007682 - 1 - Настоящее изобретение относится к области

007682
Настоящее изобретение относится к области галеновых препаратов. В частности, оно относится к
фармацевтической водной суспензии биологически активного соединения, например стероидного соединения, имеющей стабилизированный рН, особенно подходящей для парентерального введения. Авторами настоящего изобретения обнаружено, что рН фармацевтической водной суспензии биологически активного соединения можно регулировать добавлением к ней регулирующей рН эффективной концентрации L-метионина.
Кроме того, когда используют регулирующую рН эффективную концентрацию L-метионина, он
усиливает буферную емкость общепринятых буферных агентов при низких концентрациях сверхаддитивным (синергическим) действием. В этом случае использование общепринятых буферных агентов
можно исключить или ограничить, улучшая, таким образом, повторную суспендируемость и регулируемую флокуляцию фармацевтического препарата.
Предпосылки создания изобретения
Фармацевтическая суспензия является грубой дисперсией, в которой нерастворимые твердые частицы диспергированы в жидкой среде.
В фармации и медицине суспензии обеспечивают нерастворимые и часто неприятные вещества в
форме, которая является приятной на вкус, представляет подходящую форму для нанесения дерматологических материалов на кожу и иногда на слизистую оболочку и для парентерального введения нерастворимых лекарственных средств. Поэтому фармацевтические суспензии можно классифицировать на
три группы: перорально вводимые смеси, наружно применяемые лосьоны и инъецируемые препараты.
Приемлемая суспензия обладает некоторыми требуемыми свойствами, в том числе следующими:
i) суспендированный материал не должен быстро оседать;
ii) частицы, которые оседают на дно контейнера, не должны образовывать твердый осадок, но
должны снова легко диспергироваться в однородную смесь, когда контейнер встряхивают;
iii) суспензия не должна быть слишком вязкой, должна свободно выливаться из отверстия бутылки
или протекать через иглу шприца.
Важно, чтобы характеристики диспергированной фазы тщательно выбирали так, чтобы получить
суспензию, имеющую оптимальные физические, химические и фармакологические свойства. Особенно
важными являются распределение частиц по размерам, удельная площадь поверхности, ингибирование
роста кристаллов и изменения в полиморфной форме, и изготовитель суспензии должен гарантировать,
что эти и другие свойства значительно не изменяются во время хранения, чтобы не оказывать неблагоприятное воздействие на эффективность суспензии со временем.
В области инъецируемых препаратов водные суспензии для парентерального введения уже описаны
в научной и патентной литературе и известны в течение длительного периода времени. Парентеральные
суспензии часто получают с так называемым приемом «регулируемой флокуляции», т.е. посредством
применения известных химических принципов приготовления лекарственных средств при получении
наполнителей, которые позволяют лекарственному средству образовывать хлопья и оседать, но которые
легко повторно суспендируются слабым перемешиванием и остаются однородно диспергированными
или суспендированными в течение времени, требуемого для терапевтического введения. В частности,
хорошо известно, что одной из основных трудностей при изготовлении парентеральных водных суспензий стероидов является преодоление их гидрофобности, которая значительно снижает смачиваемость,
суспендируемость и повторную суспендируемость активного компонента в водной среде. Для получения
подходящей готовой препаративной формы активного соединения необходимы как смачивающие, так и
суспендирующие агенты, также как и совместное использование консервантов. Это описано, например,
Nash с соавторами в патенте США 3457348, где неионогенные поверхностно-активные вещества (такие
как полисорбаты) и суспендирующие агенты (подобные полиэтиленгликолям) являются основными эксципиентами для достижения подходящей стабильности готовой препаративной формы.
Иногда даже в присутствии подходящих суспендирующих и смачивающих агентов суспензия не
является стабильной в течение продолжительного периода времени, поэтому ее необходимо получать
непосредственно перед введением (в то время как ее хранят в виде лиофилизованной готовой препаративной формы). Это описано, например, в патенте США 5002940 Geller с соавторами, и такой факт значительно влияет на стоимость процесса изготовления, поскольку обязательным является процесс дополнительной сушки вымораживанием.
Даже, если повышенную физическую стабильность суспензий стероидных лекарственных средств в
воде можно достичь, как указано выше, посредством использования полиэтиленгликолей и неионных
поверхностно-активных веществ, можно столкнуться во время разработки с некоторыми проблемами
химической стабильности, такими как рассматриваемое снижение рН.
Фактически, например, как полиэтиленгликоли, так и полисорбаты, когда они находятся в растворе,
могут претерпевать разложение, что ведет к образованию кислотных соединений, таких как муравьиная
кислота и уксусная кислота.
Пример такого эффекта снижения рН дается в табл. 1.
Таблица 1. рН типичного наполнителя для парентеральных препаративных форм в виде водных суспензий
-1-
007682
Состав наполнителя (партия 13169/12-1А): 0,2% метилпарабена, 0,02% пропилпарабена, 0,9% хлорида натрия, 3% ПЭГ 4000, 0,3% полисорбата 80, гидроксид натрия, необходимый для достижения рН
6,5, вода WFI, сколько нужно для получения 100 мл.
Такое снижение рН имеет место как при ускоренных условиях испытания, так и при комнатной
температуре. Принимая во внимание, что только после 6 месяцев сохранения при комнатной температуре
экспериментально достигается рассматриваемое понижение рН приблизительно на 1,5 единиц, очень
низкие величины рН (близкие к 3 или ниже 3) ожидаются после долговременного хранения (1-2 г). Этот
факт, безусловно, обуславливает пониженный срок годности парентеральной суспензии вследствие нарастающего закисления препаративной формы, связанного с невозможностью вводить препаративную
форму, например, внутримышечной или подкожной инъекцией, без появления значительной боли у пациентов (рекомендуется, чтобы величина рН сохранялась выше 3 для безболезненного введения препаративной формы).
Такое изменение рН во время хранения можно минимизировать, приемлемо забуферивая готовую
препаративную форму. Наиболее очевидным подходом для поддержания рН в определенных и заданных
пределах является использование буферных агентов, таких как соли неорганических кислот в подходящих концентрациях, чтобы не только воздействовать на рН, но также сохранять их буферную емкость.
Пример буферного агента, обычно используемого в парентеральных готовых препаративных формах, и
его обычные концентрации можно найти в Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, Volume 1,
2nd Edition, Chapter 5, p. 194, De Luca and Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals", Table 5:
Commonly used additives in Parenteral Products.
Использование солей неорганических кислот в качестве буферных агентов имеет для изготовителя
как преимущества, так и недостатки. Фактически, если тщательное регулирование рН готовой препаративной формы можно достичь, то наоборот, когда имеют дело с препаративной формой в виде суспензии, ионные соединения имеют тенденцию дестабилизировать препаративные формы с вредными воздействиями на повторную диспергируемость и на регулируемую флокуляцию препаративной формы.
Это означает, что использование буферных систем на основе солей неорганических кислот в препаративных формах должно быть минимизировано. Фактически, когда речь идет о парентеральной суспензии, в соответствии с Nash (Parenteral Suspensions, Bulletin of Parenteral Drug Association, March-April
1972, Vol. 26, № 2) «...неразборчивое использование солей и буферов обычно избегают, при условии, что
химическая стабильность не является проблемой, поскольку изменения в концентрации электролита часто оказывают глубокое воздействие на абсорбированный на поверхности заряд частиц суспензии».
Пример рассматриваемого снижения рН, имеющего место в парентеральной водной суспензии ацетата медроксипрогестерона, показан в табл. 2. Это ускоренное изучение стабильности показало, что рН
незабуференной готовой препаративной формы значительно снижается от начальной величины рН приблизительно 6,5 до величин рН 3 или ниже 3. Это демонстрирует также, что, когда обычную концентрацию (приблизительно 1%) фосфатного буфера добавляют для регулирования рН, экспериментально показано вредное влияние его на повторную суспендируемость и способность суспензии к введению с помощью шприца. Фактически увеличенное время встряхивания в руке необходимо для повторного суспендирования забуференной суспензии после хранения 1 месяц при 55°С по сравнению с незабуференной суспензией. Кроме того, после хранения 2 месяца при 55°С забуференную суспензию невозможно
снова полностью суспендировать встряхиванием в руке и, как следствие этого, нельзя ввести. С другой
стороны, когда используют более низкую и необычную концентрацию (приблизительно 0,1%) фосфатного буфера, рассматриваемое влияние на повторную суспендируемость суспензии экспериментально не
обнаруживают, но, в то же время, не получают существенного регулирования рН.
Таблица 2. Изучение рН, повторной суспендируемости и способности к введению с помощью
шприца «забуференных» парентеральных препаративных форм в виде водных суспензий ацетата медроксипрогестерона, по сравнению с исходными «как есть»
Состав суспензии (партия 13451/01-1): 20% ацетата медроксипрогестерона, 0,2% хлорида миристил-гаммма-пиколиния, 1,1% сульфата натрия, 2,03% ПЭГ 3350, гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 6,5, вода WFI, сколько нужно для получения 100 мл.
-2-
007682
Повторная суспендируемость
R - повторная суспендируемость встряхиванием в руке.
В скобках: Т - время встряхивания в руке, необходимое для получения гомогенной суспензии (с секунды).
NR - нет повторной суспендируемости
Способность к введению с помощью шприца
МТ - удовлетворительное испытание
NP - не проводили, поскольку продукт нельзя было снова суспендировать и, следовательно, нельзя
было гомогенно отобрать и ввести шприцем.
Описание изобретения
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что подходящие концентрации
L-метионина способны как регулировать рН фармацевтической водной суспензии биологически активного соединения, особенно стероидного соединения, посредством минимизации снижения ее рН, так и
повышать регулирующую рН емкость более низких и необычных концентраций общепринятых буферных агентов со сверхаддитивным (синергическим) действием.
Фактически, сущность настоящего изобретения основана на открытии, что поглотитель кислоты,
такой как L-метионин, не только проявляет антиоксидантные свойства per se, подобные известным антиоксидантным тиол-производным, но неожиданно сам проявляет активность по регулированию рН.
Первой целью настоящего изобретения, таким образом, является возможность использования Lметионина в качестве регулирующего рН агента в фармацевтической препаративной форме в виде водной суспензии, имеющей, по существу, стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного соединения. При этом L-метионин обеспечивает с буферным агентом супераддитивный
эффект регулирования рН.
Следующей целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющей, по существу, стабилизированный рН и включающей биологически активное стероидное соединение, эффективно регулирующую рН концентрацию L-метионина и буферный агент.
Целью изобретения является также использование L-метионина в эффективной для регулирования
рН концентрации при получении фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии,
имеющей, по существу, стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного
стероидного соединения.
Авторами изобретения обнаружено также, что L-метионин, помимо проявления активности по регулированию рН per se, усиливает также емкость для регулирования рН общепринятым буфером с
(сверхаддитивным) синергическим эффектом.
Сверхаддитивный (синергический) эффект является эффектом регулирования рН, который является
более высоким, чем эффект, который, как ожидается, можно получить суммированием экспериментально
подтвержденных регулирующих рН эффектов отдельных агентов.
Это означает, что в препаративные формы можно включить низкие, необычные концентрации общепринятых буферных агентов без риска потери буферной емкости и, в то же время, без ухудшения физико-технологического качества парентеральных суспензий.
Следующее преимущество предоставляется тем фактом, что, когда не требуется никаких значимых
концентраций буферов, препаративная форма имеет низкую или не имеет буферную емкость per se и,
-3-
007682
следовательно, после введения в организм рН препаративной формы будет легко регулироваться до физиологической величины буферной емкостью жидкостей тела.
Как указано выше, снижение количества общепринятых буферных агентов, таких как соли неорганических кислот, повышает физическую стабильность препаративной формы, поскольку ионные соединения имеют тенденцию дестабилизировать препаративные формы с вредными действиями на повторную суспендируемость и регулируемую флокуляцию препаративной формы.
Частной целью изобретения, следовательно, является предоставление фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющей, по существу, стабилизированный рН и включающей биологически активное стероидное соединение, буферный агент и Lметионин в концентрации, эффективной для достижения сверхаддитивного эффекта регулировки рН.
Настоящее изобретение относится также к комбинированному использованию L-метионина и общепринятого буферного агента в концентрации, эффективной для получения регулирующего рН сверхаддитивного эффекта, при получении фармацевтической препаративной формы в виде водной суспензии,
имеющей по существу стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного
стероидного соединения.
Имеется в виду, что термин «буферный агент» здесь включает (если не оговорено особо) как отдельный буферный агент, так и смесь двух или более их.
Термин «по существу стабилизированный рН» означает, что рН препаративной формы остается в
приемлемых пределах для парентерального введения на протяжении времени, в соответствии с хорошо
известной практикой в данной области. Он также означает, что рН препаративной формы, содержащей
L-метионин или комбинацию L-метионина и буферного агента в концентрациях, эффективных для обеспечения регулирующего рН сверхаддитивного эффекта, сохраняется на протяжении времени близким к
начальной величине, чем рН препаративной формы «как она есть» (т.е. препаративной формы без Lметионина или комбинации L-метионина и буферного агента).
Диапазон рН для суспензионной препаративной формы изобретения составляет приблизительно от
рН 3,0 до приблизительно рН 8,0, предпочтительно от рН 3,0 до рН 7,5 и наиболее предпочтительно от
рН 4,0 до рН 7,0.
Эффективную, регулирующую рН концентрацию L-метионина при использовании в качестве единственного или комбинированного регулирующего рН агента можно варьировать приблизительно от 0,005
до приблизительно 5 мас./об.%, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 1,0
мас./об.%.
Благодаря регулирующим рН свойствам L-метионина и регулирующему рН сверхаддитивному эффекту, который получают при применении L-метионина в комбинации с общепринятым буферным агентом, концентрацию последнего можно снизить приблизительно от 50 до приблизительно 95%. То есть
концентрация буферного агента может, таким образом, составлять приблизительно от 5 до приблизительно 50% обычной его буферной концентрации, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 25%.
Обычные концентрации общепринятых буферных агентов, применяемых в парентеральных препаративных формах, можно найти в Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, Volume 1, 2nd Edition, Chapter 5, p.194, De Luca and Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals", Table 5: Commonly
used additives in Parenteral Products.
В соответствии с указанной литературой, обычная буферная концентрация для солей фосфорной
кислоты составляет приблизительно от 0,8% до приблизительно 2,0 мас./об.% или мас./мас. Наоборот,
благодаря вновь обнаруженному сверхаддитивному эффекту концентрация солей фосфорной кислоты в
соответствии с препаративной формой изобретения является более низкой, чем 0,4 мас./мас. или
мас./об.%, предпочтительно ниже, чем 0,2 мас./мас. или мас./об%.
Таким образом, повторная суспендируемость и регулируемая флокуляция фармацевтической водной суспензии повышаются.
Фармацевтическая водная суспензия по изобретению может, кроме этого, включать также один или
несколько поверхностно-активных веществ, суспендирующих агентов и/или загущающих агентов.
Подходящими поверхностно-активными веществами являются, например, фосфолипиды (например, лецитин), катионные поверхностно-активные вещества (например, хлорид миристил-гаммапиколиния), анионные поверхностно-активные вещества и неионные поверхностно-активные вещества
(например, полисорбат 80).
Подходящими суспендирующими и/или регулирующими плотность агентами являются, например,
поливинилпирролидоновые соединения и полиэтиленгликоли. Предпочтительными примерами полиэтиленгликолей являются полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу приблизительно от 300 до
приблизительно 6000, например, полиэтиленгликоль 3350 и полиэтиленгликоль 4000. Предпочтительными поливинилпирролидоновыми (PVP) соединениями по изобретению являются соединения, имеющие молекулярную массу приблизительно от 7000 до приблизительно 54000, например PVP К12, К17,
К25 и К30, в частности, К12 и К17, причем, наиболее предпочтительным является PVP K17. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения фармацевтическая препаративная форма в виде
-4-
007682
водной суспензии изобретения, кроме того, содержит подходящее количество PVP-соединения, в частности, К12 или К17, особенно К17.
Подходящими загустителями или агентами для регулирования вязкости являются, например, хорошо известные производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза), желатин и аравийская камедь, особенно метилцеллюлоза.
Кроме того, препаративные формы настоящего изобретения могут включать также агенты, хелатирующие металлы, антиоксиданты или тиолсодержащие соединения и консерванты.
Подходящими агентами, хелатирующими металл, являются, например, соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (например, эдетатдинатрий).
Подходящими антиоксидантами являются, например, производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбиновая кислота, эриторбовая кислота, аскорбат натрия), тиоловые производные (например,
тиоглицерин, цистеин, ацетилцистеин, цистин, дитиоэритреитол, дитиотреитол, глутатион), токоферолы,
бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, соли серосодержащих кислот (например, сульфат натрия, бисульфит натрия, комплекс ацетонбисульфит натрия, метабисульфит натрия,
сульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, тиосульфат натрия) и нордигидрогваяретовая кислота.
Подходящими консервантами являются, например, фенол, хлорбутанол, бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония и хлорид цетилбензалкония.
Кроме того, препаративные формы настоящего изобретения могут включать также регулирующие
тоничность агенты. Подходящими регулирующими тоничность агентами являются, например, хлорид
натрия, сульфат натрия, декстроза, маннит и глицерин.
Препаративные формы настоящего изобретения могут также иметь азотную подушку, находящуюся в головном пространстве ампулы (флакона). Кроме того, приготовление препаративных форм настоящего изобретения может включать продувание буфера препаративной формы гелием, аргоном или азотом.
Когда препаративная форма кроме L-метионина содержит также буферные агенты, подходящие
буферы включают, например, буферные агенты, полученные из уксусной, аконитовой, лимонной, глутаровой, молочной, яблочной, янтарной, фосфорной и карбоновых кислот, как известно в настоящей области. Обычно используют соль щелочного или щелочно-земельного металла одной из вышеуказанных
кислот. Предпочтительными являются фосфатные и цитратные буферы, такие как фосфорная кислота
или ее фармацевтически приемлемая соль или лимонная кислота или ее фармацевтически приемлемая
соль. Фосфат натрия или цитрат натрия являются предпочтительными буферными агентами, причем
наиболее предпочтительным является фосфат натрия.
Фармацевтическая водная суспензия по изобретению предназначается, например, для внутримышечного, подкожного и внутрикожного введения, предпочтительно для внутримышечного и подкожного
введения.
Биологически активным соединением по изобретению является любое соединение, которое после
введения млекопитающему, включая людей, обеспечивает терапевтическое действие. Оно предпочтительно является стероидным биологически активным соединением.
Стероидным биологически активным соединением по изобретению является само стероидное соединение или, если уместно, его фармацевтически приемлемая соль, известная в данной области, например, ацетат медроксипрогестерона, экземестан, ципионат эстрадиола, ацетат метилпреднизолона, ципионат оксаболона, ацетат клостебола, ципионат тестостерона; предпочтительно ацетат медроксипрогестерона, ципионат эстрадиола и экземестан или комбинация двух или более их в соответствии с данной областью.
Концентрации ацетата медроксипрогестерона в препаративной форме может составлять приблизительно от 1 до приблизительно 40 мас./об.%, предпочтительно приблизительно 3 мас./об.% до приблизительно 30 мас./об.%. Концентрация ципионата эстрадиола в препаративной форме может составлять
приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мас./об.%, предпочтительно приблизительно 0,25 до приблизительно 2,5 мас./об.%.
Когда активным ингредиентом фармацевтического препарата изобретения является комбинация
ципионата эстрадиола и ацетата медроксипрогестерона, количества таких соединений, присутствующих
в фармацевтическом препарате, по существу такое, как указано здесь выше.
Концентрации экземестана в препаративной форме может составлять приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас./об.%, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас./об.%.
Стероидное биологически активное соединение предпочтительно имеет измельченную или микронизированную форму в соответствии с обычной практикой.
Регулирующая рН активность L-метионина, взятого либо отдельно, либо в комбинации с общепринятым буфером, показана, например, следующими примерами.
-5-
007682
Пример 1. Стабилизация рН парентеральной водной суспензии экземестана (CAS: 6метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион; другое название: андроста-1,4-диен-3,17-дион-6-метилен) при помощи L-метионина
Экземестан является необратимым ингибитором ароматазы, структурно родственным природному
стероиду андростендиону, он является молекулой, склонной к окислению. При проведении экспериментального исследования добавлением различных антиоксидантов к 10% парентеральной водной суспензии
экземестана авторами изобретения неожиданно обнаружено, что L-метионин может стабилизировать рН
суспензии. Фактически экспериментальные данные, представленные в таблице 3, явно демонстрируют,
что в препаративной форме в виде суспензии, содержащей L-метионин, снижение рН минимизировано
по сравнению с композицией «как она есть», и что добавление L-метионина стабилизирует рН суспензии
при величинах выше рН 4,5, даже после 2 месяцев хранения при 55С.
Крайне неожиданным является тот факт, что среди добавленных антиоксидантов только метионин
является эффективным в значительном регулировании/стабилизации рН суспензии (после 2 месяцев хранения при 55°С снижение рН препаративных форм, содержащих аскорбиновую кислоту и метабисульфит
натрия, фактически сравнимо или хуже снижения рН, полученного в эксперименте с препаративной формой «как она есть»).
Следовательно, простое антиокислительное действие не может объяснить полученный результат, и
присутствие специфического стабилизатора, такого как L-метионин, необходимо для того, чтобы предотвратить существенное снижение рН и стабилизировать парентеральную водную суспензию.
Настоящее изобретение, однако, не предназначается для ограничения любой конкретной теорией
точного механизма этой значительной стабилизации рН, но связано с фактом, что получают значительную стабилизацию рН необычным путем, посредством которого получают эту значительную стабилизацию рН, и его возможные преимущества.
Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что рН этих стабилизированных парентеральных водных суспензий значительно не снижается во время хранения, но, наоборот, сохраняет значение, близкое к начальной величине (т.е. близко к нейтральности), и, следовательно, эти стабилизированные суспензии можно безопасно вводить, не причиняя значительную боль пациентам.
Таблица 3. Изучение рН 10% парентеральной препаративной формы экземестана в виде водной
суспензии, содержащей различные антиоксиданты
Состав суспензии: (партия 13833/11): 10% экземестана, 0,18% метилпарабена, 0,02% пропилпарабена, 0,9% хлорида натрия, 3,0% ПЭГ 4000,0,2% полисорбата 80, гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 6,0-6,5, вода WFI, сколько нужно для получения 100 мл.
Пример 2. Стабилизация рН и технологические показатели (повторная суспендируемость, способность вводиться шприцем) парентеральной водной суспензии ацетата медроксипрогестерона при помощи L-метионина, используемого отдельно или в комбинации с низкими и необычными концентрациями
фосфатного буфера
Как предварительно показано в табл. 2, использование общепринятого буферного агента, такого как
фосфатный буфер, в обычных эффективных концентрациях (приблизительно 1%), чтобы стабилизировать рН водной суспензии ацетата медроксипрогестерона, оказывает вредное влияние на технологические свойства суспензии, т.е. повторную суспендируемость и способность вводиться шприцем. В этом
примере, показанном в табл. 4 (табл. 4а и 4b), видно, что рН такого же типа суспензии можно регулировать/стабилизировать с использованием только L-метионина или комбинации L-метионина с более низкой и необычной концентрацией фосфатного буфера (приблизительно 0,1%). Фактически, когда используют только L-метионин, как в случае партии 13451/47-1, получают значительно стабилизированный рН.
Кроме того, когда L-метионин используют в комбинации с низкой необычной концентрацией фосфатного буфера (приблизительно 0,1%), получают синергический эффект.
Фактически, как явно показано в случае партии 13451/47-С, когда используют необычно низкие
концентрации фосфатного буфера (приблизительно 0,1%), не получают значительную стабилизацию рН
по сравнению с препаративной формой «как она есть».
-6-
007682
Наоборот, когда такую же низкую необычную концентрацию фосфатного буфера (приблизительно
0,1%) используют в комбинации с L-метионином, как в случае партии 13451/84-D, получают неожиданный сверхаддитивный эффект в регулировании/стабилизации рН препаративной формы.
Кроме того, когда L-метионин используют отдельно или в комбинации с низким, необычным количеством фосфатного буфера, не получают отрицательного действия на технологические свойства суспензии, что, таким образом, позволяет получить рН-стабилизированную суспензию ацетата медроксипрогестерона с хорошей повторной суспендируемостью и синергическими свойствами, которые сохраняются
во время хранения.
Наоборот, когда используют обычную эффективную концентрацию фосфатного буфера (приблизительно 1%) для стабилизации рН, как в случае партии 13451/47-G, получают неблагоприятное влияние на
физическую стабильность препаративной формы.
Преимуществом данного изобретения является то, что рН парентеральных водных суспензий можно существенно стабилизировать без использования эффективных, обычных концентраций общепринятых буферных агентов, т.е. в типичном случае, солей неорганических и органических кислот, что, таким
образом, помогает избежать некоторых существенных недостатков, таких как глубокие действия, вызванные ионными соединениями, и, особенно, поливалентными ионами, на природу и стабильность флокулированных суспензий с неблагоприятным влиянием на повторную суспендируемость и синергическую способность .
Таблица 4. Изучение рН, повторной суспендируемости и синергической способности 20% парентеральной препаративной формы ацетата медроксипрогестерона (МРА) в виде водной суспензии с различными количествами L-метионина и фосфатных буферов
Состав композиции: 20% ацетата медроксипрогестерона, 0,1% (партия 13451/84) или 0,2% (партия
13451/74) миристил-гамма-пиколиния, 1,1% сульфата натрия, 2,03% ПЭГ 3350, гидроксид натрия в количестве, необходимом для достижения рН 6,5, вода WFI, сколько нужно для получения 100 мл.
Способность к введению шприцем. В скобках время встряхивания в руке для получения гомогенной суспензии (с - секунды)
-7-
007682
Пример 3. Стабилизация рН парентеральной водной суспензии ацетата медроксипрогестерона и
ципионата эстрадиола при помощи L-метионина в отдельности или в комбинации с необычными низкими концентрациями фосфатного буфера.
Ципионат эстрадиола и ацетат медроксипрогестерона являются эстропрогестиновой комбинацией,
которую используют при контрацепции. Как ципионат эстрадиола, так и ацетат медроксипрогестерона
являются совершенно стабильными молекулами, и не было указаний на рассматриваемое разложение,
когда два активных ингредиента изготовляли в виде парентеральной водной суспензии. Фактически не
требуются определенные стабилизаторы для химической стабилизации молекул двух активных ингредиентов, единственным вопросом, который нужно было разрешить, является их гидрофобность и, следовательно, необходимость использовать подходящие смачивающие/суспендирующие агенты, чтобы получить повторно диспергируемую и вводимую шприцем суспензию. В экспериментальном исследовании,
указанном в табл. 5, парентеральную водную суспензию 1% ципионата эстрадиола и 5% ацетата медроксипрогестерона, содержащую смачивающие/суспендирующие агенты, изготовляли с различными количествами L-метионина и с комбинацией L-метионина и низкой и необычной концентрацией (приблизительно 0,1%) фосфатного буфера. Из полученных данных видно, что не только L-метионин «per se» способен предотвратить рассматриваемое снижение значения рН, имеющее место в препаративной форме
«как она есть», и сохранять рН препаративной формы значительно выше 4,5, даже после 1 месяца хранения при 65°С, но, что очень удивительно, при использовании в комбинации с более низким и необычным
количеством фосфатного буфера (приблизительно 0,1% или 0,0066 М) рН стабилизируется до величин,
близких к величине на начальное время. Кроме того, эффект стабилизации подобен эффекту, полученному забуфериванием препаративной формы обычной эффективной концентрацией (приблизительно 1%
или 0,066 М) фосфатного буфера.
Преимущество данного изобретения состоит в том, что рН некоторых парентеральных водных суспензий можно стабилизировать без забуферивания препаративной формы общепринятыми буферными
агентами (например, солями неорганических/органических кислот) или без обычных эффективных концентраций общепринятых буферных агентов.
Как сказано выше, парентеральные водные суспензии со стабилизированным рН, полученные при
помощи данного изобретения, не содержат общепринятые буферные агенты или обычные эффективные
концентрации буферных агентов. Как следствие, следующим преимуществом данного изобретения является то, что полученная таким образом парентеральная водная суспензия не обладает буферной емкостью или значительной буферной емкостью per se и, следовательно, при введении инъекцией рН продукта может легко регулироваться до физиологической величины буферной емкостью жидкостей ткани.
Таблица 5. Изучение рН парентеральной водной суспензии 1% ципионата эстрадиола (ЕСР) и 5%
ацетата медроксипрогестерона (МРА), изготовленной с различными количествами L-метионина и фосфатных буферов
Состав композиции: 5% МРА, 1% ЕСР, 0,18% метилпарабена, 0,02% пропилпарабена, 0,856% хлорида натрия, 2,856% ПЭГ 3350, 0,19% полисорбата 80, гидроксид натрия в количестве, необходимом для
достижения рН 6,0-6,5, вода WFI, сколько нужно для получения 100 мл.
Следующие примеры фармацевтических композиций по изобретению не предназначены для ограничения объема самого изобретения.
-8-
007682
Пример А. Стабилизированная парентеральная водная суспензия ацетата медроксипрогестерона
Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
Эксципиенты растворяют в воде для инъекции. Полученный наполнитель стерилизируют водяным
паром или фильтрацией через стерилизующий фильтр. К наполнителю добавляют стерильный микронизированный ацетат медроксипрогестерона, полученную суспензию пропускают через подходящий гомогенизатор в асептических условиях и регулируют рН. Гомогенную суспензию затем в асептических условиях распределяют по контейнерам для одноразового применения.
Полученный продукт имеет необходимые свойства, хорошо сохраняется и имеет по существу стабилизированный рН.
Пример В. Стабилизированная парентеральная водная суспензия ацетата медроксипрогестерона
Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
Способ изготовления включает получение стерильного наполнителя, асептическое смешивание стерильного микронизированного ацетата медроксипрогестерона с наполнителем и асептическое распределение по контейнерам для одной дозы.
Продукт имеет по существу стабилизированный рН, хорошую повторную суспендируемость, и его
можно вводить шприцем с иглой, подходящим для подкожного или внутримышечного применения.
Пример С. Стабилизированная парентеральная водная суспензия комбинация ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола
Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
-9-
007682
Парабены растворяют в воде для инъекции, предварительно нагретой приблизительно до 70-90°С.
Раствор парабенов охлаждают до комнатной температуры, добавляют и растворяют оставшиеся эксципиенты и рН регулируют до требуемого диапазона. Микронизированный ацетат медроксипрогестерона и
ципионат эстрадиола суспендируют в наполнителе и полученную дисперсию гомогенизируют до получения тонкой, пригодной для введения шприцем суспензии.
Для получения стерильной суспензии, подходящей для парентерального введения, используют стерильные активные лекарственные средства и наполнитель и полученную суспензию в асептических условиях распределяют по контейнерам для одной дозы.
Полученный продукт можно легко снова суспендировать, такой продукт может легко протекать через иглу шприца, имеет по существу стабилизированный рН и является подходящим для внутрикожного,
подкожного и внутримышечного введения.
Пример D. Стабилизированная парентеральная водная суспензия экземестана
Суспензия имеет следующий состав (мас./об.%):
Лецитин и метилцеллюлозу диспергируют приблизительно в 20% воды для инъекции и полученную
дисперсию обрабатывают в автоклаве. Другие эксципиенты растворяют в оставшихся 80% воды для инъекции и полученный раствор стерилирузуют фильтрацией через стерилизующий фильтр. Два препарата
смешивают в асептических условиях, регулируют РН и добавляют стерильный экземестан.
Полученную суспензию пропускают через подходящую установку-гомогензатор до получения тонкой, пригодной для введения шприцем суспензии и затем распределяют в асептических условиях.
- 10 -
007682
Продукт имеет необходимые свойства для парентерального использования, хорошо сохраняется и
имеет, по существу, стабилизированный рН.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющая, по существу, стабилизированный рН, включающая биологически активное стероидное соединение
и L-метионин в эффективной концентрации для регулирования рН и буферный агент, где эффективная
концентрация L-метионина для регулирования рН составляет от 0,005 до 5 мас./об.%, так, чтобы буферный агент и L-метионин присутствовали в концентрации, эффективной для создания супераддитивного
эффекта регулирования рН.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где буферным агентом является соль фосфорной кислоты с
концентрацией ниже, чем 0,4 мас./об.%.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где концентрация солей фосфорной кислоты ниже, чем 0,2
мас./об.%.
4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где диапазон рН композиции составляет от 3,0 до 8,0.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где биологически активное стероидное соединение выбрано из экземестана, ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола или из комбинации ацетата медроксипрогестерона и ципионата эстрадиола.
6. Применение L-метионина и буферного агента в концентрациях, эффективных для создания супераддитивного эффекта регулирования рН, для получения фармацевтической композиции в виде водной суспензии, имеющей, по существу, стабилизированный рН, для парентерального введения биологически активного стероидного соединения.
7. Фармацевтическая композиция в виде водной суспензии для парентерального введения, имеющая, по существу, стабилизированный рН, в диапазоне значений рН от 3,0 до 8,0, включающая биологически активное стероидное соединение, L-метионин в концентрации от 0,005 до 5 мас./об.%, общепринятый буферный агент в концентрации от 5 до 25% от его обычной буферной концентрации.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, необязательно включающая одно или несколько вспомогательных веществ из числа следующих: поверхностно-активное вещество; суспендирующий агент; загущающий агент; агент, хелатирующий металлы; антиоксидант; тиолсодержащее соединение; консервант;
агент, регулирующий тоничность.
9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где L-метионин присутствует в концентрации от
приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0 мас./об.%.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, включающая суспендирующий агент, выбранный из числа поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля и их комбинации.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 300 до 6000.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая поливинилпирролидон с молекулярной
массой от 7000 до 54000.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где поливинилпирролидон представляет собой PVP К 12
или К 17.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где поливинилпирролидон представляет собой PVP К 17.
15. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, включающая общепринятый буферный агент, выбранный из фосфатного и цитратного буфера.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где буферным агентом является соль фосфорной кислоты при концентрации ниже чем 0,4 мас./об.%.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где соль фосфорной кислоты присутствует в концентрации ниже чем 0,2 мас./об.%.
18. Фармацевтическая композиция по п.15, где буферным агентом является фосфат натрия.
19. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где значение рН составляет от 3,0 до 7,5.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где значение рН составляет от 4,0 до 7,0.
21. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где стероидное соединение представлено в измельченной или микронизированой форме.
22. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, где биологически активное стероидное соединение
выбрано из ацетата медроксипрогестерона, экземестана, ципионата эстрадиола, ацетата метилпреднизолона, ципионата оксаболона, ацетата клостебола и ципионата тестостерона.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где биологически активное стероидное соединение выбрано из ацетата медроксипрогестерона, экземестана, ципионата эстрадиола и комбинации из двух или
более указанных соединений.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где биологически активное стероидное соединение является ацетатом медроксипрогестерона и оно представлено в концентрации от 1 до 40 мас./об. %.
- 11 -
007682
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где ацетат медроксипрогестерона представлен в концентрации от 3 до 30 мас./об.%.
26. Фармацевтическая композиция по п.23, где биологически активное стероидное соединение является ципионатом эстрадиола и оно представлено в концентрации от 0,1 до 5 мас./об. %.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где ципионат эстрадиола представлен в концентрации от
0,25 до 2,5 мас./об.%.
28. Фармацевтическая композиция по п.23, где ацетат медроксипрогестерона представлен в концентрации от приблизительно 3 до приблизительно 30 мас./об. % и ципионат эстрадиола представлен в концентрации от 0,1 до 5 мас./об.%.
29. Фармацевтическая композиция по п.23, где биологически активное стероидное соединение является экземестаном и оно представлено в концентрации от 1 до 25 мас./об.%.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, где экземестан представлен в концентрации от 5 до приблизительно 20 мас./об.%.
31. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, приготовленная в форме для внутримышечного или
подкожного введения.
32. Флакон, содержащий композицию по любому из пп.1-5, 7-31, с азотной подушкой, находящейся
в головном пространстве флакона.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 12 -