIVATE 1&2: параллельные многоцентровые рандомизированные, двойные
слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования III фазы по оценке
маравирока у ВИЧ+ пациентов с опытом применения АРТ
Hardy WD, et al. JAIDS 2010;55:5:558 - 564
Вирусологическая эффективность
Динамика доли пациентов с вирусной
нагрузкой <50 копв /мл в течение 96 недель
100
Маравирок + OБT (n=426)
Пациенты (%) с РНК ВИЧ-1
<50 копий/мл
90
Плацебо + OБT (n=209)
80
Возможность перейти в
открытую фазу MVC 2 р/д
70
60
46.5%
45.1%
50
41.3%
40
30
20
23.0%
16.7%
10
7.2%
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Время (недели)
Максимальное подавление репликации ВИЧ сохранялось в
течение 96 недель
Hardy WD, et al. JAIDS 2010;55:5:558 - 564
Разница в подавлении репликации ВИЧ по активному
компоненту в сравнении с плацебо в различных
исследованиях, все с OБT
Польза в % по сравнению с плацебо у
пациентов достигших ВН <50 к/мл
100%
90%
POWER1,2 (darunavir)
80%
DUET3,4 (etravirine)
70%
BENCHMRK5,6,7 (raltegravir)
60%
MOTIVATE8 (maraviroc)
50%
40%
35%
29%
30%
21%
30%
31%
30%
34%
21%
20%
10%
0%
48 неделя
96 неделя
Разница в подавлении репликации была сопоставима между маравироком
и другими препаратами, зарегистрированными в последние годы
1. Clotet B, et al. Lancet 2007; 369:1169-78; 2. Arasteh K, et al. Antiviral Therapy 2009; 14:859-64; 3. Katlama C, et al. AIDS 2009; 23:2289-300; 4. Katlama C,
et al. Antiviral Therapy 2010; in press; 5. Steigbigel RT, et al. NEJM 2008; 359:339-54; 6. Cooper D, et al. NEJM 2008; 359:355-65; 7. Steigbigel RT, et al. Clin
Inf Dis 2010; 50:605-12; 8. Hardy WD, et al. JAIDS 2010;55:5:558 - 564
Иммунологическая эффективность
Динамика количества CD4+ клеток от исходного
показателя в группе маравирока и группе сравнения
•Более выраженное и быстрое увеличения кол-ва CD4+ лимфоцитов
наблюдали в группе маравирока
•Увеличение кол-ва клеток наблюдали вплоть до 96 недели
Asmuth D, et al. JAIDS 2010;54:4:394-397
Исследования MOTIVATE 1 и 2: Объединенный
анализ по переносимости (нескорректированный)
100
90
Пациент (%)
80
маравирок + OБT
плацебо + OБT
70
60
50
40
30
20
10
0
Никаких новых или необычных нежелательных явлений после 48
недель приема маравирока выявлено не было
Gulick R, et al. N Engl J Med. 2008;359:1429-1441.
Оценка данных 5-летней безопасности:
частота в MOTIVATE 1 и 2
n (%)
Частотаa
114 (12.2)
6.2
Скорректир.
по
воздействиюb
4.7
Категория С
78 (8.3)
3.7
3.1
Новообразования
61 (6.5)
3.0
2.4
Летальный исход
37 (3.9)
1.4
1.4
ИМ/ИБС
26 (2.8)
1.1
1.0
Печеночная недостаточность
5 (0.5)
0.2
0.2
Рабдомиолиз
5 (0.5)
0.2
0.2
Конечная точка
Инфекции (СНЯ)
A Общее
кол-во на100 пациенто-лет
на 100 пациенто-лет в зависимости от времени до первого события
B Событий
Gulick R et al. 19th IAC. 22-27 Jul 2012. Abstract TUPE029.
Резистентность к маравироку развивается редко, даже на
фоне продолжающейся репликации вируса
(данные исследования MOTIVATE 1 и 2, 48-недель)
Маравирок в плане развития резистентности не относится к «хрупким» препаратам
Перекрестная резистентность со всеми другими классами АРВП отсутствует
6.6%
(22/331)
Ответили на АРТ
12.1%
(40/331)
81.3%
(269/331)
Резистентность к MVC R5-тропизм
MOTIVATE 1 и 2, 48 недель, R5 тропизм
Чувствительность к MVC сохраняется
Jubb B, et al. 16th CROI 2009; Poster M-199; Westby M. XIV
International, Drug Resistance Workshop; 2005; Quebec
Целзентри: выводы по эффективности и
безопасности у пациентов с опытом АРТ
 Исследования MOTIVATE продемонстрировали выраженный вирусологический
и иммунологический ответ по сравнению с плацебо на 48 неделю
исследования, эффективность сохранялась и к 96 неделе1,2
 Успех терапии зависит от различных факторов, но Целзентри является
независимым прогностическим фактором вирусологического и
иммунологического (повышения количества CD4+ клеток) успеха3
 Вирусологический и иммунологический успех терапии Целзентри в
клинических исследованиях были сравнимы с эффективностью других
препаратов по результатам их клинических исследований1,2,4-9
 После 5 лет приема маравирока не выявлено новых сигналов по безопасности,
частота отдаленных нежелательных явлений, включая инфаркт миокарда и
злокачественные новообразования, не увеличивалась П
 Отсутствует перекрестная резистентность со всеми другими классами АРВпрепаратов 10
1. Gulick RM, et al. N Engl J Med. 2008;359:1429–1441; 2. Asmuth DM, et al. J AIDS. 2010;54:394–397;
3. Clotet B, et al. Lancet. 2007;369:1169–1178; 4. Arasteh K, et al. Antivir Ther. 2009;14:859–864; 5. Katlama C, et al. AIDS. 2009;23:2289–2300;
6. Katlama C, et al. Antivir Ther. 2010;15:1045–1052; 7. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354.
8. Cooper D, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365; 9. Steigbigel RT, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:605–612
10. Jubb B, et al. 16th CROI 2009; Poster M-199; Westby M. XIV International, Drug Resistance Workshop; 2005; Quebec
Целзентри : портрет пациента
Антагонисты CCR5 (маравирок) входят во все ведущие
рекомендации при рассмотрении смены АРТ
DHHS
20132
EACS
20121
IAS-USA
20123
Антагонисты
CCR5
маравирок
ННОИ - 2012
BHIVA
20124
Портрет пациентов :
кому может быть рекомендован/назначен маравирок
Линия
терапии
Схемы
третьего
ряда и
резерва
1.
2.
3.
4.
Маравирок
IASUSA
20103
•Маравирок - один из рекомендуемых
препаратов выбора, как препарат
нового класса с новым механизмом
действия
•Маравирок, как пероральный
препарат нового класса, может быть
хорошей альтернативой
инъекционному энфувиртиду
Рекомендации
BHIVA-2012
DHHS-2013
EACS-2012
IAS-USA-2012
DHHS-2013
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/
U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected
adults and adolescents. Revised 12 Feb 2013
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402
BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012)
Портрет пациентов :
кому может быть рекомендован/назначен маравирок
Линия
терапии
Схемы
второго
ряда
Маравирок
Рекомендации
•При первичной неудаче на ННИОТ
маравирок
IASUSA
может быть опцией для таких пациентов,
20103
однако, некоторые эксперты советуют убедиться
в отсутствии мутаций к НИОТ
BHIVA-2012
IAS-USA-2012
•При переключении с ИП, независимо от
мутаций резистентности: маравирок как одна из
альтернатив дарунавиру
BHIVA-2012
•При вирусологической неудаче на
ралтегравире: маравирок как одна из опций при
наличии 2-х активных НИОТ
BHIVA-2012
•При отсутствии или непереносимости других
рекомендованных НИОТ маравирок может быть
опцией
EACS-2012
1. U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.
Revised 27 Mar 2012 2.Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402 3.BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with
antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012) 4.http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/
Портрет пациентов :
кому может быть рекомендован/назначен маравирок
Группа пациентов
Маравирок
Рекомендации ННОИ-2012
У больных с
множественной
резистентностью
При развитии
лекарственной
непереносимости
В составе схемы резерва. Оптимальным выбором
терапии является включение MVC в схему АРВТ в
сочетании с препаратами известных классов,
обладающих другим спектром резистентности (DRV, ETR)
MVC целесообразно назначать при психических
расстройствах и гепатотоксичности на EFV, нарушениях
липидного обмена при приеме ИП, диарее на фоне
приема LPV/r и др. (табл. 6)
Коинфекция
ВИЧ/Туберкулез
В составе альтернативного режима.
При использовании рифампицина может быть назначена
схема - MVC (двойная дозировка) + 2 НИОТ
Больные старше 50 лет;
имеющие нарушения
липидного и углеводного
обмена; больные с риском
ССЗ
В составе альтернативного режима.
При наличии противопоказаний или непереносимости
ННИОТ, ATV или ATV/r или DRV/r, а также невозможности
назначения RAL
Портрет пациентов:
кому может быть рекомендован/назначен маравирок
Применение при сочетанной инфекции
ВИЧ-туберкулез:
IASUSA
20103
•Маравирок может применяться совместно с
рифампицином при лечении туберкулеза у пациентов с
сочетанной инфекцией, но требует повышения дозировки
(DHHS-2013, EACS-2012)
•Маравирок может применяться совместно с рифабутином
в стандартной дозировке
1.
2.
3.
4.
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/
U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected
adults and adolescents. Revised 27 Mar 2012
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402
BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012)
Что еще есть полезного у препарата Целзентри для
клинической практики:
IASUSA
Отсутствие перекрестной резистентности
с препаратами
2010в3 различных
других классов (возможность применения
линиях АРТ)
Хороший профиль безопасности и переносимости (данные
240 недель наблюдения)
Опыт применения у пациентов с сочетанным гепатитом С
1.
2.
3.
4.
5.
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/
U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected
adults and adolescents. Revised 27 Mar 2012
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402
BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012)
Gulick R et al. 19th IAC. 22-27 Jul 2012. Abstract TUPE029
Когда же следует задуматься о назначении маравирока?
Это - пациенты с опытом терапии и R5-тропным ВИЧ-1
если есть:
НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ предшествующего режима АРТ –
2я, 3я линии АРТ, терапия спасения
Непереносимость предшествующего режима
Сопутствующие заболевания (туберкулез, гепатиты)
В Европе, и в США маравирок все чаще
назначают в ранних линиях АРТ
(результаты маркетингового исследования)
Причина
назначения MVC
Европа
5%
100%
75%
41%
26%
2%
19%
США
100%
Неизвестно
Терапия спасения
58%
57%
25%
0%
56%
3%
Непереносимость
Наивные
8%
4%
14%
6%
Sep8-Feb9 Sep9-Feb10 Sep10-Feb11
(n=135)
(n=258)
(n=378)
14%
10%
19%
75%
27%
19%
56%
Ранняя неудача АРТ
50%
12%
50%
21%
25%
25%
0%
Источник: Synovate, все пациенты, получающие маравирок в настоящее время
15%
20%
9%
9%
18%
3Q09
(n=34)
1Q10
(n=51)
27%
3Q10
(n=52)
Целзентри: лекарственные формы,
зарегистрированные в РФ
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг и 300 мг.
По 10 таблеток в ПВХ/алюминиевый блистер.
По 6 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Производитель: Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия
РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ ТЕПЕРЬ ПРИНАДЛЕЖИТ ВИИВ
Целзентри: показания к применению в РФ
Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших
антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом
только к CCR5 ко-рецептору в комбинации с другими
антиретровирусными препаратами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к маравироку или к одному из
вспомогательных веществ. Одновременный прием с препаратами,
содержащими зверобой продырявленный. Маравирок не
рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с
отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Способ применения и дозы
Внутрь независимо от приема пищи.
Рекомендованная доза составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг два раза в
день, в зависимости от сопутствующего приема антиретровирусных
препаратов или других лекарственных средств.
Инструкция по медицинскому применению препарата Целзентри, 2012 г
Режимы Целзентри: самый простой
2 НИОТ + MVC, 300 мг 2 р в день
Ваш пациент в
настоящее время
получает режим ННИОТ
+ 2 НИОТ и у него
развились НЯ со
стороны ЦНС
Ваш пациент в
настоящее время
получает режим,
содержащий ИП и у него
развились НЯ со
стороны ЖКТ
Пример режима с Целзентри:
Кивекса + Целзентри 300 мг х 2 р/день
Режимы Целзентри:
от простых режимов к сложным
Если у Ваших
пациентов
наблюдается
вирусологическая
неудача терапии
Если у Ваших
пациентов выявлена
резистентность к
АРВ препаратам
Примеры режимов с Целзентри:
Целзентри 300 мг х 2р/д + 2 НИОТ
Целзентри 300 мг х 2р/д + 2 НИОТ + энфувиртид
Целзентри 150 мг х 2р/д + ИП/r* + ингибитор интегразы
Целзентри 150 мг х 2р/д + ИП/r* + НИОТ
Целзентри 150 мг х 2р/д + ИП/r* + ННИОТ
Целзентри 600 мг х 2р/д + ингибитор интегразы + ННИОТ
* - кроме FPV/r и TPV/r
Целзентри – это новый антиретровирусный
препарат в арсенале практического врача