Ожирение, воспаление и макрофаги Vidya Subramanian и Anthony W. Ferrante, Jr.
advertisement
Ожирение, воспаление и макрофаги Vidya Subramanian и Anthony W. Ferrante, Jr. Встречаемость ожирения резко увеличилась в разных странах мира, и это явление связано с многочисленными клиническими патологиями. Особенно большое беспокойство вызывает относительно быстрый рост ожирения, а также связанных с ним сопутствующих заболеваний у детей. Белая жировая ткань - это не только депо для запасания избытка калорий в качестве энергии, но и активный эндокринный орган, участвующий в регулировании метаболических и иммунологических процессов в организме. В последние годы стало ясно, что ожирение связано с хроническим воспалением низкой степени тяжести, связанным с активацией воспалительных сигнальных механизмов, увеличением образования цитокинов и белков острой фазы. Полагают, что это состояние системного воспаления является фактором, объединяющим процессы развития многих метаболических осложнений ожирения. Воспалительная ответная реакция при ожирении, по всей видимости, происходит, в основном, в жировой ткани, хотя другие органы, такие как печень, также могут вовлекаться в процесс прогрессирования заболевания. Как у страдающих ожирением людей, так и у грызунов, значительно увеличивается экспрессия жировой ткани и секреция многочисленных воспалительных цитокинов и белков острой фазы, включая фактор некроза опухоли α (TNF-α), моноцитхемоаттрактантные белки (MCPs), интерлейкин 6 (IL-6), а также ингибитор активации плазминогена 1 (PAI1) [1]. Клинические испытания показывают, что повышение в крови концентраций провоспалительных факторов является прогностическим фактором развития резистентности к инсулину и других метаболических осложнений ожирения. Жировая ткань – это гетерогенный орган, состоящий из адипоцитов, клеток стромы и сосудов, не относящихся к адипоцитам. Многочисленные исследования выявили неожиданную роль иммунных клеток, особенно макрофагов в стромальной сосудистой фракции жировой ткани с точки зрения развития и прогрессирования системного воспаления. Анализ экспрессии генов показал, что большая часть провоспалительных факторов, секретируемых жировой тканью, в основном, экспрессируются макрофагами в жировой ткани [2]. Более того, при ожирении не только увеличивается количество макрофагов, однако макрофаги в жировой ткани пациентов с ожирением проявляют более выраженные воспалительные свойства. 28 Жировая ткань особи без ожирения Моноциты Адипоциты Адипонектин Резистин Эндотелий Макрофаги жировой ткани (ATM) Жировая ткань особи с ожирением Моноциты Адипоциты Эндотелий Адипонектин Резистин Макрофаги жировой ткани (ATM) Рис. 1. Макрофаги жировой ткани при воспалении, вызванном ожирением. У животных без ожирения содержание макрофагов в жировой ткани низкое. Эти макрофаги экспрессируют малое количество воспалительных факторов, включая фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин 6 (IL-6) и ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), а также высокие уровни противовоспалительных факторов, включая интерлейкин 10 (IL-10). b Ожирение увеличивает адгезию моноцитов и их поступление в жировую ткань, и, следовательно, количество макрофагов в жировой ткани увеличивается. Макрофаги жировой ткани у особей, страдающих ожирением, экспрессируют повышенные количества воспалительных факторов, включая TNF-α, IL-6, и PAI-, а также сниженное количество IL-10. Воспалительные молекулы действуют на местном уровне как паракринные факторы, изменяя функцию адипоцитов и выработку адипокинов. 29 Эти макрофаги образуются в костном мозге, и их количество в жировой ткани сильно коррелирует с массой тела, индексом массы тела и общим количеством жира в теле [3]. Макрофаги, активизировавшиеся во время набора веса, фенотипически отличны от резидентных макрофагов жировой ткани. Резидентные макрофаги в жировой ткани стройных людей производят относительно низкие уровни воспалительных молекул, включая TNF-α, PAI-1, а также IL-6 (рис. 1a). Напротив, макрофаги, ставшие активными в жировой ткани, экспрессируют высокие уровни воспалительных молекул, которые усиливают системное воспаление и устойчивость к инсулину (рис. 1b). Вовлечение моноцитов из костного мозга в процессы, происходящие в жировой ткани, - это сложное явление, которое контролируется различными хемокинами, цитокинами и другими местными факторами [2]. При ожирении среди воспалительных молекул, экспрессия которых возрастает, следует отметить семейство молекул MCPs, связывающихся с обычным рецептором хемокина C-C 2 (CCR2). CCR2 экспрессируется на циркулирующих моноцитах, эти рецепторы важны при многих формах воспаления, при которых происходит накопление макрофагов, включая бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания и атеросклероз. У страдающих ожирением грызунов генетическое удаление или фармакологический антагонизм CCR2 уменьшает агрегацию макрофагов в жировой ткани и улучшает симптомы воспаления, связанные с ожирением, а также симптомы устойчивости к инсулину [3]. При ожирении адипоциты также увеличивают секрецию факторов, усиливающих адгезию и миграцию моноцитов в жировую ткань, а так же их выживание. Количество макрофагального колониестимулирующего фактора (CSF-1), ключевого фактора пролиферации, дифференцирования и выживания моноцитов и макрофагов, значительно увеличивается в жировой ткани людей с ожирением. Помимо гипертрофии адипоцитов наблюдается увеличение гибели адипоцитов, вызываемой ожирением что, также может играть роль в дополнительном привлечении макрофагов [4]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить точные сигналы, включающие вовлечение в процесс макрофагов и активизирующие механизм воспаления в жировой ткани людей, страдающих ожирением. Накопление макрофагов и воспаление жировой ткани - это динамический процесс, который контролируется многочисленными механизмами. Вмешательства, направленные на уменьшение количества макрофагов или ослабление их воспалительных свойств улучшают чувствительность к инсулину и уменьшают воспаление. Изучение роли макрофагов в биологии жировой ткани, механизмов, вовлеченных в рекрутирование макрофагов, а также механизмов их активации при ожирении, позволит понять суть этих процессов, что необходимо для того, чтобы разработать новые терапевтические методы лечения осложнений, связанных с ожирением. 30
