1 003058 2 Производные

1
Производные
пиридин-2,3-дикарбоксилатов являются промежуточными продуктами,
применяемыми для синтеза гербицидов 2-(2имидазолин-2-ил)никотиновых кислот, их эфиров и солей, таких как те, которые описаны в
патентах США № 5334576 и 4798619. Приведенные в литературе методы получения замещенных пиридин-2,3-дикарбоксилатов включают деструктивные методики, которые требуют
применения опасных окислительных методов,
таких как окисление азотной кислотой или
окисление пероксидами в щелочной среде 2,3диалкильных или хинолиновых предшественников. Обычные de novo синтезы пиридин-2,3дикарбоксилатов, в которых используются диэфиры оксалоацетата или их соли с металлами,
такие как те, которые описаны в патенте США
№ 5047542 и в патенте Японии № 01125768А,
обычно дают продукты с низким выходом и
низкой степенью чистоты. Использование галогенированных диэфиров оксалоацетата для получения производных пиридин-2,3-дикарбоксилатов, хотя и эффективно, но требует образования нестабильных α-галоген-β-кетоэфиров, таких как диэтилхлороксалоацетат, о которых известно, что они термически разлагаются с выделением НСl, что создает потенциально опасные
и токсичные условия.
Неожиданно в данной работе было обнаружено, что производные пиридин-2,3-дикарбоксилатов могут быть эффективно и экономично
получены с использованием диэфиров аминоалкокси (или аминоалкилтио)оксалоацетата либо в
качестве исходных веществ, либо в качестве
образующихся in situ промежуточных продуктов.
Поэтому цель этого изобретения состоит в
том, чтобы дать безопасный, эффективный, экономичный и экологически приемлемый способ
получения производных пиридин-2,3-дикарбоксилатов.
Другая цель этого изобретения состоит в
том, чтобы дать имеющийся в наличии легко
доступный источник исходных веществ, используемых в указанном способе.
Отличительным признаком способа этого
изобретения является то, что основными побочными продуктами являются спирты и тиолы,
которые можно легко выделить из реакционной
смеси путем дистилляции или экстракции.
Другим признаком способа этого изобретения является то, что выделенные спирты и
тиолы можно возвратить в процесс, чтобы получить дополнительное количество исходного
вещества, в результате чего количество отходов
сводится к минимуму.
Преимуществом является то, что соединения этого изобретения термически и химически
стабильны во всем подходящем диапазоне условий и поэтому не требуют никаких специальных
методов обращения с ними и не представляют
003058
2
никакого особого риска для работающих с ними
людей и для окружающей среды.
Другие признаки и цели этого изобретения
станут очевидны при их подробном описании,
которое приведено здесь ниже.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I
где R4 и R6, каждый независимо, представляют
собой Н, C1-C6 алкил, C1-С6 алкенил, фенил или
замещенный фенил;
R5 представляет собой Н; галоген; C1С6алкил, необязательно замещенный одной или
несколькими C1-C4 алкоксигруппами; C1-C6 алкенил; фенил или замещенный фенил; и
R2 и R3, каждый независимо, представляет
собой C1-C6 алкил, фенил или замещенный фенил;
который включает взаимодействие соединения
формулы II или его соли щелочного металла
где X представляет собой О или S; R1 представляет собой C1-С6 алкил, фенил или замещенный
фенил; и R2 и R3 те же, что описаны для формулы I; по крайней мере, с одним молярным эквивалентом соединения формулы III
где R4, R5 и R6 те же, что описаны для формулы
I; и с источником аммиака в присутствии растворителя, необязательно при повышенной температуре.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы I
где R4 и R6, каждый независимо, представляет
собой Н, C1-C6 алкил, C1-С6 алкенил, фенил или
замещенный фенил;
R5 представляет собой Н, галоген, C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими C1-C4 алкоксигруппами, C1-C6 алкенил, фенил или замещенный фенил; и
R2 и R3, каждый независимо, представляют
собой C1-C6алкил, фенил или замещенный фенил; который включает взаимодействие соединения формулы IV
3
где X представляет собой О или S;
R1 представляет собой C1-C6 алкил, фенил или
замещенный фенил; и
R2 и R3 те же, что описаны для формулы I;
по крайней мере, с одним мольным эквивалентом соединения формулы III или его соли со
щелочным металлом
где R4, R5 и R6 те же, что описаны для формулы
I, в присутствии растворителя, необязательно
при повышенной температуре.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к промежуточному соединению формулы
IV
в которой Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой C1-C6 алкил, фенил или
замещенный фенил; и
R2 и R3, каждый независимо, представляет собой C1-C6 алкил, фенил или замещенный фенил.
Пиридин-2,3-дикарбоксилаты формулы I
можно использовать в качестве промежуточных
продуктов в производстве высокоактивных,
экологически безопасных имидазолиновых гербицидов формулы V
где R4 и R6, каждый независимо, представляют
собой Н, C1-C6 алкил, C1-С6алкенил, фенил или
замещенный фенил; и
R5 представляет собой Н; галоген; C1-С6алкил,
необязательно замещенный одной или несколькими C1-C4 алкоксигруппами; C1-С6алкенил,
фенил или замещенный фенил.
Подробное описание изобретения
До сих пор синтезы de novo производных
пиридин-2,3-дикарбоксилатов имели такие недостатки, как низкий выход и низкая степень
чистоты полученных продуктов или применение
нестабильных промежуточных продуктов - галогенированных оксалоацетатов. В данной работе было найдено, что производные пиридин2,3-дикарбоксилатов формулы I могут быть эффективно и с высоким выходом получены путем
003058
4
взаимодействия аминоалкокси (или аминоалкилтио)малеата или фумарата формулы IV, по
крайней мере, с одним молярным эквивалентом
α,β-ненасыщенного кетона формулы III в присутствии растворителя, необязательно при повышенной температуре. Способ по изобретению
иллюстрируется схемой реакции I, где X, R1, R2,
R3, R4, R5 и R6 имеют те же значения, как описано здесь выше.
Схема реакции I
Термин "замещенный фенил", используемый в описании и формуле изобретения, обозначает фенильное кольцо, замещенное одним
или несколькими заместителями, которые могут
быть одинаковыми или различными, включая
галоген, NO2, CN, ОН, C1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио, С1-С4
галогеналкокси, С1-С4алкиламино, ди(C1-C4)алкиламино и/или С1-С4алкилсульфонил. Галоген означает Сl, Вr, I или F. Галогеналкил означает алкильную группу, замещенную одним или
несколькими галогенами, которые могут быть
одинаковыми или различными, и галогенокси
означает алкоксигруппу, замещенную одним
или более галогенами, которые могут быть одинаковыми или различными.
Растворителями, подходящими для использования по способу изобретения, может
быть любой органический растворитель, который будет частично или полностью растворять
реагенты и который не будет участвовать в реакции. Примерами органических растворителей,
которые могут быть использованы, являются
алканолы, хлорированные углеводороды, углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, карбоновые кислоты и сложные
эфиры, нитрилы, карбоксамиды и т.п. или их
смеси. Предпочтительными растворителями
являются алканолы, такие как метанол, этанол,
пропанол, изопропанол, бутанол и т.п., предпочтительно этанол; и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нафталин и т.п., предпочтительно толуол, или смеси
алканолов и ароматических углеводородов,
предпочтительно смеси этанола и толуола.
Обычно реакционная температура находится в обратной зависимости от времени реакции, т.е. увеличение температуры приводит к
уменьшению времени реакции. Однако слишком высокие реакционные температуры могут
вызвать нежелательные побочные реакции и
разложение. В общем, подходящие реакционные температуры могут находиться в пределах
от 25 до 185°С; предпочтительно реакционная
температура выше 40°С; особенно предпочтительным является интервал температур от 80 до
100°С.
5
Таким образом, в соответствии со способом
этого
изобретения,
пиридин-2,3дикарбоксилаты, содержащие заместители в
положениях 4, 5 и 6, можно удобно получить
путем смешения обычно эквимолярных количеств аминоалкокси (или аминоалкилтио)диэфира формулы IV и α,β-ненасыщенного кетона
формулы III в присутствии подходящего растворителя в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения
растворителя, предпочтительно при температурах кипения, до завершения реакции. Полученный таким образом продукт формулы I можно
выделить обычными методами, применяемыми
в химических процессах, такими как экстракция, фильтрование, дистилляция, хроматография и т.п. Альтернативно, пиридин-2,3дикарбоксилат формулы I может быть введен в
технологический поток без дальнейших стадий
очистки и выделения.
Настоящее изобретение также относится к
соединениям формулы IV
где Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой C1-С6алкил, фенил
или замещенный фенил; и R2 и R3, каждый независимо, представляет собой C1-C6 алкил, фенил
или замещенный фенил.
Соединения по изобретению могут существовать в виде цис- и транс-изомеров, IVa и
IVв соответственно
В описании и формуле изобретения соединения формулы IV, как показано здесь выше,
обозначает цис-изомер (IVa), транс-изомер (IVв)
или их смеси. Предпочтительными соединениями формулы IV являются те соединения, в которых Х представляет собой О и R1 представляет
собой метил, этил или фенил.
Соединения по изобретению легко получают взаимодействием алкокси- (или алкилтио)оксалоацетата формулы II с источником
аммиака в присутствии растворителя.
Положительным моментом является то,
что соединение формулы IV этого изобретения
может быть образовано in situ и без последующего выделения может реагировать с α,βненасыщенным кетоном формулы III с образованием желаемого продукта - пиридин-2,3дикарбоксилата формулы I. Этот еще один способ данного изобретения показан на схеме реакции II.
003058
6
Схема реакции II
Источники аммиака, подходящие для использования по способу этого изобретения,
включают, но не ограничиваются ими, газообразный аммиак или соли аммония, такие как
ацетат аммония, бикарбонат аммония, сульфамат аммония, формиат аммония и т.п. Предпочтительными солями аммония являются ацетат
аммония, сульфамат аммония и бикарбонат аммония.
Растворители и температуры, пригодные
для использования в этом способе настоящего
изобретения, такие же, как те, которые описаны
здесь выше для схемы реакции I.
Оксалоацетаты формулы II можно также
использовать по способу этого изобретения в
виде их солей со щелочными металлами, как
показано ниже, где М обозначает щелочной металл, такой как натрий или калий.
В описании и формуле изобретения соединения формулы II обозначают свободные оксалоацетаты формулы II и их соли со щелочными
металлами формулы IIа.
Предпочтительными соединениями формулы II являются те соединения, в которых R4 и
R6 представляют собой Н и R5 представляет собой Н или С1-С4 алкил, необязательно замещенный одной С1-С4 алкоксигруппой. Более предпочтительными соединениями формулы II являются те соединения, в которых R4 и R6 представляют собой Н и R5 представляет собой Н,
метил, этил или метоксиметил.
Таким образом, в соответствии с еще одним способом изобретения пиридин-2,3дикарбоксилаты, содержащие заместители в
положении 4, 5 и 6, можно удобно получать путем смешения в основном эквимолярных количеств алкокси (или алкилтио)оксалоацетата
формулы II или его соли щелочного металла,
α,β-ненасыщенного кетона формулы III и источника аммиака в присутствии подходящего
растворителя в интервале температур от комнатной температуры до точки кипения растворителя, предпочтительно при температурах кипения смеси до тех пор, пока реакция в основном завершится. Полученный таким образом
продукт I можно выделить обычными методами,
7
такими как экстракция, фильтрование, хроматография и т.п. Альтернативно, пиридин-2,3дикарбоксилат формулы I может быть введен в
технологический поток в том виде как есть, без
дополнительных стадий очистки и выделения.
Пиридин-2,3-дикарбоксилаты формулы I
являются промежуточными продуктами, которые можно использовать для получения 2-(2имидазолин-2-ил)никотиновых
кислот,
их
сложных эфиров и солей формулы V, обладающих гербицидными свойствами. Например, пиридин-2,3-дикарбоксилат формулы I, образующийся, как показано на схеме реакции I или на
схеме реакции II, может взаимодействовать с
подходящим аминокарбоксамидом формулы VI
в присутствии инертного растворителя и сильного основания, давая имидазолиновое соединение формулы V, как показано на схеме реакции III
Схема реакции III
Альтернативно, диэфир формулы I, полученный по способу этого изобретения, как показано на схемах реакции I и II, может быть гидролизован до соответствующей дикарбоновой
кислоты и использован в любом из путей осуществления процесса, описанных в патентной
литературе для получения имидазолинонов, таких как имидазолиноны, описанные в патенте
США 4798619.
Для того, чтобы облегчить в дальнейшем
понимание изобретения, далее представлены
следующие примеры, в первую очередь с целью
иллюстрации некоторых более специфических
деталей изобретения, и не следует считать, что
изобретение ограничено этими примерами.
Термины "ЯМР 13С" и "ЯМР 1Н" обозначают ядерный магнитный резонанс на ядрах
углерода-13 и на протонах соответственно. Термины ВРГХ и ВЭЖХ обозначают газовую хроматографию высокого разрешения и высокоэффективную жидкостную хроматографию, соответственно. Все части являются массовыми частями, если это не оговорено особо.
Пример 1. Получение этилэтоксиацетата.
Раствор этилхлорацетата (100 г, чистота
99%, 0,81 моль) в этаноле обрабатывали этанольным раствором этоксида натрия (282,9 г,
003058
8
20,6%-ный раствор, 0,86 моль NaOC2H5), в течение 1 ч при 20-30°С, нагревали при 40-45°С 0,5
ч, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали диатомовой землей, перемешивали
0,25 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом. Объединенные фильтраты
перегоняли; получили целевой продукт в виде
бесцветной жидкости, 75,78 г, с чистотой 98,8%
(выход 71%), температура кипения 87-88°С при
59 мм Нg, идентифицирован методами ЯМР 13С,
ЯМР 1H и масс-спектрометрическим анализом.
Пример 2. Получение диэтилэтоксиоксалоацетата (метод ступенчатого добавления).
Смесь из расплавленного металлического
натрия (24,15 г, 1,05 моль) в толуоле при перемешивании обрабатывали этанолом (55,2 г, 1,2
моль) в течение 1 ч при 100-110°C, нагревали с
обратным холодильником при температуре кипения 0,5 ч, охлаждали до 30°С, обрабатывали
диэтилоксалатом (160,6 г, 1,1 моль) в течение 10
мин при 30-45°С, обрабатывали этилэтоксиацетатом (132 г, 98%, 0,98 моль) в течение 0,5 ч при
45-50°С, нагревали при 55-60°С 1,5 ч и выливали в 328 г 14%-ной НСl при охлаждении. Полученную смесь разделяли. Целевой продукт получили в органической фазе в виде 40,9%-ного
раствора, идентифицировали методом ГХ высокого разрешения; общий выход составляет 204,2
г (выход 90%).
Пример 3. Получение диэтилэтоксиоксалоацетата (метод предварительного смешения).
Смесь, состоящую из расплавленного металлического натрия (24,15 г, 1,05 моль) в толуоле, при перемешивании обрабатывали этанолом (55,2 г, 1,2 моля) в течение 1 ч при 100110°С, нагревали с обратным холодильником
при температуре кипения 0,5 ч, охлаждали до
45°С, обрабатывали смесью диэтилоксалата
(160,6 г, 1,1 моль) и этилэтоксиацетата (132 г,
98%, 0,98 моль) в течение 1 ч при 45-50°С, нагревали при 55-60°С 1,5 ч и выливали в 328 г
14%-ной НСl при охлаждении. Полученную
смесь разделяли. Получили целевой продукт в
виде 32%-ного раствора в органической фазе,
идентифицированный методом ГХ высокого
разрешения, общий выход 198,2 г (выход 87%).
Пример 4. Получение диэтил-5-метилпиридин-2,3-дикарбоксилата через диэтилэтоксиоксалоацетат.
Раствор диэтилэтоксиоксалоацетата (120,1
г, 82,9%, 0,43 моль) в этаноле обрабатывали
смесью метакролеина (38,9 г, 97,1%, 0,54 моля)
и уксусной кислоты (42 г, 0,70 моля) при комнатной температуре, затем обрабатывали безводным аммиаком (9,2 г, 0,54 моля) в течение 1
9
ч при 25-45°С, нагревали с обратным холодильником при температуре кипения 2 ч, охлаждали
до комнатной температуры и концентрировали в
вакууме, получая остаток; остаток обрабатывали толуолом, промывали 2н. НСl и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток
перегоняли в вакууме; получили 74,06 г целевого продукта в виде желтого масла с чистотой
100% (выход 73%), с температурой кипения
150°С при 6,5 мм Нg и 170°С при 2,5 мм Нg,
идентифицированный методом ЯМР 13С, ЯМР
1
H.
Пример 5. Получение диэтил-5-метилпиридин-2,3-дикарбоксилата через натриевую соль
диэтилэтоксиоксалоацетата.
Смесь, состоящую из расплавленного металлического натрия (24,15 г, 1,05 моля) в толуоле, обрабатывали этанолом (55,2 г, 1,2 моль)
в течение 1 ч при 100-110°С, нагревали с обратным холодильником при температуре кипения
15 мин, охлаждали до комнатной температуры,
обрабатывали диэтилоксалатом (160,6 г, 1,1
моль) при 24-45°С, затем обрабатывали этилэтоксиацетатом (132 г, 98%, 0,98 моль) в течение 0,5 ч при 45-50°С и нагревали при 50-55°С 2
ч, получая гомогенный раствор. Половину этого
гомогенного раствора обрабатывали уксусной
кислотой (75 г, 1,25 моль) при 25-40°С, затем
обрабатывали метакролеином (38,4 г, 91,4%,
0,50 моль), далее обрабатывали безводным аммиаком (11 г, 0,65 моль) в течение 0,5 ч при 4060°С, нагревали с обратным холодильником 2 ч,
охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали последовательно водой и концентрированной НСl (65 г). Полученную смесь разделяли; получили целевой продукт в виде 20,4%ного раствора в органической фазе, 88,6 г (выход 76%), который идентифицировали методом
ГХ высокого разрешения.
Пример 6. Получение диметил-5-метилпиридин-2,3-дикарбоксилата через натриевую соль
диметилметоксиоксалоацетата.
003058
10
Смесь 25%-ного метанольного раствора
метоксида натрия (237,6 г, 1,1 моль NаОСН3) и
толуола обрабатывали смесью диметилоксалата
(129,8 г, 1,1 моль) и метилметоксиацетата (104
г, 1 моль) при 40-45°С в течение 1 ч, нагревали
при 45-50°С 2 ч, обрабатывали последовательно
уксусной кислотой (150 г, 2,5 моль) и метакролеином (93 г, 95%, 1,26 моль), обрабатывали
безводным аммиаком (18,2 г, 1,07 моль) в течение 1 ч при 40-60°С, нагревали с обратным холодильником 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Фазы разделяли,
и водную фазу экстрагировали толуолом. Органическую фазу и толуольные экстракты объединяли и концентрировали в вакууме; получили
целевой продукт в виде 45,8%-ного раствора в
толуоле, 91,6 г (выход 44%), идентифицированный методом ВЭЖХ.
Используя в основном ту же методику, которая описана здесь выше, и заменив метилметоксиацетат на метилметилтиоацетат, получили
целевой продукт в виде 12%-ного раствора в
толуоле с выходом 54,9%, идентифицированный
методом ГХ высокого разрешения.
Пример 7. Получение диметил-5-метилпиридин-2,3-дикарбоксилата через метилтиоацетат
и соль аммония.
Смесь метилметилтиоацетата (25 г, 0,21
моль) и диметилоксалата (24,6 г, 0,21 моль) в
толуоле добавляли к суспензии метоксида натрия (12,4 г, 0,23 моль) в толуоле. Полученную
реакционную смесь нагревали при 80°С 5 ч, обрабатывали дополнительным количеством метоксида натрия (4,5 г, 0,08 моль), затем нагревали при 80°С 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в разбавленную водную
НСl. Смесь разделяли и водную фазу экстрагировали толуолом. Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме, получая
остаток. Остаток растворяли в метаноле, обрабатывали сульфаматом аммония (47,5 г, 0,42
моль) и метакролеином (30,7 г, 95%, 0,42 моль),
нагревали с обратным холодильником при температуре кипения 20 ч и концентрировали в вакууме, получая остаток. Этот остаток распределяли между толуолом и водой. Водную фазу
экстрагировали толуолом. Органические фазы
объединяли и концентрировали; получили 5,7 г
целевого продукта (выход 13%) в виде 4,8-ного
раствора в толуоле, идентифицированного методом ВЭЖХ.
11
003058
Пример 8. Получение диэтил-5-метилпиридин-2,3-дикарбоксилата через диэтилэтоксиоксалоацетат и соль аммония.
Раствор диэтилэтоксиоксалоацетата (4,1 г,
96%, 17 ммоль) в этаноле обрабатывали метакролеином (1,4 г, 95%, 19 ммоль) и сульфаматом
аммония (2,3 г, 20 ммоль), нагревали с обратным холодильником при температуре кипения
15 ч, охлаждали до комнатной температуры и
концентрировали в вакууме, получая остаток.
Остаток диспергировали в смеси толуола и воды. Полученную смесь разделяли. Водную фазу
затем экстрагировали толуолом. Органические
фазы объединяли и концентрировали, получая
целевой продукт в виде 7,8%-ного раствора в
толуоле; получили 2,9 5 г продукта (выход
74%), идентифицированного методом ВЭЖХ.
Пример 9. Получение диэтил-5-этилпиридин-2,3-дикарбоксилата через диэтилэтоксиоксалоацетат и соль аммония.
Раствор диэтилэтоксиоксалоацетата (2,05
г, 96%, 8,5 ммоль) в этаноле обрабатывали этакролеином (0,82 г, 9,8 ммоль) и сульфаматом
аммония (1,16 г, 10,2 ммоль), нагревали с обратным холодильником при температуре кипения смеси 15 ч и концентрировали в вакууме,
получая остаток. Остаток обрабатывали смесью
толуола и воды 1:1. Смесь разделяли. Водную
фазу экстрагировали толуолом. Органические
фазы объединяли и концентрировали; получили
целевой продукт в виде 4,5%-ного раствора в
толуоле (выход 78%) по данным ВЭЖХ.
Пример 10. Получение диэтиламиноэтоксималеата (а) и диэтиламиноэтоксифумарата (b).
Раствор диэтилэтоксиоксалоацетата (2,1 г,
96%, 8,7 ммоль) в этаноле обрабатывали суль-
R1
R5
C2H5
C2H5
C2H5
С2Н5
С2Н5
СН3
СН3
С2Н5
С6Н5
С2Н5
R2
R3
СН3
C2H5 С2Н5
СН3
С2Н5 C2H5
СН3
С2Н5 С2Н5
СН3
С2Н5 С2Н5
СН3
C2H5 С2Н5
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
С2Н5 C2H5
СН3
СН3
СН3
СН3
С2Н5 С2Н5
1
20% этанола в толуоле
Соотношение
II:III
1:1,3
1:1,2
1:1,4
1:1,2
1:1,3
1:1,5
1:1,5
1:1,5
1:1,2
1:1,5
12
фаматом аммония (1,2 г, 10,5 ммоль), кипятили
с обратным холодильником до завершения реакции, определяемого методом ГХ (7 ч) и концентрировали в вакууме, получая остаток. Остаток распределяли между метиленхлоридом и
водой. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы объединяли, сушили на Na2SO4 и концентрировали в вакууме;
получили целевой продукт в виде желтого масла, в количестве 1,93 г (выход 92%), который
согласно идентификации методами ЯМР 1H,
ЯМР 13С, масс-спектрометрии и ГХ высокого
разрешения, представляли собой смесь а:b при
соотношении 1:1,5.
Пример 11. Получение диэтил-5-метилпиридин-2,3-дикарбоксилата через диэтиламиноэтоксималеат и диэтиламиноэтоксифумарат.
Смесь диэтиламиноэтоксималеата и диэтиламиноэтоксифумарата (1,93 г, 8,3 ммоль) в этаноле
обрабатывали метакролеином (0,7 г, 95%, 9,5
ммоль) кипятили с обратным холодильником 15 ч и
концентрировали в вакууме, получая остаток. Остаток распределяли между толуолом и водой. Фазы
разделяли и водную фазу экстрагировали толуолом.
Органические фазы объединяли и концентрировали; получили целевой продукт в виде 7,1%-ного
раствора в толуоле.
Пример 12. Получение диалкил-5-алкилпиридин-2,3-дикарбоксилатов через диалкилалкоксиоксалоацетат.
Используя в основном такую же методику,
которая описана в примерах, приведенных здесь
выше, получили и охарактеризовали при помощи ВЭЖХ следующие продукты - диэфиры 5алкилпиридиндикарбоновых кислот. Условия
реакции и выход продуктов приведены ниже в
таблице.
Эквивалент NH4+Х-
Растворитель
Температура, °С
1,2 СН3СO21,2 СН3СO21,2 СН3СO21,2 NH2S31,1 NН2SO31,2 СН3СO21,5 NН2SO31,2 НСО31,2 СН3СO21,2 СН3СO2-
Толуол
Этанол
Этанол
Этанол
Этанол
Метанол
Метанол
Этанол
Метанол
Смесь1
Темп.кип.
Темп.кип.
Темп.кип.
120
120
Темп.кип.
Темп.кип.
Темп.кип.
Темп.кип.
Темп.кип.
Время (I) Выреак- ход,%
ции, ч
12
70
6
86
4
100
3
85
5
83
7,5
62
6
48
6
69
10
82
6
89
13
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения производных пиридин-2,3-дикарбоксилата формулы I
где R4 и R6, каждый независимо, представляют
собой Н, С1-С6алкил, C1-С6алкенил, фенил или
замещенный фенил;
R5 представляет собой Н, галоген, С1С6алкил, необязательно замещенный одной или
С1несколькими
С1-С4алкоксигруппами,
С6алкенил, фенил или замещенный фенил и
R2 и R3, каждый независимо, представляют
собой С1-С6алкил, фенил или замещенный фенил,
который включает взаимодействие диалкилалкокси (или алкилтио) оксальацетата формулы II или его соли щелочного металла
где Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой С1-С6алкил, фенил
или замещенный фенил и
R2 и R3 имеют те же значения, что описаны
для формулы I;
по крайней мере, с одним молярным эквивалентом соединения формулы III
где R4, R5 и R6 имеют те же значения, что
описаны для формулы I;
и с источником аммиака в присутствии
растворителя необязательно при повышенной
температуре.
2. Способ по п.1, где источником аммиака
является соль аммония.
3. Способ по п.1, где температура составляет около 25-185°С.
4. Способ получения соединения производных пиридин-2,3-дикарбоксилата формулы I
где R4 и R6, каждый независимо, представляет
собой Н, С1-С6алкил, C1-С6алкенил, фенил или
замещенный фенил;
003058
14
R5 представляет собой Н, галоген, С1С6алкил, необязательно замещенный одной или
несколькими
С1-С4алкоксигруппами;
С1С6алкенил, фенил или замещенный фенил и
R2 и R3, каждый независимо, представляет
собой С1-С6алкил, фенил или замещенный фенил;
который включает взаимодействие аминоалкокси(или алкилтио)малеата или фумарата
формулы IV
где X представляет собой О или S;
R1 представляет собой С1-С6алкил, фенил
или замещенный фенил;
R2 и R3 имеют те же значения, что описаны
для формулы I;
по крайней мере, с одним молярным эквивалентом α-β-ненасыщенного кетона формулы III
где R4, R5 и R6 имеют те же значения, что описаны для формулы I, в присутствии растворителя, необязательно при повышенной температуре.
5. Способ по п.1 или 4, где Х представляет
собой О; R1 представляет собой метил, этил или
фенил; R4 и R6, каждый независимо, представляют собой Н и R5 представляет собой Н, метил,
этил или метоксиметил.
6. Способ по п.1 или 4, где растворителем
является ароматический углеводород, алканол
или их смесь.
7. Способ по п.6, где растворителем является толуол, этанол или их смесь.
8. Аминоалкоксималеат или фумарат формулы IV
где Х представляет собой О;
R1 представляет собой С1-С6алкил, фенил
или замещенный фенил и
R2 и R3, каждый независимо, представляют
собой С1-С6алкил, фенил или замещенный фенил.
9. Соединение по п.8, где Х представляет
собой О и R1 представляет собой метил, этил
или фенил.
10. Способ получения производных 2-(2имидазолин-2-ил)никотиновой кислоты формулы V
15
003058
где R4 и R6, каждый независимо, представляют
собой Н, С1-С6алкил, C1-С6алкенил, фенил или
замещенный фенил и
R5 представляет собой Н, галоген, С1С6алкил, необязательно замещенный одной или
несколькими
С1-C4алкоксигруппами,
С1С6алкенил; фенил или замещенный фенил,
который включает взаимодействие соединения формулы II или его соли щелочного металла
где Х представляет собой О или S, R1 представляет собой С1-С6алкил, фенил или замещенный
фенил, R2 и R3, каждый независимо, представляют собой С1-С6алкил, фенил или замещенный
фенил
по крайней мере, с одним молярным эквивалентом соединения формулы III
16
где R4, R5 и R6 имеют те же значения, что описаны для формулы V, и источником аммиака в
присутствии растворителя, необязательно при
повышенной температуре, с получением соединения формулы I
где R2, R3, R4, R5 и R6 описаны выше;
взаимодействие указанного соединения формулы I с аминоамидом формулы VI
в присутствии инертного растворителя и сильного основания с получением соли карбоновой
кислоты желаемого соединения формулы V; и
подкисление указанной соли карбоновой кислоты с получением желаемой свободной карбоновой кислоты формулы V.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, ГСП-9, 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6