эрадикация инфекции helicobacter pylori
advertisement
К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я УДК 616.33/.3402:579.835.12:61607808:615.07 ЭРАДИКАЦИЯ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ С.М. Ткач, А.П. Николаева Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, доказательная медицина, стандартные и резервные схемы терапии. elicobacter pylori — микроорганизм, который сосу ществует с человечеством уже на протяжении многих тысячелетий. Недавние исследования показа ли, что H. pyloriинфекция могла к нам прийти при миг рации людей из восточной Африки примерно 58 000 лет тому назад [25]. Открытие H. pylori австралийски ми учеными Б. Маршаллом и Р. Уорреном, а также раз работка методов ее эффективного лечения нашло свое отражение в значительном и принципиальном из менении порядка диагностики и лечения верхних гас троинтестинальных расстройств, включая возмож ность полного вылечивания путем антибиотикотера пии H. pyloriпозитивных пептических язв и МАЛТлим фом желудка низкой степени злокачественности. H. pylori — представитель группы бактерий, адап тировавшихся к жизни в слизистой оболочке пище варительного канала позвоночных. Его специфичес кие характеристики включают в себя морфологию (спиралевидная форма, наличие жгутиков) и метабо лизм (микроаэрофилия, сахаролитичность). Желу дочный хеликобактер, возможно, эволюционировал из кишечных бактерий, когда у позвоночных появил ся желудок, а H. pylori стал специфичным видом для человека [41]. Показания для эрадикации H. pylori определе ны международными консенсусами экспертов (для стран Европы — Маастрихтский консенсус 32005) и представлены ниже. Важным шагом вперед явилось то, что Маастрихтская группа экспертов подтвердила связь между раком желудка и H. pylori и рекомендо вала продолжать исследования в этой области, а так же считает перспективным проводить профилактику рака желудка путем эрадикации этой инфекции. Од нако ввиду проблем с антибиотикорезистентностью к существующим режимам эрадикации и отсутствием эффективной вакцины массовые лечебные стратегии эрадикации H. pylori пока не имплементированы. H Показания для эрадикации H. pylori [26] · · · · · · Дуоденальные язвы Язвы желудка Атрофический гастрит МАЛТлимфома желудка Функциональная диспепсия Неисследованная диспепсия (в областях с рас пространенностью H. pylori в популяции > 10%) · Последующая резекция по поводу рака желудка · Родственники первой линии больных раком желудка Сучасна гастроентерологія, № 1 (39), 2008 р. · · · · Необъяснимая железодефицитная анемия Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Длительное применение НПВП (перед назначением) Пациенты с желудочными кровотечениями, дли тельно принимающие «Аспирин» · Желание пациента (после обсуждения риска и пользы эрадикации) Существующие в США руководства по эрадикации H. pylori в некоторых положениях отличаются. Так, в США рекомендуют тестирование и лечение H. pylori у пациентов с неисследованной диспепсией только в областях, в которых распространенность H. pylori в по пуляции превышает 10%. Однако подчеркивается, что североамериканские гастроэнтерологи должны пом нить о том, что у многочисленных иммигрантов из раз личных стран Центральной и Южной Америки (Коста Рика, Бразилия) и Дальнего Востока (Китай, Япония, Корея, Тайвань) риск развития рака желудка повышен и поэтому семейный анамнез у таких пациентов дол жен играть существенную вспомогательную роль [41]. Доставка антибиотиков к H. pylori. Большин ство антибиотиков подготавливаются к доставке в тонкой кишке, где происходит их абсорбция. Успех антихеликобактерной терапии во многом зависит от продолжительности сохранения антимикробной кон центрации в желудке. Для понимания антихелико бактерного действия различных лекарственных ком бинаций важно знать факторы, которые могут влиять на доставку антибиотиков к H. pylori. Факторы, влияющие на доставку антибиотиков [15] Прием антибиотиков: · частота (дозирование); · дозы; · побочные эффекты. Внутрижелудочные (пристеночные) факторы: · лекарственная форма препарата; · объем желудочного сока; · пристеночная деградация в желудочном соке; Системное освобождение антибиотиков: · концентрация в сыворотке; · пути всасывания; · метаболизм в печени. Физиология желудка: · скорость опорожнения желудка; · толщина слизистого слоя. 55 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Прием антибиотиков зависит от их побочных эф фектов и сложности применения. Тошнота и рвота могут ограничивать прием препаратов, также как и усложнять их применение. Так, четырехкратный при ем (четвертная терапия) чаще создает проблемы, связанные с нарушением программы лечения (ком плаенса), чем двукратный [9]. Имеется мало инфор мации о том, насколько лекарственная форма анти биотика влияет на эффективность его действия, од нако исследования с амоксициллином показали, что жидкие его формы лучше доставляются ко всем час тям желудка, чем капсулы [15]. Пристеночные внутрижелудочные факторы. Антибиотики имеют различную стабильность в кислом интрагастральном рН. Метронидазол очень стабилен в желудочном соке в диапазоне рН = 2—7 с периодом полужизни более 800 ч. Амоксициллин нестабилен при низком рН, однако все же продолжительность его полужизни при рН = 2 составляет около 15 ч. Наобо рот, кларитромицин очень чувствителен к кислоте, и период его полужизни при рН = 2 составляет менее 1 ч [4]. Поэтому присутствие ингибиторов протонной помпы (ИПП) во всех антимикробных режимах, содер жащих кларитромицин, строго необходимо. Желудочная физиология. Желудочный слой сли зи выступает как барьер, ограничивающий доставку антибиотиков к H. pylori. Пока мало информации о воздействиях, меняющих качество или толщину сли зистого слоя, при лечении H. pylori. В экспериментах на животных проназа, которая разрушает слизистый слой, повышала доставку амоксициллина в желудок [34]. ИПП способны уменьшать вязкость желудочной слизи, увеличивая доставку всех антибиотиков [16, 17]. Эффективность перекрытия двенадцатипер стной кишки баллоном, способствующим увели чению времени контакта антибиотиков с СОЖ, изу чено в небольшом количестве исследований, однако в них показана возможность быстрого вылечивания при инфицировании H. pylori [20]. Системная доставка антибиотиков в желудок. Антибиотики поступают внутрь клетки путем липидной диффузии. Они растворяются в липидах клеточных мембран, а затем пассивно перемещаются под влия нием градиента концентрации. Важную роль также иг рает и ионизация препарата: он проникает через мем брану легко, в отличие от полярных молекул. Метрони дазол ионизируется преимущественно в плазме крови и поэтому легко проникает в слизистую оболочку и же лудочный сок при секреции кислоты [16]. Омепразол уменьшает интрагастральную концентрацию метрони дазола путем уменьшения кислотной продукции, одна ко увеличивает содержание остальных антибиотиков путем уменьшения объема желудочного сока [16, 17]. Первичные стратегии лечения H. pylori. За последние 10 лет методы лечения H. pylori сущес твенно не изменились, хотя недавно предложены и многообещающие альтернативы. Различные лечеб ные режимы, которые используют для эрадикации инфекции H. pylori, по эффективности отличаются друг от друга и зависят от резистентности штаммов H. pylori к различным антибиотикам. В настоящее время во всем мире основным тера певтическим режимом остается тройная терапия ИПП, амоксициллином и кларитромицином. Неудов 56 летворены этим режимом пока только в наиболее развитых странах, где уже возникает необходимость в применении других терапевтических стратегий. Альтернативы тройной терапии включают в себя чет вертную терапию, последовательную и тройную с использованием новых (других) антибиотиков, таких как левофлоксацин, рифабутин и фуразолидон. Тройная терапия на основе ИПП. Комбинация ИПП с амоксициллином и кларитромицином — наи более широко применяющаяся схема в западных странах [38, 41]. Указанная комбинация нашла отра жение в имеющемся на фармацевтическом рынке Ук раины комбинированном препарате «Пилобакт Нео» (производитель «Ранбакси»). Важным его преиму ществом является удобство в применении, что поз воляет существенно повысить комплаенс и эффек тивность лечения. «Пилобакт Нео» содержит 7 комби нированных блистеров, расчитанных на семидневный курс лечения. Каждый блистер имеет 2 капсулы омепразола (20 мг), 2 таблетки кларитромицина (500 мг) и 2 таблетки амоксициллина (1000 мг). Для удобства препараты расположены в блистере рядом, а на покровной фольге есть маркировка «Утро» и «Ве чер». Курс лечения предусматривает прием трех пре паратов 2 раза/сут в течение 7 сут. Стоимость курса лечения «Пилобактом Нео» существенно ниже, чем тремя отдельными препаратами разных фирм. При высокой резистентности к кларитромицину его можно заменить метронидазолом [22]. По мере увеличения резистентности к наиболее часто ис пользующимся антибиотикам уровень эрадикации H. pylori падает. Хотя Маастрихтская группа и рас сматривает различные альтернативные схемы, одна ко констатирует, что тройная терапия на основе ИПП попрежнему остается стратегией выбора при пер вичном лечении инфицированных H. pylori [26]. Продолжительность тройной терапии попрежнему дебатируется. Согласно большим контролированным исследованиям, проведенным в США, конфиденци альные интервалы эффективности 7суточной трой ной терапии колебались в пределах 57—73%, а 10су точной — 67—79% [22, 40]. При увеличении продол жительности терапии до 14 сут уровень эрадикации возрастал еще на 12% [22, 41]. В связи с этим в США тройную терапию рекомендуют проводить в течение, как минимум, 10 сут [21]. Следует отметить, однако, что в Европе уровни эрадикации выше, а недавно проведенные контролируемые исследования не по казали достоверных различий между эффективнос тью 7 и 14суточной эрадикационной терапией [6, 7]. Поэтому в Европе основной попрежнему остает ся 7суточная тройная терапия [26]. Тройная/четвертная терапия на основе вис мута. Тройная (висмут + метронидазол + тетрацик лин в течение 14 сут) или четвертная (висмут + мет ронидазол + тетрациклин + ИПП в течение 7—10 сут) терапия на основе висмута эффективна в тех облас тях, где резистентность к метронидазолу низкая, к кларитромицину — высокая, а стоимость лечения иг рает первостепенное значение [41]. В США и разви тых западных странах она не популярна. Принципи альными недостатками этого режима являются не обходимость в приеме большого количества табле ток/капсул, сложность и продолжительность. Для Сучасна гастроентерологія, № 1 (39), 2008 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я улучшения комплаенса разработаны специальные блистеры, содержащие все необходимые компонен ты. Наибольшим преимуществом этого лечения яв ляется его дешевизна и доступность для большин ства населения, а также эффективность в областях с высокой кларитромицинрезистентностью [19]. Боль шие сравнительные контролируемые исследования показали, что уровень эрадикации при тройной тера пии на основе ИПП и четвертной — на основе висму та был примерно одинаков (соответственно 78 и 82%) и существенно превышал таковой при прове дении 14суточной тройной терапии на основе вис мута (69%). В последнем случае также была значи тельно выше частота плохого комплаенса (15%) и побочных эффектов (45%) [9, 19]. Доза висмута зависит от того, какой препарат раз решен к применению в данной стране. В США наи более часто применяют висмута субсалицилат по 150 мг в таблетке (ранитидинвисмутцитрат в США уже не применяют), в Европе — висмута субцитрат по 120 мг в таблетке. Относительно новым в четвер тной терапии явилось создание единичной капсулы, содержащей висмута бискальцитрат, метронидазол и тетрациклин. Терапии таким препаратом (в сочета нии с приемом ИПП 2 раза в 1 сут) в течение 10 сут показала 93% уровень эрадикации в Европе и 87,7% — в США (несмотря на 40% уровень метрони дазолрезистентности в США) [32]. Заменит ли четвертная терапия тройную терапию на основе ИПП как первичная схема лечения, являет ся предметом дискуссий, поскольку контролируемых исследований пока недостаточно. У пациентов с ре зистентностью к кларитромицину четвертная тера пия на основе висмута дает значительно лучшие ре зультаты и поэтому является альтернативной схемой выбора при неудачных результатах кларитромицин содержащей тройной терапии на основе ИПП, осо бенно в регионах, где резистентность к кларитроми цину высока. Она также является альтернативой стандартной тройной терапии на основе ИПП, когда у пациентов есть аллергия к пенициллинам [10,41]. Последовательная терапия для эрадикации H. pylori. Этот вид лечения является главной инно вацией в лечении H. pylori. Он заключается в 10су точном последовательном комбинированном приме нении сначала двойной, а затем — тройной терапии: в первые 5 сут назначают ИПП + амоксициллин (по 1 г 2 раза в 1 сут), а в последующие 5 сут — ИПП + кларитромицин (500 мг) + тинидазол (500 мг) (по 2 раза в 1 сут). Проведенные в Италии контролируе мые исследования при использовании такой схемы показали блестящие результаты [18, 36]. Если ре зультаты подтвердятся в исследованиях, проводи мых в других странах и частях света, мы можем по лучить принципиально новый вид эрадикации, при котором последовательность применения препара тов имеет не меньшее значение, чем их применение в одном комплексе. Точные механизмы эффектив ности последовательной терапии пока не известны. Предполагают, что первичное применение амокси циллина (к которому резистентность крайне низка) снижает плотность обсеменения H. pylori в желудке, повышая эффективность применяемых в последую щем кларитромицина и тинидазола. Известно, что Сучасна гастроентерологія, № 1 (39), 2008 р. бактерии способны образовывать и открывать спе циальные истекающие каналы для кларитромицина, через которые он быстро удаляется из бактериаль ной клетки, в достаточной мере не связываясь с ри босомами. Поскольку амоксициллин действует преи мущественно на клеточную стенку бактерий и сущес твенно ослабляет ее, инициальная фаза лечения амоксициллином как раз и может предотвращать об разование вышеуказанных каналов [18, 41]. Недавно проведенные сравнительные исследова ния эффективности 10суточной последовательной и стандартной тройной терапии показали значительно более высокий уровень эрадикации у первой схемы (91 против 78%). Отдельно отмечено, что последова тельная терапия была эффективна у больных с ре зистентностью к кларитромицину (89% уровень эра дикации по сравнению с 29% при стандартной трой ной терапии) [2, 37]. Пока последовательную тера пию рассматривают как резервную линию лечения, однако не исключено, что вскоре ее будут восприни мать в качестве инициальной терапевтической стра тегии, особенно в странах с высокой резистентнос тью к кларитромицину [8]. Основные причины неудачной эрадикации. В случаях отсутствия эрадикации после первичного курса лечения основными причинами неудачи явля ются антибиотикорезистентность и плохая привер женность к лечению. В недавно проведенном в США мультицентрическом исследовании резистентность к кларитромицину была причиной 1/3 всех случаев не удачного лечения [21, 40]. Хотя это и выдвигает на первый план важность антибиотикорезистентности, это также демонстрирует роль других факторов, в частности, приверженности к терапии (несоблюдение полной программы лечения), генетических различий в метаболизме медикаментов, курения, характера ас социированного с H. pylori заболевания [1, 27]. Приверженность к терапии — сравнительно но вый термин, который заменил термин «комплаенс» (согласие, податливость). Он означает, что у пациента есть выбор назначаемых медикаментов. Исследования показали, что частое дозирование (3 или 4 раза в 1 сут) ассоциируется со снижением приверженности к лече нию. Побочные эффекты также играют негативную роль, такие, как диарея, — при приеме амоксициллина, изменение вкуса — кларитромицина, металлический привкус во рту — метронидазола. Ясное объяснение пациенту возможных побочных эффектов позволяет избежать прерывания лечения, улучшить привержен ность к лечению и эффективность терапии [36]. Существует достаточно много различий в уровне эрадикации H. pylori в различных популяциях. Неред ко это связано с генетическими различиями в мета болизме лекарств, в первую очередь — ИПП, кото рые являются важнейшей составляющей стратегий лечения H. pylori. На метаболизм некоторых из них и, в итоге, на уровень эрадикации может влиять гене тический полиморфизм цитохрома 2С19. Ослабле ние метаболической активности генетически детер минировано и выражается в высокой концентрации ИПП в плазме и удлинении эффекта. Ослабленный метаболизм ИПП выявляют у 3—5% европейцев и 18—23% населения Китая, Вьетнама, Таиланда и Японии [33]. 57 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Метаанализ 22 исследований, включающий 5538 пациентов, показал, что курение ассоциируется со снижением уровня эрадикации примерно на 8,4%, особенно при функциональной диспепсии [35]. В нескольких ранее проведенных исследованиях было показано, что уровень эрадикации H. pylori у пациентов с функциональной диспепсией ниже, чем у больных с пептическими язвами. Однако результа ты исследований сильно варьировали, а последние исследования не показали такой закономерности [31]. Поэтому не рекомендуют изменять продолжи тельность лечения в зависимости от характера ассо циированного с H. pylori заболевания. Резистентность H. pylori к антибиотикам фор мируется за счет не генетически детерминированных механизмов (трансформация, трансдукция, конъюга ция), а в большей мере — мутаций. Это характерно и для другой инфекции — Mycobacterium tuberculosis [29]. Как и для любых других бактерий, чувствитель ность H. pylori к антибиотикам может быть протести рована фенотипическими методами — дисковой диффузией (стандартной антибиотикограммой), Етестом (количественный вариант дисковой диффу зии), методом дилюции в агаре и др. С помощью всех этих методов можно определить минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика для каж дого изолята. Метод дилюции в агаре официально рекомендован для определения чувствительности к кларитромицину. Для других антибиотиков офици альных рекомендаций не существует, можно приме нять все другие методы. Однако для метронидазола характерны плохие воспроизводимость результатов тестирования и корреляция с клиническими данны ми [28, 29]. В связи с этим Маастрихт 3—2005 не ре комендует определять чувствительность к метрони дазолу в качестве рутинной процедуры [26]. Фенотипические методы занимают много време ни, для получения результатов необходимо несколь ко суток, а лечение достаточно дорогостоящее. В связи с этим интенсивно развиваются молекулярные (генотипические) методы. Наибольше их предложе но для определения кларитромицинрезистентности. Самое перспективное проведение ПЦР в реальном масштабе времени и выявление специфических участков 23S рибосомальной ДНК при помощи двой ного зонда и принципа переноса флюоресцентноре зонансной энергии. При использовании этого мето да результаты можно получать уже через 2 ч, что значительно уменьшает риск сопутствующей конта минации образцов и извращения результатов. Кроме того, можно тестировать не только биоптаты, но и образцы кала [28]. В последнее время много исследований посвяще но изучению распространенности резистентных штаммов H. pylori. В период с 1999 по 2003 г. в США первичная резистентность к кларитромицину соста вила 10—12%, а к метронидазолу — 25,1%, за ис ключением Аляски, где соответствующие цифры сос тавили 31 и 44% [3]. За этот же период времени в странах Северной Европы (Дания, Швеция, Финлян дия, Нидерланды) первичная кларитромицинрезис тентность была очень низкой (1—3%), в странах Цен тральной Европы — средней (12,6%), в странах Юж ной Европы — высокой (около 20%) [14]. На Ближ 58 нем Востоке (Иран и Кувейт) уровень кларитроми цинрезистентности составил 16,7%, метронидазол резистентности — 57,5%. В африканских странах (Кения) ее уровень равнялся 6,4%, метронидазол резистентности — 100% [29, 41]. Когда антимикробную резистентность определяют после неудачного лечения, речь идет о вторичной резистентности, уровень которой всегда значитель но выше (в Европе — 42% для кларитромицина, 35% — для метронидазола) [14]. Терапевтические стратегии при отсутствии эрадикации H. pylori. Конечно, первым логическим шагом в случае неудачной первичной эрадикации было бы определение чувствительности H. pylori к антибиотикам. К сожалению, даже в США и других развитых странах это тестирование пока широко не применяют [3]. Если же такая возможность имеется, тестирование на чувствительность, безусловно, сле дует проводить. Более широкому применению дан ной стратегии в будущем будет способствовать внедрение новых тестнаборов, позволяющих с по мощью упомянутой выше ПЦР в реальном масштабе времени оценить чувствительность H. pylori к анти биотикам в образцах кала. Для практических врачей необходим простой эм пирический алгоритм, позволяющий модифициро вать вторую линию лечения в зависимости от того, какие препараты пациент получал на первом этапе. Если применяли кларитромицинсодержащий режим, его во вторую линию включать не следует, за исклю чением случаев последовательной терапии [38]. Ес ли нет чувствительности к кларитромицин и метро нидазолсодержащим режимам, следует применять один из вариантов «терапии спасения» [5, 23, 27]. Амоксициллин можно применять во всех резервных режимах, поскольку резистентность к нему крайне низкая [3, 29]. Контролируемые исследования эф фективности эрадикации в случаях неудачного ре зультата от стандартной тройной терапии показали примерно одинаковый уровень эрадикации вслед ствие как эмпирического назначения омепразола, амоксициллина и метронидазола, так и режимов, ос нованных на определении чувствительности H. pylori к антибиотикам [41]. Эти исследования проводили во Франции, где препараты висмута для клиническо го применения не используют. Как уже указывалось, в США в таких случаях отдают предпочтение четвер тной терапии (ИПП + висмут + тетрациклин + метро нидазол) в течение 10 сут. Таким образом, для пациента с неудачной эради кацией возможны 4 стратегии лечения (рисунок): 1) тестирование на чувствительность H. pylori к анти биотикам и соответствующее лечение; 2) четвертная терапия; 3) последовательная терапия; 4) «терапия спасения». «Терапия спасения» с включением левофлок сацина, рифабутина или фуразолидона. Три ре жима (левофлоксацин, рифабутин или фуразолидон) в европейских и азиатских контролируемых исследо ваниях показали эрадикационную эффективность при их применении в качестве второй или третьей линии лечения. В двух метаанализах сравнивали эрадикационную эффективность четвертной терапии на основе висмута и тройной терапии с левофлокса Сучасна гастроентерологія, № 1 (39), 2008 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Рисунок. Варианты лечения пациентов с неудачной эрадикацией H. pylori [38] цином (левофлоксацин 500 мг/сут + амоксициллин 1 г 2 раза/сут + ИПП 2 раза/сут) у больных с отсутстви ем эрадикации после стандартной тройной терапии. Оба исследования показали, что тройная терапия с левофлоксацином лучше переносится и обеспечи вает достоверно более высокий уровень эрадикации (81 против 70%) [12]. Рифабутин используют при микобактериальной ин фекции. В небольших исследованиях он также пока зал свою эффективность в эрадикации H. pylori (при мерно у 74% больных) при нечувствительности к стандартной терапии [30]. В рандомизированном сравнительном исследовании результатов тройной терапии с включением левофлоксацина и рифабути на первый из них показал значительно большую эф фективность (85 против 45% соответственно). По бочные эффекты одинаково часто отмечались при обоих режимах: лейкопения — при применении ри фабутина у 25% и миалгии — при назначении левоф локсацина у 30% больных [13]. Эффективность резервной терапии с включением фуразолидона также доказана в небольших исследо ваниях. Средний уровень эрадикации при использо вании фуразолидона составил 52% [42]. Хотя этот вид лечения менее изучен и по эффективности уступает тройной терапии с левофлоксацином или рифабути ном, ввиду низкой стоимости он перспективен для ис пользования в развивающихся и бедных странах. Таким образом, среди трех вариантов «терапии спасения» тройная с включением левофлоксацина наиболее хорошо задокументирована в клинических испытаниях, наиболее эффективна и является пред почтительной. Побочные эффекты эрадикационной терапии. Согласно Кокрановскому обзору, наиболее частыми побочными эффектами эрадикационной терапии яв ляются диарея (8%), изменение вкуса (7%), тошнота или рвота (5%), абдоминальный дискомфорт или боль (5%), головная боль (4%), стоматит (2,5%), кож ная сыпь (2%) [6, 31]. Описаны также редкие случаи псевдомембранозного колита, продолжают изучать побочные эффекты рифабутина и левофлоксацина. Обсуждение с пациентом возможных нежелательных побочных эффектов может быть важным путем улуч Сучасна гастроентерологія, № 1 (39), 2008 р. шения приверженности к лечению со стороны боль ных и повышения его эффективности. Альтернативные виды терапии. Хотя пробиоти ки неэффективны для достижения эрадикации H. pylori, в некоторых исследованиях при их приме нении показано уменьшение выраженности гастрита и плотности бактериального обсеменения в желудке, а также снижение частоты побочных эффектов [24]. Чтобы их рекомендовать для рутинного применения, необходимы дальнейшие исследования. Подтверждение эрадикации H. pylori. В прош лом, когда уровень эрадикации H. pylori был очень вы сок, рутинное тестирование для подтверждения эради кации рекомендовали проводить только пациентам с высоким риском (например, после язвенных кровоте чений). В настоящее время ввиду снижения эффектив ности эрадикационной терапии необходимость в кон троле за полной эрадикацией H. pylori увеличивается. Оба неинвазивных теста — и 13Смочевинный ды хательный, и фекальный антигенный — обладают вы сокой точностью в подтверждении эрадикации [39]. Какому тесту отдавать предпочтение, зависит от по желания пациента и стоимости тестирования. Экономическая эффективность эрадикации H. pylori. Экономическую эффективность эради кации H. pylori изучали в достаточно большом коли честве исследований. Различные модели продемон стрировали высокую экономическую эффективность у пациентов с кишечными и желудочными язвами (экономия 547—835 долларов в год на одного паци ента) [7]. При кровоточащих пептических язвах эко номически выгодными были не только тестирование на H. pylori и последующая эрадикация, но и ее под тверждение при помощи 13Сдыхательного теста [39]. Эрадикация экономически обоснована и выгодна у молодых пациентов (до 50 лет) с неисследованной диспепсией, если нет тревожных симптомов (позво ляет сэкономить на 1 пациенте 337—389 долларов в год) [31]. Эрадикация также имеет преимущества в экономическом плане при функциональной диспеп сии, поскольку обычно проводят ее однократно, поз воляет снизить количество повторных визитов к вра чу, принимаемых медикаментов и общую стоимость лечения [26]. Эрадикация также может быть эконо 59 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я мически эффективной для профилактики рака желуд ка, особенно в популяциях с высоким риском [26]. Рецидив H. pylori после у спешной эради кации. В развитых странах рецидив H. pylori после успешной эрадикации весьма редок, не связан с ре инфицированием и не превышает 3% в год [11]. Ча ще всего рецидивы связаны с низкой эффективнос тью эрадикационного лечения. Таким образом, в данном обзоре представлено состояние проблемы эрадикации инфекции H. pylori, с точки зрения доказательной медицины. Следует СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Broutet N., Tchamgoue S., Pajares E. et al. Risk factors for failure of H. pylori therapy — results of an individual data analysis of 2751 patients // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2003.— 17.— P. 99—109. 2. Delgado J., Bujanda L., Gisbert P. et al. Effectiveness of a 10day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice // Gastroenterology.— 2007.— 132.— P. A112. 3. Duck W., Sobel J., Pruckler G. et al. Antimicrobial resistance incidence and risk factor among H. pyloriinfected persons, United States // Emerg. Infect. Dis.— 2004.— 10.— P. 1088—1094. 4. Erah P., Goddard A., Barrett D. et al. The stability of amo xicillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevan ce to the treatment of Helicobacter pylori infection // J. Antimic rob. Chemother.— 1997.— 39.— P. 5—12. 5. Ford A., Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can. J. Gastroenterol.— 2003.— 17.— P. B36—40. 6. Ford A., Delaney B., Forman D. et al. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients // Cochrane Database Syst. Rev.— 2006.— P. CD0038—40. 7. Ford A., Delaney B., Forman D. et al. Eradication therapy in Helicobacter pylori positive peptic ulcer disease: systematic review and economic analysis // Am. J. Gastroenterol.— 2004.— 99.— P. 1833—1855. 8. Focareta R., Forte G., Forte F. et al. Could the 10days se quential therapy be considered a first choise treatment for the eradication of Helicobacter pylori infection? // Dig. Liver Dis.— 2003.— 35.— P. S33. 9. Gene E., Calvet X., Azagra R. et al. Triple vs quadruple therapy for therape of Helicobacter pylori: a metaanalysis // Ali ment. Pharmacol. Ther.— 2003.— 17.— P. 1137—1143. 10. Gisbert J., Gisbert Jl., Macros S. et al. Helicobacter pylori firstline therapy and rescue options in patients allergic to penicil lin // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2005.— 22.— P. 1041—1046. 11. Gisbert G. The reccurence of H. pylori: incidence and vari ables influencing it. A critical review // Am. J. Gastroenterol.— 2005.— 100.— P. 2083—2099. 12. Gisbert J., Morena F. Systematic review and metaanalysis: levofloxacinbased rescue regimens after Helicobacter pylori treat ment failure. Aliment. Pharmacol. Ther.— 2006.— 23.— P. 35—44. 13. Gisbert J., Gisbert Jl., Macros S. et al. Thirdline rescue therapy with levofloxacin is more effective than rifabutin rescue regimen after two Helicobacter pylori treatment failures // Ali ment. Pharmacol. Ther.— 2006.— 24.— P. 1469—1474. 14. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez Brea M. et al. European multicetre survey of in vitro antimicrobial resistance in H. pylori // Eur. J. Ckin. Microbiol. Infect. Dis.— 2001.— 20.— P. 820—823. 15. Goddard A. Review article: factors influencing antibiotic transfer across the gastric mucosa // Aliment. Pharmacol. Ther.— 1998.— 12.— P. 1175—1184. 16. Goddard A., Jessa M., Barrett D. et al. Effect of omepra zole on the distribution of metronidazole, amoxicillin and clarit hromycin in human gastric juice // Gastroenterology.— 1996.— 111.— P. 358—367. 60 подчеркнуть, что в своей практической деятельности гастроэнтерологи должны пользоваться именно та кими данными, поскольку они базируются на науч ных доказательствах, полученных в больших и хоро шо спланированных контролируемых исследованиях. Результаты любых других исследований (небольших, неконтролируемых, с широкими конфиденциальны ми интервалами), хотя их нередко публикуют как в популярной, так и научной литературе, во внимание принимать не стоит, поскольку чаще они приносят вред, чем пользу. 17. Gustavson L., Kazer J., Edmonds A. et al. Effect of omep razole on gastric concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state // Antimicrob. Agents Chemother.— 1992.— 36.— P. 1147—1150. 18. Hassan C., De Franchtsco V., Zullo A. et al. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer pati ents: improving cost of pharmacotherapy // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2003.— 18.— P. 641—646. 19. Katelaris P., Forbes G., Talley N. et al. A randomised com parison of quadruple and triple theraies for Helicobacter pylori eradication: the QUADRATE Study // Gastroenterology.— 2002.— 123.— P. 1763—1769. 20. Kihira K., Satoh K., Saifuku K. et al. Endoscopic topical therapy for the treatment of Helicobacter pylori infection // J. Gastroenterol.— 1996.— 31.— P. 66—68. 21. Laine L., Suchower L., Frantz J. et al. Twicedaily, 10day triple therapy with with omeprazole, amoxicillin and clarithrom ycin for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer disea se: results of three multicenter, doubleblind, United States trials // Am. J. Gastroenterol.— 1998.— 93.— P. 2106—2112. 22. Laine L., Estrada R., Trujillo M. et al. Randomised compa rison of different periods of twice a day triple therapy for Helico bacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.— 1996.— 10.— P. 1029—1033. 23. Lamouliatte H., Megraud F., Dechier J. et al. Secondline treatment for failure to eradicate Helicobacter pylori: a randomi zed trial comparing four treatment strategies // Aliment. Pharma col. Ther.— 2003.— 18.— P. 791—797. 24. Lesbros D., Corthesy I., Blum A. et al. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr.— 2007.— 137.— P. S812—818. 25. Linz B., Balloux F., Moodley Y. et al. An African origin for the intimate association between humans and Helicobacter pylo ri // Nature.— 2007.— 445.— P. 915—918. 26. Malfertheiner P., Megraud F., O’Moran C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus Report. Gut.— 2007.— 56.— P. 772—781. 27. Malfertheiner P., Peitz U., Treiber G. What constitutes failu re for H. pylori eradication therapy? // Can. J. Gastroenterol.— 2003.— 17.— P. 53—57. 28. Megraud F., Lehours P. H. pylori detection and antimicro bial susceptibility testing // Clin. Microb. Rev.— 2007.— 20.— P. 280—322. 29. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevakence, importance, and advances in testing // Gut.— 2004.— 53.— P. 1374. 30. Miehlke S., Hansky K., Schneider W. et al. Randomized trial of rifabutinbased thiple therapy and highdose dual the rapy foe rescue treatment of Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2006.— 24.— P. 395—403. 31. Moayyedi P., Deeks J., Talley N. J. et al. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepancy betwe en systematic reviews // Am. J. Gastroenterol.— 2003.— 98.— P. 2621—2626. Сучасна гастроентерологія, № 1 (39), 2008 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я 32. O’Moran C., Borody T., Farley A. et al. Efficacy and safety of singletiple capsules of bismuth biscalcitrate, metronidazole and tetracycline, given with omeprazole, for the Helicobacter pylori eradication: an international multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2003.— 17.— P. 415—420. 33. Padol S., Yuan Y., Thabane M. et al. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple firstline PPI therapies: a metaanalysis // Am. J. Gastroen terol.— 2006.— 101.— P. 1467—1475. 34. Sherwood P., Wibawa J., Atherton J. et al. Impact of acid secretion, gastritis and mucus thickness on gastric transfer of antibiotics in rats // Gut.— 2002.— 51.— P. 490—494. 35. Suzuki T., Matsuo K., Ito H. et al. Smoking increases the treatment failure for H. pylori eradication // Am. J. Med.— 2006.— 119.— P. 217—224. 36. Zullo C., Vaira D., Vakil N. et al. High eradication rates of Helcobacter pylori with a new sequential treatment // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2003.— 17.— P. 719—726. 37. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard tripledrug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Int. Med.— 2007.— 146.— P. 556— 563. 38. Vakil N. Helicobacter pylori treatment: a practical approach // Am. J. Gastroenterol.— 2006.— 144.— P. 94—100. 39. Vakil N., Rhew D., Soll A. et al. The costeffectiveness of diagnostic testing strategies for H. pylori // Am. J. Gastroemte rol.— 2000.— 95.— P. 1691—1698. 40. Vakil N., Lanza F., Schwartz H. et al. Sevenday therapy for Helicobacter pylori eradication in the United States // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2004.— 20.— P. 99—107. 41. Vakil N., Megraud F. Eradication therapy for Helicobacter pylori // Gastroenterology.— 2007.— 133.— P. 985—1001. 42. Wong W., Wong B., Lu H. et al. Oneweek omeprazole, fu razolidone and amoxicilline rescue therapy after Helicobacter pylori treatment failure with standard triple therapies // Aliment. Pharmacol. Ther.— 2002.— 16.— P. 793—798. ЕРАДИКАЦІЯ ІНФЕКЦІЇ HELICOBACTER PYLORI: СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ З ПОГЛЯДУ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ С.М. Ткач, А.П. Ніколаєва Наведено характеристику проблеми ерадикації інфекції H. pylori з погляду доказової медицини. Розглянуто причини невдалої ерадикації, ефективність стандартних і нових резервних схем терапії, дано рекомендації з їхнього застосування. ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORI: A CURRENT STATUS OF PROBLEM FROM THE POINT OF VIEW OF EVIDENCE=BASED MEDICINE S.M. Tkach, A.P. Nikolaeva In this review a current status of problem from the point of view of evidencebased medicine has shown. The main reasons of eradication failure and efficacy of current standard and new reserve eradication methods have been con sidered, and recommendation of its using were given. Сучасна гастроентерологія, № 1 (39), 2008 р. 61
