Разработка лекарственных средств с учетом контроля качества
advertisement
Современные методы обеспечения качества лекарственных средств Павел Гнеденков, специалист по системам ферментации и одноразовым технологиям ООО «Сарториус Стедим РУС» Что такое контроль качества История контроля качества написана кровью Проблемы, обусловленные препаратом Ярко выраженное токсическое действие Замедленные токсические эффекты Побочное действие Индивидуальная реакция Проблемы, обусловленные производством Ошибки процесса получения препарата Ошибки контроля процесса получения препарата Ошибки процесса обеспечения стерильности Ошибки контроля стерильности Управление рисками Способы минимизации рисков Оптимизация процессов производства Позволяет установить критичные параметры процесса и сформировать пространство проектных параметров Онлайн-мониторинг процесса Позволяет отслеживать соответствие параметров требуемым значениям в реальном времени и предотвращать критические отклонения Снижение риска контаминации Одноразовые системы существенно снижают риск контаминации ( в том числе – и кросс-контаминации) при увеличении общей эффективности производства Жизненный цикл фармпрепарата RnD и доклиника Клинические Масштабирование/ исследования оптимизация Стоимость разработки - до 2 млрд € Время выхода на рынок – до 15 лет Время выхода дженериков/биоаналогов – до 5 лет Производство Управление рисками Минимизация риска позволяет одновременно уменьшить затраты и облегчить регуляторное бремя СТОИМОСТЬ Выпуск нестерильной партии Нестерильный розлив Неисправность упаковочной машины РИСК Принципы планирования эксперимента(DoE)? DoE: Design of Experiments Систематизированное планирование, учет и статистическая обработка результатов эксперимента factors (x) x1 x2 investigated process / system y1 = f(x1, x2) DoE используется для планирования информативных и репрезентативных исследований: - поиска причин осложнений - оптимизации существующих процессов - разработки новых продуктов/процессов - минимизации стоимости y1 responses (y) Управление экспериментами Design of Experiments (Дизайн эксперимента) Regression Coefficient Plot 3-D Response Surface Plot 2-D Contour Plot Probability Plot (Design Space) ￭ Структурный метод выявления взаимодействия между факторами, влияющими на процесс и его выход..” [FDA, Q8(R2)] ￭ Основная задача – выявление оптимальных условий процесса при уменьшении общего количества экспериментов с целью увеличения выхода процесса. ￭ Дополнительная задача – поиск значимых факторов и определение безопасных значений каждого из них. Quality by Design Принцип Quality by Design Yield predicted for Salt Yield L. Conf. int. U. Conf. int. 100 90 80 Yield 70 60 50 40 30 20 100 150 200 250 300 350 400 Salt MODDE 9.1 - 2012-06-05 21:10:01 (UTC+1) Salt(210) = Yield(62.3) +/- 4.5 8 450 Построенные модели позволяют оптимизировать процесс (+) (-) Одна из лучших систем DoE на сегодняшний день Статистический учет Регрессионный анализ Проверка моделей Область допустимых значений Design Space, определение по ICH Q8 Вне зависимости от того, как именно была определена область допустимых значений, ожидается, что при работе в ее пределах продукт будет соответствовать определенным критериям качества Knowledge space 10 Design of Experiments Причины для использования Ключевая технология при исследованиях Quality by Design (QbD) Увеличивает скорость разработки и оптимизации Увеличение эффективности и снижение накладных расходов Улучшается понимание процесса Возможность обосновывать свои декларации в качества REGULATORY TIME MONEY KNOWLEDGE COMMUNICATION Роботизированные системы биореакторов Биореакторы малого объема – одноразовые системы Ambr 15 для клеточных культур и микроорганизмов 12, 24 или 48 биореакторов роботизированное обслуживание объем 15 мл Роботизированные системы биореакторов Экономия времени Оптимизация параметров в биореакторе 4x 5L Clone selection 2недели 2 недели 2x 5L Верификация процесса в биореакторе 2недели Процесс оптимизации занимает значительно меньше времени 4x 5L Clean 4x 5L Clean 24x MBR 4x 5L 2v Clean 24x MBR 4x 5L Clean 4x 5L Clean 24 SH Clean 18 недель 2v 2x 5L MVDA Переход от разработки к производству На этапе R&D проще всего собрать данные о процессе и провести базовую оптимизацию. На этапе PD эта информация используется для масштабирования, улучшения качества и дальнейшего повышения эффективности Использование одинаковых методов и оборудования позволяет обеспечить непрерывность сбора данных. Данные DoE Develop Design Space Модели Понимание процесса Демонстрация понимания Управление процессом MVDA Monitor Design Space Решения PAT Инструменты PAT для он-лайн мониторинга процессов и автоматизации Software Automation Analytical Systems Sensors Technology Status Selected Sartorius products Application Electrochemical sensors SU PH sensor, MU PH sensor, MU redox sensor Mixing | Fermentation | CC Optical sensors SU Sensors for pH and DO Fermentation | Cell Culture Pressure sensors SU | MU sensor All Unit Operations Flowmeters SU | MU sensor All Unit Operations Temperature Pt 100 or Pt 1000, MU sensor All Unit Operations Conductivity SU | MU sensor Mixing Homogeneity Glucose / Lactate BioPAT® Trace Fermentation | Cell Culture Spectroscopy Ammonia BioPAT® Spectro (NIR | UV-VIS | CCD) Refractive MicrowaveIndex Resonance BioPAT® Reflex Turbidity Refractive Index BioPAT® Fundalux Fermentation Capillar electrophorese Exhaust Gas Analysis BioPAT® Xgas Fermentation Biomass BioPAT® Viamass Cell Culture Design of Experiments BioPAT® MFCS DoE Module | BioPAT® MODDE Bioprocess Chain Multivariate Data Anal. BioPAT® MFCS MVDA Module | BioPAT® SIMCA | -online Bioprocess Chain SCADA BioPAT® MFCS Bioprocess Chain Automation Platform BioPAT® DCU Bioprocess Chain Fermentation | Cell Culture| Formulation |Fingerprinting CIP | Inline Dilution | Formulation Sartorius offering Products available Products in development Многофакторный анализ данных – новые критерии оценки Ограничения при использовании MVDA MVDA BioPAT® SIMCA-online, система сбора данных в реальном времени Все данные выводятся на несколько интуитивно понятных графиков Траектории процесса для статистического мониторинга в реальном времени (RT-MSPM) Простые графики увеличивают контроль над процессом. MVDA Раннее обнаружение отклонений и поиск возможных причин Быстрое реагирование позволяет спасти «неудачные» партии Контроль и документирование протекания процесса Одноразовые технологий получают широкое распространение благодаря очевидным преимуществам….. Ускорение запуска производства 12 месяцев против 24 Ускорение оборота 20% экономии производственной площади Снижение CAPEX 25 – 40% Снижение выбросов CO2 (-50%) Уменьшение вероятности перекрестного загрязнения Снижение стоимости производства 15 -40 % Рост рынка одноразового оборудования >18% CAGR Распространение одноразовых систем >70% <30% В настоящее время Прогноз 2020 Page 3 Критерии для выбора одноразовых или многоразовых технологий Одноразовые решения Первоначальные инвестиции/Сроки принятия решения • • • Относительно низкие капитальные затраты Нет вложений в дорогостоящую инфраструктуру Решения можно принимать за 1 год до запуска производства Традиционные решения • • • Обеспечение и контроль качества и стерильности • • • Относительно низкий объём работ по IQ/OQ Системы и компоненты пре-стерилизованы поставщиком Нет необходимости в очистке от партии к партии=> нет необходимости в затратах на очистку и затратах на валидацию! • • • Высокие капитальные затраты Высокие инвестиции в инфраструктуру ( стерилизация паром, иcпользование больших объёмов воды для инъекций) Решение от инвестициях за 3 года до начала проекта Высокий объём работ по IQ/OQ Системы и компоненты стерилизуются на месте производителем Затраты на контроль качества очистки оборудования. Инжиниринг и дизайн • Необходимость тщательного выбора дизайна процесса и линии • Необходимость тщательного выбора поставщика решений • Необходимость тщательного выбора дизайна процесса и линии • Необходимость тщательного выбора поставщика решений Производственный процесс и управление • Гибкость использования оборудования и компонентов в производственной линии • Повышение затрат на обучение персонала и повышение квалификации • Нулевой риск перекрёстного загрязнения • Назначение производственной линии жёстко фиксировано. Производитель подстраивает свою технологию под существующее оборудование! • Традиционная технология, высокая степень автоматизации • Есть риск перекрёстного загрязнения Существующие на настоящий момент ограничения Хранение буферов и промежуточных продуктов Магнитные миксеры Левитационные миксеры Хранилища 2000л 1000л 3000л Глубинная фильтрация Один фильтр Sartoclear 2m2 Центрифугирование Проточные центрифуги SU 120-240 л/ч Мембранные адсорберы Sartobind STIC Sartobind Q|Phenyl 1,6 л 5л Одноразовые колонки с сорбентом OPUS (Repligen) 21 л/30 см Тангенциальная фильтрация Sartocube 7м2 Противовирусная фильтрация Virosart MaxiCap 2,1 м2 Замораживание/оттаивание Celsius 16,6 л Концепция PAC – одноразовые продукты для конкретных участков производства Получение и первые стадии очистки Очистка и хранение АФС Готовый препарат Стоимость 2-300 €/л Стоимость 2-10 к€/л Стоимость 10-1000 к€ /л Средние объемы Целостность мешка Надежность соединений Средние /малые объемы Целостность мешка Минимальный риск Большие объемы Экономичность Эргономичность использования Уровень контроля качества определяется назначением системы PAC 1 Еженедельное тестирование образцов 1. Биологическое загрязнение 2. Эндотоксины 3. Невидимые частицы 4. Видимые частицы(VPT) PAC 2 100% тестирование камер мешков Тестирование готовой продукции на целостность и видимые частицы Тестирование каждой партии на репрезентативных образцах PAC 3 Спасибо за внимание! Вопросы приветствуются.
