[Введите текст] Определение, принципы диагностики Анемия

1.
Определение, принципы диагностики Анемия Даймонда-Блекфана у взрослых
и детей.
Анемия Даймонда-Блекфана (АДБ) - редкая форма врожденной аплазии, в основном
красноклеточной (эритроидной), раннего и детского возраста, развивающаяся в результате
1 в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза
апоптоза эритроидных предшественников
рибосом. Все в настоящее время генетически расшифрованные случаи АДБ – результат
гаплонедостаточности малой или большой субъединицы рибосом.
Диагностика:
Диагноз АДБ устанавливается на основании клинических проявлений и данных
лабораторного обследования (А-В).
Клинические проявления
1. Средний возраст начала клинических проявлений – 2 месяца жизни, средний
возраст установления диагноза – 3-4 месяца. В более 90% случаев манифестация
заболевания на первом году жизни, крайне редко – в первые сутки жизни.
2. Число тромбоцитов и лейкоцитов в основном в пределах нормы; редко может быть
тромбоцитоз, тромбоцитопения и/или нейтропения.
3. Пороки развития, кроме short stature, встречаются в 47% случаев: пороки развития
лица и головы (микроцефалия, пороки развития глаз) – 50%, пороки развития
большого пальца и рук (трехфаланговый большой палец, удвоение большого
пальца, деформация большого пальца и т.п.) – 38%, пороки развития мочеполовой
системы – 39%, пороки сердца – 30%. Сочетанные пороки развития встречаются в
21% случаев.
4. Физическое развитие низкое. Низкий вес при рождении встречается в 10% случаев,
при этом в половине из этих случаев отмечается отставание физического развития
от гестационного возраста. Более 60% больных имеют рост менее 25 центиля.
5. Кариотип не изменен.
6. Отсутствует гепатоспленомегалия.
7. Предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Описано 30 случаев
развития злокачественных заболеваний у пациентов с АДБ – наиболее часто
онкогематологические заболевания (ОМЛ, МДС, лимфома), следующая по частоте
– остеогенная саркома, редко – рак молочной железы, толстой кишки и другие
солидные опухоли, которые развились в более молодом возрасте, чем обычно.
Диагностические критерии АДБ
1. Классические
Нормохромная, обычно макроцитарная, анемия в раннем возрасте без вовлечения
других клеточных линий.
Ретикулоцитопения.
Нормоклеточный костный мозг с селективным уменьшением эритроидных
предшественников.
Возраст <1 года.
2. Дополнительные
Наличие мутаций в рибосомальных генах (табл.3).
Семейный анамнез.
Врожденные аномалии развития, характерные для классической АДБ.
[Введите текст]
Макроцитоз.
Повышение HbF.
Повышение активности эритроцитарной аденозин деаминазы (eADA).
В дебюте заболевания встречается макроцитоз ассоциированный с ретикулоцитопенией,
количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в пределах нормы, однако с дальнейшем, с
возрастом, появляется трехростковая цитопения.
Повышение HbF в сочетании с повышением активности eADA позволяют
дифференцировать АДБ от транзиторной эритробластопении раннего возраста.
Костный мозг с видимым отсутствием нормобластов, в ряде случаев относительное
повышение количества проэритробластов или нормальное количество проэритробластов с
арестом созревания, неизмененные миелоидный и мегакарицитарный ростки
кроветворения.
Таблица 3. Известные к настоящему времени гены, повреждение которых приводит к
развитию АДБ
Ген
RPS19
RPS17
RPS24
RPL35A
RPL5
RPL11
1.1.
% случаев
25
2
2
2
7
10
Локус
19q13.2
10q22-23
15q25.2
3q29-qter
1p22.1
1p36-35
Генный продукт
RPS19
RPS17
RPS24
RPL35A
RPL5
RPL11
Дифференциальный диагноз АДБ
АДБ необходимо дифференцировать со следующими состояниями и заболеваниями:
1. Транзиторная эритробластопения (таблица 4).
2. Врожденная гипопластическая анемия вследствие транспланцентарной инфекцией
парвовирусом В19. Парвовирус В19 может вызывать транзиторную
недостаточность эритроидного ростка у пациентов с гемолизом или хронической
эритроидной недостаточностью при иммунодефицитах. Диагностируется методом
RT-PCR образца костного мозга.
3. Поздняя гипорегенераторная анемия вследствие тяжелой гемолитической анемии
новорожденного (Rh или АВО конфликт), которая может сохраняться в течение
нескольких месяцев.
4. Синдром Пирсона, который характеризуется рефрактерной арегенераторной
макроцитарной сидеробластной анемией, нейтропенией, вакуолизацией
предшественников в костном мозге, наличием сидеробластов (обычно кольцевых) в
костном мозге, экзокринной дисфункцией поджелудочной железы и
метаболическим ацидозом (лактат ацидозом). Анемия развивается в возрасте 1
месяца жизни в 25% случаев, в возрасте около 6 месяцев жизни в 70% случаев. У
всех больных выявляется делеция митохондриальной ДНК. В редких случаях
цитопения может разрешиться с возрастом, многие больные развивают
2
[Введите текст]
нейродегенеративное заболевание (Кеарнс-Сиаре синдром) в более старшем
возрасте.
Таблица 4. Дифференциальные различия АДБ и транзиторной эритробластопении.
Признак
Частота
встречаемости
Этиология
Транзиторная
эритробластопения
Часто
Возраст к моменту
постановки диагноза
Острая (вирусная или
идиопатическая)
6 мес. – 4 года (иногда
старше)
Семейный анамнез
Не отягощен
Интеркурентные
заболевания
Врожденные
аномалии
Вирусная инфекиция
Течение
Спонтанное
выздоровление в
течение недель или
месяцев
Нет
Трансфузионная
зависимость
Повышение MCV
- в начале
- в течении
- в ремиссии
Повышение HbF
- в начале
- в течении
- в ремиссии
i антиген
Активность eADA
Лечение
Нет
Анемия ДаймондаБлекфана
Редко (5-10 на 106
рожденных живыми
новорожденных)
Генетически
обусловленная
90% к 1 году, из них 25%
при рождении или в
первые 2 мес.
Отягощен как минимум в
10-25% случаев
Нет
Присутствуют в ~50%
случаев (сердце, почки,
костно-мышечная система)
Длительное, 20%
вероятности ремиссии
Зависимость от трансфузий
или ГКС терапии
20%
90%
0%
80%
100%
100%
25%
100%
0%
Обычно в норме
Не повышена
Трансфузия
эритроцитарной массы
при необходимости
100%
100%
85%
Повышен
Повышена
Трансфузии
эритроцитарной массы
регулярные до 1 года и
далее при
неэффективности ГКС
терапии
Преднизолон 2 мг/кг/сут 2
недели последующим
3
[Введите текст]
снижением до минимально
эффективной дозы
ТГСК
1.2.
Активность эритроцитарной аденозин диаминазы (эАДА)
(В)
 Метод позволяет подтвердить диагноз при выявлении гипорегенераторной нормоили макроцитарной анемии. Однако повышение активности эАДА носит
неспецифический характер. Повышение активности эАДА выявляется у 90% больных
АДБ, после заместительной трансфузии эритроцитарной массы активность фермента как
правило не меняется (за счет примеси донорских эритроцитов), при исследовании
активности фермента в фракции ретикулоцитов даже на фоне трансфузий эритроцитарной
массы отмечается повышение активности. эАДА – ключевой фермент метаболизма
пуринов, его отношение к патофизиологии АДБ остается изученным не до конца.
 Повышение активности эАДА до 1,70 нмоль/мин/мгHb считается достаточным для
постановки диагноза АДБ.
3. Лечение анемии Даймонда-Блекфана
1 линия терапии: Глюкокортикостероидная терапия (А-В)
Не применима для детей 1-го года жизни в связи с существенным нарушением роста
ребенка.
Преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут. Повышение числа ретикулоцитов отмечается
обычно через 1-2 недели от начала терапии, однако в ряде случаев требуется больший
период времени. В случае ответа, при достижении Hb 100 г/л, доза преднизолона
уменьшается до минимально эффективной дозы в режиме альтернирующего приема. В
среднем доза 1 мг/кг/через день достаточна для поддержания эффекта, но должна быть
индидуализирована (≥0,5 мг/кг/сут). Эффективность терапии ГКС отмечается почти в 60%
случаев.
Чувствительность и резистентность пациентов к терапии ГКС может варьировать с
возрастом, приводя к потере эффекта от ГКС или наоборот появлению эффекта от данной
терапии. В некоторых случаях длительная эффективная терапия ГКС может привести к
стабилизации заболевания на минимальных дозах ГКС (5 мг/сут через день) или вообще
без ГКС, что отмечается в основном в подростковом возрасте. В случае лекарственной
независимости пациента эритроциты сохраняют свои аномальные черты (макроцитоз,
высокая активность эАДА), что не позволяет констатировать ремиссию или излечение
заболевания.
В случае развития стероидзависимых нежелательных явлений терапия ГКС
прекращается и пациент переводиться на регулярные трансфузии эритроцитарной массой
в сочетании с хелаторной терапией.
4
[Введите текст]
2 линия терапии: Заместительная терапия эритроцитарной массой (А-В-С)
Единственная опция для детей 1-го года жизни и пациентов не ответивших на
терапию 1-й линией.
Для программной заместительной терапии должна использоваться эритроцитарная
масса фильтрованная от лейкоцитов для снижения риска различных посттрансфузионных
реакций (лихорадка, ЦМВ-инфекция, аллоиммунизация). Пациенты ранее получавшие
иммуносупрессивную терапию должны получать облученную эритроцитарную массу.
Hb до трансфузии должен быть не ниже 90 г/л, после трансфузии не выше 125 г/л,
т.е. нормотрансфузионный режим заместительной программной терапии эритроцитарной
массой (А).
Заместительная терапия эритроцитарной массой должна сопровождаться адекватной
хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л
(А). Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитарной массы при
ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении
ферритина сыворотке 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per
os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от
ферритина сыворотки), дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в
неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной
хелации – 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней (А-В). Для
интенсификации хелаторной терапии используется комбинация деферазирокса (30
мг/кг/сут per os ежедневно) в сочетании с дефероксамином (40-50 мг/кг/сут подкожно
ежедневно в течение 8-12 часов) (С).
3 линия терапии: Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (В-С)
Учитывая риск развития злокачественных заболеваний у больных АДБ, а также тот
факт, что 20% больных имеют спорадические мутации, ТГСК может рассматриваться как
радикальный метод лечения в случае наличия родственного HLA-совместимого донора
для трансфузионно зависимых больных (В). При этом родственный донор должен быть
обследован для исключения наличия «немого фенотипа» заболевания.
В некоторых случаях может рассматриваться неродственная ТГСК (С).
Альтернативная терапия (D)
Описаны случаи достижения ремиссии при использовании циклоспорина,
интерлейкина-3, метоклопрамида и лейцина, эффективность такой терапии в клинических
рандомизированных исследованиях не доказана.
Беременность
Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать
повышение потребности как в ГКС так и в трансфузиях эритроцитарной массы.
5
[Введите текст]
4. Прогноз
1. В целом прогноз достаточно благоприятный. Продолжительность жизни
ограничена развитием осложнений от проводимой терапии.
2. Спонтанная ремиссия АДБ возможна в примерно 20% случаев к 25 годам жизни не
зависимо от ранее проводимой терапии.
3. Осложнение заместительной терапии эритроцираной массой – посттрансфузионная
перегрузка железом – может существенно сокращать продолжительность жизни и
ухудшать качество жизни больных.
4. Продолжительность жизни больных: до 40 лет доживает 75,1±4,8% больных; в
случае достижения ремиссии или медикаментозной ремиссии выживаемость
составляет 85-100%; трансфузионно зависимые пациенты доживают до взрослого
возраста в 60% случаев.
5. Общая выживаемость после родственной совместимой ТГСК, если она
проводилась до 9-летнего возраста, составляет 90%, после неродственной
полностью совместимой ТГСК – 80%.
6. Смертность пациентов с АДБ зависит от развития и степени тяжести осложнений
от проводимой терапии (посттрансфузионная перегрузка железом, инфекции,
осложнения после ТГСК) – 67%, связана с прогрессией заболевания (тяжелая
аплазия кроветворения, злокачественные заболевания) – 22%, не установлена
причинная связь – 11% случаев.
6
[Введите текст]
5. Диспансерное наблюдение (D)
Диспансерное наблюдение за пациентами, получающими терапию ГКС
Осмотр гематолога начале терапии каждые 2 недели до завершения подбора дозы,
далее 1 раз в квартал.
Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – перед каждым визитом к
гематологу.
Биохимический анализ крови (оценка функции печени и поджелудочной железы,
кальциевого обмена, обмена железа) – 1 раз в 6 месяцев.
УЗИ органов брюшной полости – 1 раз в 12 месяцев.
ЭКГ, ЭХО-КГ – 1 раз в 12 месяцев.
Остеоденситометрия – 1 раз в 12 месяцев.
Консультация специалистов (кардиолог, эндокринолог) – 1 раз в 12 месяцев.
Диспансерное наблюдение за пациентами, получающими заместительную
терапию эритроцитарной массой
Осмотр гематолога каждые 2-4 недели.
Общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – перед каждым визитом к
гематологу.
Биохимический анализ крови (оценка функции печени и поджелудочной железы,
кальциевого обмена, обмена железа) – 1 раз в 3 месяца.
УЗИ органов брюшной полости – 1 раз в 6 месяцев.
ЭКГ, ЭХО-КГ – 1 раз в 12 месяцев.
Остеоденситометрия – 1 раз в 12 месяцев.
МРТ Т2* печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза – 1 раз в 12 месяцев.
Чрезкожная биопсия печени с количественной оценкой содержания железа – при
сохранении ферритина сыворотки более 2500 мкг/л более 6 месяцев.
Консультация специалистов (кардиолог, эндокринолог) – 1 раз в 12 месяцев.
Исследование гормонального статуса – по назначению эндокринолога.
Исследование на ВИЧ, гепатиты (В, С и др.) – 1 раз в 12 месяцев.
Диспансерное наблюдение за пациентами после ТГСК
7