Клинико-метаболические предикторы формирования
advertisement
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи КУЛИЧЕНКО Мария Петровна КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ С ИЗБЫТКОМ МАССЫ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ 14.01.08 – педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А.Д. Петрушина ТЮМЕНЬ – 2015 2 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений 4 ВВЕДЕНИЕ 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12 Современные представления о формировании артериальной 12 гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела или ожирением Роль эндотелиальной дисфункции и дисбаланса адипокинов в 21 патогенезе артериальной гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела и ожирением ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 33 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ 47 ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ С ИЗБЫТКОМ МАССЫ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ 3.1. Клиническая характеристика подростков с избытком массы 47 тела и ожирением 3.2. Клинико-инструментальная характеристика состояния 63 сердечно-сосудистой системы у подростков с избытком массы тела и ожирением ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ, БАЛАНСА МЕТАБОЛИЧЕСКИХ АДИПОКИНОВ 70 И ЦИРКУЛИРУЮЩИХ МАРКЕРОВ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ПОДРОСТКОВ ОЖИРЕНИЕМ В С ИЗБЫТКОМ МАССЫ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЕЛА И НАЛИЧИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА 4.1. Особенности дислипидемий у подростков с избытком 71 3 массы тела и ожирением 4.2. Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена 76 у подростков с избытком массы тела и ожирением 4.3. Нарушения обмена мочевой кислоты у подростков с 81 избытком массы тела и ожирением. 4.4. Особенности уровней лептина и адипонектина в сыворотке 83 крови у подростков с избытком массы тела и ожирением 4.5. Циркулирующие маркеры вазорегулирующей функции 88 эндотелия – метаболиты NO в эритроцитах и эндотелин-1 в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением ЗАКЛЮЧЕНИЕ 92 ВЫВОДЫ 125 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 127 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ 128 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АДКР – Ассоциация детских кардиологов России АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов ВУП ДАД – величина утреннего подъема диастолического артериального давления ВУП САД – величина утреннего подъема систолического артериального давления ДАД – диастолическое артериальное давление ДЛП – дислипидемия ИА – индекс атерогенности ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВ – индекс времени ИМТ – индекс массы тела ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИРИ – иммунореактивный инсулин КА – коэффициент атерогенности КДО ЛЖ – конечный диастолический объем левого желудочка КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка КДР ПЖ – конечный диастолический размер правого желудочка КСО ЛЖ – конечный систолический объем левого желудочка КСР ЛЖ – конечный систолический размер левого желудочка КТ – компьютерная томография ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МК – мочевая кислота ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка МРТ – магнитно-резонансная томография МС – метаболический синдром ОБ – окружность бедер ОТ – окружность талии ОТС – относительная толщина стенок ПАД – пульсовое артериальное давление РАЭ – Российская ассоциация эндокринологов РМОАГ – Российское медицинское общество по артериальной гипертензии 5 САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СИ – суточный индекс СМАД – суточное мониторирование артериального давления ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССС – сердечно-сосудистая система СУП САД – скорость утреннего подъема систолического артериального давления СУП ДАД – скорость утреннего подъема диастолического артериального давления ТГ – триглицериды ТЗС ЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки ТС ПЖ – толщина стенки правого желудочка УЗИ – ультразвуковое исследование ХС – холестерин ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПНОП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЦНС – центральная нервная система ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография Go – гликемия натощак SD – стандартное отклонение SDS – z-cкор стандартного отклонения IDF – Международная федерация диабета INSo – иммунореактивный инсулин базальный (натощак) HОMA-IR – (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance) – гомеостатическая модель определения инсулинорезистентности Me [Q1;Q3] – медиана и межквартильный размах NO – оксид азота 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Развивающаяся в настоящее время эпидемия детского и подросткового ожирения актуализирует поиск новых маркеров оценки риска формирования связанных с ним сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний [Щербакова М.Ю., 2012; Александров А.А. и соавт., 2012; Петеркова В.А, Васюкова О.В., 2013; Тутельян В.А., 2014; Dhuper S., 2011]. Ожирение у детей и подростков вызывает особую настороженность и является одной из приоритетных проблем современного здравоохранения, что связано с высоким риском формирования метаболических осложнений и заболеваний, в том числе кардиоваскулярной патологии и сахарного диабета 2 типа [Дедов И.И., 2007; Балыкова Л.А., 2010; Бунина Е.Г., 2010; Ровда Ю.И., 2010; Baker J. et al., 2007; Bjorge T. et al., 2008; Owen C. et al. 2009]. Артериальная гипертензия (АГ) – основная форма сердечно-сосудистой патологии, диагностируемая при наличии избыточного веса у детей, по меньшей мере, в 30 % случаев [Козлова Л.В. и соавт., 2009; Кисляк О.А., 2012; Плотникова И.В., 2012; Болотова Н.В., 2013; Логачева О.С. и соавт., 2013]. На современном этапе в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с ожирением важная роль отводится дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперурикемии и эндотелиальной дисфункции [Яковлева Л.В., Мелитицкая А.В., 2010; Морено И.Г., 2010; Леонтьева И.В., Трушкина И.В., 2011; Погодина А.В, Долгих В.В., 2014; Садыкова Д.И., 2014]. В настоящее время установлено, что одним из важных факторов патогенеза АГ является нарушение гормонально-регуляторной активности жировой ткани [Ройтберг Г.Е., 2007; Кобалава Ж.Д., 2009; Anfossi G. et al., 2010]. Однако, поскольку эти исследования инициированы относительно недавно, полноценных сведений, описывающих связь уровня гормонов жировой ткани с традиционными клинико-лабораторными и инструментальными показателями у подростков с ожирением и АГ, в доступной отечественной литературе представлено недостаточно [Ровда 7 Ю.И. и соавт., 2010; Петеркова В.А., Косыгина А.В., 2011; Вербовой А.Ф. и соавт., 2012; Окороков П.Л., 2014]. Несмотря на обилие научных фактов относительно патогенеза, диагностики и лечения АГ у больных с ожирением, явно недостаточно комплексных многоплановых исследований, определяющих предикторы раннего формирования данной патологии в подростковом возрасте. В связи с этим с целью оптимизации стратегии предупреждения формирования АГ и ремоделирования миокарда у подростков с избытком массы тела и ожирением особую актуальность приобретает клинико-патогенетическая характеристика факторов, влияющих на развитие ее ранних стадий, а также изучение взаимосвязей этих факторов с поражением органов-мишеней. Цель исследования: установить взаимосвязи метаболических нарушений, показателей уровня адипокинов и эндотелиальной дисфункции и выделить прогностически значимые предикторы формирования артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением. Задачи исследования: 1. Дать сравнительную (дислипидемии, нарушений оценку метаболических углеводного обмена, подростков с избытком массы тела и ожирением нарушений гиперурикемии) у при формировании лабильной и стабильной артериальной гипертензии по сравнению с группой детей с нормальным артериальным давлением. 2. Определить адипонектина) взаимосвязь уровней адипокинов (лептина и в сыворотке крови с формированием метаболических нарушений и артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением. 3. Изучить взаимосвязи показателей эндотелиальной дисфункции с определением нитритов в эритроцитах и эндотелина-1 в сыворотке крови с метаболическими нарушениями у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от клинических вариантов артериальной 8 гипертензии. 4. Установить наиболее значимые клинические и метаболические предикторы формирования стабильной АГ, нарушений суточного профиля АД по данным суточного мониторирования у подростков с избытком массы тела и ожирением. Научная новизна исследования. Впервые у подростков с избытком массы тела и ожирением проведена комплексная оценка анамнестических, инструментальных показателей клинико- сердечно-сосудистой системы, нарушений липидного, углеводного и пуринового обмена, показателей адипокинов и вазорегулирующей функции эндотелия при сравнении в группах с нормальным артериальным давлением (АД), с лабильной АГ и дифференцированную со стабильной АГ. характеристику Это позволило дать клинико-метаболических взаимосвязей у пациентов с формированием различных вариантов АГ. Получены новые данные о роли дисбаланса адипокинов – гиперлептинемии и гипоадипонектинемии в процессе формирования АГ и атерогенных метаболических нарушений (дислипидемий и гиперурикемии) у подростков с избытком массы тела и ожирением. Выявлено нарушение равновесия циркулирующих маркеров функции эндотелия с гиперэндотелинемией и снижением уровня метаболитов оксида азота в эритроцитах, коррелирующее с инсулинорезистентностью и нарастающее по мере прогрессирования гипертензии от лабильной к стабильной форме. Доказано, что сочетание низкого уровня метаболитов оксида азота с такими нарушениями как гиперурикемия, инсулинорезистентность или гипоадипонектинемия увеличивает шансы выявления нарушений суточного профиля АД с недостаточным снижением ночного систолического АД и диастолического АД. На основании проведенного логистического регрессионного анализа показан дифференцированный вклад изучаемых клинических факторов и выделены значимые независимые метаболические предикторы 9 формирования стабильной АГ – гиперурикемия и снижение уровня метаболитов оксида азота у подростков с избытком массы тела и с ожирением. Рассчитанный коэффициент вероятности позволяет выделить среди указанного контингента пациентов группу высокого риска по развитию АГ. Практическая значимость. Результаты исследования обосновывают необходимость дифференцированного подхода к комплексному обследованию подростков с избытком массы тела и ожирением для раннего выявления кардиометаболических нарушений с использованием методов суточного мониторирования АД, эхокардиографии, определения уровней мочевой кислоты в крови и метаболитов оксида азота в эритроцитах. Для практического здравоохранения разработаны модели прогнозирования развития стабильной АГ отдельно для подростков с избытком массы тела и с ожирением, учитывающие в качестве значимых предикторов отягощенность семейного анамнеза по ССЗ, поведенческие факторы риска, метаболические нарушения – абдоминальный тип жироотложения, гиперурикемию и маркер дисфункции эндотелия – низкий уровень метаболитов оксида азота. Идентификация среди подростков с избытком массы тела и ожирением группы риска по развитию АГ позволяет дифференцированно подходить к мониторингу, профилактике и лечению этого контингента больных. Полученные в исследовании результаты о высокой частоте начальных признаков ремоделирования миокарда левого желудочка у подростков с избытком массы тела и ожирением, как с гипертензией, так и у нормотензивных лиц, позволили дополнить имеющиеся рекомендации по диагностике и динамическому наблюдению в амбулаторных условиях необходимостью проведения эхокардиографии с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка у пациентов не только с повышенным, но и с нормальным АД. Положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Формирование у подростков с избытком массы тела и ожирением 10 артериальной гипертензии с признаками ремоделирования миокарда левого желудочка происходит инсулинорезистентности в с условиях дисбалансом гиперинсулинемии продукции адипокинов и – гиперлептинемии и гипоадипонектинемии, связанных с атерогенными метаболическими нарушениями (дислипидемией и гиперурикемией), наиболее выраженными при стабильной АГ. 2. Артериальная гипертензия у подростков с избытком массы тела и ожирением развивается в условиях нарушенного равновесия вазорегулирующих медиаторов эндотелия сосудов – гиперэндотелинемии и снижения уровня метаболитов оксида азота, наиболее выраженного при стабильной АГ. 3. Подростки с избытком массы тела и ожирением, как с повышенным, так и с нормальным АД характеризуются высокой частотой нарушений суточного профиля ремоделирования АД и миокарда. формированием При этом ранних значимыми признаков предикторами формирования стабильной АГ являются отягощенный семейный анамнез по гипертензии, пассивное курение, гиперурикемия и низкий уровень метаболитов оксида азота. Апробация диссертации. Материалы научного исследования представлены в виде 3 устных докладов и 2 стендовых сообщений. Материалы доложены и обсуждены на: VII Всероссийском семинаре памяти профессора Н.А. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей» (Уфа, 2011); XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2012); Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); XVII Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2013); VIII Всероссийском семинаре «Воспалительные и невоспалительные поражения сердца у детей и подростков» (Оренбург, 2013); Конференции молодых ученых в рамках VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных 11 заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013); XVII Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2014); VIII Всероссийском Конгрессе «Детская кардиология 2014» (Москва, 2014); III конгрессе педиатров Урала с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии" (Екатеринбург, 2014); Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал – 2014» (Тюмень, 2014); XVIII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2015). Основные результаты исследования опубликованы в 12 научных работах, в том рекомендованных числе в ВАК для 4 статьях в публикации рецензируемых журналах, результатов кандидатских Результаты исследования диссертаций. Внедрение используются результатов в работе в исследования. Центре охраны здоровья детей и в многопрофильном детском отделении ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» г.Тюмени. Включены в учебный процесс на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «ТюмГМА Минздрава России». Внедрения результатов подтверждены актами о внедрении. Личный вклад автора. Основные результаты исследования получены лично автором: анализ данных литературы по теме диссертации, сбор и систематизация первичного клинического материала, статистическая обработка и интерпретация полученных данных. Объѐм и структура диссертации. Работа изложена на 151 страницt компьютерного текста, включает введение, обзор литературы, главу о материалах и методах исследования, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа содержит 14 рисунков и 28 таблиц. Библиографический список состоит из 204 источников, из них 102 отечественных и 102 зарубежных авторов. 12 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о формировании артериальной гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела и ожирением Развивающаяся в настоящее время эпидемия детского и подросткового ожирения актуализирует поиск новых маркеров оценки риска формирования связанных с ним сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний [1,19, 10,67,101]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в мире более 155 млн. детей имеют избыточный вес, более 40 млн. – клиническое ожирение [161,169,194]. Эксперты ВОЗ предполагают практически двукратное увеличение количества лиц с ожирением, что по сравнению с данными на 2000 год составит 40-50% взрослого населения США, 30-40% - Австралии, Великобритании и более 20% населения Бразилии [3,33]. Неуклонно растет и количество детей с избыточной массой тела и ожирением. В Российской Федерации по данным ФГБУ «Эндокринологический научный центр» – ожирение имеют 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и 8,5 % в городской [69]. По данным мультицентрового исследования среди детского населения Российской Федерации (2014), распространенность избыточной массы тела и ожирения у обследованных детей составила в среднем 19,9% и 5,6% соответственно [92]. Детское ожирение ассоциировано с высоким риском формирования метаболических осложнений и заболеваний, таких, как инсулинорезистентность, нарушение толерантности к углеводам и сахарный диабет 2 типа (СД 2) [8,74,161,146,142]. Более высокий индекс массы тела в детстве и юности связан с увеличенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в будущей жизни [147]. В работе Lawlor D. (2010) показано, что более высокий индекс массы тела в возрасте 9-12 лет ассоциируется с высоким риском формирования в 15-16 лет повышенного 13 артериального давления холестерина (АД), липопротеидов низкого содержания высокой плотности антиатерогенного (ХС ЛПВП), гипертриглицеридемии, увеличения холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), гиперинсулинемии [158]. Ввиду того, что сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у взрослых, эпидемия детского ожирения представляет реальное бремя для будущего общества [20,47,52, 125,194]. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из распространенных видов сердечно-сосудистой патологии и определяет сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность во взрослой популяции [31,34,38,100,156]. В настоящее время в детском и подростковом возрасте АГ является не редкой патологией и выявляется в 6-14% случаев у детей и в 4-18 % случаев у подростков [34,83,86,106,138,]. При этом среди детей и подростков с избытком массы тела или ожирением частота диагностики АГ значительно выше, чем среди детей с нормальной массой тела и выявляется в 30% случаев [34,47, 94,146,187]. В Фрамингемском исследовании была подтверждена зависимость АГ от ожирения. По мере увеличения индекса массы тела значительно возрастает распространенность АГ в различных возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин [148]. По данным исследования И.В. Трушкиной и И.В. Леонтьевой (2011), проведенного на выборке из 189 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с эссенциальной АГ, ассоциированной с экзогенноконституциональным ожирением, каждый лишний килограмм приводил к росту систолического АД (САД) на 0,36 мм рт.ст., а диастолического АД (ДАД) — на 0,1 мм рт.ст., и по мере увеличения массы возрастала частота диагностики стабильной формы АГ [91]. Окружность талии (ОТ), по сравнению с индексом массы тела, является более значимым показателем для оценки риска метаболических и кардиоваскулярных осложнений [136,143,170]. В исследовании C. Choy et al. (2011) среди 2334 детей 6-7 лет методом эпидемиологической статистики с 14 вычислением отношения шансов, выявлена взаимосвязь между высокими показателями ОТ и повышенным АД [119]. Е.Л. Сундукова и Н.Н. Миняйлова (2012) в исследовании среди подростков с ожирением выявили более стабильный характер АГ у подростков с абдоминальным типом жироотложения, в сравнении с детьми с равномерным ожирением [88]. АГ, диагностированная в раннем подростковом возрасте, в значительном проценте случаев переходит во взрослую жизнь [34,99]. В 20-летнем проспективном когортном исследовании подростков с артериальной гипертензией в Литве было показано, что повышенные уровни САД и ДАД сохранили, соответственно показателям АД, 46,7% и 32,6% подростков, перешедших во взрослую жизнь [152]. У подростков выделяют различные клинические варианты АГ: «гипертония белого халата», лабильная АГ и стабильная АГ [23]. По данным О.А. Кисляк (2007) у подростков «гипертония белого халата» встречается в 33% случаев, лабильная АГ – в 38% случаев, а стабильная АГ – в 29% случаев. Чаще всего диагностируется изолированная систолическая АГ. Так в мета-анализе ранних исследований, B. Rosner и соавт. (2000) получили данные о том что систолическая АГ встречается у подростков в 1,4 раза чаще, чем диастолическая АГ [178]. В исследовании диагностики ZIAC PEDIATRIC изолированной HYPERTENSION систолической АГ Study составила 47 частота %, а изолированной диастолической АГ – 17% случаев [189]. Суточное мониторирование АД (СМАД) позволяет более адекватно оценить суточный профиль АД, время повышения АД в течение суток, выявлять нарушения циркадного ритма АД, вариабельности АД, выявлять феномен «гипертонии белого халата», лабильные формы АГ [23]. По данным О.А. Кисляк и соавт. (2007) недостаточное ночное снижение АД встречается у 40% подростков с АГ, а чрезмерное ночное снижение АД встречается достаточно редко и может указывать на наличие вегетативной дисфункции [34]. В исследовании И.В. Трушкиной и И.В. Леонтьевой (2011) у 50% подростков с ожирением и повышением АД диагностировано расстройство 15 циркадного ритма по типу недостаточного снижения САД в ночной период или парадоксальная реакция в виде повышения в период сна. При этом наиболее часто недостаточное снижение давления как систолического, так и диастолического в ночное время (non-dipper) и ночная гипертензия (nightpeaker) регистрировались у детей с ожирением II — III степени [91]. В работе Н.В. Болотовой и соавт. (2013) у 72% детей и подростков с ожирением, по данным СМАД, выявлена АГ [10]. Анализ циркадного суточного профиля АД у детей и подростков с ожирением показал преобладание патологических изменений суточного профиля САД: 80% детей вошли в группу «non-dipper» и 10% составили подростки с грубым нарушением суточного ритма АД – «night-peaker». При анализе суточного профиля ДАД: у 40% встречалась повышенная степень ночного снижение АД («over-dipper»), а у 10% отмечалось недостаточное ночное снижение АД («non-dipper») [10]. M. Marcovecchio и соавт. (2006) при обследовании тучных детей препубертатного возраста выявили корреляционные взаимосвязи индекса массы тела (ИМТ) с такими показателями СМАД, как САД и ДАД в течение суток, дня и ночи [163]. Кроме того, значительные корреляционные взаимосвязи были получены между индексом НОМА-IR и ДАД суточным, дневным и САД дневным. В данном исследовании у детей абдоминальное ожирением и инсулинорезистентность были сопряжены с высокой распространенностью недостаточного снижения АД в ночное время («nondipper») [163]. Вариабельность АД в течение суток является важным фактором, определяющим прогноз течения АГ и формирование поражений в органахмишенях [48,72]. Нормы показателя вариабельности АД для подростков не установлены, в связи с чем используются критерии для старших возрастных групп – для САД в дневное и ночное время 15 мм рт. ст., для ДАД в дневное время 14 мм рт. ст., в ночное время 12 мм рт. ст. Частота выявления избыточной вариабельности САД у подростков с АГ составляет около 36% 16 [34]. Избыточная вариабельность АД была также продемонстрирована у детей с ожирением и в исследовании Sorof J.M. et al. (2002), и, скорее всего, связана с повышением активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии, ассоциированной с ожирением [188]. В работе G. Parati et al. (2006) среди взрослых, избыточная вариабельность АД коррелирует с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) [174]. Вероятность развития гипертрофии ЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением — 29,9%. При этом шанс формирования эксцентрической гипертрофии у подростков со стабильной АГ выше, чем у пациентов с «гипертонией белого халата» и лабильной АГ. Пульсовое АД оказывает значимое влияние на формирование гипертрофии левого желудочка. Избыточная масса тела вносит значимый вклад в формирование структурно-геометрической перестройки ЛЖ в подростковом возрасте [71,79,84,95]. И.В. Трушкина и И.В. Леонтьева (2011) показали, что частота диагностики гипертрофии левого желудочка у подростков с ожирением в сочетании с АГ достигала 39,3% [91]. Sorof J. et al., 2003 обнаружили, что дети с более значительными изменениями по данным СМАД (высокие средние показатели и показатели индекса времени САД и индекса времени ДАД), имели гипертрофию миокарда левого желудочка [186]. Дети с АГ имеют корреляционные взаимосвязи между более высокими показателями СМАД и толщиной интимы-медии сонных артерий [155,190]. Инсулинорезистентность является основным связующим звеном между ожирением и развитием кардиоваскулярных и метаболических осложнений [199]. Данные Bogalusa Heart Study показывают, что около 20% тучных детей и подростков имеют по крайней мере один неблагоприятный фактор кардиоваскулярного риска – гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию [181]. Избыток жировой ткани – это главный инсулинорезистентности инициирующий у детей и фактор подростков для формирования [6,27,28,41,98], а 17 инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, в свою очередь, являются пусковыми моментами в формировании ассоциированных с ожирением метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [21,47,61,123]. Инсулин способствует активации симпатической нервной системы, повышению реабсорбции натрия и жидкости в почечных канальцах, внутриклеточному накоплению натрия и кальция. Инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к утолщению стенки сосуда [22,78]. Роль инсулинорезистентности в развитии и прогрессировании АГ у детей и подростков доказана многочисленными исследованиями [10,91, 123, 162,163]. В работе Л.В. Яковлевой и А.В. Мелитицкой (2010) у подростков со стабильной АГ и ожирением в сравнении с подростками со стабильной АГ с нормальной массой тела были достоверно выше показатели иммунореактивного инсулина (ИРИ) и индекса НОМА-IR и 76 % подростков имели инсулинорезистентность [102]. В исследовании И.В. Трушкиной (2010) у подростков с лабораторно подтвержденной инсулинорезистентностью (индекс НОМА-IR > 2,77) в 11% случаев отмечался феномен «гипертонии белого халата», в 26% случаев – лабильная АГ, а в 63% – стабильная АГ [90]. В работе И.Г. Морено и соавт. (2010) доказана ведущая роль гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии стабильной АГ при ожирении у детей и подростков [58]. Метаболический синдром (МС) является кластером кардиометаболических факторов риска смертности, и считается предиктором ССЗ, сахарного диабета (СД) 2 типа. [61,59,127]. Определение МС, как правило, включает центральное (абдоминальное) ожирение, инсулинорезистентность, нарушения углеводного обмена, дислипидемии и артериальную гипертензию [180,204]. В настоящее время для диагностики МС у детей и подростков используются педиатрические критериями Международной Федерации диабета – International Diabetes Federation (IDF) (2007) [204]. 18 Распространенность увеличивается МС в пропорционально детской и степени подростковой ожирения и популяции нарастанию инсулинорезистентности и достигает 50% среди подростков с выраженным ожирением [12,47,65,66,199]. По данным проспективного 6-ти летнего исследования V. Martinez-Vizcaino et al. (2011) отмечается стабильность кластера факторов МС, таких как высокая ОТ, гипертриглицеридемия, снижение антиатерогенного ХС ЛПВП, гиперинсулинемия и систолического и/или диастолического АД от периода повышение детства до подросткового возраста [164]. В развитии и прогрессировании ССЗ, связанных с ожирением, прежде всего, артериальной гипертензии, не последнюю роль играет мочевая кислота (МК) [40,103,137,196]. Так в исследованиях D. Feig et al. (2007) и A. Gaqliardi et al. (2009) показано, что повышенный уровень МК крови является независимым фактором риска развития и прогрессирования АГ [129,135]. Экспериментальные исследования показали, что МК приводит к развитию АГ как за счет своего прямого влияния на гладкие мышцы сосудов, так и вследствие блокирования выделения эндотелиальными клетками мощного вазодилататора – оксида азота. Помимо этого, гиперурикемия стимулирует активацию ренин-ангиотензиновой системы, что усугубляет дисфункцию эндотелия [5,9,93]. Таким образом, бессимптомная гиперурикемия может приводить к развитию АГ у нормотензивных лиц, это показано в крупном метанализе 18 исследований, включавшем 55607 человек, в котором риск развития гипертензии у пациентов с гиперурикемией увеличивался на 40% [137]. По данным исследования The Progetto Impertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA) study [197], включавшего 1720 больных АГ при сочетании АГ с повышением уровня МК в крови риск развития ССЗ возрастает в 2 раза. В популяционном исследовании the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) [131] также получена линейная зависимость количества кардиоваскулярных событий от исходного уровня МК у больных АГ. 19 Наиболее часто бессимптомная гиперурикемия выявляется у больных АГ с абдоминальным ожирением [44]. Роль МК как фактора риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности хорошо изучена у больных с МС [128,167]. Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов (American association of clinical endocrinologists – ААСЕ) гиперурикемия относится к основным диагностическим критериям МС у взрослых и рассматривается как медиатор кардиоваскулярного риска [117,140]. Механизм формирования гиперурикемии при МС связывают с дисбалансом адипоцитокинов, который в конечном итоге приводит к развитию инсулинорезистентности, дислипидемии и дисфункции эндотелия. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность снижают экскрецию почками МК, за счет уменьшения гиперурикемию [130]. канальцевой Гиперинсулинемия секреции, также что и способна вызывает повышать активность симпатической нервной системы, которая может способствовать повышению уровня МК в крови. Таким образом гиперурикемия у пациентов с АГ может свидетельствовать об инсулинорезистентности [78]. Кроме этого, во многих исследованиях выявлены корреляционные взаимосвязи гиперурикемии с лептинемией. Так, в исследовании Н.Н. Миняйловой и соавт. (2009) у детей и подростков с абдоминальным ожирением отмечены положительные корреляционные взаимосвязи между лептинемией и урикемией. При этом средние значения лептина крови у тучных пациентов с гиперурикемией значимо превышали показатели детей и подростков с ожирением без гиперурикемии [55]. В исследовании C. Tsioufis et al. (2011) выявлены взаимосвязи гиперурикемии с гипоадипонектинемией у пациентов с эссенциальной АГ [195]. Гиперурикемия имеет высокую распространенность и у детей и подростков с ожирением, по частоте с ней конкурирует лишь артериальная гипертензия [76]. По результатам исследования Е.Г. Буниной (2010) дети с различными формами АГ имели достоверно более высокие значения МК в сыворотке крови, по сравнению с группой здоровых детей [11]. Более 20 выраженная гиперурикемия отмечалась у мальчиков. В группе детей со стабильной АГ частота встречаемости сверхконцентрации МК в сыворотке крови в 5 раз выше, чем в группе здоровых подростков. У детей с лабильной АГ и с ГБХ по сравнению со здоровыми подростками гиперурикемия также встречалась значимо чаще. В данном исследовании отмечалась сильная корреляционная взаимосвязь между урикемией и САД [11]. В работе Е.Л. Сундуковой и соавт. (2012) уровень МК у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с артериальной гипертензией положительно коррелировал с основными параметрами СМАД (САД день, ИВ САД день, вариабельностью САД и ДАД ночью, ПАД средним) [88]. А.В. Погодина и соавт. (2014) в своем исследовании среди юношей с артериальной гипертензией показали значимые взаимосвязи концентрации мочевой кислоты в крови с SDS ИМТ и уровнем триглицеридов [73]. По мере нарастания уровня МК отмечалось увеличение частоты диагностики дислипидемий [73]. Имеются данные о взаимосвязи уровней МК и маркеров атеросклероза, в том числе и у детей. Так, в исследовании L. Pacifico et al. (2009) среди 120 детей с ожирением были выявлены достоверные ассоциации между уровнем мочевой кислоты крови и толщиной интимы-медии сонной артерии [173]. В исследовании Н.М. Коренева и соавт. (2013) среди 56 юношей с артериальной гипертензией изучалась роль гиперурикемии в дестабилизации функции эндотелия. В данном исследовании бессимптомная гиперурикемия была выявлена у 28% подростков с артериальной гипертензией и ожирением. Среди подростков с артериальной гипертензией и гиперурикемией в 2 раза чаще, чем у гипертензивных подростков без гиперурикемии отмечалось нарушение эндотелийзависимой вазодилатации [43]. В работе Н.Н. Кушнаренко и соавт. (2013) у мужчин с подагрой выявлены более выраженные нарушения функционального состояния эндотелия и утолщения нормотензивными комплекса пациентами. Кроме интима-медиа того, в выявлен сравнении с отрицательные 21 корреляционные взаимосвязи между уровнем МК сыворотки крови и показателем эндотелий-зависимой вазодилятации у пациентов с подагрой [46]. В крупном японском исследовании H. Mitsuhashi et al. (2009) рассматривалась роль гиперурикемии и в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертензией. Исследование проводилось среди 3305 мужчин в возрасте 35-66 лет. Повышение уровня МК в пределах 390-650 мкмоль/л статистически значимо увеличивало количество больных с гипертрофией ЛЖ независимо от ИМТ, уровня креатинина, наличия диабета и дислипидемии. Авторы связывают данные взаимосвязи со способностью МК стимулировать рост кардиомиоцитов [168]. В работе Е.И. Маркелова и соавт. (2012) среди взрослых пациентов с подагрой, гипертрофия миокарда левого желудочка встречалась в 40,4% случаев [50]. 1.2. Роль эндотелиальной дисфункции и дисбаланса адипокинов в патогенезе артериальной гипертензии у детей и подростков с избытком массы тела и ожирением Одним из значимых патологическим изменением, возникающих при ожирении, является дисфункция эндотелия [17,57,87]. Основными маркерами эндотелиальной дисфункции могут являться недостаточный синтез эндогенного вазодилататора оксида азота (NO) и повышенная продукция вазоконстриктора эндотелина-1 [25,81,151]. При артериальной гипертензии под влиянием высокого гидравлического давления происходит механическое повреждение клеток эндотелия, что приводит к неадекватному синтезу этими клетками различных биологически активных веществ (в том числе и NO). Нарушается эндотелийзависимая вазодилатация сосудов [29,51,64]. При этом NO- продуцирующая функция эндотелия считается наиболее ранимой. Причина этому высокая нестабильность молекулы NO [3,22,87]. В результате 22 благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов эндотелия [22]. В настоящее время доказано, что инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция являются тесно ассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям [15,22,100,107]. Инсулин может двояко действовать на эндотелий сосудов, вызывая либо их расширение, либо спазм [78]. В норме инсулин активирует секрецию NO и этот механизм обеспечивает сосудорасширяющее и антиатерогенное его действие. Второй путь – это реализация митогенных эффектов инсулина через каскад посредников, приводящий в конечном итоге к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, активации синтеза сосудосуживающего фактора эндотелина – 1 и повышению АД. В условиях инсулинорезистентности молекула NO не синтезируется, в то же время второй путь сохраняет свою высокую активность [22,100]. Последнее зарубежное исследование C. Liu et al. (2014) показало, что оксид азота образуется из нитрита в эритроцитах крови, при участии деоксигенированного гемоглобина, таким образом, эритроцит является важным звеном в активации оксида азота [160]. Взаимосвязи основных циркулирующих маркеров вазорегулирующей функции эндотелия (оксид азота и эндотелин-1) с ожирением и ассоциированными с ним сердечно-сосудистыми нарушениями у детей и подростков являются практически неизученной проблемой. В отечественной литературе представлены лишь единичные работы. Так в диссертационной работе Г.В. Хасановой (2010) [97] среди 110 подростков с артериальной гипертензией исследования содержания эндотелина-1 показали повышение его концентрации у больных АГ на фоне метаболических нарушений в сравнении со здоровыми подростками. У больных АГ без избытка массы тела уровень эндотелина-1 в плазме крови недостоверно превышал его значения у здоровых лиц. Напротив, в группе больных с АГ и ожирением и нарушением толерантности к углеводам была зарегистрирована наиболее высокая 23 концентрация этого медиатора в плазме крови, достоверно превышающая таковую как у здоровых лиц, так и у больных АГ без избыточной массы тела. Выявлено также нарастание концентрации эндотелина-1 у больных с АГ при развитии инсулинорезистентности [97]. В исследовании Н.И. Громнацкого (2009) уровень оксида азота в сыворотке крови у подростков с ожирением и артериальной гипертензией был в 1,7 раза меньше, в сравнении с тучными подростками с нормальным уровнем АД [18]. Вопрос – является ли эндотелиальная дисфункция причиной артериальной гипертензии или ее следствием до настоящего времени дискутабелен. Эндотелий сосудов может являться одним из органов мишеней при артериальной гипертензии [81]. Так в исследовании Е.Н. Андриановой (2008) полученные данные позволили предположить, что у подростков с высоким нормальным АД эндотелиальная дисфункция имеет вторичный генез за счет лабильности артериального давления [4]. По современным данным жировая ткань является не только местом депонирования жиров, но и метаболически активным органом и продуцирует эстрогены, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена 1, липопротеинлипазу, адипсин, адипонектин, интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1, ингибитор креатинин-киназы-β, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), трансформирующий фактор роста β, лептин, резистин, протеин, стимулирующий ацетилирование, индуцибельную NO-синтетазу, протеин Вс 1-2, нейронально-апоптозингибирующий протеин и др. [3,21,61,78,104,133, 134]. К наиболее изученным относятся гормоны лептин и адипонектин [114]. Лептин – это белковый гормон, секретируемый адипоцитами белой жировой ткани. Лептиновые рецепторы расположены в головном мозге, главным образом, в аркуатном ядре и вентромедиальном гипоталамусе, где находятся центры голода, насыщения и терморегуляции. Кроме того рецепторы лептина обнаружены в сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, толстой и тонкой кишке [62]. Лептин является основным регулятором количества жира 24 в организме, способствует уменьшению поступления пищи и повышению расхода энергии [100]. При недостатке энергии секреция инсулина уменьшается, а при переедании и ожирении увеличивается [78]. В крови лептин находится в свободной и связанной формах, причем уровень свободного лептина повышается с увеличением степени ожирения [78]. Лептин имеет взаимосвязи с показателями липидного обмена, так как при нарушении действия лептина (в условиях лептинорезистентности), увеличивается образование ТГ и активируется неокислительный путь метаболизма свободных жирных кислот, приводящий к развитию липотоксических нарушений, конечным результатом которых является формирование МС [21]. В исследованиях среди взрослых пациентов с ожирением [89] выявлены прямые корреляционные взаимосвязи между показателями лептинемии и триглицеридемии и отрицательные взаимосвязи с уровнем ХС ЛПВП. Лептин рассматривается, как один из факторов формирования инсулинорезистентности [13,24,36,75]. У больных ожирением концентрации лептина в большинстве случаев повышенные, при этом система обратной связи между лептином и нейропептидом Y не срабатывает, что может указывать на формирование лептинорезистентности [36,62,185]. Лептину отводится немаловажная роль в патогенезе нарушений углеводного обмена, прежде всего – СД 2 типа [36]. В работе Т.В. Мохорт и соавт. (2005) среди 100 взрослых пациентов с ожирением наибольший уровень базального лептина крови отмечался у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа [60]. В то же время показатели лептинемии у пациентов с нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерантностью к углеводам статистически значимо превышали показатели тучных пациентов, у которых не было нарушений углеводного обмена [60]. Напротив, в исследовании А.В. Древаль и соавт. (2013) [26] у женщин с ожирением, без нарушений углеводного обмена медиана лептина была статистически значимо выше, чем у тучных женщин с ранними нарушениями 25 углеводного обмена и СД 2 типа. Данный факт исследователи связывают с нарастанием инсулиновой недостаточности по мере прогрессирования нарушений углеводного обмена [26]. В исследовании Н.Н. Миняйловой и соавт. (2009) [55] среди детей и подростков с абдоминальным ожирением показатели лептинемии были статистически значимо выше при сочетании с нарушением углеводного обмена (нарушение гликемии натощак или нарушение толерантности к углеводам), чем у тучных детей без нарушений углеводного обмена. Наряду с этим в данном исследовании получены положительные корреляционные взаимосвязи уровня лептина с показателем базального ИРИ у детей с абдоминальным типом жироотложения, показатели лептина были статистически значимо выше у пациентов с гиперинсулинемией, по сравнению с тучными детьми с нормальным уровнем инсулина. Гиперлептинемия также чаще диагностировалась у тучных детей и подростков с абдоминальным жироотложением, чем у детей и подростков с глютеофеморальным типом жироотложения. В данном исследовании лептинорезистентность (уровень лептина крови ≥ 26 нг/мл) регистрировалась в 1,8 раз чаще у детей и подростков с абдоминальным жироотложением, чем при глютеофеморальном ожирении [55]. Похожие закономерности выявлены и в исследовании А.Ф. Вербового и соавт. (2012) – уровень лептина положительно коррелировал с базальным ИРИ и индексом НОМА-IR у юношей 18-19 лет с ожирением [14]. Уровень лептина крови также имеет возрастные и половые особенности. Так, в исследовании C. Ankarberg-Lindgren (2001) выявлено, что у мальчиков в период пубертата концентрации лептина в крови ниже, чем у девочек в данный возрастной период [105]. У девочек пик концентрации лептина приходится на период менархе, а у мальчиков – на период начала пубертата. Это может быть обусловлено содержанием половых гормонов, так как тестостерон в большей степени, чем эстрогены снижает секрецию лептина [105]. 26 Гиперлептинемия рассматривается как один из факторов развития артериальной гипертензии за счет активации симпатической нервной системы и увеличения периферического вазоконстрикторного ответа на норадреналин [141,153,202,]. Кроме того в больших концентрациях лептин увеличивает высвобождение NO из эндотелиальных клеток и параллельно увеличивает продукцию эндотелина-1 [39,150,159]. В одном из этапов популяционного Heart исследования Copenhagen City Study [108], включавшем 620 женщин и 300 мужчин с исходным нормальным уровнем АД, прирост концентрации в плазме лептина на 1 стандартное отклонение был ассоциирован с увеличением вероятности развития АГ в 1,28 раза. У взрослых с избыточной массой тела уровень лептина коррелирует с уровнем систолического АД [45]. Работы по изучению связи гиперлептинемии и артериальной гипертензии у детей и подростков представлены в отечественной литературе единичными работами. Так, в исследовании Н.Н. Миняйловой и соавт. (2009) [55] выявлена сильная прямая корреляционная взаимосвязь между показателем лептинемии и параметрами САД и ДАД у детей и подростков с абдоминальным ожирением. Средняя величина лептина крови была в два раза выше у тучных пациентов со стабильной формой АГ в сравнении с детьми и подростками с ожирением и лабильной АГ. Риск развития МС у обследуемых с избытком массы тела и ожирением при наличии лептинорезистентности статистически значимо выше, чем у больных с повышенным ИМТ, но с нормальным уровнем лептина или с умеренной гиперлептинемией [55]. В исследовании А.Ф. Вербового и соавт. (2012) у юношей 18-19 лет отмечались лишь тенденции к более высокому уровню лептина при сочетании ожирения с артериальной гипертензией в сравнении с нормотензивными пациентами [14]. Лептин оказывает свое действие и на миокард: доказано, что лептин за счет стимуляции симпатической нервной системы участвует в развитии гипертрофии миокарда ЛЖ [121]. В работе А.В. Стародубовой и соавт. (2009) выявлены положительные 27 корреляционные взаимосвязи лептина с толщиной интима-медиа сонных артерий у девочек подросткового возраста и молодых женщин [85]. Другим адипоцитокином, секреция которого значительно снижается в организме при ожирении является адипонектин – один из немногих адипокинов с положительным влиянием на метаболизм и патологические изменения сосудов [78]. Причина снижения концентрации адипонектина при ожирении до конца не ясна. Не исключается роль ФНО-α, секреция которого значительно увеличивается при ожирении [198,201]. Концентрация адипонектина в крови отрицательно коррелирует с ИМТ и с отношением окружности талии к окружности бедер [157]. У детей и подростков адипонектин является предвестником снижения чувствительности к инсулину независимо от наличия у них ожирения [109]. К эффектам адипонектина, способствующим снижению ИР, относятся: угнетение глюконеогенеза в печени; снижение содержания триглицеридов в гепато- и миоцитах; улучшение утилизации глюкозы скелетными мышцами; стимулирование окисления свободных жирных кислот; угнетение липогенеза [39,166]. В исследовании R. Weiss et al. подростков выявлен адипонектина у статистически детей (2004) среди 439 тучных детей значимо с более ожирением, низкий уровень осложненным инсулинорезистентностью, в сравнении с тучными детьми и подростками без инсулинорезистентности. Также в этом исследование показано достоверное снижение уровня адипонектина крови по мере прогрессирования ожирения [199]. Секреция адипонектина снижается при ожирении и СД 2-го типа и отмечается прямая корреляция концентрации этого адипокина в крови с чувствительностью тканей к инсулину, это позволяет считать уровень циркулирующего адипонектина маркером инсулинорезистентности [145,191]. Исследование П.Л. Окорокова и соавт. (2014) у тучных подростков показало, что содержание адипонектина в крови в большей степени ассоциировано не с показателем ИМТ, а с объемом висцеральной жировой 28 ткани, оцененной с помощью визуализирующих методов (магнито- резонансная томография) [63]. Существуют работы по изучению взаимосвязи гипоадипонектинемии с критериями метаболического синдрома [112,120,172,199,203]. В работе A. Bottner (2004) отмечена сильная корреляция уровней адипонектина с индексом HOMA-IR, показателями С-пептида, концентрацией мочевой кислоты и положительные – со значениями ХСЛПВП [112]. По данным работы F. Bacha (2004) уровень адипонектина крови также положительно коррелировал с показателями инсулиновой чувствительности, значениями ХСЛПВП и отрицательно – с тощаковым проинсулином и соотношением проинсулин/инсулин [109]. В исследовании M. Cruz (2004) показана статистически значимая взаимосвязь концентрации адипонектина с возрастом детей, индексом массы тела, HOMA-IR и уровнем инсулина [122]. В зарубежных исследованиях доказано, что концентрация адипонектина в крови у детей имеет гендерные различия [112,176,177]. Установлено уменьшение концентрации общего адипонектина у мальчиков, по сравнению с девочками в период пубертата [112,176]. По мере прогрессирования полового развития отмечается тенденция к снижению уровня адипонектина у подростков [177]. Снижение концентрации адипонектина в крови у детей с абдоминальным ожирением свидетельствует о формировании атерогенного метаболического профиля в организме [109]. В исследовании В.А. Петерковой, А.В. Косыгиной (2011) в когорте детей с ожирением или избытком массы тела уровень адипонектина был статистически значимо ниже, в сравнении с детьми с нормальной массой тела и отрицательно коррелировал с такими антропометрическими показателями, как ИМТ, SDS ИМТ и ОТ [68]. В этом же исследовании выявлен значимо более низкий уровень адипонектинемии у детей с ожирением, осложненным инсулинорезистентностью, чем у детей без инсулинорезистентности. Также была выявлена отрицательная корреляция между содержанием адипонектина 29 в системной циркуляции и показателями базального ИРИ и индекса НОМАIR [68]. По данным ряда зарубежных исследователей низкий уровень адипонектина связан с развитием дислипидемий [166]. В работе A. Kettaneh et al. (2006) у детей с ожирением показана прямая связь между уровнем адипонектина в сыворотке с показателем ХС ЛПВП и негативная – с уровнем ТГ [149]. В исследовании N. Chu (2005) среди 1248 тайваньских детей уровень адипонектина крови положительно коррелировал с ХС ЛПВП и отрицательно – с уровнем инсулина и индексом НОМА-IR [120]. В работе N. Butte (2005) у 805 испанских детей отмечена обратная связь адипонектина и соотношения триглицериды/липопротеиды высокой плотности с систолическим АД [113]. По данным исследования S. Pilz (2005) среди 100 тучных подростков также выявлена достоверная обратная корреляция концентраций адипонектина и триглицеридов и положительная – с липопротеидами высокой плотности [175]. Антиатеросклеротическое действие адипонектина объясняется тем, что этот адипокин является ингибитором фактора роста и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, индуцированную ФНО-α адгезию моноцитов к эндотелию, размножение миеломоноцитов, фагоцитоз, стимулированную ФНО-α продукцию макрофагов, образование пенистых клеток в стенке артерий. Наконец, адипонектин стимулирует NO-продукцию в культуре эндотелиальных клеток, что также объясняет его защитное действие в отношении сосудистой стенки [39]. Эндотелий-зависимая вазорегуляция, которую считают причиной артериальной гипертензии, нарушена у пациентов с гипоадипонектинемией [39]. Дефицит адипонектина может быть одним из ключевых факторов, опосредующих связанное с ожирением снижение продукции NO, дисфункцию эндотелия и развитие ССЗ [39]. В экспериментальных работах показано, что адипонектин стимулирует продукцию NO в эндотелиоцитах аорты крупного рогатого скота [139], пупочной вены человека [115]. В 30 эндотелиальных клетках человека представлены оба типа рецепторов к адипонектину [193]. Недостаток какого-либо рецептора сопровождается снижением продукции NO и фосфорилирования NO-синтетазы (eNOs). Адипонектин стимулирует ферментативную активность eNOs, что приводит к увеличению продукции NO. Повышенные уровни адипонектина в плазме увеличивают продукцию NO и вазодилатацию, оказывают протективный эффект в отношении дисфункции эндотелия и развития ССЗ [116]. В зарубежном исследовании V. Belo et al. (2013) среди детей с ожирением и артериальной гипертензией выявлены положительные взаимосвязи между адипонектином и биодоступностью оксида азота [111]. В 5-ти летнем проспективном исследовании среди 2800 взрослых пациентов в Китае W. Chow et al. (2007) выявили, что исходная гипоадипонектинемия у нормотензивных взрослых пациентов приводит в дальнейшем к развитию артериальной гипертензии [118]. А.Ф. Вербовой и соавторы (2012) в своем исследовании среди тучных юношей (средний возраст 19,2±0,26 лет) также выявили более низкую концентрацию адипонектина при сочетании ожирения и артериальной гипертензии [14]. В работе Н.Н. Каладзе и соавт. уровень адипонектина достоверно снижался по мере прогрессирования артериальной гипертензии – от лабильной к стабильной и параллельно отмечался рост концентрации лептина в крови у подростков вне зависимости от массы тела [30]. Обратная связь адипонектина с концентрацией высокочувствительного С-реактивного белка или повышенным риском развития атеросклероза позволяет предположить, что низкий уровень адипонектина может ускорять развитие АГ вследствие поражения сосудов [144]. Гипоадипонектинемия способствует активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в жировой ткани, приводя к увеличению массы жировой ткани и артериальной гипертензии [165]. Таким образом, недостаточность защитных эффектов адипонектина и преобладание последствий стойкой инсулинорезистентности у больных с ожирением закономерно приводит к 31 ускорению атерогенеза и увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений [183,192]. В исследовании Е.А. Сагиновой и соавт. (2011) в обследованной группе взрослых пациентов с ожирением наличие ультразвуковых признаков атеросклеротического поражения сонных артерий было сопряжено с достоверным снижением концентрации адипонектина в плазме [80]. Популяционные исследования среди взрослого населения четко показали значение снижения адипонектинемии атеросклеротического поражения как сонных фактора артерий. риска Так в эпидемиологическом исследовании Cardiovascular Risk in Young Finns Study, включавшем 2147 практически здоровых лиц молодого возраста (24-39 лет), была констатирована достоверная обратная корреляция между концентрацией адипонектина в плазме и толщиной интима-медиа общих сонных артерий [179]. В исследованиях S. Pilz (2005) [175] и V. Beauloye et al. (2007) [110] в когорте детей и подростков с ожирением выявлено статистически значимое увеличение толщины интимы-медии общих сонных артерий у тучных детей и подростков с более низким содержанием адипонектина в сыворотке крови [110,175]. Гипоадипонектинемия кардиомиоцитов. диастолическая Так может способствовать концентрическая дисфункция часто ремоделированию гипертрофия встречаются при миокарда и артериальной гипертензии, сахарном диабете и других заболеваниях [184]. Исследования на культурах клеток показали, что адипонектин оказывает прямое действие на миокард при наличии начальных проявлений гипертрофии миокарда левого желудочка, например, вызывая регрессию эндотелин-1- индуцированной гипертрофии культуры кардиомиоцитов [132]. Влияние адипонектина на сердечную мышцу происходит также за счет его участия в таких метаболических процессах в миокарде, как окисление глюкозы и свободных жирных кислот с влиянием на производство энергетических субстратов, необходимых для сердечных сокращений. Адипонектин 32 участвует в ремоделировании сердца не только через прямое действие на сердечную мышцу, но и косвенно – через влияние на эндотелиальную функцию, атерогенез и сосудистое воспаление [154]. Таким образом, нарушенная продукция адипоцитокинов, а именно преобладание стойкой гиперлептинемии и недостаточность защитных эффектов адипонектина, инсулинорезистентность), участвует так и как опосредованно непосредственно в (через формировании метаболических и сосудистых нарушений, связанных с тучностью. При этом недостаточно ясны аспекты взаимодействия различных факторов риска в развитии метаболического синдрома и ССЗ, берущих начало в детстве и подростковом возрасте. Не изучено в достаточной степени влияние гормональных и метаболических нарушений на формирование артериальной гипертензии и поражения органов-мишеней у подростков с артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением. 33 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено за период 2010-2013 г.г. в ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор – д.м.н., профессор, членкорр. РАН И.В. Медведева), на базе ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1» (главный врач – к.м.н. С.Е. Ярцев, заведующая детским отделением – к.м.н. О.Ю. Халидуллина, заведующая отделением функциональной диагностики – к.м.н. Е.Н. Кузьмина). Специальные лабораторные исследования выполнены в ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России в отделе научных исследований (начальник отдела – к.м.н. В.А. Платицын, с.н.с. - к.б.н. Т.Д. Журавлева) и в клинико-биохимической лаборатории Многопрофильной клиники (главный врач – Р.Н. Багиров, зав. лабораторией осуществлялась – к.м.н. в Н.Ю. рамках Южакова). выполнения Работа над диссертацией комплексной научно- исследовательской работы «Раннее выявление и возможные пути коррекции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у детей и подростков в Тюменской области», утвержденной Ученым Советом ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России от 23.05.2007 г. Выполнено одномоментное клиническое исследование 146 подростков (78 мальчиков и 68 девочек) в возрасте 12-17 лет (средний возраст 14,9±2,04 лет) с избытком массы тела или экзогенно-конституциональным ожирением. Объект исследования включал 107 детей с избытком массы тела и ожирением с повышенным артериальным давлением (АД) и 39 тучных детей, имевших нормальное АД. Контрольная группа представлена 38 здоровыми детьми (19 мальчиков и 19 девочек) аналогичного возраста с нормальным АД и без избыточной массы тела. Критерии включения детей в исследование: 1) возраст 12-17 лет; 2) II-V стадии полового развития по Таннер; 3) индекс массы тела (ИМТ), соответствующий избытку массы тела [SDS ИМТ 1,0–2,0] или ожирению [SDS ИМТ ≥ 2,0]; 4) повышенный уровень АД систолического (САД) и/или 34 диастолического (ДАД) ≥ 95‰ для соответствующего пола, возраста и роста по данным трехкратного клинического измерения с динамическим контролем и оценки артериальной гипертензии (АГ) с учетом данных суточного мониторирования АД (СМАД) как «лабильной» или «стабильной» по индексу времени (ИВ) САД 25-50% и >50%, соответственно; 5) информированное согласие родителей и подростков на обследование. Критерии включения в группу детей с избытком массы тела и ожирением и нормальным уровнем АД были аналогичными, за исключением уровня АД: для САД и ДАД < 90‰ для соответствующего пола, возраста и роста по данным трехкратного клинического измерения и ≤ 95‰ по данным СМАД. Критериями исключения из исследования являлись: 1) морбидное ожирение при значениях SDS ИМТ ≥ 4,0; 2) ожирение вторичного генеза (церебральное, гипотиреоидное, гипогонадное, синдром/болезнь ИценкоКушинга), врожденная эндокринная патология; 3) симптоматический генез АГ при нефроурологической патологии, коарктации аорты, органическом поражении ЦНС и др.; 4) оценка АГ с учетом данных СМАД, как «гипертония гипертензия»; на 5) белый халат» регулярный или прием «маскированная гипотензивных артериальная препаратов; 6) хронические врожденные и приобретенные органические заболевания сердца (врожденные пороки сердца, миокардиты, кардиомиопатии). При постановке клинического диагноза ожирения или избыточной массы тела использовались диагностические подходы и классификация ожирения у детей и подростков, предложенные в Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков [96]. Диагноз АГ устанавливался согласно Российским рекомендациям «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2009) [23]. Контрольная группа из 38 здоровых детей (19 мальчиков и 19 девочек) аналогичного возраста с нормальным АД без избыточной массы тела, отнесенных к 1 и 2 группам здоровья, была отобрана методом случайной 35 выборки при проведении профилактического медицинского осмотра в общеобразовательной школе г. Тюмень. Дизайн исследования представлен на рис. 1. С учетом комплексной оценки АД – по данным трехкратного клинического измерения с интервалом в 10-14 дней и по данным СМАД были сформированы три клинические группы исследования. Первая группа (n=39) – подростки с избытком массы тела и ожирением без повышенного АД (клиническое САД < 90‰ для соответствующего пола, возраста и роста и САД <95‰ по данным СМАД, ИВ САД <25%). Вторая группа (n=35) – подростки с избытком массы тела и ожирением с лабильной АГ (клиническое САД ≥ 95‰ для соответствующего пола, возраста и роста и данные СМАД с ИВ САД=25-50%). Третья группа (n=72) – подростки с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ (клиническое САД ≥ 95‰ для соответствующего пола, возраста и роста и данные СМАД с ИВ САД > 50%). Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинской декларации, после получения разрешительных документов и одобрения Комитетом по этике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России от ноября 2009 г. Характеристика подростков, включенных в основные группы исследования, по полу, оценке индекса массы тела (ИМТ) и показателям окружности талии (ОТ) представлена в табл. 1. Соотношение мальчиков и девочек (в абсолютных показателях) в 1-й группе исследования составило 16:23 (р>0,05), во 2-й – 17:18 (р>0,05) и в 3-й – 45:27 (р>0,05), соответственно. Подростки, имеющие избыток массы тела или ожирение в обозначенных группах представлены (в абсолютных показателях): 19:20 (1 группа), 20:15 (2 группа) и 35:37 (3 группа) соответственно (p>0,05). Соотношение частоты диагностики абдоминального и неабдоминального характера жироотложения у подростков с избыточной массой тела и ожирением при этом составило: в 1-й группе – 61,5% против 38,5% (р>0,05), 36 во 2-й группе – 57,1% против 42,9% (p>0,05) и в 3-й группе – 69,4% против 30,6 % (р>0,05). 37 Таблица 1 Характеристика подростков, включенных в исследование по полу, оценке индекса массы тела и показателя окружности талии, n (%) Показатели Юноши, n (%) Девушки, n (%) ОТ ≥ 90‰ для данного пола и возраста SDS ИМТ от 1,0–2,0 SDS ИМТ ≥ 2,0 I степень ожирения (SDS ИМТ 2,0–2,5) II степень ожирения (SDS ИМТ 2,6–3,0) III степень ожирения (SDS ИМТ 3,1–3,9) Статистически Группы подростков с избытком веса и ожирением Контрольная в зависимости от оценки АД по результатам СМАД группа Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ 1 2 3 к n=39 n=35 n=72 n=38 16 (41 %) 17 (48,6 %) 45 (62,5 %) 19 (50 %) 23 (59 %) 18 (51,4 %) 27 (37,5 %) 19 (50 %) 24 (61,5 %) 20 (57,1 %) 50 (69,4 %) - 19 (48,7 %) 20 (57,1 %) 23 (31,9 %) - 20 (51,3 %) 8 (21%) 15 (42,9 %) 9 (26%) 49 (68,1 %) 18 (25%) - 8 (21%) 6 (17%) 18 (25%) - 7 (18%) 6 (17%) 15 (21%) - значимых межгрупповых различий по частоте встречаемости различных степеней выраженности ожирения у наблюдаемых подростков в выделенных группах, в зависимости от оценки АД, не выявлено (табл.1). Методы общеклинического исследования. Общеклиническое обследование подростков с избытком массы тела или ожирением включало изучение анамнестических данных при контакте с родителями, а также при оценке данных анкетирования и медицнской документации. Анкетирование подростков и их родителей проведено на основе стандартизованных анкет, предложенных Научным центром здоровья детей РАМН (г. Москва) [7] с дополнительно введенными блоками вопросов. Первый блок вопросов включал клинико-генеалогические данные: наличие артериальной гипертонии (АГ) у родителей и родственников второй степени родства, сведения о наличии в семье ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда и мозгового инсульта, сахарного диабета (СД) 2 типа. Отягощенная 38 наследственность была констатирована при наличии у кого-либо из родителей сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (АГ, ИБС, в т.ч. инфаркт миокарда), возникших у мужчин до 55 лет, у женщин – до 65 лет. Второй блок вопросов включал сведения об особенностях течения перинатального периода. Третий блок вопросов отражал сведения о тех факторах из анамнеза жизни, которые могли бы способствовать нарушению адаптации сердечнососудистой системы ребенка. В анкетах также отражались поведенческие факторы риска, такие как курение, употребление алкоголя, низкая физическая активность. Активное курение констатировалось при выкуривании подростом 1 сигареты и более в неделю. Кроме того, оценивалось пассивное курение в семье и в ближайшем окружении подростков. Нарушение физической активности регистрировалось в том случае, если подросток занимался физической культурой в рамках школьной программы не более 2 часов в неделю [2]. Подросткам проводилось антропометрическое обследование, которое включало измерение длины тела с точностью до 0,5 см и массы тела с точностью до 0,1 кг, ОТ и ОБ с точностью до 0,5 см. Степень избытка массы тела оценивалась по ИМТ, ИМТ=масса (кг)/рост2(м). Критерии избыточной массы тела и ожирения у детей определялись по данным перцентильных таблиц или стандартных отклонений ИМТ (SDS – standard deviation score). В них учитывается не только рост, вес, но и пол и возраст. С учетом рекомендаций ВОЗ, ожирение у подростков определялось при SDS ИМТ ≥ 2,0, а избыток массы тела – при SDS ИМТ 1,0–2,0. I cтепень ожирения определялась при SDS ИМТ 2,0–2,5, II степень – 2,6–3,0 SDS ИМТ, III степень – 3,1–3,9 SDS ИМТ. При значениях SDS ИМТ ≥ 4,0 диагностируется морбидное ожирение [96]. Тип распределения подкожно-жирового слоя оценивался по показателю ОТ в см. Абдоминальный тип жироотложения констатировался при значениях ОТ ≥ 90‰ для данного пола и возраста у подростков до 16 лет, после 16 лет использовались критерии взрослых пациентов (ОТ ≥ 94 см для 39 юношей и ОТ ≥ 80 см для девушек) [23]. Степень полового развития оценивалась по шкале Таннера [20]. АД измерялось стандартным аускультативным методом с оценкой начала I и V фаз тонов Короткова. Измерение АД проводилось трехкратно на одной руке с интервалом 2-3 минуты, затем вычислялись средние значения САД и ДАД. перцентильного Оценка уровня распределения АД с осуществлялась учетом возраста, по таблицам роста, пола, предложенными экспертами Рабочей группы Национального института Сердца, Легких и Крови (США). Повышенное АД диагностировалось согласно Российским рекомендациям II пересмотра «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2009) [23]. Кроме того, у всех подростков проводилось измерение АД на нижних конечностях для исключения коарктации аорты, как возможной причины АГ. При оценке сердечно-сосудистого риска использовались универсальные критерии, изложенные в Российских рекомендациях II пересмотра «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2009) [23]. Диагностика метаболического синдрома (МС) у подростков осуществлялась в соответствии с педиатрическими критериями Международной Федерации диабета – International Diabetes Federation (IDF) (2007 г.) [204]. Диагноз МС у подростков до 16 лет устанавливался при наличии абдоминального ожирения (ОТ более 90 перцентиля для данного возраста и пола) в сочетании с 2-мя и более критериями, такими как: 1) повышение уровня триглицеридов (ТГ) ≥ 1,7 ммоль/л; 2) снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1,03 ммоль/л; 3) повышение САД ≥ 130 и/или ДАД ≥ 85 мм рт.ст.; 4) гипергликемия натощак ≥ 5,6 ммоль/л в цельной капиллярной крови или нарушение толерантности к глюкозе, выявляемое при проведение теста толерантности к углеводам [204]. Для подростков старше 16 лет использовались критерии диагностики МС у взрослых: ОТ ≥ 94 см для юношей и ОТ ≥ 80 см для девушек плюс 40 любые два из нижеперечисленных критерия: 1) повышенный уровень ТГ: ≥ 1,7 ммоль/л; 2) сниженный уровень ХС ЛВП: у мужчин < 1,03 ммоль/л, у женщин < 1,29 ммоль/л; 3) повышенное АД: САД ≥ 130 и/или ДАД ≥ 85мм рт.ст. или, если принимаются антигипертензивные препараты; 4) повышенный уровень глюкозы в крови (натощак): ≥ 5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе, выявляемое при проведение теста толерантности к углеводам или ранее установленный СД 2 типа [204]. Подросткам исследуемой группы проводилось традиционное клиническое лабораторное обследования, включающее общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы, мочевины, креатинина, калия, натрия, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубина, уровень кортизола, ТТГ, Т4 св сыворотки крови, ультразвуковое исследование электрокардиография, эхокардиография. Все (УЗИ) подростки почек, осматривались врачами специалистами – детским кардиологом, детским эндокринологом, неврологом, офтальмологом. Для исключения симптоматического характера ожирения или артериальной гипертензии по показаниям у подростков проводилось дополнительное обследование: определение метаболитов катехоламинов в моче, УЗИ щитовидной железы, допплерографическое исследование сосудов почек, допплерография аорты, радиоизотопная реносцинтиграфия, внутривенная урография, магниторезонансная или компьютерная томография головного мозга и/или надпочечников. У всех подростков, включенных в исследование, на основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного исследования были исключены симптоматические формы ожирения и артериальной гипертензии. Методы системы. функционального Суточное исследования мониторирование сердечно-сосудистой АД осуществлялось осцилометрическим методом при помощи монитора «BPLab» (Россия), прошедшего тестирование по протоколу ESH (2001) и разрешенного для 41 клинического применения. При СМАД проводилась регистрация САД, ДАД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в дневное время (7.00-23.00) каждые 15 мин и в ночное время (23.00-7.00) каждые 30 мин. Анализировались следующие показатели СМАД: средние значения САД, ДАД, пульсового АД (ПАД), ЧСС в течение суток, дня и ночи; варибельность АД; ИВ САД и ДАД в дневные и ночные часы; суточный индекс (СИ). Оценивая средние уровни САД и ДАД в течение суток, дня и ночи в качестве критерия отклонения от нормальных величин использовались значения 95‰ для соответствующего пола, возраста и роста [23]. Характер стойкости АГ (лабильная, стабильная) оценивался на основании величины ИВ. При ИВ САД или ДАД от 25% до 50% течение артериальной гипертензии расценивалось как лабильное, а при ИВ САД или ДАД от 50% и выше констатировалась стабильная АГ. При СИ 10-20% отмечалось нормальное ночное снижение АД («dippers»), при значениях СИ менее 10% отмечалось недостаточное снижение АД ночью («non-dippers»), при СИ более 20% констатировалось чрезмерное ночное снижение АД («overdippers»), при СИ менее 0% - отмечался ночной пик АД («night-peakers»). Проводилась оценка вариабельности АД, которая рассчитывается по стандартному отклонению среднего значения АД. Для детей и подростков нормативы вариабельности АД не установлены. Для подростков > 16 лет можно использовать существующие в настоящее время нормативы вариабельности для старших возрастных групп: для САД в дневное и ночное время 15 мм рт. ст, для ДАД в дневное время — 14 мм рт. ст, а в ночное время 12 мм рт.ст. [23]. При заключительной оценке АД у наблюдаемых подростков учитывали данные как клинических измерений, так и результаты проведенного СМАД. Допплер-эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась в М и В режимах на эхокардиографе «Philips HD 11» (США) по традиционной методике [16]. Измерялись показатели конечно-систолического размера (КСР, см), конечнодиастолического размера (КДР, см) левого желудочка (ЛЖ), диаметр правого 42 желудочка (ДПЖ, см), размер полости левого предсердия (ЛП, см), толщины задней стенки левого желудочка (ТЗС ЛЖ, см) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см). Рассчитывался конечно-систолический объем (КСО, мл) и конечно-диастолический объем (КДО, мл) ЛЖ, ударный объем (УО, мл) ЛЖ, фракцию изгнания (ФИ, %) по формуле L. Teicholz. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) рассчитывали по формуле: ММЛЖ=1,04х[(ТЗС ЛЖ + ТМЖП + КДР ЛЖ)3 – (КДР)3] – 13,6. Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, г/м2,7) определяли по формуле ММЛЖ/рост2,7. При ИММЛЖ ≥ 47,58 г/м2,7 для мальчиков и ≥ 44,38 г/м2,7 для девочек подросткового возраста (более 99‰ для соответствующего пола) констатировалась гипертрофия ЛЖ [23]. Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали по формуле: ОТС=(ТЗСЛЖ+ТМЖП)/КДР ЛЖ. За норму ОТС у детей и подростков принимались значение 0,41. Исходя из данных ИММЛЖ и значений ОТС, определялся тип геометрической модели миокарда ЛЖ [48]. Согласно классификации R. Devereux (1995) и данным S. Daniels et al. (1998) [124] выделялись следующие типы структурногеометрического ремоделирования миокарда ЛЖ: концентрическое ремоделирование ЛЖ (ИММЛЖ < 99‰ для данного пола, г/м2,7, ОТС > 0,41); концентрическую гипертрофию (ИММЛЖ ≥ 99‰ для данного пола, г/м2,7, ОТС > 0,41); эксцентрическую гипертрофию (ИММЛЖ ≥ 99‰ для данного пола, г/м2,7, ОТС < 0,41). При ИММЛЖ < 99‰ г/м2,7 для данного пола и ОТС < 0,41 констатировалась нормальная геометрия миокарда левого желудочка. Методы специальных лабораторных исследований. Протокол специального лабораторного исследования включал изучение липидного спектра крови с определением уровня общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови натощак после 8-ми часового голодания. Данное исследование проведено энзиматическим колориметрическим методом на анализаторе Hymalyzer-2000 с использованием реактивов фирмы «Витал Диагностикс СПб» и «Ольвекс Диагностикум» (Россия). ХС липопротеидов 43 очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) определялся расчетным путем при делении значения концентрации ТГ на коэффициент 2,2, а ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – по формуле Фривальда: ХС ЛПНП (ммоль/л)=ХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП). Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле: КА=(общий ХС–ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП [Щербакова М.Ю., 2012]. Показатели Российским состояния рекомендациям липидного обмена «Диагностика, оценивались лечение и согласно профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2009) [23] и американских рекомендаций Expert Panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction дислипидемий in children (ДЛП) and adolescents проведена по [171]. Оценка общепринятой вариантов классификации Фредериксена [171]. Значения коэффициента атерогенности более 2 расценивали как атерогенные [101]. Изучение показателей углеводного обмена включало проведение теста толерантности к углеводам по стандартной методике с введением глюкозы per os из расчета 1,75 г глюкозы на кг массы тела, но не более 75 гр. Определение концентрации глюкозы в венозной крови осуществлялось глюкозооксидазным методом (реактивы «BioSystems S.А.», Испания). Нормальной считалась концентрация глюкозы в крови натощак < 5,6 ммоль/л и через 2 часа после проведения нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л. Нарушение гликемии натощак констатировалось при уровне тощаковой гликемии 5,6-6,9 ммоль/л, а нарушение толерантности к глюкозе при уровне гликемии натощак < 7,0 ммоль/л, гликемии через 2 часа ≥ 7,8 ммоль/л и < 11,1 ммоль/л [20]. Исследование уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) в крови осуществлялось методом иммуноферментного анализа с помощью тест систем фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия). Инсулинорезистентность оценивалась косвенно при расчете малой модели гомеостаза и определении индекса HОMA-IR (Homeostasis Model Assessment 44 Insulin Resistance): Go × INSo/22,5, где Go – гликемия натощак, INSo – ИРИ натощак. Критерием наличия инсулинорезистентности в нашем исследовании было значение индекса НОМА-IR более 3,4 [47]. Уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови определяли энзиматическим калориметрическим методом с использованием наборов «Ольвекс Диагностикум» (Россия). Критериями повышения уровня МК у подростков считали рекомендуемый уровень в возрасте 12–16 лет: > 320 мкмоль/л (мальчики); > 300 мкмоль/л (девочки), гиперурикемия ≥ 420 мколь/л [76]. Оценка адипоцитокинового профиля включала определение двух антагонистических цитокинов, вырабатываемых в жировой ткани – лептина и адипонектина. Исследование уровня адипонектина в плазме крови проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью тест систем «BioVendor GmbH» (Германия). Определение концентрации лептина в плазме крови проводилось методом иммуносорбентного анализа с использованием готовых наборов реактивов DRG Leptin (Sandwich) EIA-2395 c ферментной системой ELISA (Германия). За критерии нормального уровня адипокинов принимали значения медианы и межквартильные размахи (Q1;Q3), полученные в нашем исследовании у здоровых детей контрольной группы. Функциональная активность эндотелия оценивалась косвенно по уровню вазоконстрикторного медиатора эндотелина-1 и вазодилатирующего медиатора – метаболитам оксида азота в эритроцитах. Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа с помощью тест систем «Biomedica Medizinprodukte GmbH» (Германия). Для анализа нитроксидпродуцирующей функции эндотелия использовали определение нитритов в эритроцитах с помощью классической реакции Грисса (метод В.Б. Карпюк с соавт., 2000) [53]. За критерии нормального уровня эндотелина-1 и метаболитов оксида азота в эритроцитах принимали 45 значения медианы и межквартильные размахи (Q1;Q3) здоровых детей контрольной группы. Объем выполненных специальных лабораторных исследований у подростков основных и контрольной групп представлен в табл. 2. Наблюдение за подростками с избытком массы тела и ожирением с различной оценкой АД, проведение комплексного лечения осуществлялось в соответствии с Российским рекомендациям «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2009) [23] и Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков [96]. Таблица 2 Объем выполненных специальных лабораторных исследований у подростков, включенных в исследование Показатели исследования Липиды Глюкоза/тест толерантности Группы подростков с избытком веса и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное Лабильная Стабильная АД АГ АГ n=39 n=35 n=72 39 35 72 Контрольная группа n=38 38 39/39 35/35 72/72 38/– Мочевая кислота 39 35 72 38 Иммунореактивный инсулин 28 22 60 20 Лептин 19 15 38 20 Адипонектин 19 15 38 20 Эндотелин-1 18 15 45 20 Нитриты в эритроцитах 39 35 72 20 к углеводам Методы статистического анализа. Информация по каждому подростку вводилась в электронную базу данных и обрабатывалась с использованием программы для статистической обработки данных «Microsoft Office Excel 7.0» и «SPSS 17.0». Данные анализа количественных параметров 46 представлены в виде среднего (М) и его стандартного отклонения (SD). При анализе качественных признаков использовались количество наблюдений, процентные соотношения. После проверки гипотезы о нормальности распределения по критерию Колмогорова-Смирнова уровень значимости различий сравниваемых средних определяли с помощью t-критерия Стьюдента для параметрических параметров и U-критерию Манна-Уитни для непараметрических параметров. Для тестирования межгрупповых различий частот в несвязанных выборках применяли критерий χ2. Для выявления корреляционной взаимосвязи двух количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона (r), при нелинейной связи для качественных и порядковых признаков – коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Сила корреляционной связи оценивалась как: слабая – при r ≤ 0,25, умеренная – при 0,25 > r < 0,75, сильная – при r ≥ 0,75. Для выявления предикторов развития артериальной гипертензии и структурно- геометрического ремоделирования миокарда левого желудочка применен метод бинарной логистической регрессии с оценкой относительного риска (OR) и 95% доверительного интервала при однофакторном и многофакторном влиянии признаков. Оценку диагностической ценности модели осуществляли с помощью определения специфичности, чувствительности и предсказанной точности, рассчитанных по формулам: чувствительность=ИПР/(ИПР+ЛОР)х100%;специфичность=ИОР/(ИОР+ЛПР) х 100%; предсказанная точность=(ИПР+ИОР) / n х 100%, где ИПР – истинно положительные результаты; ИОР – истинно отрицательные результаты; ЛПР – ложноположительные результаты; ЛОР – ложноотрицательные результаты; n – число наблюдений. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался при р<0,05. 47 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОДРОСТКОВ С ИЗБЫТКОМ МАССЫ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ 3.1. Клиническая характеристика подростков с избытком массы тела и ожирением В исследование в соответствии с критериями включения и исключения вошли 146 подростков 12-17 лет (78 мальчиков и 68 девочек) с избытком массы тела и простым экзогенно-конституциональным ожирением. В основу выделения клинических групп были положены данные комплексной оценки артериального давления (АД) на основании клинических измерений и суточного мониторирования артериального давления (СМАД), проведенного всем подросткам, включенным в исследование. Выделили три клинические группы: 1 группа (39 человек) – с нормальным АД, 2 группа (35 человек) – с лабильной артериальной гипертензией (АГ) и 3 группа (72 человека) – со стабильной артериальной АГ. Спектр жалоб подростков с избытком массы тела и ожирением при различных вариантах оценки АД на момент включения в исследование представлен в табл. 3. В целом у тучных подростков с различной оценкой АД выявлена высокая частота встречаемости (от 89,7% до 100%) жалоб на головные боли различной интенсивности и локализации, чаще связанные с эмоциональной нагрузкой и умственным перенапряжением; у каждого 5-го подростка отмечались носовые кровотечения. Жалобы на периодические кардиалгии, не связанные с физической нагрузкой встречались у подростков с избытком массы тела и ожирением в единичных случаях, вне зависимости от оценки уровня АД. Частота предъявляемых подростками жалоб на избыточную прибавку массы тела во всех трех группах была одинаковой (от 65,7% до 71,8%). В то же время отмечены тенденции к большей частоте встречаемости жалоб на 48 выраженную прибавку массы тела за последний год (> 10 кг) в группе подростков со стабильной АГ (30,5%) по сравнению с группой подростков с нормальным АД (17,9%) и с лабильной АГ (17,1%). В группах подростков с повышенным АД – как с лабильной АГ, так и со стабильной АГ статистически значимо чаще регистрировались активные жалобы на повышение АД (100% и 94,4%, соответственно группам) по сравнению с группой пациентов с нормальным уровнем АД (61,5%). При этом у последних цифры эпизодического повышения АД (по данным анамнеза) не превышали значения 95‰ для данного возраста, пола и роста. Таблица 3 Характеристика жалоб у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, абс.(%) Жалобы Повышенная прибавка массы тела, абс.(%) Прибавка массы тела более 10 кг за последний год, абс.(%) Головные боли, абс.(%) Носовые кровотечения, абс.(%) Кардиалгии, абс.(%) Повышение артериального давления, абс.(%) Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ (n=39) (n=35) (n=72) 1 2 3 28 (71,8) 23 (65,7) 50 (69,4) 7 (17,9) 6 (17,1) 22 (30,5) 35 (89,7) 10 (25,6) 35 (100,0) 7 (20,0) 68 (94,4) 13 (18,0) 3 (8,3) 24 (61,5) 3 (8,8) 35 (100,0) 5 (7,4) 68 (94,4) р* p1-2<0,001 р1-3<0,001 Примечание: р*- достоверность различий р<0,05 по критерию χ 2 при сравнении показателей основной и контрольной групп Анализ анамнеза заболевания у подростков с избытком массы тела и ожирением проведен по данным формы 112. Медианные значения возраста начала избытка массы тела и ожирения составили в группе подростков с нормальным АД 6,0 лет (межквартильный размах - [2,8;11,0]), в группе с 49 лабильной АГ – 10,0 лет (межквартильный размах [6,0;12,0]), в группе подростков со стабильной АГ – 8,0 лет (межквартильный размах [5,0;12,0]). При этом статистически значимых межгрупповых различий в возрасте начала набора избыточной массы тела у наблюдаемых подростков с различной оценкой АД не получено. Наиболее чаще избыток массы тела и ожирение впервые диагностированы у исследуемых подростков в дошкольном возрасте. Так, в группе подростков с нормальным АД у 9 человек (22,9%) избыток массы тела или ожирение выявлены в возрасте до 3-х лет, у 13 человек (34,3%) – с 3-х до 6-ти лет, у 12 человек (31,4%) – с 7-ми до 11 лет и у 4 подростков (11,4%) возраст констатации избытка массы тела или ожирения был старше 12 лет. У тучных подростков с лабильной АГ начало формирования избыточной массы тела пришлось на ранний возраст у 4 человек (10,3%), с одинаковой частотой на возраст от 3-х до 6-ти лет и от 7-ми до 11 лет – у 12 подростков (34,5%), на возраст старше 12 лет – у 7 подростков (20,7%). Среди подростков со стабильной АГ избыточная масса тела впервые установлена в возрасте до 3-х лет у 7 человек (9,1%), от 3-х до 6-ти лет – у 29 детей (40,9%), от 7-ми до 11 лет – у 20 детей (27,3%), старше 12 лет – у 16 подростков (22,7%). Медиана длительности анамнеза ожирения у подростков со стабильной АГ, несмотря на сходный возраст начала набора избытка массы тела, имела статистически незначимую тенденцию к большей продолжительности – 7,3 лет (межквартильный размах [1,5;10,1]) по сравнению с показателями детей с нормальным АД – 6 лет (межквартильный размах [3,0;10,3]) и лабильной АГ – 5 лет, (межквартильный размах [1,9;8,3]). Повышение АД в группах подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ и со стабильной АГ впервые выявлено у 2/3 пациентов на амбулаторно-поликлиническом приеме у врача педиатра или эндокринолога, невролога. У 1/3 подростков высокие цифры АД впервые зафиксированы во время прохождения профилактического медицинского осмотра в школе. Медиана возраста первичной регистрации 50 повышенного АД в группах детей с лабильной АГ и со стабильной АГ была одинаковой и составила 13,0 лет с межквартильным размахом [11,7;15,0] и [11,0;15,0], соответственно группам (p>0,05). Статистически значимых различий в длительности анамнеза повышенного АД у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ при сравнении с подростками со стабильной АГ также не отмечено: медианы длительности повышения АД 1,0 год (межквартильный размах [0,2;2,5]) и 1,0 год (межквартильный размах [0,3;3,8]), соответственно группам (p>0,05). Анализ формы 112 показал, что до момента включения в исследование, подростки с избытком массы тела и ожирением наблюдались у эндокринолога, невролога, кардиолога. Гипотензивную терапию при наличии жалоб на повышенное АД получали эпизодически 3 подростка с лабильной АГ и 13 пациентов со стабильной АГ. Наиболее часто используемыми препаратами были эналаприл и индапамид. Однако во всех случаях назначения подросткам с избытком массы тела и ожирением как немедикаментозной, так и медикаментозной терапии можно констатировать низкую приверженность к соблюдению рекомендаций врача. У подростков с избытком массы тела и ожирением проведена оценка частоты встречаемости, по данным анкетирования, основных поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (табл. 4). У подростков с избытком массы тела и ожирением с повышенным уровнем АД (лабильная и стабильная АГ), по сравнению с тучными подростками с нормальным АД, отмечена большая частота встречаемости активного курения в анамнезе и на момент исследования: 14,3% и 13,9% против 5,1%, соответственно группам. При этом у подростков со стабильной АГ была статистически значимо выше и частота положительных ответов на вопрос «пробовал ли курить?», в сравнении с подростками с нормальным АД (р=0,034). 51 Таблица 4 Частота встречаемости поведенческих факторов риска у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, абс.(%) Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Показатели Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ (n=39) (n=35) (n=72) 1 2 3 Пробовал курить 5 (12,8) 11 (31,4) 24 (33,3) Курит 2 (5,1) 5 (14,3) 10 (13,9) - 5 (14,3) 8 (11,1) 18 (46,2) 16 (45,7) 54 (75,0) в настоящее р* р1-3=0,034 время Курение ежедневное Пассивное курение р1-3=0,005 р2-3=0,006 Курит друг 2 (5,1) 7 (20,0) 17 (23,6) Курят одноклассники 8 (20,5) 8 (22,9) 24 (33,3) Курит мать 2 (5,1) 2 (5,7) 7 (9,7) Курит отец 11 (28,2) 7 (20,0) 30 (41,7) Курит брат/сестра 1 (2,6) 4 (11,4) 3 (4,2) Факт употребления алкогольсодержащих напитков в анамнезе Употребление алкогольсодержащих напитков в настоящее время Низкая физическая активность 6 (15,4) 13 (37,1) 31 (43,1) 3 (7,7) 3 (8,6) 15 (20,8) 16 (41,0) 14 (40,0) 49 (68,1) р1-3=0,028 р2-3=0,046 р1-3=0,006 р1-3=0,011 р2-3=0,011 Примечание: р*- достоверность различий р<0,05 по критерию χ 2 при сравнении показателей основной и контрольной групп. Пассивное курение также чаще встречалось в группе подростков со стабильной АГ – у 75%, по сравнению с подростками с нормальным АД – 46,2% и с лабильной АГ – 45,7%. При этом тучные подростки со стабильной АГ статистически значимо чаще, по сравнению с подростками с нормальным АД, имели курящих друзей (23,6% против 5,1%, р=0,028); и, по сравнению с 52 подростками с лабильной АГ, чаще имели курящих отцов (41,7% против 20,0%, р=0,046) (табл.4). По данным анкетирования употребление алкогольсодержащих напитков (по критерию употребления ≥ 1 раза в месяц) в анамнезе и на момент обследования с большей частотой встречалось у подростков со стабильной АГ, в сравнении с подростками с нормальным АД и с лабильной АГ. При этом, выявлены статистически значимые различия по большей частоте встречаемости положительных ответов на вопрос «пробовал ли алкогольсодержащие напитки?» в группе подростков со стабильной АГ, чем в группе подростков с нормальным АД (43,1% против 15,4%, р=0,006) (табл.4). При оценке результатов анкетирования, в группе подростков с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ статистически значимо чаще, чем в группах детей с нормальным АД и с лабильной АГ диагностировалась низкая физическая активность, по условному критерию занятия физической культурой только в рамках школьной программы не > 2 часов в неделю: 68,1% против 41% и 40%, соответственно группам (р=0,011) (табл. 4). Таким образом, тучные подростки со стабильной АГ имели высокую частоту диагностики таких поведенческих факторов риска, как низкая физическая активность, курение (активное и пассивное), по сравнению с подростками с нормальным АД и с лабильной АГ. Особенности перинатального анамнеза у подростков с избытком массы тела и ожирением представлены в табл. 5. Большинство подростков в группах, выделенных в зависимости от оценки АД, родились доношенными. Не достигли параметров доношенного ребенка при рождении 3 подростка с нормальным уровнем АД, 2 подростка с лабильной АГ и 7 подростков – со стабильной АГ. Массу тела при рождении > 4500 граммов имели 5 подростков с нормальным АД, 3 подростка – с лабильной АГ и 8 подростков – со стабильной АГ. Статистически значимых различий по частоте встречаемости различных нарушений в перинатальном периоде у подростков 53 с избытком массы тела и ожирением с нормальным и повышенным уровнем АД не получено. Таблица 5 Особенности перинатального анамнеза у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, абс. (%) Показатели От 1-й беременности От повторных беременностей Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ (n=72) (n=39) (n=35) 1 2 3 10 (25,6) 29 (74,4) 12 (34,3) 23 (65,7) 16 (22,2) 56 (77,8) Патологическое течение беременности Артериальная 3 (7,7) 5 (14,3) 7 (9,7) 3 (7,7) 4 (11,4) 14 (19,4) - 1 (2,9) 1 (1,4) Гестоз 1-й половины 9 (23,1) 11 (31,4) 24 (33,3) Гестоз 2-й половины 15 (38,5) 17 (48,6) 31 (43,1) Угроза прерывания в 1-й половине Угроза прерывания во 2й половине 5 (12,8) 7 (20,0) 7 (9,7) 3 (7,7) 6 (17,1) 12 (16,7) гипертензия Ожирение Сахарный диабет Патологическое течение родов Преждевременные роды 3 (7,7) 2 (5,7) 7 (9,7) Роды оперативные 7 (17,9) 6 (17,1) 12 (16,7) Асфиксия в родах 2 (5,1) 1 (2,9) 13 (18,1) Слабость родовой деятельности Стимуляция в родах 7 (17,9) - 13 (18,1) 6 (15,4) - 9 (12,5) Характеристика массы тела при рождении Масса менее 2500 гр 4 (10,2) 2 (5,7) 4 (5,6) Масса более 4500 гр 5 (12,8) 3 (8,6) 8 (11,1) 3452,4±526,6 3412,1±502,2 3459,0±519,7 Масса, гр, М±SD Примечание: р - достоверность различий р<0,05 по критерию χ 2 и t критерию Стьюдента при сравнении показателей основных групп не получены 54 В то же время у тучных подростков со стабильной АГ несколько чаще, чем у подростков с нормальным уровнем АД и с лабильной АГ, беременность матери протекала на фоне ожирения и гестоза 1-й половины беременности и с асфиксией в родах (табл. 5). Ретроспективный анализ анамнеза жизни подростков показал, что на первом году жизни раннее начало (до 3 месяцев жизни) искусственного вскармливания имели 7 детей (17,9%) из группы с нормальным АД, 3 ребенка (8,6%) – с лабильной АГ и 16 детей (22,2%) – со стабильной АГ. Анализ физического развития на 1-м году жизни по данным формы 112 выявил, что гиперсоматическое развитие было характерно для 3 детей с нормальным АД (7,7%), для 1 подростка – с лабильной АГ и для 14 подростков (19,4%) – со стабильной АГ. Паратрофия в возрасте одного года установлена у 3 детей с нормальным АД, у 1 человека – с лабильной АГ и у 6 детей (8,3%) – со стабильной АГ. Нервно-психическое развитие на 1-м году жизни у всех подростков с избытком массы тела и ожирением соответствовало возрасту. При этом 16 подростков (41%) с нормальным АД, 10 подростков (28,6%) с лабильной АГ и 30 подростков (41,7%) со стабильной АГ наблюдались у невролога на 1-м году жизни с диагнозом «постгипоксическая энцефалопатия». Сравнительный анализ частоты встречаемости сопутствующей хронической патологии у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД по данным формы 112 не показал межгрупповых различий. На момент включения в исследование все подростки с избытком массы тела и ожирением наблюдались у невролога с диагнозом «синдром вегето-сосудистой дистонии», чаще – по смешанному типу, с перманентным или пароксизмальным течением. У тучных подростков вне зависимости от уровня АД наиболее чаще диагностировалась патология желудочно-кишечного тракта: у 21 подростка (14,4%) – дисфункция желчного пузыря, у 16 подростков (11%) – хронический холицисто-холангит в стадии ремиссии, у 14 подростков 55 (9,6%) – неалкогольный стеатогепатоз, у 13 подростков (8,9%) – хронический гастродуоденит, у 2 подростков – хронический колит в стадии ремиссии. У 2-х подростков с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ установлен диагноз желчнокаменной болезни. Хронические аллергические заболевания при анализе формы 112 встречались реже. Диагноз бронхиальная астма в стадии ремиссии имели 8 подростков (5,5%), аллергический ринит – 5 человек (3,5%), поллиноз – 4 человека (2,8%), аллергический дерматит отмечен у 2 подростков. Из хронических заболеваний ЛОР-органов – у 5 подростков (3,5%) выявлен хронический тонзиллит. Среди заболеваний мочевыделительной системы наиболее чаще диагностировалась дисметаболическая нефропатия – у 11 подростков (7,6%). Учитывая важную роль в формировании повышенного артериального давления и ожирения наследственной предрасположенности, проводился анализ данных семейного анамнеза, собранный на уровне «ядерной семьи» (табл. 6). Тучные подростки со стабильной АГ статистически значимо в большей частоте случаев имели матерей с ожирением, по сравнению с подростками с нормальным АД и с лабильной АГ: 55,6% против 30,8% и 48,6%, соответственно. Частота встречаемости артериальной гипертензии у матерей была статистически значимо выше в группах подростков с повышенным АД (с лабильной АГ и со стабильной АГ), чем в группе подростков с нормальным АД: 51,4% и 43,1% против 17,9%, соответственно. Кроме того, можно отметить тенденции к большей частоте встречаемости отягощенного анамнеза по сахарному диабету (СД) 2 типа у родственников второй линии родства у подростков со стабильной АГ по сравнению с подростками с нормальным АД и с лабильной АГ. Сердечно-сосудистые «катастрофы» (инсульты, инфаркты) также несколько чаще встречались у родственников второй линии родства в группах подростков с лабильной АГ и со стабильной АГ по сравнению с нормотензивными подростками (табл. 6). 56 Таблица 6 Особенности семейного анамнеза у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, абс.(%) Показатели Ожирение у матери Ожирение у отца Ожирение у обоих родителей Ожирение по линии матери Ожирение по линии отца СД 2 типа у матери СД 2 типа у отца СД 2 типа по линии матери СД 2 типа по линии отца АГ у матери АГ у отца АГ у обоих родителей АГ по линии матери АГ по линии отца ИБС у матери ИБС у отца ИБС по линии матери ИБС по линии отца Инфаркт миокарда у отца Инфаркт миокарда по линии матери Инфаркт миокарда по линии отца Инсульт у матери Инсульт у отца Инсульт по линии матери Инсульт по линии отца Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД (n=39) 1 Лабильная АГ (n=35) 2 Стабильная АГ (n=72) 3 12 (30,8) 13 (33,3) 4 (10,3) 17 (48,6) 5 (14,3) 2 (5,7) 40 (55,6) 25 (34,7) 11 (15,3) 14 (35,9) 8 (22,9) 27 (37,5) 10 (25,6) – – 7 (17,9) 6 (17,1) 2 (5,7) – 4 (11,4) 16 (22,2) 6 (8,3) 1 (1,4) 18 (25,0) 4 (10,3) 7 (17,9) 3 (8,6) 18 (51,4) 8 (11,1) 31 (43,1) 9 (23,1) 1(2,6) 21 (53,8) 8 (20,5) – 1 (2,6) 4 (10,3) 3 (7,7) 1 (2,6) 2 (5,1) 9 (25,7) 4 (11,4) 18 (51,4) 14 (20,0) – 1 (2,9) 2 (5,7) 4 (11,4) – 1 (2,9) 23 (31,9) 7 (9,7) 39 (54,2) 24 (33,3) 1 (1,4) 2 (2,8) 15 (20,8) 6 (8,3) 1 (1,4) 12 (16,7) 3 (7,7) – 2 (2,8) – – 3 (7,7) 3 (7,7) – 1 (2,9) 8 (22,9) 2 (5,7) 1 (1,4) 1 (1,4) 10 (13,9) 7 (9,7) р* р1-3=0,021 р1-2=0,005 р1-3=0,014 Примечание: р*- достоверность различий р<0,05 по критерию χ2 при сравнении показателей основной и контрольной групп Оценивая семейный анамнез в совокупности можно отметить, что для подростков с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ 57 характерна статистически значимая большая частота регистрации отягощенного семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) у родителей, а также у бабушек и дедушек и тенденция к большей частоте диагностики метаболических заболеваний у родственников первой линии родства (табл. 7). Таким образом, подростки с избытком массы тела и ожирением с повышенным АД имели большую частоту отягощенности семейного анамнеза по сердечно-сосудистым и метаболическим заболеваниям, по сравнению с подростками с нормальным АД. Таблица 7 Анализ отягощенности семейного анамнеза у подростков с избытком массы тела и ожирением, абс.(%) Показатели Отягощенная наследственность по ССЗ по I линии Отягощенная наследственность по ССЗ по II линии Отягощенная наследственность по метаболическим заболеваниям по I линии Отягощенная наследственность по метаболическим заболеваниям по II линии Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ р* (n=39) (n=35) (n=72) 1 2 3 15 (38,5) 20 (57,1) 48 (66,7) р1-3=0,008 23 (59,0) 26 (74,3) 58 (80,6) р1-3=0,026 16 (41,0) 14 (40,0) 44 (61,1) 20 (51,3) 10 (28,6) 43 (59,7) р2-3=0,005 Примечание: р*- достоверность различий р<0,05 по критерию χ 2 при сравнении показателей основной и контрольной групп Всем подросткам проведена оценка антропометрических данных, уровня физического развития. Средние значения индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) были статистически значимо выше в группе подростков со стабильной АГ в сравнении с подростками с нормальным АД и с лабильной АГ, составив для ИМТ – 58 29,8±5,7 кг/м2, 28,1±3,3 кг/м2 и 32,8±6,6 кг/м2, для ОТ – 90,6±13,7 см, 89,6±8,6 см и 98,4±14,5 см, а для ОБ – 102,8±14,0 см, 103,6±7,2 см, 112,2±14,2 см, соответственно выделенным группам. Показатели массы тела в группе подростков со стабильной АГ также были статистически значимо выше, чем у подростков с нормальным АД и с лабильной АГ. Кроме того, средний рост тучных подростков со стабильной АГ статистически значимо превышал аналогичный показатель подростков с нормальным уровнем АД (табл. 8). Таблица 8 Характеристика антропометрических показателей (M±SD) у подростков с избытком массы тела и ожирением Показатели Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ (n=39) (n=35) (n=72) 1 2 3 Вес, кг 81,8±24,4 78,6±11,9 95,7±20,6 Рост, см Индекс массы тела, кг/м2 Окружность талии, см 164,2±14,1 29,8±5,7 167,3±10,0 28,1±3,3 171,1±11,4 32,8±6,6 90,6±13,7 89,6±8,6 98,4±14,5 Окружность бедер, см 102,8±14,0 103,6±7,2 112,2±14,2 Отношение ОТ/ОБ 0,87±0,12 0,86±0,1 0,88±0,1 р* р1-3=0,002 р2-3=0,001 р1-3=0,002 р1-3=0,022 р2-3=0,001 р1-3=0,006 р2-3=0,001 р1-3=0,001 р2-3=0,001 Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по t критерию Стьюдента При осмотре кожных покровов у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным АД стрии, преимущественно розового цвета, отмечены у 23 (59%) детей, acantosis nigricans – у 3(7,7%) детей, «ложная гинекомастия» – у 31,3% мальчиков. В группе тучных подростков с лабильной АГ стрии выявлены у 22 (62,9%) детей, acantosis nigricans – у 1 подростка, «ложная гинекомастия» у 17,7% юношей. У подростков с избытком массы тела в сочетании со стабильной АГ стрии розового цвета 59 отмечены у 37 (51,4%) детей, acantosis nigricans – у 8 (11,1%) детей, «ложная гинекомастия» – у 15,6% юношей. Уровень стандартного систолического клинического АД 3-х (САД), кратного определенный измерения, методом закономерно статистически значимо выше у подростков со стабильной АГ, по сравнению с подростками как с нормальным АД, так и с лабильной АГ (табл. 9). Таблица 9 Характеристика артериального давления у подростков с избытком массы тела и ожирением по данным 3-х кратного клинического измерения Показатели Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ (n=39) (n=35) (n=72) 1 2 3 САД, М±SD, мм рт.ст. 120,0±15,2 128,5±12,2 135,9±12,0 ДАД, М±SD, мм рт.ст. АГ 1 степени, абс. (%) АГ 2 степени, абс. (%) 75,0±11,1 – – 78,3±8,5 31 (88,5) 4 (11,5) 80,4±6,4 60 (83,3) 12 (16,7) р* р1-2=0,011 р1-3=0,001 р2-3-0,004 р1-3=0,001 Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по t критерию Стьюдента и по критерию χ2 Значения диастолического АД (ДАД) были статистически значимо были выше у подростков со стабильной АГ в сравнении с группой подростков с нормальным АД. При этом у наблюдаемых подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с повышенным АД по результатам клинического измерения диагностирована преимущественно I степень артериальной гипертензии – средний уровень САД и /или ДАД ≥ 95‰ для данного возраста, пола и роста, при условии, что они превышали 99‰ не более чем на 5 мм рт.ст., реже – II степень – средний уровень САД и /или ДАД ≥ 95‰ для данного возраста, пола и роста, при условии, что они превышали 99‰ более чем на 5 мм рт.ст. Так в группе подростков с лабильной АГ I степень гипертензии диагностирована у 88,5% и II степень – 60 у 11,5% подростков. У подростков со стабильной АГ I степень гипертензии установлена у 83,3% и II степень – у 16,7% подростков (табл. 9). Все включенные в исследование подростки находились в пубертатном периоде. Подростки со стабильной АГ имели более высокую стадию оценки полового развития по Таннер (3,7±0,7 против 3,1±1,0, р=0,001 и против 3,3±0,8, р=0,008, соответственно) и были несколько старше (15,6±1,6 лет) детей с нормальным АД (14,0±2,6 лет, при р=0,001) и с лабильной АГ (14,6±2,0 лет, при р=0,018). Половое развитие у большинства подростков соответствовало возрасту. Замедленное половое развитие отмечено у 3 подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным АД. У 1 девушки с нормальным АД диагностирована олигоопсоменорея; в группе подростков с лабильной АГ – у 1 девочки первичная аменорея и еще у одной пациентки – опсоменорея. Среди девушек со стабильной АГ частота встречаемости нарушений менструального цикла была выше: аменорея отмечена у 5-ти и опсоменорея – у 3 человек. У подростков с избытком массы тела и ожирением проводилась дифференциальная диагностика для исключения синдрома гиперкортицизма, опухолей надпочечников и головного мозга, гипотиреоза. На основании данных осмотра ультразвукового детского и эндокринолога, КТ-исследования результатов надпочечников, проведенного ультразвукового исследования щитовидной железы, МРТ-исследования головного мозга, гормонального исследования крови (кортизол, ТТГ, Т4 св сыворотки крови) вторичный опухолевый генез ожирения и артериальной гипертензии был исключен. При проведении традиционного клинического и инструментального исследования органов мочевыделительной системы у всех подростков отсутствовали признаки острых или хронических ренопаренхиматозных и реноваскулярных заболеваний, как возможных причин артериальной гипертензии. Патологических изменений показателей периферической крови, уровней мочевины и креатинина сыворотки крови не обнаружено. 61 По результатам проведенного ультразвукового исследования органов брюшной полости у подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным АД увеличение размеров печени отмечено у 5 человек (12,8%), диффузная неоднородность эхоструктуры печени – у 7 человек (17,9%). В группе тучных подростков с лабильной АГ гепатомегалия по данных УЗИ органов брюшной полости выявлена у 3 человек, неоднородность эхоструктуры печени – у 2 человек. У подростков со стабильной АГ увеличение размеров печени отмечено у 14 человек (19,4%), диффузные изменения печени по данным УЗИ – у 17 детей (23,6%). Данные изменения оценены с учетом нормального уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) и их соотношения, как ультразвуковые проявления неалкогольного стеатогепатоза. Все подростки с избытком массы тела и ожирением осматривались офтальмологом. По результатам офтальмоскопии в группе с нормальным АД изолированное сужение артерий сетчатки выявлено у 5 человек, расширение вен сетчатки – у 5 человек, сочетание сужения артерий и расширенных вен сетчатки – у 4-х подростков. У подростков с лабильной АГ изолированное сужение артерий сетчатки диагностировано у 5 пациентов, расширение вен – у 5 человек, сочетанные изменения сосудов сетчатки – у 3 детей. В группе подростков со стабильной АГ сужение артерий выявлено у 20 детей (28%), расширение вен – у 19 подростков (26%), сочетание сужения артерий и расширенных вен сетчатки – у 19 подростков (26%). Таким образом, у подростков с избытком массы тела и ожирением по мере прогрессирования АГ отмечается высокий процент диагностики ангиопатии сетчатки. Однако, данные изменения с современных позиций трактуются как неспецифические и не оценивались нами в качестве поражения органов-мишеней [48]. Характеристика данных электрокардиографии (ЭКГ) покоя у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД представлена в табл. 10. Частота диагностики номотопных и гетеротопных 62 нарушений автоматизма, нарушений проводимости не имела статистически значимых межгрупповых различий. Таблица 10 Характеристика данных электрокардиограммы покоя у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Анализируемые показатели Синусовый ритм: - с ЧСС нормальной для возраста - тахикардия - брадикардия Эктопический предсердный ритм Миграция водителя ритма по предсердиям Желудочковая экстрасистолия Нарушения проводимости: - АВ блокада 1 ст. - синдром ранней реполяризации желудочков ЧСС, уд. в мин, М±SD QT корригированный, мсек, М±SD Корнелльское произведение, М±SD, мсек Критерий Соколова-Лайона, М±SD, мм Критерий диагностики гипертрофии левого желудочка по Соколову-Лайону [S(V1)+R(V5 или V6)] > 38 мм, абс.(%) Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ 1 2 3 n=39 n=35 n=72 25 (64,1) 6 (15,4) 7 (17,9) – 1 (2,6) 19 (54,3) 6 (17,1) 5 (14,3) 1 (2,9) 4 (11,4) 52 (72,2) 14 (19,4) 6 (8,3) – – 2 (3,2) – 1 (2,9) 1 (1,4) 1 (1,4) 1 (2,6) 1 (2,9) 3 (4,2) 77,7±13,9 356±24 658,7±307,1 74,2±14,5 353±24 701,1±414,0 78,6±13,9 344±30 718,7±370,3 23,3±4,7 – 27,5±6,0* 1 (2,9) 25,8±6,8 2 (2,8) Примечание: значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по критерию χ2 не получены. * - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по t критерию Стьюдента С целью диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка по параметрам ЭКГ проводился расчет Корнелльского произведения [(S(V3) + R(aVL) х продолжительность QRS] мсек и вольтажного критерия СоколоваЛайона [S(V1) + R(V5 или V6)] мм. Средние показатели ЧСС, интервала корригированного QT, Корнелльского произведения у подростков с избытком массы тела не имели статистически значимых межгрупповых различий в зависимости от уровня АД. При этом у подростков с избытком 63 массы тела и ожирением во всех группах, вне зависимости от оценки АД, Корнелльское произведение было < 2440 мсек. Средние значения расчетного критерия Соколова-Лайона были статистически значимо выше (р=0,004) у тучных подростков с лабильной АГ в сравнении с подростками с нормальным АД. О гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) по вольтажному критерию Соколова-Лайона можно было судить только у 1 подростка с лабильной АГ и у 2 детей со стабильной АГ (табл. 8). Это может указывать на низкую диагностическую ценность данных критериев у подростков с избытком массы тела и ожирением, что согласуется с данными литературы [37]. 3.2. Клинико-инструментальная характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у подростков с избытком массы тела и ожирением Анализ данных СМАД у подростков избытком массы тела и ожирением в выделенных для сравнения группах показал (табл. 11), что у детей с нормальным уровнем АД и с лабильной АГ средние показатели САД и ДАД как за сутки, так и в дневные и ночные часы не превышали уровень 95 перцентиля САД и ДАД для соответствующего пола, возраста и роста. При этом у детей с лабильной АГ и со стабильной АГ показатели САД и ДАД за сутки, САД днем, САД и ДАД ночью были статистически значимо выше аналогичных показателей в группе нормотензивных детей. Дневные показатели ДАД и ПАД в группе детей со стабильной АГ также были значимо выше показателей детей с нормальным АД, тогда как у детей с лабильной АГ указанные параметры имели только незначимую тенденцию к более высоким значениям, по сравнению с нормотензивными детьми. При сравнении показателей СМАД у детей со стабильной АГ и с лабильной АГ, у первых статистически значимо выше показатели САД, ДАД и ПАД за сутки, САД, ДАД и ПАД днем, САД и ДАД ночью. 64 Таблица 11 Показатели АД при суточном мониторировании (М±SD), (Мe [Q1:Q3]) у подростков с избытком массы тела и ожирением Показатели Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ 1 САД сутки, мм рт.ст. 1 n=39 2 114,2±8,3 2 n=35 3 122,3±6,4 3 n=72 4 137,2±10,0 ДАД сутки, мм рт.ст. 64,6±4,8 68,5±4,3 74,5±7,2 ПАД сутки, мм рт.ст. 51,1±8,3 53,8±5,7 63,2±9,6 ЧСС сутки, уд/мин 78,7±5,9 76,9±10,6 82,8±11,3 САД день, мм рт.ст. 117,7±7,8 125,7±6,6 141,0±10,5 ДАД день, мм рт.ст. 67,9±4,5 70,4±5,3 78,1±8,1 ПАД день, мм рт.ст. 51,5±8,9 54,6±6,3 63,6±10,0 ЧСС день, уд/мин 83,1±6,8 81,6±11,4 87,8±11,1 САД ночь , мм рт.ст. 105,3±7,3 112,4±5,3 127,6±10,8 ДАД ночь, мм рт.ст. 56,8±5,4 60,6±5,1 66,1±7,5 ПАД ночь, мм рт.ст. 49,5±8,0 51,7±5,3 62,0±9,1 ЧСС ночь, уд/мин 65,5±8,1 63,0±9,7 70,3±12,9 Индекс день, % времени САД 5,2 [0,4;12,2] 25,0 [7,9;32,0] 69,0 [46,5;88,5] Индекс времени ДАД день, % Индекс времени САД ночь, % 4,2 [0,5;6,0] 5,0 [0;11,0] 17,1 [9,5;43,5] 6,0 [0;16,1] 34,5 [20,7;46,6] 77,0 [61,7;91,0] Индекс ночь,% 0,5 [0;15,0] 13,9 [1,2;41,0] 40,0 [17,5;63,0] времени ДАД р* 5 p1-2<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-2<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 р1-3=0,037 p2-3=0,011 p1-2<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-2=0,031 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-3=0,018 p2-3=0,008 p1-2=0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-2=0,003 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-3=0,037 p2-3=0,004 p1-2<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-2<0,001 p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-2=0,01 p1-3<0,001 p2-3=0,002 65 1 3 10,1±4,6 14,7±7,0 11,2±2,9 4 9,4±5,9 15,1±7,5 13,6±3,5 9,9±1,7 10,3±3,1 11,1±2,6 p1-3=0,011 7,8±1,6 8,4±1,6 10,2±2,8 p1-3<0,001 p2-3<0,001 14,5±3,9 14,6±4,3 13,4±4,1 9,9±1,7 9,3±2,7 11,5±3,5 9,3± 2,2 9,7±3,1 9,5±2,6 8,0±1,9 8,3±1,9 10,1±3,3 p1-3<0,001 p2-3=0,003 13,6±3,9 12,8±3,8 11,5±4,1 p1-3=0,01 7,4±2,1 9,4±2,9 11,3±3,9 ночь, 5,8±2,2 8,0±3,7 8,7±3,0 p1-2=0,001 p1-3<0,001 p2-3=0,012 p1-2<0,001 p1-3<0,001 ночь, 5,05±1,5 7,3±2,3 8,5±3,4 p1-2<0,001 p1-3<0,001 ночь, 6,1±2,9 8,4±4,5 9,1±4,5 p1-2=0,01 p1-3<0,001 СИ САД, % СИ ДАД, % Вариабельность САД сутки, мм рт.ст. Вариабельность ДАД , мм рт.ст. сутки Вариабельность ПАД сутки, мм рт.ст. Вариабельность ЧСС сутки, уд/мин Вариабельность САД день, мм рт.ст. Вариабельность ДАД день, мм рт.ст. Вариабельность ПАД день, мм рт.ст. Вариабельность ЧСС день, уд/мин Вариабельность САД ночь, мм рт.ст. Вариабельность ДАД мм рт.ст. Вариабельность ПАД мм рт.ст. Вариабельность ЧСС уд/мин ВУП САД, мм рт.ст. ВУП ДАД, мм рт.ст. 5 2 10,9±5,6 16,9±7,4 10,7±1,7 32,0 [21,2;40,7] 31,0 [25,2;42,2] 35,5 [23,0;50,2] 27,0 [18,0;30,7] 27,5 [22,0;34,7] 28,0 [18,7;36,0] p1-3<0,001 p2-3<0,001 p1-3=0,008 p2-3=0,001 СУПСАД, мм рт.ст./ч 12,0 [10,0;19,5] 14,0 [9,0;20,7] 14,0 [7,7;21,7] СУП ДАД, мм рт.ст./ч 10,0 [6,0;15,5] 9,5 [8,0;20,5] 9,0 [5,7;14,2] Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по t критерию Стьюдента для параметрических показателей и U критерию МаннаУитни для непараметрических показателей Группы детей со стабильной АГ и с лабильной АГ имели значимые межгрупповые различия по индексу времени (ИВ) нагрузки АД как для САД, так и для ДАД в дневные и ночные часы. Показатели детей с лабильной АГ имели существенные различия с нормотензивными пациентами по ИВ САД днем: 25% против 5,2% (р<0,001), ИВ САД ночью – 34,5% против 6% (р<0,001) и ДАД ночью – 13,9% против 0,5% (р=0,01), соответственно 66 группам детей. Показатели ЧСС за сутки, как днем, так и ночью у детей со стабильной АГ имели тенденцию к более высоким значениям по сравнению с детьми с нормальным АД и с лабильной АГ. Показатель ЧСС ночью у детей со стабильной АГ значимо превышал аналогичный показатель в группе детей с лабильной АГ (табл. 11). У подростков с избытком массы тела и ожирением, в выделенных в зависимости от оценки АД группах, проанализированы циркадные изменения АД – показатели суточного индекса (СИ), характеризующие степень ночного снижения САД и ДАД (табл. 12). Нарушения циркадного ритма для САД у подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным уровнем АД, характеризовались преимущественно – в 35,7% случаев недостаточным снижением АД («non-dippers»), а для ДАД – как чрезмерным снижением АД в ночные часы («over-dippers») практически у каждого третьего подростка (28,6%), так и недостаточным снижением АД («non-dippers») – в 14,3% случаев. У одного подростка отмечено устойчивое повышение ДАД в ночные часы («night-peakers»). Среди тучных подростков с лабильной АГ наиболее часто встречались «non-dippers» по САД (в 59,3%) и в равном проценте случаев «non-dippers» и «over-dippers» по ДАД (22,2%). У подростков с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ нарушения циркадного ритма по САД выявлены у 52,8% пациентов: наиболее чаще встречались «non-dippers» (45,8%) и «night-peakers» (5,6%). Среди тучных подростков с лабильной АГ наиболее часто встречались «non-dippers» по САД (в 59,3%) и в равном проценте случаев «non-dippers» и «over-dippers» по ДАД (22,2%). У подростков с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ нарушения циркадного ритма по САД выявлены у 52,8% пациентов: наиболее чаще встречались «non-dippers» (45,8%) и «night-peakers» (5,6%). 67 Таблица 12 Типы ночного снижения АД у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, абс.(%) Типы изменения АД ночью Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ 1 n=39 2 n=35 3 n=72 Типы ночного снижения САД dippers 25 (64,3%) 13 (37,0 %) 34 (47,2%) non-dippers 14 (35,7%) 21 (59,3%) 33 (45,8%) over-dippers - 1 (3,7 %) 1 (1,4%) night-peakers - - 4 (5,6%) Типы ночного снижения ДАД dippers 21 (53,6%) 19 (55,6 %) 36 (50,0%) non-dippers 6 (14,3%) 8 (22,2%) 20 (27,8%) over-dippers 11 (28,6%) 8 (22,2%) 14 (19,4%) night-peakers 1 (3,6%) - 2 (2,8%) Примечание: значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по критерию χ2 не получены У половины подростков со стабильной АГ отмечены нарушения суточного ритма для ДАД – у 27,8% по типу «non-dippers», у 19,4% – по типу «over-dippers» и у 2,8% – по типу «night-peakers». Частота встречаемости различных типов ночного снижения САД и ДАД не имела статистически значимых различий у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным уровнем АД, так и при лабильной АГ и стабильной АГ (табл. 12). У подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным или с повышенным АД проводилась индивидуальная оценка таких показателей СМАД, как вариабельность САД и ДАД в дневной и ночной периоды суток (табл. 13). Избыточная вариабельность САД в течение дня выявлена у 1 подростка с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ, и у 12,5% подростков – со стабильной АГ. Избыточная вариабельность САД в течение ночи отмечена у 6,7% тучных подростков с лабильной АГ и у 17,2% – со стабильной АГ. 68 Таблица 13 Частота встречаемости повышенной вариабельности АД (САД и ДАД) в дневные и ночные часы у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, абс.(%) Оценка показателя вариабельности АД Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ 1 2 3 n=39 n=35 n=72 1 (3,3%) 9 (12,5%) 2 (6,7%) 12 (17,2%) 5 (13,3%) 4 (6,3%) 2 (6,7%) 11 (15,6%) вар САД день вар САД ночь вар ДАД день вар ДАД ночь Примечание: значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по критерию χ2 не получены Повышенная вариабельность ДАД в дневные и ночные часы у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ выявлена у 5 (13,3%) и у 2 (6,7%) подростков, соответственно. В группе тучных подростков со стабильной АГ, избыточная вариабельность ДАД днем и ДАД ночью отмечена у 4 (6,3%) и у 11 (15,6%) человек, соответственно показателям. Среди подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным уровнем АД избыточной вариабельности САД и ДАД не выявлено (табл.13). Мы проанализировали частоту встречаемости различных вариантов структурно-геометрического ремоделирования миокарда левого желудочка, оцененного по данным ЭхоКГ, среди подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным или с повышенным уровнем АД. Как следует из данных табл. 14, среди тучных подростков с нормальным уровнем АД концентрическое ремоделирование имели 12 человек (30,8%), гипертрофию миокарда левого желудочка по критерию ИММЛЖ ≥ 99‰ – 6 человек (15,4%). 69 Таблица 14 Частота встречаемости различных вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, абс.(%) Варианты ремоделирования миокарада ЛЖ Нормальная геометрия Концентрическое ремоделирование Гипертрофия (ИММЛЖ ≥99‰): - эксцентрическая - концентрическая Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное АД Лабильная АГ Стабильная АГ 1 2 3 n=39 n=35 n=72 21 (53,8%) 19 (52,9%) 28 (38,9%) 12 (30,8%) 10 (29,5%) 24 (33,3%) 6 (15,4%) 3 (7,7%) 3 (7,7%) 6 (17,6%) 3 (8,8%) 3 (8,8%) 20 (27,8%) 5 (6,9%) 15 (20,8%) Примечание: значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) групп по критерию χ2 не получены У подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании со стабильной АГ различные варианты ремоделирования миокарда ЛЖ встречались несколько чаще (в 61,1% случаев) по сравнению с подростками с нормальным уровнем АД (46,2%) и с лабильной АГ (47,1%). Гипертрофия миокарда ЛЖ у тучных пациентов со стабильным течением АГ констатирована в 27,8 % случаев, что несколько чаще, по сравнению с группами подростков с нормальным уровнем АД (15,4%) и с лабильной АГ (17,6%). При этом у детей со стабильной АГ диагностировалась в основном прогностически неблагоприятная концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ (у 20,8% подростков). Тогда как в группах подростков с нормальным АД и с лабильной АГ эксцентрическая и концентрическая формы гипертрофии миокарда ЛЖ встречались с почти одинаковой частотой (табл. 14). Таким образом, подростки с избытком массы тела и ожирением характеризуются высокой частотой геометрического диагностики ремоделирования различных миокарда вариантов левого структурно- желудочка зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. вне 70 ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, БАЛАНСА АДИПОКИНОВ И ЦИРКУЛИРУЮЩИХ МАРКЕРОВ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ПОДРОСТКОВ С ИЗБЫТКОМ МАССЫ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Избыток массы тела и ожирение у подростков ассоциированы с высоким риском формирования кардио-метаболических нарушений [6,11,19]. При этом в последние годы в качестве основных патогенетических механизмов раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний изучаются основные компоненты (ССЗ) активно метаболического синдрома – дислипидемия, инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена [41,47,58]. Гиперурикемия является относительно недавно установленным фактором риска развития ССЗ [11,43,77], но не общепризнанным критерием метаболического синдрома. В связи с этим мы сочли актуальным изучить взаимосвязи нарушения обмена мочевой кислоты с классическими метаболическими изменениями, возникающими при ожирении. Исследования адипокинового профиля и лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции при ожирении в детском и подростковом возрасте активно проводятся зарубежными учеными [108,109,118], в отечественной же литературе представлены единичными работами [55,63,68]. Не изучено в достаточной степени влияние дисбаланса адипоцитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции на формирование артериальной гипертензии (АГ) и раннего поражения органов-мишеней у подростков с избытком массы тела и ожирением. В связи с этим, одной из задач нашего исследования явилась оценка уровня гормонов жировой ткани – адипонектина и лептина и показателей антагонистических маркеров вазорегулирующей функции эндотелия – оксида азота и эндотелина-1 с оценкой их роли, как опосредованно (через инсулинорезистентность), так и 71 непосредственно в формировании метаболических и сосудистых нарушений, связанных с избытком массы тела и ожирением у подростков. Для проведения углеводного, сравнительного пуринового обмена, анализа нарушений дисбаланса липидного, адипоцитокинов и циркулирующих маркеров функции эндотелия у подростков с избытком массы тела и ожирением, в зависимости от наличия или отсутствия АГ, было сформировано три группы: 1-я группа – 39 подростков с нормальным уровнем артериального давления (АД), 2-я группа – 35 подростков с лабильной АГ и 3-я группа – 72 человека со стабильной АГ. Показатели специальных биохимических исследований у подростков с избытком массы тела и ожирением сравнивались как между выделенными группами, так и с соответствующими параметрами 38 здоровых детей, отнесенных к контрольной группе. 4.1. Особенности дислипидемий у подростков с избытком массы тела и ожирением При сравнительном анализе липидного спектра крови отмечено (табл. 15), что в отличие от здоровых подростков контрольной группы, пациенты с избытком массы тела и ожирением как с нормальным уровнем АД, так и со стабильной АГ имели статистически значимо более высокий уровень общего холестерина (ОХС) (р=0,002 и р=0,011, соответственно) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) (р=0,022 и р=0,005, соответственно). В группе подростков со стабильной АГ показатель антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) был статистически значимо ниже при сравнении с группой контроля (р<0,001). Уровни триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) сыворотки крови также были статистически значимо выше у подростков со стабильной АГ в сравнении с параметрами детей контрольной группы (р<0,001 и р=0,001, соответственно показателям). У тучных подростков с нормальным или повышенным АД, как при 72 лабильной АГ, так и при стабильной АГ коэффициент атерогенности липидов был статистически значимо выше, чем у здоровых подростков группы контроля (р<0,001 для всех межгрупповых сравнений). Таблица 15 Показатели липидного спектра сыворотки крови (M±SD) у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Показатели Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное Лабильная Стабильная АД АГ АГ 1 2 3 n=39 n=35 n=72 4,2±0,7 3,9±0,7 4,1±0,8 Общий холестерин, ммоль/л ХС ЛПВП, 1,16±0,32 ммоль/л Контрольная группа к n=38 3,7±0,7 1,16±0,30 1,00±0,23 1,24±0,28 ХС ЛПНП, 2,5±0,8 ммоль/л ХС ЛПОНП, 0,4±0,13 ммоль/л 2,3±0,7 2,5±0,7 2,1±0,7 0,4±0,15 0,54±0,25 0,4±0,11 Триглицериды, ммоль/л 1,0±0,3 1,0±0,3 1,2±0,5 0,9±0,2 Коэффициент атерогенности, усл.ед. 2,6±1,0 2,5±1,1 3,1±1,1 1,8±0,4 р* р1-к=0,002 р3-к=0,011 р1-3=0,003 р2-3=0,003 р3-к<0,001 р1-к=0,022 р3-к=0,005 р1-3=0,001 р2-3=0,003 р3-к=0,001 р1-3=0,024 р2-3=0,031 р3-к<0,001 р1-3=0,02 р2-3=0,009 р1-к<0,001 р2-к<0,001 р3-к<0,001 Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) и контрольной (к) групп по t критерию Стьюдента Как следует из данных табл.15, межгрупповые различия в показателях липидемии у тучных подростков с различной оценкой АД представлены следующим образом. Уровень антиатерогенного ХС ЛПВП статистически значимо ниже у подростков со стабильной АГ против подростков с нормальным АД и с лабильной АГ, при этом среднегрупповые значения анализируемого показателя ниже допустимых референсных показателей для подростков (<1,03 ммоль/л). Это может указывать на снижение антиатерогенной защиты у подростков с избытком массы тела и ожирением, 73 формирующих стабильную АГ. Уровни же проатерогенных липидов – ТГ и ХС ЛПОНП, а также коэффициента атерогенности, напротив, статистически значимо выше у тучных подростков со стабильной АГ в сравнении с подростками с нормальным уровнем АД (р=0,024, р=0,001, р=0,02, соответственно показателям) и с лабильной АГ (р=0,031, р=0,003, р=0,009, соответственно показателям). При анализе показателей липидного обмена у подростков с избытком массы тела и ожирением мы также оценили частоту встречаемости различных вариантов дислипидемий (ДЛП) в зависимости от оценки АД (табл. 16). Среди подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным АД у 3 человек (7,7%) встречался IV тип ДЛП (изолированная гипертриглицеридемия). С одинаковой частотой у подростков из данной группы были диагностированы IIa тип (изолированная гиперхолестеринемия) и IIb тип ДЛП (сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии) – у 2 человек (5,1%). Изолированное снижение ХС ЛПВП встречалось в анализируемой группе у 14 подростков (35,9%), еще у 4 детей (10,2%) сочеталось с другими вариантами дислипидемий. Среди подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ с одинаковой частотой отмечен как IIа тип, так и IV тип ДЛП – у 3 человек (8,6%). У одного подростка диагностирован IIb тип ДЛП. У 2 подростков (5,8%) вышеперечисленные нарушения липидного обмена сочетались со снижением ХС ЛПВП. Изолированное снижение антиатерогенного ХС ЛПВП отмечено у 9 детей (25,7%) с лабильной АГ. В группе тучных подростков со стабильной АГ у 12 человек (16,7%) диагностирован IV тип ДЛП, у 8-ми из них – в сочетании со сниженным уровнем ХС ЛПВП; у 5 человек (6,9%) – IIa тип ДЛП, у 3 из них – в сочетании со сниженным уровнем антиатерогенного ХС ЛПВП и у одного подростка – IIb тип ДЛП. Изолированное снижение уровня ХС ЛПВП в анализируемой группе отмечено у 26 подростков (36,1%) (табл. 16). 74 Таблица 16 Варианты дислипидемий по Фредериксену (абс. (%) у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Группы подростков Варианты дислипидемий по Фредериксену, абс. (%) IIa тип IIb тип IV тип Подростки с 2 (5,1%), у 2 (5,1%), у 3 (7,7%), у 1 нормальным 1 человека 2 человек в человека в АД (n=39) в сочетании сочетании со сочетании со снижением со снижением ХС ЛПВП снижением ХС ЛПВП ХС ЛПВП Подростки с 3(8,6%), у 1 1 (2,9%) 3 (8,6%), у 1 лабильной в человека в АГ (n=35) сочетании сочетании со со снижением снижением ХС ЛПВП ХС ЛПВП Подростки со стабильной АГ (n=72) 5 (6,9%), у 3 человек в сочетании со снижением ХС ЛПВП Таким образом, 1(1,4%) чаще Изолированное Всего случаев снижение ХС диагностики ЛПВП дислипидемий 14 (35,9%) 22 (56,4%) 9 (25,7%) 16 (45,7%) 12 (16,7%), у 27 (31,0%) 8 человек в сочетании со снижением ХС ЛПВП всего атерогенные 40 (55,6%) дислипидемии диагностировались у пациентов со стабильной АГ – в 25% случаев (против 17,9% у детей с нормальным АД и 20% у детей с лабильной АГ). Однако, если учитывать в структуре дислипидемий также изолированное снижение антиатерогенной фракции ХС ЛПВП в анализируемых группах пациентов с избытком массы тела и ожирением с различной оценкой АД те или иные нарушения липидного обмена отмечались почти с одинаковой частотой, практически у каждого второго пациента: 56,4%, 45,7% и 55,6%, соответственно выделенным группам. Нарушения липидного обмена (дислипидемии), характеризующиеся, в первую очередь, повышенным содержанием в крови ХС и ТГ, являются важнейшими факторами риска 75 потенцирования атеросклероза и развития связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы. В связи с этим, диагностика и коррекция нарушений липидного обмена при ожирении или избытке массы тела является обязательным условием эффективной профилактики ССЗ, начиная с детского и подросткового возраста [42,171]. При корреляционном анализе показателей липидного обмена с антропометрическими параметрами у подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены отрицательные взаимосвязи слабой силы уровня ХС ЛПВП с показателями окружности талии (ОТ) и ОТ/окружность бедер (ОБ) (r=-0,28, р=0,01 и r=-0,22, р=0,047, соответственно), что, по-видимому, свидетельствует о вкладе абдоминального ожирения в формирование дефицита антиатерогенной фракции липидов. Полученные в исследовании корреляционные взаимосвязи показателей липидного спектра крови и параметров суточного мониторирования АД (СМАД) у подростков с избытком массы тела и ожирением представлены в табл. 17. Обращают внимание отрицательные слабые корреляции уровня антиатерогенного ХС ЛПВП с среднесуточными, дневными и ночными показателями систолического АД (САД), среднесуточными и ночными показателями пульсового АД (ПАД), индексом времени (ИВ) САД ночью и показателями вариабельности ПАД в течение суток и дня. Уровни проатерогенных ТГ и ХС ЛПОНП положительно слабо коррелировали с ночным показателем САД, ИВ САД в течение дня, дневными и ночными показателями ЧСС и со скоростью утреннего подъема САД (СУП САД). У подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены положительные корреляционные взаимосвязи слабой силы расчетного показателя коэффициента атерогенности со среднесуточным и с ночным САД. У подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи слабой силы показателя ХС ЛПВП с толщиной задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и с расчетной массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (r=-0,21, p=0,015 и r=-0,20, p=0,019) и слабая 76 положительная взаимосвязь коэффициента атерогенности с ММЛЖ (r=+0,19, p=0,026). Таблица 17 Корреляционные взаимосвязи показателей липидограммы с параметрами СМАД у подростков с избытком массы тела и ожирением Показатели СМАД САД сут САД день САД ночь ПАД сут ПАД ночь Вариабельность ПАД сут Вариабельность ПАД день ИВ САД ночь Коэффициенты корреляции с показателями липидного спектра крови* ХС ЛПВП ТГ ХС ЛПОНП Коэффициент атерогенности r=-0,26 p=0,007 r=-0,20 p=0,03 r=-0,25 p=0,008 r=-0,20 p=0,048 r=-0,21 p=0,038 r=-0,21 p=0,035 r=-0,20 p=0,047 r=-0,21 p=0,023 r=+0,20 p=0,044 r=+0,19 p=0,046 r=+0,18 p=0,048 r=+0,19 p=0,04 ИВ САД день r=+0,18 r=+0,18 p=0,044 p=0,046 ЧСС день r=+0,22 r=+0,22 p=0,027 p=0,026 ЧСС ночь r=+0,24 r=+0,24 p=0,017 p=0,016 Вариабельность ЧСС ночь r=+0,28 r=+0,28 p=0,006 p=0,005 СУП САД r=+0,19 r=+0,19 p=0,042 p=0,04 * Примечание: rp – коэффициент корреляции Пирсона, р - приведены показатели р<0,05 4.2. Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена у подростков с избытком массы тела и ожирением Анализ результатов проведения теста толерантности к углеводам в 2-х 77 точках (натощак и через 2 часа после нагрузкой глюкозой) у подростков с избытком массы тела и ожирением показал, что значения базальной и постпрандиальной гликемии статистически не отличались между собой у пациентов с нормальным АД, с лабильной АГ и со стабильной АГ (табл. 18). Таблица 18 Показатели гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой у подростков с избытком массы тела и ожирением Показатели Группы подростков с избытком веса и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное Лабильная Стабильная АД АГ АГ 1 2 3 n=39 n=35 n=72 Контрольная группа к n=38 Гликемия натощак, ммоль/л 4,7±0,6 4,8±0,9 4,7±0,6 4,7±0,2 Гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой, ммоль/л 4,9±0,8 5,1±1,1 5,0±0,9 - При сравнительном анализе уровня инсулинемии у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД, и показателей здоровых подростков из группы контроля, параметры базального иммунореактивного инсулина (ИРИ) во всех трех основных группах исследования были статистически значимо выше по сравнению с контролем (р=0,019, р=0,004, р=0,003, соответственно). Оценка индекса НОМА-IR выявила статистически значимо более высокий его уровень у тучных подростков как с нормальным АД, так и с лабильной АГ и со стабильной АГ, по сравнению со здоровыми детьми контрольной группы (р=0,001). При анализе уровня базального ИРИ в группах подростков с избытком массы тела и ожирением, в зависимости от оценки АД, выявлены статистически незначимые тенденции к нарастанию инсулинемии у подростков с лабильной АГ и стабильной АГ, по сравнению с детьми с нормальным АД. Также не выявлено статистически значимых межгрупповых различий по уровню индекса НОМА-IR в группах подростков с избытком 78 массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, а лишь тенденции к более высокому его уровню у подростков со стабильной АГ (табл. 19). Таблица 19 Показатели базального уровня иммунореактивного инсулина крови, индекса НОМА-IR (M±SD) у подростков с избытком массы тела и ожирением Показатели Группы подростков с избытком веса и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное Лабильная Стабильная АД АГ АГ 1 2 3 n=28 n=22 n=60 Контрольн ая группа р* к n=20 ИРИ натощак, 24,5±19,8 мкЕд/мл 26,2±17,7 29,1±22,6 13,3±5,7 р1-к=0,019 р2-к=0,004 р3-к=0,003 Индекс НОМА-IR, усл. Ед. 5,9±3,9 7,1±4,7 2,7±1,2 р1-к=0,001 р2-к=0,001 р3-к=0,001 6,3±3,9 Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) и контрольной (к) групп по t критерию Стьюдента При индивидуальной оценке результатов теста толерантности к углеводам у подростков с избытком массы тела и ожирением установлено, что нарушенная гликемия натощак диагностирована у 3 человек (7,7%) с нормальным АД, у 3 человек (8,6%) с лабильной АГ и у 4 подростков (5,6%) со стабильной АГ. Нарушение толерантности к углеводам отмечено у 2 подростков (5,7%) с лабильной АГ и у одного подростка со стабильной АГ. Таким образом, не выявлены значимые различия по частоте диагностики гликемии натощак или нарушенной толерантности к углеводам у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным, так и с повышенным АД, что возможно связано с ограниченным объемом выборки. Индивидуальная оценка инсулинорезистентности по индексу НОМАIR в каждой из трех основных групп подростков с избытком массы тела и ожирением показала, что значения <3,4 (отсутствие инсулинорезистентности) имели только 5 человек в группе с нормальным АД 79 (17,9% от 28 обследованных в группе), 4 человека в группе с лабильной АГ (18,2% от 22 обследованных в группе) и 12 подростков со стабильной АГ (20% от 60 обследованных в группе). Таким образом, большинство подростков с избытком массы тела и ожирением – 89 (80,9% из 110 обследованных) в нашем исследовании имели лабораторно подтвержденную инсулинорезистентность. При этом у инсулинорезистентных тучных подростков был статистически значимо выше уровень глюкозы крови натощак: 5,1±0,6 против 4,7±0,7 ммоль/л (р=0,009) у детей с индексом HOMA-IR < 3,4. Уровень ИРИ натощак и индекс НОМА-IR умеренно положительно коррелировали с массой тела (r=+0,39, р=0,006 и r=+0,21, р=0,048, соответственно показателям), с индексом массы тела (ИМТ) (r=+0,34, р=0,017 и r=+0,23, р=0,032, соответственно), с ОТ (r=+0,42, р=0,002 и r=+0,25, р=0,02, соответственно). Кроме того выявлена прямая линейная связь слабой силы между показателем индекса НОМА-IR и отношением ОТ/ОБ (r=+0,24, р=0,025). Это указывает на нарастание гиперинсулинемии и инсулинорезистентности по мере прогрессирования ожирения и выраженности висцерального жироотложения у подростков. Показатель ИРИ натощак у подростков с избытком массы тела и ожирением отрицательно коррелировал в нашем исследовании с уровнем антиатерогенного ХС ЛПВП (r=-0,30, р=0,022). Это косвенно указывает на формирование снижения антиатерогенной защиты у тучных подростков в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. У подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены положительные корреляционные взаимосвязи слабой силы индекса НОМАIR с такими показателями СМАД, как САД дневное (r=+0,23, р=0,023), ИВ САД и ИВ ДАД в дневные часы (r=+0,22, р=0,03 и r=+0,22, р=0,029, соответственно). Получены корреляции умеренной силы индекса НОМА-IR с показателями вариабельности АД: вариабельностью САД, диастолического АД (ДАД) и ПАД в течение суток (r=+0,34, р=0,003 и r=+0,33, р=0,004 и 80 r=+0,37, р=0,001, соответственно), вариабельностью САД и ДАД в течение дня (r=+0,41, р<0,001 и r=+0,32, р=0,002, соответственно) и вариабельностью ДАД в течение ночи (r=+0,35, р=0,001). У подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены и прямые линейные связи умеренной силы между показателем индекса НОМА-IR и параметрами ЧСС: ЧСС в течение суток и ночи (r=+0,31, р=0,007 и r=+0,40, р=0,001, соответственно), вариабельностью ЧСС в течение суток и ночи (r=+0,25, р=0,03 и r=+0,34, р=0,003, соответственно). Показатель ИРИ у тучных подростков также умеренно коррелировал в нашем исследовании с показателями вариабельности артериального давления – вариабельностью САД в течение дня (r=+0,40, р=0,007) и вариабельностью ДАД в течение суток, дня и ночи (r=+0,35, р=0,04; r=+0,36, р=0,014 и r=+0,36, р=0,015, соответственно). У подростков с избытком массы тела и ожирением проанализированы корреляционные взаимосвязи показателей углеводного обмена с основными морфометрическими параметрами ЭхоКГ. Выявлены прямые линейные связи умеренной степени показателя ИРИ с размером левого предсердия (ЛП) (r=+0,44, р=0,001), с конечным систолическим размером левого желудочка (КСР ЛЖ) (r=+0,32, р=0,016), с толщиной межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (r=+0,30, р=0,02), с толщиной задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) (r=+0,51, р<0,001), с конечным систолическим объемом левого желудочка (КСО ЛЖ) (r=+0,32, р=0,016), с толщиной стенки правого желудочка (ТСПЖ) (r=+0,42, р=0,049), с показателем относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ (r=+0,32, р=0,014), с расчетными показателями ММЛЖ и индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) (r=+0,41, р=0,002 и r=+0,35, р=0,005, соответственно показателям) и отрицательные взаимосвязи умеренной силы с показателем фракции выброса (ФВ) (r=-0,28, р=0,038). Показатель индекса НОМА-IR положительно умеренно коррелировал с размером ЛП (r=+0,38, р<0,001), с ТМЖП (r=+0,24, р=0,012), с ТЗСЛЖ (r=+0,25, р=0,01). Отмечена слабая прямая линейная связь индекса НОМА-IR с ОТС левого желудочка (r=+0,21, р=0,031), ММЛЖ и ИММЛЖ (r=+0,21, р=0,031 и r=+0,22, р=0,019, 81 соответственно) и отрицательная взаимосвязь с показателем ФВ (r=-0,20, р=0,036). Данные корреляционных взаимосвязей свидетельствуют о роли гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в формировании и прогрессировании различных вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка у подростков с избытком массы тела и ожирением. 4.3. Нарушения обмена мочевой кислоты у подростков с избытком массы тела и ожирением Как следует из данных табл. 20, показатели урикемии у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД были статистически значимо выше по сравнению с уровнем здоровых детей контрольной группы (р=0,001). При анализе содержания мочевой кислоты крови среди тучных подростков в основных группах исследования выявлены статистически значимо более высокие показатели в группе детей со стабильной АГ, по сравнению с показателями в группе подростков с нормальным АД и с лабильной АГ (р=0,001 и р=0,046, соответственно). Таким образом, для обследованных нами подростков с избытком массы тела и ожирением по мере прогрессирования артериальной гипертензии характерно нарастание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что согласуется с данными предыдущих исследований [11,70]. При индивидуальной оценке показателей урикемии у подростков с избытком массы тела и ожирением уровень мочевой кислоты выше 320 мкмоль/л имели 18 (46%) подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным АД, 23 (66%) подростка – с лабильной АГ и 65 (75%) – подростков со стабильной мкмоль/л) констатирована АГ. Выраженная гиперурикемия (более 420 у 9 (23%) подростков с нормальным АД, у 7 (20%) – с лабильной АГ и у 30 (35 %) подростков со стабильной АГ. 82 Таблица 20 Показатели урикемии (M±SD) у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Показатели Мочевая кислота, мкмоль/л Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное Лабильная Стабильная АД АГ АГ 1 2 3 n=39 n=35 n=72 320,2±74,5 346,9±78,8 385,7±102,0 Контрольная группа р* к n=38 267,8±62,0 р1-3=0,001 р2-3=0,046 р1-к=0,001 р2-к=0,001 р3-к=0,001 Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) и контрольной (к) групп по t критерию Стьюдента При сравнении показателей урикемии у инсулинорезистентных тучных подростков с показателями детей с нормальным уровнем индекса НОМА-IR, у инсулинорезистентных пациентов выявлен статистически значимо более высокий уровень мочевой кислоты (380,8±72,3 против 341,1±72,8 мкмоль/л, р=0,026). При оценке корреляционных взаимосвязей уровня урикемии с антропометрическими показателями у подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены прямые линейные связи с такими показателями, как масса тела (r=+0,62, р=0,036), ИМТ (r=+0,43, р<0,001), ОТ (r=+0,58, р<0,001), отношение ОТ/ОБ (r=+0,31, р=0,003). Полученные данные указывают на нарастание гиперурикемии по мере прогрессирования ожирения и висцерализации жировых отложений у тучных подростков. При проведении парного корреляционного анализа показателя урикемии с изучаемыми параметрами СМАД у подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены прямые линейные связи умеренной силы с показателями САД, ДАД, ПАД: в течение суток (r=+0,31, р=0,001; r=+0,26, р=0,004 и r=+0,24, р=0,009, соответственно показателям), дня (r=+0,30, р=0,001; r=+0,22, р=0,011 и r=+0,22, р=0,02, соответственно показателям) и 83 ночи (r=+0,34, р=0,001; r=+0,25, р=0,004 и r=+0,27, р=0,005, соответственно показателям); слабые прямые корреляционные связи – с показателями ИВ САД и ИВ ДАД в дневные (r=+0,22, р=0,01 и r=+0,20, р=0,018, соответственно) и в ночные часы (r=+0,23, р=0,008 и r=+0,19, р=0,028, соответственно). Кроме того, у подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены прямые линейные связи показателя мочевой кислоты с основными параметрами ЭхоКГ: умеренной силы – с показателями размера основания аорты (r=+0,31, р=0,001), конечно-диастолическим размером левого желудочка (КДР ЛЖ) (r=+0,31, р=0,001), КСР ЛЖ (r=+0,29, р=0,001), ТМЖП (r=+0,28, р=0,001), ТЗСЛЖ (r=+0,29, р=0,001), КДО ЛЖ и КСО ЛЖ (r=+0,31, р=0,001 и r=+0,29, р=0,001 соответственно), конечно-диастолическим размером правого желудочка (КДР ПЖ) (r=+0,29, р=0,001), ТСПЖ (r=+0,30, р=0,03) и с показателем ММЛЖ (r=+0,37, р=0,001), а также слабые прямые корреляционные взаимосвязи с размером ЛП (r=+0,22, р=0,007) и с ОТС (r=+0,16, р=0,045). Данные корреляционные взаимосвязи свидетельствуют о вкладе гиперурикемии в развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у подростков с избытком массы тела и ожирением. 4.4. Особенности уровней лептина и адипонектина в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением Как следует из данных табл. 21, концентрация лептина в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением, в сравнении со здоровыми подростками, статистически значимо выше, независимо от наличия или отсутствия АГ и ее характера – лабильной АГ или стабильной АГ (р=0,002 и р=0,001, соответственно показателям). Определялась статистически незначимая тенденция к увеличению уровня лептина в сыворотке крови в группе подростков со стабильной АГ по сравнению с подростками с нормальным АД и с лабильной АГ. При сравнительной оценке медианных значений адипонектинемии 84 выявлено, что у тучных подростков с нормальным АД и со стабильной АГ, при сравнении с контрольной группой здоровых подростков, статистически значимо ниже уровень адипонектина (р=0,04 и р=0,001, соответственно сравниваемым группам). У подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ можно отметить тенденцию к более низкому уровню адипонектина в сыворотке крови, по сравнению с детьми контрольной группы (табл. 21). Таблица 21 Показатели лептинемии и адипонектинемии (Мe [Q1:Q3]) у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Показатели Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное Лабильная Стабильная АД АГ АГ 1 2 3 n=19 n=15 n=38 Контрольная группа р* к n=20 Лептин, нг/мл 13,0 [6,5;18,9] 12,1 [10,7;25,1] 14,9 [11,3;25,3] 3,1 [2,5;7,5] р1-к=0,002 р2-к=0,001 р3-к=0,001 Адипонектин, мкг/мл 5,4 [4,4;8,0] 5,2 [4,7;8,0] 4,5 [3,8;5,1] 6,3 [5,0;10,8] р1-3=0,022 р2-3=0,029 р3-к=0,001 Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) и контрольной (к) групп по U критерию Манна-Уитни. При сравнении показателей адипонектинемии у пациентов с избытком массы тела и ожирением, в зависимости от уровня АД, выявлен значимо более низкий уровень адипонектина в группе стабильной АГ, по сравнению с подростками с нормальным уровнем АД или с лабильной АГ (р=0,022 и р=0,029, соответственно сравниваемым группам) (табл. 21). При анализе показателей адипоцитокинов в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от наличия или отсутствия инсулинорезистентности инсулинорезистентностью, при выявлено, сравнении с что у лиц подростками с без инсулинорезистентности, определялось статистически значимое увеличение 85 медианы лептина: 14,9 [11,2;25,5] нг/мл против 6,8 [5,7;10,3] нг/мл (р=0,001). Полученные данные согласуются с результатами других исследователей [55,60]. Показатели адипонектина у инсулинорезистентных детей с избытком массы тела и ожирением в нашем исследовании не отличались от значений у тучных подростков без инсулинорезистентности: 4,8 [3,9;7,4] мкг/мл против 4,4 [3,7;4,7] мкг/мл (р>0,05). В исследовании В.А. Петерковой и А.В. Косыгиной (2011) выявлен значимо более низкий уровень адипонектинемии у детей с ожирением, осложненным инсулинорезистентностью, чем у тучных детей без инсулинорезистентности [68]. Оценены корреляционные взаимосвязи уровней адипокинов с антропометрическими показателями и традиционными метаболическими факторами риска ССЗ (табл. 22). Так уровень лептина у тучных подростков был положительно связан с ИМТ (r = + 0,37, р = 0,002) и с показателем ОТ (r = + 0,37, р = 0,002), что согласуется с данными ряда исследований, в которых установлено, что уровень лептина в плазме крови положительно коррелирует с массой жировой ткани и является независимым фактором сердечнососудистого риска [14,55]. Уровень адипонектина сыворотки крови у подростков с избытком массы тела и ожирением в нашем исследовании отрицательно коррелировал с показателем ОТ (r =-0,27, р=0,023), что также согласуется с данными литературы. Исследование П.Л. Окорокова (2014) у тучных подростков показало, отрицательные взаимосвязи адипонектина в крови с объемом висцеральной жировой ткани, оцененной с помощью такого визуализирующего метода, как магнитно-резонансная томография [63]. 86 Таблица 22 Корреляционные взаимосвязи уровней адипокинов (лептин, адипонектин) с различными антропометрическими показателями у подростков с избытком массы тела и ожирением Антропометрические Коэффициенты корреляции показатели с антропометрическими показателями* Адипокины лептин адипонектин Индекс массы тела Окружность талии r=+0,37, р=0,002 r=+0,37, р=0,002 r=-0,27, р=0,023 * Примечание: значения r коэффициента Спирмена приведены только для статистически значимых результатов (p<0,05) При проведении парного корреляционного анализа взаимосвязей параметров адипоцитокинов с показателями липидного, углеводного и пуринового обмена выявлены следующие закономерности (табл. 23). Уровень лептина положительно коррелировал с такими показателями углеводного обмена, как ИРИ натощак и индекс НОМА-IR: r=+0,35 (р=0,007) и r=+0,40 (р=0,001), соответственно. Последнее свидетельствует о роли лептина в развитии инсулинорезистентности и согласуется с ранее представленными в литературе выводами [55,14,36]. Таблица 23 Корреляционные взаимосвязи уровней адипокинов (лептин, адипонектин) с различными лабораторными показателями у подростков с избытком массы тела и ожирением Лабораторные показатели Коэффициенты корреляции с лабораторными показателями* Адипокины лептин адипонектин Триглицериды r=-0,42, р<0,001 ХС ЛПОНП r=-0,42, р<0,001 ИРИ натощак r=+0,35, р=0,007 Индекс НОМА-IR r=+0,40, р=0,001 Мочевая кислота r=-0,43, р<0,001 * Примечание: значения r коэффициента Спирмена приведены только для статистически значимых результатов (p<0,05) 87 Получены статистически значимые отрицательные взаимосвязи уровня адипонектина с изучаемыми показателями липидного профиля сыворотки крови, такими как триглицериды (r=-0,42, р<0,001) и ХС ЛПОНП (r=-0,42, р<0,001). При этом, уровень триглицеридов крови является установленным критерием метаболического синдрома у взрослых и детей и рассматривается как важнейший маркер раннего формирования атеросклероза [47]. Обнаруженная связь между низким уровнем адипонектина, ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией позволяет ряду исследователей рассматривать гипоадипонектинемию в качестве еще одного маркера метаболического синдрома [112]. Кроме того, у подростков с избытком массы тела и ожирением получена статистически значимая отрицательная взаимосвязь между уровнем адипонектина крови и урикемией (r=-0,43, р<0,001) (табл. 23). В ряде современных рекомендаций по диагностике метаболического синдрома у взрослых гиперурикемия рассматривается как его основной диагностический критерий и медиатор кардиоваскулярного риска. При этом, гиперурикемия имеет высокую распространенность, и у детей и подростков с ожирением по частоте с ней конкурирует только артериальная гипертензия [76,77]. У подростков с избытком массы тела и ожирением проведена оценка корреляционных взаимосвязей уровней адипоцитокинов в сыворотке крови с показателями СМАД. Так уровень лептина положительно умеренно коррелировал с показателями вариабельности ДАД в течение суток и дня (r=+0,37, р=0,016 и r=+0,29, р=0,042, соответственно), с показателями ЧСС в течение суток, дня и ночи (r=+0,46, р=0,001; r=+0,38, р=0,009 и r=+0,44, р=0,002, соответственно) и со СУП САД (r=+0,30, р=0,029). Выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи умеренной степени показателя адипонектина крови у подростков с избытком массы тела и ожирением с такими параметрами СМАД, как САД дневное и ночное (r=-0,26, р = 0,05 и r=-0,31, р=0,02, соответственно показателям) и ПАД ночное (r=-0,30, р=0,049). Данные корреляционные взаимосвязи адипоцитокинов и 88 показателей СМАД указывают на возможный вклад гиперлептинемии и гипоадипонектинемии в патогенез артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением. Значимых корреляционных взаимосвязей адипоцитокинов с изучаемыми морфометрическими эхокардиографическими показателями у подростков с избытком массы тела и ожирением в нашем исследовании не выявлено. 4.5. Циркулирующие маркеры вазорегулирующей функции эндотелия – метаболиты оксида азота в эритроцитах и эндотелин-1 в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением В работе дана оценка комплекса вазодилатирующей (NO-продуцирующей вазоконстрикторной (уровень лабораторных функции эндотелина-1) функции показателей эндотелия) эндотелия и у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным или повышенным уровнем АД в сравнении с контрольной группой здоровых подростков (табл. 24). Выявлено, что уровень метаболитов оксида азота в эритроцитах у подростков как с лабильной АГ, так и со стабильной АГ статистически значимо ниже по сравнению с показателями подростков контрольной группы (р=0,004 и р=0,001, соответственно сравниваемым группам). Кроме того, показатель уровня метаболитов оксида азота имеет тенденцию к постепенному снижению от группы тучных подростков с нормальным АД к группам пациентов с лабильной АГ и стабильной АГ (табл. 24). При этом статистически значимые различия выявлены между показателями групп подростков со стабильной АГ и с нормальным АД. Это может свидетельствовать о снижении вазодилатирующей функции эндотелия по мере прогрессирования артериальной гипертензии от лабильного варианта течения к стабильному у подростков с избытком массы тела и ожирением. Уровень одного из важнейших вазоконстрикторных эндотелиальных факторов – эндотелина-1 в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД, при 89 сравнении с показателем контрольной группы, был значимо выше во всех трех выделенных группах исследования, независимо от оценки АД (таб. 24). Однако нарастания уровня эндотелина-1 по мере прогрессирования артериальной гипертензии в нашем исследовании не отмечено. У подростков с избытком массы тела и ожирением анамнез артериальной гипертензии не длительный, в связи с этим первым маркером дисфункции эндотелия, повидимому, выступило снижение метаболитов оксида азота, что позволяет оценивать нарушение синтеза оксида азота, как более ранний фактор эндотелиальной дисфункции, участвующий в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии у тучных подростков. Таблица 24 Показатели метаболитов оксида азота в эритроцитах и эндотелина-1в сыворотке крови (Мe [Q1:Q3]) у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Показатели Группы подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Нормальное Лабильная Стабильная АД АГ АГ 1 Метаболиты оксида азота в эритроцитах, мкмоль/л Эндотелин-1, фмоль/мл 2 3 Контрольная группа р* к 8,6 [5,6;13,8] n=39 7,3 [4,7;10,5] n=35 6,0 [3,6;8,6] n=72 10,2 [8,2;14,5] р1-3=0,003 р2-к=0,004 n=20 0,5 [0,3;0,5] n=18 0,4 [0,3;0,5] n=15 0,5 [0,31;0,6] n=45 0,3 [0,3;0,4] n=20 р3-к=0,001 р1-к=0,001 р2-к=0,05 р3-к=0,001 Примечание: р* - приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных (1,2,3) и контрольной (к) групп по U критерию Манна-Уитни В нашей работе не выявлено каких-либо статистически значимых корреляционных взаимосвязей маркеров вазорегулирующей функции эндотелия с антропометрическими параметрами у подростков с избытком массы тела и ожирением. 90 При оценке корреляционных взаимосвязей нитритов в эритроцитах и эндотелина-1 в сыворотке крови с изучаемыми метаболическими факторами риска ССЗ у подростков с избытком массы тела и ожирением, выявлены отрицательные взаимосвязи уровня метаболитов оксида азота в эритроцитах с показателями ИРИ натощак и индекса НОМА-IR: r=-0,36 (р=0,006) и r=0,20 (р=0,046), соответственно. Это косвенно указывает на то, что в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у детей с избытком массы тела и ожирением молекула оксида азота синтезируется не достаточно и ее вазодилатирующая роль не реализуется, что, по-видимому, и приводит к прогрессированию артериальной гипертензии. Корреляционный анализ взаимосвязей лабораторных показателей функциональной активности эндотелия с параметрами СМАД у подростков с избытком массы тела и ожирением показал умеренные отрицательные связи уровня метаболитов оксида азота в эритроцитах с САД суточным и ночным ( r=-0,26, р=0,009 и r=-0,29, р=0,002), с ПАД суточным и ночным (r=-0,25, р=0,01 и r=-0,32, р=0,001), с ИВ САД и с ИВ ДАД в течение ночи (r=-0,27, р=0,004 и r=-0,25, р=0,009), а также слабые отрицательные корреляции уровня метаболитов оксида азота с параметрами ПАД днем и ДАД ночью (r=-0,23, р=0,02 и r=-0,19, р=0,042), с показателем ЧСС в ночные часы (r=0,20, р=0,041), с ИВ САД и ИВ ДАД в дневные часы (r=-0,20, р=0,03 и r=0,19, р=0,039) и с показателями вариабельности САД в течение дня и с ПАД ночью (r=-0,23, р=0,012 и r=-0,24, р=0,016). В нашем исследовании не получено значимых корреляционных взаимосвязей уровня вазоконстриктора эндотелина-1 в сыворотке крови с показателями СМАД. Не выявлены и статистически значимые корреляционные взаимосвязи лабораторных показателей вазорегулирующей функции эндотелия с параметрами ЭхоКГ у подростков с избытком массы тела и ожирением. Таким образом, метаболические нарушения, дисбаланс адипоцитокинов, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у подростков с избытком массы тела и ожирением, имели дифференцированные особенности в 91 зависимости от оценки артериального давления. Формирование АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением происходит в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с дисбалансом продукции адипоцитокинов – гиперлептинемии и гипоадипонектинемии, связанных с атерогенными метаболическими нарушениями (дислипидемией и гиперурикемией), наиболее выраженными при стабильной АГ. Кроме того АГ у тучных подростков сопровождается нарушенным равновесием вазорегулирующих медиаторов эндотелия сосудов – гиперэндотелинемией и снижением уровня метаболитов оксида азота в эритроцитах, наиболее выраженным при стабильной АГ. 92 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Развивающаяся в настоящее время эпидемия детского и подросткового ожирения актуализирует поиск новых маркеров оценки риска формирования связанных с ним сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний [2,67, 92,101,126]. Ожирение у детей и подростков вызывает особую настороженность и является одной из приоритетных проблем современного здравоохранения, что связано с высоким риском формирования метаболических осложнений и заболеваний, в том числе кардиоваскулярной патологии и сахарного диабета 2 типа [6,11,19,77]. Артериальная гипертензия (АГ) – основная форма сердечно-сосудистой патологии, диагностируемая при наличии избыточного веса у детей, по меньшей мере, в 30 % случаев [10,35,41,49,71]. На современном этапе в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с ожирением важная роль отводится дислипидемии, инсулинорезистентности, гиперурикемии и эндотелиальной дисфункции [24,58,73,81,91,102]. В настоящее время установлено, что одним из важных факторов патогенеза АГ является нарушение гормонально-регуляторной активности жировой ткани [39,78,104]. Однако, поскольку эти исследования инициированы относительно недавно, полноценных сведений, описывающих связь уровня гормонов жировой ткани с традиционными клинико-лабораторными и инструментальными показателями у подростков с ожирением и АГ, в доступной отечественной литературе представлено недостаточно [14,55, 63,68,]. Несмотря на обилие научных фактов относительно патогенеза, диагностики и лечения АГ у больных с ожирением, в доступной литературе явно недостаточно комплексных многоплановых исследований, определяющих предикторы раннего формирования данной патологии в подростковом возрасте. В связи с этим с целью нашего исследования стало установить взаимосвязи метаболических нарушений, показателей уровня адипокинов и эндотелиальной дисфункции и выделить прогностически 93 значимые предикторы формирования артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением. Для реализации поставленных задач проведено одномоментное клиническое исследование с применением специальных лабораторных и инструментальных методов исследования 146 детей (78 мальчиков и 68 девочек) подросткового возраста 12-17 лет (средний возраст 14,9±2,04 лет) с избытком массы тела или простым экзогенно-конституциоанальным ожирением. Случайная выборка пациентов сформирована в соответствии с критериями включения и исключения. Объект исследования включал 107 детей с избытком массы тела и ожирением с повышенным артериальным давлением (АД) и 39 тучных детей с нормальным АД. В исследование не включались дети, имеющие вторичное ожирение и симптоматические формы артериальной гипертензии. Контрольная группа была представлена 38 здоровыми детьми (19 мальчиков и 19 девочек) аналогичного возраста с нормальным АД и без избыточной массы тела. При постановке клинического диагноза ожирения или избыточной массы тела использовались диагностические подходы и классификация ожирения у детей и подростков, предложенные в Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков (2014) [96]. Диагноз артериальной гипертензии (АГ) устанавливался согласно Российским рекомендациям «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (2009) [23]. В основу выделения трех клинических групп были положены данные комплексной оценки АД на основании клинических измерений и суточного мониторирования артериального давления (СМАД), проведенного всем подросткам, включенным в исследование: 1 группа (39 человек) – с нормальным АД, 2 группа (35 человек) – с лабильной артериальной гипертензией (АГ) и 3 группа (72 человека) – со стабильной артериальной АГ. В группе со стабильной АГ по половому составу отмечено некоторое преобладание юношей (62,5%), тогда как в группах с нормальным АД и с 94 лабильной АД оба пола были представлены в равных долях. Доля пациентов с избытком массы тела и ожирением в группах с нормальным АД и с лабильной АГ также одинакова, тогда как среди детей со стабильной АГ отмечено некоторое преобладание пациентов с ожирением (68%). При этом выделенные в зависимости от оценки АД группы подростков не имели статистически значимых межгрупповых различий по гендерному составу и частоте встречаемости различных степеней выраженности ожирения (рис.2 и рис. 3). Статистически значимых межгрупповых различий в возрасте начала набора избыточной массы тела у тучных подростков с различной оценкой АД не получено. Медианы и межквартильный размах [Q1;Q3] возраста начала избытка массы тела и ожирения составили в группах подростков с нормальным АД 6,0 [2,8;11,0] лет, с лабильной АГ – 10,0 [6,0;12,0] лет, со стабильной АГ – 8,0 [5,0;12,0] лет. Медиана и межквартильный размах длительности анамнеза ожирения у подростков со стабильной АГ имели статистически незначимую тенденцию к большей продолжительности – 7,3 [1,5;10,1] лет по сравнению с показателями детей с нормальным АД – 6 [3,0;10,3] лет и с лабильной АГ – 5 [1,9;8,3] лет. Рисунок 2. Гендерная характеристика подростков в выделенных группах в зависимости от оценки АД 95 Рисунок 3. Частота диагностики избыточной массы тела и различных степеней ожирения у подростков в зависимости от оценки АД Медиана возраста первичной регистрации повышенного АД в группах детей с лабильной АГ и со стабильной АГ была одинаковой и составила 13,0 лет с межквартильным размахом [11,7;15,0] и [11,0;15,0], соответственно (p>0,05). Статистически значимых различий в длительности анамнеза повышенного АД у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании со стабильной АГ, при сравнении с подростками с лабильной АГ, также не отмечено: 1,0 год с межквартильным размахом [0,3;3,8] и [0,2;2,5]), соответственно. Подростки со стабильной АГ имели более высокую стадию оценки полового развития по Таннеру (3,7±0,7 против 3,1±1,0, р=0,001 и против 3,3±0,8, р=0,008, соответственно) и были несколько старше (15,6±1,6 лет) детей с нормальным АД (14,0±2,6 лет, при р=0,001) и с лабильной АГ (14,6±2,0 лет, при р=0,018). При оценке антропометрических данных установлено, что показатели индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) в группе подростков со стабильной АГ 96 статистически значимо выше, чем у подростков с нормальным АД и с лабильной АГ (рис. 4). Рисунок 4. Антропометрические показатели в группах подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Примечание: * - приведены значения р<0,05 значимости различий с группой детей с нормальным АД, # – р<0,05 между показателями детей с лабильной АГ и состабильной АГ по t критерию Стьюдента При этом у наблюдаемых подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с повышенным АД по результатам клинического измерения АД диагностирована преимущественно I степень артериальной гипертензии: у 88,5% – с лабильной АГ и 83,3% – со стабильной АГ. II степень гипертензии выявлена у 11,5% подростков с лабильной АГ и у 16,7% – со стабильной АГ. Уровень систолического АД (САД), определенный методом стандартного клинического 3-х кратного измерения, был закономерно статистически значимо выше у подростков со стабильной АГ, по сравнению с подростками как с нормальным АД, так и с лабильной АГ. Значения диастолического АД (ДАД) были статистически значимо выше у подростков со стабильной АГ в сравнении с группой подростков с нормальным АД (рис.5). 97 Рисунок 5. Показатели систолического и диастолического артериального давления в выделенных группах подростков с избытком массы тела и ожирением Примечание: * - приведены значения р<0,05 значимости различий с группой детей с нормальным АД, # – р<0,05 между показателями детей с лабильной АГ и стабильной АГ по t критерию Стьюдента Показатели липидного спектра сыворотки крови у подростков с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ характеризовались статистически значимо более высокими показателями проатерогенных фракций триглицеридов и ХС ЛПОНП, коэффициента атерогенности и снижением уровня протективного ХС ЛПВП, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем АД и с лабильной АГ (рис. 6). Рисунок 6. Сравнительная характеристика показателей липидного спектра сыворотки крови у подростков с избытком массы тела и ожирением Примечание: * приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных и контрольной групп по t критерию Стьюдента Отрицательные корреляционные связи уровня ХС ЛПВП с 98 окружностью талии (r=-0,28, р=0,01) и с базальным уровнем иммунореактивного инсулина (r=-0,30, р=0,022) указывают на вклад абдоминального ожирения и инсулинорезистентности в формирование атерогенной дислипидемии у подростков с повышенным АД. Чаще всего атерогенные дислипидемии (ДЛП) по Фридериксену диагностировались у пациентов со стабильной АГ – в 25% случаев (против 17,9% у детей с нормальным АД и 20% у детей с лабильной АГ) (рис.10). Однако, если учитывать в структуре дислипидемий изолированное снижение антиатерогенного ХС ЛПВП в анализируемых группах пациентов с избытком массы тела и ожирением с различной оценкой АД те или иные нарушения липидного обмена отмечались почти с одинаковой частотой, практически у каждого второго пациента: 56,4%, 45,7% и 55,6%, соответственно группам. Нарушения липидного обмена (дислипидемии), характеризующиеся, в первую очередь, повышенным содержанием в крови ХС и ТГ, являются важнейшими факторами риска потенцирования атеросклероза и развития связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний [42,147]. Рисунок 7. Частота вариантов дислипидемий (ДЛП) по Фредериксену (%) у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД 99 При сравнительном анализе уровня инсулинемии и индекса НОМА-IR у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД, и показателей здоровых подростков из группы контроля, анализируемые параметры во всех трех основных группах исследования были статистически значимо выше по сравнению с контролем (рис. 8). При анализе уровня базального ИРИ в группах подростков с избытком массы тела и ожирением, выявлены статистически незначимые тенденции к нарастанию инсулинемии у подростков с лабильной АГ и стабильной АГ, по сравнению с детьми с нормальным АД. Также не выявлено статистически значимых межгрупповых различий по уровню индекса НОМА-IR в группах подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД, а лишь тенденции к более высокому его уровню у подростков со стабильной АГ. Рисунок 8. Сравнительная характеристика средних показателей базального уровня иммунореактивного инсулина крови, индекса НОМА-IR у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Примечание: * - приведены значения р<0,05 значимости межгрупповых различий по t критерию Стьюдента с показателями здоровых детей (контрольная группа) . 100 При индивидуальной оценке результатов теста толерантности к углеводам у подростков с избытком массы тела и ожирением установлено, что нарушенная гликемия натощак диагностирована у 7,7% подростков с нормальным АД, у 8,6% – с лабильной АГ и у 5,6% – со стабильной АГ. Нарушение толерантности к углеводам отмечено у 2 подростков с лабильной АГ и у одного подростка со стабильной АГ. Таким образом, не выявлены значимые различия по частоте диагностики гликемии натощак или нарушенной толерантности к углеводам у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным, так и с повышенным АД, что возможно связано с ограниченным объемом выборки. Индивидуальная оценка расчетного индекса НОМА-IR показала, что большинство подростков с избытком массы тела и ожирением – 89 (80,9% из 110 обследованных) подтвержденную в нашем исследовании инсулинорезистентность имели (НОМА-IR лабораторно >3,4). Значения НОМА-IR <3,4 имели только 17,9% в группе с нормальным АД, 18,2% –с лабильной АГ и 20% – со стабильной АГ. При этом у инсулинорезистентных тучных подростков был статистически значимо выше уровень глюкозы крови натощак: 5,1±0,6 против 4,7±0,7 ммоль/л (р=0,009) у детей с индексом HOMA-IR < 3,4. Уровень ИРИ натощак и индекс НОМА-IR умеренно положительно коррелировали с массой тела (r=+0,39, р=0,006 и r=+0,21, р=0,048, соответственно показателям), с ИМТ (r=+0,34, р=0,017 и r=+0,23, р=0,032, соответственно), с ОТ (r=+0,42, р=0,002 и r=+0,25, р=0,02, соответственно). Это указывает на нарастание гиперинсулинемии и инсулинорезистентности по мере прогрессирования ожирения и выраженности висцерального жироотложения у подростков. Показатель ИРИ натощак у подростков с избытком массы тела и ожирением отрицательно коррелировал в нашем исследовании с уровнем антиатерогенного ХС ЛПВП (r=-0,30, р=0,022), что свидетельствует о снижении антиатерогенной защиты у тучных подростков в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. 101 У подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены положительные корреляционные взаимосвязи слабой силы индекса НОМАIR с такими показателями СМАД, как САД дневное (r=+0,23, р=0,023), ИВ САД и ИВ ДАД в дневные часы (r=+0,22, р=0,03 и r=+0,22, р=0,029, соответственно). Получены корреляции умеренной силы индекса НОМА-IR с показателями вариабельности АД: вариабельностью САД, ДАД и ПАД в течение суток (r=+0,34, р=0,003 и r=+0,33, р=0,004 и r=+0,37, р=0,001, соответственно), вариабельностью САД и ДАД в течение дня (r=+0,41, р<0,001 и r=+0,32, р=0,002, соответственно) и вариабельностью ДАД в течение ночи (r=+0,35, р=0,001). У подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены и прямые линейные связи умеренной силы между показателем индекса НОМА-IR и параметрами ЧСС: ЧСС в течение суток и ночи (r=+0,31, р=0,007 и r=+0,40, р=0,001, соответственно), вариабельностью ЧСС в течение суток и ночи (r=+0,25, р=0,03 и r=+0,34, р=0,003, соответственно). Показатель ИРИ у тучных подростков также умеренно коррелировал в нашем исследовании с показателями вариабельности артериального давления – вариабельностью САД в течение дня (r=+0,40, р=0,007) и вариабельностью ДАД в течение суток, дня и ночи (r=+0,35, р=0,04; r=+0,36, р=0,014 и r=+0,36, р=0,015, соответственно). Проанализированы корреляционные взаимосвязи показателей углеводного обмена с основными морфометрическими параметрами ЭхоКГ. Так выявлены прямые линейные связи умеренной степени показателя ИРИ с размером левого предсердия (ЛП) (r=+0,44, р=0,001), с конечным систолическим размером левого желудочка (КСРЛЖ) (r=+0,32, р=0,016), с толщиной межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (r=+0,30, р=0,02), с толщиной задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) (r=+0,51, р<0,001), с конечным систолическим объемом левого желудочка (КСОЛЖ) (r=+0,32, р=0,016), с толщиной стенки правого желудочка (ТСПЖ) (r=+0,42, р=0,049), с показателем относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС) (r=+0,32, р=0,014), с расчетными показателями ММЛЖ и индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) (r=+0,41, 102 р=0,002 и r=+0,35, р=0,005, соответственно показателям) и отрицательные взаимосвязи умеренной силы с показателем фракции выброса (ФВ) (r=-0,28, р=0,038). Показатель индекса НОМА-IR положительно умеренно коррелировал с размером ЛП (r=+0,38, р<0,001), с ТМЖП (r=+0,24, р=0,012), с ТЗСЛЖ (r=+0,25, р=0,01), отмечена слабая прямая линейная связь индекса НОМА-IR с ОТС (r=+0,21, р=0,031), ММЛЖ и ИММЛЖ (r=+0,21, р=0,031 и r=+0,22, р=0,019, соответственно) и отрицательная взаимосвязь с показателем ФВ (r=-0,20, р=0,036). Данные корреляционные взаимосвязи свидетельствуют о роли гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в формировании и прогрессировании различных вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка у подростков с избытком массы тела и ожирением. Показатели урикемии у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД были статистически значимо выше по сравнению с уровнем здоровых детей контрольной группы (рис. 9). При анализе содержания мочевой кислоты крови среди тучных подростков в основных группах исследования выявлены статистически значимо более высокие показатели в группе детей со стабильной АГ, по сравнению с показателями в группе подростков с нормальным АД и с лабильной АГ. Таким образом, для обследованных нами подростков с избытком массы тела и ожирением по мере прогрессирования артериальной гипертензии характерно нарастание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что согласуется с данными предыдущих исследований [11,70]. 103 Рисунок 9. Сравнительная характеристика средних показателей уровня мочевой кислоты (M±SD) в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от оценки АД Примечание: * - приведены значения р<0,05 значимости различий с группой детей с нормальным АД, # – р<0,05 между показателями детей с лабильной АГ и стабильной АГ по t критерию Стьюдента При индивидуальной оценке показателей урикемии у подростков с избытком массы тела и ожирением уровень мочевой кислоты выше 320 мкмоль/л имели 18 (46%) подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным АД, 23 (66%) подростка – с лабильной АГ и 65 (75%) – подростков со стабильной мкмоль/л) констатирована АГ. Выраженная гиперурикемия (более 420 у 9 (23%) подростков с нормальным АД, у 7 (20%) – с лабильной АГ и у 30 (35 %) подростков со стабильной АГ. При сравнении показателей урикемии у инсулинорезистентных тучных подростков с показателями детей с нормальным уровнем индекса НОМА-IR, у инсулинорезистентных пациентов выявлен статистически значимо более высокий уровень мочевой кислоты (380,8±72,3 против 341,1±72,8 мкмоль/л, р=0,026). Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность снижают экскрецию почками мочевой кислоты за счет уменьшения канальцевой секреции, что и вызывает гиперурикемию [130]. Предполагается также, что гиперинсулинемия способна повышать активность симпатической нервной 104 системы, которая может способствовать росту уровня мочевой кислоты в крови [78]. При оценке корреляционных взаимосвязей уровня урикемии с антропометрическими показателями у подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены прямые линейные связи с такими показателями, как масса тела (r=+0,62, р=0,036), ИМТ (r=+0,43, р<0,001), ОТ (r=+0,58, р<0,001), отношение ОТ/ОБ (r=+0,31, р=0,003). Полученные данные указывают на нарастание гиперурикемии по мере прогрессирования ожирения и висцерализации жировых отложений у тучных подростков. При проведении парного корреляционного анализа урикемии с изучаемыми параметрами СМАД у подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены прямые линейные связи умеренной силы с показателями САД, ДАД, ПАД: в течение суток (r=+0,31, р=0,001; r=+0,26, р=0,004 и r=+0,24, р=0,009, соответственно показателям), дня (r=+0,30, р=0,001; r=+0,22, р=0,011 и r=+0,22, р=0,02, соответственно показателям) и ночи (r=+0,34, р=0,001; r=+0,25, р=0,004 и r=+0,27, р=0,005, соответственно показателям); слабые прямые корреляционные связи – с показателями ИВ САД и ИВ ДАД в дневные (r=+0,22, р=0,01 и r=+0,20, р=0,018, соответственно) и в ночные часы (r=+0,23, р=0,008 и r=+0,19, р=0,028, соответственно). Кроме того, у подростков с избытком массы тела и ожирением выявлены прямые линейные связи показателя мочевой кислоты с основными параметрами ЭхоКГ: умеренной силы – с показателями размера основания аорты (r=+0,31, р=0,001), конечно-диастолическим размером левого желудочка (КДР ЛЖ) (r=+0,31, р=0,001), КСР ЛЖ (r=+0,29, р=0,001), ТМЖП (r=+0,28, р=0,001), ТЗСЛЖ (r=+0,29, р=0,001), КДО ЛЖ и КСО ЛЖ (r=+0,31, р=0,001 и r=+0,29, р=0,001 соответственно), конечно-диастолическим размером правого желудочка (КДР ПЖ) (r=+0,29, р=0,001), ТСПЖ (r=+0,30, р=0,03) и с показателем ММЛЖ (r=+0,37, р=0,001), а также слабые прямые корреляционные взаимосвязи с размером ЛП (r=+0,22, р=0,007) и с ОТС 105 (r=+0,16, р=0,045). Данные корреляционные взаимосвязи свидетельствуют о вкладе гиперурикемии в развитие гипертрофии миокарда ЛЖ у подростков с избытком массы тела и ожирением, что согласуется с результатами ряда исследований [56,168]. Концентрация лептина в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением, в сравнении со здоровыми подростками, была статистически значимо выше, независимо от наличия или отсутствия гипертензии и ее характера – лабильной или стабильной. Определялась статистически незначимая тенденция к увеличению уровня лептина в сыворотке крови в группе подростков со стабильной АГ по сравнению с подростками с нормальным АД и с лабильной АГ (рис.10).. Лептин нг/мл Адипонектин мкг/мл Рисунок 10. Сравнительная характеристика показателей (Me [Q1;Q3]) лептина и адипонектина в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела ожирением в зависимости от оценки АД Примечание: * приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных и контрольной групп по U критерию Манна-Уитни При сравнительной оценке медианных значений адипонектинемии выявлено, что у тучных подростков с нормальным АД и стабильной АГ, при сравнении с контрольной группой здоровых подростков, статистически 106 значимо ниже уровень адипонектина, у подростков с лабильной АГ – аналогичная тенденция. При сравнении показателей адипонектинемии у пациентов с избытком массы тела и ожирением, в зависимости от уровня АД, выявлен значимо более низкий уровень адипонектина в группе стабильной АГ, по сравнению с подростками с нормальным уровнем АД или с лабильной АГ. При анализе показателей адипоцитокинов в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением в зависимости от наличия или отсутствия инсулинорезистентности инсулинорезистентностью, при выявлено, сравнении с что у лиц подростками с без инсулинорезистентности, определялось статистически значимое увеличение медианы лептина 14,9 [11,2;25,5] нг/мл против 6,8 [5,7;10,3] нг/мл (р=0,001). Полученные данные согласуются с результатами других исследователей [55,60]. Показатели адипонектина у инсулинорезистентных детей с избытком массы тела и ожирением в нашем исследовании не отличались от значений у тучных подростков без инсулинорезистентности 4,8 [3,9;7,4] мкг/мл против 4,4 [3,7;4,7] мкг/мл (р>0,05). В исследовании В.А. Петерковой и А.В. Косыгиной (2011) выявлен значимо более низкий уровень адипонектинемии у детей с ожирением, осложненным инсулинорезистентностью, чем у тучных детей без инсулинорезистентности [68]. В работе оценены корреляционные взаимосвязи уровней адипокинов с антропометрическими показателями и традиционными метаболическими факторами риска ССЗ. Так уровень лептина у тучных подростков был положительно связан с ИМТ (r =+0,37, р=0,002) и с показателем ОТ (r =+0,37, р=0,002), что согласуется с данными ряда исследований, в которых установлено, что уровень лептина в плазме крови положительно коррелирует с массой жировой ткани и является независимым фактором сердечнососудистого риска []. 107 Уровень адипонектина сыворотки крови у подростков с избытком массы тела и ожирением в нашем исследовании отрицательно коррелировал с показателем ОТ (r=-0,27, р=0,023), что также согласуется с данными литературы. Исследование П.Л. Окорокова (2014) у тучных юношей показали, что содержание адипонектина в сыворотке крови в большей степени ассоциировано не с показателем ИМТ, а с объемом висцеральной жировой ткани, оцененной с помощью магнитно-резонансной томографии [63]. При проведении парного корреляционного анализа взаимосвязей параметров адипоцитокинов с показателями липидного, углеводного и пуринового обмена выявлены следующие закономерности. Так уровень лептина положительно коррелировал с базальным ИРИ и с индексом НОМАIR: r=+0,35 (р=0,007) и r=+0,40 (р=0,001), соответственно. Последнее свидетельствует о роли лептина в развитии инсулинорезистентности и согласуется с ранее представленными в литературе выводами [14,55]. Получены статистически значимые отрицательные взаимосвязи уровня адипонектина с изучаемыми показателями липидного профиля сыворотки крови, такими как триглицериды (r=-0,42, р<0,001) и ХС ЛПОНП (r=-0,42, р<0,001). Последнее согласуется с предшествующими немногочисленными клиническими исследованиями, показавшими, что низкий уровень адипонектина ассоциируется с атерогенным липидным профилем [Chu N. et al., 2005]. В работе B. Windhman et al. (2010) продемонстрировано, что гипоадипонектинемия у взрослых пациентов с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом может способствовать ускорению развития у них атеросклеротических изменений [202]. Обнаруженная связь между низким уровнем адипонектина, ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией позволяет ряду исследователей рассматривать гипоадипонектинемию в качестве еще одного маркера метаболического синдрома [112]. 108 Кроме того, у подростков с избытком массы тела и ожирением получена статистически значимая отрицательная взаимосвязь между уровнем адипонектина крови и урикемией (r=-0,43, р<0,001). В ряде современных рекомендаций по диагностике метаболического синдрома у взрослых гиперурикемия рассматривается как его основной диагностический критерий и медиатор кардиоваскулярного риска. При этом, гиперурикемия имеет высокую распространенность, и у детей и подростков с ожирением по частоте с ней конкурирует только артериальная гипертензия [11,77]. У подростков с избытком массы тела и ожирением проведена оценка корреляционных взаимосвязей уровней адипоцитокинов в сыворотке крови с показателями СМАД. Так уровень лептина положительно умеренно коррелировал с показателями вариабельности ДАД в течение суток и дня (r=+0,37, р=0,016 и r=+0,29, р=0,042, соответственно), с показателями ЧСС в течение суток, дня и ночи (r=+0,46, р=0,001; r=+0,38, р=0,009 и r=+0,44, р=0,002, соответственно) и со СУП САД (r=+0,30, р=0,029). Выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи умеренной степени показателя адипонектина крови у подростков с избытком массы тела и ожирением с такими параметрами СМАД, как САД дневное и ночное (r=-0,26, р = 0,05 и r=-0,31, р=0,02, соответственно показателям) и ПАД ночное (r=-0,30, р=0,049). Данные корреляционные взаимосвязи адипоцитокинов и показателей СМАД указывают на возможный вклад гиперлептинемии и гипоадипонектинемии в патогенез артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением. Значимых корреляционных взаимосвязей адипоцитокинов с изучаемыми морфометрическими эхокардиографическими показателями у подростков с избытком массы тела и ожирением в нашем исследовании не выявлено. Установлено, что уровень метаболитов NO в эритроцитах у подростков как с лабильной АГ, так и со стабильной АГ статистически значимо ниже по сравнению с показателями подростков контрольной группы (рис. 11). Кроме того, показатель уровня метаболитов NO имеет тенденцию к постепенному 109 снижению от группы тучных подростков с нормальным АД к группам пациентов с лабильной АГ и со стабильной АГ. При этом статистически значимые различия выявлены между показателями групп подростков со стабильной АГ и с нормальным АД. Это может свидетельствовать о снижении вазодилатирующей функции эндотелия по мере прогрессирования артериальной гипертензии от лабильного варианта течения к стабильному у подростков с избытком массы тела и ожирением. У подростков с избытком массы тела и ожирением анамнез артериальной гипертензии не длительный, в связи с этим первым маркером дисфункции эндотелия, по-видимому, выступило снижение метаболитов NO, что позволяет оценивать нарушение синтеза NO, как более ранний фактор эндотелиальной дисфункции, участвующий в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии у тучных подростков. Уровень одного из важнейших вазоконстрикторных эндотелиальных факторов – эндотелина-1 в сыворотке крови у подростков с избытком массы тела и ожирением как с нормальным, так и с повышенным уровнем АД, при сравнении с показателем контрольной группы, был значимо выше во всех трех выделенных группах исследования, независимо от оценки АД (рис.11). Однако нарастания уровня эндотелина-1 по мере прогрессирования артериальной гипертензии в нашем исследовании не отмечено. При оценке корреляционных взаимосвязей метаболитов NO в эритроцитах и эндотелина-1 в сыворотке крови с изучаемыми метаболическими факторами риска ССЗ у подростков с избытком массы тела и ожирением, выявлены отрицательные взаимосвязи уровня метаболитов NO в эритроцитах с показателями ИРИ натощак и индекса НОМА-IR: r=-0,36 (р=0,006) и r=-0,20 (р=0,046), соответственно. Это косвенно указывает на то, что в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у детей с избытком массы тела и ожирением молекула NO синтезируется не достаточно и ее вазодилатирующая роль не реализуется, что, по-видимому, и приводит к прогрессированию артериальной гипертензии. 110 Эндотелин-1 в крови Нитриты в эритроцитах Рисунок 11. Сравнительная характеристика показателей (Мe [Q1:Q3]) эндотелина-1 и метаболитов оксида азота в эритроцитах у подростков с избытком массы тела ожирением Примечание: * приведены значения р<0,05 значимости различий между показателями основных и контрольной групп по U критерию Манна-Уитни Корреляционный анализ взаимосвязей лабораторных показателей функциональной активности эндотелия с параметрами СМАД у подростков с избытком массы тела и ожирением показал умеренные отрицательные связи уровня метаболитов NO в эритроцитах с САД суточным и ночным ( r=-0,26, р=0,009 и r=-0,29, р=0,002), с ПАД суточным и ночным (r=-0,25, р=0,01 и r=0,32, р=0,001), с ИВ САД и с ИВ ДАД в течение ночи (r=-0,27, р=0,004 и r=0,25, р=0,009), а так же слабые отрицательные корреляции уровня метаболитов NO с параметрами ПАД днем и ДАД ночью (r=-0,23, р=0,02 и r=-0,19, р=0,042), с показателем ЧСС в ночные часы (r=-0,20, р=0,041), с ИВ САД и ИВ ДАД в дневные часы (r=-0,20, р=0,03 и r=-0,19, р=0,039) и с показателями вариабельности САД в течение дня и с ПАД ночью (r=-0,23, 111 р=0,012 и r=-0,24, р=0,016). Таким образом, метаболические нарушения, дисбаланс адипоцитокинов, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у подростков с избытком массы тела и ожирением оказывали значительное влияние на развитие и прогрессирование артериальной гипертензии. По данным проведенного СМАД нарушения циркадного ритма для САД (рис. 12) у подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным уровнем АД, характеризовались преимущественно (35,7%) недостаточным снижением АД («non-dippers»), а для ДАД (рис. 13) – как чрезмерным снижением АД в ночные часы («over-dippers») практически у каждого третьего подростка (28,6%), так и недостаточным снижением АД («non- dippers») – в 14,3% случаев. Среди подростков с лабильной АГ наиболее часто встречались «non-dippers» по САД (в 59,3%) и в равном проценте случаев – «non-dippers» и «over-dippers» по ДАД (22,2%). Рисунок 12. Типы ночного снижения систолического АД (в %) у подростков с избытком массы тела и ожирением 112 Рисунок 13. Типы ночного снижения диастолического АД (в %) у подростков с избытком массы тела и ожирением У подростков с избытком массы тела и ожирением со стабильной АГ нарушения циркадного ритма по САД выявлены у 52,8% пациентов: наиболее чаще встречались «non-dippers» (45,8%). У половины подростков со стабильной АГ отмечены нарушения суточного ритма для ДАД – у 27,8% по типу «non-dippers» и у 19,4% – по типу «over-dippers». Избыточная вариабельность САД в течение дня выявлена у 1 подростка с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ, и у 9 (12,5%) подростков – со стабильной АГ. Избыточная вариабельность САД в течение ночи отмечена у 6,7% (2 чел) тучных подростков с лабильной АГ и у 17,2% (12 чел) со стабильной АГ. Повышенная вариабельность ДАД в дневные и ночные часы у подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с лабильной АГ выявлена у 13,3% и у 6,7% подростков, соответственно. В группе тучных подростков со стабильной АГ, избыточная вариабельность ДАД днем и ДАД ночью отмечена у 6,3% и у 15,6% человек, соответственно показателям. Среди подростков с избытком массы тела и ожирением в сочетании с нормальным вариабельности САД и ДАД не выявлено. уровнем АД избыточной 113 Мы проанализировали частоту встречаемости различных вариантов структурно-геометрического ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ), оцененного по данным ЭхоКГ, среди подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным или повышенным уровнем АД (рис. 14). Рисунок 14. Частота различных вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка (%) у подростков с ожирением или избытком массы тела в зависимости от оценки АД Гипертрофия миокарда ЛЖ у тучных пациентов со стабильной АГ констатирована в 27,8 % случаев, при этом диагностировалась в основном прогностически неблагоприятная концентрическая гипертрофия. В группе подростков с лабильной АГ эксцентрическая и концентрическая формы гипертрофии ЛЖ встречались с одинаковой частотой. Вызывает тревогу тот факт, что у подростков с избытком массы тела и ожирением с АД < 95‰ по данным СМАД частота выявления расчетного ИММЛЖ ≥ 99‰ для соответствующего пола и возраста, составила 15,4% (рис. 14). Выявленные особенности прослеживаются и в предыдущих исследованиях. Так в работе И.В. Плотниковой и соавт. (2012) гипертрофия миокарда ЛЖ встречалась у 30,1% подростков со стабильной АГ, у 12% подростков с лабильной АГ [71]. И.В. Трушкина и И.В. Леонтьева у подростков с ожирением и артериальной гипертензией эксцентрическую 114 гипертрофию диагностировали у 18,8%, концентрическое ремоделирование – у 10%, а концентрическую гипертрофию – у 5% подростков. В исследовании Н.Н. Миняйловой и соавт. (2010) основными факторами, сопряженными с формированием структурно-геометрического ремоделирования миокарда у подростков с избытком массы тела и ожирением явились – ИМТ, гиперлептинемия и гиперурикемия [56]. Данные о частоте встречаемости различных вариантов ремоделирования у тучных подростков с нормальным АД представлены единичными работами. Так в исследовании B. Selver (2012) частота встречаемости гипертрофии миокарда ЛЖ у нормотензивных подростков с ожирением составила 36,8% [182]. В работе Dhuper S. (2011) у подростков с избытком массы тела и нормальным уровнем АД концентрическое ремоделирование диагностировано у 42% подростков, концентрическая гипертрофия у 23%, а эксцентрическая гипертрофия у 5% подростков [126]. Таким образом, в нашем исследовании даже при нормальном уровне АД на этапе вегето-сосудистой дистонии у подростков с избытком массы тела и ожирением очень высока вероятность формирования начальных признаков структурно-геометрического ремоделирования миокарда, за счет влияния метаболических факторов (гиперинсулинемии и инсулинорезистентности), гиперурикемии и дисбаланса адипоцитокинов (гиперлептинемии и гипоадипонектинемии). Для выявления наиболее значимых предикторов формирования артериальной гипертензии и ремоделирования миокарда левого желудочка у подростков с избытком массы тела и ожирением среди традиционных метаболических факторов риска, а также изучаемых в исследовании дополнительных нарушений, в том числе инсулинорезистентности, гиперурикемии, маркеров дисфункции эндотелия с низким уровнем оксида азота в эритроцитах и высоким уровнем эндотелина-1, дисбаланса адипоцитокинов – гиперлептинемии и адипонектинемии, проведен статистический анализ с применением метода логистической регрессии. 115 В качестве зависимых переменных – «событий», относительно которых оценивалось влияние факторов, выбраны суррогатные точки, которые можно рассматривать как последовательные стадии патологического процесса: 1) верифицированный с применением СМАД у подростков диагноз «стабильная артериальная гипертензия»; 2) верифицированные по данным эхокардиографии с расчетом ИММЛЖ и ОТС ЛЖ признаки субклинического поражения органов-мишеней, в частности концентрическое ремоделирование и гипертрофия миокарда левого желудочка. Значение каждого независимого фактора (всего в анализ включено 27 клинических и 12 лабораторных показателей) было представлено в виде качественного дихотомического признака и/или количественного признака. При оценке риска, связанного с действием фактора, использовался экспоненциальный коэффициент. При оценке факторов, сопряженных с формированием лабильной или стабильной АГ, группой сравнения выступали подростки с избытком массы тела и ожирением с показателями АД < 90‰ по данным клинического измерения АД, и < 95‰ по данным СМАД, для соответствующего пола, возраста и роста. При оценке факторов, влияющих на формирование ремоделирования миокарда левого желудочка, группа сравнения была представлена подростками с избытком массы тела и ожирением с нормальной геометрией по данным эхокардиографии. Учитывая отсутствие установленных общепринятых критериев при индивидуальном анализе показателей лептина, адипонектина за условные отклонения в сторону «повышенного» или «сниженного» уровня принимали показатели, соответствующие значениям > 75‰ (Q3) (для повышенного уровня) или < 25‰ (Q1) (для сниженного уровня) от показателей здоровых детей группы контроля. Учитывая выявленные гендерные различия в показателях лептина и адипонектина в крови у здоровых подростков контрольной группы, для оценки использовали дифференцированные для мальчиков и девочек значения указанных показателей (Me [Q1;Q3]): значения лептина для мальчиков – 2,4 [1,5;2,7] нг/мл, для девочек – 7,5 116 [3,8;16,9] нг/мл (р=0,002); значения адипонектина для мальчиков – 7,6 [5,2;10,8] мкг/мл, для девочек – 10,1 [7,4;10,8)] мкг/мл (р>0,05). Условный уровень гиперлептинемии составил у мальчиков > 2,7 нг/мл, у девочек – > 16,9 нг/мл; гипоадипонектиемии – у мальчиков < 5,2 мкг/мл, у девочек – < 7,4 мкг/мл, соответственно. За условные отклонения в сторону «повышенного» или «сниженного» уровня циркулирующих маркеров вазорегулирующей функции эндотелия – эндотелина-1 и метаболитов NO в эритроцитах принимали показатели, соответствующие значениям > 75‰ (Q3) (для повышенного уровня) или < 25‰ (Q1) (для сниженного уровня) от показателей здоровых детей группы контроля. Снижение уровня метаболитов NO в эритроцитах регистрировали при уровне <8,2 мкмоль/л, повышение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови – при уровне > 0,4 фмоль/мл. Наибольшее влияние на формирование стабильной АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением по данным однофакторного анализа имели следующие клинико-анамнестические факторы (табл. 25): отягощенный семейный анамнез по наличию у матери АГ (OR=2,91) и ожирения (OR=3,3), поведенческие факторы риска – низкая физическая активность (OR=2,9) и пассивное курение (OR=2,65). В меньшей степени такие показатели, как возраст пациента (р=0,001) (OR=1,43, 95% ДИ 1,15; 1,78), масса тела (р=0,011) (OR=1,03, 95% ДИ 1,01;1,05), рост (р=0,021) (OR=1,04, 95% ДИ 1,01;1,08), показатели окружности талии (р=0,004) (OR=1,04, 95% ДИ 1,01;1,01) и окружности бедер (р=0,004) (OR=1,05, 95%ДИ 1,02;1,08). В работе В.В. Мещерякова, Я.В. Гирш и соавт. (2014) основными предикторами ранней манифестации эссенциальной АГ выступили наследственная отягощенность по АГ, женский пол, избыточная масса тела, гиподинамия, повышенная учебная нагрузка, длительная работа на компьютере, раннее постоянное курение, плохие материально-бытовые условия, неполный состав семьи [54]. 117 Таблица 25 Значения относительного риска формирования стабильной артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением Переменные Оценка полового развития по Таннер, стадия АГ у матери Ожирение у матери Пассивное курение Низкая физическая активность Гиперурикемия Низкий уровень метаболитов оксида азота Уровень значимости, р 0,002 Экспоненциальный 95% доверительный коэффициент интервал (OR) нижний верхний предел предел 2,109 1,329 3,346 0,027 0,004 0,018 0,01 2,906 3,336 2,652 2,929 1,131 1,459 1,186 1,300 7,49 7,629 5,930 6,601 0,005 0,036 3,254 2,494 1,435 1,064 7,383 5,846 В нашем исследовании наличие гиперурикемии (≥320 ммоль/л) независимо связано с развитием стабильной АГ; пациенты, которые имеют гиперурикемию, формировали стабильную АГ в 3,2 раза чаще, чем пациенты с уровнем мочевой кислоты < 320 ммоль/л. Другими словами, риск развития стабильной АГ у таких пациентов повышается на 325%. Верхний предел ДИ для этих отношений шансов показывает, что это повышенный риск может составлять 638% (7,38-1,0=638%). При снижении уровня оксида азота в эритроцитах (<8,2 мкмоль/л) стабильная АГ развивается в 2,5 раза чаще, чем у тучных подростков с отсутствием снижения этого показателя (табл. 25). Такие факторы как гиперурикемия и снижение вазодилятирующей функции эндотелия (по снижению уровня нитритов в эритроцитах) могут находиться в потенциальном взаимодействии. По данным литературы, некоторые авторы считают, что гиперурикемия отражает повреждение эндотелия [5,9]. В связи с эти проведен анализ с включением функции «взаимодействующие переменные». Полученные результаты свидетельствуют, что у подростков с избытком массы тела и ожирением при сочетанном воздействии таких факторов как гиперурикемия и низкий уровень NO шанс формирования стабильной АГ (р=0,01) увеличивается в 3,3 раза (OR=3,29, 95% ДИ 118 1,33;8,15) по сравнению с пациентами без такого сочетания. Однако это не увеличивает предсказательной ценности, по сравнению с оценкой тех же факторов, проводимой отдельно. Сочетание низкого уровня нитритов в эритроцитах с гипоадипонектиемией (у мальчиков < 5,2 мкг/мл, у девочек – < 7,4 мкг/мл, соответственно) увеличивало шансы развития стабильной АГ у таких пациентов в 3,7 раза по сравнению с теми, кто не имел такого сочетания. Сочетанное воздействие гиперурикемии, низкого оксида азота в эритроцитах и гипоадипонектинемии у подростков с избытком массы тела и ожирением может быть связано с развитием стабильной АГ (OR=3,8, 95% ДИ 0,94;15,45), хотя это значимо в малой степени (р=0,061), ДИ включает достаточно высокое значение для отношения шансов, равное 15,45. Известно, что адипонектин стимулирует ферментативную активность еNOS посредством различных механизмов и нарушенная регуляция продукции адипонектина может быть одним из ключевых факторов, опосредующих связанное с ожирением снижение продукции NO, дисфункцию эндотелия и последующее развитие ССЗ [39]. Также обращает внимание статистически незначимая тенденция (р=0,071) к увеличению риска развития стабильной АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением при сочетании инсулинорезистентности и гипоадипонектиемии в 3 раза (OR=3,01, 95% ДИ 0,91; 9,96), верхний ДИ включает высокое значение для отношения шансов 9,96, по сравнению с пациентами без такого влияния. Это указывает на возможную роль гипоадипонектинемии в патогенезе АГ на ранних стадиях у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью и согласуется с данными В.А. Петерковой и Косыгиной А.В. (2011), показавших зависимость гипоадипонектинемии от инсулинорезистентности у детей с ожирением [68]. Представляет интерес проведенный анализ взаимосвязанных с формированием стабильной АГ факторов отдельно в группе детей, имеющих только избыток массы (z-scor ИМТ от +1 до + 2). Отмечено 119 прогностическое влияние отягощенного семейного анамнеза по АГ у матери (р=0,027) (OR=2,9 95% ДИ 1,13;7,49), пассивного курения (р=0,018) (OR=2,65, 95% ДИ 1,19; 5,93) и статистически малозначимо – низкой физической активности (р=0,08) (OR=2,04 95% ДИ 1,05; 4,53). Обращает внимание, что наличие гиперурикемии или низкого уровня оксида азота в эритроцитах повышает шанс развития стабильной АГ (р=0,006 и р=0,036, соответственно) в 7,4 раза (OR=7,42, 95%ДИ 1,78;31,04) и в 2,5 раза (OR=2,49, 95% ДИ 1,06; 5,85), соответственно, по сравнению с детьми, не имеющими таких факторов. Результат анализа сочетанного влияния двух перечисленных выше факторов (гиперурикемия и низкий уровень NO) (р=0,01) не выявил улучшения прогнозирования развития стабильной АГ (OR=3,29, 95% ДИ 1,33;8,15) у детей с избытком массы тела. Сочетание низкого уровня NO в эритроцитах с гипоадипонектиемией увеличивало шансы развития стабильной АГ (р=0,043) у таких пациентов в 3,8 раза (OR=3,75, 95%ДИ 1,04; 13,51) по сравнению с теми, кто не имел такого сочетания. Аналогичная, но статистически мало значимая тенденция (р=0,061), получена и в отношении риска развития стабильной АГ у подростков с избытком гипоадипонектинемии гиперурикемией с массы низким тела при уровнем выявлении NO в сочетания эритроцитах и (OR=3,81, 95% ДИ 0,94;15,45), верхний ДИ включает высокое значение для отношения шансов 15,45, по сравнению с пациентами без такого влияния. По данным однофакторного анализа прослежено влияние низкого уровня оксида азота в эритроцитах на формирование нарушений суточного профиля АД с недостаточным снижением в ночные часы САД в 2,6 раза выше (OR=2,6, 95% ДИ 1,14;5,95) и ДАД в 3,5 раза выше (OR=3,5, 95% ДИ 1,04;11,82). Сочетание низкого уровня нитритов в эритроцитах с гиперурикемией увеличивает шансы выявления недостаточного снижения АД ночью у подростков с избытком массы тела и ожирением в 2,7 раза (OR=2,68, 95% ДИ 1,19;6,07), и в 4,4 раза (OR=4,4, 95% ДИ 1,46;13,5), 120 соответственно для САД и ДАД. При констатации низкого уровня оксида азота и инсулинорезистентности (HOMA-IR > 3,4) шансы сформировать профиль non-dippers для САД и для ДАД больше, соответственно – в 2,8 раза (OR=2,8, 95% ДИ 1,1;7,2) и в 3,8 раза (OR=3,8, 95% ДИ 1,03;14,2), что указывает на сопряженность снижения вазодилатирующей функции эндотелия с инсулинорезистентностью. При одновременном воздействии гипоадипонектинемии и низкого уровня метаболитов оксида азота указанные нарушения суточного профиля для САД формируются чаще в 3,8 раза (OR=3,75, 95% ДИ 1,06;11,58), по сравнению с детьми без сочетания указанных факторов. Учитывая высокую частоту выявленных нарушений суточного профиля АД по данным СМАД в группе подростков с избытком массы тела и ожирением с нормальным уровнем АД, предпринята попытка поиска предикторов для их раннего формирования. Наличие низкого уровня NO в эритроцитах у таких пациентов повышает (р=0,035) шансы развития недостаточного снижения САД в ночные часы в 7,7 раз (OR=7,7 95% ДИ 1,16; 51,17). При анализе сочетанного воздействия низкого уровня NO и гипоадипонектинемии, низкого уровня NO и гиперурикемии также получены статистически значимые результаты (р=0,039 и р=0,018, соответственно) с увеличением шансов формирования профиль non-dippers для САД в 3,5 раз (95% ДИ 1,07;11,58) и в 2,7 раз (95% ДИ 1,19;6,07), соответственно изученным комбинациям. В связи с высокой частотой встречаемости различных вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка у тучных подростков с нормальным АД, методом логистической регрессии оценен вклад различных клинических и метаболических факторов в формировании концентрической гипертрофии миокрада левого желудочка. Прослежено влияние на формирование гипертрофии миокарда ЛЖ у подростков с нормальным АД сочетанного воздействия взаимосвязанных факторов: абдоминального характера жироотложения (ОТ ≥ 90 перцентиля для пола и возраста) и 121 гиперурикемии (р=0,019) (OR=9,33, 95% ДИ 1,55; 60,21) и, в еще большей степени, – сочетания абдоминального характера жироотложения с гиперурикемией и низким уровнем метаболитов оксида азота в эритроцитах (р=0,03) (OR=15,0, 95% ДИ 1,29; 174,38). Для оценки комплексного влияния факторов на вероятность возникновения стабильной АГ отдельно для пациентов с избытком массы тела и с ожирением, был применен метод многофакторного логистического регрессионного анализа, в основу которого положено создание модели для оценки риска с использованием уравнения логистической регрессии. Коэффициенты полученного уравнения представлены в табл. 26. Таблица 26 Переменные уравнения логистической регрессии для прогноза вероятности развития стабильной АГ у подростков с избытком массы тела Переменные β Критери й Вальда Экспоненциал ьный коэффициент Exp (β) Х1 Пассивное курение Х2 АГ у матери Х3 Гиперурик емия Константа β0 95% доверительный интервал нижний предел верхний предел Уровень значимост и, р 2,150 3,317 8,585 0,849 86,814 0,069 2,860 4,214 17,457 1,138 267,787 0,040 3,406 7,183 30,149 2,497 363,960 0,007 -3,098 6,180 0,013 В ходе пошагового включения признаков в окончательное уравнение логистической регрессии включены всего три переменные. Для подростков с избытком массы тела – в прогнозировании формирования стабильной АГ (модель №1): это – фактор пассивного курения (ОR=8,6), отягощенный семейный анамнез по наличию гипертонии у матери (ОR=17,5) и гиперурикемия (ОR=30). Уравнение вероятности события: P=1/1+e-y, где y=a+b1X1+b2X2 + b3X3, 122 Р – коэффициент вероятности события, e – 2,72 (натуральный логарифм). С учетом полученных при анализе коэффициентов: y= -3,095 + 2,15 х пассивное курение (0/1) + 2,86 х АГ у матери (0/1) + 3,4 х гиперурикемия (0/1). Чувствительность модели 84%, при специфичности – 80%. Использование уравнения дает оптимальный процент корректных предсказаний – у 80% пациентов. Для подростков с ожирением – в прогнозировании формирования стабильной АГ (модель №2) имеют значение: фактор пассивного курения (ОR=3,89), значение окружности талии, выраженное в сантиметрах (OR=1,06), и определение низкого уровня метаболитов оксида азота в эритроцитах менее 8,2 мкмоль/л (ОR=2,6) (табл. 27). Таблица 27 Переменные уравнения логистической регрессии для прогноза вероятности развития стабильной АГ у подростков с ожирением Переменные Х1 Пассивное курение Х2 Окружность талии, см Х3 Низкий уровень метаболитов NO Константа β0 β Критери й Вальда Экспоненциал ьный коэффициент Exp (β) 95% доверительный интервал нижний верхний предел предел Уровень значимост и, р 1,359 7,376 3,892 1,460 10,377 0,007 0,061 9,584 1,063 1,023 1,105 0,002 0,938 3,644 2,554 0,975 6,688 0,056 -6,516 11,153 0,001 Уравнение с учетом полученных при анализе коэффициентов: y= -6,516 + 1,359 х пассивное курение (0/1) + 0,061 х ОТ, см + 0,938 х низкий уровень метаболитов оксида азота в эритроцитах (0/1). Чувствительность модели 86%, специфичность – 60%. Использование уравнения дает приемлемый процент корректных предсказаний – в 76% случаев. Использование в аналогичной модели (модель №3) для подростков с 123 ожирением в качестве третьей переменной гиперурикемии (табл. 28) увеличивает специфичность до 90%, при снижении чувствительности до 55,3%. Процент корректных прогнозов при этом составляет 78%. Уравнение в данном случае имеет вид: y= -4,286 + 1,335 х пассивное курение (0/1) + 0,036 х ОТ, см + 1,048 х гиперурикемия (0/1). Таблица 28 Переменные уравнения логистической регрессии для прогноза вероятности развития стабильной АГ у подростков с ожирением Переменные Х1 β Пассивное курение Х2 Окружность талии, см Х3 Гиперурикем ия Константа β0 Критери й Вальда Экспоненциал ьный коэффициент Exp (β) 95% доверительный интервал нижний верхний предел предел Уровень значимост и, р 1,335 7,468 3,799 1,459 9,896 0,006 0,036 3,458 1,037 0,998 1,077 0,063 1,048 4,249 2,852 1,053 7,726 0,039 -4,286 5,532 0,019 Высокая диагностическая ценность предложенных прогностических моделей формирования стабильной АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением с использованием в качестве переменной гиперурикемии – как доступного лабораторного теста, вероятно, будет иметь большие перспективы для практического применения. Таким образом, комплексное исследование клинико-инструментальных параметров сердечно-сосудистой системы, метаболических нарушений, показателей адипоцитокинов, функции эндотелия позволило дать дифференцированную характеристику патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования ранних кардиоваскулярных нарушений у подростков с избытком массы тела и ожирением. Необходимы дальнейшие исследования для определения дополнительных целей немедикаментозного и фармакологического вмешательств, направленных на предотвращение 124 сердечно-сосудистых осложнений, связанных с ожирением, начиная с детского и подросткового возраста. 125 ВЫВОДЫ 1. По мере развития артериальной гипертензии от лабильной к стабильной форме у подростков с избытком массы тела и ожирением отмечены прогрессирующие нарушения липидного обмена со статистически значимо высокими показателями триглицеридов, ХС ЛПОНП и снижением уровня ХС ЛПВП. Развитие атерогенной дислипидемии у подростков с повышенным АД ассоциировано с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. 2. По мере прогрессирования артериальной гипертензии от лабильной к стабильной форме у подростков с избытком массы тела и ожирением статистически значимо растет уровень мочевой кислоты в сыворотке крови с более высокими показателями при лабораторно подтвержденной инсулинорезистентности. Уровень урикемии положительно коррелирует с параметрами САД и с индексом времени САД и ДАД в течение суток. 3. Формирование различных вариантов артериальной гипертензии у подростков с избытком массы тела и ожирением, наряду с дислипидемией и урикемией, характеризуется гиперлептинемией в дисбалансом сочетании с продукции адипокинов гипоадипонектинемией, – наиболее выраженным при стабильной АГ. 4. Артериальная гипертензия у подростков с избытком массы тела и ожирением формируется вазорегулирующих в медиаторов условиях нарушенного эндотелия сосудов с равновесия повышением эндотелина-1 в сыворотке крови и прогрессивным снижением метаболитов оксида азота в эритроцитах, которые наиболее выражены при стабильной АГ. 5. Подростки с избытком массы тела и ожирением, независимо от наличия или отсутствия гипертензии, характеризуются высокой частотой нарушений суточного профиля в виде недостаточного снижения в ночные часы САД. Формирование нарушений суточного профиля с недостаточным снижением САД в ночные часы у подростков с избытком массы тела и 126 ожирением ассоциировано, в большей степени с низким уровнем метаболитов оксида азота в эритроцитах (OR=2,6), а также с сочетанием последнего с гиперурикемией (OR=2,7), с инсулинорезистентностью (OR=2,8) или с гипоадипонектинемией (OR=3,7). 5. Ведущими предикторами в формировании стабильной АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением являются отягощенный семейный анамнез по наличию гипертонии у матери (OR=2,9), поведенческие факторы риска – низкая физическая активность (OR=2,9) и пассивное курение (OR=2,6), а так же гиперурикемия (OR=3,2) и снижение метаболитов оксида азота в эритроцитах (OR=2,5). 127 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При диагностике АГ у подростков с избытком массы тела и ожирением, необходимо диспансерное обследованием, включающим эхокардиографию с расчетом наблюдение суточное ИММЛЖ и с комплексным мониторирование определение АД, показателей липидного, углеводного обмена и уровня мочевой кислоты для разработки индивидуального плана реабилитации с рекомендациями комплексной модификации образа жизни. 2. Полученные в исследовании уравнения логистической регрессии вероятности события можно использовать в качестве информативного дополнительного метода прогнозирования развития стабильной АГ отдельно для подростков, имеющих избыток массы тела или ожирение. 3. С целью выделения группы риска по раннему ремоделированию миокарда ЛЖ у подростков с избытком массы тела и ожирением, имеющих показатели АД < 90 ‰ по возрасту, полу и росту, рекомендуется дополнительное определение уровней мочевой кислоты в сыворотке крови и нитритов в эритроцитах. Сочетание абдоминального жироотложения с гиперурикемией ≥ 320 мкмоль/л и с уровнем нитритов в эритроцитах < 8,2 мкмоль/л, повышает шанс (OR=15,0) выявления при эхокардиографии ИММЛЖ ≥ 99‰ по возрасту и полу. 128 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ 1. Аверьянов А. П. Ожирение в детском возрасте / Н. В. Болотова, С.А. Зотова // Лечащий врач. – 2010. – № 2. – С. 13-15. 2. Александров А.А. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте. Российские рекомендации / М.Г. Бубнова, О.А. Кисляк, И.Я. Конь, И.В. Леонтьева, В.Б. Розанов, А.В. Стародубова, М.Ю. Щербакова // Российский кардиологический журнал. – 2012. – № 6-S1. – С. 1-39. 3. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. – 496 с. 4. Андрианова Е.Н. Взаимосвязь гемодинамического профиля и функционального состояния сосудистого эндотелия у подростков с высоким нормальным артериальным давлением / А.И. Рывкин, О.А. Бусова, Н.Л. Карпук // Педиатрия. – 2008. – Том 87. – № 2. – С. 15-18. 5. Атюнина И.В. и соавт. Мочевая кислота и функция эндотелия микроциркуляторного русла у больных на ранних стадиях артериальной гипертонии // Системные гипертензии. – 2012. – №2. – С. 29-33. 6. Балыкова Л.А. Метаболический синдром у детей и подростков / О.М. Солдатов, Е.С. Самошкина, О.В. Пашуткина, А.В. Балыкова // Педиатрия. – 2010. – Т. 89, №3. – С. 128-134. 7. Баранов А.А. Оценка состояния здоровья детей. Новые подходы к профилактической и оздоровительной работе в образовательных учреждениях: руководство для врачей. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 432 с. 8. Бердышева О.И. Инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе у детей с ожирением пре- и пубертатного возраста / И.В. Вахлова, И.О. Зайкова // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI века». – 2010. – Том 12. – С. 58-59. 129 9. Бильченко А.В. Гиперурикемия как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности // Здоровье Украины. – 2009. – №10 (1). – С. 46-48. 10. Болотова Н.В. Факторы риска формирования артериальной гипертензии у детей и подростков с ожирением / Н.В. Посохова, Е.Г. Дронова, В.Ф. Лукьянов // Педиатрия. – 2013. – Т. 92. – №5. – С. 40-44. 11. Бунина Е.Г. Метаболические нарушения как факторы риска прогрессирования артериальной гипертензии у детей и подростков / Н.Н. Миняйлова, Ю.И. Ровда, Е.Л. Сундукова, Н.В. Корчагина // Педиатрия. – 2010. –Том 89. – №3. – С. 6-9. 12. Вахлова И.В. Современные представления о роли свободных жирных кислот в нарушении липидного и углеводного обмена у детей с ожирением (обзор литературы) / О.И. Бердышева, Л.А. Каминская // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2011. – №3. – С. 104-107. 13. Вербицкая О.Г. Исследование маркеров нарушений функционирования репродуктивной системы у мальчиков и подростков, страдающих ожирением / В.А. Попова, А.А. Афонин, А.А. Александрова, Л.В. Гутникова, Е.С. Койгерова, И.О. Покудина, Т.П. Шкурат // Педиатрия. – 2014. – Т. 93. – № 2. – С. 145-146. 14. Вербовой А.Ф. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпато-адреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период / Е.В. Митрошина, Ю.А. Долгих // Ожирение и метаболизм. – 2012. – №2. – С. 49-52. 15. Вербовой А.Ф. Взаимосвязь адипонектина, эндотелина, и инсулинорезистентности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа / А.С. Осина // Ожирение и метаболизм. – 2010. – №2. – С. 45-48. 16. Воробьев А.С. Амбулаторная эхокардиография у детей: руководство для врачей. – Спб.: СпецЛит, 2010. – 543 с. 130 17. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. – 2001. – №2. –С. 50-58. 18. Громнацкий Н.И. Роль оксида азота в развитии артериальной гипертензии у детей и подростков с ожирением / Н.Н. Громнацкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Том 8. – № 6S1. – C. 103-104. 19. Дедов И.И. Ожирение в подростковом возрасте. Результаты российского эпидемиологического исследования / Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова, Л.В. Савельева // Терапевтический архив. – 2007. – 79 (10). – С. 2832. 20. Дедов И.И. Эндокринология: национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 28-41. 21. Дедов И.И. Жировая ткань как эндокринный орган / Г.А.Мельниченко, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. – 2006. – № 1. – С. 6-13. 22. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / М.В. Шестакова – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006. – 344 с. 23. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. Российские рекомендации экспертов ВНОК, АДКР и РМОАГ (II пересмотр) // Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – 2009.– №8 (4). – 32 с. 24. Долгих Ю.А. Оценка гормонально-метаболических показателей и состояния сердечно-сосудистой системы при ожирении, манифестировавшем в пубертатный период у юношей / Ю.А. Долгих, А.Ф. Вербовой, Е.В. Митрошина // Справочник врача общей практики. – 2013. – №1.– C.41-49. 25. Дороднева Е.Ф. Роль эндотелина-1 в развитии кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом / Д.Н. Исакова, А.Ю. Ефанов // Медицинская наука и образование Урала. – 2013. – Том 14. – № 1 (73). – С. 172-176. 131 26. Древаль А.В. Секреция лептина у женщин с избыточным весом в зависимости от степени нарушения углеводного обмена / И.В. Триголосова, И.В. Мисникова // Сахарный диабет. – 2013. – №2. – С. 67-72. 27. Загоруйко М.В. Ожирение у детей и подростков / Т.П. Бардымова, Л.В. Рычкова // Сибирский медицинский журнал. – 2010. - №6. – С. 16-19. 28. Захарова И.Н. Метаболический синдром у детей: современный взгляд на проблему / С.В. Яблочкова // Фарматека. – 2013. – №1. – С. 71-75. 29. Иванова С.В. Оценка изменений сосудистого русла при артериальной гипертензии у детей с ожирением / И.Г. Морено, Е.В. Неудахин, Ж.В. Селезнева, С.Ю. Новиков, Е.Н. Гурьева // Детская больница. – 2014. – №1. – 23-27. 30. Каладзе Н.Н. Липидный профиль, гипоадипонектинемия и гиперлептинемия у детей с первичной артериальной гипертензией / О.К. Алешина // Таврический медико-биологический вестник. – 2012. – Том 12. – № 4(60). – С. 162-164. 31. Калев О.Ф. Ранняя диагностика и профилактика артериальной гипертонии / В.С. Строева, Н.Г. Калева. – ИД Практика, 2011. – 216 с. 32. Карпюк В.Б. нитроксидергической Лабораторный вазорелаксации мониторинг при состояния субарахноидальном кровоизлиянии / Ю.С. Черняк, М.Г. Шубич // Клин. лаб. диагност. – 2000. № 5. – С. 16-18. 33. Картелищев А.В. Актуальные проблемы ожирения у детей и подростков / А.Г. Румянцев, Н.С. Смирнова. – М.: ИД «Медпрактика-М», 2010. – 280 с. 34. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / О.А. Кисляк. – М : Миклош, 2007. – 288 с. 35. Кисляк О.А. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте: вопросы диагностики и лечения // Фарматека. – 2012. – № 1. – С. 38-42. 132 36. Клебанова Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / М.И. Балаболкин // Лечащий врач. – 2010. – №11. – С. 27-33. 37. Кляшев С.М. Прогностическая ценность электрокардиографических критериев диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка у подростков с артериальной гипертонией и избыточной массой тела / С.А. Ушакова, Е.Н. Кузьмина // Медицинская наука и образование Урала. – 2009. – №4. – С. 111-114. 38. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению / Ю.В. Котовская, В.С. Моисеев. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 864 с. 39. Кобалава Ж.Д. Роль адипонектина в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / С.В. Виллевальде, Х.В. Исикова // Кардиология. – 2009. – № 1. – С. 51-58. 40. Кобалава Ж.Д. Мочевая кислота – независимый предиктор сердечно- сосудистых событий. Урикозурический потенциал лозартана / В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. – 2011. – 20 (3). – С. 1-9. 41. Козлова Л.В. Метаболический синдром у детей и подростков с ожирением: диагностика, критерии рабочей классификации, особенности лечения / В.В. Бекезин, С.Б. Козлов, И.С. Козлова и соавт. // Педиатрия. – 2009. – Т.88, №6. – С. 142–150. Коннов М.В. обследование детей 42. Методические лиц рекомендации ―преждевременно‖ «Диспансерное заболевших коронарной болезнью сердца (уровни липидов и липопротеинов) / Н.А. Грацианский. – Москва, 2013. – 40 с. 43. Коренев Н.М. Гиперурикемия в дестабилизации функции эндотелия у подростков с артериальной гипертензией / И.Н. Бессонова, Т.С. Введенская // Журнал «Здоровье ребенка». – 2013. – № 5 (48). – С. 58-62. 44. Красноперова О.И. Факторы, приводящие к развитию ожирения у детей и способствующие его трансформации в метаболический синдром / 133 Е.Н. Смирнова, Н.Б. Мерзлова // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4. – С. 306-310. 45. Кучер А.Г. Лептин – новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек / А.В. Смирнов, И.Г. Каюков, В.А. Добронравов, А.А. Яковенко // Нефрология. – 2005. – № 9 (1). – С. 9-19. 46. Кушнаренко Н.Н. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции и синдрома инсулинорезистентности у больных подагрой с артериальной гипертензией / А.В. Говорин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2013. – 9 (5). – С. 482-487. 47. Леонтьева И.В. Диагностика и лечение метаболического синдрома в практике педиатра // Доктор. Ру. – 2011.– № 2 (61). – C.13-23. 48. Леонтьева И.В. Поражение органов-мишеней у детей и подростков с артериальной гипертензией // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. – 2010. – №2. – С. 30-41. 49. Логачева О.С. Современные методы раннего выявления предикторов развития середечно-сосудистых заболеваний у детей / О.В. Кожевникова, А.Е. Пальцева, Л.С. Намазова-Баранова, А.К. Геворкян // Педиатрическая фармакология. – 2013. – Том 10. – № 2. – С. 117-120. 50. Маркелов Е.И. Факторы риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных подагрой / В.Г. Барскова, А.В. Волков, Ю.А. Корсакова, Е.В. Ильиных // Научно-практическая ревматология. – 2012. №54(5). – С. 45-50. 51. Маскова Г.С. Функция эндотелия плечевой артерии у подростков с ожирением в зависимости от степени выраженности клинико- трофологических и метаболических нарушений / Н.Л. Черная, Э.Ю. Нагорнова, О.В. Фомина, Т.А. Бытева // Кардиология. – 2014. – № 2. – С. 3136. 52. Медведева И.В. Популяционная стратегия профилактики артериальной гипертонии, опыт Тюменского региона / О.И. Фролова, И.Ф. Шоломов, О.В. 134 Мальцева, А.В. Арифулова // Уральский медицинский журнал. – 2012. – № 12 (104). – С. 5-9. 53. Методы лабораторной оценки активности пероксидации липидов в крови, методическое пособие / Под ред. С.Н. Суплотова, Т.Д. Журавлевой. – Издательский центр «Академия». – Тюмень, 2006. – С. 9-21. 54. Мещеряков В.В. Факторы риска и прогнозирование ранней манифестации эссенциальной артериальной гипертензии в региональных условиях ХМАО-ЮГРЫ / Я.В. Гирш, Т.М. Сомова, О.А. Велиева // Медицина и образование в Сибири. – 2014. – № 5. – С. 27–36. 55. Миняйлова Н.Н. Гиперлептинемия и ее клинико-метаболические ассоциации при синдроме инсулинорезистентности у детей и подростков / Е.Л. Сундукова, Ю.И. Ровда // Педиатрия. – 2009. – Том 88. №6. – С. 6-13. 56. Миняйлова Н.Н. Клинико-метаболические факторы риска структурно- геометрической перестройки сердечной мышцы у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением / Е.Л. Сундукова, Ю.И. Ровда // Мать и дитя в Кузбасе. – 2010. – № 2 (41). – С. 15-21. 57. Моисеева О.М. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни / Л.А. Александрова, И.В. Емельянов и соавт. // Consilium Medicum. – 2003. – № 9. – С. 17-23. 58. Морено И.Г. Характер вегетативно-гуморальных нарушений у детей с артериальной гипертензией и ожирением / Е.В. Неудахин, Е.Н. Гурьева, С.В. Иванова, И.С. Дударева, А.А. Мизерницкая, Г.И. Елагина // Практика педиатра. – 2010 (2). – С. 16-20. 59. Морено И.Г. Метаболический синдром у детей и подростков: вопросы патогенеза и диагностики / Е.В. Неудахин, Е.Н. Гурьева, И.С. Дударева и др. // Педиатрия. – 2010. – Т.89, №4. – С. 116-119. 60. Мохорт Т.В. Изменения базального лептина у лиц с различной степенью нарушения углеводного обмена / Е.А. Холодова, Е.И. Шишко // Ожирение и метаболизм. – 2005. – № 2. – С. 30-33. 135 61. Мычка В.Б. Метаболический синдром / И.Е. Чазова // Системные гипертензии. – 2009. – №1. – С. 50-53. 62. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: «Медицинское информационное агенство», 2004. – 456 с. 63. Окороков П.Л. Уровни адипоцитарного белка-переносчика жирных кислот и адипонектина у подростков с ожирением и их связь с распределением жировой ткани / О.В. Васюкова, А.В. Воронцов, А.В. Ильин, В.П. Владимирова, Е.В. Аверкиева // Проблемы эндокринологии. – 2014. – №2. – С.13-19. 64. Павлишин Г.А. Состояние вазодилятации плечевой артерии при артериальной гипертензии у детей и подростков / О.И. Слободян // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. – 2012. – Том 2. – № 3. – С. 33-36. 65. Павлова М.П. Инсулинорезистентность – компонент и критерий метаболического синдрома у детей / И.А. Быкова // Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150). – 2013. – Том 3. – № 2. – С. 317. 66. Павлишин Г.А. Комплексный подход к диагностике метаболического синдрома у детей с избыточной массой тела и ожирением / Е.В. Козак // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2013. – № 2. – С. 69-71. 67. Петеркова В.А. Динамика уровня адипонектина в крови при лечении ожирения у подростков: сравнение двух вариантов терапии / О.В. Васюкова, П.Л. Окороков // Проблемы эндокринологии. – 2013. – № 2. – С. 26 –33. 68. Петеркова В.А. Адипонектин сыворотки крови при ожирении у детей и подростков / А.В. Косыгина, О.В. Васюкова // Проблемы эндокринологии. – 2011. – № 6. – С. 9-14. 69. Петеркова В.А. Ожирение в детском возрасте / Ремизов О.В. // Ожирение и метаболизм. – 2004. – №1. – С. 17-23. 136 70. Плотникова И.В. Влияние факторов риска развития сердечно- сосудистых заболеваний на формирование эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте / В.В. Безляк, И.А. Ковалев // Педиатрия. – 2011. – Том 90. – № 5. – С. 11-15. 71. Плотникова И.В. Особенности структурно-геометрической перестройки миокарда левого желудочка на ранних этапах формирования эссенциальной артериальной гипертензии в подростковом возрасте / А.А. Соколов, И.А. Ковалев, В.В. Безляк // Кардиология. – 2012. – № 12. – С. 2833. 72. Плотникова И.В. Особенности показателей суточного мониторирования артериального давления у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / В.В. Безляк, И.В. Трушкина, В.О. Чурилова, И.А. Ковалев // Педиатрия. – 2010. – Т. 89, № 3. – С. 46-51. 73. Погодина А.В. Мочевая кислота и факторы кардиометаболического риска при артериальной гипертензии у подростков / В.В. Долгих, Л.В. Рычкова // Кардиология. – 2014. – № 7. – С. 36-42. 74. Попков В.М. Ожирение у детей и подростков: проблема и пути решения / Саратовского А.П.Аверьянов, Н.В. государственного Болотова – Саратов: медицинского издательство университета им. Разумовского, 2012. – 15 с. 75. Постникова Е.В. Клинико-патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции в формировании ожирения у детей / И.Е. Смирнов, О.И. Маслова, Л.С. Намазова-Баранова // Российский педиатрический журнал. – 2013. – № 5. – С. 36-40. 76. Ровда Ю.И. Метаболическая аномалия конституции у детей: нервноартритический диатез (пуриноз); гиперурикемия и сопряженные с ней заболевания (подагра, уратная нефропатия, артериальная гипертензия, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа) / Ю.И. Ровда, Л.М. Казакова, Н.Н. Миняйлова. – Кемерово, 2008. – 112 с. 137 77. Ровда Ю.И. Некоторые аспекты метаболического синдрома у детей и подростков / Н.Н. Миняйлова, Л.М. Казакова // Педиатрия. – 2010. – Том 89. – № 4. – С. 111-115. 78. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 224 с. 79. Савельева С.А. Кардиоренальные взаимоотношения у больных СД 2 типа и ожирением / А.А. Крячкова, И.М. Кутырина, М.В. Шестакова // Нефрология. – 2011. – №5. – С. 36-40. 80. Сагинова Е.А. Роль лептина, адипонектина и маркеров инсулинорезистентности в развитии ранних стадий хронической болезни почек и атеросклероза сонных артерий у больных с ожирением / М.Г. Галлямов, М.М. Северова, О.А. Суркова и соавт. // Терапевтический архив. – 2011. – №6. – С. 47-53. 81. Садыкова Д.И. Значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у детей и подростков / Е.В. Сергеева, Г.Н. Афлятумова // Практическая медицина – 2014. – № 9. – С. 24-27. 82. Садыкова Д.И. Первичная артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда в детском и подростковом возрасте / И.Я. Лутфуллин // Педиатрия. – 2009. – Том 88. – №5. – С. 16-21. 83. Самарина О.В. Артериальная гипертензия у детей – частота встречаемости, факторы риска и поражение органов-мишеней / О.П. Ковтун // Системная интеграция в здравоохранении. – 2012. – № 2. – С. 38-44. 84. Сенаторова А.С. Ремоделирование сердца как результирующая метаболических и гемодинамических влияний у подростков с избыточной массой и ожирением / Т.В. Чайченко // Журнал здоровье ребенка. – 2011. – № 7 (34). – С. 26-29. 85. Стародубова А.В. Оценка толщины интима-медиа у девушек- подростков и молодых женщин с ожирением и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний / О.А. Кисляк, Д.С. Саргаева, Г.И. 138 Сторожаков, В.И. Сергиенко, В.М. Говорун, Л.В. Джеджея // Педиатрия. – 2009. – Том 87. – № 2. – С. 136-141. 86. Строгий В.В. Функциональное состояние сердца у детей с артериальной гипертензией и ожирением / Н.Н. Абросимова // Современная педиатрия. – 2009. – Том 1 (23). – С. 117-120. 87. Строева В.С. Эхокардиографические показатели и оксид азота у мужчин с артериальной гипертонией и хронической цереброваскулярной патологией / О.Ф. Калаев // Казанский медицинский журнал. – 2008. – №4. – С. 403-407. 88. Сундукова Е.Л. Характеристика суточного профиля артериального давления у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением / Н.Н. Миняйлова, Ю.И. Ровда, Е.Г. Бунина, В.П. Строева // Мать и дитя в Кузбассе. – 2012. – № 2. – С. 43–49. 89. Терещенко И.В. Лептин и его роль в организме // Проблемы эндокринологии. – 2001. – Том № 47. – № 4. – С. 40-47. 90. Трушкина И.В. Результаты 5-летнего проспективного наблюдения за подростками с избыточной массой тела и артериальной гипертензией / И.В. Плотникова, В.О. Чурилова // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. – 2010. – Том №5. – С. 31-36. 91. Трушкина И.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у детей и подростков с ожирением и артериальной гипертензией / И.В. Леонтьева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2011. – №4. – С. 47-56. 92. Тутельян В.А. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ: Мультицентровое исследование / А.К. Батурин, И.Я. Конь, А.Н. Мартинчик, А.К. Углицких, М.М. Коростелева, М.А. Тоболева, И.В. Алешина // Педиатрия. – 2014. – Том 93. – № 5. – С. 28 31. 93. Уразалина С.Ж. Взаимосвязь мочевой кислоты с параметрами субклинического атеросклеротического поражения артериальной стенки // Кардиологический вестник. – 2011. – №2. – С. 31-36. 139 94. Ушакова С.А. Результаты суточного мониторирования артериального давления у подростков с абдоминальным ожирением: возможная связь с инсулинорезистентностью / А.Д. Петрушина, О.Ю. Халидуллина, Ю.М. Кляшева // Медицинская наука и образование Урала. – 2009. – №3. – С. 120123. 95. Ушакова С.А. Структурно-функциональное состояние миокарда у подростков с ожирением / О.Ю. Халидуллина, С.М. Кляшев, Е.Н. Кузьмина // Медицинская наука и образование Урала. – 2009. – Т. 10. – №2. – Вып. 1. – С. 97-100. 96. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. – М.: Практика, 2014. – 442 с. 97. Хасанова Г.В. Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома: Дис. … канд. мед. наук: 14.01.08. – Уфа, 2010. – 140 с. 98. Царегородцев Н.А. Оценка клинико-метаболических показателей у детей с ожирением / О.В. Иванова // Медицинский альманах. – 2013. – № 6(30). – С. 137-140. 99. Чурилова В.О. Компоненты метаболического синдрома и их взаимосвязь с эндотелиальной дисфункцией у подростков с артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением по абдоминальному типу / И.В. Плотникова, Г.П. Филиппов, М.А. Кеслер // Материалы международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций». Сибирский медицинский журнал. – Томск 2009. – Том 25. – № 2. – С. 172-173. 100. Шевченко О.П. Артериальная гипертония и ожирение / Е.А. Праскурничий, А.О. Шевченко. – М.: «Реафарм», 2006. – 144 с. 101. Щербакова М.Ю. Современный взгляд на проблему ожирения у детей и подростков / Г.И. Порядина // Педиатрия. – 2012. – Том 91. – № 3. – С. 122130. 140 102. Яковлева Л.В. Взаимосвязи повышенной массы тела, метаболических нарушений и повышения артериального давления у детей подросткового возраста / А.В. Мелитицкая // Педиатрия. – 2010. – Том 89. – № 5. – С. 36-39. 103. Alper A. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: the Bogalusa Heart Study / W. Chen, L. Yau et al. // Hypertension. – 2005. – V. 45. – P. 34–38. 104. Anfossi G. Adipocytokines in atherothrombosis: focus on platelets and vascular smooth muscle cells / I. Russo, G. Doronzo, A. Pomero, M. Trovati // Mediators of inflammation. – 2010. – http.//dx.doi.org/10.1155/2010/174341. 105. Ankarberg-Lindgren C. Leptin levels show diurnal variation throughout puberty in healthy children, and follow a gender-specific pattern / J. Dahlgren, B. Carlsson, S. Rosberg, L. Carlsson, K. Wikland, E. Norjavaara // European Journal of Endocrinology. – 2001. – V. 145. – Р. 43-51. 106. Anyaegbu E. Hypertension in the teenager / V. Dharnidharka // Clinical North American. – 2014 Feb. – V. 61 (1). – P. 131-151. 107. Arcaro G. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms / A. Cretti, S. Balzano et al. // Circulation. – 2002. – V. 105. – 576582. 108. Asferg C. Leptin, non adiponectin, predicts hypertension in the Copenhagen City Heart Study / R. Mogelvang, A. Flyvbjerg et al. // American Journal Hypertension. – 2010. – V. 23 (3). – P. 327-333. 109. Bacha F. Adiponectin in youth: relationship to visceral adiposity, insulin sensitivity, and cell function / R. Saad, N. Gungor, S. Arslanian // Diabetes Care. – 2004. – V. 27. – P. 547 -552. 110. Beauloye V. Determinants of Early Atherosclerosis in Obese Children and Adolescents / F. Zech, H. Tran, T. Mong, P. Clapuyt, M. Maes, S. Brichard // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – August 2007. – V. 92(8). – P. 3025-3032. 111. Belo V. Adiponectin associates with nitrite Levels in children and adolescents / D. Souza-Costa, R. Lacchini, J. Sertorio, C. Lanna, V. Carmo, J. Tanus-Santos // International Journal of Obesity. – 2013. – V. 37. – P. 740-743. 141 112. Bottner A. Gender diferences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to serum androgen levels / J. Kratzsch, G. Muller, T. Kapellen, S. Bluher, E. Keller, M. Bluher, W. Kiess // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2004. – V. 89. – P. 4053-4061. 113. Butte N. Genetic and environmental factors influencing fasting serum adiponectin in Hispanic children / A. Comuzzie, G. Cai, S. Cole, N. Mehta, C. Bacino // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2005. – V. 90. – P. 4170-4176. 114. Cambuli V. Assessment of adiponectin and leptin as biomarkers of positive metabolic outcomes after lifestyle intervention in overweight and obese children / M. Musiu, M. Incani, M. Paderi, R. Serpe, V. Marras, E. Cossu et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2008 Aug. – V. 93 (8). – P. 30513057. 115. Chen H. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells / M. Montagnani, T. Funahashi et al. // Journal of Biological Chemistry. – 2003. – V. 278. – P. 45021-45026. 116. Cheng K. Adiponectin-induced endothelial nitric oxide synthase activation and nitric oxide production are mediated by APPL1 in endothelial cells / K. Lam, Y. Wang et al. // Diabetes. – 2007. – V. 56. – P. 1387-1394. 117. Choi H. Haemoglobin Alc, fasting glucose, serum C-peptide and insulin resistance in relation to serum uric acid levels – the Third National Health and Nutrition Examination Survey / E. Ford // Rheumatology (Oxford). – 2008 May. – V. 47 (5). – P. 713-717. 118. Chow W. Hipoadiponectinemia as a predictor of the development of hypertension: a 5-year prospective study / B. Cheung, A. Tso, A. Xu et al. // Hypertension. – 2007. – V. 49. – P. 1455-1461. 119. Choy C. Waist circumference and risk of elevated blood pressure in children: a cross-sectional study / W. Chan, T. Chen, C. Shih, L. Wu, C. Liao // BMC Public Health. – 2011. – 11:613. – doi:10.1186/1471-2458-11-613. 142 120. Chu N. Relationship between Plasma Adiponectin Levels and Metabolic Risk Profiles in Taiwanese Children / M. Shen, D. Wu, C. Lai et al. // Obesity research. – November 2005. –V. 13. – № 11. – P. 2014-2020. 121. Correia M. Obesity-related hypertension: is there a role for selective leptin resistance? / W. Haynes // Current Hypertension Reports. – 2004. – V. 6. – P. 230235. 122. Cruz M. Low Adiponectin levels predict type 2 diabetes in Mexican Children / R. Garcia-Macedo, Y. Garcia-Valerio, M. Gutierrez, R. MedinaNavarro, G. Duran, N. Wascher, J. Kumate // Diabetes Care. – 2004. – V. 27. – P. 1451-1453. 123. Cruz M. Insulin sensitivity and blood pressure in black and white children / T. Huang, M. Johnson, B. Gower, M. Goran // Hypertension. – 2002. – V. 40 – P. 18-22. 124. Daniels S. Left ventricular geometry and severe left ventricular hypertrophy in children and adolescents with essential hypertension / J. Loggie, P. Khoury, T. Kimball // Circulation. – 1998. – V. 97. – P. 1907-1911. 125. Daniels S. Complications of obesity in children and adolescents // International Journal of Obesity. – 2009. – V. 33. – P. 60–65. 126. Dhuper S. Association of obesity and hypertension with left ventricular geometry and function in children and adolescents / R. Abdullah, L. Weichbrod, E. Mahdi, H. Cohen // Obesity. – 2011. – V. 19. – № 1. – P. 128-132. 127. Eberly L. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research G: Metabolic syndrome: risk factor distribution and 18-year mortality in the multiple risk factor intervention trial / R. Prineas, J. Cohen, G. Vazquez, X. Zhi, J. Neaton, L. Kuller // Diabetes Care. – 2006. – V. 29(1). – P. 123-130. 128. Ebrahimpour P. Serum uric acid levels and risk of metabolic syndrome in healthy adults / H. Fakhrzadeh, R. Heshmat, F. Bandarian, B. Larijani // Endocrine Practice – 2008 Apr. – V.14 (3). – P. 298-304. 129. Feig D. The role of Uric Acid in Pediatric Hypertension / R. Johnson // Journal Renal Nutrition. – 2007. – V. 17 – № 1. – P. 79-83. 143 130. Ford E. Prevealence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey / W. Giles, W. Dietz // JAMA. – 2002. – V. 16. – 287(3). – P. 356-359. 131. Franse L. et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) / M. Pahor, M. Di Bari, R. Shorr, J. Wan, G. Somes // Journal Hypertension. – 2000. – V. 18. – P. 1149-1154. 132. Fujioka D. Role of adiponectin receptors in endothelin-induced cellular hypertrophy in cultured cardiomyocytes and their expression in infracted heart / K. Kawabata, Y. Saito et al. // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. – 2006. – V. 290. – P. 2409-2416. 133. Gaillard S. Adipose tissue as an endocrine organ / R. Gaillard // Obesity and Metabolism. – 2007. – V. 3. – P. 191-205. 134. Galic S. Adipose tissue as an endocrine organ / J. Oakhill, G. Steinberg // Molecular and Cellular Endocrinology. – 2010. – V. 316. – P. 129-139. 135. Gaqliardi A. Uric acid: a marker of increased cardiovascular risk / M. Miname, R. Santos // Aterosclerosis. – 2009. – V. 202(1). – P. 11-17. 136. Genovesi S. Usefulness of waist circumference for the identification of childhood hypertension / L. Antolini, M. Giussani, F. Pieruzzi, S. Galbiati, M. Valsecchi, P. Brambilla, A. Stella // Hypertension. – 2008. – V. 26. – P.1563-1570. 137. Grayson P. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis / S. Kim, M. Lavally et al. // Arthritis Care Research. – 2011. – V. 63. – P. 102-110. 138. Halldorsson T. Childhood growth and adult hypertension in a population of high birth weight / I. Gunnarsdottir, B. Birgisdottir et al. // Hypertension. – 2010 Jul. – V. 58 (1). – P. 8-15. 139. Hattori Y. Globular a diponectin upregulates nitric oxide production in vascular endothelial cells / M. Suzuki, S. Hattori, K. Kasai // Diabetologia. – 2003. – V. 46. – P. 1543–1549. 144 140. Hayden M. Uric acid: A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: The urate redox shuttle / S. Tyagi // Nutrition and Metabolism – 2004 – V. 1(10). – doi 10.1186/17437075-1-10. 141. Haynes W. Role of leptin in obesity-related hypertension // Experimental Physiology. – 2005. – V. 90(5). – P. 683-688. 142. Herouvi D. Cardiovascular disease in childhood: the role of obesity / E. Karanasios, C. Karayianni, K. Karavanaki // European Journal of Pediatrics. – 2013. – V. 172 (6). – C. 721-732. 143. Hirschler V. Waist circumference identifies primary school children with metabolic syndrome abnormalities / G. Maccalini, M. Calcagno, C. Aranda, M. Jadzinsky // Diabetes Technology and Therapeutics. – 2007 Apr. – V. 9(2). – P. 149-157. 144. Hotta K. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients / T. Funahashi, Y. Arita et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2000. – V. 20. – P. 1595– 1599. 145. Iwashima Y. Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension / T. Katsuya, K. Ishikawa et al. // Hypertension. – 2004. – V. 43. – P. 1318–1323. 146. Jolliffe C. Vascular risks and management of obesity in children and adolescents / I. Janssen // Journal of Vascular Health and Risk Management. – 2006. – V. 2 (2). – Р.171-187. 147. Juonala M. Childhood adiposity, adult adiposity, and cardiovascular risk factors / C. Magnussen, G. Berenson, A.Venn, T. Burns et al. // The New England Journal of Medicine. – 2011. – V. 365. – P. 1876-1885. 148. Kannel W. The relation of adiposity to blood pressure and development of hypertension. The Framinham study / N. Brand, J. Skinner, T. Dawber, P. McNamara // Annals of Internal Medicine. – 1967. – V. 67. – P. 48-59. 145 149. Kettaneh A. et al. Serum adiponectin is related to plasma HDL-Cholesterol but not to plasma insulin concentration in healthy children. The FLVS II Study // Metabolism. – 2006. – V. 55. – P. 1171-1176. 150. Kimura K. et al. Involvement of nitric oxide in endothelium-dependent arterial relaxation by leptin / K. Tsuda, A. Baba // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2000. – V. 273. – P. 745-749. 151. Kingwell B.A. Nitric oxide as a metabolic regulator during exercise: effects of training in health and disease // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. – 2000. – V. 27. – P. 239-250. 152. Klumbien J. The relationship of childhood to adult blood pressure: longitudinal study of juvenile hypertension in Lithuania / L. Ileikien, A. Mila et al. // Hypertension. – 2000. – V. 18. – P. 531-538. 153. Kotchen T. Obesity-related hypertension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management // American journal of hypertension. – 2010. – V. 23. – № 11. – P. 1170-1178. 154. Lam K. Adiponectin: protection on the endothelium / A. Xu // Current Diabetes Reports. – 2005. – V. 5. – P. 254-259. 155. Lande M. Effects of childhood primary hypertension on carotid intima media thickness: a matched controlled study / N. Carson, J. Roy, C. Meagher // Hypertension. – 2006. – V. 48. – P. 40–44. 156. Landsberg L. Obesity-related Hypertension: Pathogenesis, Cardiovascular Risk, and Treatment. A Position Paper of Obesity Society and the American Society of Hypertension / L. Aronne, L. Beilin, V. Burke, L. Igel et al. // Journal of Clinical Hypertension. – January 2013. – V. 15(1). – P. 14–33. 157. Lara-Castro C. Adiponectin multimeric complex and the metabolic syndrome trait cluster / N. Luo, P. Wallace, R. Klein, W. Garvey // Diabetes. – 2006. – V. 55. – P. 249-259. 158. Lawlor D. Association between general and central adiposity in childhood, and change in these, with cardiovascular risk factors in adolescence: prospective cohort study / L. Benfield, J. Logue, K. Tilling, L. Howe, A. Fraser, L. Cherry, P. 146 Watt, A. Ness, G. Davey, N. Sattar // British Medical Journal. – 2010. –V. 341. – P. 6224. – doi:10.1136/bmj.c 6224. 159. Lembo G. Leptin induces vasodilation through distinct endothelial mechanisms / C. Vecchione, L. Fratta, G. Marino, V. Trimarco, G. d,Amati, B. Trimarco // Diabetes. – 2000 Feb. – V. 49 (2). – P. 293-297. 160. Liu C. Mechanisms of human erytrocytic bioactivation on nitrite / N. Wajih, X. Liu, S. Basu, J. Janes, M. Marvel, K. Keggi, C. Helms, A. Lee et al. // Journal of Biological Chemistry – 2014. – doi: 10.1074/jbc.M114.609222. 161. Lobstein T. Obesity in children and young people: a crisis in public health / L. Bauar, R. Uauy // Obesity Reviews. – 2004. – V. 5. – Issue Supplement s. 1 – P. 4-85. 162. Lurbe E. Added impact of obesity and insulin resistance in nocturnal blood pressure elevation in children and adolescents / I. Torro, F. Aguilar, J. Alvarez, J. Alcon, J. Pascual, J. Redon // Hypertension. – 2008. – V. 51. – Р. 635-641. 163. Marcovecchio M. Ambulatory blood pressure monitoring in obese children: role of insulin resistence / L. Patricelli, M. Zito, R. Capanna, M. Ciampani, F. Chiarelli, A. Mohn // Journal of Hypertension. – 2006. – V. 24. – Р. 2431-2436. 164. Martínez-Vizcaino Vicente. Stability of the factorial structure of metabolic syndrome from childhood to adolescence: a 6-year follow-up study / B. Ortega Francisco, Solera-Martínez Montserrat, Ruiz Jonatan R., Labayen Idoia, Eensoo Diva, Harro Jaanus, Loit Helle-Mai, Toomas Veidebaum and Michael Sjöström. // Cardiovascular Diabetology. – 2011. – V. 10(81). – doi 101186/1475-2840-10-81. 165. Massiera F. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation / M. Bloch-Faure, D. Ceiler et al. // Federation of American Societies for Experimental Biology Journal. – 2001. – V. 15. – Р. 2727– 2729. 166. Matsubara M. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia / S. Maruoka, S. Katayose // Journal Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2002. – V. 87. – P. 2764—2769. 147 167. Meshkani R. The relationship between uric acid and metabolic syndrome in normal glucose tolerance and normal fasting glucose subjects / M. Zargari, B. Larijani // Acta diabetology. – 2011. – V. 48 (1). – P. 79-88. 168. Mitsuhashi H. Uric Acid and Left Ventricular Hypertrophy in Japanese Men / H. Yatsuya, K. Matsushita // Circulation. – 2009. – V. 73. – № 4. – P. 667-672. 169. Mladovsky P. Health in the European Union. Trends and analysis / S. Allin, C. Masseria et al.– Copenhagen: WHO Regional office for Europe, 2009. 170. Moreno L. Waist circumference for the screening of metabolic syndrome in children / I. Pineda, G. Rodriguez, J. Fleta, A. Sarría, M. Bueno // Acta Paediatrica – 2002. – V. 91. – Issue 12. – P. 1307-1312. 171. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Expert Panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents – 2012. 172. Ogawa Y. Usefulness of serum adiponectin level as a diagnostic marker of metabolic syndrome in obese Japanese children / T. Kikuchi, K. Nagasaki, M. Huira, Y. Tanaka, M. Uchiyama // Hypertension research. – 2005. – V. 14. – P. 5157. 173. Pacifico L. Serum uric acid and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in obese children / V. Cantisani, C. Anania et al. // European Journal of Endocrinology. – 2009. – V. 160. – P. 45-52. 174. Parati G. Blood pressure variability: its measurement and significance in hypertension / A. Faini, M. Valentini // Current Hypertension Reports. – 2006. – V. 8. – P. 199–204. 175. Pilz S. Early Atherosclerosis in obese Juveniles is associated with low serum levels of adiponectin / R. Horejsi, R. Moller, G. Almer, H. Scharnagl, T. Stojakovic et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism– 2005. – V. 90. – P. 4792-4796. 176. Punthakee Z. Adiponectin, Adiposity, and Insulin Resistance in Children and Adolescents / E. Delvin, J. O’Loughlin, G. Paradis, E. Levy, R. Platt, M. 148 Lambert // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2006. – V. 91. – P. 2119-2125. 177. Reinehr T. Adiponectin before and after Weight loss in obese Children / C. Roth, T. Menke, W. Andler // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2004. – V. 89. – P. 3790-3794. 178. Rosner B. Blood pressure differences between blacks and whites in relation to body size among US children and adolescents / R. Prineas, S. Daniels et al. // American Journal of Epidemiology. – 2000. – V. 151. – P. 1007-1019. 179. Saarikoski L. Adiponectin related with carotid artery intima-media thickness and brachial flow-mediated dilatation in young adults – the Cardiovascular Risk in Young Finns Study / R. Huupponen, J. Viikari et al. // Annals of Medicine. – 2010. – V. 42(8). – P. 603-611. 180. Sangun O. Prevalence of Metabolic Syndrome in Obese Children and Adolescents using Three Different Criteria and Evaluation of Risk Factors / B. Dündar, M. Köşker, O. Pirgon, N. Dündar // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. – 2011. – V. 3(2). – P. 70-76. 181. Sathanur R. Changes in Metabolic Syndrome Variables Since Childhood in Prehypertensive and Hypertensive Subjects. The Bogalusa Heart Study / L. Srinivasan, G. Berenson // Hypertension. – 2006. – V. 48. – P. 33-39. 182. Selver B. Non-alcoholic liver disease and the left ventricle mass index in obese children / E. Simsek, U. Kocabas, Y. Dallar // Journal Metabolic syndrome. – 2012. – V. 1 (3). – http://dx.doi.org/10.4172/2167-0943.1000110. 183. Shargorodsky M. Adiponectin and vascular properties in obese patients: is it a novel biomarker of early atherosclerosis? / M. Boaz, Y. Goldberg, Z. Matas, D. Gavish, A. Fux, N. Wolfson // International Journal of Obesity. – 2009. – V. 33. – Р. 553-558. 184. Shibata R. Adiponectin-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart / N. Ouchi, M. Ito et al. // Nature Medicine. – 2004. – V. 10. – P. 1384–1389. 185. Soberberg S. Leptin, but not adiponectin, is a predictor of recurrent cardiovascular events in men: results from the LIPID study / D. Colquhoun, A. 149 Keech, J. Yallop, E. Barnes, C. Pollicino, J. Simes et al. // Internnational Journal of Obesity. – 2008. – V. 33. – P. 123-130. 186. Sorof J. Carotid artery intimal-medial thickness and left ventricular hypertrophy in children with elevated blood pressure / A. Alexandrov, G. Cardwell, R. Portman // Pediatrics. – 2003. – V. 111. – Р. 61–66. 187. Sorof J. Obesity hypertension in children: a problem of epidemic proportions / S. Daniels // Hypertension. – 2002. – V. 40. – Р. 441-447. 188. Sorof J. Isolated systolic hypertension, obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children / T. Poffenbarger, K. Franco, L. Bernard, R. Portman // Pediatrics. – 2002. – V. 140 – Р. 660-666. 189. Sorof J. Screening for eligibility in the study of antihypertensive medication in children: experience from the Ziac Pediatric Hypertension study / E. Urbina, R. Hogg et al. // American Journal Hypertension. – 2001. – V. 14. – Р. 783-787. 190. Stabouli S. Adolescent obesity is associated with high ambulatory blood pressure and increased carotid intimal-medial thickness / V. Kotsis, C. Papamichael, A. Constantopoulos, N. Zakopoulos // Pediatrics. – 2005. – V. 147. – Р. 651-656. 191. Stefan N. Plasma Adiponectin and Endogenous Glucose Production in Humans / M. Stumvoll, B. Vozarova, C. Weyer, T. Funahashi, Y. Matsuzawa, C. Bogardus and P. Tataranni // Diabetes Care. – December 2003. – V. 26. – № 12. – P. 3315-3319. 192. Stork S. Low Levels of adiponectin predict worsening of arterial morphology and function / M. Bots, P. Angerer, C. Schacky, D. Grobbe et al. // Atherosclerosis. – 2007. – V. 194. – P. 147–153. 193. Tan K. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endotheliumdependent vasodilation / A. Xu, W. Chow et al. // Journal Clinical Endocrinologists and Metabolism. – 2004. – V. 89. – P. 765-769. 194. Ting Fei Ho. Cardiovascular risks associated with obesity in children and adolescents // Annals Academy of medicine Singapore. – 2009. – V. 38. – P. 4856. 150 195. Tsioufis C. The diverse associations of uric acid with low-grade inflammation, adiponectin and arterial stiffness in never-treated hypertensives / S. Kyvelou, K. Dimitriadis, D. Syrseloudis, S. Sideris, I. Skiadas, V. Katsi et al. // Journal of Human Hypertension. – September 2011. – V. 25. – P. 554-559. 196. Turak O. Relationship between morning blood pressure, uric acid, and cardiovascular outcomes in hypertensive patients / B. Afsar, F. Ozcan et al. // Journal Clinical Hypertension. – 2014 Jul. – V. 16(7). – P. 530-535. 197. Verdecchia P. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The Progetto Impertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA) study / G. Schillaci, G. Reboldi, F. Santeusanio et al. // Hypertension. – 2000 Dec. – V. 36 (6). – P. 1072-1078. 198. Weisberg S. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / D. McCann, M. Desai et al. // Journal of Clinical Investigation. – 2003. – V. 112. – P. 1796-1808. 199. Weiss R. Obesity and the Metabolic Syndrome in children and adolescents / J. Dziura, T. Burgert, W. Tamborlane et al. // The New England Journal of Medicine. – 2004. – V. 350 (23). – P. 2362-2374. 200. WHO. Multicentre Growth Reference Study Group (2006). WHO Child Growth Standarts: Length/height-for-age, weight-for-age, weight-for-length, weight-for-height and body mass index-for-age: Methods and development. Geneva: World Health Organization. – 312 p. 201. Wiecek A. Adiponectin – an adipokine with unique metabolic properties / M. Adamczak, J. Chudek // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2007. – V. 22. – P. 981–988. 202. Windham B. Influence of leptin, adiponectin, and resistin on the association between abdominal adiposity and arterial stiffness / M. Griswold, S. Farasat et al. // American Journal of Hypertension. – May 2010. – V. 23. – Issue 5. – P. 501-507. 203. Winner J. Adiponectin in Childhood and adolescent obesity and Its association with inflammatory markers and components of the Metabolic 151 Syndrome / T. Zern, S. Taksali, J. Dziura, A. Cali et al. // Journal of Clinical Endocrinology and metabolism . – 2009. – V. 91 (11). – P. 4415-4423. 204. Zimmet P. The metabolic Syndrome in children and adolescents / G. Alberti, F. Kaufman, N. Tajima, M. Silink et al. // Lancet. – 2007. – V. 369. – P. 2059-2061.
