ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии»
advertisement
1 ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Российской Федерации __________________________________________________ На правах рукописи БИЛАЛОВА АЛИСА РАСИМОВНА ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ И ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ 14.01.09 – инфекционные болезни Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Макашова В.В. Москва – 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЕ………………………………………………………………………..2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………………..4 ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………….6 Глава 1 Обзор литературы. Современная клинико-лабораторная характеристика хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии ......................................................................................................................11 1.1. Современное течение хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии ....................................................................................11 1.2. Состояние системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различного генеза……………………………….......20 Глава 2. Материалы и методы исследования…………………………................32 2.1. Клиническая характеристика больных хроническими гепатитами и циррозами печени различного генеза…………………………........32 2.2. Лабораторные методы исследования……….……………...……….37 Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами различной этиологии...............................................41 3.1. Вирусологическая характеристика хронических гепатитов микст-этиологии (ВГС+алкоголь)...............................................................41 3.2. Клинико-биохимические особенности хронического гепатита микст этиологии (ВГС+алкоголь) и хронического гепатита алкогольной этиологии ..................................................................................43 3.3 Состояние системы гемостаза у больных хроническими гепатитами различного генеза......................................................................59 Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика больных циррозами печени различной этиологии..............................................................71 4.1. Вирусологическая характеристика циррозов печени сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь)...........................................................................71 3 4.2. Клинико-биохимические особенности цирроза печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии ……..........................................73 4.3. Состояние системы гемостаза у больных циррозами печени различного генеза...........................................................................107 Глава 5. Корреляционный анализ биохимических и гемостазиологических показателей у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии...................................................................................129 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ……………………………………………………………………133 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………153 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМАНДАЦИИ…………………………………………154 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ОПРОСНИК CAGE………………………………..………..155 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ………………………………………156 4 Список сокращений АБП – алкогольная болезнь печени А-ВГС – антитела к вирусу гепатита С АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АТ – агрегация тромбоцитов АЧТВ – активированное частичной тромбопластиновое время АЭ – агрегация эритроцитов Бобщ – общий билирубин Бпр – прямой билирубин ВГВ – вирус гепатита В ВГС – вирус гепатита С ВН – вирусная нагрузка ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ГГТП – гамма-глютамилтранспептидаза ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома ДВС-синдром – синдром внутрисосудистого свертывания крови ДД – Д-димеры ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ИФА – иммуноферментный анализ МНО – международное нормализованное отношение ПВТ – противовирусная терапия ПТИ – протромбиновый индекс ПЦР – полимеразная цепная реакция РНК – рибонуклеиновая кислота СЗП – свежезамороженная плазма УЗИ – ультразвуковое исследование ФВ – фактор Виллебранда ХВГ – хроничексий вирусный гепатит 5 ХГ – хронический гепатит ХГА – хронический гепатит алкогольной этиологии ХГВ – хронический вирусный гепатит В ХГМ – хронический гепатит микст (ВГС+алкоголь) ХГС – хронический гепатит С ЦП – цирроз печени ЦП-ХГА – цирроз печени в исходе хронического алкогольного гепатита ЦП-ХГМ – цирроз печени в исходе хронического гепатита микст (ВГС+алкоголь) ЩФ – щелочная фосфатаза ЭКГ – электрокардиограмма eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота ET-1 – эндотелин-1 HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота nNOS - нейрональная синтаза оксида азота NO - оксид азота NOS - синтаза оксида азота NOх – суммарная концентрация нитратов и нитритов 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность Хронические вирусные гепатиты в России и в мире отнесены к наиболее социально-значимым заболеваниям. Это обусловлено их широким распространением среди трудоспособного населения, прогредиентным течением, недостаточной эффективностью противовирусной терапии. Среди вирусных гепатитов вирус гепатита С (ВГС) обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом. Хронический гепатит С (ХГС) представляет собой серьезную проблему для здравоохранения и наносит значительный ущерб экономике страны в связи с высокой стоимостью лечения осложнений, ранней инвалидизацией и преждевременной смертью больных. Так, по данным ВОЗ вирусом гепатита С ежегодно инфицируются 3–4 миллиона человек [7, 16, 23, 41, 89, 96, 116]. Согласно отчету референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора за 2014 г. в РФ отмечаются стабильно высокие уровни заболеваемости впервые выявленными хроническими формами гепатитов (51,7 на 100 тыс.), прежде всего хроническим гепатитом С (39,9) и хроническим гепатитом В (11,3). Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) по г. Москве в 2014 г. составила 73,5 на 100 тыс. населения и превысила среднероссийский показатель (51,7) в 1,4 раза. Зарегистрировано 8756 случаев ХВГ, в том числе ХГВ – 1421 случаев (11,9), ХГС – 7279 случаев (61,1) с превышением среднероссийского показателя в 1,5 раза [66]. По данным ВОЗ около 2 миллиардов человек на земном шаре употребляют спиртные напитки и 76,3 миллионов имеют заболевания, связанные с употреблением алкоголя. У 15-20% людей, длительно злоупотребляющих спиртными напитками, развивается гепатит или цирроз печени [3]. Исследования ВОЗ национального бремени болезней показали, что цирроз печени как причина смерти занимает 10-е место в мире и 6-е место в России. За период с 2002 по 2013 г. в России ежегодная смертность от алкогольной болезни, включая алкогольный цирроз печени (ЦП), составила 16,3%, что в 3,5 раза выше, чем в США и других экономически развитых странах. Частота ЦП алкогольной 7 этиологии по результатам аутопсии за 2010–2013 гг. в 2 раза выше, чем ЦП другой этиологии [19]. Как полагают многие исследователи, гепатотропные вирусы, в частности ВГС, в первую очередь способствуют развитию тяжелых форм алкогольной болезни печени (АБП) [54, 56]. По данным исследований Хазанова А.И. летальность чаще регистрировалась в исходе полиэтиологических ЦП по сравнению с моноэтиологическими: при ЦП в исходе ХГС в 27,3%, ЦП алкогольного генеза – в 39%, ВГС + алкоголь – в 76,9%. По мнению автора, токсические дозы алкоголя, употребляемые значительной частью населения страны, являются существенной причиной депопуляции. [85, 88]. В патогенезе хронических гепатитов и прогрессировании их в цирроз печени большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки синусоидов и дисфункцией эндотелия. [92]. Вместе с тем, известно, что поражение ткани печени влияет на функцию системы регуляции агрегатного состояния крови, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, часто непредсказуем и касается всех звеньев гемостаза. При хронических диффузных заболеваниях печени нередко наблюдается состояние гипокоагуляции крови в системном кровотоке с риском развития геморрагического синдрома и состояние гиперкоагуляции, что может привести к внутри- и внепеченочным тромбозам, легочной эмболии, портопульмонарной гипертензии, спонтанному бактериальному асцит-перитониту [67, 79, 152]. В связи с этим является целесообразным исследование гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Цель исследования Выявить особенности клиники и нарушений в системе гемостаза и определить их взаимосвязь с биохимическими изменениями при гепатитах и циррозах печени сочетаннной (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии. 8 Задачи 1. Дать сравнительную характеристику клинико-биохимических показателей у больных хроническими гепатитами микст (ВГС+ алкоголь) и алкогольной этиологии. 2. Выявить клинико-биохимические особенности у пациентов с циррозами печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольного генеза и дать их сравнительную оценку. 3. Определить изменения в системе гемостаза у больных хроническими гепатитами сочетанной (ХГС+ алкоголь) и алкогольной этиологии. 4. Выявить нарушения в системе гемостаза у пациентов с циррозами печени различного генеза. 5. Провести корреляционный анализ и установить корреляционные взаимосвязи между биохимическими показателями, основными параметрами системы гемостаза при хронических гепатитах и циррозах печени микст (алкоголь+ВГС) и алкогольной этиологии. Научная новизна Впервые в динамике получены комплексные сравнительные данные по клиническим, биохимическим и гемостазиологическим показателям у больных хроническими гепатитами и циррозами печени сочетанной (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии, находившихся на стационарном лечении. Впервые проведенное сравнение распространенности генотипов у больных хроническими гепатитами и циррозами печени смешанной этиологии (ВГС+алкоголь) выявило более частое обнаружение вируса гепатита С 3 генотипа и низкой степени его репликации. Впервые проведен детальный анализ в зависимости от степени активности каждого биохимического и гемостазиологического показателя у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии, который выявил максимальную степень их выраженности при циррозе печени класса В сочетанной этиологии и при циррозе печени класса С алкогольного генеза. 9 Практическая значимость Определены гемостазиологические критерии течения хронических гепатитов: значимо высокая активность фактора Виллебранда при хронических гепатитах сочетанной этиологии, достоверно низкая агрегация эритроцитов при алкогольном генезе. Разработан дополнительный прогностический критерий течения хронического гепатита микст этиологии. Разработан дифференциально-диагностический критерий определения класса цирроза печени алкогольной этиологии. Внедрение результатов работы в практику Результаты работы планируются внедрить в научную и практическую работу клинико-диагностического отделения ФБУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, ГКУЗ Инфекционная клиническая больница №2 ДЗ г. Москвы. Апробация работы и публикации Основные положения работы были представлены и обсуждались на Международном конгрессе хирургов и гастроэнтерологов Евразии (Баку 2011 год), на V Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Рязань 2014 год). По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Работа апробирована на заседании апробационной комиссии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора 25 июня 2015 года. Личный вклад Автор принимала непосредственное участие в сборе анамнеза, осмотре и ведении больных, сама определяла количество Д-димеров, а также частично определяла агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Автором лично проведена оценка клинико-биохимических, вирусологических и гемостазиологических зарубежной и показателей; отечественной подготовлен литературы, аналитический осуществлен отбор обзор методов 10 исследования и статистическая обработка полученных результатов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, пять глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 102 отечественных и 91 зарубежных источников. Материалы проиллюстрированы 48 таблицами, 5 рисунками, 12 выписками из истории болезни. 11 Глава 1. Современная клинико-лабораторная характеристика хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии 1.1. Современное течение хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии Эпидемиологическая ситуация по хроническим гепатитам изменилась с начала 1980–х годов. Если раньше преобладала заболеваемость вирусным гепатитом В, то в генезе поражения печени на современном этапе является ВГС, а также сочетанное действие вируса и алкоголя /или опиатов [4, 10]. Около 3% населения планеты инфицировано вирусом гепатита С, большинство из которых – молодые люди трудоспособного возраста [118]. Согласно оценкам ВОЗ ежегодно от связанных с гепатитом С болезней печени умирают 350 000-500 000 человек [23]. Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена в 1793 г. M. Baillie и несмотря на открытие в последние десятилетия множества этиологических факторов заболеваний печени, на сегодняшний день одним из ведущих из них остается алкоголь [58]. После острых и хронических вирусных заболеваний печени второе место занимает патология печени алкогольного генеза [18]. По другим данным злоупотребление алкоголем является основной причиной хронических заболеваний печени в экономически развитых странах. Заболевание печени, возникающее на фоне длительного и систематического употребления алкоголя, называется алкогольная болезнь печени (АБП) [11, 58, 138, 166]. По данным Роспотребнадзора, вклад случаев смерти от АБП в причины смерти от всех болезней печени составляет 53,0% [9]. Большинство исследователей считает, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет может привести к развитию алкогольной болезни печени (АБП). Тем не менее, есть данные о том, что от тяжелых поражений печени (гепатита и цирроза) страдает менее 50% лиц, злоупотребляющих алкоголем. Это свидетельствует о вовлеченности в патогенез АБП наследственных и средовых факторов [43, 18]. 12 По данным Барышниковой Н.В., у лиц, потребляющих крепкие спиртные напитки или смешанный алкоголь, риск развития АБП выше, чем у людей, потребляющих преимущественно красные сухие вина [9]. АБП проявляется в виде 4 нозологических форм: алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный фиброз печени, алкогольный цирроз печени [1, 11, 18, 19, 65, 89,]. Выделяют 4 варианта течения алкогольного гепатита: бессимптомное, желтушное, холестатическое, фульминантное. Наиболее часто встречаемая форма – желтушная. Больные при этой форме АБП предъявляют жалобы на тошноту, рвоту, метеоризм, желтуху, повышение температуры тела. Достаточно редко (в 13% случаев) развивается холестатическая форма, которая является самой тяжелой (летальность около 50–60%). Эта форма характеризуется появлением жалоб на кожный зуд, желтуху, потемнение мочи, обесцвечивание кала. Фульминантная форма носит молниеносный характер и является следствием массивного некроза гепатоцитов, прогностически крайне неблагоприятна. Клиника характеризуется быстрым нарастанием желтухи, высокой лихорадкой, спутанностью сознания, проявлением печеночного запаха изо рта, нарастанием отечно-асцитического синдрома [1, 19, 30, 56, 62, 87, 188]. При объективном обнаруживаются стигмы осмотре у больных длительного алкогольным злоупотребления гепатитом алкоголем: телеангиоэктазии, выпадение волос на теле, пальмарная эритема, снижение мышечной массы тела, атрофия яичек, контрактура Дюпюитрена, признаки феминизации, увеличение околоушных слюнных желез, расширение капиллярной сети, одутловатость лица [2, 35, 51, 112]. К характерным лабораторным признакам алкогольного гепатита относится повышение уровня сывороточных трансаминаз. Как правило, уровень АСТ более чем в 2 раза превышает норму, но редко бывает >300 ЕД/мл, уровень АЛТ несколько ниже (индекс де Ритиса >2). Повышение активности ГГТП, вероятно, наиболее частое изменение в биохимическом анализе крови у больного, злоупотребляющего алкоголем (70-90%). Выработка этого фермента индуцируется алкоголем независимо от наличия или отсутствия заболевания печени. Правда, 13 повышение активности данного фермента можно наблюдать у пациентов, принимающих лекарственные препараты, индуцирующие активность ферментов печени, у больных холестатическим и печеночно-клеточным поражениями печени другой этиологии. Доказательством алкогольного гиперферментемии является снижение активности происхождения ГГТП при повторном определении уровня этого фермента через одну неделю пребывания больного в стационаре. При алкогольном гепатите наблюдается также гипербилирубинемия за счет обеих фракций, гипоальбуминемия, гипокоагуляция. [3, 19, 21, 30, 52, 53, 56, 87, 111, 142, 188, ]. Течение и прогноз алкогольного гепатита зависят от тяжести нарушений функции печени и выраженности гистологических изменений. Клиническими показателями плохого прогноза служат энцефалопатия, асцит и почечная недостаточность. Подтвержденная инфекция вируса гепатита С существенно ухудшает функцию печени. 4-летняя выживаемость больных с отрицательными вирусными маркерами составляет 49%, а при наличии антител к ВГС выживаемость снижается до 24% [56]. Алкогольная болезнь печени является третьей по частоте причиной развития ГЦК. Например, в США в 15% случаев ГЦК наблюдается у лиц, длительно и регулярно злоупотребляющих алкоголем, а именно – при употреблении более 80 г в день на протяжении 10 лет [76]. Азжаргал Б. и соавторы, обследовав 26 больных алкогольным гепатитом, 39 пациентов с ВГВ, 11 с ВГС, выявили, что в группе пациентов с алкогольным гепатитом показатели активности АСТ, AЛT, соотношение AСT/AЛT, ГГТП, и содержание общего билирубина были существенно выше, а уровень альбумина ниже по сравнению с группами ВГВ и ВГС. У большинства больных с заболеванием печени соотношение AСT/AЛT составляло 1 или ниже, тогда как у группы с алкогольным гепатитом этот показатель достигал 2 и более [3]. По результатам исследований Попова С. С., который анализировал биохимические параметры крови у 50 больных ХГА в стадии обострения при проведении базисной и комбинированной терапии с эпифамином, уровень АЛТ у 14 больных при поступлении в стационар был выше в среднем в 1,3 раза, АСТ – в 1,2 раза, содержание общего билирубина – в 1,4 раза по сравнению с нормой. [70]. Интересные данные получены в исследовании J.S. Tolstrup и соавторов [175], под наблюдением которых в течение 10 лет находились 26909 мужчин и 29626 женщин в возрасте 55-65 лет. Авторы выявили, что однократный прием в неделю (например, в выходные дни) больших доз спиртных напитков более опасен, чем прием этой же суммарной дозы в течение нескольких дней. В последнее время все чаще встречается сочетание ХГС с АБП [6, 73, 114]. В России у больных с АБП частота инфекции ВГС составляет более 40% [55]. По другим данным у 25-30% больных ХГС имеется хроническая интоксикация алкоголем [77] Масштаб распространенности хронического гепатита сочетанной этиологии (ВГС + алкоголь) в РФ оценить крайне трудно, из-за отсутствия регистрации. По мнению многих авторов, прием «опасных» доз алкоголя ухудшает течение и прогноз ХГС [6, 30, 34, 84, 87, 132, 147]. Результаты влияния нетоксических и токсических доз алкоголя для человека приведены в табл. 1 [87]. По данным Белобородовой Е.В. [10], сочетанная вирусно-алкогольная этиология заболевания у подавляющего большинства пациентов (ВГС - 82,4%, ВГB –58,3%) обусловливала развитие синдрома цитолиза. Злоупотребление алкоголем в высоких дозах (в среднем 70 г этанола в день) и продолжительное по времени (в среднем 11 лет) значительно отягощало течение ХГС и ХГВ, вызывая развитие более тяжелого фиброза печени, высокую частоту цирроза (ВГС - в 3 раза, BГВ - в 2 раза чаще) и быстропрогрессирующий вариант течения заболевания у большинства больных (57%) с сокращением сроков формирования цирроза печени почти в 2 раза (11,7 лет). Употребление малых доз этанола не влияло на тяжесть фиброза и активность процесса в печени при хроническом течении вирусных гепатитов. Знойко О. О. [32] в результате морфологического исследования пунктата печени у 380 больных ХГС (из них 34 пациента, злоупотребляющих алкоголем) выявила, что фиброз печени 3-4 степени (по критериям Knodell) регистрируется 15 достоверно чаще среди больных, злоупотребляющих алкоголем по сравнению с больными, не злоупотребляющими алкоголем (38,2±8,3% и 12,5±2%, соответственно). Таблица 1. Оценка различных уровней потребления алкоголя взрослым населением (21 год и страше) Характер потребления Ежедневные алкоголя этанола мл муж Безопасный дозы Характер уровень здорового для До 30 алкогольного повреждения печени Жен До 20 Как правило, отсутствуют взрослого человека **; *** Рискованный уровень 30,5 -60 20-40 Стеатоз Опасный уровень 60-80 40-60 Стеатогепатит Цирогенный уровень 80-160 60-110 Цирроз Пенквино I 160 Пенквино II * более и 110 более и Цирроз и острый алкогольный гепатит *ОАГ (средней и тяжелой степени тяжести) возникает, как правило, при дозах Пенквино II ** У лиц 13-15 лет гепатотоксичность алкоголя в два раза больше указанной; темпы развития ЦП в 2-3 раза быстрее, чем у взрослых *** У лиц 15-20 лет гепатотоксичность алкоголя в 1.5 раза больше указанной; темпы развития ЦП в 1.5- 2 раза быстрее, чем у взрослых По результатам исследований Маевской М.В. и соавторов [55], куда были включены больные гепатитом сочетанной этиологии (ВГС + алкоголь, медиана для среднего количества принимаемого в день алкоголя 65,4 г чистого этанола), биохимические показатели, отражающие воспалительную активность печеночного процесса, были выше, чем при ХГС. При этом достоверных различий в уровне АЛТ не получено, а активность АСТ, ГГТП у больных гепатитом сочетанной этиологии были достоверно выше. Коэффициент де Ритиса при гепатитах сочетанной этиологии был выше, чем при ХГС. Несмотря на отсутствие достоверных различий в степени выраженности фиброза у больных гепатитом сочетанной этиологии (1 16 группа) и ХГС (2 группа), их распределение по тяжести заболевания показало, что в первой группе фиброз II и III степени диагностировался достоверно чаще, чем во второй группе (46,7% против 26%). Автор делает вывод, что при сочетанном действии алкоголя и ВГC наблюдается более тяжелое повреждение печени [55]. По данным диссертационной работы Пурлик И. Л. [72], который изучал клинико-патоморфологические особенности у 520 больных хроническими вирусными гепатитами, (из них хронический гепатит сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) – 76 случаев), желтуха, желудочная диспепсия, проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни наиболее часто регистрировались при ХГС в сочетании с алкогольной болезнью печени. Алкогольная зависимость у больных ХГС определяла более высокую частоту ожирения, миокардиодистрофии, полинейропатии, энцефалопатии, а также способствовала утяжелению цитолиза, иммуно-воспалительного синдрома, гипербилирубинемии и холестаза в сравнении с больными ХГС. Таким образом, в литературе имеется достаточно много исследований, посвященных хроническим гепатитам вирусной (ВГС, ВГВ), сочетанной (ВГС+алкоголь, отсутствуют ВГВ+алкоголь) и клинико-лабораторные алкогольной данные у этиологии. больных ХГ Практически сочетанного (ВГС+алкоголь) и алкогольного генеза в сравнительном аспекте и в динамике заболевания – в остром периоде и в стадии ремиссии. Наиболее частыми причинами развития ЦП являются хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным от 40–50% до 70–80%) и вирусные гепатиты (прежде всего гепатит С), а также неалкогольный стеатогепатит и аутоиммунные процессы (первичный билиарный цирроз) [12, 28, 56, 59]. Клинические проявления ЦП чрезвычайно многообразны. Заболевание может манифестировать как острый гепатит или как хроническое активное воспалительное поражение печени, или же в течение нескольких лет и даже десятилетий может оставаться абсолютно бессимптомным и впервые проявляться осложнениями (например, кровотечениями из варикозных вен пищевода или 17 развитием ГЦК). Примерно у 20% больных диагноз ЦП первично устанавливается посмертно на аутопсии [14, 56]. Около половины больных ЦП предъявляют неспецифические жалобы. Классическая клиническая картина с типичными печеночными знаками (лакированный язык, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена, заеды в уголках рта, гинекомастия) выявляется у ¾ больных с манифестными формами ЦП. Одним из часто встречающихся симптомов при ЦП является варикозное расширение вен желудочно-кишечного тракта, кровотечение из которых в связи с частотой смертельных исходов служит наиболее серьезным его осложнением. Может наблюдаться рефлюкс-эзофагит, возникающий вследствие повышенного внутрибрюшного давления при асците и хронический гастрит, обусловленный воздействием токсичных продуктов и рядом факторов, возникающих при портальной гипертензии. Поражение поджелудочной железы у больных ЦП часто протекает по типу панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью (стеаторея, слабость, похудение) и гипергликемией. Всегда при ЦП наблюдаются психические расстройства, обусловленные длительной интоксикацией ЦНС и развитием токсической энцефалопатии. [14, 56, 68]. В биохимическом анализе крови примерно у 40% больных уровень билирубина остается в пределах нормы. Активность трансаминаз в большинстве случаев умеренно повышена или же в норме. Уровень ГГТП в сыворотке, как правило, повышен. Характерна гипоальбуминемия. В ОАК наблюдается тромбоцитопения и, нередко, постгеморрагическая анемия [56, 102]. Цирроз печени – частая причина снижения и потери трудоспособности, а также летальности в молодом возрасте [28, 56, 59, 75, 102 ]. M. Wiese в своей работе изучал течение циррозов печени вирусной этиологии (ВГС) у 420 женщин в течение 20 лет. Через 20 лет у 70% из них были обнаружены анти-HCV, почти у 50% – РНК HCV, но только у 0,4% – ЦП [189]. Некроз гепатоцитов при ЦП алкогольной этиологии обусловлен непосредственным токсическим действием ацетальдегида (метаболита метанола). При хроническом употреблении алкоголя наблюдается персистенция повышенных 18 уровней ацетальдегида, обусловливающая накопление жирных кислот и триглицеридов в гепатоцитах, что ведет к развитию жировой дистрофии печени. Этот процесс сопровождается стимуляцией синтеза коллагена и разрастанием фиброзной ткани, что в конечном итоге приводит к ЦП [28]. Клиническая картина алкогольного цирроза печени существенно не отличается от цирроза другой этиологии. Прогноз определяется, в первую очередь, дальнейшим поведением пациента: при продолжении приема алкоголя 5-летняя выживаемость при компенсированном циррозе снижается с 89 до 68% [163]. Гепатоцеллюлярная карцинома развивается в 5–15% случаев алкогольного цирроза печени [137]. По данным исследований Маевской М. В. [54] из 51 больного ЦП алкогольного генеза более чем у 70% манифестация болезни произошла на стадии ЦП, который до этого протекал скрыто. Сопутствующая инфекция вирусами гепатитов В и С не влияла на клиническую картину алкогольного ЦП, однако приводила к более высоким показателям активности сывороточных трансаминаз. Случаи ГЦК были выявлены только у больных ЦП в исходе хронического гепатита сочетанной этиологии (вирус+алкоголь) и пациентов с вирусным ЦП. Среди обследованных пациентов именно алкоголь, независимо от вирусной инфекции, приводил к декомпенсации заболевания, он же служил причиной смерти в короткие сроки от его начала вследствие печеночной недостаточности. Этиологический профиль ЦП с летальным исходом у 947 стационарных больных в период 1996 – 2005 гг. изучал Бобров А.Н. с соавторами. Авторы выявили, что среди умерших алкогольные циррозы составили 63,4%, вирусные – 18,3%, криптогенные – 9,7%. Наименьшая средняя продолжительность жизни отмечалась при ЦП алкогольной этиологии – 54,9 года. Средняя продолжительность жизни у 213 больных вирусным ЦП (ВГС) – 73,5±3,5 т. е. была больше, чем при алкогольном циррозе. Наименьший показатель летальности (2,8%) и наибольшая продолжительность жизни при ЦП вирусной этиологии (ВГС), что свидетельствует о более медленном прогрессировании фиброза и цирроза у таких пациентов [13]. 19 Toshikuni N. и соавторы в своих исследованиях наблюдали за 75 пациентами с алкогольным ЦП и 152 больных ЦП в исходе ХГС. Риск развития ГЦК был ниже при алкогольном ЦП, чем при вирусном ЦП. По их мнению, воздержание от алкоголя имеет важное значение для улучшения выживаемости больных алкогольным ЦП [177]. Bedogni G и соавторы, обследовав 139 больных ХГС и 61 пациента с ХГВ, выявили, что прием более 30 г этанола в день предрасполагает к ЦП в группе ХГС и увеличивает риск летальности в обеих группах (ХГС и ХГВ) [109]. Аналогичные данные получены в результате исследований Poynard T, который изучал темп развития ЦП у 2235 больных ХГС. Автор выявил, что у мужчин перенесших гепапит С в возрасте старше 40 лет и употреблявших более 50 г этанола в день, цирроз печени развивался в течение 13 лет, в то время, как при ХГС трансформация в ЦП происходила в среденем в течение 30 (28-32) лет. [164]. В настоящее время большинство авторов признают, что алкогольновирусные ЦП относятся к наиболее быстро прогрессирующим вариантам заболевания, они превосходят по показателям летальности моноэтиологические формы в среднем на 50%. У больных этой группы наиболее часто развивается первичный рак печени [49, 86, 131, 164]. Таким образом, в литературе имеется достаточно много исследований, посвященных циррозам печени (ЦП) в исходе алкогольной болезни печени, меньше работ по ЦП в исходе вирусных и совсем мало в исходе микст-гепатитов. Практически отсутствуют клинико-лабораторные данные у больных ЦП различной этиологии в сравнительном аспекте. Все это обусловливает дальнейшее изучение клинико-лабораторных особенностей хронических гепатитов и циррозов печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии. 20 1.2. Состояние системы гемостаза при хронических гепатитах и циррозах печени различного генеза В последние годы были достигнуты значительные успехи в изучении системы гемостаза при многих патологических состояниях. Однако эти данные недостаточно активно используются в клинической практике и во многих случаях исследуются лишь определенные рутинные показатели системы гемостаза. Печень является главным компонентом системы гемостаза, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени и постоянно циркулируют в плазме крови в неактивной форме зимогенов. Следовательно, выраженность нарушений коагуляциянной системы зависит от степени поражения ткани печени [64, 67, 91, 136, 144, 182]. При патологии печени отмечается нарушение микроциркуляции в виде изменения просвета артериол, венул или синусоидов печени, агрегации эритроцитов, потери фенестр, синусоидальной капилляризации, что способствует ее дисфункции и приводит к значительным нарушениям печеночного кровообращения, развитию ишемии и некроза печеночной ткани с последующим фиброзированием печени. [40, 93, 97, 143]. В литературе имеется много работ, описывающих увеличение содержания эндотелиальных маркеров - оксида азота и эндотелина-1 в крови при хроническом гепатите и циррозе печени различной этиологии [20, 37, 117, 119, 157, 158, 174, 190]. A. Curgunlu вместе с соавторами выявили увеличение содержания суммарной концентрации нитратов и нитритов (NOx) и эндотелина-1 (ET-1) в крови у всех больных ЦП различного генеза – (ВГВ-11 человек, ВГС-4, алкогольный генез – у 4, аутоиммунная этиология - у 9 пациентов) по сравнению с показателями здоровых лиц. Уровень ET-1 у больных ЦП увеличивался от класса А к классу С по ЧайлдПью, а концентрация NOx значимо не различалась между классами по Чайлд-Пью. Более того, уровень данных показателей регистрировался выше у пациентов с ЦП в стадии декомпенсации (наличие асцита) по сравнению с ЦП в стадии 21 компенсации (без асцита) и обнаружилась сильная корреляционная связь между ET-1, NOx и степенью варикозного-расширения вен пищевода [117]. A.E. Parvu и соавторы [157], изучавшие содержание NOх у 92 пациентов с хроническими заболеваниями печени, выявили незначительное повышение уровня данного показателя при ХГС по сравнению с алкогольным стеатогепатитом и ХГВ. Среди больных ЦП класса А по Чайлд-Пью наибольшие значения NOх регистрировались в группе ЦП алкогольной этиологии, чем при ЦП в исходе ХГС и ХГВ. Однако в группе пациентов ЦП класса В и С по Чайлд-Пью уровень NOх был выше при ЦП в исходе ХГС, чем при ЦП в исходе алкогольного и вирусного гепатита В. Следует отметить, что в литературе имеются противоречивые данные о снижении концентрации NOx и эндотелина-1 при хронических гепатитах и циррозах печени [94, 113, 153]. Щекотова А.П. в своей диссертационной работе изучала функциональное состояние эндотелия у 180 больных (ХГС – 100 человек, ЦП в исходе ХГС – 50, желчнокаменная болезнь – 30). Автор выявила достоверное снижение при ХГ и ЦП уровни выработки оксида азота в сочетании с повышением концентрации эндотелина-1, причем этот дисбаланс был более значимым при ЦП [93]. Есть интересные исследования, проведенные Oekonomaki E. с соавторами [153], в которых изучался уровень оксида азота после употребления 80 г алкоголя у 13 больных ХВГ, 8 пациентов с компенсированным вирусным ЦП, 15 больных компенсированным ЦП алкогольного генеза и у 7 здоровых лиц. Уровень оксида азота определялся до и через 2, 12, 24 ч после употребления алкоголя. Авторы выявили увеличение содержания оксида азота через 12 часов у всех больных хроническими заболеваниями печени и у здоровых лиц. Однако у больных ХВГ и здоровых лиц уровень оксида азота возвращался к исходному уровню через 24 часа, а у пациентов с ЦП алкогольной этиологии данный показатель оставался на стабильно повышенном уровне. Данные о корреляционных связях между маркерами эндотелиальной дисфункции и активностью хронических заболеваний печени в литературе 22 немногочисленны и противоречивы. Положительная корреляционная связь между содержанием оксида азота в крови и активностью АЛТ описывается в работах Wang H.M. [186] и Tong Q. [176]. Щекотова А.П в своей работе выявила достоверные отрицательные корреляционные взаимосвязи оксида азота c активностью АЛТ у больных ХГ и ЦП [93]. М. Гиясова и соавт. [24] отрицают взаимосвязь уровня оксида азота с активностью воспалительного процесса в печени. Функциональное состояние эндотелия отражает и активность фактора фон Виллебранда (ФВ), принадлежащего к семейству адгезивных белков, который выступает в качестве реологического клея, своеобразного моста, соединяя рецепторы тромбоцитарной мембраны с субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда, выполняя тем самым главную посредническую роль во взаимодействии компонентов плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [5, 8, 16, 29, 141]. По результатам работ Щекотовой А.П., Булатовой И.А., Armando Tripodi известно, что у большинства больных ХГС наблюдается увеличение уровня фактора Виллебранда в плазме крови как свидетельство повреждения эндотелия сосудов. Более выраженное его повышение установлено при ЦП в исходе ХГС [16, 38, 95, 178]. Богушевич С. А. в своих исследованиях выявила повышение уровня ФВ при ЦП вирусной, алкогольной, вирусной+алкогольной и вирусной этиологии с сопутствующим хроническим описторхозом (ХО) в два раза по сравнению с нормой. Наиболее высокая активность ФВ наблюдалась у больных ЦП только вирусной этиологии. Статистически значимых отличий по данному показателю у больных ЦП смешанной этиологии, вирусного и алкогольного генеза не выявлено. [14]. T. Lisman повышение активности ФВ при заболеваниях печени объясняет «феноменом компенсации» для улучшения контакта тромбоцитов с сосудистой стенкой в условиях тромбоцитопении, так как у больных ЦП параллельно увеличению уровня ФВ, наблюдалось снижение активности связывания 23 тромбоцитов с коллагеном и ристоцетином. [139]. Патогенетическая роль ФВ хорошо изучена у пациентов с поражением сердца и сосудов, много работ по его изучению при острых и хронических заболеваниях печени [107, 128, 134, 135, 139, 145]. Однако исследования активности ФВ в сравнительном аспекте у больных алкогольными гепатитами и гепатитами сочетанной этиологии и ЦП в исходе этих гепатитов в доступной литературе единичны. Таким образом, оксид азота и фактор Виллебранда могут служить косвенными критериями функции эндотелия. Определение в крови этих показателей является одним из важных методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции [74]. Наиболее частым проявлением патологии тромбоцитарного звена гемостаза при заболеваниях печени является снижение количества клеток в периферической крови, нарушение агрегационной способности тромбоцитов и функционирования отдельных систем внутриклеточного аппарата. Об этом свидетельствует нередко выявляемая тромбоцитопения, обусловленная эндогенной интоксикацией тромбоцитарного ростка костного мозга, влиянием вирусов на тромбоцитопоэз, усиленным разрушением клеток гиперактивной селезенкой, а также потреблением клеток при развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [25, 39, 90, 123, 184]. При наличии спленомегалии у больных хроническим гепатитом С и В зарегистрировано более выраженное снижение количества тромбоцитов, чем у пациентов без спленомегалии, что может быть следствием усиления секвестрации кровяных пластинок в селезенке. Есть данные об уменьшении селезеночного объема тромбоцитов с увеличением их количества в крови после проведения частичной эмболизации селезеночной артерии или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования у больных ЦП [103, 105, 151]. Большов А.В., Третьяк С.И. [15] провели изучение гемостазиограмм 30 пациентов с ЦП, перенесших удаление селезенки. Авторы отмечали, что после спленэктомии у больных ЦП с 1-х по 14-е сутки происходит постепенное увеличение числа 24 тромбоцитов, нормализация их агрегационных свойств, а также достоверное повышение показателей ретракции и гемостатической полноценности сгустка. Причинами тромбоцитопении может являться гипопродукция тромбопоэтина печеночной тканью [173] и иммунные процессы, в частности, повышенная продукция антитромбоцитарных антител, приводящих к сокращению времени жизни клеток [61, 120, 149, 160, 161, 169, 193]. Есть и противоречивые данные об отсутствии взаимосвязи антитромбоцитарных антител с тромбоцитопенией при патологии печени [123, 156]. Имеются сведения о наличии взаимосвязи генотипа ВГС и высокой виремии со снижением количества тромбоцитов, что может свидетельствовать о возможном прямом влиянии вируса на тромбоцитопоэз [38, 40, 39, 150]. Также установлена отрицательная корреляционная связь между степенью фиброза печени и снижением количества тромбоцитов. [103, 125, 130, 148, 183]. Известно, что снижение количества тромбоцитов в периферической крови при хронических заболеваниях печени максимально выражены при цирротическом процессе [14, 39, 40, 41, 93, 110, 133, 155].Имеются данные, что этиология ЦП (вирусная, алкогольная) или тип гепатотропного вируса не влияют на уровень снижения тромбоцитов в крови, что косвенно характеризует определяющую роль в этом процессе печеночной дисфункции [39, 98, 99, 100, 154, 155]. Однако есть сведения о том, что тромбоцитопения при алкогольном ЦП может быть обусловлена прямым токсическим воздействием этанола на мегакариоциты, либо непосредственно на тромбоциты. Причиной тромбоцитопении при алкогольном ЦП может быть дефицит фолиевой кислоты, возникающий на фоне алкогольной интоксикации, а также уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов под влиянием этанола [36, 122, 191]. В пользу этого свидетельствует восстановление содержания клеток после прекращения употребления алкоголя [154]. Манифестация тромбоцитопении по данным некоторых авторов в виде геморрагического синдрома проявляется редко [168]. S.K. Rajan и соавт. в течение 4,5 лет наблюдали за пациентами с хронической тромбоцитопенией: у 76 (30%) 25 больных из 250 был диагностирован ХГС. У 25% пациентов с хроническим гепатитом с ВГС-ассоциированной тромбоцитопенией выявили наличие симптомов кровоточивости [165]. При заболеваниях печени изменения тромбоцитарного звена гемостаза касаются также адгезивной и агрегационной способности клеток. Как правило, при патологии печени наблюдается ослабление адгезивноагрегационных и ретрактильных свойств тромбоцитов. Оно может быть обусловлено, например, репликацией ВГС или ВГВ в клетках костномозгового микроокружения или их присутствием в тромбоцитах [27, 42, 50, 57, 78]. По данным исследований С.Н. Соринсона и В.Е. Козулина [80], у 220 обследованных больных вирусным гепатитом дисфункция тромбоцитарного звена гемостаза заключалась в значительном уменьшении количества клеток, снижении интенсивности и удлинении времени адгезии и агрегации. Данные изменения коррелировали с проявлениями геморрагического синдрома. По мнению авторов, контроль за показателями тромбоцитарного звена имеет значение для оценки тяжести течения гепатитов и может служить дополнительным критерием уточнения механизма возникших кровотечений, так как при ДВС была зарегистрирована более выраженная тромбоцитопения с нарушениями функциональной активности тромбоцитов. Ягода А. В. с соавт. [101], обследовав 99 больных ХВГ и 26 больных ЦП, показали взаимосвязь между снижением агрегации тромбоцитов и степенью гепатоцеллюлярной дисфункции, которая имела максимальную степень отклонения от нормы при прогностически тяжелых вариантах цирроза печени. Имеются аналогичные данные по выявлению корреляции между изменениями агрегации тромбоцитов в ответ на АДФ и степенью ухудшения гепатоцеллюлярной функции, что подтверждает факт взаимосвязи между функцией печени и агрегацией тромбоцитов [161, 167]. Исследования Богушевич С. А., под наблюдением которой находились 37 больных ЦП вирусной этиологии, 51 больной ЦП вирусной+алкогольной этиологии и 17 пациентов с ЦП вирусной этиологии+хронический описторхоз, 26 показали, что при ЦП смешанной (вирусной и алкогольной) этиологии изменения агрегационных свойств тромбоцитов менее выражены, по сравнению с алкогольным и вирусным ЦП. При изучении индуцированной агрегации тромбоцитов самые значительные изменения отмечались в группе больных ЦП алкогольной этиологии вне зависимости от вида и концентрации индуктора [14]. А. А. Макаревич и соавторы изучали активность тромбоцитов у 65 больных ЦП с учетом гиперспленизма и портальной гипертензии. Авторы отмечали влияние активности цирротического процесса на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов. По их данным, адгезивность клеток значительно возрастала в цирротического фазе обострения процесса. При цирроза и понижалась параллельном вне активности определении адгезивно- агрегационных свойств в периферической и печеночно-воротной крови было выявлено преобладание функционально активных тромбоцитов в печеночноворотной крови при ЦП с гиперспленизмом, в то время как у больных ЦП без гиперспленизма разница была менее существенна [57]. Есть данные о наличии отрицательной корреляционной связи АТ (с АДФ) с оксидом азота и количеством тромбоцитов и положительной – с ФВ, десквамированными эндотелиацитами [93]. Свой вклад в систему гемостаза вносят и эритроциты, благодаря своим реологическим свойствам [60]. Так как эритроциты занимают существенную часть объема крови (~45 %), от их концентрации и реологических свойств зависит вязкость крови в целом. Участвуя в транспорте кислорода к тканям и выводя углекислый газ из организма, эритроциты играют важную роль в нормальном функционировании организма. Повышенная агрегационная способность эритроцитов наряду с изменением деформационных свойств клеток способствует нарушению тока крови в сосудах микроциркуляторного русла и может быть одной из причин уменьшения числа функционирующих артериол и капилляров. Утрата целостности эндотелиального слоя создает дополнительные условия для прогрессивного ухудшения реологических свойств крови [17, 82]. 27 Агрегация эритроцитов – обратимое взаимодействие клеток в виде монетных столбиков (агрегаты), приводящее к их временному совместному передвижению. Процесс агрегации-дезагрегации в норме происходит непрерывно, обуславливая нормальную текучесть крови [45, 47, 60]. При патологии печени происходит изменение структур мембран эритроцитов изменение проводимости, снижение интегрального заряда на поверхности мембраны эритроцитов. Электростатическое отталкивание между эритроцитами при снижении величины заряда уменьшается, легче возникают агрегаты между условно положительными и отрицательными эритроцитами. Они агрегируют по схеме: один положительный эритроцит агрегирует с 1–10 отрицательными [45, 47]. При алкогольном поражении печени (АПП) в основе развития синдрома внутрисосудистой клеточной агрегации лежит снижение отрицательного заряда эритроцитов. Данные литературы говорят о взаимозависимости электрических, вязкоупругих характеристик эритроцитов и структуры мембран. Основными компонентами мембран эритроцитов в норме являются свободный холестерин и фосфолипиды. По данным Кручининой М. В. и соавторов, мембраны эритроцитов при алкогольном поражении печени характеризуются увеличением относительного содержания холестериновой фракции, насыщенных жирных кислот, и более низким уровнем общих липидов и фосфолипидов, триглицеридов и эфиров холестерина и ненасыщенных жирных кислот. Снижение содержания триглицеридов в мембранах эритроцитов у больных с алкогольной патологией печени по их мнению связано с недостаточностью ферментных систем печени, в которой синтезируется большинство липидов. А в результате встраивания холестерина в мембрану эритроцитов увеличиваются их размеры, изменяется форма с резким снижением фильтрационной способности, что обуславливает затруднение движения эритроцитов по микроциркуляторному руслу и соответственно происходит нарушение процессов переноса кислорода, что может быть причиной возникновения ишемических состояний. При алкогольной патологии печени изменения эритроцитов приводят к ухудшению 28 микрореологических свойств крови, в связи с повреждением эндотелия сосудов эритроцитарными агрегатами [22, 45, 44, 146, 185]. Индекс агрегации эритроцитов и склонность к гемолизу по результатам работы Кручининой М. В. с соавторами (всего 160 больных с диффузной патологией печени) были наиболее высокими при хронических гепатитах смешанного генеза (вирус+алкоголь), аналогичные данные регистрировались при хроническом злоупотреблении этанолом. При HCV-инфекции эритроциты были более склонны к деструкции по сравнению с HBV-инфекцией. Степень выраженности отклонений нарастала от стадии гепатита к стадии цирроза [45]. Кроме того, авторы выявили, что склонность к образованию агрегатов значительно возрастала по мере нарастания вирусной нагрузки [46]. Бурдули Н.М., Крифариди А.С., изучая влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на гемокоагуляционные показатели у 120 больных хроническим гепатитом, обнаружили гиперагрегацию эритроцитов у большинства пациентов (60%) с хроническими гепатитами, у меньшего числа больных (30%) была гипоагрегационная кривая эритроцитов и лишь у небольшого числа пациентов (10%) авторы регистрировали нормоагрегацию эритроцитов. По их данным низкоинтенсивное лазерное излучение оказывает положительное нормализующее влияние на показатели системы гемостаза независимо от исходного состояния (гиперкоагуляция или гипокоагуляция), не ухудшая исходно нормальные гемокоагуляционные показатели в этих группах, а также оказывает корригирующее действие на агрегационную способность и деформируемость эритроцитов [17]. Как уже было сказано, печень является местом синтеза большинства факторов свертывания крови и их ингибиторов, следовательно, степень нарушения коагуляции зависит от тяжести дисфункции печени [40, 128, 136, 182] Однако при ХГ и ЦП нет ясной картины в отношении динамики показателей коагуляционного гемостаза. По данным исследований Ghumlas A.K., где под наблюдением находились 29 258 пациентов с заболеваниями печени (25 человек с острым гепатитом, 128 - с хроническим вирусным гепатитом, 25 - носители вируса гепатита В, 67 – с циррозом печени, 13 – с гепатоцеллюлярной карциномой), АЧТВ было значительно увеличено во всех группах, протромбиновое время – при остром гепатите, циррозе печени и ГЦК, а тромбиновое время – только у больных ГЦК [124]. По результатам работ Gursoy S., у 10 пациентов с ХГС и 5 больных ХГВ показатели фибриногена, протромбинового и тромбинового времени регистрировались в пределах нормы, в группе 35 больных ЦП различной этиологии (аутоиммунная этиология – у 5 человек, ВГС – у 20, ВГВ – у 10) – фибриноген отмечался выше нормы у 37% пациентов, протромбиновое время – у 94%, тромбиновое время наблюдалось в пределах нормы у всех больных. [126]. По данным исследований Tripodi A [180], где под наблюдением находились 87 пациентов с ЦП, отмечалось увеличение показателей протромбинового времени и АЧТВ. Afifi O.A. в своих исследованиях (25 больных ХГС с тромбоцитопенией, 15 – без тромбоцитопении) выявил пролонгирование протромбинового времени у больных ХГС, особенно у пациентов с тромбоцитопенией [104]. Таким образом, нет однозначного ответа на вопрос об изменении длительности тромбинового времени при патологии печени, хотя, по мнению Корой П.В. [40], описанная функциональная неполноценность фибриногена при хронических заболеваниях печени в работах Caldwell S.H., Senzolo M. [115, 171] теоретически должна приводить к ее пролонгированию. Вопрос об изменении уровня фибриногена также остается открытым: отмечается либо нормальный уровень, либо повышение данного показателя при хронических заболеваниях печени [14, 40, 159, 171]. Следует отметить, что работ, изучавших влияние выраженности клиникобиохимических синдромов патологии печени на коагуляционные показатели, в доступной литературе не обнаружено. Конечное звено в системе гемостаза – это образование фибрина. С помощью анализа Д-димеров (ДД) в крови можно оценить, как проходит процесс 30 образования и распада фибрина – тромбообразование и фибринолиз. Определение его уровня необходимо для диагностики тромботических состояний, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, ДВС-синдрома, инфекционных заболеваний, сепсиса, а также для мониторинга тромболитической терапии. Поскольку у больных ЦП, особенно в развернутой стадии, может наблюдаться развитие ДВС синдрома, определение ДД является необходимым звеном в контроле системы гемостаза. Как правило, развивается хроническая форма ДВС, которая может продолжаться длительное время без клинических проявлений [33, 63, 91]. Хроническое ДВС может быть причиной хронического венозного тромбоза, развития синдрома Бадда-Киари [106, 181, 192]. Spadaro Aldo и соавторы изучали уровень ДД у 70 больных ЦП. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия асцита. Самые высокие значения ДД регистрировались в группе больных с наличием осложнений в виде асцита, а после разрешения асцита в данной группе пациентов наблюдалось снижение уровня ДД. По данным этого же исследования, при отсутствии асцита, высокие уровни ДД связаны с наличием печеночно-клеточной карциномы [172]. Gursoy S. с соавторами, проанализировав гемокоагуляционные параметры у 35 больных ЦП, 15 больных хроническим активным гепатитом, выявили что, высокие значения ДД при ЦП можно рассматривать как признак декомпенсации ЦП [126]. Аналогичные результаты указаны в работах Aida Saray; Zocco и соавторов [170, 192]. Большов А.В., Тугушев А.С., Богушевич С.А., Lisman T. не рекомендуют использовать общепринятые коагуляционные тесты (АЧТВ, ПТИ, количество фибриногена) для оценки системы гемостаза у больных с диффузными заболеваниями печени. По их мнению, они не отражают истинного состояния проантикоагулянтной системы и не могут быть адекватно интерпретированы. Необходимо выполнять гемостазиологические исследования, дающие более полное представление о состоянии сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, антикоагулянтного и фибринолитического звеньев системы свертывания крови. 31 Так, например, удлинение протромбинового времени (снижение протромбинового индекса), являющееся одним из неблагоприятных прогностических факторов течения ЦП, не учитывает возможное снижение ингибиторов коагуляции у этих же больных. В результате интегральный гемостаз может оставаться нормальным вследствие уравновешивания дефицита прокоагулянтов дефицитом антикоагулянтов, а угроза геморрагических осложнений преувеличенной [15, 81, 140, 178]. По мнению Тугушева А.С., стандартные диагностические тесты, характеризующие первичный гемостаз, являются субъективными в качестве прогноза развития кровотечений у больных с заболеваниями печени [81, 129]. В заключение следует сказать, что исследования системы гемостаза проводились, в основном, отдельно при алкогольном и вирусных гепатитах, отсутствуют работы в сравнительном аспекте при гепатитах и циррозах печени различной этиологии. Практически нет данных в динамике патологического процесса – в остром периоде и в стадии ремиссии. Все это обусловливает дальнейшее изучение системы гемокоагуляции при заболеваниях печени различного генеза. 32 Глава 2. Материалы и методы исследования 2.1. Клиническая характеристика больных хроническими гепатитами и циррозами печени различного генеза В течение 2011-2013 гг. проводилось комплексное обследование 129 больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии в специализированном отделении на базе клинической инфекционной больницы №2 г. Москвы (главный врач Мясников В.А.). У 67 пациентов был диагностирован хронический гепатит: алкогольный генез установлен у 32 (47,8%) больных, у 35 (52,2%) –сочетанная этиология (ВГС+алкоголь). Цирроз печени регистрировался у 62 пациентов: алкогольный генез заболевания определялся у 28 (45,2%) больных, у 34 (54,8%) причиной являлся хронический гепатит сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь). Степень печеночно-клеточной недостаточности при ЦП оценивалась в соответствии с классификацией Child-Pugh. В группе больных ЦП-ХГА у 10 человек диагностировали ЦП класса В по Чайлд-Пью, у 18 – класс С; при ЦП-ХГМ у 16 – класс В, у 18 – класс С. Всего n=129 ЦП n=62 ХВГ n=67 ХГА n=32 ХГМ n=35 ЦП - ХГА n=28 Рис. 1. Дизайн исследования ЦП - ХГМ n=34 33 Для выполнения намеченного плана использовались различные методы исследования (таблица 2.1). У больных ХГ все исследования проводились в острый период (при поступлении в стационар) и на этапе ранней реконвалесценции (при выписке), а при ЦП - при поступлении и на 10-14 дни стационарного лечения. Все исследования проводились в строгом соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) на основании разрешения локального этического комитета. В связи с этим у всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии включения пациентов в исследование: 1. Наличие анти-ВГС IgM (ИФА) и РНК-ВГС (ПЦР) при микст этиологии заболевания. 2. Пациенты разного пола в возрасте от 18 лет и старше, получавшие стационарное лечение соответственно стандартам в отделении гепатитов (2-3) на базе ИКБ №2 г. Москвы. 3. Пациенты, не получавшие противовирусную терапию. 4. Пациенты, не употребляющие наркотические средства последние шесть месяцев. 5. Наличие информированного согласия пациента на включение в исследование. Критерии исключения пациентов из исследования 1. Возраст моложе 18 лет. 2. Сопутствующий вирусный гепатит В, Д или другие заболевания, вызывающие поражение печени. 3. Наличие у пациентов аутоиммунных заболеваний и заболеваний соединительной ткани. 4. Беременность. 5. ВИЧ-инфекция. 34 Таблица 2.1. Направления, методы и объем исследований № Направление исследования 1. 2. Клиническое 3. Биохимическое 4. Иммунологическое 5. Молекулярногенетические 6. Гемостазиологические 7. Инструментальные 8. Статистические Методы исследования Объем работ Заполнение опросника CAGE 129 больных Объективный осмотр, пальпация, ведение 129 больных истории болезни. Общий анализ крови, общий анализ мочи в динамике. Определение биохимических показателей крови: общий билирубин, прямой билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, мочевина, креатинин, амилаза, гюкоза, общий белок. Определение серологических маркеров вирусных гепатитов В и С (HBsAg, анти-HBcore IgM/IgG, Hbe-Ag, анти-ВГД IgM/IgG, анти–НСV, анти-ВИЧ) методом ИФА. 129 больных/30 здоровых лиц 129 больных Качественное определение РНК ВГС ПЦР с генотипирпованием (тест-система «АмплиСенс HCV-генотип»). Количественное определение РНК ВГС методом ПЦР (тест-система «АмплиСенс HCV-Монитор»). Определение АЧТВ, МНО, фибриногена, тромбинового времени, АТ методом Борна, АЭ по оригинальной методике Шереметьева Ю.А., NOx методом Грисса с применением кадмиевого редуктора, ФВ, Д-димеров в динамике. УЗИ органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, по показаниям ЭФГДС. 69 больных Математическая обработка результатов методами параметрической и непараметрической статистики с помощью лицензированных программ IBM SPSS Statistics 21.0 и статистического модуля программы Microsoft Excel 2010. Определялось процентное выражение ряда данных, средняя арифметическая, стандартная ошибка средней арифметической. Для корреляционного анализа использовались методы Спирмена и Пирсона. 129 больных/30 здоровых лиц 129 больных/30 здоровых лиц 129 больных Лечение всех пациентов проводилось по стандартам оказания медицинской помощи департамента здравоохранения г. Москвы ИКБ №2 от 2008 г.: при ХГ пероральная и внутривенная дезинтоксикационная терапия (10% раствор глюкозы, 35 0,9% раствор хлорида натрия) не менее 800 л в сутки, витамин С 5%, метаболические препараты по показаниям, аминокапроновая кислота при признаках внутреннего кровотечения, очистительная клизма, симптоматические средства, гемосорбция, плазмаферез, лазеротерапия; при ЦП - дезинтоксикационная терапия, витамин С 5%, гепасол А, лактулоза, пребиотики, блокаторы гистаминовых рецепторов, антацидные препараты, бета-блокаторы, альбумин 10-20% при гипопротеинемии, СЗП, дицинон, викасол при геморрагическом синдроме, аминокапроновая кислота при признаках внутреннего кровотечения, энтеросорбенты, мочегонные препараты, антибактериальные препараты по показаниям, препараты урсодеоксихолевой кислоты, симптоматическая терапия. При постановке диагноза хронического гепатита и цирроза печени учитывали данные эпидемиологического анамнеза (указание на наличие симптомов гепатита в течение 6 месяцев и более, перенесенные операции и другие парентеральные вмешательства, переливания крови и ее компонентов, посещение стоматолога, внутривенные инъекции наркотиков, выполнение татуировок, пирсинга, употребление алкоголя), характерные жалобы (астено-вегетативный, диспепсический, болевой, геморрагический, холестатический и другие синдромы), результатов лабораторных исследований (характерные изменения биохимических показателей и обнаружение маркеров вируса гепатита С методом ИФА и РНК-ВГС методом ПЦР). Все участники исследования с диагнозами ХГА, ХГМ и ЦП в исходе этих гепатитов заполняли опросник «CAGE» (Приложение 1). Опросник «СAGE» международный официальный инструмент для определения алкогольной зависимости (Developed by Dr. John Ewing, founding Director of the Bowles Center for Alcohol Studies,University of North Carolina at Cahpel Hill). Для дальнейшего исследования отбирались лишь те пациенты, у которых общий балл по опроснику был 2 или более, что свидетельствует о клинически значимом алкоголизме. Все пациенты были осмотрены психиатром-наркологом, который диагностировал хроническую алкогольную интоксикацию у всех больных. 36 Среди больных хроническими гепатитами преобладали мужчины молодого возраста до 40 лет – 84,4% и 91,4% соответственно. Средний возраст мужчин в группе ХГА составил 40,2±3,6 лет, в группе ХГМ - 36,4±1,4 лет; женщин - 34,0±5,6 и 30,0±2 лет соответственно. Пациенты возрастной группы 18-40 лет составляли более половины от общего количества больных, как при ХГА (59,4%), так и при ХГМ (70,1%), 41-60 лет – 37,5% и 28,4%, доля лиц, имевших возраст старше 60 лет, достигала 3,1% и 1,5% соответственно. Таким образом, среди больных ХГ преобладали лица молодого, трудоспособного возраста. Среди больных циррозами печени преобладали мужчины. Средний возраст мужчин в группе ЦП-ХГА - 42,0±4,3, в группе ЦП-ХГМ - 38,8±1,6 лет; женщин – 41,0±3,8 и 45,2±6,3 лет соответственно, т.е. молодого работоспособного возраста. Пациенты возрастной группы 18-40 лет составляли более половины от общего количества больных, как при ЦП-ХГА (53,6%), так и при ЦП-ХГМ (58,9%), 41-60 лет – 42,8% и 38,2%, доля лиц, имевших возраст старше 60 лет, достигала 3,6% и 2,9% соответственно. При генотипировании ВГС из 35 пациентов ХГМ у 11 больных (31,4%) был выявлен 1 генотип вируса, у 24 (68,6%) - 3 генотип ВГС, т.е. преобладал 3 генотип (р<0,05). При ЦП сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) у 9 из 34 пациентов (26,5%) обнаружен 1 генотип вируса, у 25 остальных больных (73,5%) - 3 генотип ВГС (р<0,05). 37 2.2. Лабораторные методы исследования Изучение системы гемостаза больных ХГ и ЦП проводилось на основе комплекса современных методов, отражающих состояние тромбоцитарного, плазменного и фибринолитического звеньев, а также функциональное состояние эндотелия. Исследования проводились в экспресс-лаборатории ИКБ№ 2 г. Москвы (заведующая лабораторией Молотилова Т.Н.) и в клиническом отделе инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора на базе ИКБ № 2 г. Москвы (научные консультанты: к.б.н., старший научный сотрудник Астрина О.С. и к.м.н. Алешина Н.И.). Материалом для исследования являлась венозная кровь, стабилизированная 3,2% раствором цитрата натрия. Важным моментом при заборе крови для исследований показателей системы гемостаза является то, что пробирка не должна быть первой, так как при повреждении сосуда в кровь попадает тканевой фактор, который приводит к недостоверным показателям коагулограммы (на 20-30%) [5]. Для исследования показателей системы гемостаза использовалась плазма, обогащенная и обедненная тромбоцитами. Агрегацию тромбоцитов исследовали с использованием обогащенной тромбоцитами плазмы, которую получали центрифугированием цитратной крови в течение 2 минут при 1000 об/мин. Приготовление обедненной плазмы проводилось посредством повторного центрифугирования плазмыт в режиме 3000 об/мин в течение 15 мин. Обедненную плазму для дальнейших исследований отбирали в пластиковые пробирки и хранили при температуре -20̊ С. Для оценки состояния плазменного (прокоагулянтного) звена гемостаза проводилось определение международного нормализованного отношения (МНО), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) по R.Proktor и соавт. (1978), фибриногена (по Клаусу) на автоматическом коагулометре ACL ELITE PRO производства Instrumentation Laboratory (США) с использованием реактивов Hemosil TM. 38 Фибринолитическое звено оценивалось по изменению референсных значений Д - димеров в плазме крови на этом же приборе. Агрегационная способность тромбоцитов исследовалась с помощью светового агрегометра типа SOLAR AP 2110 (Беларусь), позволяющего выявлять закономерности светопропускания в ОТП по методу Born G.V.R. (1962), с компьютерной обработкой полученных результатов. В качестве индуктора агрегации применяли аденозин-5'-дифосфат динатриевую соль (АДФ) в базовой концентрации 2х10-5 М. Агрегационная способность эритроцитов исследовалась на этом же приборе. Перед проведением исследований цитратную кровь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 20 минут, лейкоциты и тромбоциты удаляли, а эритроциты трижды промывали физиологическим раствором. В качестве индуктора агрегации использовался хлористый лантан. О нарушении функции эндотелия судили по показателю суммарной концентрации нитратов и нитритов (NOх) в сыворотке крови, которая определялась с помощью кадмиевого редуктора (Круглов С.В., Амелин В.Г., Ларионов Н.П. Редуктор нитратов.//Официальный бюллетень. Изобретения. Полезные приспособления.-№36 2000г. – Патент № 161303 от 27.12.2000). Принцип метода: под действием омедненного кадмия при рН=9 нитрат-ионы восстанавливаются до нитрит-ионов (метод Грисса (Ikeda M. et al.,1995; Navarro J.A. et al.,1996)). Оптическую плотность исследуемой сыворотки после депротеинезации (0,5% раствором ZnSO4 ) и восстановления нитритов измеряли на спектрофотометре Apel PD-303 (Япония). Значение концентрации NOх в пробе определяли по калибровочной кривой, построенной при помощи стандартных растворов. О повреждении эндотелия судили по активности фактора Виллебранда (ФВ), которую определяли мануальным методом (1982) с использованием реактива фирмы Ренам. Метод основан на способности вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствии индуктора агрегации антибиотика ристомицина. Калибровочную кривую строили в билогарифмической системе координат. 39 Специфические маркеры вирусных гепатитов В, С, Д выявляли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА; ELISA-тест) на спектрофотометре “Multiscan Rc” («Labsystems», Финляндия). Количественный анализ РНК ВГС в сыворотке крови проводился методом ПЦР в лаборатории ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (г. Москва) с использованием тест-системы «АмплиСенс HCV-Монитор». Генотипирование ВГС проводилось методом ПЦР с помощью коммерческой тест-системы «АмплиСенс HCV-генотип» в лаборатории ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (г. Москва). В основе принципа генотипирования лежит амплификация с праймерами, специфичными для разных генотипов. С целью установления контрольных значений определяемых параметров системы гемостаза было обследовано 30 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 45 лет, давших информированное согласие на обследование, не отличавшихся от больных по полу и возрасту, не имевших ни по данным анамнеза, ни по результатам биохимических и серологических исследований вирусных гепатитов другой этиологии (А, В, D), а также других заболеваний печени. 40 Таблица 2.2. Показатели системы гемостаза у группы здоровых лиц (M±m) n = 30 АЧТВ Контрольные значения (ед. измерения) 31,6±1,1 (сек.) МНО 1,1±0,1 Тромбиновое время 15,3±1,4 (сек.) Фибриноген 2,8±0,2 (г/л) NOх 18,3±2,7 (мкМ) ФВ 61,1±4,6 (%) АТ 82,5±5,3 (%) АЭ 83,2±5,0 (%) Д-димеры 500,0±35,0 (нг/мл) Показатели системы гемостаза 41 Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами различной этиологии 3.1. Вирусологическая характеристика хронических гепатитов сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) Как видно по рис. 2 при хроническом гепатите микст этиологии (ВГС+алкоголь) больных с 3 генотипом было достоверно больше, чем с 1 генотипом - 68,6% против 31,4% (р<0,05). ХГМ 1 генотип 31,4%* 3 генотип 68,6%* Рис.2. Распределение больных ХГМ по генотипу ВГС Был проведен анализ взаимосвязи вирусной нагрузки (ВН) и генотипа вируса у больных ХГМ (табл. 3.1.1). Как представлено в табл. 3.1.1, удельный вес больных ХГМ с низкой ВН был значимо выше по сравнению с пациентами с высокой ВН независимо от генотипа вируса – 85,7% против 14,3% (р<0,05). При этом низкая ВН значимо чаще отмечалась как у больных ХГМ с 1 генотипом (100% против 0%; p<0,05), так и с 3 генотипом – 79,2% против 20,8% (p<0,05). Таким образом, удельный вес больных ХГМ с 3 генотипом и с низкой вирусной нагрузкой отмечался значимо чаще по сравнению с пациентами с 1 генотипом и с высокой вирусной нагрузкой. 42 Таблица 3.1.1. Распределение больных ХГМ по уровню вирусной нагрузки и генотипу Генотип вируса 1 генотип 3 генотип Итого Вирусная нагрузка МЕ/мл Низкая Высокая <800 000 ≥800 000 Pн-в n % n % 11 100 0 0 <0,05 19 79,2 5 20,8 <0,05 30 85,7 5 14,3 <0,05 Всего больных n 11 24 35 43 3.2. Клинико-биохимические особенности хронического гепатита микст этиологии (ВГС+алкоголь) и хронического гепатита алкогольного генеза Проводилось комплексное обследование 67 больных хроническими гепатитами различной этиологии. Пациенты были разделены на группы по этиологическому фактору (рис. 3): хронический гепатит алкогольного генеза (ХГА) – 1-я группа (32 больных), хронический микст гепатит (ВГС+алкоголь) ХГМ – 2-я группа (35 человек). ХГМ 52,2% ХГА 47,8% Рис. 3. Структура хронических гепатитов Распределение больных ХГ по полу и возрасту показано в табл. 3.2.1. Таблица 3.2.1. Распределение больных ХГ по полу и возрасту Группа больных Всего ХГА ХГМ ИТОГО 32 35 67 Пол женский мужской n % n % 5 15,6 27 84,4 3 8,6 32 91,4 8 11,9 59 88,1 Возраст 18-40 41-60 N % n % 19 59,4 12 37,5 28 80 7 20 47 70,1 19 28,4 ≥ 61 N % 1 3,1 0 0 1 1,5 Как видно из табл. 3.2.1, в 1 и 2 группах преобладали мужчины молодого возраста до 40 лет – 84,4% и 91,4% соответственно. Средний возраст мужчин в 1 группе 40,2±3,6, во 2 группе 36,4±1,4 лет; женщин - 34,0±5,6 и 30,0±2 лет соответственно. 44 В стационар больные хроническими гепатитами алкогольной и микст этиологии поступали в состоянии средней тяжести в практически одинаковые сроки – на 6,5±0,7 и 7,0±0,3 дни болезни и аналогичные сроки желтухи – 3,3±0,3 и 4,2±0,4 соответственно. Наличие сопутствующих заболеваний представлено в табл. 3.2.2. Как видно, сопутствующие заболевания регистрировали более чем у 2/3 больных – 75% при ХГА и 88,6% при ХГМ. Преобладали болезни желудочно-кишечного тракта, причем в 2 раза чаще у пациентов с ХГМ – 83,9% против 40,6% у больных алкогольным ХГ (р<0,05). Аналогично удельный вес прочих болезней был выше при ХГМ – 41,9% против 12,5% (р<0,05) соответственно. Таблица 3.2.2. Распределение больных ХГ по наличию сопутствующих болезней Сопутствующие заболевания Группа больных ЖКТ ХГА ХГМ Р n % 13 40,6 26 83,9 <0,05 Органов дыхания n % 5 15,6 10 32,3 >0,05 МПС Прочие n % 2 6,3 3 9,7 >0,05 n % 4 12,5 13 41,9 <0,05 Всего у больных n % 24 75 31 88,6 >0,05 Необходимо заметить, что при ХГА у 13 человек регистрировали по 1 нозологической единице, у 9 – по 2, у 2 больных наблюдалось одновременно 3 сопутствующих заболевания. В группе ХГМ у 6 человек отмечалось по 1 нозологической единице, у 16 – по 2, у 4 больных регистрировали одновременно 3 сопутствующих заболевания, у 1 пациента – даже 4, т.е. в этой группе у большего количества больных было одновременно 2-4 сопутствующих болезней. Кроме того, при ХГМ чаще регистрировали хронический панкреатит 58,1% против 24,9% при ХГА (р<0,05). 45 Таким образом, отягощенный преморбидный фон, так же, как и количество нозологических единиц у каждого пациента встречались достоверно чаще при микст, чем при алкогольном ХГ. Удельный вес клинических симптомов, представленный в таблице 3.2.3, различался между группами. Так, у больных ХГМ достоверно чаще регистрировались слабость - 97,1% против 75% у пациентов ХГА (р<0,05) и головная боль - 71,4% против 46,9% (р<0,05) соответственно. Таблица 3.2.3. Удельный вес клинических симптомов у больных хроническими гепатитами различной этиологии Группа больных Жалобы и объективные Достоверность ХГА n=32 ХГМ n=35 n % N % Слабость 24 75 34 97,1 <0,05 Снижение аппетита 19 59,4 18 51,4 >0,05 Диспепсические явления Боли и/или тяжесть в правом подреберье Изменение характера стула Головная боль 24 75 21 60 >0,05 15 46,9 23 65,7 >0,05 21 65,6 18 51,4 >0,05 15 46,9 25 71,4 <0,05 Кровотечение из носа, десен Снижение памяти 0 0 2 5,7 >0,05 24 75 28 80 >0,05 Нарушение сна 21 65,5 19 54,3 >0,05 Желтуха 17 53,1 24 68,6 >0,05 Гепатомегалия 29 90,6 35 100 >0,05 Вторичные печеночные знаки 17 53,1 25 71,4 >0,05 симптомы P 46 Длительность клинических симптомов была разной у больных ХГА и ХГМ (таблица 3.2.4). Так, у больных ХГМ слабость держалась в 2 раза дольше – 16,6±2,3 дней против 8,3±1,9 у пациентов ХГА (р<0,01), так же, как головная боль – 6,5±0,7 против 2,4±0,4 (р<0,05) и снижение аппетита 5,8±1,2 против 3,8±0,3 соответственно. Таблица 3.2.4. Длительность клинических симптомов у больных хроническими гепатитами различной этиологии Длительность в днях NN Показатели п/п ХГА (1) ХГM (2) (M±m) n=32 (M±m) n=35 Р (1-2) 1 Слабость 8,3±1,9 16,6±2,3 0,01 2 3,8±0,3 5,8±1,2 0,05 3 Снижение аппетита Головная боль 2,4±0,4 6,5±0,7 0,05 4 Нарушение сна 5,6±1,0 7,9±1,0 0,1 5 Диспепсические явления 3,9±0,9 2,4±0,4 0,1 Среднестатистические данные биохимических показателей представлены в табл. 3.2.5. Как видно из таблицы 3.2.5., все биохимические параметры (Бобщ, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ), независимо от этиологии ХГ, были значимо выше показателей здоровых доноров. Биохимические показатели при поступлении были одинаковы у больных ХГА и ХГМ, кроме активности ГГТП, которая регистрировалась практически в 2 раза выше у пациентов с гепатитом алкогольной этиологии – 992,7±167,5 против 558,0±104,0; р<0,05 (табл. 3.2.5). Однако динамика биохимических показателей была различной. Если общий билирубин у больных ХГМ достоверно уменьшался к выписке из 47 Таблица 3.2.5. Биохимические показатели у больных хроническими гепатитами различной этиологии NN п/п Показатели ХГА (1) (М±m) n=32 ХГМ (2) (М±m) n=35 Контрольные значения I P (I-II) II I P (I-II) 10,9±0,7 97,4±35,4ᶰ 0,1 63,4±9,8ᶰᶰᶰ 99,5±22,9ᶰᶰᶰ 23,9±3,4 199,4±36,9ᶰᶰᶰ 0,1 183,4±45,5ᶰᶰ II PI (1-2) P II (1-2) 0,05 39,4±7,8ᶰᶰ 0,1 0,1 192,7±32,6ᶰᶰᶰ 0,1 142,3±27,4ᶰᶰᶰ 0,1 0,1 2 Билирубин общий (мкмоль/л) АЛТ (ед/л) 3 АСТ (ед/л) 23,8±1,6 280,2±59,7ᶰᶰᶰ 0,001 98,4±17,0ᶰᶰᶰ 253,9±36,1ᶰᶰᶰ 0,05 147,4±25,2ᶰᶰᶰ 0,1 0,1 4 ГГТП (ед/л) 25,6±2,5 992,7±167,5ᶰᶰᶰ 0,05 526,5±84,1ᶰᶰᶰ 558,0±104,0ᶰᶰᶰ 0,01 253,2±37,4ᶰᶰᶰ 0,05 0,01 5 ЩФ (ед/л) 73,7±3,3 231,9±33,9ᶰᶰᶰ 0,1 190,5±29,4ᶰᶰᶰ 0,1 158,5±18,7ᶰᶰᶰ 0,1 0,1 1 I - Показатели при поступлении II – Показатели при выписке ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 202,0±36,5ᶰᶰ 48 стационара (с 99,5±22,9 до 39,4±7,8; р<0,05), то при ХГА – снижался, но незначительно. Активность основного печеночного фермента – АЛТ – в обеих группах почти не изменялась и оставалась высокой в течение всего времени пребывания в стационаре. Уровень АСТ достоверно уменьшался как у больных ХГА (280,2±59,7 против 98,4±17,0;р<0,001), так и у пациентов ХГМ (253,9±36,1 против 147,4±25,2; р<0,05). Концентрация ГГТП также значимо понижалась у пациентов обеих групп, оставаясь при этом на умеренно высоком уровне: при ХГА – 992,7±167,5 против 526,5±84,1 (р<0,05), при ХГМ - 558,0±104,0 против 253,2±37,4 (р<0,01). Кроме этого, был проведен детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения, которая распределилась следующим образом: Бобщ– 1 подгруппа – в пределах нормы (N); 2 подгруппа – умеренный уровень - выше N - до 5N; 3 подгруппа - выше 5N; АЛТ – 1 подгруппа – минимальная активность - >N до 3N, 2 подгруппа – умеренная активность - от 3N до 10N; 3 подгруппа – высокая активность - выше 10N; АСТ – 1 подгруппа – минимальная активность – >N до 3N, 2 подгруппа – умеренная активность – от 3N до 10N; 3 подгруппа – высокая активность - выше 10N; ГГТП – 1 подгруппа – минимальная активность - >N до 5N; 2 подгруппа – умеренная активность от 5N до 20N; 3 подгруппа – высокая активность >20N; ЩФ - 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2подгруппа – умеренная активность – выше N - до 2N; 3 подгруппа - высокая активность - выше 2N. Детальный анализ по общему билирубину представлен в табл. 3.2.6 При поступлении удельный вес больных с высоким уровнем Бобщ был достоверно выше (р<0,05) при ХГМ, чем при ХГА (31,4% против 9,4%). Однако, только при ХГМ к выписке отмечалось увеличение количества больных с нормальными цифрами билирубина (1 п/гр.) – 48,6% против 25,7%; (р<0,05) и уменьшение удельного веса пациентов с высоким уровнем Бобщ (3 п/гр.) – 11,4% 49 против 31,4% соответственно (р<0,05). Кроме того, необходимо подчеркнуть, что содержание Бобщ достоверно снизилось лишь у больных 3 п/гр. микст-гепатитом по сравнению с поступлением - 121,3±13,9 против 233,1±35,1 (р<0,05). Таблица 3.2.6. Распределение больных по группам в зависимости от выраженности уровня общего билирубина Бобщ (мкмоль/л) I (при поступлении) II (при выписке) Результат ХГА n=32 норма n 10 –N % 31,3 1 п/гр. n 19 >N до 5N % 59,4 2 п/гр. M±m 57,5±7,8 n 3 ≥5N % 9,4 3 п/гр. M±m 163,5±55,9 норма n 16 –N % 50,0 1 п/гр. n 14 >N до 5N % 43,8 2 п/гр. M±m 50,8±6,6 n 2 ≥5N % 6,3 3 п/гр. M±m 102,0±3,9 Р >0,05 >0,05 0,1 <0,05 0,1 >0,05 >0,05 0,1 >0,05 0,1 ХГМ n=35 9 25,7* 15 42,9 43,4±5,1 11 31,4** 233,1±35,1*** 17 48,6* 14 40,0 44,4±4,5 4 11,4** 121,3±13,9*** *- достоверность между периодами I-II 1п/гр. ** - достоверность между периодами I-II 2п/гр. *** - достоверность между периодами I-II 3п/гр. Таким образом, при поступлении удельный вес больных с высоким уровнем Бобщ был достоверно выше при ХГМ, чем при ХГА. Однако к выписке из стационара только при ХГМ наблюдалось достоверное увеличение удельного веса больных с нормальными цифрами Бобщ и снижение частоты пациентов с его высоким уровнем. Как следует из табл. 3.2.7. при поступлении удельный вес больных с минимальной активностью АЛТ был достоверно выше при ХГА – 40,6% против 14,1% при ХГМ (р<0,05), а с умеренной (2 подгруппа), наоборот, при ХГМ 65,7% 50 против 37,5% (р<0,05). Количество больных с высоким уровнем АЛТ (3 подгруппа) не различалось по этиологии, но степень ее активности регистрировалась достоверно выше при ХГМ: 1035,3±147,0 против 652,0±88,3 (р<0,05). Необходимо подчеркнуть, что к выписке из стационара удельный вес пациентов с умеренной активностью АЛТ (2 подгруппа) оставался также выше при ХГМ – 51,4% против 25,0% (р<0,05). Частота встречаемости больных с высоким уровнем АЛТ (3 п/гр.) была одинакова при гепатитах различной этиологии, однако степень ее повышения была значимо выше у больных ХГМ – 611,5±20,1 против 414,0±43,0 (р<0,001) у пациентов ХГА. Таблица 3.2.7. Распределение больных по группам в зависимости от степени активности АЛТ АЛТ (ед/л) I (при поступлении) II (при выписке) Результат ХГА n=32 Р ХГМ n=35 n 13 6 1 п/гр <0,05 Миним. % 40,6 14,1 До 3N M±m 72,6±5,7 0,1 77,0±25,5 n 12 23 2 п/гр <0,05 Умер. % 37,5 65,7 3Nдо10N M±m 184,6±19,8 0,1 219,4±14,1 n 7 6 3 п/гр. >0,05 Высокая % 21,9 17,1 ≥10N M±m 652,0±88,3*** 0,05 1035,3±147,0*** n 19 15 1 п/гр >0,05 Миним. % 59,4 42,9 До 3N M±m 60,1±7,9 0,1 73,7±7,05 n 8 18 2 п/гр <0,05 Умер. % 25 51,4 3Nдо10N M±m 175,0±48,5 0,1 172,2±15,7 n 5 2 3 п/гр. >0,05 Высокая % 15,6 5,7 ≥10N M±m 414,0±43,0*** 0,001 611,5±20,07*** * - достоверность между периодами I-II 1п/гр. ** - достоверность между периодами I-II 2п/гр. *** - достоверность между периодами I-II 3п/гр. Значимое динамическое уменьшение активности АЛТ наблюдалось только при высокой ее степени (3 подгруппа), причем независимо от этиологии. Так, у 51 больных ХГА уменьшилась с 652,0±88,3 до 414,0±43,0 (р<0,05), а у пациентов ХГМ – с 1035,3±147,0 до 611,5±20,1 (р<0,05). Таким образом, можно констатировать, что удельный вес больных с умеренной активностью АЛТ достоверно чаще регистрировали при ХГМ в течение всего времени пребывания в стационаре, в то время как при алкогольной этиологии значимо чаще встречались пациенты с минимальной ее активностью в начальном периоде. Максимальная степень повышения АЛТ была при смешанной этиологии гепатита. Таблица 3.2.8. Распределение больных по группам в зависимости от степени активности АСТ АСТ (ед/л) I (при поступлении) II (при выписке) Результат n 1 п/гр. Миним. % До 3N M±m n 2 п/гр. Умер. % 3Nдо10N M±m n 3 п/гр. Высокая % ≥10N M±m n 1 п/гр. Миним. % До 3N M±m n 2 п/гр. Умер. % 3Nдо10N M±m n 3 п/гр. Высокая % ≥10N M±m ХГА n=32 8 25* 81,8±6,9 19 59,4** 205,3±12,4 5 15,6 416,0±32,9 21 65,6* 71,9±8,1 11 34,4** 171,3±26,3 - Р >0,05 0,1 >0,05 0,1 <0,05 0,1 >0,05 0,1 >0,05 0,1 ХГМ n=35 5 14,3* 82,7±7,1 19 54,3 185,2±21,2 11 31,4*** 469,1±49,7 17 48,6* 66,2±5,8 16 45,7 225,9±27,6 2 5,7*** 422,3±35,6 *- достоверность между периодами I-II 1п/гр. ** - достоверность между периодами I-II 2п/гр. *** - достоверность между периодами I-II 3п/гр. Как видно из табл. 3.2.8., при поступлении удельный вес больных с высокой активностью АСТ был достоверно выше при ХГМ – 31,4% против 15,6% при ХГА (р<0,05). К выписке увеличилось количество больных с минимальной 52 активностью АСТ как при ХГА (с 25% до 65,6%; р<0,05), так и при ХГМ (с 14,3% до 48,6%; р<0,05). Динамически значимое снижение процента больных с умеренной активностью АСТ наблюдалось лишь при ХГА (с 59,4% до 34,4%; р<0,05). У больных ХГМ регистрировалось достоверное уменьшение удельного веса пациентов с высокой степенью активности АСТ - 3 п/гр. (с 31,4% до 5,7%; р<0,05), что не наблюдалось при ХГА. Таким образом, при ХГМ, в отличие от ХГА, частота больных с высокой степенью активности АСТ была достоверно больше как при поступлении, так и при выписке из стационара при одинаковых средних значениях. Детальный анализ по степени активности ГГТП представлен в табл. 3.2.9. Как видно из таблицы 3.2.9, при поступлении удельный вес больных с различной степенью активности ГГТП был одинаков и не зависел от этиологии. Однако при выписке частота пациентов с высокой степенью активности ГГТП (3 подгруппа) была значимо выше при ХГА по сравнению с ХГМ – 31,3% против 5,7% (р<0,05). Следует подчеркнуть, что уровень ГГТП достоверно уменьшился к выписке из стационара только у больных ХГМ при минимальной ее активности – в 1 подгруппе - с 141,4±16,1 до 85,3±17,4 (р<0,05) при одновременном достоверном снижении удельного веса пациентов с высокой активностью – 3 подгруппа – с 31,4% до 5,7% (р<0,05) . Следовательно, активность ГГТП достоверно уменьшалась только при ХГМ у больных с минимальной степенью ее выраженности (1 подгруппа) при значимом снижении удельного веса пациентов с высокой активностью (3 подгруппа). При ХГА выраженность степени активности, так же как и частота ее встречаемости, была одинаковой в течение всего периода пребывания в стационаре. Необходимо подчеркнуть, что даже при выписке удельный вес больных с высокой степенью активности ГГТП был достоверно выше при ХГА, чем при ХГМ. Таблица 3.2.9. 53 Распределение больных по группам в зависимости от степени активности ГГТП ГГТП (ед/л) Результат 1 п/гр Миним. До 5N I (при поступлении) 2 п/гр Умер. 5Nдо20N 3 п/гр. Высокая ≥20N 1 п/гр Миним. До 5N. 2 п/гр II (при выписке) Умер. 5Nдо20N 3 п/гр. Высокая ≥20N. ХГА n=32 Р ХГМ n=35 n 4 8 >0,05 % 12,5 22,9 M±m 137,5±58,5 0,1 141,4±16,1* n 13 16 >0,05 % 40,6 45,7 M±m 419,1±54,2 0,1 461,4±64,9 n 15 11 >0,05 % 46,9 31,4*** M±m 1374,1±155,2 0,1 1221,7±179,7 n 5 10 >0,05 % 15,6 28,6 M±m 101,0±25,0 0,1 85,3±17,4* n 17 23 >0,05 % 53,1 65,7 M±m 447,3±67,9 0,1 352,0±37,7 n 10 2 <0,05 % 31,3 5,7*** M±m 1235,3±237,6 0,1 1037,0±89,6 * - достоверность между периодами I-II 1п/гр. * - достоверность между периодами I-II 2п/гр. ** - достоверность между периодами I-II 3п/гр Детальный анализ уровня ЩФ представлен в табл. 3.2.10. Как видно из таблицы 3.2.10., исходная активность ЩФ у большинства больных, независимо от этиологии ХГ, была выше показателей здоровых доноров, но в пределах референсных значений – 68,8% при ХГА и 85,7% - при ХГМ. При проведении детального анализа максимальный уровень ЩФ отмечался у пациентов ХГМ - 755,4±50,6 против 588,0±50,9 (р<0,05) при ХГА. К выписке из стационара отмечалось достоверное увеличение удельного веса больных с нормальными цифрами ЩФ только при ХГА - с 68,8% до 93,8% (р<0,05). К выписке ни в одной из групп не отмечалось больных с высокой активностью ЩФ. Таким образом, активность ЩФ у большинства пациентов независимо от этиологии регистрировалась в пределах референсных значений, как при поступлении, так и при выписке из стационара. При поступлении у 54 незначительного количества больных ее активность превышала 2 нормы и максимальная степень ее активности наблюдалась при ХГМ - 755,4±50,6 против 588,0±50,9 (р<0,05). Таблица 3.2.10. Распределение больных по группам в зависимости от степени активности ЩФ ЩФ (ед/л) I период (при поступлении) II период (при выписке) Результат n норма – N 1 п/гр. % n >N-2N % 2 п/гр. M±m n >2N % 3 п/гр. M±m n норма – N 1 п/гр % n >N-2N % 2 п/гр. M±m n >2N % 3 п/гр. M±m ХГА n=32 22 68,8* 7 21,9 311,3±13,4 3 9,4 588,0±50,9 30 93,8* 2 6,3 309,6±15,8 - Р >0,05 >0,05 0,1 >0,05 0,05 >0,05 >0,05 0,1 - ХГМ n=35 30 85,7 3 8,6 371,5±49,5 2 5,7 755,4±50,6 32 91,4 3 8,6 356,0±39,2 - * - достоверность между периодами I-II 1п/гр. * - достоверность между периодами I-II 2п/гр. ** - достоверность между периодами I-II 3п/гр. Подводя итоги главы 3.2, можно констатировать, что среди больных ХГ независимо от этиологии заболевания преобладали мужчины молодого возраста. Состав больных обеих групп по возрасту был практически одинаков. В стационар больные ХГА и ХГМ поступали в состоянии средней тяжести в практически одинаковые сроки. Отягощенный преморбидный фон отмечался достоверно чаще при ХГМ, чем при ХГА. Удельный вес клинических симптомов, так же как и их длительность, достоверно чаще регистрировались при ХГМ, чем при ХГА. 55 Биохимические показатели при поступлении были одинаковы, кроме активности ГГТП, которая регистрировалась в 2 раза выше у пациентов ХГА. Снижение в динамике уровня общего билирубина отмечалось только у больных ХГМ. Активность АЛТ в обеих группах почти не изменялась и оставалась высокой в течение всего времени пребывания в стационаре. Концентрация АСТ и ГГТП достоверно уменьшалась к выписке как при ХГА, так и при ХГМ. Проведенный детальный анализ каждого биохимического показателя выявил, что удельный вес больных с умеренной активностью АЛТ, также как и максимальная степень активности данного показателя, достоверно чаще регистрировались при ХГМ в течение всего времени пребывания в стационаре. Аналогичные результаты получены по активности АСТ. Значимое снижение количества больных с высокой концентрацией ГГТП, также как степени активности данного показателя, регистрировались только при ХГМ. Клинические примеры Клинический пример №1. Больной Р.З.А., 30 лет. 7 октября 2012 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, головную боль, тошноту, снижение аппетита, тянущие боли в правом подреберье, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, бессонницу. Анамнез заболевания: Впервые в 2008 г. при обследовании обнаружены анти-ВГС. Не лечился, к врачам не обращался. В конце сентября заметил желтушность кожных покровов, беспокоила головная боль, тошнота. За медицинской помощью не обращался. 7.10.12 – резко выраженная слабость, тошнота, головная боль, яркая желтуха. Госпитализирован в ИКБ №2 по скорой медицинкой помощи. Эпидемиологический анамнез: употреблял наркотики (внутривенно героин) с 2002 по 2005 гг. В окружении были больные гепатитом С. В последующем стал злоупотреблять алкоголем (в среднем 1-2 л водки в день или 2-3 л пива). Перенесенные заболевания: в 1994 г. - острая язва желудка и 12-перстной кишки, в 2010 г. желудочно-кишечное кровотечение, частые ОРВИ. Вредные привычки: курит 8-10 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво, водку, виски. Состояние при поступлении: Кожа желтая, склеры иктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, при глубокой пальпации определяется болезненность в области правого подреберья. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 3 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений не выявлено. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: единичные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема, гипотрофия мышц плечевого пояса. Моча темная. Стул оформлен, ахоличен. Обследование: Aнти-ВГС – положительны от 8.10.12. РНК ВГС – обнаружена от 16.10.12, 3 генотип, количество ВГС – 2,3*10^6 МЕ/мл. 56 Дата 8.10.12 22.10.- выпка Динамика показателей 8.10.12 22.10. - выпка Эритроциты (*1012/л) 4,5 4,74 Б.общ (мкмоль/л) 315 52 Общий анализ крови Гемоглобин Лейкоциты (г/л) (*109/л) 138 13,8 111 11 Тромбоциты (*109/л) 414 313 Биохимический анализ крови Б.пр АЛТ АСТ ЩФ (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) (ед/л) 170 310 304 864 23 154 79 376 ГГТП (ед/л) 1272 427 CОЭ (мм/час) 10 5 Альбумин (г/л) 62 - УЗИ органов брюшной полости: Свободная жидкость не определяется. Увеличение и диффузные изменения паренхимы печени. Воротная вена до 12 мм, Селезеночная вена до 6 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Заключение: Хронический гепатит сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь), средней тяжести в стадии обострения. Сопутствующие заболевания: хронический панкреатит, язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки в стадии ремиссии. На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 7 день пребывания в стационаре, при выписке остается легкая слабость, головная боль прошла на 5, тошнота – на 3 день, кожа – бледно-желтая, моча светлая, стул окрашен. На 15 день стационарного лечения больной выписан по настоятельной просьбе. Состояние при выписке: Кожа физиологической окраски, чистая. Склеры слегка иктеричны, инъецированы. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 2-3 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений нет. Моча светлая. Кал окрашен. Клинический пример №2. Больной З.С.Б. 30 лет, госпитализирован в ИКБ №2 14.12.13 с жалобами на общую слабость, дискомфорт в области правого подреберья, желтую окраску склер. Потемнение мочи, бессонницу. Анамнез заболевания: 2 дня назад появилась тяжесть в правом подреберье, тошнота, темная моча. 14.12.13 - два раза рвота, заметил желтуху. Вызвал скорую помощь, госпитализирован в ИКБ №2. Эпидемиологический анамнез: Употребление наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем. Перенесенные заболевания: в 2004 г. – черепно-мозговая травма, травма тазобедренных суставов, протезирование тазобедренных суставов. В 2008 г. операция по поводу варикоцеле. Хронический бронхит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: курит, злоупотребляет алкоголем – пиво, водка. Последний прием алкоголя 13.12.13 – 1,0 л водки. Состояние при поступлении: Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, чистые. На коже верхнего плечевого пояса – сосудистые звездочки. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений не выявлено. Живот мягкий, при глубокой пальпации определялась болезненность в области правого подреберья. Симптомов 57 раздражения брюшины нет. Печень выступает на 6-7 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. Моча темная. Стул оформлен, окрашен. Обследование: Общий анализ крови Дата Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты CОЭ 12 9 9 (*10 /л) (г/л) (*10 /л) (*10 /л) (мм/час) 14.12.13 4,24 135 7,8 152 12 24.12.13 3,86 187 6,9 187 8 Дата 14.12.13 24.12.13 Бобщ (мкмоль/л) 73,5 48,3 Биохимический анализ крови Бпр АЛТ АСТ ЩФ (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) (ед/л) 38 131 244 314 21 83,5 97,2 264 ГГТП (ед/л) 1981 1561 Альбумин (г/л) 59 - Маркеры вирусных гепатитов отрицательны от 16.12.13 УЗИ органов брюшной полости 28.01.13г.: Увеличение и диффузные изменения паренхимы печени. Воротная вена до 11 мм, Селезеночная вена до 5 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Умеренное утолщение паренхимы почек. Диагноз: Хронический гепатит алкогольной этиологии, средней тяжести в стадии обострения. Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит. Хронический бронхит, ремиссия. На фоне терапии отмечалась положительная динамика: слабость на 4 день меньше, тошнота, рвота на 3 день не беспокоила. На 10 день стационарного лечения больной переведен в профильный стационар. Как следует из приведенных примеров, у первого больного ХГМ клиническая картина характеризовалась выраженной общей слабостью, головной болью, диспепсией, снижением аппетита, нарушением сна, яркой желтухой. У второго больного ХГА клинические проявления были более скудными: общая слабость, диспепсия, бессонница, иктеричность склер. В динамике жалобы на слабость дольше сохранялись у первого больного, диспепсия исчезла в одинаковые сроки. При поступлении у больного ХГМ регистрировались высокие уровни общего билирубина, ГГТП и умеренная активность АЛТ и АСТ. У больного ХГА наблюдались минимальная активность АЛТ, умеренная активность АСТ, умеренное повышение общего билирубина, высокая активность ГГТП. В динамике у первого пациента наблюдалось значительное снижение уровня общего билирубина, в то время как у второго пациента лишь незначительное. Активность печеночных ферментов в динамике уменьшалась до минимальной активности, как у больного ХГМ, так и ХГА. Уровень ГГТП значительно снизился лишь у первого пациента. Таким образом, клинические примеры подтверждают вывод о том, что ХГМ клинически протекает тяжелее и длительнее, чем ХГА. Максимальная степень повышения АЛТ регистрируется при смешанной этиологии гепатита, активность ГГТП достоверно уменьшается только при ХГМ. 58 3.3. Состояние системы гемостаза у больных хроническими гепатитами различного генеза Для оценки системы гемостаза проводилось изучение показателей АЧТВ, МНО, тромбинового времени, уровня фибриногена, при поступлении у 25 пациентов с хроническим гепатитом алкогольной этиологии и у 27 больных хроническим микст гепатитом и при выписке у 22 пациентов с ХГА, 24 – ХГМ. Показатели гемостаза у больных хроническими гепатитами различной этиологии представлены в таблицах 3.3.1 и 3.3.5. Как видно из таблицы 3.3.1, длительность АЧТВ, значения МНО, тромбинового времени, концентрация фибриногена в крови по средним значениям были в пределах нормальных значений и не зависели от этиологии гепатита, как при поступлении, так и при выписке из стационара. Был проведен детальный анализ показателей системы гемостаза в зависимости от степени их изменения: АЧТВ, МНО, тромбиновое время, фибриноген- 1 подгруппа – в пределах нормы (N); 2 подгруппа – выше N; 3 подгруппа – ниже N. Детальный анализ показателей системы гемостаза (табл. 3.3.2) подтвердил среднестатистические данные. Так, у всех больных ХГА (100%) значения АЧТВ, как при поступлении, так и при выписке были в пределах нормы, а при ХГМ нормальные значения отмечались только в 81,5%, а в 18,5% - выше нормальных величин. МНО у всех больных, как при поступлении, так и при выписке регистрировалось в пределах нормальных значений и не зависело от этиологии. При детальном анализе выявлено, что у всех (100%) больных ХГА тромбиновое время было в пределах нормальных цифр (табл. 3.3.3). При ХГМ нормальные показатели регистрировались при поступлении только у 70,4%, а при выписке – у 87,5%. Соответственно увеличение тромбинового времени, как при поступлении, так и при выписке отмечалось – в 29,6% и 11,1% случаях. 59 Таблица 3.3.1. Показатели системы гемостаза у больных хроническими гепатитами различной этиологии NN п/п Показатели Контрольные значения 1 АЧТВ(сек.) МНО Тромбиновое время (сек.) Фибриноген (г/л) 2 3 4 ХГА (1) (М±m) ХГМ (2) (М±m) I (n=25) P (I-II) II (n=22) I (n=27) P (I-II) II (n=24) PI (1-2) P II (1-2) 31,6±1,1 1,1±0,1 25,8±0,9ᶰᶰᶰ 0,1 26,4±0,9ᶰᶰ 28,3±0,2ᶰᶰ 0,1 31,1±2,5 0,05 0,1 1,1±0,1 0,1 1,1±0,1 1,1±0,1 0,1 1,1±0,1 0,1 0,1 15,3±1,4 16,8±0,7 0,1 16,2±0,7 18,9±1,4 0,1 18,3±2,8 0,1 0,1 2,8±0,2 4,3±0,5ᶰᶰᶰ 0,1 4,5±0,5ᶰᶰᶰ 3,4±0,3 0,1 3,7±0,2ᶰᶰ 0,1 0,1 I - Показатели при поступлении II - Показатели при выписке ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 Таблица 3.3.2. Динамика АЧТВ при индивидуальном анализе у больных хроническими гепатитами различного генеза Периоды ХГА ХГМ ХГА-ХГМ ХГА-ХГМ I P II I P II P I-I P II-II норма n % 25 100 >0,05 22 100 22 81,5 >0,05 24 100 <0,05 <0,05 M±m 25,8±0,9 >0,05 26,4±0,9 25,1±0,1 <0,05 31,1±2,5 <0,05 <0,05 I - Показатели при поступлении; II – Показатели при выписке n 5 - Выше нормы % M±m 18,5 37±1,2 - n - Ниже нормы % M±m - Всего N % 25 100 >0,05 22 100 27 100 >0,05 24 100 >0,05 >0,05 M±m 25,8±0,9 >0,05 26,4±0,9 28,3±0,2 >0,05 31,1±2,5 <0,05 >0,05 60 Таблица 3.3.3. Динамика тромбинового времени при индивидуальном анализе у больных хроническими гепатитами различного генеза Периоды ХГА ХГМ ХГА-ХГМ ХГА-ХГМ I P II I P II P I-I P II-II норма n % 25 100 >0,05 22 100 19 70,4 >0,05 21 87,5 >0,05 >0,05 M±m 16,8±0,7 >0,05 16,2±0,7 17,3±1,1 >0,05 18,0±0,6 >0,05 >0,05 n 8 3 Выше нормы % M±m 29,6 23,0±0,6 >0,05 >0,05 11,1 22,0±1,1 <0,05 >0,05 - Ниже нормы n % M±m - - - Всего M±m 16,8±0,7 >0,05 16,2±0,7 18,9±1,4 >0,05 18,3±2,8 >0,05 >0,05 N % 25 100 >0,05 22 100 27 100 >0,05 24 100 >0,05 >0,05 I - Показатели при поступлении II - Показатели при выписке Таблица 3.3.4. Динамика фибриногена при индивидуальном анализе у больных хроническими гепатитами различного генеза Периоды ХГА ХГМ ХГА-ХГМ ХГА-ХГМ I P II I P II P I-I P II-II I - Показатели при поступлении II - Показатели при выписке норма % 76 >0,05 19 86,4 27 100 >0,05 24 100 <0,05 <0,05 n 19 M±m 3,9±0,7 >0,05 4,2±0,4 3,4±0,3 >0,05 3,7±0,2 >0,05 >0,05 Выше нормы % M±m 24 5,4±0,3 >0,05 >0,05 3 12 5,0±0,1 <0,05 <0,05 n 6 Ниже нормы % M±m - n - Всего N % 25 100 >0,05 22 100 27 100 >0,05 24 100 >0,05 >0,05 M±m 4,3±0,5 >0,05 4,5±0,5 3,4±0,3 >0,05 3,7±0,2 >0,05 >0,05 61 Таким образом, у больных ХГМ при поступлении достоверно чаще встречались повышенные показатели тромбинового времени, чем у пациентов ХГА (р<0,05). Наоборот, количество фибриногена (табл. 3.3.4) регистрировалось в пределах нормы у всех больных ХГМ, а увеличение его - только у больных ХГА – в 24% при поступлении и 12% при выписке. Следовательно, при ХГМ достоверно чаще наблюдались нормальные цифры фибриногена при поступлении. Как видно из табл. 3.3.5, суммарная концентрация нитратов и нитритов при поступлении у пациентов обеих групп достоверно не отличалась от уровня здоровых лиц. Необходимо отметить, что у больных ХГА при выписке из стационара отмечалось достоверное ее уменьшение по сравнению с исходными данными (р<0,05) и показателями NOх при ХГМ (р<0,05). Активность ФВ в обеих группах регистрировалась выше показателей здоровых доноров более чем в 3 раза как при поступлении, так и при выписке и не зависела от этиологии гепатита (табл. 3.3.5). В обеих группах агрегация тромбоцитов (АТ) и эритроцитов (АЭ)– значительно, в 2 и больше раз были ниже уровня здоровых лиц как при поступлении, так и при выписке из стационара (табл. 3.3.5). Агрегация тромбоцитов у пациентов с ХГМ достоверно повышалась к выписке, оставаясь меньше уровня здоровых лиц – 41,4±3,3 и 58,6±5,3 (р<0,05), в то время как у больных ХГА наблюдалась лишь тенденция к ее увеличению. Агрегация эритроцитов при поступлении регистрировалась достоверно ниже у больных ХГА, чем у пациентов ХГМ – 32,9±5,1 против 51,0±5,0 (р<0,05) соответственно, оставаясь у всех стабильно ниже нормы. Уровень Д-димеров у пациентов ХГА и ХГМ по среднестатистическим данным достоверно не отличался от показателей здоровых лиц и между группами, как при поступлении, так и при выписке (табл. 3.3.5). Был проведен детальный анализ показателей гемостаза в зависимости от степени их изменения. 62 Таблица 3.3.5. Показатели гемостаза у больных хроническими гепатитами различной этиологии по среднестатистическим данным Показатели Контрольные значения NOх (мкМ) 18,3±2,7 ФВ (%) 61,1±4,6 АТ (%) 82,5±5,3 АЭ (%) 83,2±5,0 Д –димеры (нг/мл) 500,0±35,0 ХГА (1) (M±m) P I (n=28) II (n=16) (I-II) ХГМ (2) (M±m) Р I (n=29) II (n=17) (I-II) 18,9±1,7 0,05 12,0±2,1 21,0±2,0 0,1 188,6±9,8ᶰᶰᶰ 40,5±3,7ᶰᶰᶰ 32,9±5,1ᶰᶰᶰ 638,8±108,3 0,1 0,1 0,1 0,1 202,6±4,4ᶰᶰᶰ 54,0±6,8ᶰᶰ 42,2±7,2ᶰᶰᶰ 533,4±54,7 183,0±5,0ᶰᶰᶰ 42,4±3,3ᶰᶰᶰ 51,0±5,0ᶰᶰᶰ 770,8±127,1 0,1 <0,05 0,1 0,1 P (1-2) I-I II-II 19,0±1,2 0,1 0,05 182,6±13,1ᶰᶰᶰ 58,6±5,3ᶰᶰ 44,0±11,2ᶰᶰ 538,5±103,1 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 NOx – суммарная концентрация нитратов и нитритов; АТ-агрегация тромбоцитов; АЭ-агрегация эритроцитов; ФВ-активность фактора Виллебранда I - Данные при поступлении II - Показатели при выписке ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 63 NOx – 1 подгруппа – в пределах нормы (N); 2 подгруппа – умеренный уровень - выше N; ФВ - 1подгруппа - минимальная активность - >N до 3N, 2 подгруппа – умеренная активность - > 3N; Д-димеры – 1 подгруппа – в пределах нормы (N); 2 подгруппа – умеренный уровень - выше N - до 3N; 3 подгруппа - выше 3N. Таблица 3.3.6. Распределение больных по группам в зависимости от выраженности уровня NOx NOx (мк/М) I - при поступлении Группы больных <N 1 п/гр N 2 п/гр. >N 3 п/гр n % M±m n % M±m n % M±m II – при выписке Группы больных <N 1 п/гр N 2 п/гр. >N 3 п/гр n % M±m n % M±m n % M±m ХГА n=28 8 28,6 9,5±1,1 11 39,3 20,1±0,2 9 32,1 29,2±1,6 ХГА n=16 4 25 10,3±1,5 8 50 20,2±0,6 4 25 30,4±1,4 Р >0,05 0,1 >0,05 0,1 >0,05 0,1 Р >0,05 0,1 >0,05 0,1 >0,05 0,1 ХГМ n=29 7 24,2 11,1±0,6** 12 41,3 18,2±0,6 10 34,5 30,1±2,8 ХГМ n=17 3 17,6 14,1±0,9** 8 47,1 18,7±1,2 6 35,3 29,6±2,1 P (ЦПХГА) I-II P (ЦПХГМ) I-II >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 P (ЦПХГА) I-II P (ЦПХГМ) I-II >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 I - Данные при поступлении II - Показатели при выписке * - достоверность между периодами I-II 1п/гр. * - достоверность между периодами I-II 2п/гр. ** - достоверность между периодами I-II 3п/гр. Детальный анализ NOx (табл. 3.3.6.) показал, что у 41,3% больных ХГМ этот показатель был в пределах нормы, при ХГА в 39,3% случаев. Повышение его уровня наблюдалось при ХГМ в 34,5% случаев, а при ХГА в 32,1% при одинаковых 64 средних значениях. Снижение NOx у больных ХГМ отмечалось в 24,2% случаев, при ХГА – 28,6%. При выписке из стационара сохранялась такая же тенденция. Следует отметить, что у больных ХГМ 1 п/гр. при выписке уровень NOx был значимо выше по сравнению с исходными данными -14,1±0,9 против 11,1±0,6 (р<0,001). Детальный анализ активности ФВ представлен в таблице 3.3.7. Таблица 3.3.7. Распределение больных по группам в зависимости от активности ФВ II – при выписке ФВ (%) I - при поступлении Группы больных N 1 п/гр. >N до 3N 2 п/гр. ≥3N 3 п/гр Группы больных N 1 п/гр. >N до 3N 2 п/гр. ≥3N 3 п/гр n % M±m n % M±m n % M±m n % M±m n % M±m n % M±m ХГА n=28 Р ХГМ n=29 P (ХГА) I-II P (ХГМ) I-II - - - >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 P (ХГА) I-II P (ХГМ) I-II >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 6 21,4 116,3±21,3 22 78,6 207,9±1,6 ХГА n=16 - 4 25 104,8±12,6 12 75 202,6±4,4 - 17 58,6 165,1±4,2 12 41,4 207,9±1,8 ХГМ n=17 - - - <0,05 0,05 <0,05 0,1 Р >0,05 <0,01 >0,05 0,1 9 52,9 165,0±12,6 8 47,1 209,0±17,6 I - Данные при поступлении II - Данные при выписке Ни в одной группе как при поступлении, так и при выписке не регистрировалось больных с нормальной активностью ФВ, а только с повышенной активностью. Удельный вес больных с умеренной активностью ФВ (1 подгруппа) при поступлении был достоверно выше (р<0,05) при ХГМ, чем при ХГА (58,6% против 21,4%), так же, как и активность данного показателя - 165,1±4,2 против 65 116,3±21,3. Однако количество больных с высокой активностью ФВ было значимо больше при ХГА по сравнению с ХГМ – 78,6% против 41,4%. К выписке из стационара сохранялась аналогичная тенденция. Как видно из таблицы 3.3.8, при поступлении только у 50 и более процентов больных ХГ любой этиологии наблюдались нормальные показатели Д-димеров, а при выписке – уже более чем у 80%. Увеличение уровня Д-димеров отмечалось у больных обеих групп как при поступлении, так и при выписке из стационара, и также не зависело от этиологии гепатита. Необходимо подчеркнуть, что при поступлении в среднем у 32% пациентов ХГА и ХГМ регистрировалась максимальная степень повышения данного показателя - 1711,8±361,6 и 1633,2±179,1 соответственно. К выписке наблюдалась положительная динамика: удельный вес больных с нормальными значениями Д-димеров в обеих группах увеличился до 81-82% и отсутствовали пациенты с высоким их уровнем (рI-II<0,05). Таблица 3.3.8. Распределение больных по группам в зависимости от степени увеличения уровня Д-димеров I - При поступлении норма – N 1 п/гр >N до 3N 2 п/гр. ≥3N 3 п/гр. n % n норма – N 1 п/гр >N до 3N 2 п/гр. ≥3N ХГА n=30 Р 14 50 ХГМ n=32 ХГА n=16 Р 13 % 81,2 n % M±m n % 3 18,8 719,6±56,6 0 0 P (ХГА) P (ХГМ) I-II I-II 14 >0,05 48,3 n 5 6 >0,05 % 17,8 20,7 M±m 919,0±127,4 0,1 748,7±49,3 n 9 9 >0,05 % 32,1 31,0 M±m 1711,8±361,6 0,1 1633,2±179,1 Группы больных II – при выписке Д –димеры (нг/мл) Группы больных ХГМ n=17 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 P (ХГА) P (ХГМ) I-II I-II 14 >0,05 >0,05 0,1 82,4 3 17,6 847,6±76,9 0 0 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 66 3 п/гр M±m - - I - Данные при поступлении II - Данные при выписке Подводя итоги главы 3.3., можно констатировать, что все показатели коагуляционной системы были в пределах нормальных значений и не зависели от этиологии гепатита, как при поступлении, так и при выписке из стационара. Суммарная концентрация нитратов и нитритов при поступлении у пациентов обеих групп достоверно не отличалась от уровня здоровых лиц. У больных ХГА к выписке отмечалось достоверное уменьшение NOx по сравнению с исходными данными, но при этом она значимо не отличалась от уровня здоровых лиц. Активность фактора Виллебранда (ФВ) как при поступлении, так и при выписке, регистрировалась выше нормы более чем в 3 раза и не зависела от этиологии гепатита. В обеих группах агрегация тромбоцитов (АТ), эритроцитов (АЭ) как при поступлении, так и при выписке из стационара, значительно, в 2 и больше раз были ниже уровня здоровых лиц. Агрегация тромбоцитов у пациентов ХГМ достоверно повышалась к выписке, оставаясь меньше уровня здоровых лиц. Агрегация эритроцитов при поступлении регистрировалась достоверно ниже у больных ХГА, чем ХГМ, оставаясь у всех стабильно ниже нормы. Уровень Д-димеров у пациентов ХГА и ХГМ достоверно не отличался от уровня здоровых лиц и между группами как при поступлении, так и при выписке из стационара. Детальный анализ показателей системы гемостаза выявил, что у больных ХГМ при поступлении достоверно чаще регистрировалось повышение длительности тромбинового времени, а увеличение уровня фибриногена - только у больных ХГА. Удельный вес больных с умеренной активностью ФВ так же, как и степень его активности отмечались достоверно выше только при ХГМ, Клинические примеры. Клинический пример №3. Больной С.Д.В., 42 лет. 18 января 2012 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на общую слабость, тошноту, снижение аппетита, тянущие боли в правом подреберье, пастозность голеней, бессонницу. 67 Анамнез заболевания: Впервые в 1998 г. при обследовании обнаружены анти-ВГС. Противовирусную терапию не получал. Ухудшение самочувствия с декабря 2011 г.: слабость, повышенная утомляемость, тяжесть в правом подреберье, периодически – тошнота, горечь во рту, вздутие живота, пастозность голеней. По 03 госпитализирован в ИКБ №2. Эпидемиологический анамнез: в\в ПАВ не употребляет. В 1994г. - аппендэктомия. Злоупотребляет алкоголем в течение 7 лет (в среднем 1 л водки в день или 1-2 л пива). Перенесенные заболевания: Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический панкреатит, хронический бронхит. Вредные привычки: курит 10-15 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво, водку. Состояние при поступлении: Кожа физиологической окраски, склеры субиктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, при глубокой пальпации определяется болезненность в области правого подреберья. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 3,5 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений не выявлено. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Со слов больного, моча насыщенно - желтого цвета, стул кашицеобразный 1-2 раза в день, без патологических примесей, окрашен. Обследование: Дата 18.01.12 01.02.12 Эритроциты (*1012/л) 3,6 4,0 Динамика показателей 18.01.12 01.02.12 Б.общ (мкмоль/л) 34 14 Динамика показателей 18.01.12 01.02.12 АЧТВ (сек.) 26 24 Динамика показателей 18.01.12 01.02.12 Общий анализ крови Гемоглобин Лейкоциты (г/л) (*109/л) 144 16,8 147 12,5 Тромбоциты (*109/л) 219 313 Биохимический анализ крови Б.пр АЛТ АСТ (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) 13 218 124 5 166 93 ЩФ (ед/л) 218 166 Показатели системы гемостаза МНО ПТИ (%) Тромбиновое время (сек.) 1,19 84 22 0,9 93 20 Дополнительные показатели системы гемостаза NOx ФВ АТ АЭ 52 18 167 140 25 54 CОЭ (мм/час) 28 10 51 10 ГГТП (ед/л) 801 383 Фибриноген (г/л) 2,5 2,5 Д-димеры 967 724 Анти-ВГС – положительны от 23.01.12. РНК ВГС (ПЦР) – обнаружена от 27.01.12; 1 генотип ВГС; количество ВГС – 6,4*10^6 МЕ/мл. 68 УЗИ органов брюшной полости: Свободная жидкость не определяется. Увеличение и диффузные изменения паренхимы печени (правая доля 154мм, левая доля 90 мм). Воротная вена до 10 мм, Селезеночная вена до 6 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Заключение: Хронический гепатит сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь), средней тяжести в стадии обострения. Сопутствующие заболевания: хронический панкреатит, язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки в стадии ремиссии. Периартрит мелких суставов левой стопы. На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 10 день пребывания в стационаре, при выписке остается легкая слабость, тошнота – на 2 день, кожа физиологической окраски, моча светлая, стул окрашен. На 35 день стационарного лечения больной выписан в удовлетворительном состоянии. Состояние при выписке: Кожа и видимые слизистые физиологической окраски, чистый. Язык влажный, негусто обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 2-3 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений нет. Моча светлая. Кал окрашен. Клинический пример №4. Больной С.Р.М. 57 лет, госпитализирован в ИКБ №2 11.12.13 с жалобами на общую слабость, дискомфорт в области правого подреберья, боль в эпигастрии, потемнение мочи, бессонницу. Анамнез заболевания: ухудшение самочувствия в течение 6 месяцев: тяжесть в правом подреберье, снижение аппетита, повышенная утомляемость, периодически – тошнота. Вызвал скорую помощь, госпитализирован в ИКБ №2. Эпидемиологический анамнез: Употребление наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем (пиво, водка – 0,5 – 1 литра в день). Перенесенные заболевания: Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический панкреатит, полипы желудка и толстого кишечника. Вредные привычки: злоупотребляет алкоголем – пиво, водка. Последний прием алкоголя 10.12.12. Состояние при поступлении: Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, чистые. На коже верхнего плечевого пояса – множественные сосудистые звездочки. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений не выявлено. Живот мягкий, при глубокой пальпации определялась болезненность в области правого подреберья. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. Моча темно-желтого цвета. Стул оформлен, окрашен. Маркеры вирусных гепатитов отрицательны от 12.12.12 УЗИ органов брюшной полости 28.01.13г.: Увеличение и диффузные изменения паренхимы печени (правая доля – 144 мм, левая доля – 75 мм). Удален желчный пузырь. Воротная вена до 11 мм, Селезеночная вена до 5 мм. Неровный контур и диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Умеренное утолщение паренхимы почек. Диагноз: Хронический гепатит алкогольной этиологии, средней тяжести в стадии обострения. Сопутствующие заболевания: Язвенная болезнь желудка, стадии ремиссии. Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. Состояние после холецистоэктомии. Мочекаменная болезнь. Обследование: Дата Эритроциты (*1012/л) Общий анализ крови Гемоглобин Лейкоциты (г/л) (*109/л) Тромбоциты (*109/л) CОЭ (мм/час) 69 12.12.12 25.12.12 Дата 12.12.12 25.12.12 4,7 3,86 Бобщ (мкмоль/л) 25 11,3 Динамика показателей 12.12.12 25.12.12 АЧТВ (сек.) 29 24 Динамика показателей 12.12.12 25.12.12 NOx 35 11 152 5,8 147 6,9 Биохимический анализ крови Бпр АЛТ АСТ ЩФ (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) (ед/л) 6 74 99 216 3 45 45 130 Показатели системы гемостаза МНО ПТИ (%) Тромбиновое время (сек.) 1,15 87 20 1,25 82 20 Показатели системы гемостаза АТ АЭ ФВ 45 32 20 55 204 167 147 21 10 ГГТП (ед/л) 1021 801 Альбумин (г/л) 39 40 Фибриноген (г/л) 3,2 2,3 Д-димеры 495 На фоне терапии отмечалась положительная динамика: слабость на 7 день меньше, тошнота - на 2. На 15 день стационарного лечения больной выписан в удовлетворительном состоянии. Как следует из приведенных примеров, у первого больного ХГМ, так же как у второго пациента с ХГА показатели коагуляционного гемостаза регистрируются в пределах нормы, как при поступлении, так и при выписке из стационара. У больного ХГМ при поступлении наблюдается снижение АТ и АЭ, увеличение уровня Ддимеров, ФВ и NOx. При выписке отмечается нормализация уровня NOx, увеличение значения АТ, при этом данный показатель остается ниже уровня нормы, и уменьшение активности ФВ, D-димеров, но не до нормальных значений. У второго больного ХГА при поступлении регистрируются снижение АТ и АЭ, увеличение уровня ФВ и NOx, и нормальные значения Д-димеров. В динамике наблюдается снижение уровня NOx ниже нормы, а также уменьшение АТ по сравнению с исходными данными, увеличение значения АЭ, при этом данный показатель остается ниже уровня нормы, уменьшение активности ФВ, который все же остается выше нормы. Таким образом, клинические примеры подтверждают вывод о том, что показатели коагуляционнного гемостаза регистрируются в пределах нормальных значений и не зависят от этиологии гепатита как при поступлении, так и при выписке из стационара. АТ, АЭ в обеих группах как при поступлении, так и при выписке отмечаются значительно ниже уровня здоровых лиц. Агрегация тромбоцитов у пациентов ХГМ повышается к выписке, оставаясь меньше уровня здоровых лиц. Агрегация эритроцитов при поступлении регистрируется ниже у больных ХГА, чем при ХГМ, оставаясь у всех стабильно ниже нормы. ФВ отмечается выше нормы у всех больных и не зависит от этиологии гепатита. 70 Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика больных циррозами печени различной этиологии 4.1. Вирусологическая характеристика циррозов печени сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) Как видно по рис. 4, при циррозе печени смешанной этиологии (ЦП-ХГМ) больных с 3 генотипом было достоверно больше, чем с 1 генотипом - 73,5% против 26,5% (р<0,05). ЦП-ХГМ 1 генотип 26,5%* 3 генотип 73,5%* Рис. 4. Распределение больных ЦП-ХГМ по генотипу ВГС Был проведен анализ взаимосвязи вирусной нагрузки и генотипа вируса у больных циррозами печени сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) (табл. 4.1.1). Таблица 4.1.1. Распределение больных ЦП-ХГМ по уровню вирусной нагрузки и генотипу Вирусная нагрузка МЕ/мл Высокая ≥800 000 Pн-в Низкая <800 000 Итого Генотип вируса 1 генотип 3 генотип Р1-3 n % n % 3 33,3 >0,05 >0,05 0 0 <0,001 Всего больных n % 3 8,8 <0,001 6 66,7 >0,05 25 100 31 91,2 9 26,5 <0,05` 25 73,5 34 100 71 Как представлено в табл. 4.1.1, удельный больных ЦП-ХГМ с низкой ВН регистрировался достоверно чаще по сравнению с пациентами с высокой ВН – 91,2% против 8,8% (р<0,001). При этом у больных ЦП-ХГМ с 3 генотипом наблюдалась только низкая ВН у всех 25 человек (100%). Следует отметить, что при сравнительном анализе двух генотипов, низкая ВН встречалась достоверно чаще при 3 генотипе – у 25 из 31 чел. - 80,6% против 19,4% (у 6 из 31; р<0,001) при 1 генотипе. Таким образом, удельный вес больных ЦП-ХГМ с низкой ВН и с 3 генотипом регистрировался значимо чаще по сравнению с пациентами с высокой вирусной нагрузкой и с 1 генотипом, при этом низкая ВН отмечалась достоверно чаще у больных с 3 генотипом. 72 4.2. Клинико-биохимические особенности циррозов печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии. Проводилось комплексное обследование 62 больных циррозами печени различной этиологии. Пациенты были разделены на группы по этиологическому фактору: цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольного генеза (ЦПХГА) - 28 человек, цирроз печени в исходе хронического микст гепатита (ЦПХГМ) – 34 человека. Степень печеночно-клеточной недостаточности оценивалась в соответствии с классификацией Child-Pugh. В группе больных ЦП-ХГА у 10 человек диагностировали ЦП класса В по Чайлд-Пью (1-я группа), у 18 – класс С (2-я группа); при ЦП-ХГМ у 16 – класс В (3-я группа) , у 18 – класс С (4-я группа). Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 4.2.1. Таблица 4.2.1. Распределение больных ЦП по полу и возрасту Пол Группа больных Всего Возраст женский мужской n % n % n % n % n % 18-40 ≥ 61 41-60 ЦП-ХГА 28 8 28,6 20 71,4 15 53,6 12 42,8 1 3,6 ЦП-ХГМ 34 6 17,6 28 82,4 20 58,9 13 38,2 1 2,9 ИТОГО 62 14 22,6 48 77,4 35 56,5 25 40,3 2 3,2 Как видно из табл. 4.2.1, в обеих группах преобладали мужчины. Средний возраст мужчин в группе ЦП-ХГА - 42,0±4,3, в группе ЦП-ХГМ - 38,8±1,6 лет; женщин – 41,0±3,8 и 45,2±6,3 лет соответственно, т.е. молодого работоспособного возраста. В стационар больные ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ поступали в практически одинаковые сроки – на 15,4±2,3 и 18,7±1,7 дни болезни. Койко-день при ЦП–ХГА 73 был значимо короче и составлял 16,7±4,6 дней, при ЦП-ХГМ – 30,8±3,1 дней (р<0,05), что объясняется переводом больных ЦП-ХГА в профильный стационар. Наличие сопутствующих заболеваний представлено в табл. 4.2.2. Таблица 4.2.2. Распределение больных ЦП по наличию сопутствующих болезней Всего у больных Сопутствующие заболевания Группа больных Органов дыхания ЖКТ МПС Прочие n % n % n % n % n % ЦП-ХГА 24 85,7 8 28,6 4 14,3 18 64,3 28 100 ЦП-ХГМ 34 100 15 44,2 8 23,5 22 64,7 34 100 P <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 Как видно из табл. 4.2.2, в обеих группах сопутствующие заболевания отмечались у всех больных (100%). Преобладали болезни желудочно-кишечного тракта, причем чаще у пациентов ЦП-ХГМ – 100% против 85,7% у больных ЦПХГА (р<0,05). Как представлено в табл. 4.2.3, при ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью значимо чаще регистрировались хронический холецистит 71,4% против 20% при ЦП-ХГА (р<0,05), хронический гастрит – 71,4% против 20% (р<0,05), хронический бронхит – 31,3% против 0% (р<0,05) соответственно. Внебольничная пневмония, наоборот, достоверно чаще отмечалась при ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью, чем при ЦПХГМ класса В (40% против 0%). При ЦП класса С по Чайлд-Пью удельный вес сопутствующих заболеваний был одинаков в обеих группах. Частота клинических симптомов, представленная в табл. 4.2.4 и 4.2.5 достоверно не различалась между группами. 74 Таблица 4.2.3. Распределение больных ЦП по наличию сопутствующих болезней ЦПХГА кл.В по ЧайлдПью Сопутствующие Заболевания Р n=10 Хронический панкреатит Хронический холецистит n Хроническая энтеропатия Хронический бронхит Органов дыхания Внебольничная пневмония % 80 n 2 n=16 n=18 13 16 % 20 n 2 92,9 88,9 10 6 20 n 2 71,4 33,3 10 4 20 n 0 71,4 22,2 6 2 0 n 4 42,3 11,1 5 2 40 N 0 31,3 11,1 0 2 0 N 2 0 11,1 0 0 20 N 0 8 44,4 4 22,2 3 16,7 6 33,3 2 >0,05 0 0 3 2 >0,05 % 50 >0,05 >0,05 % 9 >0,05 <0,05 % 72,2 >0,05 <0,05 % 13 >0,05 >0,05 % n=18 >0,05 <0,05 % Р ЦП-ХГМ кл.С по ЧайлдПью >0,05 <0,05 Плеврит Пиелонефрит ЦПХГА кл.С по ЧайлдПью >0,05 ЖКТ Хронический гастрит 8 ЦПХГМ кл.В по ЧайлдПью 11,1 5 >0,05 18,8 11,1 0 0 27,8 МПС МКБ >0,05 % 0 n 8 Прочие 0 0 10 10 >0,05 % 80 1 >0,05 5,6 12 >0,05 71,4 55,6 66,7 75 Таблица 4.2.4. Удельный вес клинических симптомов у больных ЦП класса В по Чайлд-Пью различной этиологии Группа больных Жалобы и объективные симптомы Достоверность ЦП-ХГА n=10 n % ЦП-ХГМ n=16 n % Слабость 10 100 16 100 >0,05 Снижение аппетита 4 40 10 62,5 >0,05 Диспепсические явления 6 60 10 62,5 >0,05 Боли и/или тяжесть в правом подреберье 4 40 7 43,8 >0,05 Изменение характера стула 2 20 5 31,3 >0,05 Головная боль 2 20 7 43,8 >0,05 Кровотечение из носа, десен 2 20 5 31,3 >0,05 Снижение памяти 10 100 13 81,3 >0,05 Нарушение сна 8 80 12 75 >0,05 Желтуха 6 60 13 81,3 >0,05 Асцит 4 40 5 31,3 >0,05 Повышение температуры тела до 37,5 4 40 11 68,8 >0,05 Повышение температуры тела до 38,5 4 40 1 6,3 >0,05 Отеки 2 20 6 37,5 >0,05 Вторичные печеночные знаки 10 100 16 100 >0,05 Контрактура Дюпюитрена 0 0 1 6,3 >0,05 Гематома 0 0 3 18,8 >0,05 P 76 Таблица 4.2.5. Удельный вес клинических симптомов у больных ЦП класса С по Чайлд-Пью различной этиологии Группы больных Жалобы и объективные симптомы ЦП-ХГА кл.С по Чайлд-Пью n=18 n % Достоверность ЦП-ХГМ кл.С по Чайлд-Пью n=18 n % P Слабость 18 100 18 100 >0,05 Снижение аппетита 16 88,9 17 94,4 >0,05 Диспепсические явления 14 77,8 17 94,4 0,05 Боли и/или тяжесть в правом подреберье 12 66,7 11 61,1 >0,05 Изменение характера стула 8 44,4 6 33,3 >0,05 Головная боль 10 55,6 13 72,2 >0,05 Кровотечение из носа, десен 6 33,3 4 22,2 >0,05 Снижение памяти 14 77,8 14 77,8 >0,05 Нарушение сна 14 77,8 16 88,9 >0,05 Желтуха 16 88,9 17 94,4 >0,05 Асцит 14 77,8 16 88,9 >0,05 Повышение температуры тела до 37,5 12 66,7 13 72,2 >0,05 Повышение температуры тела до 38,5 2 11,1 3 16,7 >0,05 Отеки 10 55,6 14 77,8 >0,05 Вторичные печеночные знаки 18 100 18 100 >0,05 Контрактура Дюпюитрена 2 11,1 4 22,2 >0,05 Гематома 6 33,3 4 22,2 >0,05 77 При изучении показателей общего анализа крови (табл.4.2.6) выявлено, что у больных как ЦП-ХГА, так и ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью при поступлении и при выписке отмечалось достоверное снижение эритроцитов (р<0,05), гемоглобина (р<0,05) и тромбоцитов (р<0,01) по сравнению с показателями здоровых лиц. Уровень эритроцитов и гемоглобина регистрировался ниже нормы в течение всего периода пребывания в стационаре и не зависел от этиологии, кроме тромбоцитов, количество которых было достоверно меньше при поступлении у пациентов ЦПХГМ, чем у больных ЦП-ХГА – 133,5±11,3 против 181,0±19,4 (р<0,05) соответственно. Содержание лейкоцитов было в пределах нормальных значений и не зависело от этиологии. У больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью (табл.4.2.7) наблюдалась аналогичная картина – значимое снижение эритроцитов (р<0,001), гемоглобина (р<0,001), тромбоцитов (р<0,001) в течение всего периода лечения. Необходимо отметить, что у пациентов ЦП-ХГА класса С исходный уровень эритроцитов отмечался значимо ниже, чем у больных ЦП-ХГМ класса С - 2,8±0,2 против 3,4±0,2 (р<0,05), а уровень лейкоцитов регистрировался достоверно выше показателей не только здоровых лиц, но и по сравнению с пациентами ЦП-ХГМ как при поступлении, так и при выписке - 14,7±2,4 против 8,0±0,8 (р<0,05) и 13,5±2,6 против 5,9±0,6 (р<0,05) соответственно. Таким образом, изучение общего анализа крови показало, что у пациентов ЦП класса В и С по Чайлд-Пью вне зависимости от этиологии были выявлены: значимое снижение эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов по сравнению с уровнем здоровых лиц. При ЦП класса В наиболее выраженная тромбоцитопения регистрировалась при поступлении у больных ЦП в исходе ХГМ. При ЦП класса С по Чайлд-Пью наблюдался наиболее низкий исходный уровень эритроцитов и достоверный лейкоцитоз как при поступлении, так и при выписке у больных ЦП алкогольной этиологии, что не отмечалось при ЦП в исходе микст-гепатита. 78 Таблица 4.2.6. Показатели общего анализа крови у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью ЦП-ХГА кл. В по Чайлд-Пью (1) (М±m) n=10 I P (I-II) II 181,0±19,4ᶰᶰ 0,1 152,0±37,0ᶰ ЦП-ХГМ кл. В по Чайлд-Пью (2) (М±m) n=16 I P (I-II) II 133,5±19,3ᶰᶰᶰ 0,1 161,7±14,1ᶰᶰᶰ NN п/п Показатели Контрольные значения 1 Тромбоциты 260,6±10,7 2 Эритроциты 4,5±0,2 3,3±0,4ᶰ 0,1 3,1±0,6ᶰ 3,6±0,2ᶰᶰ 0,1 3 Гемоглобин 137,3±2,3 118,6±13,0 0,1 108,7±24,6 119,5±6,1ᶰ 4 Лейкоциты 6,6±0,4 10,3±1,8 0,1 8,2±1,3 7,3±0,8 PI (1-2) P II (1-2) 0,05 0,1 3,4±0,3ᶰᶰ 0,1 0,1 0,1 116,7±5,4ᶰᶰ 0,1 0,1 0,1 7,5±0,8 0,1 0,1 Таблица 4.2.7 Показатели общего анализа крови у больных ЦП различного генеза класса С по Чайлд-Пью NN п/п Показатели Контрольные значения 1 2 3 4 Тромбоциты Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты 260,6±10,7 4,5±0,2 137,3±2,3 6,6±0,4 ЦП-ХГА кл. С по Чайлд-Пью (1) (М±m) n=18 I P (I-II) II 126,9±16,5ᶰᶰᶰ 0,1 150,8±35,4ᶰᶰ 2,8±0,2ᶰᶰᶰ 0,1 3,2±0,1ᶰᶰᶰ 103,6±6,4ᶰᶰᶰ 0,1 113,2±5,8ᶰᶰᶰ 14,7±3,4ᶰ 0,1 13,5±2,6ᶰ I - Показатели при поступлении II - Показатели на 2 декаду стационарного лечения ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 ЦП-ХГМ кл. С по Чайлд-Пью (2) (М±m) n=18 I P (I-II) II 118,7±15,3ᶰᶰᶰ 0,1 126,6±15,2ᶰᶰᶰ 3,4±0,2ᶰᶰᶰ 0,1 3,1±0,2ᶰᶰᶰ 111,0±4,6ᶰᶰᶰ 0,1 101,6±4,8ᶰᶰᶰ 8,0±0,8 0,05 5,9±0,6 PI (1-2) P II (1-2) 0,1 0,05 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1 0,05 79 Рассмотрим динамику биохимических показателей у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью. Среднестатистические данные их представлены в табл. 4.2.8. При поступлении биохимические показатели были одинаковы у больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ, кроме активности АЛТ и АСТ, которые достоверно выше отмечались у пациентов с ЦП-ХГМ - 75,7±10,6 против 33,4±5,4 при ЦП-ХГА (р<0,01) и 216,0±32,4 против 114,8±21,3 (р<0,05) соответственно. Уровень АЛТ в течение всего периода пребывания в стационаре оставался значимо больше у больных ЦП-ХГМ. Содержание билирубина, активность АСТ и ГГТП значительно уменьшались к выписке из стационара по сравнению с исходным уровнем как при ЦП-ХГА, так и ЦП-ХГМ. Однако только уровень ГГТП при выписке регистрировался достоверно выше у больных ЦП-ХГМ по сравнению с пациентами ЦП-ХГА – 178,8±40,3 против 47,5±1,4 (р<0,01). Значения ЩФ были выше показателей здоровых лиц и не различались между обеими группами. У 11 из 16 пациентов (68,8%) с ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью наблюдалось гладкое течение, а у остальных 5 человек (31,2%) - нарастание активности некоторых биохимических показателей – волнообразное течение (p<0,05). У больных ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью не отмечалось волнообразного течения. К выписке у больных ЦП-ХГМ гладкого течения наблюдалось значимое снижение концентрации общего билирубина (c 162,4±44,8 до 45,8±10,1; р<0,05), активности АСТ (c 219,6±43,4 l до 96,2±17,1; р<0,05), ГГТП (с 639,5±160,0 до 183,5±45,4; р<0,05), в отличие от пациентов ЦП-ХГМ волнообразного течения, у которых отмечалось достоверное уменьшение активности только одного показателя – ГГТП (с 683,0±200,3 до 141,0±42,5; р<0,05). Следует подчеркнуть, что при выписке у больных ЦП-ХГМ волнообразного течения, в отличие от ЦП-ХГМ гладкого течения, достоверно выше регистрировались следующие показатели: уровень общего билирубина (98,0±5,9 против 45,8±10,1; р<0,001), активность АЛТ (89±6,4 против 54,6±10,2; р<0,01). 80 Таблица 4.2.8. Динамика биохимических показателей у больных ЦП различного генеза класса B по Чайлд-Пью (среднестатистические данные) Показатели Этиология Период заболевания I PI-II II PII-III III PI-III Билирубин общий ЦПЦПХГА Р ХГМ n-10 n=16 108,7± 166,2± 0,1 20,4 32,3 0,1 0,1 86,0± 140,7± 0,1 12,6 23,8 0,01 0,05 41,0± 51,6± 0,1 9,7 10,7 0,01 0,01 АЛТ ЦПХГА n-10 33,4± 5,4 0,1 34,0± 5,2 0,1 32,7± 6,0 0,1 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара Р 0,01 0,01 0,05 АСТ ЦПХГМ n=16 75,7± 10,6 0,1 64,1± 9,1 0,1 67,6± 13,5 0,1 ЦПХГА n-10 114,8± 21,3 0,1 72,5± 2,0 0,1 61,0± 10,5 0,05 Р 0,05 0,01 0,1 ГГТП ЦП-ХГМ n=16 216,0± 32,4 0,05 114,8± 21,3 0,1 98,4± 15,2 0,01 ЦПХГА n-10 556,0± 124,4 0,1 269,0± 96,4 0,1 47,5± 1,4 0,001 Р 0,1 0,1 0,01 ЩФ ЦПХГМ n=16 653,1± 126,7 0,05 307,8± 72,4 0,1 178,8± 40,3 0,01 ЦПХГА n-10 198,3± 21,9 0,1 206,0± 7,5 0,1 163,3± 38,7 0,1 Р 0,1 0,1 0,1 ЦП-ХГМ n=16 175,7± 15,1 0,1 174,4± 22,1 0,1 156,4± 12,4 0,1 81 В связи с большой вариабельностью биохимических показателей был проведен детальный анализ в зависимости от степени их повышения так же, как и у больных хроническими гепатитами. Детальный анализ по общему билирубину представлен в табл. 4.2.9. Как видно, при поступлении удельный вес так же, как и содержание Б общ в 1 и 2-й подгруппах не различались между пациентами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ. К выписке доля больных с нормальными значениями Бобщ (1 подгруппа) регистрировалась значимо больше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ– 60% против 12,5% (р<0,05). К выписке при умеренно повышенном уровне билирубина (2 подгруппа) достоверно чаще наблюдали пациентов с ЦП в исходе ХГМ по сравнению с ЦП алкогольной этиологии (87,5% против 40%; р<0,05). Самый высокий уровень Бобщ (3 подгруппа) при поступлении регистрировали при ЦП-ХГМ по сравнению с пациентами ЦПХГА - 221,7±35,6 против 136,5±9,6 (р<0,05). Аналогично более высокое его среднее значение оставалось и во 2-й декаде пребывания в стационаре - 180,4±23,5 против 109,0±10,7 (р<0,05) соответственно. В это же время доля больных ЦП-ХГМ с высоким уровнем Бобщ была достоверно больше, чем ЦП-ХГА (68,8% против 20%; р<0,05). Таким образом, детальный анализ Бобщ позволил выявить, что его уровень при поступлении и во 2-й декаде регистрировался достоверно выше у больных ЦПХГМ, чем у пациентов ЦП-ХГА. Кроме того, удельный вес пациентов ЦП-ХГМ с высоким содержанием Бобщ был значимо больше во 2 декаде по сравнению с ЦПХГА. Аналогично при выписке доля больных с умеренно повышенным уровнем Бобщ отмечалась достоверно выше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. И наоборот, процент пациентов с нормальными значениями Бобщ при выписке был значительно больше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ. Следовательно, можно констатировать, что цирроз печени в исходе микст-гепатита протекал тяжелее и торпиднее, чем в исходе алкогольного гепатита. Детальный анализ активности АЛТ представлен в табл. 4.2.10. 82 Таблица 4.2.9. Динамика общего билирубина в зависимости от его уровня у больных ЦП различного генеза класса B по Чайлд-Пью Уровень общего билирубина Этиология норма – N 1 п/гр ЦПХГА n=10 Период n заболевания I PI-II II PII-III III PI-III 2 % ЦПХГМ n=16 Р ЦП-ХГА n=10 n % n % 20 >0,05 0 0 4 40 >0,05 4 >N до 5N 2 п/гр. >0,05 40 <0,05 1 6,2 >0,05 4 40 >0,05 >0,05 >0,05 6 60 <0,05 2 12,5 4 40 <0,05 >0,05 >0,05 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара * - достоверность между группами <0,05 ЦП-ХГМ n=16 Р М±m 54,5±7,8 >0,05 0,1 55,0±5,5 >0,05 > 5N 3 п/гр. n 5 % n % 31,2 44,0±11,9 4 40 >0,05 4 М±m ЦП-ХГА n=10 25 0,1 64,3±9,5 >0,05 2 20 0,1 0,1 >0,05 <0,05 56,8±5,6 <0,05 14 87,5 56,0±11,0 0 0 0,1 0,1 <0,05 <0,05 М±m ЦП-ХГМ n=16 Р n % М±m 136,5± >0,05 11 68,8 221,7±35,6* 9,6* 0,1 >0,05 0,1 109,0± <0,05 11 68,8 180,4±23,5* 10,7* <0,05 0 0 <0,05 83 При поступлении регистрировали одинаковое количество больных с нормальной и минимальной активностью АЛТ как при ЦП-ХГА, так и ЦП-ХГМ, но значимо больше наблюдалось пациентов ЦП-ХГМ с умеренной активностью АЛТ, в то время, как при ЦП-ХГА таких больных вообще не отмечалось - 18,8% против 0% (р<0,05). Значения АЛТ во 2-й декаде пребывания в стационаре регистрировали достоверно выше у больных ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА 63,1±4,9 против 48±2,3 (р<0,05),а при выписке - 77,7±10,3 против 42±1,3 (р<0,05) соответственно. Таким образом, детальный анализ показал, что в течение стационарного лечения и при выписке степень активности АЛТ отмечалась достоверно выше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. Кроме того, при выписке удельный вес больных ЦПХГМ с умеренно высоким уровнем АЛТ был значимо выше по сравнению с ЦПХГА. Все это подтверждает более торпидное течение ЦП-ХГМ, чем ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью. Детальный анализ активности АСТ (табл. 4.2.11) выявил, что при поступлении удельный вес больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ с минимальной и умеренной активностью был одинаков, но доля больных с высокой активностью АСТ была значимо больше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА (56,2% против 20%; р<0,05), так же, как и ее уровень (305,9±32,5 против 224,0±10,5; р<0,05). При выписке, наоборот, удельный вес больных с минимальной активностью чаще регистрировался при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ – 90% против 37,5%; р<0,05, одновременно уменьшалась степень ее активности - с 65,8±3,7 до 52,0±3,2; р<0,05, в то время как при ЦП-ХГМ она оставалась практически на одном уровне 68,0±14,6 и 64,7±8,7. Аналогично у больных ЦП-ХГА с умеренной активностью АСТ (2 п/гр.) к выписке наблюдали значимое уменьшение ее уровня по сравнению с исходными данными (с 133,5±9,8 до 110,0±0,0; р<0,05). Кроме того, активность АСТ при ЦПХГА была достоверно ниже, чем у пациентов с ЦП-ХГМ - 110,0±0,0 против 84 Таблица 4.2.10. Динамика АЛТ у больных ЦП класса B по Чайлд-Пью различного генеза в зависимости от ее активности Активность АЛТ норма – N 1 п/гр ЦПХГА n=10 Этиология Период заболевания I PI-II II PII-III III PI-III n Минимальная - >N до 3N 2 п/гр. ЦПХГМ n=16 Р % n 4 40 >0,05 4 40 >0,05 4 40 >0,05 >0,05 3 % 18,8 >0,05 >0,05 4 25 >0,05 >0,05 8 50 <0,05 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара * - достоверность между группами <0,05 ** - достоверность между группами <0,01 ЦП-ХГА n=10 n % М±m Умеренная - >3N до 5N 3 п/гр. ЦП-ХГМ n=16 Р n % М±m ЦП-ХГА n=10 n % М±m 6 60 52,4±5,2 >0,05 10 62,4 69,9±8,2 0 0 >0,05 0,1 >0,05 0,1 6 60 48,0±2,3* >0,05 10 62,5 63,1±4,9* 0 0 >0,05 0,1 >0,05 0,1 6 60 42,0±1,3** >0,05 6 37,5 77,7±10,3** 0 0 >0,05 0,1 >0,05 0,1 - - ЦП-ХГМ n=16 Р n % М±m <0,05 3 18,8 138,3±8,1 0,1 <0,05 >0,05 2 12,5 124,5±7,5 >0,05 0,1 2 12,5 112,5±11,5 >0,05 >0,05 0,1 85 Таблица 4.2.11. Динамика АСТ у больных ЦП класса B по Чайлд-Пью различной этиологии в зависимости от ее активности Актив1 п/гр ность Минимальная - N до 3N АСТ Этиоло ЦП-ХГА ЦП-ХГМ -гия Перио P д М± n % n % М±m Заболе m -вания 65,8 >0,0 18, 68,0±14, 4 I 3 4 ± 5 8 6 0 3,7 >0,0 PI-II >0,05 0,1 0,05 5 55,5 5 >0,0 18, II 5 ± 3 62,5±8,5 0 5 8 2,5 <0,0 PII-III 0,1 >0,05 0,1 5 52,0 9 <0,0 37, III 64,7±8,7 9 ± 6 0 5 5 3,2 <0,0 PI-III >0,05 0,1 0,05 5 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара 2 п/гр Умеренная - 3N до 5N ЦП-ХГА 3 п/гр Высокая - ≥5N ЦП-ХГМ ЦП-ХГА P n % 4 4 0 >0,0 5 4 4 0 >0,0 5 1 1 0 >0,0 5 М±m 133,5±9,8 0,1 121,0±5,4 0,05 4 % 25 >0,05 >0,0 5 0,1 110,0±0,0 * P n >0,0 5 8 50 >0,05 <0,0 5 ЦП-ХГМ 1 0 62, 5 <0,05 М±m n % 2 0 224,0 ± 10,5* >0,0 5 0,01 124,8±14, 2 4 0,1 129,5±10, 1 0 0,1 1 0 186,0 ± 0,0 <0,0 5 0 >0,0 5 n % М±m 9 56, 2 305,9±32,5 * >0,05 >0,0 5 >0,0 5 133,2±8,8 0 * 0,1 М±m 5 31, 2 0,01 192,3±4,1 <0,05 - - 0 0 <0,05 - 86 * - достоверность между группами <0,05 ** - достоверность между группами <0,01 87 133,2±8,8; р<0,05) соответственно. Необходимо подчеркнуть, что к выписке при ЦП-ХГМ наблюдалось увеличение удельного веса больных с умеренной активностью АСТ – 25% против 62,5% (р<0,05) , в то время как при ЦП-ХГА имело место тенденция к их снижению – 40% против 10% (р>0,05). У больных ЦП-ХГМ с высокой степенью активности АСТ (3 подгруппа) отмечалось достоверное снижение к выписке количества больных – с 9 человек до отсутствия таковых, что соответствует 56,2% и 0% (р<0,05). Таким образом, при поступлении удельный вес больных с высокой активностью АСТ был значимо больше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА, как и степень ее активности. При ЦП-ХГА к выписке отмечалось достоверное увеличение доли больных с минимальной активностью АСТ, так и уменьшение ее значений. При этом частота пациентов с наименьшим уровнем АСТ была значимо больше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ. Следовательно, минимальные значения АСТ у пациентов с циррозом печени в исходе алкогольного гепатита регистрировались чаще, чем при ЦПХГМ. Детальный анализ активности ГГТП представлен в табл. 4.2.12. При поступлении достоверные отличия регистрировали только в подгруппе с умеренной активностью ГГТП. Так, удельный вес больных ЦП-ХГА был достоверно больше, чем пациентов ЦП—ХГМ (60% против 25%; (р<0,05) при одинаковых ее значениях. У больных ЦП-ХГА с минимальной активностью (1 подгруппа) к выписке наблюдалось значимое снижение степени активности ГГТП по сравнению с исходными данными (с 142,5±15,5 до 76,8±12,9; р<0,01). Наоборот, при ЦП-ХГМ ее значения оставались на одном уровне и были достоверно выше, чем при ЦПХГА (129,1±12,9 против 76,8±12,9; р<0,01). Кроме того, удельный вес больных ЦП-ХГМ в этой подгруппе к выписке достоверно увеличивался по сравнению с исходными данными – 75% против 31,3% (р<0,05). 88 Таблица 4.2.12. Динамика ГГТП у больных ЦП класса B по Чайлд-Пью различного генеза в зависимости от ее активности Активность ГГТП Этиология Период Заболевания I P I-II II P II-III III P I-III 1 п/гр. Минимальная- N до 5N ЦП-ХГА n=10 2 п/гр. Умеренная - 5N до 20N ЦП-ХГМ n=16 ЦП-ХГА n=10 P n % 2 20 >0,05 2 20 >0,05 5 50 >0,05 М±m 3 п/гр. Высокая - ≥20N ЦП-ХГМ n=16 ЦП-ХГА n=10 P n % 142,5± >0,05 5 31,3 15,5 0,1 >0,05 116,0± >0,05 6 37,5 14,0 0,1 <0,05 76,8± >0,05 12 75,0 12,9** 0,01 <0,05 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара * - достоверность между группами <0,05 ** - достоверность между группами <0,01 М±m n % 120,4± 6 60 23,3 0,1 >0,05 128,8± 6 60 17,1 0,1 >0,05 129,1± 4 40 12,9** 0,1 >0,05 М±m ЦП-ХГМ n=16 P n % М±m 469,2± <0,05 4 25 50,6 0,1 >0,05 430,0± >0,05 8 50 79,7 0,1 >0,05 336,3± >0,05 4 25 38,6 0,1 >0,05 511,3± 111,1 0,1 355,7± 35,1 0,1 300,0± 40,0 0,1 n % М±m 1154,0± >0,05 54,0 >0,05 0,001 888,5± 2 20 >0,05 19,5 >0,05 2 20 0 0 >0,05 - >0,05 n % М±m 7 43,7 1115,4± 129,3 <0,05 2 12,5 1049,0± 89,9 >0,05 0 0 - <0,05 - 89 Удельный вес пациентов ЦП-ХГМ с высокой активностью ГГТП (3 п/гр.) к выписке достоверно снизился от 43,7% к 0% (р<0,05) за счет увеличения доли больных с ее нормальными значениями – до 75%. Активность ГГТП достоверно снижалась уже во 2-ю декаду только у больных ЦП-ХГА– с 1154,0±54,0 до 888,5±19,5 (р<0,001), оставаясь на высоком уровне у пациентов ЦП-ХГМ 1115,4±129,3 и 1049,0±89,9. Таким образом, детальный анализ ГГТП показал, что при поступлении удельный вес больных ЦП-ХГА с умеренной активностью был достоверно больше, чем пациентов ЦП—ХГМ при одинаковых ее значениях. К выписке ее уровень достоверно уменьшался только при ЦП-ХГА в подгруппе с минимальной активностью, не изменяясь в подгруппах с умеренной и высокой степенью. При ЦП-ХГМ ее значения оставались на одном уровне, но достоверно увеличивался удельный вес больных с минимальными значениями при снижении доли пациентов с высокой степенью активности ГГТП. Изменения биохимических показателей при ЦП класса С по Чайлд-Пью. Среднестатистические данные биохимических показателей у больных ЦП различной этиологии класса С по Чайлд-Пью представлены в табл. 4.2.13. Как видно, содержание Бобщ, ГГТП и ЩФ при поступлении были значимо выше при ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ: 304,5±27,8 против 198,4±33,2 (р<0,05); 600,6±96,5 против 319,8±72,5 (р<0,05) и 278,5±38,2 против 165,9±15,8 (р<0,05) соответственно. Все они достоверно уменьшались к выписке из стационара как у больных ЦП-ХГА, так и ЦП-ХГМ, кроме ЩФ, активность которой оставалась на одном уровне у пациентов ЦП-ХГМ. При выписке достоверная разница между группами наблюдалась только в активности ГГТП – 310,4±53,7 при ЦП-ХГА против 153,5±32,0 при ЦП-ХГМ (р<0,05). Активность АЛТ и АСТ у больных обеих групп была значимо выше нормы как при поступлении, так и при выписке и существенно не различалась между группами. 90 Таблица 4.2.13. Динамика биохимических показателей у больных ЦП различного генеза класса С по Чайлд-Пью (среднестатистические данные) Показатели Этиология Период Заболев. I Билирубин общий ЦПЦП-ХГМ ХГА Р n=18 n=18 304,5± 198,4± 0,05 27,8 33,2 P I-II 0,1 II 292,8± 33,4 P II-III 0,01 III 98,3± 17,6 0,05 0,1 АЛТ ЦПХГА n=18 101,6± 30,9 0,1 0,1 159,6± 36,7 55,4± 7,8 0,05 0,1 75,6± 14,7 118,3± 62,1 P 0,1 0,001 0,01 I-III I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара АСТ Р ЦП-ХГМ n=18 0,1 73,2± 9,9 ЦПХГА n=18 127,3± 10,4 0,1 0,1 54,9± 6,8 122,0± 10,0 0,1 0,1 62,2± 11,5 144,6± 36,2 0,1 0,1 0,1 0,1 ГГТП Р ЦП-ХГМ n=18 0,1 166,7± 19,8 ЦПХГА n=18 600,6± 96,5 0,1 0,01 139,5± 19,4 388,4± 80,0 0,1 0,1 125,6± 22,5 310,4± 53,7 0,1 0,05 0,1 0,1 Р 0,05 0,1 0,05 ЩФ ЦПХГМ n=18 319,8± 72,5 ЦП-ХГА n=18 Р ЦП-ХГМ n=18 278,5± 38,2 0,05 165,9± 15,8 0,1 0,05 207,7± 52,7 173,2± 29,0 0,1 0,1 153,5± 32,0 180,7± 15,7 0,05 0,05 0,1 0,1 162,4± 13,1 0,1 0,1 142,5± 17,8 0,1 91 Таким образом, можно констатировать, что исходные показатели, отражающие холестаз – Бобщ, ГГТП и ЩФ регистрировались достоверно выше при циррозе алкогольного генеза, чем при циррозе в исходе микст-гепатита, существенно снижаясь и не отличаясь между группами к выписке из стационара, кроме активности ГГТП, которая оставалась значимо выше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ. Активность ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ) в течение всего периода заболевания отмечалась достоверно выше нормальных значений и не зависела от этиологии ЦП. В период стационарного лечения у некоторых больных циррозами печени наблюдалось повышение активности биохимических показателей. Было выявлено, что из 18 больных ЦП алкогольной этиологии класса С по Чайлд-Пью у 4 человек (22,2%) наблюдалось волнообразное течение, а у 14.(77,8%) – гладкое течение (р<0,05). Из 18 пациентов ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью у 8 человек (44,4%) отмечалось волнообразное течение, а у 10 (55,6%) - гладкое течение (р>0,05). Сравнительный анализ биохимических данных у больных ЦП-ХГА и ЦПХГМ гладкого течения показал, что при поступлении у больных ЦП-ХГА достоверно выше регистрировались следующие показатели: общий билирубин 309,7±33,6 против 171,8±50,9 (р<0,05), ГГТП - 687,3±112,8 против 303,4±116,7 (р<0,05), ЩФ - 286,5±51,1 против 148,9±18,3 (р<0,05) соответственно. Следует отметить, что при ЦП-ХГА гладкого течения уровень общего билирубина оставался высоким и на 7-10 день лечения - 268,4±26,3 против 83,8±23,5 (р<0,05) при ЦП-ХГМ. Концентрация общего билирубина достоверно снижалась к выписке по сравнению с исходными данными как при ЦП-ХГА, так и при ЦП-ХГМ гладкого течения - с 309,7±33,6 до 69,1±7,8 (p<0,001) и с 171,8±50,9 до 44,0±17,6 (p<0,05) соответственно. Активность АСТ и ГГТП достоверно снижались к выписке только у больных ЦП-ХГА – с 130,6±12,3 до 48,0±7,1 (p<0,001) и с 687,3±112,8 до 326,0±125,3 (p<0,05) соответственно. При ЦП-ХГМ к выписке отмечалось 92 значимое снижение активности АЛТ – с 83,4±14,8 до 40,6±5,1(p<0,05), а степень ее активности не зависела от этиологии ЦП. Следовательно, исходные данные Бобщ, ГГТП, ЩФ значимо выше регистрировались при ЦП-ХГА с гладким течением, в отличие от ЦП-ХГМ. Концентрация Бобщ достоверно снижалась к выписке по сравнению с исходными данными как при ЦП-ХГА, так и при ЦП-ХГМ гладкого течения. Значимое снижение активности АЛТ отмечалось только при ЦП-ХГМ гладкого течения, АСТ - только при ЦП-ХГА. Сравнительный анализ биохимических данных у больных ЦП-ХГА и ЦПХГМ волнообразного течения не выявил достоверных различий между группами, кроме активности ГГТП, которая на 7-10 день пребывания в стационаре и при выписке значимо выше регистрировалась у больных ЦП-ХГА - 306,5±42,4 против 174,8±46,2 при ЦП-ХГМ (p<0,05) и 298,8±20,8 против 121,9±19,3 (p<0,01) соответственно. Достоверное снижение к выписке уровня Бобщ наблюдалось только при ЦПХГМ волнообразного течения с 231,8±39,6 до 95,4±18,6 (p<0,01). Следовательно, у больных ЦП-ХГА волнообразного течения в отличие от ЦП-ХГМ, активность ГГТП достоверно выше регистрировалась на 7-10 день лечения и при выписке. Значимое уменьшение в динамике уровня Бобщ отмечалось только при ЦП-ХГМ волнообразного течения. В связи с большой вариабельностью у больных циррозами печени класса С по Чайлд-Пью был проведен детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения, так же, как и у больных хроническими гепатитами и ЦП класса В по Чайлд-Пью. Детальный анализ уровня Бобщ представлен в табл. 4.2.14. Как видно, не регистрировали больных с нормальным содержанием билирубина (1 подгруппа) при ЦП-ХГА и они были единичны при ЦП-ХГМ. У всех 18 (100%) пациентов ЦП алкогольного генеза при поступлении было высокое содержание билирубина, уровень которого достоверно снижался к выписке – 93 Таблица 4.2.14. Динамика общего билирубина у больных ЦП класса С по Чайлд-Пью различного генеза в зависимости от его уровня Содержание общего билирубина Этиология норма – N 1 п/гр ЦПХГА n=18 >N до 5N 2 п/гр. ЦП-ХГМ n=18 ЦП-ХГА n=18 Р Период n % n % n % заболевания I 0 0 >0,05 1 5,6 0 0 PI-II >0,05 II 0 0 >0,05 2 11,1 0 0 PII-III >0,05 III 0 0 >0,05 3 16,7 0 0 PI-III >0,05 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара ЦП-ХГМ n=18 Р М±m - n >0,05 <0,05 <0,05 ≥5N 3 п/гр. 2 % 11,1 >0,05 5 27,8 >0,05 10 55,6 <0,05 ЦП-ХГА n=18 М±m n 27,0±7,0 0,05 60,6±10,3 0,1 61,0±8,5 0,001 18 % 100 >0,05 18 100 >0,05 18 100 >0,05 Р М±m 304,5±27,8 0,1 292,8±33,4 0,01 98,3±17,6 0,001 ЦП-ХГМ n=18 n % М±m >0,05 15 83,3 <0,05 11 61,1 <0,05 5 27,8 <0,05 233,6±32,8 0,1 239,0±48,1 0,1 134,8±23,2 0,05 <0,05 94 с 304,5±27,8 до 98,3±17,6; р<0,001. Наоборот, пациенты с умеренно повышенным количеством Бобщ (2 подгруппа) наблюдались только при ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью во 2-ю декаду лечения 27,8% против 0% (p<0,05) при ХГА и выписке 55,6% против 0% (p<0,05) соответственно. Удельный вес больных ЦП-ХГМ с высоким уровнем Бобщ (3 подгруппа) достоверно уменьшался к выписке - с 83,3% до 27,8%; p<0,05, в то время как все пациенты ЦП-ХГА оставались в этой подгруппе. Необходимо подчеркнуть, что значения билирубина в данной подгруппе достоверно снижались к выписке, как при ЦП-ХГА, так и при ЦП-ХГМ - с 304,5±27,8 до 98,3±17,6 (p<0,001) и с 233,6±32,8 до 134,8±23,2 (p<0,05) соответственно. Таким образом, у всех больных ЦП алкогольной этиологии отмечался высокий уровень Бобщ (>5N) на протяжении всего времени пребывания в стационаре. При ЦП в исходе микст-гепатита наблюдались единичные пациенты с нормальными значениями билирубина и их было достоверно меньше с высоким его содержанием при выписке - 27,8%; против 100% p<0,05 - по сравнению с ЦП-ХГА. Уровень Бобщ значимо снижался к выписке в обеих группах - как при ЦП-ХГА, так и ЦП-ХГМ. С Следовательно, детальный анализ подтвердил, что у больных ЦП алкогольной этиологии класса С по Чайлд-Пью содержание Бобщ достоверно выше, чем у пациентов ЦП в исходе микст-гепатита. Детальный анализ активности АЛТ представлен в табл. 4.2.15. Как видно из таблицы 4.2.15, удельный вес пациентов был одинаков в обеих группах при различной степени активности АЛТ. Ее исходный уровень также не зависел от этиологии ЦП. Однако при выписке высокая степень активности АЛТ (3 подгруппа) регистрировалась достоверно выше при ЦП алкогольной этилогии по сравнению с ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью - 366,0±11,8 против 143,5±21,5 (p<0,001). 95 Таблица 4.2.15. Динамика АЛТ в зависимости от ее активности у больных ЦП класса С по Чайлд-Пью различного генеза Активность АЛТ Этиология Период заболевания I P I-II II P II-III III норма – N 1 п/гр 2 группа ЦП-ХГА n=18 n % 6 33,3 Р >0,05 >N до 3N 2 п/гр. 4 группа ЦП-ХГМ n=18 % n % М±m 5 27,8 10 55,6 75,4±8,1 33,3 >0,05 >0,05 5 >0,05 4 22,2 27,8 >0,05 12 >0,05 >0,05 7 38,9 66,7 >0,05 12 66,7 P >0,05 >0,05 >0,05 I-III I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара *** - достоверность между группами <0,001 4 группа ЦП-ХГМ n=18 Р n >0,05 6 2 группаЦП-ХГА n=18 >3N до 5N 2 п/гр. >0,05 % М±m n % М±m 7 38,9 62,3±8,3 2 11,1 249,0±89,6 >0,05 >0,05 11 0,1 71,6±4,8 0,1 61,1 >0,05 >0,05 9 50 >0,05 0,1 61,2±6,2 0,1 >0,05 n % М±m 6 33,3 122,8±6,4 >0,05 0 0,1 62,7±5,7 4 группа ЦП-ХГМ n=18 Р n 0,1 59,5±5,4 2 группа ЦП-ХГА n=18 0 >0,05 - >0,05 2 >0,05 2 11,1 >0,05 11,1 >0,05 366,0± 11,8*** 2 >0,05 11,1 >0,05 0,1 121,0±2,4 0,1 143,5± 21,5*** 0,1 96 Таблица 4.2.16. Динамика АСТ в зависимости от ее активности у больных ЦП класса С по Чайлд-Пью различного генеза 1 п/гр Миним. N до 3N Активность АСТ 2 группа ЦП-ХГА n=18 Этиология Период заболевания n % М±m 2 п/гр Умер 3N до 5N 4 группа ЦП-ХГМ n=18 P n % 81,4± >0,05 5 27,8 4,0 PI-II >0,05 >0,05 0,01 94,3± II 8 44,4 >0,05 5 27,8 2,0** PII-III >0,05 >0,05 0,05 80,8± III 10 55,6 >0,05 8 44,4 4,7* PI-III >0,05 0,1 >0,05 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара * - достоверность между группами <0,05 ** - достоверность между группами <0,01 *** - достоверность между группами <0,001 I 8 44,4 М±m 76,2± 8,8 0,1 64,2± 6,6** 0,1 57,7± 9,0* 0,1 2 группа ЦП-ХГА n=18 n % М±m 8 44,4 159,0±2,5 >0,05 10 55,6 >0,05 7 38,9 >0,05 3 п/гр. Высокая ≥5N 4 группа ЦП-ХГМ n=18 P >0,05 % М±m n % М±m 6 33,3 144,2±10,4 2 11,1 186,0± 3,6* >0,05 >0,05 10 0,1 150,7±9,6 0,1 55,5 >0,05 >0,05 8 44,4 >0,05 0,1 142,9±8,6 0,1 >0,05 n % М±m 7 38,9 250,6± 23,1* >0,05 0 0,1 146,6±6,2 4 группа ЦП-ХГМ n=18 P n 0,05 136,4±7,9 2 группа ЦП-ХГА n=18 0 >0,05 - >0,05 3 >0,05 1 5,6 >0,05 16,7 310,5± 61,5 >0,05 740,0± 0,0*** 0,001 >0,05 2 11,1 <0,05 277,0± 6,0*** 97 Таким образом, детальный анализ не только подтвердил среднестатистические данные, но и позволил выявить отсутствие взаимосвязи степени активности АЛТ с этиологией цирроза печени. Однако показано, что при выпискесохраняются достоверно более высокие значения АЛТ при ЦП алкогольного генеза. Детальный анализ активности АСТ представлен в табл. 4.2.16. Удельный вес больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ был одинаков и не зависел от степени активности АСТ во все периоды пребывания в стационаре. Однако минимальные значения АСТ (1 подгруппа) были достоверно выше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ во 2-й декаде 94,3±2,0 против 64,2±6,6 (p<0,01) и при выписке 80,8±4,7 против 57,7±9,0 (p<0,05) соответственно. Максимальная степень активности АСТ (3 подгруппа) регистрировалась при поступлении у больных ЦП в исходе ХГМ и была достоверно выше, чем у пациентов с ЦП-ХГА (250,6±23,1 против 186,0±3,6; p<0,05), а при выписке, наоборот, при ЦП алкогольного генеза (740,0±0,0 против 277,0±6,0; p<0,001) соответственно. Кроме того, в группе больных ЦП-ХГМ к выписке отмечалось значимое уменьшение доли пациентов с высокой активностью АСТ (≥5N) – с 38,9% до 11,1% (p<0,05). Таким образом, детальный анализ показал, что степень активности АСТ достоверно выше отмечается как при минимальной, так и максимальной ее выраженности у больных ЦП-ХГА, чем у пациентов с ЦП-ХГМ, оставаясь у них же на значимо более высоких уровнях при выписке. Удельный вес больных с минимальным и умеренно повышенным уровнем АСТ был одинаков при циррозе печени различной этиологии в течение всего времени пребывания в стационаре, но доля больных с высокой активностью АСТ при выписке достоверно снижалась при ЦП-ХГМ. Следовательно, можно констатировать, что значения АСТ регистрировались достоверно выше у больных ЦП алкогольной этиологии. Детальный анализ активности ГГТП представлен в табл. 4.2.17. 98 Таблица 4.2.17. Динамика ГГТП в зависимости от ее активности у больных ЦП класса С по Чайлд-Пью различного генеза 1 п/гр Миним. N до 5N Активно сть ГГТП 2 группа ЦП-ХГА n=18 Этиология Период заболевани я n % М±m I 4 22, 2 173,0± 0,6*** PI-II II PII-III III >0,05 6 33, 3 >0,05 8 44, 4 <0,0 5 <0,0 5 % М±m n % М±m 1 2 66, 7 94,6± 12,7*** 8 44, 4 406,3±24, 9 1 3 72, 2 >0,05 <0,0 5 2 группа ЦП-ХГА n=18 n >0,05 0,1 122,0±10, 4 4 группа ЦП-ХГМ n=18 P 0,1 150,3±29, 0 2 п/гр Умер 5N до 20N 1 6 88, 9 PI-III >0,05 >0,05 0,001 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре III – Показатели к выписке из стационара * - достоверность между группами <0,05 ** - достоверность между группами <0,01 *** - достоверность между группами <0,001 0,1 119,2±14, 2 0,1 125,9±17, 8 0,1 >0,05 1 0 55, 6 >0,05 8 44, 4 >0,05 >0,0 5 0,1 n % 3 16, 7 >0,05 <0,0 5 0,1 412,3±45, 9 4 группа ЦП-ХГМ n=18 P 0,1 408,6±61, 0 3 п/гр. Высокая ≥20N 4 22, 2 >0,05 <0,0 5 2 11, 1 >0,05 М±m 276,7 ± 46,0 0,1 348,0 ± 71,6 0,1 457,0 ± 72,5 0,05 2 группа ЦП-ХГА n=18 n % М±m 6 33, 3 1144,7±14, 3 >0,05 2 11, 1 >0,05 >0,0 5 903,0± 0,0 <0,05 0,001 n % 3 16, 7 >0,05 >0,0 5 0,001 5,6 1 P 0,001 1004,0± 11,7*** 4 группа ЦП-ХГМ n=18 1 5,6 М±m 1263,7 ± 303,8 0,1 938,0± 0,0*** >0,05 >0,0 5 0 0 >0,05 - 99 Как представлено в таблице, удельный вес больных с минимальной активностью ГГТП (1 подгруппа) регистрировался достоверно больше при ЦПХГМ, чем при ЦП-ХГА: при поступлении – 66,7% против 22,2% (p<0,05), на 2-й декаде стационарного лечения – 72,2% против 33,3% (p<0,05), и при выписке 88,9% против 44,4% (p<0,05) соответственно. При этом активность ГГТП при поступлении значимо меньше была при ЦП микст этиологии по сравнению с алкогольной этиологией – 94,6±12,7 против 173,0±0,6 (p<0,001). Необходимо отметить, что значимое уменьшение степени активности данного показателя в динамике наблюдалось только у больных ЦП алкогольной этиологии – с 173,0±0,6 до 122,0±10,4 (p<0,001). Удельный вес больных с умеренной активностью ГГТП (2 подгруппа), наоборот, достоверно больше наблюдался при ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ на 2-й декаде лечения – 55,6% против 22,2% (p<0,05) и при выписке – 44,4% против 11,1% (p<0,05) при неизменяющемся умеренно высоком ее уровне. При этом у больных ЦП-ХГМ к выписке отмечалось достоверное увеличение степени активности ГГТП - с 276,7±46,0 до 457,0±72,5 (p<0,05). Доля больных с максимальным уровнем ГГТП (3 подгруппа) была одинакова при различной этиологии ЦП, но значимое уменьшение к выписке количества больных отмечалось только при ЦП–ХГА - с 33,3% до 5,6% (p<0,05). Степень активности ГГТП на 2-й декаде лечения достоверно выше регистрировалась при ЦП алкогольной этиологии, чем при ЦП-ХГМ - 1004±11,7 против 938,0±0 (p<0,001). Следовательно, удельный вес пациентов с минимальной активностью ГГТП регистрировался значимо больше при ЦП в исходе ХГМ на протяжении всего времени пребывания в стационаре, при этом, в этой же группе при поступлении степень ее активности была значимо меньше по сравнению с ЦП-ХГА. Удельный вес больных с умеренной активностью ГГТП во 2-й декаде и при выписке, 100 наоборот, достоверно больше отмечался при ЦП-ХГА, так же, как и ее максимально высокие значения. Подводя итоги главы 4.2, можно констатировать, что в группах ЦП-ХГМ и ЦП-ХГА преобладали мужчины в возрасте в среднем 40 лет. При ЦП класса В по Чайлд-Пью сопутствующие заболевания достоверно чаще регистрировались у пациентов ЦП-ХГМ, чем ЦП-ХГА. При ЦП класса С по Чайлд-Пью не отмечалось достоверной разницы между группами по частоте встречаемости сопутствующих заболеваний. Удельный вес клинических симптомов достоверно не различался между группами как при ЦП класса В по Чайлд-Пью, так и при ЦП класса С. При изучении показателей общего анализа крови у больных ЦП наиболее выраженная тромбоцитопения регистрировалась при поступлении у больных ЦПХГМ класса В по Чайлд-Пью, а при ЦП класса С по Чайлд-Пью наблюдался значимо низкий исходный уровень эритроцитов и достоверный лейкоцитоз как при поступлении, так и при выписке у больных с алкогольной этиологей заболевания. Среднестатистические данные биохимических показателей при циррозе печени класса В по Чайлд-Пью свидетельствуют о том, что при поступлении биохимические показатели были одинаковы у больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ, кроме активности АЛТ и АСТ, которые достоверно выше отмечались у пациентов с ЦП-ХГМ. При выписке активность АЛТ и ГГТП регистрировались достоверно выше у больных ЦП-ХГМ, чем у пациентов ЦП-ХГА. Детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения позволил выявить, что при поступлении и во 2-й декаде уровень Бобщ отмечался достоверно выше (р<0,05) при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. Кроме того, частота пациентов ЦП-ХГМ с высоким содержанием Бобщ во 2-й декаде и при выписке была значимо выше (р<0,05) по сравнению с ЦП-ХГА. Удельный вес больных с высокой активностью АСТ в течение стационарного лечения достоверно чаще (р<0,05) регистрировался при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. 101 При анализе биохимических показателей у больных ЦП класса С по Чайлд-Пью концентрация Бобщ, ГГТП и ЩФ значимо выше регистрировались при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ. Активность АЛТ, АСТ не зависела от этиологии ЦП. Проведенный детальный анализ биохимических показателей у больных ЦПХГА и ЦП-ХГМ, класса С по Чайлд-Пью в зависимости от степени их повышения показал, что пациенты с с высоким уровнем Бобщ, АЛТ, АСТ и ГГТП достоверно больше регистрировались при ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ. Таким образом, можно сделать вывод, что выраженность и динамика биохимических показателей у больных ЦП класса В различной этиологии отличается от таковых у пациентов ЦП класса С. Так, детальный анализ показал, что при выписке уровень общего билирубина, активность АЛТ, АСТ, ГГТП были максимально выражены при большем удельном весе у больных ЦП-ХГМ класса В, а при классе С, наоборот, у пациентов ЦП-ХГА. Клинические примеры Клинический пример №5. Больной П.А.В., 33 года. 12 апреля 2011 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, ломоту в теле, тошноту, периодическую рвоту после приема пищи, снижение аппетита, тянущие боли в правом подреберье, кашицеобразный стул до 2-3 раз в день, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, бессонницу. Анамнез заболевания: Анти-ВГС впервые обнаружены при обследовании в 1997 г. Противовирусную терапию не получал. Около трех недель назад до госпитализации появились резко выраженная слабость, боли в области правого подреберья, снижение аппетита, периодическая тошнота и рвота после приема пищи. Однако, несмотря на жалобы продолжал злоупотреблять алкоголем. По 03 госпитализирован в ИКБ №2. Эпидемиологический анамнез: в прошлом употреблял наркотики (внутривенно героин). В последующем стал злоупотреблять алкоголем (в среднем 1-1,5 л водки в день или 2-3 л пива). Перенесенные заболевания: в детстве – краснуха, ветряная оспа. Хронический гастрит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: курит 10-15 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво, водку. Состояние при поступлении: Легкая желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, при глубокой пальпации определяется болезненность в области правого подреберья. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 5 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений не выявлено. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Моча темная. Стул кашицеобразный, без патологических примесей, коричневого цвета. Обследование: 102 Дата 13.04.11 21.04.11 5.05.11 Динамика показателей 13.04.11 21.04.11 5.05.11 Эритроциты (*1012/л) 3,7 3,5 3,6 Б.общ (мкмоль/л) 120 240 155 Общий анализ крови Гемоглобин Лейкоциты (г/л) (*109/л) 131 4,7 128 5 120 8,2 Биохимический анализ крови Б.пр АЛТ АСТ (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) 52 61 209 90 58 146 60 96 196 Тромбоциты (*109/л) 65 113 173 ЩФ (ед/л) 125 103 83 ГГТП (ед/л) 639 363 139 CОЭ (мм/час) 4 Альбумин (г/л) 50,8 - анти-ВГС – положительны от 13.04.11. РНК ВГС (ПЦР) – обнаружена, 3 генотип ВГС, количество ВГС-3,6*10^4МЕ/мл УЗИ органов брюшной полости: Свободная жидкость не определяется. Увеличение и выраженные диффузные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени). Воротная вена до 15 мм, селезеночная вена до 10 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Увеличение размеров почек и умеренные диффузные изменения в их паренхиме. ЭФГДС от 19.04.11: Недостаточность кардии. Варикозное расширение вен пищевода II степени. Поверхностный антральный гастрит. Дуоденогастральный рефлюкс. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) класса В по Чайлд-Пью Осложнения: Портальная гипертензия. Варикозное расширение вен пищевода II степени. Тромбоцитопения. Сопутствующие заболевания: Недостаточность кардии. Поверхностный антральный гастрит. Дуоденогастральный рефлюкс. Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 10 день пребывания в стационаре, при выписке остается легкая слабость, тошнота и рвота прошла на 4 день. На 24 день стационарного лечения больной выписан по настоятельной просьбе. Состояние при выписке: Кожа – бледно-желтая, чистая. Склеры слегка иктеричны, инъецированы. Язык влажный, негусто обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4-5 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений нет. Моча светлая. Кал окрашен. Клинический пример №6. Больная С.З.М., 72 года. 17 сентября 2012 г. госпитализирована в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, периодическую тошноту, кашицеобразный стул до 2-3 раз в день, потемнение мочи, увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей. Анамнез заболевания: Анти-ВГС впервые обнаружены при обследовании 25 лет назад. К врачам не обращалась и не обследовалась. Противовирусную терапию не получала. Около 4 недель назад до госпитализации появились резко выраженная общая слабость, тяжесть в области правого подреберья, снижение аппетита, периодическая тошнота, заметила потемнение мочи, увеличение живота в объеме, появились отеки нижних конечностей. Беспокоили кровотечения из геморроидальных узлов и носовые кровотечения. Однако к врачам не обращалась (больная находилась на даче) и несмотря на жалобы продолжала злоупотреблять алкоголем ежедневно (пиво, виски, водка). По 03 госпитализирован в ИКБ №2. 103 Эпидемиологический анамнез: В течение многих лет злоупотребляет алкоголем (в среднем 15 лет) – ежедневно принимает 3 л пива или 2 л водки или виски. Перенесенные заболевания: Хронический гепатит С. Хронический гастрит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: ежедневно принимает алкоголь: пиво, водку, виски. Состояние при поступлении: Умеренная желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена. Язык влажный, обложен желтым налетом. Живот мягкий, увеличен в объеме за счет асцита. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 3-4 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Тоны сердца ритмичны, приглушены. АД – 130/90 мм. рт. ст. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темная. Стул кашицеобразный, без патологических примесей, коричневого цвета. Обследование: Дата Эритроциты (*1012/л) 2,8 2,2 2,1 1,9 18.09.12 28.09.12 8.10.12 12.10.12 Общий анализ крови Гемоглобин Лейкоциты (г/л) (*109/л) 106 7 83 5,3 73 4,3 71 2,1 Тромбоциты (*109/л) 114 98 81 60 CОЭ (мм/час) 45 - Биохимический анализ крови Динамика показателей 18.09.12 28.09.12 8.10.12 12.10.12 Б.общ (мкмоль/л) Б.пр (мкмоль/л) АЛТ (ед/л) АСТ (ед/л) ЩФ (ед/л) ГГТП (ед/л) Альбумин (г/л) Мочевина ммоль/л Креатинин мкмоль/л 95 113 124 166 50 60 47 70 19 28 55 23 79 123 28 53 105 82 70 - 96 67 57 54 56,8 - 10,1 4 11,3 15 121 96 185 190 aнти-ВГC – положительны от 18.09.12. РНК-ВГС(ПЦР)–обнаружена от 29.09.12., 1 генотип, количество – 400*10^2 МЕ/мл УЗИ органов брюшной полости 19.09.12.: Выраженный асцит. Увеличение и выраженные диффузные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени). Воротная вена до 16 мм, селезеночная вена до 11 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Увеличение и диффузные изменения паренхимы селезенки. Утолщение и умеренные диффузные изменения паренхимы почек. Рентгенография ОГК от 19.09.12: Пневмосклероз. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита сочетанной этиологии (HCV+хронический алкогольный гепатит) класса С по Чайлд-Пью Осложнения: Отечно-асцитический синдром. Портальная гипертензия. Гепаторенальный синдром. Легочно-сердечная недостаточность. Анемия. Тромбоцитопения. ДВС-синдром. Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. Хронический пиелонефрит, вне обострения. Новообразование яичников неизвестного характера. ИБС: атеросклеротическая сердечно-сосудистая болезнь. Кардиопатия. АГ II степени. ФК II. Несмотря на проводимую терапию состояние больной ухудшалось: слабость нарастала, желтуха прогрессировала, беспокоили кровотечения из геморроидальных узлов, носовые и 104 десневые кровотечения, появились обширные гематомы в местах инъекции, в последние дни наросла одышка. 12.10.12. в 14.20 – констатирована клиническая смерть. Клинический пример №7. Больной О.Д.А., 42 года. 30 марта 2011 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, снижение аппетита, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, повышение температуры тела до 38,5 С. Анамнез заболевания: Ухудшение самочувствия с 15 марта: плохой сон, снижение аппетита, желтушность кожных покровов, дискомфорт в области правого подреберья, боли в левой половине грудной клетки. С 27.03.11 повышение температуры тела до 38,5С, одышка, кашель с мокротой. Эпидемиологический анамнез: употребление в/в наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем (в среднем 3 л пива). Перенесенные заболевания: Рожа нижних конечностей. Хронический гастрит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: курит в среднем 15 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво. Состояние при поступлении: Желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 6 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. При пальпации селезенка увеличена на 4 см. При аускультации легких определяется ослабленное дыхание в нижних отделах слева, единичные влажные хрипы. Тоны сердца ритмичны. АД – 125/80 мм. рт. ст. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темная. Стул оформленный, окрашен. Обследование: Общий анализ крови Дата Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты CОЭ (*1012/л) (г/л) (*109/л) (*109/л) (мм/час) 31.03.11 3,2 112 4,8 45 8 8.04.11 3,4 121 5,3 115 25.04.11 3,4 117 6,1 97 Биохимический анализ крови Динамика Б.общ Б.пр АЛТ АСТ ЩФ ГГТП Альбумин показателей (мкмоль/л) (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) (ед/л) (ед/л) (г/л) 31.03.11 170 45 40 90 119 107 35,7 8.04.11 90 30 55 84 305 69 25.04.11 87 40 44 70 281 50 Маркеры вирусных гепатитов отрицательны от 31.03.11. УЗИ органов брюшной полости: Увеличение и диффузные неоднородные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени), неровность контура. ЭХО-признаки дискинезии желчного пузыря, изгиб в шеечном отделе. Воротная вена до 14 мм, Селезеночная вена до 10 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы, уплотнение парапанкреальной клетчатки. Диффузные изменения в паренхиме почек. Рентгенография ОГК от 01.04.11: Левосторонняя нижнедолевая пневмония. Диффузные изменения, усиление легочного рисунка. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии класса В по Чайлд-Пью. Осложнения: Портальная гипертензия. Тромбоцитопения. Сопутствующие заболевания: Внебольничная левосторонняя нижнедолевая пневмония. Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. Псориаз. 105 На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 7 день пребывания в стационаре, при выписке остается легкая слабость, желтуха становилась менее интенсивной на 10 день, одышка стала меньше беспокоить на 2 день, моча посветлела на 8 день. На 34 день стационарного лечения больной выписан под наблюдение терапевта, гастроэнтеролога поликлиники по месту жительства. Состояние при выписке: Кожа – физиологической окраски, чистая. Склеры слегка иктеричны, инъецированы. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Асцита нет. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 5 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Селезенка увеличена на 4 см. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца ритмичны. АД – 110/70 мм. рт. ст. Моча светлая. Кал окрашен. Клинический пример №8. Больной З.Д.В., 38 лет. 8 ноября 2011 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, одышку, снижение аппетита, тянущие боли в правом подреберье, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, увеличение живота в объеме. Анамнез заболевания: Болен в течение месяца: на фоне злоупотребления алкоголем появилась общая слабость, желтуха, темная моча, увеличение живота в объеме. В последние дни наросла слабость, одышка, желтуха. Был госпитализирован в ГКБ г. Пушкино, где находился 2 недели. Выписан под расписку для продолжения лечения в ИКБ №2. Эпидемиологический анамнез: употребление в/в наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем (в среднем 1,5 л водки в день или 3 л пива). Перенесенные заболевания: ОРВИ. Травма правой кисти. Хронический гастрит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: курит в среднем 10 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво, водку. Состояние при поступлении: Яркая желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Живот мягкий, увеличен в объеме за счёт асцита. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 7-8 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. При пальпации селезенка увеличена на 4 см. При аускультации легких определяется ослабленное дыхание в нижних отделах с обеих сторон, влажные хрипы. Тоны сердца ритмичны. АД – 130/80 мм. рт. ст. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темная. Стул оформленный, ахоличен. Обследование: Дата 9.11.11 25.11.11 5.01.11 Эритроциты (*1012/л) 1,9 3,6 4,8 Общий анализ крови Гемоглобин Лейкоциты (г/л) (*109/л) 87 31,3 134 21,1 146 13,3 Биохимический анализ крови Динамика Б.общ Б.пр АЛТ АСТ показателей (мкмоль/л) (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) 9.11.11 291 143 100 169 25.11.11 66 42 116 118 5.01.11 30 19 43 60 Маркеры вирусных гепатитов отрицательны от 9.11.11. Тромбоциты (*109/л) 265 283 273 ЩФ (ед/л) 748 267 205 ГГТП (ед/л) 1115 873 543 CОЭ (мм/час) 40 33 Альбумин (г/л) 40,8 - 106 УЗИ органов брюшной полости от 18.11.11: Увеличение и диффузные неоднородные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени). Локальный выпот (остаточный) под правой долей печени. Воротная вена до 14 мм, селезеночная вена до 10 мм. Реканализация пупочной вены. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. УЗИ органов брюшной полости от 05.12.11: Свободной жидкости нет. В остальном УЗкартина без изменений. Рентгенография ОГК от 14.11.11: Двусторонняя полисегментарная мелкоочаговая пневмония. Диффузные изменения, усиление, обогащение легочного рисунка. Рентгенография ОГК от 23.11.11: положительная динамика: уменьшение площади и плотности инфильтративных теней. Рентгенография ОГК от 20.12.11: Повышение плотности инфильтрации в нижних отделах левого легкого. В остальном теневая картина прежняя. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии класса С по Чайлд-Пью. Осложнения: Портальная гипертензия. Асцит. Анемия. Сопутствующие заболевания: Двусторонняя полисегментарная мелкоочаговая пневмония. Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. Токсическая энцефалопатия. На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 12 день пребывания в стационаре, при выписке остается легкая слабость, желтуха становилась менее интенсивной на 17 день, одышка стала меньше беспокоить на 3 день, стул начал окрашиваться на 8 день, моча посветлела на 5 день. На 60 день стационарного лечения больной выписан под наблюдение терапевта, гастроэнтеролога поликлиники по месту жительства. Состояние при выписке: Кожа – физиологической окраски, чистая. Склеры слегка иктеричны, инъецированы. Язык влажный, негусто обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Асцита нет. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 5 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Селезенка увеличена на 3см. В легких дыхание ослаблено в нижних отделах левого легкого. Тоны сердца ритмичны. АД – 120/80 мм. рт. ст. Моча светлая. Кал окрашен. Таким образом, клинические примеры подтверждают вывод о том, что клинические симптомы не различаются между группами, как при ЦП класса В, так и при ЦП класса С по Чайлд-Пью. На примерах видно (№5 и №6), что у больного ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью активность АСТ при поступлении и на 7-10 дни стационарного лечения значимо выше, чем при ЦП-ХГА класса В. При выписке активность АЛТ и ГГТП также достоверно выше при ЦП в исходе ХГМ по сравнению с больным ЦП алкогольной этиологии класса В по Чайлд-Пью, что подтверждают среднестатистические данные. При ЦП класса С по Чайлд-Пью (клинические примеры №7 и №8) исходные данные по уровню общего билирубина достоверно выше при ЦП в исходе ХГМ класса С по Чайлд-Пью, чем при ЦП-ХГА класса С. Активность ГГТП значимо выше у пациента с ЦП-ХГА по сравнению с больной ЦП-ХГМ, как при поступлении, так и при выписке. Активность АЛТ и АСТ у больных обеих групп была выше нормы в течение всего периода пребывания в стационаре и не различалась между группами. Концентрация ЩФ при поступлении у больного ЦП-ХГА класса С по Чайлд-Пью была значимо больше нормы и выше, чем при ЦП-ХГМ класса С, что также подтверждают среднестатистические данные. 107 4.3. Состояние системы гемостаза у больных циррозами печени различного генеза Для оценки системы гемостаза проводилось динамическое (при поступлении и через 10-14 дней стационарного лечения) изучение показателей АЧТВ, МНО, тромбинового времени, уровня фибриногена у 28 больных циррозом печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии (10 – ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью, 18 – ЦП-ХГА класса С) и у 34 пациентов с циррозом печени в исходе хронического микст гепатита (16 – ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью, 18 – ЦП-ХГМ класса С) ЦП класса В по Чайлд-Пью. Показатели системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью представлены в таблицах 4.3.1 и 4.3.2. Как видно из табл. 4.3.1., достоверные изменения отмечались только в показателях МНО и тромбинового времени. Значения АЧТВ и фибриногена не отличались от нормы и были одинаковы в течение всего периода пребывания в стационаре в обеих группах больных. У больных ЦП-ХГМ уровень МНО регистрировался достоверно выше нормы (при поступлении – 1,6±0,1; р<0,01; и на 2-й декаде – 1,4±0,1; р<0,05), в то время как при ЦП-ХГА – значимо не отличался от контрольных значений. Кроме того, при поступлении значения МНО отмечались достоверно выше у больных ЦП-ХГМ, чем у пациентов ЦП-ХГА – 1,6±0,1 против 1,2±0,1; р<0,05. Длительность тромбинового времени у больных ЦП-ХГМ отмечалась не только больше контрольных значений, но и показателей при ЦП-ХГА (как при поступлении – 21,5±1,7сек. против 16,0±1,2; р<0,05; так и через 2 недели лечения – 21,8±1,1 против 18,0±1,4; р<0,01 соответственно.) Таким образом, значения АЧТВ и фибриногена не отличались от нормы и по группам в течение всего времени пребывания в стационаре. Уровень МНО и длительность тромбинового времени регистрировались достоверно выше нормы только при ЦП-ХГМ весь период лечения. Кроме того, при поступлении значения 108 Таблица 4.3.1. Показатели системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью NN п/п Показатели Контрольные значения ЦП-ХГА (1) ЦП-ХГM (2) (М±m) n=10 (М±m) n=16 I Р II I Р II PI (1-2) P II (1-2) 1 АЧТВ (сек) 31,6±1,1 29,0±3,2 0,1 28,0±2,1 30,8±1,2 0,1 31,3±1,8 0,1 0,1 2 МНО 1,1±0,1 1,2±0,1 0,1 1,3±0,4 1,6±0,1ᶰᶰ 0,1 1,4±0,1ᶰ 0,05 0,1 3 Тромбиновое время (сек) 15,3±1,4 16,0±1,2 0,1 18,0±1,4 21,5±1,7ᶰ 0,1 21,8±1,1ᶰᶰ 0,05 0,05 4 Фибриноген г/л 2,8±0,2 3,0±0,2 0,1 3,4±0,5 3,0 ±0,3 0,1 3,6±0,5 0,1 0,1 I - Показатели при поступлении II - Показатели на 10-14 дни стационарного лечения ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 109 Таблица 4.3.2. Показатели гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью по средне-статистическим данным ЦП-ХГА класса Чайлд-Пью В по (1) (M±m) P I (n=10) II (n=10) (I-II) ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью (2) (M±m) P I (n=16) II (n=16) (I-II) Показатели Контрольные значения NOх (мкМ) 18,3±2,7 17,2±2,3 0,1 13,5±3,2 20,1±1,6 0,1 ФВ (%) 61,1±4,6 189,8±6,6ᶰᶰᶰ 0,1 197,5±1,4ᶰᶰᶰ 202,9±6,8ᶰᶰᶰ АТ (%) 82,5±5,3 43,3±4,4ᶰᶰᶰ 0,1 47,5±7,2ᶰᶰᶰ АЭ (%) 83,2±5,0 42,7±7,4ᶰᶰᶰ 0,1 Д –димеры (нг/мл) 500,0±35,0 652,2±97,2 0,05 P (1-2) I-I II-II 17,8±4,0 0,1 0,1 0,1 191,0±5,6ᶰᶰᶰ 0,1 0,1 37,0±5,0ᶰᶰᶰ 0,05 24,6±3,0ᶰᶰᶰ 0,1 0,01 35,0±5,8ᶰᶰᶰ 34,4±6,4ᶰᶰᶰ 0,1 19,0±4,6ᶰᶰᶰ 0,1 0,05 412,0±34,6 2139,4±740,4ᶰ 0,1 668,0±184,7 0,05 0,1 Nox – суммарная концентрация нитратов и нитритов; АТ-агрегация тромбоцитов; АЭ-агрегация эритроцитов; ФВ-активность фактора Виллебранда I – Данные при поступлении II – Данные на 10-14 дни стационарного лечения ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 110 МНО были также достоверно выше у больных ЦП-ХГМ, чем у пациентов ЦП-ХГА. Как видно из таблицы 4.3.2, как при ЦП-ХГА, так и при ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью, концентрация NOx отмечалась в пределах контрольных величин и не зависела от этиологии. Активность ФВ у всех больных ЦП в исходе как алкогольного, так и микст гепатитов регистрировалась в три раза выше показателей здоровых доноров (р<0,001) как при поступлении, так и на 10-14 день лечения. АТ и АЭ регистрировались практически в два раза ниже контрольных значений как при поступлении, так и к выписке (р<0,001) у всех больных ЦП класса В по Чайлд-Пью. Через 2 недели пребывания в стационаре АТ и АЭ отмечались значимо ниже при ЦП-ХГМ, чем ЦП-ХГА - 24,6±3,0 против 47,5±7,2 (p<0,01) и 19,0±4,6 против 35,0±5,8 (p<0,05) соответственно. При ЦП-ХГМ исходный уровень Д-димеров регистрировался достоверно выше нормы и значений у больных ЦП-ХГА - 2139,4±700,4 против 652,2±97,2 соответственно (р<0,05). Таким образом, при ЦП в исходе ХГА и ХГМ класса В по Чайлд-Пью концентрация NOx была в пределах контрольных величин и не зависела от этиологии. Активность ФВ регистрировалась достоверно выше нормы в течение всего времени пребывания в стационаре и также не зависела от этиологии ЦП. АТ, АЭ наблюдались значимо ниже контрольных значений в течение всего периода лечения, но через 2 недели пребывания в стационаре их значения были достоверно меньше при ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА. Исходный уровень Д-димеров при ЦП-ХГМ регистрировался достоверно выше как контрольных, так и значений у пациентов ЦП-ХГА. В связи с большой вариабельностью активности некоторых показателей гемостаза был проведен их детальный анализ в зависимости от степени изменения, аналогично, как это было проанализировано при хронических гепатитах. 111 Таблица 4.3.3. Распределение больных циррозом печени класса В по Чайлд-Пью в зависимости от активности ФВ Активность ФВ (%) Этиология Период заболевания I норма -1 п/гр ЦПХГА n=10 n % - - PI-II II - Р - ЦПХГМ n=16 - ЦП-ХГА n=10 % n % М±m - - 5 50 >0,05 169,0±3,8 >0,05 <0,05 - 6 158,7±6,9* >0,05 - - 60 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 дни стационарного лечения Р –достоверность между группами PI-II – достоверность между периодами *-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,05 **-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,01 ***-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,001 ≥ 3N - 3 п/гр. ЦП-ХГМ n=16 Р n - >N – до 3 N - 2 п/гр. ЦП-ХГА n=10 Р n % М±m n % М±m 2 12,5 161,1±9,2 5 50 210,7±0,8 <0,05 <0,001 - 197,5±1,4 <0,05 >0,05 4 25 >0,05 176,3±3,1* >0,05 4 40 ЦП-ХГМ n=16 n % М±m 14 87,5 209,3±5,7 >0,05 12 75 >0,05 202,1±8,1 112 Распределение больных циррозом печени различной этиологии класса В по Чайлд-Пью в зависимости от степени увеличения активности ФВ представлен в таблице 4.3.3. Как видно, больных с нормальной активностью ФВ не было ни в одной группе. При поступлении с умеренно повышенной активностью ФВ достоверно чаще регистрировали пациентов ЦП-ХГА - 50% против 12,5% больных ЦП-ХГМ (р<0,05) при одинаковой степени активности данного показателя, но на 2 неделе стационарного лечения активность ФВ отмечалась значимо выше при ЦП-ХГМ - 176,3±3,1 против 158,7±6,9 (р<0,05). Удельный вес больных с высокой активностью ФВ при поступлении регистрировался значимо чаще при ЦП-ХГМ (87,5% против 50%; р<0,05), но степень его активности на 10-14 день лечения достоверно уменьшалась только при ЦП-ХГА – с 210,7±0,8 до 197,5±1,4 (р<0,001). Таким образом, детальный анализ активности ФВ при ЦП класса В показал, что больных с его нормальной активностью не было ни при ЦП-ХГА, ни при ЦПХГМ. При поступлении с высокой активностью ФВ (≥3N) достоверно чаще регистрировали больных ЦП-ХГМ при одинаковых средних значениях с пациентами ЦП-ХГА, но на 10-14 дни стационарного лечения степень его активности значимо снижалась только у последних. С умеренной активностью ФВ (до 3N) при поступлении было достоверно больше больных ЦП-ХГА при одинаковой степени его активности с пациентами ЦП-ХГМ, однако через две недели его активность отмечалась значимо выше при микст этиологии ЦП. Следовательно, детальный анализ позволил выявить, что как удельный вес пациентов с высокой активностью ФВ, так и степень его активности были достоверно выше при ЦП-ХГМ. Детальный анализ уровня Д-димеров показал (табл. 4.3.4), что при поступлении удельный вес пациентов с нормальным уровнем Д-димеров (1 подгруппа) был одинаков при ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ, но на 10-14 дни пребывания в стационаре доля больных ЦП-ХГА достоверно увеличивалась с 40% до 90% (р<0,05). Удельный вес пациентов с умеренно повышенным уровнем Д-димеров 113 Таблица 4.3.4. Распределение больных циррозом печени класса В по Чайлд-Пью в зависимости от степени увеличения уровня Д-димеров Уровень Ддимеров (нг/мл) Этиология норма -1 п/гр ЦПХГА n=10 Р Период n % заболевания I 4 40 >0,05 PI-II II <0,05 - >N – до 3 N - 2 п/гр. ЦП-ХГМ n=16 n 7 % ЦП-ХГА n=10 n % ЦП-ХГМ n=16 Р М±m n 43,75 6 60 849,3±94,6 <0,05 2 >0,05 <0,05 0,05 - ≥ 3N - 3 п/гр. % 12,5 >0,05 М±m ЦП-ХГА n=10 0,1 0 - >0,05 - 9 90 >0,05 11 68,75 1 10 1102,5±0,0 >0,05 3 18,75 909,0±98,7 0 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 дни стационарного лечения Р –достоверность между группами PI-II – достоверность между периодами *-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,05 **-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,01 ***-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,001 Р n % М±m 789,0±86,9 0 0 - ЦП-ХГМ n=16 n % М±m <0,05 7 43,75 4496,0±923,7 >0,05 2 <0,05 12,5 0,1 1922,9±235,8 114 (до 3N – 2 подгруппа) значимо больше отмечался при ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ - 60% против 12,5% (р<0,05), достоверно снижаясь к выписке (с 60% до 10%; р<0,05). Количество пациентов с высокой концентрацией Д-димеров (≥3N -3 подгруппа), наоборот, значимо больше регистрировалось при ЦП в исходе ХГМ, чем при ЦП алкогольного генеза – 43,75% против 0% (р<0,05). К выписке наблюдалось достоверное уменьшение пациентов ЦП-ХГМ с высоким уровнем Ддимеров– с 43,75% до 12,5% (р<0,05). Следовательно, через 10-14 дней было одинаковое количество больных во всех группах независимо от этиологии. Подводя итоги детального анализа уровня Д-димеров у больных циррозом печени класса В, можно сказать, что он подтвердил среднестатистические данные достоверно более высоких его значений при поступлении у больных ЦП-ХГМ по сравнению ЦП-ХГА. Так, выявлено, что пациентов с высоким уровнем Д-димеров (>3N) регистрировали значимо чаще при ЦП в исходе микст-гепатита, в то время как таковых при ЦП-ХГА вообще не было - 43,75% против 0; р<0,05 соответственно. Одновременно увеличивалось количество больных ЦП-ХГА с нормальными его значениями на 10-14 дни лечения. Все это свидетельствует о достоверно более высоком содержании Д-димеров при ЦП-ХГМ. ЦП класса С по Чайлд-Пью. Показатели системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии представлены в таблицах 4.3.5 и 4.3.6. Как видно из таблицы 4.3.5, уровень АЧТВ у всех больных отмечался выше контроля, достоверно не изменяясь в течение всего периода пребывания в стационаре, и не зависел от этиологии. Длительность МНО при ЦП различной этиологии класса С отмечалась выше контрольных значений (1,1±0,1), как при поступлении, так и в динамике. Через 2 недели лечения уровень МНО регистрировался у больных ЦП в исходе микстгепатита достоверно ниже, чем у пациентов ЦП алкогольной этиологии - 1,4±0,1 против 1,9±0,2 (р<0,05). Тромбиновое время было достоверно выше нормальных значений независимо от этиологии, значимо увеличивалось на 10-14 дни лечения только при 115 ЦП-ХГМ – с 20,8±1,4 до 28,1±1,3 (р<0,01) и отмечалось достоверно выше по сравнению с ЦП-ХГА - 28,1±1,3 против 20,0±1,2 (р<0,001). Значения фибриногена регистрировались в пределах нормальных значений и не были взаимосвязаны с этиологией гепатита. Как представлено в таблице 4.3.6, у больных ЦП в исходе алкогольного и микст гепатитов уровень N0x был в пределах нормы весь период лечения, активность ФВ регистрировалась достоверно выше нормы, а значения АТ и АЭ достоверно меньше как при поступлении, так и через две недели стационарного лечения независимо от этиологии. Уровень Д-димеров также отмечался выше контроля у всех больных. Однако их концентрация при поступлении достоверно выше регистрировалась у больных ЦП-ХГА - 4841,2±920,3 против 2328,1±638,1; р<0,05 у пациентов ЦП-ХГМ, а через 2 недели лечения, наоборот, значимо выше при ЦП в исходе микст-гепатита - 2985,0±781,1 против 722,5±100,5 (р<0,01) при ЦП алкогольного генеза. Кроме этого, необходимо подчеркнуть, что если при ЦПХГА уровень Д-димеров достоверно снижался с 4841,2±920,3 до 722,5±100,5 (р<0,001), то при ЦП-ХГМ был постоянно высоким - 2328,1±638,1 и 2985,0±781,1. Таким образом, уровень показателей системы гемостаза при ЦП класса С по Чайлд-Пью не зависел от этиологии ЦП, кроме значения МНО, которое при выписке достоверно выше регистрировалось у больных ЦП-ХГА, длительности тромбинового времени, которая значимо выше наблюдалась при ЦП-ХГМ и концентрации Д-димеров, которая при поступлении достоверно выше была у больных ЦП-ХГА, а через две недели лечения - у пациентов ЦП-ХГМ. В обеих группах активность ФВ отмечалась значимо выше, а значения АТ и АЭ достоверно меньше нормы весь период лечения. При ЦП класса С был проведен детальный анализ некоторых показателей гемостаза в зависимости от степени их повышения аналогично, как это было сделано у больных ЦП класса В. Распределение больных циррозом печени класса С по Чайлд-Пью в зависимости от активности ФВ представлен в таблице 4.3.7. 116 Таблица 4.3.5. Показатели системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса С по Чайлд-Пью NN п/п Показатели Контрольные значения ЦП-ХГА кл. С по Чайлд-Пью ЦП-ХГМ кл. С по Чайлд-Пью (1) (М±m) n=18 (2) (М±m) n=18 I P (I-II) II I P (I-II) II PI (1-2) P II (1-2) 1 АЧТВ (сек) 31,6±1,1 43,0±4,8ᶰ 0,1 38,8 ±2,7ᶰ 46,0±6,6ᶰ 0,1 35,8±1,7ᶰ 0,1 0,1 2 МНО 1,1±0,1 1,9±0,2ᶰᶰ 0,1 1,9±0,2ᶰᶰ 1,6±0,1ᶰᶰ 0,1 1,4±0,1ᶰ 0,1 0,05 3 Тромбиновое время (сек) . 15,3±1,4 22,0±2,1ᶰ 0,1 20,0±1,2ᶰ 20,8±1,4ᶰ 0,01 28,1±1,3ᶰᶰᶰ 0,1 0,001 4 Фибриноген (г/л) 2,8±0,2 3,2±0,5 0,1 3,7±0,6 2,3±0,5 0,1 2,6±0,5 0,1 0,1 I - Показатели при поступлении II - Показатели на 10-14 дни стационарного лечения ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 117 Таблица 4.3.6. Показатели гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса С по Чайлд-Пью по среднестатистическим данным ЦП-ХГА класса С по Чайлд-Пью (1) (M±m) Р I (n=18) II (n=16) (I-II) ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью (2) (M±m) Р I (n=18) II (n=17) (I-II) Показатели Контрольные значения NOх (мкМ) 18,3±2,7 21,2±2,6 0,1 20,2±3,4 28,1±6,5 0,1 ФВ (%) 61,1±4,6 203,1±9,6ᶰᶰᶰ 0,1 212,0±7,4ᶰᶰᶰ 188,3±12,1ᶰᶰᶰ АТ (%) 82,5±5,3 28,1±4,8ᶰᶰᶰ 0,1 40,0±7,5ᶰᶰᶰ АЭ (%) 83,2±5,0 34,9±6,4ᶰᶰᶰ 0,1 Д –димеры (нг/мл) 500,0±35,0 4841,2±920,3*** 0,001 P (1-2) I-I II-II 23,7±5,9 0,1 0,1 0,1 220,7±19,7ᶰᶰᶰ 0,1 0,1 38,1±4,8ᶰᶰᶰ 0,1 33,0±8,5ᶰᶰᶰ 0,1 0,1 30,0±5,3ᶰᶰᶰ 33,9±8,2ᶰᶰᶰ 0,1 24,0±2,7ᶰᶰᶰ 0,1 0,1 722,5±100,5ᶰ 2328,1±638,1ᶰᶰ 0,1 2985,0±781,1ᶰᶰ 0,05 0,01 NOx – суммарная концентрация нитратов и нитритов; АТ-агрегация тромбоцитов; АЭ-агрегация эритроцитов; ФВ-активность фактор Виллебранда I - Данные при поступлении II - Данные на 10-14 дни стационарного лечения ᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ᶰᶰ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 ᶰᶰᶰ- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001 118 Как видно из табл. 4.3.7, больных ЦП как в исходе алкогольного, так и смешанной этиологии с нормальной активностью ФВ не регистрировали - только выше нормы. При умеренной активности ФВ – до 3N – 2-я подгруппа – удельный вес пациентов был одинаков при ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ, но степень его активности отмечалась достоверно выше во все периоды заболевания у больных ЦП в исходе микст-гепатита: при поступлении –165,0±3,7 против 144,0±8,1 (р<0,05) при ЦП алкогольной этиологии, а через две недели стационарного лечения - 180,4±6,7 против 154,9±2,3 (р<0,01) соответственно. В подгруппе с высокой активностью ФВ (>3N) наблюдалась аналогичная картина – количество больных не различалось по этиологии в течение всего времени лечения, а исходная степень его активности была одинакова у больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ, но через две недели лечения достоверно выше регистрировалась при ЦП-ХГМ - 241,7±6,1 против 212,7±6,7 (р<0,01). Таким образом, детальный анализ активности ФВ при ЦП класса С позволил выявить достоверно более высокую степень его активности при ЦП в исходе микст гепатита. Распределение больных циррозом печени класса С по Чайлд-Пью в зависимости от степени увеличения уровня Д-димеров представлен в таблице 4.3.8. Как видно, удельный вес больных был одинаков при различной степени его повышения и не зависел от этиологии ЦП. У больных с умеренно высоким содержанием Д-димеров (до 3N - 2 подгруппа) при выписке его значения регистрировалась достоверно выше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА - 1275,1±93,8 против 722,5±102,5 (р<0,05) соответственно. В обеих группах больных с высокой концентрацией Д-димеров (>3N – 3 подгруппа) наблюдалось значимое уменьшение на 10-14 дни стационарного лечения, как удельного веса больных независимо от этиологии: при ЦП-ХГА - с 66,7% до 25%, р<0,05; при ЦП-ХГМ - с 55,6% до 23,5%; р<0,05, так и степени его повышения – с 6534,2±771,6 до 3567,8±568,7 (р<0,01) и с 6860,7±443,9 до 4842,5±733,5 (р<0,05) соответственно. 119 Таблица 4.3.7. Распределение больных циррозом печени класса С по Чайлд-Пью в зависимости от активности ФВ Активность ФВ (%) Этиология норма -1 п/гр ЦПХГА I(n=18) II(n=16 ) Период заболевани я n % I - - PI-II II - Р - ЦПХГМ I (n=18) II(n=17 ) - ЦП-ХГА I (n=18) II(n=16) n % n - - 5 - >N – до 3 N - 2 п/гр. - 27, 8 144,0±8,1* >0,05 - 6 37, 5 n >0,0 5 0,1 - 154,9±2,3* >0,0 * I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 дни стационарного лечения Р –достоверность между группами PI-II – достоверность между периодами *-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,05 **-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,01 ***-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,001 ЦП-ХГМ I (n=18) II(n=17) Р М±m % 5 ≥ 3N - 3 п/гр. 6 % 33, 3 >0,05 6 М±m 165,0±3,7* 0,1 ЦП-ХГА I (n=18) II(n=16) n % 1 72, 3 2 >0,05 ЦП-ХГМ I (n=18) II(n=17) Р М±m 223,8±5,3 n % >0,0 1 66, 5 2 7 0,1 - >0,05 М±m 224,7±6,1 0,1 35, 180,4±6,7* 1 62, 212,7±6,7* >0,0 1 64, 241,7±6,1* 3 * 0 5 * 5 1 7 * 120 Таблица 4.3.8. Распределение больных циррозом печени класса С по Чайлд-Пью в зависимости от степени увеличения уровня Д-димеров Уровень Dдимеров (нг/мл) Этиология Период заболевания I норма -1 п/гр ЦПХГА I (n=18) II(n=16) n % 3 16,7 PI-II II >0,05 5 31,2 Р >0,05 ЦПХГМ I(n=18) II(n=17) ЦП-ХГА I (n=18) II(n=16) % n % М±m 4 22,2 3 16,7 852,8±98,7 >0,05 >0,05 - 722,5±102,5*** >0,05 >0,05 6 35,3 >0,05 7 43,8 I – Показатели при поступлении II – Показатели на 10-14 дни стационарного лечения Р –достоверность между группами PI-II – достоверность между периодами *-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,05 **-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,01 ***-достоверность между группами ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ <0,001 ≥ 3N - 3 п/гр. ЦП-ХГМ I(n=18) II(n=17) Р n >0,05 >N – до 3 N - 2 п/гр. ЦП-ХГА I (n=18) II(n=16) Р n % М±m n % М±m 4 22,2 1077,5±114,0 12 66,7 6534,2±771,6 >0,05 0,01 - 3567,8±568,7 >0,05 >0,05 7 41,2 >0,05 1275,1±93,8*** <0,05 4 25,0 ЦП-ХГМ I(n=18) II(n=17) n % М±m 10 55,6 6860,7±443,9 <0,05 4 23,5 0,05 4842,5±733,5 121 Следовательно, удельный вес больных был одинаков при различной степени повышения ДД и не зависел от этиологии ЦП в течение всего времени пребывания в стационаре. У больных с умеренно высоким содержанием Д-димеров на 10-14 дни лечения его значения регистрировались значимо выше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. При высокой концентрации Д-димеров степень ее повышения так же, как и количество больных, достоверно уменьшались к выписке как у больных ЦП алкогольной, так и микст-этиологии. Таким образом, можно констатировать, что детальный анализ уровня Ддимеров подтвердил среднестатистические данные о том, что его значения у больных ЦП-ХГМ через 2 недели стационарного лечения значимо больше, чем у пациентов ЦП-ХГА. Подводя итоги главы 4.3, можно констатировать, что у больных ЦП класса В по Чайлд-Пью уровень МНО и длительность тромбинового времени регистрировались значимо выше нормы весь период лечения только при ЦП-ХГМ. Активность ФВ регистрировалась достоверно выше нормы в течение всего времени пребывания в стационаре и не зависела от этиологии ЦП. АТ и АЭ при ЦП в исходе ХГА и ХГМ отмечались достоверно ниже контрольных значений в течение всего периода лечения, но на 10-14 дни лечения их значения были значимо меньше при ЦП-ХГМ. Исходный уровень Д-димеров при ЦП-ХГМ регистрировался достоверно выше как контрольных, так и значений у пациентов ЦП-ХГА. Детальный анализ активности ФВ и уровня Д-димеров при ЦП класса В позволил выявить, что как удельный вес пациентов с высокой активностью, так и степень их активности отмечались достоверно выше при ЦП-ХГМ. Это может свидетельствовать о более выраженных нарушениях в системе гемостаза при ЦПХГМ по сравнению с ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью. Активность показателей системы гемостаза при ЦП класса С по ЧайлдПью не зависела от этиологии ЦП, кроме значения МНО, которое при выписке достоверно выше регистрировалось у больных ЦП-ХГА. Помимо этого, 122 длительность тромбинового времени значимо выше наблюдалась при ЦП-ХГМ, концентрации Д-димеров при поступлении достоверно выше отмечалась у больных ЦП-ХГА, а при выписке - у пациентов ЦП-ХГМ. Детальный анализ степени активности ФВ и уровня Д-димеров позволил выявить, что при ЦП класса С в исходе микст гепатита регистрируется достоверно более высокая степень активности ФВ и максимальный уровень Д-димеров. Клинические примеры Клинический пример №9. Больной К.А.С., 36 лет. 10 декабря 2013 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, озноб, тошноту, снижение аппетита, дискомфорт в области правого подреберья, желтушность кожных покровов, потемнение мочи, кашель с мокротой белого цвета, плохой сон. Анамнез заболевания: Анти-ВГС впервые обнаружены при обследовании в 1999 г. Противовирусную терапию не получал. Ухудшение самочувствия в течение последней недели: общая слабость, дискомфорт в области правого подреберья, снижение аппетита, потемнение мочи, желтуха. По 03 госпитализирован в ИКБ №2. Эпидемиологический анамнез: 3,5 года назад перестал употреблять наркотики (внутривенно героин). Злоупотребляет алкоголем (в среднем 1л водки в день или 2-3 л пива). Перенесенные заболевания: в детстве – эпидемический паротит. Эпилепсия. ОРВИ. Хронический панкреатит. Вредные привычки: курит 8-10 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво, водку. Состояние при поступлении: Яркая желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, при глубокой пальпации определяется болезненность в области правого подреберья. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. При аускультации легких – жесткое дыхание, хрипов нет. ЧД – 18 в минуту. Со стороны систем органов кровообращения патологических изменений не выявлено. Периферических отеков нет. Проявлений геморрагического синдрома на момент осмотра нет. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Моча темная. Стул оформленный, без патологических примесей, коричневого цвета. Обследование: Дата 10.12.13 16.12.13 Динамика показателей Общий анализ крови Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты (*1012/л) (г/л) (*109/л) 4,1 109 12,7 3,5 93 12,2 Тромбоциты (*109/л) 219 139 Биохимический анализ крови Б.общ Б.пр АЛТ АСТ ЩФ ГГТП (мкмоль/л) (мкмоль/л) (ед/л) (ед/л) (ед/л) (ед/л) CОЭ (мм/час) 13 - Альбумин (г/л) 123 10.12.13 23.12.13 400 147 199 67 38 56 130 112 113 124 145 86 43,3 - Показатели системы гемостаза Динамика АЧТВ (сек.) МНО ПТИ (%) показателей Тромбиновое Фибриноген время (сек.) (г/л) 12.12.12 29 1,4 75 21 3,2 25.12.12 24 1,3 80 20 2,3 Динамика NOx ФВ АТ АЭ D-димеры 12.12.12 17 195 63 30 3458 25.12.12 15 180 27 3 909 показателей aнти-ВГС – положительны от 11.12.13. РНК-ВГС (ПЦР) - обнаружена от 14.12.13, 3 генотип ВГС, количество ВГС 1,9*10^3 МЕ/мл УЗИ органов брюшной полости от 11.12.13: Свободная жидкость не определяется. Увеличение (145*113) и выраженные диффузные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени). Отек околопузырной клетчатки желчного пузыря. Застой содержимого желчного пузыря. Воротная вена до 17 мм, селезеночная вена до 7 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Увеличение селезенки (155*81). Реканализация пупочной вены до 17 мм. УЗИ органов брюшной полости от 27.12.13: Свободная жидкость не определяется. В динамике размеры печени прежние. Уменьшился отек околопузырной клетчатки желчного пузыря. Сохраняется увеличенная селезенка (155*67). Воротная вена до 13 мм, селезеночная вена до 9 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Рентгенография ОГК от 11.12.13: Усиление легочного рисунка. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) класса В по Чайлд-Пью Осложнения: Портальная гипертензия. Анемия средней степени. Тромбоцитопения. Сопутствующие заболевания: Хронический бронхит, обострение. Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 12 день пребывания в стационаре, при выписке остается легкая слабость, тошнота на 2 день. На 20 день стационарного лечения больной выписан по настоятельной просьбе. Состояние при выписке: Кожа – бледно-желтая, чистая. Склеры слегка иктеричны, инъецированы. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений нет. Моча светлая. Кал окрашен. Клинический пример №10. Больной Я.М.Ю., 42 года. 30 августа 2013 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, периодическую тошноту и рвоту, потемнение мочи, увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей, бессонницу. Анамнез заболевания: Анти-ВГС впервые обнаружены при обследовании 10-12 лет назад. К врачам не обращался и не обследовался. Противовирусную терапию не получал. Болен с 24.08.13 – боли в животе, пожелтение склер. 27.08. – желтушность кожных покровов, общая слабость, тяжесть в области правого подреберья, снижение аппетита, 124 тошнота, увеличение живота в объеме, появились отеки нижних конечностей. 29.08, 30.08 – рвота с прожилками крови. По 03 госпитализирован в ИКБ №2. Эпидемиологический анамнез: В течение многих лет злоупотребляет алкоголем – ежедневно принимает 1,5-3 л пива или 1-2 л водки, виски, коньяк. Перенесенные заболевания: Хронический гепатит С. Хронический гастрит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: ежедневно принимает алкоголь: пиво, водку... Состояние при поступлении: Яркая желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, увеличен в объеме за счет асцита, расширенная венозная сеть на животе. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 6-8 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Тоны сердца ритмичны. АД – 130/80 мм. рт. ст. ЧСС – 68 ударов в минуту. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темная. Стул кашицеобразный, без патологических примесей, коричневого цвета, до 1-2 раз в день. Умеренные отеки нижних конечностей. Обследование: Общий анализ крови Дата Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты CОЭ (*1012/л) (г/л) (*109/л) (*109/л) (мм/час) 30.08.13 3,1 118 9 168 14 13.09.13 3,0 127 6 101 20.09.13 3,1 118 5 195 26.09.13 3,1 126 6 103 Динамика показателей 30.08.13 13.09.13 20.09.13 26.09.13 Б.общ (мкмоль/л) 261 144 114 96 Б.пр (мкмоль/л) 130 62 49 44 АЛТ (ед/л) 66 74 66 61 АСТ (ед/л) 271 197 176 127 ЩФ (ед/л) 105 82 70 - ГГТП (ед/л) 187 191 241 212 Альбумин (г/л) 32 - Показатели системы гемостаза Динамика АЧТВ МНО ПТИ (%) Тромбиновое Фибриноген (г/л) показателей (сек.) 30.08.13 40 1,7 43 22 1,4 13.09.13 39 1,4 58 23 2,4 Динамика NOx ФВ АТ АЭ D-димеры 30.08.13 11 208 28 3 6091 13.09.13 12 200 6 5 1290 время (сек.) показателей aнти –ВГС - положительны от30.08.13. 125 РНК-ВГС (ПЦР) от 7.09.13 – обнаружена, 1генотип ВГС, ккколичество ВГС – 820 МЕ/мл. УЗИ органов брюшной полости 9.09.13.: Небольшой асцит. Увеличение (144*100мм) и выраженные диффузные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени). Осадок в желчном пузыре. Воротная вена до 17 мм, селезеночная вена до 9 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Увеличение и диффузные изменения паренхимы селезенки. УЗИ органов брюшной полости от 23.09.13: Асцита нет. ДЖВП. Размеры печени и селезенки прежние. Рентгенография ОГК от 2.09.13: Диффузное усиление и обогащение легочного рисунка. ЭГДС от 20.09.13: ВРВП I степени. Дистальный кандидоз пищевода. Эрозивногеморрагический антральный гастрит. Поверхностный гастродуоденит. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) класса С по Чайлд-Пью Осложнения: Отечно-асцитический синдром. Портальная гипертензия. ВРВП I степени. Сопутствующие заболевания: Хронический холецистит в стадии ремиссии. Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. Дистальный кандидоз пищевода. Эрозивно-геморрагический антральный гастрит. Поверхностный гастродуоденит. На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 14 день пребывания в стационаре, при выписке остается легкая слабость, тошнота и рвота на 2 день. На 28 день стационарного лечения больной выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение инфекциониста поликлиники по месту жительства. Состояние при выписке: Кожа – физиологической окраски, чистая. Склеры умеренно иктеричны, инъецированы. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 6 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений нет. Моча светлая. Кал окрашен. Клинический пример №11. Больной Б.А.Н., 40 лет. 18 июня 2013 г. госпитализирован в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, периодическое повышение температуры тела до 37,5 С, некоторое увеличение живота в объеме. Анамнез заболевания: ухудшение самочувствия в течение 1 месяца: периодически беспокоит тошнота, повышение температуры тела до 37,5С, потемнение мочи, увеличение живота в объеме. Несмотря на имеющиеся жалобы продолжает злоупотреблять алкоголем. Эпидемиологический анамнез: употребление в/в наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем (в среднем 2-3 л пива или 1л водки). Перенесенные заболевания: В детстве – краснуха, эпидемический паротит. Хронический панкреатит. 16.05.13 – алкогольный делирий. Вредные привычки: курит в среднем 10 сигарет в день, ежедневно принимает алкоголь: пиво, водка. Состояние при поступлении: Кожа физиологической окраски. На коже лица – себорейный дерматит. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже лица и верхнего плечевого пояса. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4-5 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. При аускультации легких определяется жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ритмичны. АД – 100/60 мм. рт. ст. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темно-желтого цвета. Стул оформленный, окрашен. Обследование: Общий анализ крови 126 Дата 17.06.13 2.07.13 Эритроциты (*1012/л) 3,7 3,7 Гемоглобин (г/л) 120 129 Биохимический анализ крови Динамика Б.общ Б.пр показателей (мкмоль/л) (мкмоль/л) 18.06.13 26 7 24.06.13 18 5 2.07.13 17 6 Лейкоциты (*109/л) 16,3 11,4 АЛТ (ед/л) 40 63 61 АСТ (ед/л) 170 107 45 Тромбоциты (*109/л) 350 305 ЩФ (ед/л) 223 120 142 ГГТП (ед/л) 658 257 178 CОЭ (мм/час) 36 Альбумин (г/л) 43 - Показатели системы гемостаза Динамика АЧТВ показателей (сек.) 18.06.13 28 24.06.13 Динамика ПТИ (%) Тромбиновое Фибриноген МНО время (сек.) (г/л) 73 16 3,5 1,2 30 82 18 3,5 1,1 NOx АТ АЭ ФВ D-димеры 30.08.13 9 48 90 212 366 13.09.13 8 45 25 195 352 показателей Маркеры вирусных гепатитов отрицатыльны от 18.06.13. УЗИ органов брюшной полости от 18.06.13: Асцит. Увеличение (155 мм*113 мм) и диффузные изменения паренхимы печени (по типу цирроза печени). ЭХО-признаки дискинезии желчного пузыря. Деформация желчного пузыря. Отек околопузырной клетчатки. Увеличение и диффузные изменения селезенки (133 мм* 66 мм). Воротная вена до 16 мм, селезеночная вена до 7 мм. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Диффузные изменения в паренхиме почек. УЗИ органов брюшной полости от 01.07.13: Асцита нет. Размеры печени и селезенки прежние. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии класса В по Чайлд-Пью. Осложнения: Портальная гипертензия. Асцит. Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. Токсическая полинейропатия. На фоне терапии состояние больного улучшилось: слабость уменьшилась на 7 день пребывания в стационаре, тошнота на 2 день, температура тела нормализовалась на 5 день лечения. На 14 день стационарного лечения больной выписан под наблюдение терапевта, гастроэнтеролога поликлиники по месту жительства. Состояние при выписке: Кожа и видимые слизистые физиологической окраски, чистая. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Асцита нет. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца ритмичны. АД – 100/70 мм. рт. ст. Моча светлая. Кал окрашен. 127 Клинический пример №12. Больная М.О.В., 45 лет. 28 января 2013 г. госпитализирована в ИКБ №2 с жалобами на выраженную общую слабость, снижение аппетита, дискомфорт в области правого подреберья, желтушность и зуд кожных покровов, потемнение мочи, увеличение живота в объеме, повышение температуры тела до 37,5С. Анамнез заболевания: Заболела неделю назад, когда заметила желтушность склер и кожных покровов, потемнение мочи, увеличение живота в объеме. Эпидемиологический анамнез: употребление в/в наркотиков отрицает. Злоупотребляет алкоголем. Перенесенные заболевания: Хронический гастрит. Хронический панкреатит. Вредные привычки: ежедневно принимает алкоголь: пиво. Состояние при поступлении: Яркая желтушность кожных покровов, склеры иктеричны. Язык влажный, обложен белым налетом. Имеются стигмы систематического употребления алкоголя: множественные телеангиоэктазии на коже верхнего плечевого пояса, пальмарная эритема. Живот мягкий, увеличен в объеме за счёт асцита. В области боковых поверхностей живота – расширенная венозная сеть. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная. Селезенка не пальпируется. При аускультации легких определяется везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧД – 20 в минуту. Тоны сердца ритмичны. АД – 125/75 мм. рт. ст. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Моча темная. Стул оформленный, ахоличен. Обследование: Общий анализ крови Дата Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Тромбоциты CОЭ (*1012/л) (г/л) (*109/л) (*109/л) (мм/час) 28.01.13 3,1 108 8,5 135 15 25.0213 3,0 110 6,2 145 Биохимический анализ крови Динамика Б.общ Б.пр показателей (мкмоль/л) (мкмоль/л) 28.01.13 356 187 12.02.13 121 53 25.02.13 73 36 АЛТ (ед/л) 57 34 18 АСТ (ед/л) 147 64 36 ЩФ (ед/л) 185 127 182 ГГТП (ед/л) 255 169 206 Показатели системы гемостаза Динамика АЧТВ ПТИ (%) показателей (сек.) Тромбиновое Фибриноген МНО время (сек.) (г/л) 28.01.13 38 58 21 4,9 2,3 12.02.13 36 67 19 4,0 1,9 Показатели системы гемостаза Динамика NOx АТ АЭ ФВ D-димеры 28.01.13 15 53 35 130 6476 12.02.13 34 41 40 200 612 показателей Альбум ин (г/л) 22,8 25 37,3 128 Маркеры вирусных гепатитов отрицатыльны от 7.05.13. УЗИ органов брюшной полости от 8.05.13: Умеренный асцит. Умеренная гепатоспленомегалия. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Умеренные диффузные изменения в паренхиме почек. ЭГДС: Гастродуоденит с эрозиями. Кандидоз пищевода. ВРВП II степени. Заключение: Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии класса С по Чайлд-Пью. Осложнения: Портальная гипертензия. Асцит Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит, в стадии ремиссии. На фоне терапии состояние больного без динамики. Для дальнейшего обследования и лечения больного перевили в терапевтическое отделение. На фоне терапии состояние больной улучшилось: слабость уменьшилась на 8 день пребывания в стационаре, температура тела нормализовалась на 3 день лечения. На 26 день стационарного лечения больная выписана под наблюдение терапевта, гастроэнтеролога поликлиники по месту жительства. Состояние при выписке: Кожа и видимые слизистые физиологической окраски, чистая. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Асцита нет. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает на 4 см из-под края реберной дуги по правой средне-ключичной линии, плотная. Пальпируется край селезенки. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца ритмичны. АД – 120/70 мм. рт. ст. Моча светлая. Кал окрашен. Таким образом, клинические примеры подтверждают вывод о том, что клинические симптомы не различаются между группами, как при ЦП класса В, так и при ЦП класса С по Чайлд-Пью. На примерах видно (№9 и №10), что увеличение длительности тромбинового времени и МНО наблюдается только у больного ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью (№9), как при поступлении, так и на 10-14 день пребывания в стационаре. У этого же больного (№9) АТ и АЭ отмечаются ниже нормы, ФВ и Д-димеры выше нормы, как при поступлении, так и на 10-14 день лечения. У пациента с ЦП-ХГА класса В (№11) наблюдается аналогичная картина, кроме показателя Д-димеров, уровень которого регистрируется в пределах нормы. Следует заметить, что наиболее низкие значения АТ и АЭ отмечаются у больных ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью. При ЦП класса С по Чайлд-Пью (клинические примеры №10 и №12), как при поступлении, так на 10-14 день стационарного лечения, отмечалось увеличение по сравнению с контролем длительности тромбинового времени, МНО, причем уровень последнего при выписке достоверно выше регистрировался у больного ЦП-ХГА класса С по Чайлд-Пью. У этих же больных NOх, АТ, АЭ регистрируются ниже нормы, ФВ и Д-димеры – выше нормы, как при поступлении, так и в динамике. Необходимо отметить, что самые низкие значения АЭ и максимальный уровень ДДщимеров регистрируются у больного ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью. 129 Глава 5. Корреляционный анализ биохимических и гемостазиологических показателей у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Был проведен корреляционный анализ между биохимическими и гемостазиологическими показателями у больных ХГ и ЦП различной этиологии. Корреляционные связи регистрировались только в острый период – при поступлении. При ХГМ выявлена умеренная отрицательная связь между уровнем Бобщ и агрегацией тромбоцитов (r=–0,397; р=0,033). При ХГ алкогольной этиологии корреляции не обнаружены (табл. 5.1.). Таблица 5.1. Корреляционные связи между биохимическими и гемостазиологическими показателями Нозологии Корреляционные связи ХГА Отсутствуют ХГМ Билирубин – АТ (r=–0,397; р=0,033) ЦП класс В ЦП-ХГА ГГТП и Д-димеры (r=0,943; р=0,005) ЦП-ХГМ ГГТП и количество тромбоцитов (r=-0,631; р=0,016), Билирубин и агрегация тромбоцитов (r=-0,502; р=0,04). ЦП-ХГА ЦП-ХГМ ЦП класс С Активность АЛТ и количество тромбоцитов (r= -0,900; р=0,037); АСТ и агрегация тромбоцитов (r=-0,717; р=0,030) Билирубин и АТ (r=-0,656; р=0,002); АЛТ и АЭ (r=-0,555; р=0,014); АЛТ и количеством тромбоцитов (r=-0,500; р=0,035); АСТ и АТ (r=-0,489; р=0,033); АСТ и NOх (r=-0,593; р=0,007) У больных ЦП-ХГА класса В выявлена только одна, но очень сильная положительная связь между уровнем ГГТП и ДД (r=0,943; р=0,005), что отражает повышенную склонность к тромбообразованию на фоне интоксикационного синдрома. У пациентов с ЦП-ХГМ класса В – средняя отрицательная связь между 130 активностью ГГТП и количеством тромбоцитов (r=-0,631; р=0,016), а также средняя отрицательная связь между уровнем билирубина и агрегацией тромбоцитов (r=-0,502; р=0,04). При ЦП-ХГА класса С обнаружены очень сильные связи: отрицательная между активностью АЛТ и количеством тромбоцитов (r= -0,900; р=0,037) и между уровнем АСТ и АТ (r=-0,717; р=0,030). При ЦП-ХГМ класса С выявлены средние отрицательные корреляционные связи между уровнем билирубина и АТ (r=-0,656; р=0,002), активностью АСТ и АТ (r=-0,489; р=0,033), активностью АЛТ и АЭ (r=0,555; р=0,014), АЛТ и количеством тромбоцитов (r=-0,500; р=0,035), АСТ и NO (r=0,593; р=0,007). Таким образом, сильные и очень сильные корреляционные связи обнаружены только при ЦП алкогольного генеза класса В и С по Чайлд-Пью. С целью более полноценной характеристики активации свертывающей системы гемостаза был высчитан коэффициент отношения ДД к ФВ (Рис. 5). У здоровых лиц он равнялся 8,2±0,1. У пациентов с ХГ коэффициент ДД/ФВ регистрировался достоверно ниже нормы независимо от этиологии (при ХГМ 4,3±0,7 против 8,2±0,1; p<0,001 и при ХГА - 3,4±0,4; p<0,001 соответственно) и у больных ЦП алкогольной этиологии класса В по Чайлд-Пью (3,3±0,4; p<0,001), что связано с нормальными значениями концентрации ДД при высокой активности ФВ у пациентов с данными патологиями. У больных ЦП алкогольной этиологии класса С и ЦП микст этиологии класса В и С по Чайлд-Пью коэффициент ДД/ФВ отмечался достоверно выше по сравнению с контролем (при ЦП-ХГА класса С - 34,1±3,5 против 8,2±0,1; p<0,001 и при ЦП-ХГМ класса В - 16,9±2,5; p<0,01, а при классе С - 13,8±2,6; p<0,05 соответственно), что обусловлено с увеличением концентрации ДД при высокой активностьи ФВ при данных патологиях. Коэффициент ДД/ФВ наблюдался значимо выше при ЦП класса В по ЧайлдПью у больных ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА (16,9±2,5 против 3,3±0,4; 131 р<0,001), а при ЦП класса С – у ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ (34,1±3,5 против 13,8±2,6; р<0,001), что подтверждает наши клинико-лабораторные данные – более тяжелое течение ЦП-ХГМ класса В и ЦП-ХГА класса С по Чайлд-Пью. Более того, при микст этиологии заболевания отмечалось значимое увеличение ДД/ФВ уже на стадии ЦП-ХГМ класса В по сравнению с ХГМ (16,9±2,5 против 4,3±0,7; р<0,001), в то время как при алкогольном генезе данный коэффициент достоверно увеличивался только при ЦП класса С по Чайлд-Пью по сравнению с хроническим гепатитом (34,1±3,5 против 3,4±0,4; р<0,001) и ЦП-ХГА класса В (34,1±3,5 против 3,3±0,4; р<0,001). Более раннее увеличение коэффициента ДД/ФВ при микстэтиологии уже при ЦП класса В, скорее всего, обусловлено наличием двух повреждающих факторов (ВГС+алкоголь). Следовательно, больные с микст этиологией заболевания более склонны к тромбообразованию и составляют группу риска осложненного течения ХГ и ЦП. ДД/ФВ 40 p< 0,001 35 34,1*** р<0,05 p<0,001 25 20 15 сочетанная этиология р<0,001 16,9** р<0,001 10 5 алкогольная этиология p<0,001 30 8,2 4,3*** 3,4*** норма 13,8* 8,2 8,2 3,3*** 0 ХГ ЦП класса В ЦП класса С по Чайлд-Пью * - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05; ** - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01; ***- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001; Рис. 5. Соотношение уровня ДД к активности ФВ у больных ХГ и ЦП различной этиологии Исходя из вышеизложенного, следует предположить, что коэффициент ДД/ФВ является прогностическим критерием тяжести течения хронического гепатита 132 микст этиологии, а также дополнительным дифференциально-диагностическим критерием класса цирроза печени алкогольного генеза. Кроме того, его рекомендуется использовать для контроля за эффективностью терапии с гемостазиологических позиций. 133 Заключение Вирусные гепатиты (ВГ) по своей социальной значимости занимают особое место в инфекционной патологии. Показатели летальности при ВГ не имеют тенденции к снижению, наоборот, отмечается рост неблагоприятных исходов ВГ цирроза печени и ГЦК. Среди вирусных гепатитов вирус гепатита С (ВГС) обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом [7, 16, 23, 89, 96, 116]. В мире насчитывается около 160 миллионов больных ХГС, большинство которых не знают о своей инфекции [118]. Согласно отчету референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора за последние 10 лет заболеваемость ХГС в России возросла более чем в 3 раза. Количество больных ХГС в России может составлять от 3,5 до 4,7 миллионов человек, что ставит страну на 6 место в мире по общему числу больных гепатитом С [66]. По данным ВОЗ около 2 миллиардов человек на земном шаре употребляют спиртные напитки и 76,3 миллионов имеют заболевания, связанные с употреблением алкоголя. У 15-20% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается хронический гепатит (ХГ) или цирроз печени (ЦП). [3]. Как полагают многие исследователи, гепатотропные вирусы, в частности ВГС, в первую очередь способствует развитию тяжелых форм АБП [54, 56]. Летальность чаще регистрируется в исходе полиэтиологических ЦП по сравнению с моноэтиологическими: при ЦП в исходе ХГС в 27,3% случаев, при алкогольном ЦП – в 39%, при ЦП в исходе ХГВ в 42,5%, при ВГВ + алкоголь – в 100%, ВГС + алкоголь – в 76,9%. [85, 88]. По другим данным частота ЦП алкогольной этиологии по результатам аутопсии за 2010–2013 гг. в 2 раза выше, чем ЦП другой этиологии [19]. В патогенезе хронических гепатитов и прогрессировании их в цирроз печени большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки синусоидов и дисфункцией эндотелия. При воздействии вируса на эндотелий синусоидов печени 134 способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, снижается барьерная функция эндотелия и повышается его проницаемость для провоспалительных цитокинов. В результате повреждения эндотелия синусоидов увеличивается выработка коллагена, происходит изменение фенестрированности нарастание синусоидов. внутрипеченочного Коллагенизация сосудистого пространства сопротивления Диссе и приводят к значительным нарушениям печеночного кровообращения, развитию ишемии и некроза печеночной ткани с последующим фиброзированием печени [93]. Одним из эндотелиальных факторов дилатации является оксид азота – NO. Этот медиатор наделен главными патологическими полномочиями при формировании эндотелиальной дисфункции в любых ситуациях. Данные о взаимосвязи NO с активностью заболеваний печени немногочисленны и противоречивы [24, 93, 176, 186] Функциональное состояние эндотелия отражает и активность фактора фон Виллебранда (ФВ). Повышение уровня и активности ФВ в плазме крови происходит при стимуляции или повреждении сосудистого эндотелия, индукции, адгезии и агрегации тромбоцитов. В связи с этим увеличенные уровни данного антигена являются индикаторными для выявления повреждения эндотелиальных клеток [5, 8, 16] Вместе с тем, известно, что поражение ткани печени сказывается на функции системы регуляции агрегатного состояния крови, так как все факторы свертывания и фибринолиза в основном синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, часто непредсказуем и касается всех звеньев гемостаза. При ЦП нередко наблюдается состояние гиперкоагуляции, что может привести к внутри- и внепеченочным тромбозам, легочной эмболии, портопульмонарной гипертензии, спонтанному бактериальному асцит-перитониту или же состоянию гипокоагуляции крови с риском развития геморрагического синдрома. [77, 152]. 135 В связи с этим является целесообразным исследование системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Для решения поставленных в работе задач было обследовано 129 человек, из них 67 больных хроническими гепатитами и 62 пациента с циррозами печени различной этиологии. Больные были разделены на группы по этиологическому фактору: хронический микст гепатит (ВГС+алкоголь) - ХГМ – 35 человек, хронический гепатит алкогольного генеза (ХГА) – 32 человека, цирроз печени в исходе хронического микст гепатита (ЦП-ХГМ) – 34 человека, цирроз печени в исходе хронического гепатита алкогольногой этиологии (ЦП-ХГА) - 28 человек. Степень печеночно-клеточной недостаточности при ЦП оценивалась в соответствии с классификацией Чайлд-Пью. В группе больных ЦП-ХГА у 10 человек диагностировали ЦП класса В по Чайлд-Пью, у 18 – класс С; при ЦПХГМ у 16 – класс В, у 18 – класс С. Клинико-лабораторная характеристика хронических гепатитов различной этиологии. При генотипировании вируса гепатита С удельный вес больных хроническим гепатитом микст этиологии (ВГС+алкоголь) с 3 генотипом отмечался значимо чаще по сравнению с пациентами, имевшими 1 генотип (68,6% против 31,4%; р<0,05), так же, как и доля пациентов с низкой вирусной нагрузкой (85,7% против 14,3% с высокой; р<0,01). Среди больных хроническими гепатитами, независимо от этиологии, преобладали мужчины молодого возраста (от 18-40 лет) – 84,4% против 15,6% женщин. В стационар больные хроническими гепатитами алкогольной (ХГА) и микст этиологии (ХГМ) поступали в состоянии средней тяжести в практически одинаковые сроки – на 6,5±0,7 и 7,0±0,3 дни болезни и аналогичные сроки желтухи – 3,3±0,3 и 4,2±0,4 соответственно. У большинства больных ХГА и ХГМ отмечались сопутствующие заболевания, из них преобладали болезни желудочно-кишечного тракта – причем в 136 2 раза чаще у пациентов с ХГМ по сравнению с ХГ алкогольного генеза. Аналогично удельный вес прочих болезней был выше при ХГМ. Таким образом, отягощенный преморбидный фон отмечался достоверно чаще при сочетанном, чем при алкогольном ХГ. Удельный вес клинических симптомов различался между группами. Так, у пациентов с ХГМ по сравнению с больными ХГА достоверно чаще регистрировались слабость и головная боль. Длительность клинических симптомов также различалась между группами: у больных ХГМ слабость держалась в 2 раза дольше, так же, как головная боль и снижение аппетита. Возможно, это обусловлено воздействием на организм и печень больных двух повреждающих факторов - алкоголя и ВГС. Аналогичных работ в доступной литературе не найдено, но есть исследования, где выявлено, что употребление большого количества этанола утяжеляет течение ХГС и приводит к прогрессированию фиброза печени [83, 187] Биохимические показатели при поступлении были одинаковы, кроме активности ГГТП, которая регистрировалась практически в 2 раза выше у пациентов с гепатитом алкогольной этиологии. Однако динамика биохимических показателей была различной. Если общий билирубин у больных ХГМ достоверно уменьшался к выписке, то при ХГА – снижался, но незначительно. Активность АЛТ в обеих группах почти не изменялась и оставалась высокой в течение всего времени пребывания в стационаре. Уровень АСТ достоверно уменьшался как у больных ХГА, так и у пациентов с ХГМ. Концентрация ГГТП также значимо понижалась у пациентов обеих групп, оставаясь при этом на умеренно высоком уровне при ХГА. Кроме этого, был проведен детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения. Степень выраженности распределялась следующим образом: общий билирубин – 1 подгруппа – в пределах нормы (N); 2 подгруппа – умеренный уровень - выше N - до 5N; 3 подгруппа - выше 5N; 137 АЛТ, АСТ – 1 подгруппа – минимальная активность - >N до 3N, 2 подгруппа – умеренная активность - от 3N до 10N; 3 подгруппа – высокая активность - выше 10N; ГГТП – 1 подгруппа – минимальная активность - >N до 5N; 2 подгруппа – умеренная активность от 5N до 20N; 3 подгруппа – высокая активность - выше 20N; ЩФ - 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2подгруппа – умеренная активность – выше N - до 2N; 3 подгруппа - высокая активность - выше 2N. Проведенный детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения показал, что при поступлении удельный вес больных с высоким уровнем общего билирубина был достоверно больше при ХГМ, чем при ХГА. Однако к выписке из стационара только при ХГМ наблюдалось достоверное увеличение удельного веса больных с нормальными цифрами билирубина и снижение процента пациентов с его высоким уровнем. Эти данные согласуются с результатами исследований Белобородовой Е.В. [96], которая при ХГА наблюдала более длительное сохранение гипербилирубинемии по сравнению с больными ХГМ, ХГС и ХГВ. Возможно, это связано с тем, что алкоголь может обусловливать вторичную гипотонически-гиперкинетическую дисфункцию билиарного тракта (застойный желчный пузырь и спазм сфинктера Одди) [26], которая в свою очередь может привести к более длительному сохранению синдрома гипербилирубинемии. Удельный вес больных с умеренной активностью АЛТ достоверно чаще регистрировали при ХГМ в течение всего времени пребывания в стационаре, в то время как при ХГА значимо чаще встречались пациенты с минимальной ее активностью в начальном периоде. Максимальная степень повышения АЛТ была при смешанной этиологии гепатита как при поступлении, так и при выписке. Стабильно высокая концентрация АЛТ при ХГМ свидетельствует о продолжающемся воздействии на печень ВГС. При поступлении частота больных с высокой степенью активности АСТ регистрировалась достоверно больше при ХГМ, в отличие от алкогольного ХГ. 138 Эти данные частично согласуются с работой Маевской М.В., показавшей, что у больных ХГМ биохимические показатели, отражающие воспалительную активность печеночного процесса, были выше, чем у пациентов с ХГС [55]. Активность ГГТП достоверно уменьшалась только при ХГМ у больных с различной степенью ее выраженности. При алкогольном генезе ХГ выраженность степени активности, так же, как и частота ее встречаемости была одинаковой в течение всего периода пребывания в стационаре. Необходимо подчеркнуть, что даже при выписке удельный вес больных с высокой степенью активности ГГТП был достоверно выше при ХГА, чем при ХГМ. Активность ЩФ как при поступлении, так и при выписке из стационара у большинства пациентов обеих групп регистрировалась в пределах нормальных величин. Однако отмечалось незначительное количество больных, у которых активность ЩФ превышала 2 нормы, а максимальная степень ее активности наблюдалась при ХГМ. Клинико-биохимические особенности цирроза печени различной этиологии. Вирусологическая картина цирроза печени микст этиологии (ВГС+алкоголь) характеризовалась тем, что из 34 больных ЦП микст этиологии у 25 человек (73,5%) был выявлен 3 генотип вируса, а у 9 (26,5%) – 1 генотип (р<0,05). Низкая ВН обнаружена у 31 больного, из них 3 генотип - у 25 человек (80,6%), у 6 – 1 генотип (19,4%); р<0,001. Таким образом, чаще регистрировали больных, имевших 3 генотип и низкую вирусную нагрузку. В группах с циррозами печени сочетанной и алкогольной этиологии преобладали мужчины работоспособного возраста. В стационар больные циррозом печени алкогольной (ЦП-ХГА) и микст этиологии (ЦП-ХГМ) поступали в одинаковые сроки – на 15,4±2,3 и 18,7±1,7 дни болезни. Койко-день при ЦП–ХГА был значимо короче - 16,7±4,6 дней, а при ЦПХГМ – 30,8±3,1 дней (р<0,05), что объясняется переводом больных ЦП-ХГА в профильный стационар. 139 Сопутствующие заболевания в обеих группах отмечались у всех больных. Преобладали болезни желудочно-кишечного тракта, причем чаще у пациентов с ЦП-ХГМ – 100% против 86,7% у больных ЦП-ХГА (р<0,05). Частота клинических симптомов при ЦП класса В и С была одинаковой у больных микст и алкогольной этиологии. Изучение общего анализа крови показало, что у пациентов с ЦП класса В и С по Чайлд-Пью вне зависимости от этиологии были выявлены: значимое снижение эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов по сравнению с уровнем здоровых лиц. При ЦП класса В наиболее выраженная тромбоцитопения регистрировалась при поступлении у больных ЦП в исходе ХГМ, что, вероятно, обусловлено образованием из мегакариоцитов костного мозга «слабых» тромбоцитов с измененными свойствами в результате репликации вируса в клетках костномозгового окружения и, как следствие, укорочение срока их жизни [41]. При ЦП класса С по Чайлд-Пью наблюдался наиболее низкий исходный уровень эритроцитов и достоверный лейкоцитоз как при поступлении, так и при выписке у больных ЦП алкогольной этиологии по сравнению с ЦП в исходе микст-гепатита. Низкий исходный уровень эритроцитов при ЦП алкогольного генеза объясняется тем, что этанол оказывает непосредственное воздействие на мембраны эритроцитов: уменьшается плотность упаковки фосфолипидов в мембране эритроцитов, увеличивается относительное содержание холестериновой фракции, насыщенных жирных кислот. В результате увеличиваются размеры эритроцитов, изменяется форма с резким снижением фильтрационной способности и, вследствие этого укорачивается срок их жизни с развитием анемии [44, 48, 127]. Среднестатистические данные биохимических показателей при циррозе печени класса В по Чайлд-Пью свидетельствуют о том, что при поступлении биохимические показатели были одинаковы у больных ЦП-ХГМ и ЦП-ХГА, кроме активности АЛТ и АСТ, которые достоверно выше отмечались у пациентов с ЦПХГМ. 140 У пациентов обеих групп к выписке отмечалась положительная динамика по сравнению с исходными данными в отношении таких биохимических показателей, как общий билирубин, АСТ и ГГТП. Активность АЛТ была достоверно выше при ЦП-ХГМ в течение всего времени пребывания в стационаре и не снижалась к выписке. Значения АСТ достоверно уменьшались в обеих группах и не различались при выписке. Уровень ГГТП при выписке регистрировался достоверно выше у больных ЦП-ХГМ, чем у пациентов с ЦП-ХГА. Значения ЩФ были значимо выше нормы и не различались между обеими группами. При ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью у 11 из 16 (68,8 %) пациентов наблюдалось гладкое течение, а у остальных 5 человек (31,2%) - нарастание активности некоторых биохимических показателей – волнообразное течение. У больных ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью не отмечалось волнообразного течения. К выписке у больных ЦП-ХГМ гладкого течения наблюдалось значимое снижение концентрации общего билирубина, активности АСТ, ГГТП, в отличие от пациентов с ЦП-ХГМ волнообразного течения, где отмечалось достоверное уменьшение активности только одного показателя – ГГТП. Следует подчеркнуть, что при выписке у больных ЦП-ХГМ волнообразного течения, в отличие от ЦПХГМ гладкого течения, достоверно выше регистрировались уровень общего билирубина и активность АЛТ. В связи с большой вариабельностью биохимических показателей был проведен детальный анализ в зависимости от степени их повышения, аналогично, как это было сделано у больных хроническими гепатитами. Детальный анализ общего билирубина позволил выявить, что его уровень при поступлении и во 2-й декаде регистрировался достоверно выше у больных ЦПХГМ, чем у пациентов с ЦП-ХГА. Кроме того, удельный вес пациентов с ЦП-ХГМ с высоким содержанием билирубина был значимо больше во 2 декаде по сравнению с ЦП-ХГА. Аналогично при выписке доля больных с умеренно повышенным уровнем билирубина отмечалась достоверно выше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. И наоборот, процент пациентов с нормальными значениями билирубина при 141 выписке был значительно больше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ. Следовательно, можно констатировать, что цирроз печени в исходе микст-гепатита протекал тяжелее и торпиднее, чем в исходе алкогольного гепатита. Детальный анализ активности АЛТ показал, что в течение стационарного лечения и при выписке степень ее повышения отмечалась достоверно больше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. Кроме того, при выписке удельный вес больных ЦПХГМ с умеренно высоким уровнем АЛТ был значимо выше по сравнению с ЦПХГА. Все это подтверждает более торпидное течение ЦП-ХГМ, чем ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью. Детальный анализ активности АСТ выявил, что при поступлении с ее высокой активностью чаще регистрировали больных ЦП-ХГМ, чем ЦП-ХГА, а при выписке, наоборот, с минимальным уровнем АСТ было достоверно больше пациентов с ЦП-ХГА, чем ЦП-ХГМ. Следовательно, минимальные значения АСТ у пациентов с ЦП в исходе алкогольного гепатита регистрировались чаще, чем при ЦП-ХГМ. Наши данные согласуются с выводами Маевской М.В., которая показала, что у больных ЦП в исходе алкогольного и вирусного (ВГВ и ВГС) гепатитов наблюдаются более высокие показатели активности трансаминаз. Детальный анализ ГГТП показал, что при поступлении удельный вес больных ЦП-ХГА с умеренной активностью был достоверно больше, чем пациентов с ЦП-ХГМ при одинаковых ее значениях. К выписке ее уровень достоверно уменьшался только при ЦП-ХГА в подгруппе с минимальной и высокой степенью активности. При ЦП-ХГМ ее значения оставались на одном уровне. Таким образом, при ЦП класса В степень выраженности основных биохимических показателей так же, как и их длительность, была больше у больных ЦП сочетанной этиологии, чем у пациентов с ЦП алкогольной этиологии, что, возможно, связано с наличием двух повреждающих факторов в организме – ВГС и алкоголя. 142 При анализе биохимических показателей у больных ЦП класса С по ЧайлдПью выяснилось, что исходные показатели, отражающие холестаз – общий билирубин, ГГТП и ЩФ регистрировались достоверно выше при циррозе алкогольного генеза, чем при циррозе в исходе микст-гепатита, существенно снижаясь и не отличаясь между группами к выписке из стационара, кроме активности ГГТП, которая оставалась значимо выше при ЦП-ХГА, чем при ЦПХГМ. Активность ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ) в течение всего периода заболевания отмечалась достоверно выше нормальных значений и не зависела от этиологии ЦП. В период стационарного лечения у некоторых больных циррозами печени наблюдалось нарастание активности биохимических показателей. Было выявлено, что из 18 больных ЦП алкогольной этиологии класса С по Чайлд-Пью у 4 (22,2%) человек наблюдалось волнообразное течение, а у 14 (77,8%) – гладкое течение (p<0,05). Из 18 пациентов с ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью у 8 (44,4%) человек отмечалось волнообразное течение, а – у 10 (55,6%) гладкое течение. В связи с большой вариабельностью биохимических показателей у больных циррозами печени класса С был проведен их детальный анализ в зависимости от степени их повышения, так же, как и у больных хроническими гепатитами. У всех больных ЦП алкогольной этиологии отмечался высокий уровень билирубина (>5N) на протяжении всего времени пребывания в стационаре. При ЦП в исходе микст-гепатита наблюдались единичные пациенты с нормальными значениями билирубина и их было достоверно меньше с высоким его содержанием при выписке по сравнению с ЦП-ХГА. Уровень билирубина значимо снижался к выписке в обеих группах - как при ЦП-ХГА, так и при ЦПХГМ, но средние его значения при выписке регистрировались выше у больных ЦП микст этиологии. Следовательно, детальный анализ также показал, что у больных ЦП алкогольной этиологии содержание билирубина было достоверно выше при поступлении, а при выписке - у пациентов с ЦП в исходе микстгепатита. 143 Удельный вес пациентов с нормальной, умеренной и высокой активностью АЛТ не различался между группами. При выписке степень ее активности у больных 3 подгруппы (>5N) достоверно выше регистрировалась при ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ. Таким образом, детальный анализ не только подтвердил наши среднестатистические данные, но и показал, что при ЦП алкогольного генеза сохраняются достоверно более высокие значения АЛТ. Детальный анализ уровня АСТ показал, что степень ее активности была достоверно выше как при минимальной, так и максимальной ее выраженности у больных ЦП-ХГА, чем у пациентов с ЦП-ХГМ, оставаясь у них же на значимо более высоких значениях при выписке. Удельный вес больных с наименьшим и умеренно повышенным уровнем АСТ был одинаков при циррозе печени различной этиологии в течение всего времени пребывания в стационаре, но доля больных с высокой активностью АСТ при выписке достоверно снижалась при ЦП-ХГМ. Следовательно, можно констатировать, что значения АСТ регистрировались достоверно выше у больных ЦП алкогольной этиологии. Удельный вес пациентов с минимальной активностью ГГТП регистрировался значимо больше при ЦП-ХГМ на протяжении всего времени пребывания в стационаре, при этом, степень ее активности при поступлении была значимо меньше по сравнению с ЦП-ХГА. Удельный вес больных с умеренной активностью ГГТП во 2-й декаде и при выписке, наоборот, достоверно больше отмечался при ЦП-ХГА, так же, как и ее максимально высокие значения. Подводя итоги детального анализа активности ГГТП, можно сказать, что удельный вес больных с минимальными ее значениями регистрировался достоверно больше у больных ЦП-ХГМ при одновременно значимо более низком ее уровнем при поступлении, чем у пациентов с ЦП-ХГА. Максимально высокая степень активности ГГТП отмечалась при циррозе алкогольного генеза. Таким образом, можно сделать вывод, что выраженность и динамика биохимических показателей у больных ЦП класса В различной этиологии отличается от таковых у пациентов ЦП класса С. Так, детальный анализ показал, 144 что при выписке уровень общего билирубина, активность АЛТ, АСТ, ГГТП были максимально выражены при большем удельном весе у больных ЦП-ХГМ класса В, а при классе С, наоборот, у пациентов с ЦП-ХГА. Система гемостаза у больных хроническими гепатитами различного генеза Для оценки показателей системы гемостаза проводилось изучение показателей АЧТВ, МНО, тромбинового времени, уровня фибриногена при поступлении у 25 пациентов с хроническим гепатитом алкогольной этиологии и у 27 больных хроническим микст гепатитом, а при выписке из стационара у 22 пациентов с ХГА, 24 – ХГМ. Анализ показателей гемостаза выявил, что длительность АЧТВ, значения МНО, тромбинового времени, концентрация фибриногена были в пределах нормальных значений и не зависели от этиологии гепатита, как при поступлении, так и при выписке из стационара. Был проведен детальный анализ показателей системы гемостаза в зависимости от степени их изменения: АЧТВ, МНО, тромбиновое время, фибриноген - 1 подгруппа – в пределах нормы (N); 2 подгруппа – выше N; 3 подгруппа – ниже N. Детальный анализ этих показателей подтвердил среднестатистические данные. У всех больных ХГА значения АЧТВ, как при поступлении, так и при выписке были в пределах нормы, при ХГМ - у 81,5% пациентов, и только в 18,5% случаев - выше нормальных цифр. Однако, некоторые авторы [40, 104, 124] наблюдали пролонгирование АЧТВ у больных хроническим гепатитом вирусной этиологии. Не обнаружено исследований показателей коагуляционного гемостаза при гепатитах алкогольной и смешанной этиологии в сравнительном аспекте. Значения МНО у всех больных как при поступлении, так и при выписке были в пределах нормальных значений и не зависели от этиологии. Нормальные показатели тромбинового времени при поступлении достоверно чаще встречались у пациентов с ХГА, чем у больных ХГМ. В доступной литературе 145 не найдено сравнительных исследований при алкогольной и микст-этиологии ХГ. Gursoy S. [126], изучая больных хроническими гепатитами только вирусной этиологии, у всех отмечал нормальное тромбиновое время. Нормальные цифры фибриногена при поступлении, наоборот, значимо чаще наблюдались у больных ХГМ, чем при ХГА. Не обнаружено работ в сравнительном аспекте. Однако ряд авторов [40, 126, 171], исследовав больных хроническими гепатитами только вирусной этиологии, показали, что уровень фибриногена у них оставался в пределах нормы. Суммарная концентрация нитратов и нитритов у пациентов с ХГА и ХГМ достоверно не отличалась от уровня здоровых лиц как при поступлении, так и при выписке из стационара. Следует отметить, что у больных ХГА к выписке из стационара отмечалось достоверное снижение NOx по сравнению с исходными данными, но при этом она значимо не отличалась от уровня контроля. Возможно, это связано с тем, что активизированы адаптационные механизмы организма в условиях хронического патологического процесса (ХГ и ЦП). Проведенный детальный анализ уровня NOx выявил, что и у больных ХГМ, и у пациентов с ХГА значения NOx регистрировались в пределах нормы, незначительно варьируя ниже и выше контрольных значений как при поступлении, так и через 2 недели стационарного лечения. Однако эти изменения не являлись статистически значимыми. Следовательно, уровень и динамика NOx в течение заболевания были разнообразными, но не зависели от этиологии ХГ. Эти данные частично согласуются с результатами исследований Щекотовой А.П. [93], которая у больных ХГС отмечала снижение оксида азота. A.E. Parvu [157], наоборот, наблюдал незначительный рост данного показателя при ХГС по сравнению с алкогольным стеатогепатитом и ХГВ. В обеих группах агрегация тромбоцитов (АТ), эритроцитов (АЭ) как при поступлении, так и при выписке из стационара значительно, в 2 и больше раз, были ниже уровня здоровых лиц. Агрегация тромбоцитов у пациентов с ХГМ достоверно повышалась к выписке, по сравнению с исходными данными, оставаясь меньше 146 уровня здоровых лиц. Агрегация эритроцитов при поступлении регистрировалась достоверно ниже у больных ХГА, чем ХГМ, оставаясь у всех стабильно ниже нормы. Уменьшение агрегации эритроцитов при хронической алкогольной интоксикации, вероятно, связано со структурной перестройкой мембран эритроцитов [71], что в свою очередь может привести к изменению функциональных свойств – снижению агрегационной способности эритроцитов. Активность фактора Виллебранда (ФВ) как при поступлении, так и при выписке регистрировалась выше нормы более чем в 3 раза и не зависела от этиологии гепатита. В доступной литературе отсутствуют работы в сравнительном аспекте, но исследования Щекотовой А.П., Булатовой И.А., Armando Tripodi [93, 16, 179] также отмечали повышение активности ФВ у больных ХГС. Детальный анализ по степени активности ФВ показал, что при поступлении удельный вес больных с умеренной его активностью был достоверно выше при ХГМ, чем при ХГА, так же, как и активность данного показателя. Однако количество больных с высокой активностью ФВ было значимо больше при ХГА по сравнению с ХГМ. При выписке удельный вес пациентов с различной степенью активности ФВ был одинаков, но средние его значения, наоборот, регистрировались значимо выше при сочетанной этиологии ХГ. Следовательно, выявлены разнонаправленные изменения ФВ – при поступлении его активность выше при алкогольном генезе ХГ, а при выписке – при микст-гепатите. Уровень Д-димеров у пациентов с ХГА и ХГМ достоверно не отличался от уровня здоровых лиц и между группами как при поступлении, так и при выписке из стационара. Проведенный детальный анализ выявил, что нормальные показатели Ддимеров наблюдались у половины и более больных хроническим гепатитом любой этиологии. Увеличение уровня Д-димеров отмечалось у больных обеих групп как при поступлении, так и при выписке из стационара, и не зависело от этиологии гепатита. Причем у 30% пациентов регистрировался его высокий 147 уровень - >3-х норм. Положительная динамика, в виде отсутствия пациентов с уровнем Д-димеров > 3N к выписке, наблюдалась у больных как ХГА, так и ХГМ. Таким образом, у больных хроническими гепатитами длительность АЧТВ, значения МНО, тромбинового времени, концентрация фибриногена были в пределах нормальных значений и не зависели от этиологии. Суммарная концентрация нитратов и нитритов, Д-димеры – регистрировались в пределах нормы и не зависели от этиологии хронического гепатита. Агрегация тромбоцитов и эритроцитов была значительно ниже, а фактор Виллебранда – достоверно выше нормальных значений, но динамика их была разнонаправленной при хроническом гепатите сочетанной и алкогольной этиологии. Система гемостаза у больных циррозом печени различного генеза Показатели системы гемостаза исследованы при поступлении и через 10-14 дней стационарного лечения у 28 больных циррозом печени в исходе хронического гепатита алкогольной этиологии (10 – ЦП-ХГА класса В по ЧайлдПью, 18 – ЦП-ХГА класса С) и у 34 пациентов с циррозом печени в исходе хронического микст гепатита (16 – ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью, 18 – ЦПХГМ класса С). Изучение показателей системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью выявило, что значения АЧТВ и фибриногена не отличались от нормы и были одинаковы в течение всего периода пребывания в стационаре как при ЦП-ХГА, так и ЦП-ХГМ. Это только частично согласуется с результатами исследований Богушевич С.А. [14], в исследованиях которой также выявлен нормальный уровень фибриногена у больных ЦП (алкогольной, вирусной, смешанной, вирусной+описторхозной этиологии), но АЧТВ, в отличие от наших данных, выше нормы. Уровень МНО отмечался значительно больше нормы при ЦП-ХГМ весь период лечения, в то время как при ЦП-ХГА – значимо не отличался от контрольных значений. Это может свидетельствовать о более выраженных 148 нарушениях в системе гемостаза при ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА, что, верятно, связано с наличием двух повреждающих факторов. Длительность тромбинового времени при ЦП-ХГМ была достоверно больше контрольных значений как при поступлении, так и при выписке, а также по сравнению с показателями больных ЦП-ХГА. В исследованиях Корой П.В., наоборот, показано, что у больных ЦП регистрировалось максимальное пролонгирование тромбинового времени при алкогольной этиологии заболевания, что не согласуется с нашими данными. Изучение показателей системы гемостаза по среднестатистическим данным у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью выявило, что суммарная концентрация нитратов и нитритов отмечалась в пределах контрольных величин и не зависела от этиологии, что не согласуется с результатами Щекотовой А.П. [93], в которых показано, что уровень оксида азота был ниже при ЦП-ХГС. Уровни АТ и АЭ при ЦП в исходе ХГА и ХГМ наблюдались достоверно ниже контрольных значений в течение всего периода лечения, но к выписке их значения были достоверно меньше при ЦП-ХГМ. Снижение АТ при алкогольной и сочетанной этиологии заболевания скорее связано с тем, что как этанол, так и ВГС оказывают ингибирующее воздействие на тромбоцитопоэз в костном мозге [31, 149]. Доказано, что под воздействием этанола ингибируется образование и гранулярная секреция тромбоксана А2, который является важным медиатором активации тромбоцитов [31]. Активность ФВ регистрировалась достоверно выше нормы в течение всего времени пребывания в стационаре и не зависела от этиологии ЦП. Эти данные согласуются с результатами работ Богушевич С. А. [14]. Детальный анализ активности ФВ при ЦП класса В показал, что больных с его нормальными значениями не было ни при ЦП-ХГА, ни при ЦП-ХГМ. При поступлении с высокой степенью активности ФВ (≥3N) достоверно чаще регистрировали пациентов с ЦП-ХГМ при одинаковых средних значениях 149 активности данного показателя с больными ЦП-ХГА, но к выписке его активность значимо снижалась только у последних. С умеренной активностью ФВ (до 3N) при поступлении было достоверно больше пациентов с ЦП-ХГА при одинаковой степени его активности с больными ЦП-ХГМ, однако к выписке его значения отмечались значимо выше при микст-этиологии ЦП. Следовательно, детальный анализ позволил выявить, что как удельный вес пациентов с высокой активностью ФВ, так и степень активности данного показателя отмечались достоверно выше при ЦП-ХГМ. Высокая активность ФВ у пациентов всех групп, вероятно, отражает нарушение функционального состояния эндотелия в виде его повреждения при сохраняющейся активности цитолитического процесса в печени. Более выраженное нарушение функциональной активности эндотелия при сочетанной этиологии патологического процесса объясняется воздействием ВГС на эндотелиоциты, в пользу этого свидетельствуют исследования [121], в ходе которых в клетках эндотелия сосудов головного мозга у умерших больных гепатитом С были обнаружены части вирусного генома. Исходный уровень Д-димеров при ЦП-ХГМ регистрировался достоверно выше как контрольных, так и значений у пациентов с ЦП-ХГА, что отражает повышенную склонность к тромбообразованию в этой группе на фоне выраженного повреждения эндотелия. Наши данные отличаются от результатов исследований Корой П.В., в которых показано, что ДД увеличивались при алкогольном и вирусном ЦП с более высоким уровнем у пациентов c ЦП алкогольной этиологией. Детальный анализ уровня Д-димеров у больных циррозом печени класса В подтвердил среднестатистические данные достоверно более высоких его значений при поступлении у больных ЦП-ХГМ, чем ЦП-ХГА. Так, выявлено, что пациентов с высоким уровнем Д-димеров (>3N) регистрировали значимо чаще при ЦП в исходе микст-гепатита, в то время как таковых при ЦП-ХГА вообще не было. Одновременно увеличивалось количество больных ЦП-ХГА с 150 нормальными его значениями к выписке. Все это свидетельствует о достоверно более высоком содержании Д-димеров при ЦП-ХГМ. Показатели гемостаза при ЦП класса С Уровень коагуляционных показателей при ЦП класса С по Чайлд-Пью не зависел от этиологии ЦП, кроме МНО, чьи значения при выписке достоверно выше регистрировались у больных ЦП-ХГА и длительности тромбинового времени, которая значимо выше наблюдалась при ЦП-ХГМ. Исследование показателей системы гемостаза по среднестатистическим данным показало, что у больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ уровень N0x был в пределах нормы, значения АТ и АЭ - достоверно меньше, а ФВ - достоверно выше контроля весь период лечения. Активность параметров гемостаза не зависела от этиологии цирроза печени, кроме концентрации Д-димеров, которая при поступлении достоверно выше регистрировалась у больных ЦП-ХГА, а при выписке - у пациентов с ЦП-ХГМ. Следует отметить, что при ЦП алкогольной этиологии отмечалось достверное снижение уровня Д-димеров по сравнению с исходными данными на 10-14 день стационарного лечения, что, вероятно, связано с эффективностью дезинтоксикационной терапии. Детальный анализ активности ФВ при ЦП класса С позволил выявить его достоверно более высокую степень активности при ЦП в исходе микст гепатита. Детальный анализ уровня Д-димеров у больных ЦП класса С показал, что удельный вес больных был одинаков при различной степени его повышения и не зависел от этиологии ЦП в течение всего времени пребывания в стационаре. Однако его значения при выписке у больных с умеренно высоким содержанием Д-димеров регистрировались значимо выше при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. При высокой концентрации Д-димеров степень ее повышения, так же, как и количество больных достоверно уменьшались к выписке как у больных ЦП алкогольной, так и микст-этиологии. 151 Таким образом, можно констатировать, что детальный анализ уровня Ддимеров подтвердил среднестатистические данные и показал, что его значения у больных ЦП-ХГМ при выписке достоверно выше, чем у пациентов с ЦП-ХГА. Был проведен корреляционный анализ между биохимическими и гемостазиологическими показателями у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии. Корреляционные связи регистрировались только в острый период – при поступлении. При ХГМ выявлена умеренная отрицательная связь между уровнем билирубина и агрегацией тромбоцитов (r=–0,397; р=0,033). При ХГ алкогольной этиологии корреляции не обнаружены У больных ЦП-ХГА класса В выявлена только одна, но очень сильная положительная связь между уровнем ГГТП и ДД (r=0,943; р=0,005), что отражает повышенную склонность к тромбообразованию на фоне интоксикационного синдрома. У пациентов с ЦП-ХГМ класса В – средняя отрицательная связь между активностью ГГТП и количеством тромбоцитов (r=0,631; р=0,016), а также средняя отрицательная связь между уровнем билирубина и агрегацией тромбоцитов (r=-0,502; р=0,04). При ЦП-ХГА класса С обнаружены очень сильные связи: отрицательная между активностью АЛТ и количеством тромбоцитов (r= -0,900; р=0,037) и сильная отрицательная связь между уровнем АСТ и АТ (r=-0,717; р=0,030). При ЦП-ХГМ класса С выявлены средние отрицательные корреляционные связи между уровнем билирубина и АТ (r=-0,656; р=0,002), активностью АСТ и АТ (r=-0,489; р=0,033), активностью АЛТ и АЭ (r=0,555; р=0,014), АЛТ и количеством тромбоцитов (r=-0,500; р=0,035), АСТ и NO (r=0,593; р=0,007). С целью более полноценной характеристики активации свертывающей системы гемостаза был высчитан коэффициент отношения ДД к ФВ. Данный коэффициент регистрировался значимо ниже нормы у пациентов с ХГ независимо от этиологии (p<0,001) и у больных ЦП алкогольной этиологии класса В по ЧайлдПью (p<0,001), что связано с нормальными значениями концентрации ДД при высокой активности ФВ при данных патологиях. 152 У больных ЦП алкогольной этиологии класса С и ЦП микст этиологии класса В и С по Чайлд-Пью коэффициент ДД/ФВ отмечался достоверно выше по сравнению с контролем, что обусловлено увеличением концентрации ДД при высокой активности ФВ. При ЦП класса В по Чайлд-Пью выявлено, что это соотношение значимо выше у больных ЦП-ХГМ в отличие от ЦП-ХГА, а при ЦП класса С – наоборот, у пациентов с ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ, что подтверждает наши клиниколабораторные данные – более тяжелое течение ЦП-ХГМ класса В и ЦП-ХГА класса С. Более того, показано, что при алкогольном генезе данный коэффициент достоверно увеличивался по сравнению с ХГ только при ЦП класса С по ЧайлдПью. В то время как при микст этиологии его значимое увеличение отмечалось уже на стадии класса В ЦП-ХГМ. Это обусловлено, скорее всего, наличием двух повреждающих факторов - ВГС и алкоголя. Следовательно, больные с микст этиологией цирроза печени более склонны к тромбообразованию и составляют группу риска осложненного течения ХГ и ЦП. Исходя из вышеизложенного, следует предположить, что коэффициент ДД/ФВ является прогностическим критерием тяжести течения хронического гепатита микст этиологии, а также дополнительным дифференциально-диагностическим критерием класса цирроза печени алкогольного генеза. Кроме того, его рекомендуется использовать для контроля за эффективностью терапии с гемостазиологических позиций. 153 ВЫВОДЫ 1. Хронический гепатит сочетанной (ВГС+алкоголь) этиологии характеризуется более выраженной клинической симптоматикой, а хронический гепатит алкогольного генеза - достоверно более высокой биохимической активностью показателей холестаза. 2. При циррозе печени не выявлено достоверных различий в клинической симптоматике в зависимости от его класса и этиологии. Максимальная выраженность основных биохимических показателей наблюдается у больных циррозом печени сочетанной этиологии класса В, а при алкогольном генезе - у больных циррозом печени класса С. 3. При хроническом гепатите и циррозе печени микст-этиологии (ВГС+алкоголь) достоверно чаще регистрируются больные с 3 генотипом и низкой вирусной нагрузкой. 4. При хронических гепатитах агрегация тромбоцитов и эритроцитов достоверно ниже, а активность фактора Виллебранда значимо выше нормы независимо от этиологии. 5. При циррозе печени класса В микст этиологии достоверно выше уровень МНО, длительность тромбинового времени и активность ФВ, а при циррозе печени класса С алкогольного генеза - значимо выше содержание МНО и Д-димеров. 6. При циррозе печени класса В алкогольной этиологии выявлена очень сильная положительная связь между уровнем ГГТП и Д-димерами. При циррозе печени класса С алкогольного генеза сильные отрицательные связи: между активностью АЛТ и количеством тромбоцитов, между уровнем АСТ и агрегацией тромбоцитов. 154 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для ранней диагностики ДВС-синдрома с целью коррекции терапии у больных хроническими гепатитами и циррозами рекомендуется определять показатели МНО, агрегацию эритроцитов, фактор Виллебранда, Д-димеры. Рекомендуется определять соотношение уровня Д-димеров к активности фактора Виллебранда. Увеличение этого коэффициента в 4 и более раз от исходного уровня считать неблагоприятным прогностическим критерием прогрессирования хронического гепатита микст этиологии. Повышение ДД/ФВ в 10 и более раз является дополнительным дифференциально-диагностическим критерием перехода ЦП алкогольного генеза класса В в ЦП класса С по Чайлд-Пью. 155 Приложение 1 Опросник CAGE (УРВО) 1. Испытывали ли Вы когда-либо ощущение, что Вам надо уменьшить прием спиртных напитков? Да / Нет 2. Вызывало ли у Вас чувство раздражения, если кто-то из окружающих (друзья, родственники) говорил Вам о необходимости сократить употребление спиртных напитков? Да / Нет 3. Испытывали ли Вы чувство вины, связанное с употреблением спиртных напитков? Да / Нет 4. Отмечалось ли у Вас желание принять спиртное как только Вы просыпались после имевшего место употребления алкогольных напитков? Да / Нет 156 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольная болезнь печени. / Д.Т. Абдурахманов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. – Т. 17, № 6. – С. 4–10. 2. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольный гепатит. / Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. – 2008. - Т.4, №2 - С. 3-10. 3. Азжаргал, Б. Сравнительный анализ некоторых лабораторных показателей при алкогольном и вирусных гепатитах. / Б. Азжаргал, Г. Батбаатар, Н. Бира // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 118, № 3. - С. 38-40. 4. Акимкин, В.Г. Эпидемиология гепатитов В и С в лечебно-профилактических учреждениях : В.Г. Акимкин, Т. А. Семененко. - Москва: ООО Изд. дом «Бионика», 2013. - 159 с. 5. Алешина, Н.И. Нарушение гемостаза у больных пищевыми токсикоинфекциями с сочетанной сердечно-сосудистой патологией : дис. … канд. мед. наук / Н. И. Алешина – Москва, 2012. – 116 с. 6. Байкова, И.Е. Алкогольная болезнь печени. / И.Е. Байкова, И.Г. Никитин, Л.М. Гогова // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, №17. - С. 1067-1071. 7. Барамзина, С.В. Хроническая HCV-инфекция: эпидемическая и эпидемиологическая характеристика заболевания в разных возрастных группах за 14-летний период наблюдения. / С.В. Барамзина // Медицинский альманах. - 2014. – Т. 31, № 1. - С. - 34-37. 8. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. – Изд. 3-е. – Москва : Ньюамед, 2001. - 292 с. 9. Барышникова, Н.В. Алкогольная болезнь печени: особенности диагностики и лечения. / Н.В. Барышникова, Л.Н. Белоусова // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2014. - № 2. - С. 16-18. 10. Белобородова Е.В. Поражения печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетании с алкогольной болезнью и опийной наркоманией. Прогноз течения и исходы : автореф. дис.. … д-ра мед. наук / Е. В. Белобородова –Томск, 2007. – 42 с. 157 11. Белякин, С.А. Алкогольная болезнь печени : автореф. дис.. … д-ра мед. наук / С.А. Белякин. - Москва, 2009. – 48 с. 12. Белякин, С.А. Уровень потребления алкоголя населением и смертность, обусловленная циррозами печени. Как они связаны? / С.А. Белякин, Н.А. Бобров, С.В. Плюснин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №5. - С. 3-9. 13. Бобров, А.Н. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных. / А.Н. Бобров [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. - №2. – С. 19-24. 14. Богушевич С. А. Клинико-гемостазиологические нарушения в патогенезе циррозов печени различной этиологии : дис.. … канд. мед. наук / С.А. Богушевич. - Томск, 2013. – 157 с. 15. Большов, А.В. Особенности системы гемостаза при циррозах печени с гиперспленизмом в процессе комбинированного лечения. / А.В. Большов, С.И. Третьяк // Военная медицина. - 2010. – Т. 17, №4. - С. 24-29. 16. Булатова, И.А. Функциональное состояние эндотелия при хроническом гепатите C. / И.А. Булатова, В.А. Щекотов, А.П. Щекотова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2009. – № 3. – С. 42–46. 17. Бурдули, Н.М. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на показатели гемокоагуляции у больных хроническим вирусным гепатитом. / Н.М. Бурдули, А.С. Крифариди // Лазерная медицина. – 2009. – Т. 13, №3. - С. 8-14. 18. Венцак, Е.В. Алкогольная болезнь печени и роль генетических факторов в ее развитии. / Е.В. Венцак, Н.М. Козлова // Сибирский медицинский журнал. - 2014. Т. 126, №3. - С. 8-14. 19. Винницкая, Е.В. Алкогольная болезнь печени в практике терапевта. / Е.В. Винницкая, А.В. Киселева // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 7. - С. 2228. 20. Виноградов, Н.А. Изменение синтеза оксида азота, содержания адренокортикотропного гормона и кортизола в крови при вирусном гепатите В. / 158 Н.А. Виноградов // Клинич. медицина. – 2001. – № 11. – С. 47–51. 21. Вялов, С.С. Алкогольные поражения печени: синдром цитолиза, тактика и лечение. / С.С Вялов // Справочник поликлинического врача. - 2012. - №4. С.62-67. 22. Генни, Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функции. / Р. Генни. – Москва : Мир, 1997. – 624 с. 23. Гепатит С. Информационный бюллетень ВОЗ. // Женева: ВОЗ. - 2014. № 164. 24. Гиясов, М.М. Значение оксида азота в прогрессировании портальной гипертензии. / М.М. Гиясов, С.А. Авезов // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 14-й Росс. гастроэнтерол. нед. - 2008. - №5. - С. 83. 25. Григорьев, П.Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко. - СПб., 1997. – 516 с. 26. Грубова, Л.Г. Ультразвуковая диагностика нарушений в билиарной системе при алкогольной болезни у мужчин молодого возраста / Л.Г. Грубова // Практическая медицина. – 2011. – Т.1, №49. - С. - 142-144. 27. Думбрава, В.А. Тромбоцитарные изменения у пациентов с циррозами печени. / В.А. Думбрава, Л.К. Кобылтян // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы двенадцатой Росс. конф. «Гепатология сегодня». - 2007. - №1. - С.7. 28. Дядык, А.И. Цирроз печени. / А.И. Дядык [и др.] // Новости медицины и фармации. - 2013. - №5 (449). - С. 24-31. 29. Ельчанинова, С.А. Маркеры повреждения эндотелия как возможный критерий эффективности лечения артериальной гипертензии. / С.А. Ельчанинова // Клинич. лаб. диагностика. – 2007. – № 2. – С. 23-24, 33-39, 40–42. 30. Еремина, Е.Ю. Алкогольная болезнь печени. / Е.Ю. Еремина // Архивъ внутренней медицины. - 2012. – Т. 8, №6 - С. 50-54. 31. Жиров, И.В. Свертывающая система крови и алкоголь. / И.В. Жиров, П.П. Огурцов // Вопросы наркологии. - 2001. - № 1. - С. 54-59. 32. Знойко, О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев 159 исходов заболевания : автореф. дис.. … д-ра мед. наук / О.О. Знойко. - Москва, 2008. – 44 с. 33. Иванов, Е.П. Нормальные и нарушенные функции системы гемостаза,клиниколабораторная диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС-синдрома: рук. по гемостазиологии / Е.П. Иванов. - Минск: Беларусь, 1991. - 302 с. 34. Ивашкин, В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / В.Т. Ивашкин. - Изд. 2-е. – Москва : ООО «Изд. дом «М-Вести», 2005. 536 с. 35. Ивашкин, В.Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание. / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапатина. - Москва: ГЭОТАР – Медиа, 2011. – 480 с. 36. Киселева, Л.Г. Эффекты длительного влияния этилового спирта на функциональную активность тромбоцитов у больных хроническим алкоголизмом и детей с алкогольным синдромом плода. / Л.Г. Киселева, И.А. Кирпич, Г.Н. Чумакова и др. // Проблемы гематологии. - 2000. - №3. - С. 20-24. 37. Колесников, А.Б. Продукция оксида азота и процессы свободнорадикального окисления, их коррекция церулоплазмином у больных хроническим гепатитом С : автореф. дис.. … канд. мед. наук / А.Б. Колесников. - Санкт-Петербург, 2010. – 22 с. 38. Коломоец, М.Ю. Состояние системы гемостаза у больных хроническим гепатитом и холециститом. / М. Ю. Коломоец, О.С. Хухлина, О.С. Зоевидка // Украинский медицинский журнал. – 2004. - №4. – С. 5-42. 39. Корой, П.В. Влияние противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С на содержание тромбоцитов в перифеической крови. / П.В. Корой // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2006. - №S24. - С. 70-72. 40. Корой, П.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени : дис.. … д-ра мед. наук / П.В. Корой. - Ставрополь, 2010. – 333 с. 160 41. Корой, П.В. Механизмы нарушения и особенности регуляции функции тромбоцитов при хронических заболеваниях печени : дис.. … канд. мед. наук / П.В. Корой. - Ставрополь, 2002. – 188 с. 42. Корой, П.В. Тромбоцитопения как внепеченочное проявление хронического инфицирования вирусами гепатита В и С. / П.В. Корой, Д.М. Барлакова, А.В. Ягода // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Гастроэнтерология Юга России. - 2005. - С. 88-89. 43. Кравченко, Н.О. Значение генетических факторов в развитии и прогрессировании стеатоза печени. / Н.А. Кравченко, С.В. Виноградова // Современная гастроэнтерология. - 2004. - № 4. - С.107-114. 44. Кручинина, М.В. Алкогольные поражения печени: взаимосвязь электрических, вязкоупругих характеристик эритроцитов и структуры их мембран. / М.В. Кручинина [и др.] // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2008. Т. 6, № 2. - С. 96-102. 45. Кручинина, М.В. Диэлектрофорез эритроцитов в диагностике диффузных заболеваний печени различной этиологии. / М.В. Кручинина [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2011. - № 2. - С. 58-63. 46. Кручинина, М.В. Хронический вирусный гепатит В: взаимосвязь электрических и вязкоупругих характеристик эритроцитов с вирусной активностью. / М.В. Кручинина [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2014. – Т.18, № 4. - С. 64-71. 47. Курилович, С.А. Электрические параметры и структура мембран эритроцитов при диффузных заболеваниях печени. / С.А. Курилович [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19, № 2. - С. 30-36. 48. Кушнерова, Н.Ф. Влияние хаурантина на процессы восстановления липидной составляющей мембран эритроцитов после поражения этиловым спиртом. / Н.Ф. Кушнерова, Л.Н. Лесникова // Наркология. – 2003. - №5. - С. 25-28. 49. Лопаткина, Т.Н. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) 161 этиологии. / Т.Н. Лопаткина [и др.] // Терапевтический архив. - 2002. - №2. - С. 4446. 50. Лукина, Е.А. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с неясными гематологическими синдромами. / Е.А. Лукина [и др.] // Пробл. гематологии и переливания крови. - 2002. - №1. - С. 52-53. 51. Маев, И.В. Алкогольная болезнь печени. / И.В. Маев, Д.Т. Абдурахманов, Д.Т. Дичева // Клиническая гепатология. – 2012. – Т.8, №2. - С. 33-40. 52. Маев, И.В. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы. / И.В. Маев [и др.] // Терапевтический архив. – 2014. – Т. 86, №4. - С. 108-116. 53. Маевская, М.В Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени. / М.В. Маевская, М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - №1. - С. 4-6. 54. Маевская, М.В. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени. Роль вирусов гепатита В и С. / М.В. Маевская // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т. 16, № 2. - С. 25-38. 55. Маевская, М.В. Хронический гепатит, вызванный вирусом гепатита С и алкоголем: смена стереотипов. / М.В. Маевская, А.О. Буеверов // Российские медицинские вести. - 2008. – Т. 13, №2. - С. 57-65. 56. Майер, К.–П. Гепатит и последствия гепатита. Практич. рук. / К.-П. Майер. Пер. с нем. – Изд. 2-е - Москва : ГЭОТАР – МЕД, 2004. – 718 с. 57. Макаревич, Я.А. Функциональная активность тромбоцитов в условиях гиперспленизма и портальной гипертензии при циррозах печени. / Я.А. Макаревич [и др.] // Терапевтический архив. - 1976. - №3. - С. 15-19. 58. Малютин, Г.С. Особенности клинико-морфологических, гемодинамических и биохимических изменений при комплексной консервативной терапии острого алкогольного гепатита у больных циррозом печени : автореф. дис. … канд. мед. наук / Г.С. Малютин. - Великий Новгород, 2008. – 24 с. 162 59. Мицура, В.М. HCV – ассоциированный цирроз печени: клинические проявления и причины неблагоприятных исходов. / В.М. Мицура // Клиническая инфектология и паразитология. - 2013. - №3. - С. 75-82. 60. Морозова, В.Т. Эритроциты: структура, функции, клинико-диагностическое значение (лекция). // В.Т. Морозова, С.А. Луговская, М.Е. Почтарь // Клинич. лаб. диагностика. – 2007. – № 10. – С. 21–35. 61. Мухина H.A. Практическая гепатология / H.A. Мухина. - Москва, 2004. - 294 с. 62. Никитин, И.Г. Алкогольная болезнь печени. / И.Г. Никитин [и др.] // Лечебное дело. - 2006. - №3. - С. 13-18. 63. Оганесян, Н.А. Определение уровня Д-димеров в диагностике и оценке эффективности терапии акушерского синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. / Н.А. Оганесян [и др.] // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2006. - №4. - С. 116-118. 64. Окрут, И. Е. Современное представление о системе гемостаза в норме и патологии : пособие для врачей лаборантов / И.Е. Окрут, Г.Я. Левин, К.Н. Конторщикова : Н.Новгород : Изд. Ю.А. Николаев, 2003. – С. 3-4 65. Осипов, Ю.С. К вопросу применении курортных факторов в лечении больных алкогольной болезнью печени. / Ю.С. Осипов, Н.В. Ефименко, А.Г. Пак // Курортная медицина. - 2013. - №2. - С. 79-83. 66. Отчет лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора - 2014. С. 1. 67. Первушин, Ю.В. Лабораторные методы исследования системы гемостаза и диагностика нарушений гемокоагуляции: учеб. пособие / Ю.В. Первушин, С.Ш. Рогова, Н.И. Ковалевич. - Ставрополь-Москва: Изд. Москва, 2009. – 60 с. 68. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей / С.Д. Подымова. – Москва : Изд-во Медицина, 2005. - 768 с. 69. Подымова, С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени. / С.Д. Подымова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. – №5. – С. 21-25. 163 70. Попов, С.С. Клиническая картина при хроническом алкогольном гепатите и применении эпифамина на фоне базисного лечения. / С.С. Попов // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2013. - № 1. - С. 155-161. 71. Прокопьева, В.Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на клеточные мембраны in vitro и in vivo : автореф. дис. … д-ра биолог. наук / В.Д. Прокопьева. - Томск, 2003. – 52 с. 72. Пурлик, И.Л. Клинико-патоморфологический анализ хронических вирусных гепатитов в сочетании с алкогольной болезнью, опийной наркоманией и после интерферонотерапии : автореф. дис. … д-ра мед. наук / И.Л. Пурлик - Новосибирск, 2011. – 48 с. 73. Пурлик, И.Л. Прогностические критерии предцирротической трансформации при хроническом вирусном гепатите С с алкогольной болезнью печени. / И.Л. Пурлик [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 95, № 4. - С. 31-33. 74. Пушкарева, Т.А. Критерии оценки дисфункции эндотелия артерий и пути ее коррекции (обзор литературы) / Т.А. Пушкарева, Л.Б. Корякина, А.А. Рунович // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 5. - С. 3-7. 75. Радченко, В.Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы / В.Г. Радченко, А.В. Шабров, Е.Н. Зиновьева. – Спб.: Диалект; Москва: БИНОМ, 2005. – 864 с. 76. Семендяева, М.И. Гепатоцеллюлярная карционома – день сегодняшний. / М.И. Семендяева [и др.] // Клиническая практика. 2013. - №2. - С. - 35-49. 77. Сернов, С.П. Эпидемиология алкогольной болезни печени / С.П. Сернов [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2009. Т.5, №4 – С. 564-568. 78. Серов, H.A. Тромбоцитопения у больного с HBV-ассоциированным хроническим гепатитом. / H.A. Серов, Э.В. Коновалова, П.Ю. Пинигина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. - №3. - С. 85-86. 164 79. Серов, Н.А. Нарушение системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и пути их медикаментозной коррекции : автореф. дис.. … канд. мед. наук / Н.А. Серов. - Челябинск, 1989. – 20 с. 80. Соринсон, С.Н. Клиническое значение исследования тромбоцитарного звена гемостаза при вирусных гепатитах. / С.Н. Соринсон, В.Е. Козулин // Казанский медицинский журнал. - 1983. - Т. 64, №4. - С. 251-254. 81. Тугушев, А.С. Цирроз печени и тромбоз. / А.С. Тугушев // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Т. 12, №3. - С. 78-83. 82. Тукин, В.Н. Геометрический профиль и агрегационная способность эритроцитов здоровых мужчин и женщин. / В.Н. Тукин, М.З. Федорова // Успехи современного естествознания. - 2011. - № 6. С. 29-30. 83. Хазанов, А.И. Алкогольная болезнь печени. / А.И. Хазанов // Рос. Мед. вести. 2002. Т.7, №1. – С. - 18-24. 84. Хазанов, А.И. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени. / А.И. Хазанов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. - №4. – С. 8-13. 85. Хазанов, А.И. Итоги длительного изучения (1946 – 2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных. / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2006. –Т. 16, № 2. – С. 11–18. 86. Хазанов, А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени. / А.И. Хазанов //. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2002. - №2. – С. - 6-13. 87. Хазанов, А.И. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени. / А.И. Хазанов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2009. №1. – С. - 43-52. 88. Хазанов, А.И. Эволюция этиологических факторов циррозов печени по результатам 58-летних наблюдений за больными в крупном многопрофильном стационаре. / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2004. –Т. 14, № 3. – С. 66–72. 165 89. Шапошникова, Е.В. Хронические вирусные гепатиты В и С и беременность: особенности течения и перинатальные исходы. / Е.В. Шапошникова, О.О. Сапрутько // Медицинский альманах. - 2014. - №4. - С. 52-55. 90. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчевыводящих путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. – Москва : Изд-во ГЭОТАР Медицина, 1999. - 86 с. 91. Шиффман, Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д. Шиффман. – Москва : Изд-во «Бином», 2000. - 448 с. 92. Щекотова, А.П. Взаимосвязь маркеров эндотелиальной дисфункции и фиброза печени с вирусной нагрузкой при хроническом вирусном гепатите С. / А.П. Щекотова // Совр проблемы науки и образования. - 2012. - №1. – С. 53. 93. Щекотова, А.П. Клинико-лабораторные показатели и эндотелиальная дисфункция при заболеваниях печени, их диагностическая, прогностическая значимость и возможности использования для оценки эффективности терапии : автореф. дис. … д-ра мед. наук / А.П. Щекотова – Пермь, 2012. – 52 с. 94. Щекотова, А.П. Состояние эндотелия и функциональные печеночные пробы при ЦП / А.П. Щекотова, И.А. Булатова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы 13-й Росс. конф. «Гепатология сегодня». - 2008. - №1. - С. 22. 95. Щекотова, А.П. Фактор Виллебранда возможный тест дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза печени. / А.П. Щекотова, И.А. Булатова, И.Н. Мугатаров // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. – 2012. - № 3. – С. 41-43. 96. Ющук, Н.Д. Оценка социально – экономического бремени гепатита С в Российской федерации. / Н.Д. Ющук [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - №2. - С. 18-33. 97. Ющук, Н.Д. Центральная гемодинамика и портально-печеночный кровоток у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами. / Н.Д. Ющук, И.В. Маев, П.Г. Филиппов // Терапевтический архив. - 2000. - №11. - С. 14-18. 166 98. Ягода, А.В. Влияние интерферонотерапии на функциональную активность тромбоцитов при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени. / А.В. Ягода, П.В. Корой // Терапевтический архив. - 2004. - №8. – С. 72-75. 99. Ягода, А.В. Простациклин и тромбаксан как альтернативные регуляторы кровообращения в печени у больных хроническим гепатитом и циррозом. / А.В. Ягода, И.М. Шестопалова // Мат. научн. конф. «Современные проблемы гастроэнтерологии» Курган. - 1994. - С. 275-278. 100. Ягода, А.В. Содержание ростовых факторов в сыворотке крови больных с хронической вирусной патологией печени. Влияние противовирусной терапии. / П.В. Корой, Н.И. Гейвандова, О.А. Никитина // Гепатология. - 2005. - №6. - С. 1521. 101. Ягода, А.В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени. / А.В. Ягода, П.В. Корой, И.В. Касторная // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - Т. 14, №2. - С. 29-34. 102. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии. / Яковенко А.В. // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8, №7. - С. 13-17. 103. Adinolfi, L.E. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis. / L.E. Adinolfi [et al.] // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 113, №3. - P. 590-595. 104. Afifi, O.A. Hepatitis C virus-associated thrombocytopenia is not related to serum thrombopoietin levels. / O. A. Afifi [et al.] // Saudi. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, №2. - P. 76-80. 105. Alvarez, O.A. Improvement of thrombocytopenia due to hypersplenism after transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement in cirrhotic patients. / O.A. Alvarez [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 1996. - Vol. 91, №l. - P. 134-137. 106. Amitrano, L. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. / L. Amitrano [et al.] // J. Hepatol. – 2004. - №40. – Р. 736– 741. 167 107. Baruch, Y. Von Willebrand gene expression in damaged human liver. / Y. Baruch [et al.] // J. Hepatogastroenterology. - 2004. - Vol. 51. - P. 684-688. 108. Becker, B.F. Endothelial function and hemostasis. / B.F. Becker [et al.] // J. Kardiol. - 2000. - Vol. 89. - P. 160-167. 109. Bedogni, G. Natural course of chronic HCV and HBV infection and role of alcohol in the general population: the Dionysos Study. / G. Bedogni [et al.] // Am J. Gastroenterol. – 2008. – Vol. 103, №9. – Р. 2248-2253 110. Benci, A. Thrombocytopenia in patients with HCV-positive chronic hepatitis: efficacy of leucocyte interferon-alpha treatment. / A. Benci, M. Caremani, D. Acconi // Int. J. Clin. Pract. – 2003. – Vol. 57, №1. – P. 17-19. 111. Bird, G.L. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease. / G.L. Bird, R. Williams // Mol. Aspects Med. – 1988. – Vol. 10, №2. – P. 97-105. 112. Bruha, R. Alcoholic liver disease. / R. Bruha, K. Dvorak, J. Petrtyl // Word J Hepatol. – 2012. Vol. 4, №3. - Р. 81-90. 113. Bruno, C.M. Plasma endothelin-1 levels in liver cirrhosis. / C.M. Bruno [et al.] // Int J. Clin. Lab. Res. - 2000. - Vol. 30, №4. - P. 169-172. 114. Brunt, E. Pathology of steatohepatitis (review) / E. Brunt, D. Tiniakos // Best Pract Res Clin Gastroenterol. — 2002. — Vol. 16. — P. 691-707. 115. Caldwell, S.H. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management / S.H. Caldwell [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 1039-1046. 116. Cohen, J. The scientific challenge of hepatitis C virus. / J. Cohen. // Science. - 1999. - Vol. 285. - P. 26 – 30. 117. Curgunlu, A. Plasma nitrate/nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis. / A. Curgunlu [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2005. - Vol. 19, №5. - P. 177-181. 118. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 / EASL // J. Hepatol. 2015. - Vol. 63, №1. - P. 199-236. 168 119. Ersoy, Y. The level endothelin-1 and nitric oxide in patients with chronic viral hepatitis B and C and correlation with histopatological grading and staging. / Y. Ersoy [et al.] // Hepatology. Research. - 2006. - Vol. 34, №2. - P. 111-116. 120. Espanol, I. Thrombocytopenia associated with liver cirrhosis and hepatitis C viral infection: role of thrombopoietin. / I. Espanol [et al.] // Hepatogastroenterology. - 2000. - Vol. 47, №35. - P. 1404-1406. 121. Fletcher, N.F. Hepatitis C virus infects the endothelial cells of the blood-brain barrier. / N.F. Fletcher [et al.] // J. Gastroenterology. – 2012. – Vol. 142, №3. – Р. 634643 (Abstract). 122. Fujimoto, M. Prognostic factors in severe alcoholic liver injury. Nara Liver Study Group / M. Fujimoto [et al] // Alcohol. Clin. Exp. Res. – 1999. – Vol. 23, Suppl. 4. – P. 33S-38S. 123. Garcia-Suarez, J. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet response after recombinant alpha2b-interferon therapy. / J. Garcia-Suarez [et al.] // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 110, №1. - P. 98-103. 124. Ghumlas, A.K. Haemostatic abnormalities in liver disease: could some haemostatic tests be useful as liver function tests? / A.K. Ghumlas, A.G. Gader, F.Z. Faleh // Blood. Coagul. Fibrinolysis. - 2005. - Vol. 16, №5. - P. 329-335. 125. Giannini, E.G. Thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacological treatment options. / E.G. Giannini // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 23. - P. 1055-1065. 126. Gursoy, S. Importance of anticoagulant proteins in chronic liver diseases / S. Gursoy [et al.] // Turk. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 16, №3. - P. 129-133. 127. Ho, C. Chronic ethanol intoxication induces adaptive changes at the membrane protein/lipid interface. / C. Ho [et al.] // Biochimica et biophysica acta. – 1994. – Vol. 1189, №2. - Р. 135-142. 128. Hollestelle, M. J. Factor VIII expression in liver disease. / M.J. Hollestelle [et al.] // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 91, №2. - P. 267-275. 169 129. Hugenholtz, G.G.C. The Platelet and Platelet Function Testing in Liver Disease / G.G.C. Hugenholtz, R.J. Porte, T. Lisman // Clinics in Liver Disease. – 2009. – Vol. 13, №1. – P. 11-12. 130. Karasu, Z. Liver fibrosis is associated with decreased peripheral platelet count in patients with chronic hepatitis B and C. / Z. Karasu [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2007.-Vol. 52, №6. - P. 1535-1539. 131. Khan, M.K. How much does alcohol. Contribute to the variabilyti of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C? / M.K. Khan et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 419-426. 132. Kim, W. Outcome of hospital care of liver disease associated with hepatitis C in the United States. / W. Kim, J. Gross // Poterucha Hepatology. – 2001. – Vol. 33, №1. - P. 201-206. 133. Koruk, M. Serum thrombopoietin levels in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis and its relationship with circulating thrombocyte counts. / M. Koruk [et al.] // Hepatogastroenterology. – 2002. – Vol. 49, №48. – P. 1645-1648. 134. Korzh, O. Correlation between endothelial haemostatic markers in patients with chronic hepatitis C. / O. Korzh // 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, May 1-4. - 2004. - P. 1569. 135. Kulwas, A. Von Willebrand factor and thrombomodulin as markers of endothelial cell functions in children with chronic viral hepatitis / A. Kulwas [et al.] // Medycyna. Wieku. Rozwoiowego. - 2004. - Vol. 8, №1. - P. 107-114. 136. Lasne, D. From normal to pathological hemostasis. / D. Lasne, B. Jude, S. Susen // Can. J. Anesth. - 2006. - Vol. 53, №6. - P. 2-11. 137. Lee, F.I. Cirrhosis and hepatoma in alcoholics / F.I. Lee // Gut. – 1966. – Vol. 7. – P. 77–85. 138. Liangpunsakul, S. Clinical characteristics and mortality of hospitalized alcoholic hepatitis patients in the United States. / S. Liangpunsakul // J Clin Gastroenterol. – 2011. – Vol. 45. – Р. 714-719. 170 139. Lisman, T. Elevated levels of von Willebrand factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity / T. Lisman [et al.] // Hepatology. - 2006. Vol. 44. - P. 53-61. 140. Lisman, T. Hemostatic Alterations in Liver Disease: A Review on Pathophysiology, Clinical Consequences, and Treatment. / T. Lisman, F.W.G. Leebeek // Digestive surgery. – 2007. –Vol. 24, №4. – Р. 250-258. 141. Liu, J. Vascular bed-specific regulation of the von willebrand factor promoter in the heart and skeletal muscle. / Liu J. [et al.] // Blood. – 2011. – Vol. 117, № 1. – P. 342-351. 142. Lucey, M. Alcoholic Hepatitis. / M. Lucey, Ph. Mathurin, T. Morgan // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 2758-2769. 143. Maksan, S.M. Impact of antithrombin on hepatic and intestinal microcirculation in experimental liver cirrhosis and bowel inflammation: an in vivo analysis / S.M. Maksan [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2005.-Vol. 11, №32. - P. 4997-5001. 144. Mammen, E.F. Coagulation abnormalities in liver disease / E.F. Mammen // Oncol. Clin. North. Am. - 1992. - Vol. 6, №6. - P. 1247-1257. 145. Matsuyama, T.. Increased von Willebrand factor over decreased ADAMTS13 activity may contribute to the development of liver disturbance and multiorgan failure in patients with alcoholic hepatitis. / T. Matsuyama [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. – 2007. – Vol. 31, Suppl 1. - Р. S27-35. 146. Menon, K. V. N. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of alcoholic liver dis-ease. / K. V. N. Menon, J. Gores, V. H. Shah // Mayo Clin. Proc. - 2001. - Vol. 76. - P. 1021– 1029. 147. Monto A. Risks of a range of alcohol intake on C-related fibrosis. / A. Monto [et al.] // G. Hepatology. – 2004. – Vol. 39. - Р. 826-34. 148. Murawaki, Y. Diagnostic value of serum type IV collagen test in comparison with platelet count for predicting the fibrotic stage in patients with chronic hepatitis C. / Y. Murawaki [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 16, №7. - P. 777781. 149. Nagamine, T. Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral infection. / T. Nagamine [et al.] // J. Hepatol. - 1996. - Vol. 24. - P. 135-139. 171 150. Nagayama, K. Characteristics of hepatitis C viral genome associated with disease progression. / К. Nagayama [et al.] // J. Hepatology. – 2000. – Vol. 31, №3. - Р. 745-750. 151. Noguchi, H. Changes in platelet kinetics after a partial splenic arterial embolization in cirrhotic patients with hypersplenism. / H. Noguchi [et al.] // J. Hepatology. - 1995. Vol. 22, №6. - P. 1682-1688. 152. Northup, P.G. Hypercoagulation in liver disease. / P.G. Northup // J. Clinics in Liver Disease. – 2009. – Vol. 13, №1. – Р. 109–116. 153. Oekonomaki, E. Binge drinking and nitric oxide metabolites in chronic liver disease. / E. Oekonomaki [et al.] // Alcohol Alcohol. – 2004. – Vol. 39. – Р. 106-109. 154. Ogasawara, F. Platelet activation in patients with alhogolic liver disease. / F. Ogasawara [et al] // Tokai. J. Exp. Clin. Med. – 2005. – Vol. 30, №1. – P. 41-48. 155. Panasiuk, A. Activation of blood platelets in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Pselectin expression on blood platelets and secretory activity of beta-thromboglobulin and platelet factor 4. / A. Panasiuk [et al] // Hepatogastroenterology. – 2001. – Vol. 48, №39. – P. 818-822. 156. Panzer, S. Platelet autoantibodies are common in hepatitis C infection, irrespective of the presence of thrombocytopenia. / S. Panzer [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2006. - Vol. 77, №6. - P. 513-517. 157. Parvu, A.E. Nitric oxide in patients with chronic liver diseases / A.E. Parvu [et al.] // Roman. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 14, №3. - P. 225-230. 158. Pata, C. Serum levels of intercellular adhesion molecule-1 and nitric oxide in patients with chronic hepatitis related to hepatitis C virus: connection fibrosis. / C. Pata [et al.] // Hepatogastroentero1. - 2003. - Vol. 50, №51. - P. 794-797. 159. Peck-Radosavljevic, M. Review article: coagulation disorders in chronic liver disease. / M. Peck-Radosavljevic // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 26, Suppl. 1. - P. 21-28. 160. Pereira, J. Platelet autoantibodies in patients with chronic liver disease. / J. Pereira, [et al.] // Amer. J. Hepatol. - 1995. - Vol. 50, №3. - P. 173-178. 172 161. Pockros, P.J. Immune thrombocytopenic purpura in patients with chronic hepatitis C virus infection. / P.J. Pockros [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97, №8. P. 2040-2045. 162. Pockros, P.J. Noninvasive markers of fibrosis in chronic hepatitis patients. / P.J. Pockros // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 40, №6. – P. 461-463. 163. Powell, W.J. Duration of survival in patients with Laennec’s cirrhosis. Influence of alcohol withdrawal, and possible effects of recent changes in general management of the disease. / W.J. Powell, G. Klatskin // Am. J. Med. – 1968. – Vol. 44. – P. 406–420. 164. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet. - 1997. - Vol. 332, №9055. P. 1457-1462. 165. Rajan, S. Hepatitis C virus-related thrombocytopenia: clinical and laboratory characteristics compared with chronic immune thrombocytopenic purpura. / S. Rajan, B.M. Espina, H.A. Liebman // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 129, №6. - P. 818-824. 166. Rehm, J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcoholuse disordes. / J. Rehm [et al.] // Lancet 2009. – Vol. 373, №9682. – Р. 2223-2233. 167. Rios, R. The role of thrombopoietin in the thrombocytopenia of patients with liver cirrhosis. / R. Rios [et al.] // Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100, №6. - P. 1311-1316. 168. Sallah, S. Bleeding problems in patients with liver disease: ways to manage the many hepatic effects on coagulation. / S. Sallah, W. Bobzien // Postgrad. Med.-1999.-Vol. 106, №4. - P. 187-195. 169. Sanjo, A. Role of elevated platelet-associated immunoglobulin G and Hypersplenism in thrombocytopenia of chronic liver diseases. / A. Sanjo [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18, №6. - P. 638-644. 170. Saray, A. Clinical Significance of Haemostatic Tests in Chronic Liver Disease. / A. Saray [et al.] // J. Med. Arh. – 2012. – Vol. 66, №4. – Р. 231-235. 173 171. Senzolo, M. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation. / M. Senzolo [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, №48. P. 7725-7736. 172. Sparado, A. High circulating D-dimers are associated with ascites and hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis. / A. Sparado [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2008.-Vol. 14, №10. - P. 1549-1552. 173. Stiegler, G. Direct evidence for an increase in thrombopoesis after liver transplantation. / G. Stiegler [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. - 1998. - Vol. 28, №9. - P. 755-759. 174. Such, J. Nitric Oxide in patients with cirrhosis and bacterial infections. / J. Such, R. Frances, M. Perez-Mateo // Metabolic Brane Dis. - 2002. - Vol. 17, №4. - P. 303-309. 175. Tolstrup, J.S. Drinking pattern and mortality in middle-aged men and women. / J.S. Tolstrup [et al.] // Addiction. – 2004. – Vol. 99. – P. 323–330. 176. Tong, Q. Study on the correlation of plasma NO, ET-1 and ALT in the patients with chronic hepatitis and cirrhosis. / Q. Tong, L. Zeng // J. Tongji. Med. Univ. - 2000. - Vol. 20, №3. - P. 203-204. 177. Toshikuni, N. Comparison of outcomes between patients with alcoholic cirrhosis and those with hepatitis C virus-related cirrhosis. / N. Toshikuni [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol. 24. – P. 1276–1283. 178. Tripodi, A. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. / A. Tripodi [et al.] // Hepatology. – 2005. – Vol. 41, №3. – Р. 553-558. 179. Tripodi, А. The Coagulopathy of Chronic Liver Disease. / А. Tripodi [et al.] // NEJM. – 2011 - Vol. 365, №2. - P. 147-156. 180. Tripodi, А. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets. / A. Tripodi [et al.] // Hepatology. - 2006. - Vol. 44, №2. - P. 440-445. 181. Tsochatzis, E.A. Systematic review: portal vein thrombosis in cirrhosis. / E.A. Tsochatzis // Aliment Pharmacol Ther. – 2010. – Vol. 31. – Р. 366–374. 174 182. Van Thiel, D. Coagulation and fibrinolysis in individuals with advanced liver disease. / D. Van Thiel [et al.] // Turk. Gastroenterol. J. - 2004. - Vol. 15, №2. - P. 67-72. 183. Vanbiervliet, G. Evaluation of liver fibrosis with APR! score in patients with chronic alcoholic liver disease. / G. Vanbiervliet [et al.] // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42, Suppl. 2. - P. 255. 184. Violi, F. Patients with liver cirrhosis suffer from primary haemostatic defects? Fact or fiction? / F. Violi [et al.] // J. Hepatol. – 2011. - Vol. 55, №6, - Р. 1415–1427. 185. Walsh, K. Alcoholic liver disease. / K. Walsh, A. Graeme // Postgrad. Med. J. 2000. - Vol. 76. - P. 280–286. 186. Wang, H.M. Nitric oxide and nitric oxide synthase in patients with chronic hepatitis B. / H.M. Wang [et al.] // Chin. J. Exper. Clin. Virol. - 2005. - Vol. 19, №2. - P. 142-145. 187. Westin, J. Moderate alcohol intake increase fibrosis progression in antreated patients with hepatitis C virus infection. / J. Westin // J. of Viral. Hepatits. - 2002. – Vol. 9, №3. - Р 235-241. 188. Wheeler, M. Ethanol and HCV-induced cytotoxicity: the perfect storm. / M. Wheeler // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128. - Р 232-234. 189. Wiese, M. Natural course of hepatitis C. 20 Year Study in an unselected group indectical HCV-1bInfection. / M. Wiese // Digestion. – 1998. – Vol. 59, №3. – P. 295 (Abstract). 190. Yang, L. Transforming growth factor beta l and endothelin-1 expression in the peripheral blood of patients with cirrhosis. / L. Yang [et al.] // Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. -2001. - Vol. 32, №2. - P. 202-203. 191. Younger, H.M. Platelet function in cirrhosis and the role of humoral factors. / H.M. Younger [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - Vol. 9, №10. - P. 989-992. 192. Zocco, М.А. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis: Correlation with MELD scoring system and portal vein thrombosis development. / M.A. Zocco [et al.] // Journal of Hepatology. – 2009. - Vol. 51, №4. - Р. 682–689. 175 193. Zuckerman, E. The mechanism of thrombocytopenia in patients with cirrhosis: the role of functional spleen volume, serum thrombopoietin levels and anti-platelet- specific antibodies. / E. Zuckerman [et al.] // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38, Suppl. 2. - P. 74.
