2007 - Pharmedu

Ж У Р Н А Л
Д О К А З А Т Е Л Ь Н О Й
М Е Д И Ц И Н Ы
Д Л Я
П Р А К Т И К У Ю Щ И Х
В Р А Ч Е Й
Симпозиум
Новый взгляд на этиопатогенез остеоартроза
Е.Л.Насонов
3
Терапия остеоартроза с позиций доказательной медицины
Л.И.Алексеева
8
2007
3
Новый взгляд на этиопатогенез остеоартроза
Е.Л.Насонов
Институт ревматологии РАМН, Москва
1. Проблема остеоартроза (ОА) – один из самых ин-
тересных и бурно развивающихся вопросов современной ревматологии. ОА является синдромом, в раз-
1
витии которого присутствуют различные патогенетические механизмы на разных этапах развития болезни. ОА – гетерогенная группа заболеваний суставов
различной этиологии, но со сходными биологиче-
скими, морфологическими и клиническими исходами, при которых в патологический процесс вовлекаются все структуры сустава, приводя к дегенерации
хряща (Keuttner&Goldberg, 1995). Сустав имеет в сво-
ем составе множество компонентов, среди которых
синовиальные элементы, хрящ и кость имеют фундаментальное значение в поддержании функции сустава и нормального его функционирования. Суставной
хрящ состоит из двух основных элементов: 95% объема хрящевой ткани составляет межклеточный матрикс, среди клеточных элементов ведущая роль в регуляции метаболизма хряща принадлежит хондроци-
там.
2. Основным клиническим симптомом при остеоартрозе является боль. Всегда традиционно счита-
2
лось, что хрящ денервирован, но в настоящее время
показано, что в норме действительно болевые окончания имеют все структуры сустава, за исключением
хряща. Однако при поражении хряща происходит его
частичная васкуляризация и иннервация хряща, поэ-
тому патологический хрящ может давать болевые сигналы. В начальный период болезни патологические
изменения, связанные с механической перегрузкой и
биохимическими изменениями в хряще, могут не со-
провождаться развитием боли. В процессе прогрессирования остеоартроза боль может быть связана с:
• поражением (увеличением плотности) субхондральной кости;
• сдавливанием нервных окончаний в костной ткани;
• повреждением сосудов на границе субхондральной кости и хряща;
• раздражением периартикулярных тканей.
Истончение и повреждение хряща снижает его
амортизационные возможности, а возрастание нагрузки на субхондральную кость приводит к ее отеку
и боли. Также индуцирует воспаление и боль фибрилляция хряща.
3. Очень интересные данные были получены по поводу факторов риска прогрессирования остеоартроза. Мы хорошо знаем, что при остеоартрозе коленного сустава часто нет корреляции между стадией остеоартроза и болевым синдромом. Другая ситуация наблюдается при поражении тазобедренного сустава: в
этом случае наблюдается очень тесная корреляция
между выраженностью болевого синдрома в тазобедренном суставе и прогрессированием остеоартроза.
Большой интерес представляет совсем новое популяционное проспективное исследование, в рамках
3
которого было четко показано, что боль при остеоартрозе тазобедренного сустава является мощным
предиктором прогрессирования заболевания, т.е. начало заболевания с болевого синдрома является прогностически неблагоприятным признаком и связано
с большой вероятностью потребности в протезировании суставов.
(ОШ – отношение шансов.)
www.consilium-medicum.com
4
4
4. В развитии ОА у пожилых людей важную роль играют такие факторы риска, как постоянные перегрузки, например избыточная масса тела, травмы, вибрация и другие небольшие, но постоянно действующие
повреждения. Преобладание женщин среди страдающих ОА позволяет думать о роли гормональных регуляторных процессов в нарушении метаболических
процессов в хряще. Указанные механизмы приводят к
ослаблению репарационного ответа на повреждение
и усилению чувствительности к катаболическим стимулам.
5
5. Патогенез остеоартроза состоит из двух компо-
нентов – «патологический стресс», т.е. патологическая
нагрузка на сустав, которая может быть связана с травмой и различными дисплазиями, и «патологический
хрящ», в формировании которого ведущая роль принадлежит старению. С этой точки зрения принято
различать первичный и вторичный остеоартроз. Первичный ОА является проявлением естественного био-
логического старения, вторичный же ОА может вызываться многими факторами – острые и хронические
травмы, врожденные аномалии суставов, генетические дефекты, инфекционные, метаболические, эндо-
кринные и неврологические заболевания, длительные перегрузки сустава и т.п.
6
6. Основные механизмы развития ОА связаны с нарушением равновесия между процессами репарации
и деградации матрикса хряща. В основе деградации
хряща при ОА лежит нарушение синтетических процессов, обусловливающих снижение репарации и
преобладание деградации. ОА – хроническое воспалительное заболевание, поражающее все ткани сустава. Доказано, что при ОА воспаление захватывает все
структуры хряща. Активация матричных протеиназ и
гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов [интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-α
(ФНО−α)] в сочетании с дефицитом противовоспалительных цитокинов приводят к развитию синовита.
Вместе с тем, провоспалительные цитокины стимулируют хондроциты, которые продуцируют провоспалительные металлопротеиназы и простагландины,
ИЛ-1 и -6 и экспрессируют провоспалительный фермент – циклооксигеназу-2. Все эти биологически активные компоненты приводят к развитию хондрита и
остеита.
www.consilium-medicum.com
5
ная
7. Хондроцит – терминально дифференцированспециализированная
клетка
хряща,
принимаю-
7
щая участие в поддержании матрикса в нормальном
состоянии низкого обмена. На хондроците экспрес-
сируется большое количество рецепторов, которые
определяют взаимодействие хондроцита с матриксом. Хондроцит играет фундаментальную роль в поддержании нормального гомеостаза хряща и является
мишенью для воздействия многочисленных факторов, принимающих участие в патогенезе заболевания.
Было показано, что на ранней стадии ОА в течение
достаточно короткого промежутка времени идет
мощная воспалительная реакция, обусловленная гиперпродукцией провоспалительных медиаторов, а в
ходе прогрессирования заболевания наблюдается нарушение функции и апоптоз хондроцитов, а катабо-
лические процессы начинают преобладать над анаболическими.
8. Разработка "антиартрозных" препаратов является крайне сложной проблемой. Критерии эффективности
фармакотерапии
антиартрозных
8
препаратов
находятся в стадии разработки. Очевидно, что лечение ОА должно быть направлено на решение следую-
щих задач: уменьшение боли и воспаления, снижение
частоты обострений и поражения новых суставов,
улучшение качества жизни, замедление прогрессирования и предотвращение инвалидности. В основе дей-
ствия подавляющего большинства препаратов, используемых в терапии ОА, лежит противовоспали-
тельная активность.
9. Эффективность различных антиартрозных препаратов была убедительно доказана результатами ряда метаанализов данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).
Европейская противоревматическая ассоциация
разработала рекомендации, в которых представлен
наиболее взвешенный взгляд на фармакотерапию ОА.
В основе рекомендаций лежат результаты контролируемых исследований, однако достаточно серьезное
внимание уделяется и мнению специалистов. В настоящее время РКИ являются золотым стандартом оценки эффективности лекарственных препаратов. При
этом следует понимать, что РКИ имеет целый ряд ограничений. Проблемы оценки эффективности препа-
9
ратов при ОА определяются в первую очередь невозможностью определить индивидуальное соотношение "риск/польза" для конкретного пациента и недооценкой индивидуальных особенностей пациентов.
www.consilium-medicum.com
6
10
10. Важной особенностью ОА является проблема
но выше, чем при других ревматических заболеваниях. Фактор коморбидности необходимо принимать во
внимание при разработке тактики лечения пациентов
с ОА, поскольку при данном заболевании повышается
риск таких тяжелых заболеваний, как ожирение, поражение желудочно-кишечного тракта, склонность к
тромбообразованию, ишемическая болезнь сердца –
ИБС, грыжа диафрагмы и т.п.
11
Врачи обязаны рекомендовать пациентам лекарства с
наилучшим соотношением “польза/риск”, принимая
во внимание стоимость и приверженность к лечению
11. До недавнего времени основным методом лекарственной терапии ОА являлось использование не-
стероидных противовоспалительных препаратов
(НПВП) – лекарственных средств с очень быстрым и
мощным действием. НПВП эффективны при болях,
воспалении и лихорадке, однако могут вызывать дос-
таточно серьезные побочные эффекты, особенно у
пациентов с тяжелыми коморбидными заболевания-
ми.
Врачи обязаны рекомендовать пациентам лекарст-
ва с наилучшим соотношением польза/риск, принимая во внимание стоимость и приверженность к лече-
нию. Если в данном контексте сравнить хондропротекторы и НПВП, то можно увидеть, что по определен-
ным параметрам использование хондропротекторов
имеет ряд преимуществ именно у пациентов с ОА,
особенно при наличии коморбидных заболеваний.
12
www.consilium-medicum.com
12. Экспериментальные данные показывают, что
мишенями хондропротективных препаратов являются молекулы, которые принимают активное участие в
патогенезе ОА. Хондроитин и глюкозамин подавляют
стимулированный ИЛ-1 синтез простагландина синовиальными фибробластами и продукцию металлопротеиназ, отменяют зависимую от ИЛ-1 ингибицию
синтеза гиалуроновой кислоты, ингибируют индуцированный NO апоптоз хондроцитов. Все эти данные
указывают на потенциальное «хондромодифицирующее» действие хондроитина сульфата при ОА, связанное с подавлением катаболических (зависимых от
ИЛ-1) и активацией анаболических (синтез протеогликана и гиалуроновой кислоты) процессов в хряще.
7
13. Три группы экспертов, которые занимаются
проблемами
диагностики
и
лечения
ОА
коленного
су-
13
става, тазобедренного сустава и мелких суставов кисти в Европе, рассматривают хондропротекторы как
препараты первой линии в лечении ОА. В основе мнения европейских экспертов о первостепенной роли
хондропротекторов в лечении ОА лежат данные РКИ
об эффективности глюкозамина и хондроитина при
остеоартрозе (уровень доказательности 1А, сила рекомендаций А).
14. Предлагаемый подход соответствует и клиническим
рекомендациям
по
диагностике
и
ведению
боль-
14
ных остеоартритом коленных и тазобедренных суставов Ассоциации ревматологов России и Ассоциа-
ции врачей общей практики РФ.
www.consilium-medicum.com
8
Терапия остеоартроза с позиций доказательной медицины
Л.И.Алексеева
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
1. Лечение остеоартроза включает в себя 3 основ-
1
ных компонента:
• немедикаментозная терапия
• фармакотерапия, включающая быстродействующие и медленнодействующие препараты
• хирургические методы лечения
Для помощи практическому здравоохранению вырабатываются клинические рекомендации, при этом
при их разработке руководствуются следующими це-
лями:
• упростить принятие клинического решения практикующими врачами
• сделать стандарты “медицины, основанной на до-
казательствах” доступными для клинической практики
• сформулировать критерии для оценки врачебной
деятельности (качества оказания медицинской помо-
щи)
• предоставить врачам (и пациентам) лучшие на
данный момент возможности медицинской помощи
• повысить экономическую эффективность меди-
цинских услуг
• служить инструментом для внешнего контроля
(НПВП – нестероидные противовоспалительные
препараты, ИПП – ингибиторы протонной помпы.)
2
2. Каждый из рекомендованных методов лечения
имеет свой уровень и степень доказательности. Выде-
ляют следующие степени доказательности:
• 1A – метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ)
•1 B – результаты по крайней мере одного РКИ
• 2A – результаты по крайней мере одного контролируемое исследование без рандомизации
• 2 B – результаты по крайней мере одного экспериментального исследования
• 3 – данные описательных исследований
• 4 – мнение экспертов
3
www.consilium-medicum.com
3. Разработаны европейские рекомендации по лечению ОА (EULAR).
Данные рекомендации можно суммарно представить в виде таблицы с указанием с локализацией ОА и
уровнем доказательности.
Согласно клиническим рекомендациям общими
факторами риска ОА являются возраст, сопутствующие заболевания и лекарства. При лечении гонартроза (гон-ОА) необходимо учитывать факторы риска
данного заболевания: ожирение, механическую нагрузку, физическую активность.
При выборе схемы лечения пациента необходимо
принимать во внимание интенсивность боли, нарушение функций сустава, наличие воспаления, а также
локализацию и выраженность структурных нарушений.
9
4. Позитивное влияние НПВП на течение ОА различной
локализации
обусловлено
их
противовоспа-
4
лительным и анальгетическим действием. Вместе с
тем данная группа препаратов обладает широким
спектром нежелательных явлений, которые развиваются на фоне их приема. Наиболее часто наблюдаются осложнения со стороны желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ). Так, было показано, что в США риск
смерти от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с
приемом традиционных НПВП, стоит на третьем месте после курения и рака (Fries и соавт. Am J Med. 1991;
91:213–22; Wilson, Crouch. Science. 1987; 236:267–70).
5. В связи с вышесказанным разрабатываются стратегии
применения
НПВП
и
профилактики
гастроэн-
5
терологических и кардиологических нарушений. В
таблице представлены рекомендации по проведению
терапии у пациентов в зависимости от степени риска
развития сердечно-сосудистых осложнений и неже-
лательных явлений со стороны ЖКТ.
6. Метаанализ результатов РКИ показал, что внутрисуставное введение глюкокортикоидов эффективно
улучшает симптомы остеоартроза коленного сустава
в течение 16–34 нед после инъекции. Появились первые данные о положительном эффекте внутрисуставного введения глюкокортикоидов при воспалении
первого пястно-фалангового сустава.
К настоящему времени получены убедительные доказательства высокой эффективности локальной терапии при лечении гонартроза и остеоартроза кисти.
В качестве местных средств традиционно используются капсаицин и различные мази и гели, содержащие НПВП. Получены данные, что пероральное и ме-
6
стное применение диклофенака имеет примерно равную эффективность.
Положительное влияние физиотерапевтических
методов показано для суставов кисти и имеет уровень
доказательности 4.
www.consilium-medicum.com
10
7
7. В ГУ Институте ревматологии РАМН было проведено сравнительное исследование эффективности
Хондроксид геля и Финалгеля (пироксикама) при остеоартрозе коленных суставов. Для оценки эффектив-
ности терапии использовался индекс WOMAC. Ответ
на терапию определялся по уменьшению значения
показателя по шкале боли. В ходе исследования было
выявлено, что оба препарата достоверно уменьшают
выраженность боли в пораженном суставе, и последействием, более выраженном у хондроксид геля.
8
8. Важную роль в терапии остеоартроза играют
симптоматические препараты замедленного дейст-
вия, рекомендации по использованию которых имеют высокий уровень доказательности (1А-1B) и осно-
ваны на результатах метаанализов и РКИ. Для хондроитин сульфата и глюкозамин сульфата данной группы
было показано наличие структурно-модифицирующего эффекта, т.е. способности контролировать тече-
ние заболевания.
В ходе метаанализа 19 РКИ диацереина были полу-
чены доказательства симптомомодифицирующего
действия диацереина с приемлемой переносимостью
(B. Rintelen; K. Neumann, BF. Leeb Arch Intern Med. 2006;
166: 1899–906). Но есть данные и по структурно-мо-
дифицирующему действию этого препарата – это исследование проф. Dougados, который лечил больных
коксартрозом в течение 3 лет и доказал, что на фоне
приема диацереина сужение суставной щели замедля-
ется.
Метаанализ материалов 22 исследований показал,
что гиалуроновая кислота обладает умеренным терапевтическим эффектом, при этом было показано, что
высокомолекулярная гиалуроновая кислота превосходит по эффективности низкомолекулярную. (Grace
H. Lo и соавт., JAMA, December 17, 2003; 290: 23).
Проведенные исследования эффективности не-
омыляющихся соединений авокадо/соя выявили отсутствие изменений размера суставной щели тазобедренного сустава на фоне лечения данным препаратом.
9
9. Наиболее широкое применение нашли структурные аналоги хряща, к которым относятся глюкозамин
сульфат и хондроитин сульфат. Данные препараты
имеют наиболее высокую степень (1А) доказательности терапевтической активности.
С 1984 по 2000 г. было проведено более 20 РКИ хондроитина и глюкозамина. В 2000 г. был выполнен системный обзор и сделан метаанализ проведенных исследований, результат которого доказал высокую эффективность и хорошую переносимость данных препаратов (McAlindon и соавт., JAMA 2000).
В таблице представлены данные, полученные в ходе
многоцентрового исследования в России, в котором
приняли участие 500 пациентов с остеоартрозом коленного и тазобедренного сустава. Главным критерием оценки эффективности был функциональный индекс Лекена. Терапия хондроитин сульфатом приводит к уменьшению выраженности симптоматики заболевания: болевого синдрома, потребности в НПВП,
а также к достоверному снижению индекса Лекена.
www.consilium-medicum.com
11
10. В 2001–2006 гг. было проведено 4 исследования
структурно-модифицирующего
эффекта
при
остео-
10
артрозе коленного сустава.
Сужение суставной щели позволяет оценить сте-
пень структурных изменений при остеоартрозе. Было
проведено два длительных исследования, в ходе которых пациенты с гонартрозом получали глюкозамин
сульфат в дозе 1500 мг/день в течение 3 лет. По исте-
чении данного срока определялась величина сужения
суставной щели. В группе пациентов, получавших
глюкозамин сульфат, выраженное сужение суставной
щели (более 0,5 мм) наблюдалось достоверно реже,
чем в группе плацебо. Таким образом, можно сделать
вывод, что глюкозамин сульфат (1500 мг/день) замедляет прогрессирование остеоартроза коленного сустава.
11. Структурно-модифицирующее действие хондроитин сульфата подтверждено в двух крупных сле-
11
пых плацебо контролированных исследованиях, объединивших почти 1000 больных с ОА коленных суста-
вов. Было показано, что лечение хондроитин сусльфатом в течение 2-х лет замедляло прогрессирование
ОА, оцениваемое по сужению суставной щели коленного сустава. Рандомизированное двойное слепое
плацебо-контролируемое проспективное исследование хондроитин сульфата было проведено у пациен-
тов с остеоартрозом суставов кистей. 119 больных получали хондроитин сульфат в дозе 1200 мг/день в те-
чение 3 лет.
В результате проводимой терапии было отмечено
уменьшение числа «новых» эрозий и получено доказательство возможного модифицирующего действия
при ОА суставов костей (Verbruggen G. и соавт.
Osteoarthritis Cartilage. 1998;.6 A:37–38).
12. Влияние на прогноз является важным аспектом
эффективности лекарственного средства, поскольку
свидетельствует о возможности препаратов модифицировать течение болезни. Результаты исследования,
представленные в таблице, демонстрируют, что у пациентов, принимавших глюкозамин, счет по шкале
WOMAC в среднем на 1,8 пункта меньше, чем у пациентов, не принимавших препарат.
12
www.consilium-medicum.com
12
13
13. При исследовании влияния лечения глюкозамин сульфатом на необходимость протезирования
суставов было выявлено, что потребность в протезировании была значительно ниже в группе пациентов,
принимавших глюкозамин сульфат, по сравнению с
контрольной группой.
14
14. В Институте ревматологии РАМН было проведе-
но исследование, в ходе которого проводилась оцен-
ка клинических параметров остеоартроза у пациен-
тов в течение года после окончания 6-месячного курса хондроитин сульфата. У пациентов, получавших в
процессе лечения хондроитин сульфат, после окончания терапии определялось повышение индекса Ле-
кена, однако его значение было ниже, чем в группе
плацебо, и не достигало исходного (до начала тера-
пии) уровня.
15
www.consilium-medicum.com
15. Согласно полученным нами данным через год
после окончания лечения число обострений, частота
госпитализаций, количество амбулаторных обращений и число дней нетрудоспособности в связи с остеоартрозом были достоверно ниже в основной группе по сравнению с контрольной.
13
16. В 2000 г. было инициировано крупномасштабное
международное
рандомизированное
двойное
16
слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по сравнительной оценке препа-
ратов для лечения остеоартроза GAIT (Glucosamine/
Chondroitin Arthritis Trial). Лечение проводилось 1500
пациентам, продолжительность терапии достигала 2
лет. В сравнение были включены 5 режимов терапии:
глюкозамин гидрохлорид, хондроитин сульфат, глюкозамин/хондроитин, ингибитор ЦОГ-2 (целекоксиб), плацебо. Симптоматический эффект оценивался через 6 мес, структурный эффект – через 2 года по-
сле начала лечения. Оценка симптоматической эффективности препаратов проводилась на основании динамики индекса WOMAC (болевой синдром, функция). За клинически значимое было принято умень-
шение боли по шкале WOMAC на 20% и более. Структурно-модифицирующая эффективность оценивается по ширине суставной щели.
Дизайн исследования GAIT был составлен таким об-
разом, что 78% пациентов имели болевой синдром
низкой интенсивности (до 300 мм по шкале WOMAC).
Достоверное снижение болевого синдрома было выявлено только в группе пациентов с выраженной бо-
лью, которые принимали комбинацию глюкозамина
и хондроитина.
Результаты оценки структурно-модифицирующих
эффектов ожидаются в течение ближайшего года.
17. На графике представлены данные, полученные в
Институте ревматологии РАМН, подтверждающие на-
17
личие у симптомомодифицирующего эффекта комбинированной
терапии
хондроитин
сульфатом
и
глюкозамин гидрохлоридом. Сравнительный анализ
динамики функционального индекса
WOMAC
пока-
зал, что комбинации хондроитин сульфата и глюкозамин гидрохлорида (Артра) в течение 6 мес дает досто-
верное
уменьшение
функционального
индекса
WOMAC, болевого синдрома, а также демонстрирует
выраженный эффект последействия. На фоне терапии значительно уменьшилась потребность пациен-
тов в диклофенаке, через 6 мес лечения препарат был
отменен у 40% больных.
18. В представленном исследовании в 1-ю (основную) группу вошло 50 пациентов, которые постоянно
принимали препарат Терафлекс в течение 9 мес. Группу сравнения (2-ю группу) составили 50 пациентов,
которые принимали Терафлекс по прерывистой схеме: 3 мес – прием, 3 мес– перерыв, 3 мес – прием. На
основании полученных результатов можно заключить, что интермиттирующая терапия Терафлексом
(лечение – 3 мес, 3 мес – перерыв) обладает равной
эффективностью с постоянным приемом препарата
по влиянию на болевой синдром, функцию суставов,
снижению дозы применяемых НПВП и длительности
последействия. Препарат обладает хорошей перено-
18
симостью.
www.consilium-medicum.com
14
19. На основании изучения 11 РКИ, 3 опубликованных метаанализов и последних рекомендаций EULAR
по управлению ОА коленных суставов можно заключить, что длительное применение хондроитин суль-
19
фата безопасно, хорошо переносится, хорошо контролирует болевой синдром и увеличивает подвижность суставов у больных, страдающих ОА коленных
суставов
На основании 6 РКИ, в которых оценивались структурные изменения как первичная и вторичная «конечные» точки исследования, нет четких доказательств тому, что хондроитин сульфат можно отнести
к структурно-модифицирующим препаратам, но результаты, полученные при ОА коленных и суставов кистей, обеспечивают очень сильную поддержку этой
гипотезы. В ближайшее время ожидаются дополни-
тельные данные из крупных высококачественных
РКИ, которые, возможно, позволят ответить на этот
все еще открытый вопрос.
*
www.consilium-medicum.com
Структум