Синтез и модифицирование лекарственных веществ с помощью

Институт химии твердого тела и механохимии
Сибирского отделения РАН
Научно-образовательный центр «Молекулярный
дизайн и экологически безопасные технологии» при
Новосибирском государственном университете
В.В. Болдырев
Синтез и модифицирование
лекарственных веществ с
помощью нанотехнологий,
в том числе, механохимических
Применение достижений
химии твердого тела
Для:
1. Модификации свойств лекарственных препаратов с
целью солюбилизации;
2. Улучшения условий синтеза лекарственных
препаратов;
3. Извлечения лекарственных препаратов из природного
сырья.
Различные формы кристаллизации
лекарственных веществ
Солюбилизация API
U1 – энергия решетки
- +
- +
A = - (U1+U2)+S
- +
- +
- +
- +
- +
+
- +
-
U2 - энергия образования пустот в жидкости
+
- +
S – энергия сольватации
энергия решетки
UI0, UII, UIII, UIIII,
разупорядочение
Перевод API в водорастворимое состояние c
помощью механохимических методов
1. Аморфизация
-
+
+ -
+ -
+
-
+
+ + + + + + + + + + + + -
2. Получение метастабильных полиморфных модификаций
Перевод API в водорастворимое состояние
(Продолжение)
3. Образование соединений с поверхностью растворимых
полимеров
Образование мицелл
4. Соли и смешанные кристаллы
Методы получения аморфных состояний
в фармации
Расплав
Раствор
Аморфное состояние
Механическая активация
Переход в аморфное состояние
Различные варианты разупорядочения
кристаллов
M. Mosharraf, C. Nystrom, Drug. Dev. Ind. Pharm., 29 (2003) 603.
Аморфизация индометацина при криогенном
измельчении
индометацин + 50% ПВП
индометацин
индометацин + 20% ПВП
индометацин + 40% ПВП
индометацин
Кривые ДСК
МА с 80% ПВП (крио)
Рентгеновские дифрактограммы
МА с 50% ПВП (Ткомн)
МА с 50% ПВП (крио)
МА с 25% ПВП (Ткомн)
Физ. смесь с ПВП
Индометацин
J. Therm. Anal. Cal., 89 (2007) 709.
T.P. Shakhtshneider, F.Danede, F.Capet, J.F.Willart, M. Descamps,
L.Paccou, E.V. Surov, E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev
Кривые растворения
Полиморфизм хлорпропамида:
структура и переходы
Melt
α
?
ε
β
γ
δ
Int. J. Pharm. 327 (2006) 51
E. Boldyreva, V. Dmitriev, B.C. Hahcock.
Acta Cryst., C63 (2007) №355
T.N. Drebushchak, N.V. Chukanov, E.V. Boldyreva
Расшифрованы структуры трех
новых полиморфных
модификаций. Установлено, что
полиморфы a, b, g и d переходят
в e-форму при нагревании.
Полиморфизм глицина
Crystal Growth & Design, 7 (2007) 1662 E. Boldyreva
Растворимость полиморфных модификаций
сульфатиазола
Скорости растворения модификаций II’ и IV сульфатиазола
в воде при 35 оС.
Полиморфные переходы в сульфатиазоле при
механической активации
полиморфный
переход
кристаллизация
Кривые растворения
T. P. Shakhtshneider. Solid State Ionics, 101 (1997) 851
Смешанные кристаллы пироксикама
Таутомерные формы пироксикама
Структура смешанных кристаллов пироксикам – янтарная кислота (2:1)
J. Crystal Growth & Design, 7 (2007) 1291.
S.L. Childs, K.I. Hardcastle
Синтез смешанных кристаллов пироксикама с
карбоновыми кислотами
Смешанные кристаллы получены методом совместного плавления
Пироксикам – янтарная
кислота
Пироксикам –
малоновая кислота
Пироксикам – щавелевая кислота
T.P. Shakhtshneider, K. Fucke, E.V. Boldyreva, U. Griesser
ИХТТМ, НГУ, Университет Инсбрука (Австрия)
Кинетические кривые растворения смешанных
кристаллов мелоксикама
мелоксикам + янтарная кислота
1.5
кокристалл 1:2
pH=9.18
C, мг/мл
исходный мелоксикам
1.0
физ. смесь 1:2
0.5
0.0
0
10
t, мин
20
Композиты мелоксикама с
вспомогательными веществами
OH
O
N
N
H
S
O
Носитель
хитозан
N
Растворимость исходного ЛВ – 0,03 мг/мл
S
CH3
CH3
O
1/3-физ.смесь
Растворимость,
мг/мл
ИК-спектры
мелоксикам - ПВП
1/3-АГО-15
0,08
1/3-SPEX-15
ГПМЦ
0,06
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500 ν(N-H)
-1
ПЭГ
0,08
ПВП
0,1
лактоза
0,05
крахмал
0,04
NaCit
0,38
Частота, см
мел-NaCit 1/3-АГО-15
мел-NaCit 1/3
физ.см.
ИК-спектры
мелоксикам – цитрат
натрия
NaCit исходный
мелоксикам
исходный
4000
3500
3000
2500
2000
Частота, см
-1
1500
1000
500
Механическая активация мелоксикама с вспомогательными веществами приводит к
увеличению скорости растворения ЛВ и его концентрации в растворе в результате
взаимодействия компонентов.
Синтез сольватов бетулина
из метанола
из хлороформа
из бутанола
из пропанола
из этанола
из дихлорметана
из ацетона
из этилацетата
На основании дифрактометрических и термоаналитических данных для продуктов
перекристаллизации бетулина из восьми растворителей установлено существование
четырех полиморфных и четырех псевдополиморфных модификаций бетулина.
М.А. Михайленко, М.Е. Брезгунова, Т.П. Шахтшнейдер
Применение химии твердого тела
в синтезе АРI
Топотаксия ТВ + ж1
ТВ + ж2
Синтез наноразмерных частиц
металлического висмута
Полиядерный комплекс Bi6O4(OH)46+
Структура карбоксилатов
висмута
Ю.И. Михайлов, Ю.М. Юхин
Нанокристаллические частицы висмута, образующиеся при
термическом разложении, упорядочены в слои
Сравнительная антимикробная активность
наночастиц серебра и висмута
– отсутствие активности, + слабая активность,
++ средняя активность, +++ сильная активность.
Сравнительная анимикробная активность
препаратов серебра и висмута
№
п/п
Тест - штаммы
Препарат
Кишечная
палочка
Золотистый
стафилококк
Синегнойная
бактерия
Картофельная
палочка
1.
Цеолит + Bi цитрат
+
+
+++
+++
2.
Цеолит + Bi галлат
-
+
+++
+++
3.
Цеолит + Bi
оксогидроксолаурат
-
++
++
+++
– отсутствие активности, + слабая активность,
++ средняя активность, +++ сильная активность.
Синтез API путем реакции твердое + твердое = твердое
(W. Komatsn, C. Wagner)
В
Aт + В т
А
Ст
В
+
С
В
В
Роль числа контактов и их площади
В
В
А
В
В
В
В
А В
А
В
В
В
С
А
Роль флюидной промежуточной фазы
В
А
В
а) газ
В
В
В
В
А
С
В
В
б) жидкость
В
А
В
А
С
В
А
В
В
«Сухой синтез» фталазола
Синтез фталазола (III) в растворе
неизбежно дает примеси (IV) и (V)
III
COOH
1:1
CONH
N
SO 2NH
S
(III)
O
N
O
C
NH 2 +
NHSO 2
O
S
C
I
(II)
(I)
II
1:1
-H 2O
O
N
C
SO 2NH
N
S
C
IV
(IV)
O
N
CONH
SO 2NH
S
2:1
-H 2O
N
CONH
(V)
SO 2NH
S
V
Реакция (I)тв + (II)газ останавливается из-за
образования корки твердого продукта (III).
Поверхность сульфатиазола
после взаимодействия с парами
фталевого ангидрида (105 C).
Твердофазный синтез фталазола:
- сокращение времени синтеза до 15 минут,
- не требуется растворителей
- более чистый продукт (III), выход 97%
Механическая обработка ⇒ сублимация (II) &
Постоянное обновление поверхности (I).
M.A. Mikhailenko, T.P. Shakhtshneider, V.V. Boldyrev. J. Mat. Sci. 39 (2004) 5435
ПИРОКСИКАМ –
нестероидное противовоспалительное средство
O
OH
S
O
N
N
H
N
O
Побочный эффект при длительном приеме пироксикама – изъязвление
слизистой желудка
Для ацилированных производных пироксикама побочный эффект снижен
Схема механохимического ацилирования
пироксикама
O
O
O
OH
мехактивация
N
H
N
N
H
N
N
S
S
O
O
O
IV - пироксикам
O
R
O
O
O
N
H
N
S
O
O
HN
IVa
Преимущества
O
O
RCOCl
HN
TEA/Al2 O3
мехактивация
IVa – цвиттерионная
форма пироксикама
N
H
N
S
O
O
N
V – ацилированные
производные
пироксикама
перед синтезом с использованием растворителя:
•Отсутствие токсичного хлорсодержащего растворителя (СCl4)
•Короткое время реакции (40 минут вместо 8 часов)
C.А. Мызь, Н.А. Панкрушина, Т.П. Шахтшнейдер, А.С. Медведева, Л.П. Сафронова, В.В. Болдырев.
Химия в интересах устойчивого развития, 15 (2007) 135.
Выделение алкалоидов из растительного сырья
Адсорбционные методы выделения
алкалоидов
Выделение лаппаконитина из корней
Aconitum septentrionale Koelle
A.E.Goncharov, A.A.Politov, N.A.Pankrushina, O.I.Lomovsky
(ISSCM SB RAS, NIOC SB RAS)
Выделение алкалоидов из растительного сырья
(Продолжение)
Natural product
Lappaconitine
Berberine
Theobromine
Sesquiterpene lactones
Traditional method,
yield %
0.30
0.77
0.49
2.00
Mechanochemical
approach, yield %
1.30
2.00
1.27
5.00
Pankrushina N., Lomovsky O., Boldyrev V. Planta
Med. 73 (2007) 347
The administration of systemic drugs
directly into the respiratory tract is a
good alternative to the oral and
injection therapy
Target: Alveolar region
Advantages: high surface area of
alveolar saccules, easy pass
to the systemic circulation;
Eliminates
the
losses
in
gastroingestial tract and/or the high
metabolism in liver. In contrast to the
injection therapy inhalation is not
associated with pain.
Oberdorster et al. Env. Health Persp. 2005, 113 ( 7), 823
alveolar deposition efficiency / %
nucleation from vapor
50
40
30
20
dispergation
10
0
1
10
100
1000
10000
100000
d/nm
Aerosol deposition efficiency to the alveolar region as a function of particle diameter (Report from the
Advisory Group on Non-ionising Radiation and its Ad Hoc Group on Corona Ions: “Particle deposition
in the vicinity of power lines and possible effects on health.” NRPB Vol. 15, No. 1, 2004)
TEM
Typical size spectrum of Indomethacin as measured by the Aerosol Spectrometer
Scheme of the inhalation experiment
Nose-only exposure chamber
Measurement of the lung
deposited dose
The fraction α of particles which
were consumed per chamber due
to the mouse breathing:
1/ N
⎛ nout ⎞
α = 1 − ⎜⎜ ( 0 ) ⎟⎟
⎝ nout ⎠
The respiratory deposition efficiency
(the number of exhaled to the number
of inhaled particles ratio) :
1/ N ⎤
⎡
⎛
⎞
F
n
⎢1 − ⎜⎜ out
⎟ ⎥
ε≈
( 0) ⎟
fVT ⎢ ⎝ nout ⎠ ⎥
⎣
⎦
f, VT , and F are average mouse breathing frequency,
tidal volume, and aerosol flow rate
Спасибо за внимание!