Взаимодействие лекарственных средств
advertisement
ГОУВПО ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И.Н.КОШИКОВА, Г.Г.РАДНАЕВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Учебное пособие Иркутск 2010 1 Кошикова И.Н., ассистент кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ИГМУ Раднаев Г.Г., к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ИГМУ, доцент Рецензенты: Заведующая кафедрой госпитальной терапии ИГМУ д.м.н. Орлова Г.М. Заведующая кафедрой фармакологии ИГМУ д.м.н. Суфианова Г.З. Учебное пособие «Взаимодействие лекарственных средств» предназначено для самостоятельной работы студентов старших курсов медицинских институтов, интернов, ординаторов обучающихся на кафедре эндокринологии и клинической фармакологии. В настоящем учебном пособии представлены основные принципы взаимодействия лекарственных средств. Целью учебного пособия является ознакомление с видами взаимодействия, с механизмами взаимодействия основных групп лекарственных препаратов. Рекомендовано ЦКМС ИГМУ в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов (протокол № 5 от 10.12.2009г.) © И.Н Кошикова, Г.Г. Раднаев, 2010 © Иркутский государственный медицинский университет 2010 2 СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ 6 ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 7 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 9 ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 18 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ 24 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 28 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 54 СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ 57 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 66 30 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия A-V узел – атриовентрикулярный узел БМКК – блокаторы медленных кальциевых каналов ГКС – глюкокортикостероиды Ингибитор АПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ЛС – лекарственное средство МАО – моноаминоксидаза МНО - международное нормализованное отношение НЛР – нежелательные лекарственные реакции НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты СД – сахарный диабет СКФ – скорость клубочковой фильтрации ФД – фармакодинамика ФК - фармакокинетика ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ХСН – хроническая сердечная недостаточность цАМФ – циклический аденозинмонофосфат цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат ЦНС – центральная нервная система Учебная цель: преподать студентам современные знания о ваимодействие лекарственных средств, видах, механизмах взаимодействия основных групп лекарственных препаратов; научить студентов применять рациональные комбинации и избегать нерациональные и опасные комбинации. Студент должен знать: 1. Определение понятия взаимодействия лекарственных средств; 2. Рациональные, нерациональные и потенциально опасные комбинации лекарственных средств; 3. Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств; 4. Антагонизма и синергизма; 5. Взаимодействие антибактериальных средств; 6. Взаимодействие кардиологических лекарственных средств. Студент должен уметь: 1. Составлять рациональные комбинации лекарственных средств, 2. Избегать нежелательных реакций при комбинации различных препаратов, 3. Избегать неоправданной полипрагмазии, 4. Пользоваться таблицей взаимодействия лекарственных средств. 5 ВВЕДЕНИЕ Проблема взаимодействия лекарственных средств является одной из наиболее актуальных в практической медицине. Предпосылкой взаимодействия является полифармакотерапия. Широкое распространение множественной лекарственной терапии обусловлено не только большим арсеналом лекарств, но и стремлением врача повысить эффективность лечения. Так, назначение нескольких препаратов, безусловно, необходимо при сочетанной патологии. Возможность воздействия на разные звенья патогенеза и симптоматику одного и того же заболевания приводит к полифармакотерапии. В ряде случаев, врач назначает ЛС для коррекции нежелательных эффектов основного препарата. Очевидно, что добиться положительного результата во всех перечисленных случаях возможно только при правильном выборе комбинаций ЛС, ведь лекарственные взаимодействия могут быть не только клинически выгодными. Нерациональное сочетание ЛС может приводить к тяжелым неблагоприятным последствиям и, как следствие, снижать не только эффективность, но и безопасность лечения. Лекарственные взаимодействия – фактор, который должен обязательно приниматься во внимание при выборе тактики лечения каждого больного. Известно, что прием двух препаратов приводит к лекарственному взаимодействию у 6% пациентов, 5 – 50%, 6 – 80% и 10 – 100% пациентов. Таким образом, вероятность возникновения лекарственных взаимодействий зависит, в первую очередь, от числа назначенных препаратов, их дозы, возраста пациента, состояния систем биотрансформации и элиминации организма. Следовательно, чем тяжелее болен пациент, тем вероятнее риск взаимодействия между препаратами. Факт лекарственного взаимодействия имеет место в том случае, если действие одного ЛС изменяется (усиливается или ослабевает) вследствие одновременного или предшествующего назначения другого средства. Следует помнить, что следствием взаимодействия может быть необходимость снижения доз или отмены одного или нескольких средств. 6 ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Под взаимодействием ЛС понимается изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, а также ксенобиотиками, пищей, алкоголем, курением. Клинически значимыми являются взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии. Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии лежит в основе рационального комбинирования ЛС. Однако взаимодействие эффективности ЛС, фармакотерапии, может при этом приводить говорят и о к снижению нерациональных комбинациях ЛС. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежит взаимодействия ЛС, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии. Потенциально опасные комбинации ЛС являются серьезной клинической проблемой. По данным разных авторов, от 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными. Таблица 1. Виды комбинаций ЛС. Рациональное Нерациональное Потенциально опасные комбинирование комбинирование комбинации Тиазидные диуретики и β- Ингибиторы АПФ и НПВП Фуросемид и адреноблокаторы (ФД (ФД взаимодействие, аминогликазиды (ФД взаимодействие: регуляция уровень взаимодействия - взаимодействие, уровень АД. Аддитивное функциональная система взаимодействия - орган гипотензивное действие: регуляции АД. Нарушение слуха. Аддитивное снижение сократимости синтеза простагландинов в действие в отношении сердца, сердечного выброса, почках, задержка ионов нежелательных минутного объема Na , K и воды. лекарственных реакций на дополняется экскрецией Уменьшение слуховой аппарат за счет ионов Na+ , К+ , Cl- и воды. гипотензивного эффекта снижения скорости Тенденция к увеличению ингибиторов АПФ). клубочковой фильтраци + + ЛПВП. Избыточное аминогликозидов снижение АД, некоторое петлевыми диуретиками; 7 ограничение нарушений при длительном липидного обмена, применении вызываемых β- аминогликозидов - адреноблокаторами). нарушение почечной экскреции аминогликозидов за счет уменьшения количества функционирующих клубочков и, соответсвенно, снижения скорости клубочковой фильтрации препаратов и увеличение их концентраций за счет развития нефротокисчности. Повышение ототоксичности). Железа (III) гидроксид Гидрохлортиазид и Варфарин и этанол (ФК сахарозный комплекс и сахароснижающие взаимодействие на уровне аскорбиновая кислота (ФК препарты, инсулин, ТСП, метаболизма. Прием взаимодействие на уровне (ФД взаимодействие, алкоголя в больших дозах, всасывания. Аскорбиновая уровень взаимодействия - равно как и применение кислота повышает углеводный обмен. полимиксинов на фоне всасывание препаратов Антагонистическое применения варфарина железа, что приводит к взаимодействие за счет приводит к угнетению повышению их повышения уровня глюкозы метаболизма последнего за концентрации в плазме в плазме крови в результате счет ингибирования крови. Комбинация является приема диуретиков. изофермента цитохрома рациональной). Ослабление CYP2С9. Это приводит к гипогликемического повышению концентрации действия). варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает 8 риск геморрагических осложнений). По механизму, различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС: ▪ Под фармакокинетическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации ЛС в плазме крови, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.). ▪ Под фармакодинамическим взаимодействием понимается влияние одного ЛС на процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрация ЛС в плазме может не изменяться. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого. Таблица 2. Типы взаимодействия ЛС. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может развиваться на сле- дующих уровнях: ▪ всасывание ▪ распределение 9 ▪ биотрансформация ▪ выведение Взаимодействие на уровне всасывания. Клиническое значение имеет изменение, как скорости, так и полноты всасывания лекарственных препаратов. Изменения скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия препарата. При лечении хронических заболеваний скорость абсорбции не играет особой роли. Полнота всасывания лекарственного средства всегда имеет большое значение, так как она влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови. Всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте меняется под влиянием других препаратов, если они взаимодействуют с ним химически, изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его флору. Существуют препараты, угнетающие и стимулирующие всасывание лекарственных средств. Наиболее значительно нарушается всасывание лекарственного вещества в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Так, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами (Ca2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют комплексы, которые практически не всасываются. Всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Другие препараты железа также существенно нарушают учитывать, всасывание что многие антибиотиков больные тетрациклинового принимают ряда. антацидные Следует препараты, содержащие двухвалентные ионы, одновременно с антибиотиками, всасывание которых резко снижается. Холестирамин снижает всасывание триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, тироксина. Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а, следовательно, и к изменению 10 всасывания этих веществ. Стенка кишечника является липидной мембраной, через которую наиболее легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества. Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарственных веществ, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. антикоагулянтов, Антациды некоторых подавляют всасывание сульфаниламидов, непрямых никтрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона. Этот эффект антацидных средств достаточен, чтобы полностью предотвратить снотворное действие пентабарбитала при использовании его в обычных терапевтических дозах. Известно, что бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К такому же результату приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина. По некоторым данным, циметидин уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола. Определенное влияние на всасывание лекарственных средств, особенно медленно или неполностью абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать препараты, действующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта — холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства. Изменения моторики желудочно-кишечного тракта могут приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания лекарственных препаратов, однако редко влияют на количество всосавшегося препарата. Увеличение скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания препаратов, поскольку лекарство быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Общая биодоступность обычно не меняется. Уровень циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с метоклопрамидом, поскольку метоклопрамид - это прокинетик, который ускоряет опорожнение желудка. Обратное действие наблюдается, если одновременно принимаются труднорастворимые препараты и прокинетики. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его дают одновременно с метоклопрамидом. 11 Если моторика желудочно-кишечного тракта еще более ускоряется, то препараты проходят по нему так быстро, что может наступить резкое снижение их всасывания метоклопрамид, и биодоступности. электролитный Моторику раствор ЖКТ могут усиливать полиэтиленгликоля, цизаприд (мотилиум) и эритромицин. Один из клинических примеров такого рода взаимодействий – применение электролитного раствора полиэтиленгликоля для снижения биодоступности железа или плохо всасываемых медикаментов при их передозировке. Противоположное действие – удлинение времени опорожнения желудка приведет к замедлению всасывания большинства принимаемых через рот препаратов. Пример препаратов, могущих вызывать подобный эффект – это антихолинергические вещества и наркотические аналгетики. Степень всасывания может меняться при изменениях моторики в том случае, если препарат плохо всасывается и плохо растворяется в жидкостях, содержащихся в ЖКТ. В этом случае замедление моторики может привести к тому, что препарат сильнее растворяется и достигает места всасывания (тонкой кишки) в растворенном виде, что повышает его биодоступность. В некоторых случаях на действии препарата могут сказываться изменения кишечной флоры, вызванные другим лекарственным веществом. Так, например, могут взаимодействовать оральные контрацептивы и антибиотики. В результате может снижаться концентрация эстрогенов из-за того, что уменьшается количество бактерий, необходимых для кишечнопеченочной циркуляции эстрогенов. Противомикробные средства могут значительно снизить синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать действие оральных антикоагулянтов. Иногда всасывание лекарственных средств меняется при парентеральном применении других препаратов. В анестезиологии и хирургической практике широко используется сосудосуживающих комбинация препаратов местноанестезирующих (адреналин, норадреналин). средств и Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность 12 анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида. Взаимодействие на уровне распределения. Введенные парентерально или внутрь лекарственные средства в основном поступают в кровь и разносятся по всему организму. На скорость и степень распределения в организме лекарственных веществ большое влияние оказывает величина кровотока, которая зависит в основном от минутного объема сердца и тонуса кровеносных сосудов. Препараты, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему (сердечные гликозиды, гипотензивные, прессорные, антиаритмические препараты, диуретики), могут влиять на распределение других лекарственных средств, а, следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия. Связывание с белками плазмы крови и тканями. Некоторые лекарственные вещества, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия. Существуют лекарственные средства, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. Многие препараты связываются с белками плазмы на 90-98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Если больной одновременно принимает другой препарат с высоким сродством к тем же белкам, то может произойти вытеснение первого препарата из комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной, фармакологически активной, форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к альбуминам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из 13 комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является трихлоруксусная кислота - продукт обмена хлоралгидрата. Лекарственные вещества могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулином, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении. В этом случае избыток препарата связывается альбумином. В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание других лекарственных средств тканями. Так, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде. В результате уровень дигоксина в крови возрастает. Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при сочетанном применении лекарственных препаратов. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использовании пробенецида с амоксициллином. Взаимодействие на уровне биотрансформации. Обычно биотрансформация лекарственных веществ проходит два этапа. На первом образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой исходного соединения, на втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Биотрансформация лекарственного средства осуществляется под влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться. Многие лекарственные препараты способны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарственных веществ. Механизм из действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом 14 (например, цитохромом Р450). В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата. Стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора период полувыведения возрастает и уровень лекарственного вещества в крови достигает исходного или даже превышает его. Индукторами ферментов печени являются, например, снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), противосудорожные нейролептики (дифенин), (аминазин, трифтазин), противовоспалительные (бутадион, амидопирин) средства. Активными индукторами ферментных систем печени также считаются хлорированные инсектициды [дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран], пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС, например фенобарбитал, бутадион, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция). При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печѐночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить. Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина (дифенина), применение которых может сопровождаться снижением фармакологической активности других препаратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню; при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой дозе, может вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов является причиной кровотечений при приеме антикоагулянтов в 14% случаев. К настоящему времени установлено, что индукцию ферментов могут вызывать барбитураты, глютетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат. Индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов K и D. Снижение уровня 15 кальциферола витамина D может привести к нарушению кальциевого метаболизма и спонтанным переломам костей у лиц пожилого и старческого возраста, длительно получающих снотворные средства, в том числе ноксирон. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других лекарственных средств. Непрямые антикоагулянты, дисульфирам, изониазид, сульфафеназол фенилбутазон, угнетают метилфенидат, биотрансформацию противосудорожного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида и фенилбутазона, непрямых антикоагулянтов или хлорамфеникола первый вызывает гипогликемию даже в обычных терапевтических дозах. Известны случаи смерти при одновременном назначении больным азатиоприна или 6меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, который ингибирует этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм варфарина и антипирина. Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарственных веществ иногда используется в медицинской практике. Примером тому является применение дисульфирама при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует разрушение ацетальдегида, накопление которого в крови вызывает у человека неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и производные сульфонилмочевины. Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Однако клиническое значение такого рода конкурентных взаимоотношений препаратов пока окончательно неясно. Взаимодействие на уровне выведения. Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться путем изменения клубочковой фильтрации, изменения канальцевой секреции или изменения канальцевой реабсорбции. ЛС, снижающие скорость клубочковой 16 фильтрации (СКФ), обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо изменения сосудистого тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих СКФ, с ЛС, выделяющихся преимущественно путем пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию нежелательных лекарственных реакций. Например, снижение СКФ фуросемидом приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению риска нефротоксичности. В то же время нефротоксичные ЛС, такие как те же аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме совместно применяющихся с ними ЛС, например дигоксина. Целый ряд ЛС, особенно относящихся к классу органических кислот, активно секретируется в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов - это уникальная система. Ингибирование этих специфических систем ЛС может привести к повышению в крови концентраций других ЛС, основным путем выведения которых является канальцевая секреция. Конкуренция за транспортные системы эндогенными (например, мочевая кислота) и экзогенными веществами (пенициллинами, пробенецидом, НПВП, метотрексатом, сульфаниламидами и цефалоспоринами) может привести взаимодействий. к развитию клинически значимых лекарственных Так, хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, почти в 2 раза повышает его концентрацию в крови, что может привести к нежелательным лекарственным реакциям препарата вплоть до развития гликозидной интоксикации. Циклоспорин повышает концентрацию цитостатика этопозида путем ингибирования его канальцевой секреции, при этом повышается риск возникновения токсических эффектов этопозида (гематотоксичность, периферические нейропатии). Способность пробеницида угнетать канальцевую секрецию пенициллинов ранее широко использовалась для повышения 17 эффективности данных антибиотиков. Реабсорбция отфильтрованных и секретированных ЛС происходит в дистальной части канальца нефрона и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные молекулы ЛС. Поскольку на степень ионизации ЛС большое влияние оказывает рН, ее изменение под действием различных ксенобиотиков может существенно влиять на реабсорбцию ЛС. Так, при закислении мочи (например, аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорбция ЛС - слабых оснований, а при ощелачивании ЛС - слабых кислот. Важный и клинически значимый пример такого взаимодействия - это использование бикарбоната натрия для ощелачивания мочи и ускорения выведения салицилатов (аспирина), являющихся слабыми кислотами, при отравлении данными лекарственным препаратами. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения развития их нежелательных лекарственных реакций (кристаллурии и др.) применяется щелочное питье (щелочные минеральные воды). ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Как указывалось выше, фармакодинамическое взаимодействие связано с изменением фармакологических эффектов одного ЛС под действием другого, без изменения его концентрации в крови и на молекулах-мишенях ЛС (рецепторах, ферментах, ионных каналах т.д.). Клиническим проявлением фармакодинамического взаимодействия ЛС могут быть антагонизм или синергизм. Синергичный или антагонистичный виды фармакодинамического взаимодействия в зависимости от механизма, лежащего в их основе, могут быть прямыми и косвенными (непрямыми). Антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств: Антагонизм - взаимодействие ЛС, которое приводит к угнетению или устранению части или всех фармакологических эффектов одного или нескольких 18 ЛС. Примером клинически значимого взаимодействия подобного рода является влияние НПВП на эффективность антигипертензивных ЛС. НПВП угнетает гипотензивный эффект большинства антигипертензивных препаратов (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов). Кроме того, назначение НПВП больным ХСН увеличивают частоту декомпенсаций, что, по-видимому, связано со снижением эффективности применяемых при ХСН диуретиков и ингибиторов АПФ. Механизм этих феноменов связывают с тем, что НПВП угнетают синтез вазодилатирующих простагландинов в почках. Синергичное фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств: Синергизм характеризуется однонаправленным действие ЛС, обеспечивающим более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Различают следующие виды синергизма: • Сенситизирующее действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект одних ЛС усиливается взаимодействием с другими ЛС, не обладающими данным фармакологическим эффектом. • Аддитивное действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы. • Суммация действия - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС примерно равен сумме каждого из них. • Потенцирование - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором конечный фармакологический эффект комбинации ЛС больше суммы эффектов каждого компонента комбинации. Как указывалось выше, в основе синергичного взаимодействия лежит однонаправленное действие совместно применяемых ЛС. В качестве клинически зна19 чимых примеров такого лекарственного взаимодействия можно привести следующие. β-адреноблокатор пропроналол и антагонист кальция верапамил облагают способностью снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), урежать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), угнетать атриовентрикулярную проводимость и т.д. Таким образом, совместное применение этих препаратов усиливает данные фармакологические эффекты и является потенциально опасным. Гипогликемическое действие инсулина может значительно усиливаться пероральными гипогликемическим средствами группы сульфонилмочезины. И хотя иногда такого рода взаимодействия используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные нежелательные лекарственные реакции (гипогликемию), что требует более жесткого контроля безопасности проводимой терапии. Комбинация теофиллина с агонистами β2–адренорецепторов дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти ЛС по отдельности, но в то же время существенно увеличивается риск развития нарушений ритма сердца. Большинство антибиотиков подавляют активность нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, поэтому риск развития геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов (по механизму действия они являются антагонистами витамина К) при их совместном назначении с антибиотиками существенно повышается. Прямое фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств: Этот вид взаимодействия осуществляется в том случае, когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), систем «вторичных» посредников, транспортные медиаторные системы. Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней. При передозировке β-адреноблокаторов (гипотония, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости и др.) применяют агонист β1адренорецепоторов добутамин. При этом добутамин вытесняет из связи с β1-адренорецепоторами β-адреноблокатор и, таким образом, устраняет его фармакологические эффекты. 20 Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников. К вторичным посредникам (мессенджерам) сигнала от рецептора в эффекторных клетках относятся цАМФ, цГМФ, инозинтрифосфат и др. Так, на уровне цАМФ взаимодействуют теофиллин и агонисты β2-адренорецепторов (β2-агонисты). Эта комбинация применяется для усиления бронхолитического эффекта при недостаточной эффективности β2-агонистов в виде монотерапии. При этом, β2-агонисты, стимулируя β2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, повышают активность аденилатциклазы, которая в свою очередь, интенсивно превращает АТФ в цАМФ, являющийся вторичным посредником. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит к активации цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые фосфорилируют миозин мелких цепей. Последняя, в свою очередь, не способна фосфорилировать легкие цепи сократительного белка миозина, при этом, миозин не может соединиться с актином, поэтому гладкомышечные клетки бронхов остаются в расслабленном состоянии, следствием чего является бронхолитический эффект. Теофиллин, ингибируя фосфодиэстеразу (фермент, разрушающий цАМФ), также способствует повышению уровня внутриклеточного цАМФ. Совместное применение β2-агонистов и теофиллина ведет к еще более интенсивному повышению уровня цАМФ в гладкой мускулатуре бронхов, следствием которого является усиление бронхолитического эффекта. Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем. Совместное применение антидепрессантов - ингибиторов МАО с симпатомиметиками (фенамин, эфедрин) приводит к выраженному гипертоническому кризу, который может сопровождаться делирием и нарушениями ритма сердца. Механизм данного взаимодействия связан с тем, что симпатомиметики способствуют выбросу из симпатических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. Другой пример - возникновение «серотонинового синдрома» при применении следующих комбинаций ЛС: 21 ингибиторы МАО и антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата серотонина, ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и триптофан. Данные взаимодействия приводят к избыточному накоплению серотонина в ЦНС, что проявляется в виде «серотонинового синдрома», представленного лихорадкой, атаксией, судорогами и т.д. Косвенное фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств: Этот вид взаимодействия реализуется с включением разных биосубстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем. Взаимодействие на уровне эффекторных клеток. β2-агонисты, особенно в высоких дозах, теряют свою селективность в отношении β2адренорецепторов и начинают стимулировать β2-адренорецепторы синусового узла проводящей системы сердца. Это приводит к стимуляции аденилатциклазы и активации синтеза цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит к активации цАМФзависимых протеинкиназ, которые, фосфорилируя мембранные кальциевые каналы, способствуют их открытию. При этом создается ток ионов кальция из внеклеточного пространства, который играет роль «кальциевой искры» для массивного высвобождения ионов кальция из депо (саркоплазматического ретикулума). Повышение уровня внутриклеточного кальция в клетках синусовго узла приводит к увеличению ЧСС и развитию, таким образом, тахикардии. Верапамил, блокируя медленные кальциевые каналы в клетках синусового узла, устраняет этот эффект β2-агонистов. Поэтому верапамил используется для нивелирования тахикардии, вызванной применением β2-агонистов. Другим примером косвенного фармакодинамического взаимодействия на уровне эффекторных клеток является ослабление антибактериальной активности бактерицидных аминогликозиды антибиотиков и др.) при (β-лактамные их совместном антибиотики, применении с 22 бактериостатическими антибиотиками (тетрациклины, макролиды, линкозамиды и др.). Это связано с тем, что бактерицидные антибиотики действуют на делящиеся бактериальные клетки. При подавлении деления бактериальных клеток под действием бактериостатических антибиотиков количество делящихся бактерицидных бактерий, антибиотиков, являющихся снижается, а мишенью значит, для ослабевает антибактериальная активность последних. Взаимодействие на уровне эффекторных органов. Многие ЛС обладают органотоксичностью, т.е. способны поражать определенные органы. Совместное применение ЛС, оказывающих токсическое действие на один и тот же орган, является потенциально опасным. Поэтому следует избегать подобных комбинаций ЛС, а в случае крайней необходимости их применения необходимо вести тщательный контроль за функциональным состоянием соответствующего органа. Некоторые ЛС, обладающие органотоксичностью, приведены в таблице 3. Таблица 3. Некоторые лекарственные средства, обладающие органотоксичностью. Гепатотоксич- Нефротоксич- Ототоксич- Гематотоксич- ность ность ность ность Алкоголь Гризеофульвин Дифенин Изониазид Ингибиторы МАО Интероконазол Левомицетин Метотрексат Меркаптопурин Оксациллин Парацетамол Фенотиазины Рифампицин Тетрациклины Фенацетин Флюконазол Хлоралгидрат Аминогликозиды Бутадион Гризеофульвин Сульфаниламиды Фенацитин Фуросемид Цефалоспорины Аминогликзиды Фуросемид Этакриновая кислота Производные пирозолона (бутадион, анальгин, амидопирин, антипирин) Мерказолил Левомицетин Тиклопидин Фенотиазины Цитостатики Ульцерогенность Глюкокортикостероды НПВС Резерпин (Кукес В.Г., 2007 г) Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем. 23 При фармакотерапии артериальной гипертензии для повышения эффективности антигипертензивной терапии прибегают к комбинации ЛС с различным механизмом действия. Так, например, эффективной и безопасной считается комбинация тиазидных диуретиков (гипотиазид и др.) и ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл и др.). При этом отмечается потенцирование гипотензивного эффекта, с помощью которого удается нормализовать АД. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ Синергидное действие используется при выборе комбинаций антибактериальных средств с целью усиления терапевтического эффекта. В частности, облегчение захвата аминогликозидов микроорганизмами в присутствии ингибиторов синтеза бактериальной стенки является основой для их совместного применения с β-лактамными антибиотиками и гликопептидами. С другой стороны, оно может являться причиной нежелательных реакций у пациентов, получающих сопутствующую фармакотерапию (например, повышение риска нефротоксичности и ототоксичности при одновременном применении аминогликозидов или гликопептидов с петлевыми диуретиками; повышение риска геморрагических осложнений при применении β-лактамных антибиотиков с непрямыми антикоагулянтами). Вследствие лекарственного взаимодействия возможно снижение биодоступности пероральных антибиотиков (например, тетрациклинов и фторхинолонов под влиянием антацидов). Большое число лекарственных взаимодействий макролидов (прежде всего, эритромицина и кларитромицина) и рифампицина обусловлено их способностью влиять на цитохром Р-450 в печени и изменять метаболизм других лекарственных средств. Таблица 4. Взаимодействие основных антибактериальных средств Пенициллины Антикоагулянты (прямые и непрямые), Повышение риска кровотечения (особенно с тромболитические средства, НПВС, салицилаты высокими дозами карбенициллина, уреидопенициллинов) Ингибиторы АПФ, калийсберегающие диуретики, Гиперкалиемия (при введении бензилпенициллина 24 препараты калия и калийсодержащие препараты калиевой соли) Аминогликозиды Взаимная инактивация при смешивании Эстрогеносодержащие пероральные Снижение эффективности контрацепции (особенно контрацептивы с амоксициллином, ампициллином, феноксиметилпенициллином) Антигиперлипидемические средства Уменьшение всасывания пенициллинов (холестирамин, колестипол) Метотрексат Усиление токсического действия метотрексата Сульфаниламиды, хлорамфеникол Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов Цефалоспорины Спиртосодержащие препараты, алкоголь Развитие дисульфирамоподобной реакции (цефоперазон) Антикоагулянты (прямые и непрямые), Повышение риска кровотечения (цефоперазон) тромболитические средства, НПВС, салицилаты Аминогликозиды, гликопептиды, петлевые Повышение риска нефротоксического действия диуретики и другие препараты, оказывающие нефротоксическое действие Аминогликозиды Аминогликозиды, при одновременном или Повышение риска ототоксичности, последовательном применении двух препаратов и нефротоксичности, нервно-мышечной блокады более Гликопептиды Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности Капреомицин Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности, нервно-мышечной блокады Полимиксин В Повышение риска нефротоксичности и нервномышечной блокады Петлевые диуретики, цисплатин Повышение риска ототоксичности Средства для наркоза, наркотические Усиление нервно-мышечной блокады, повышение анальгетики, недеполяризующие миорелаксанты риска угнетения и остановки дыхания Антимиастенические средства Ослабление действия антимиастенических средств Хинолоны / Фторхинолоны Непрямые антикоагулянты Усиление антикоагулянтного эффекта (особенно с налидиксовой кислотой) Алюминий-, кальций- и магнийсодержащие Ослабление эффекта фторхинолонов при приеме антациды, магнийсодержащие слабительные, внутрь препараты цинка, висмута и железа Ксантины (теофиллин, аминофиллин, кофеин) Повышение риска токсичности ксантинов (особенно с ципрофлоксацином) 25 Пероральные противодиабетические средства, Гипогликемия или гипергликемия инсулин НПВП Повышение риска возбуждения ЦНС и развития судорог Макролиды Бензодиазепины (мидазолам, триазолам), Усиление действия данных препаратов сердечные гликозиды (дигоксин), антиаритмические средства (дизопирамид) Алкалоиды спорыньи (эрготамин, Ишемия конечностей, эрготизм с периферическим дигидроэрготамин) некрозом (особенно с эритромицином и кларитромицином) Противосудорожные средства (карбамазепин, Увеличение концентрации данных препаратов в фенитоин, вальпроевая кислота), ксантины сыворотке крови и повышение риска их (аминофиллин, кофеин, теофиллин) токсичности Блокаторы Н1-рецепторов (астемизол, Повышение риска кардиотоксического действия терфенадин), сердечные гликозиды (дигоксин), (увеличение интервала Q-T, аритмия) цизаприд Тетрациклины Антациды, магнийсодержащие слабительные, Ослабление всасывания тетрациклинов при препараты кальция и железа, приеме внутрь антигиперлипидемические средства (холестирамин, колестипол) Барбитураты, противосудорожные средства Снижение концентрации доксициклина в (карбамазепин, фенитоин) сыворотке крови Эстрогеносодержащие пероральные Снижение эффективности контрацепции контрацептивы Непрямые антикоагулянты Повышение риска кровотечения Сердечные гликозиды (дигоксин) Усиление действия дигоксина при приеме тетрациклина внутрь Линкосамиды Средства для наркоза, наркотические Усиление нервно-мышечной блокады, повышение анальгетики, недеполяризующие миорелаксанты риска угнетения и остановки дыхания Адсорбирующие противодиарейные средства Уменьшение всасывания линкозамидов Макролиды, хлорамфеникол Ослабление действия линкозамидов Гликопептиды Аминогликозиды, капреомицин, полимиксины, Повышение риска ототоксичности и амфотерицин В, противоопухолевые средства нефротоксичности (кармустин, цисплатин, стрептозоцин), петлевые диуретики, салицилаты, циклоспорин Средства для наркоза, недеполяризующие Усиление гипотензии и нервно-мышечной 26 миорелаксанты блокады Блокаторы Н1-рецепторов, фенотиазины, Маскируется ототоксическое действие тиоксантены ванкомицина (шум в ушах, головокружение) Дексаметазон Уменьшение проникновения ванкомицина в СМЖ Полимиксины Гликопептиды Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности Капреомицин Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности и нервно-мышечной блокады Аминогликозиды Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности и нервно-мышечной блокады Петлевые диуретики, цисплатин Повышение риска ототоксичности Сульфаниламиды и ко-тримоксазол Непрямые антикоагулянты, пероральные Усиление эффектов и токсического действия этих противодиабетические средства, метотрексат препаратов Средства, вызывающие угнетение функции Усиление лейкопенического и костного мозга тромбоцитопенического эффектов Эстрогеносодержащие пероральные Снижение эффективности контрацепции контрацептивы Пенициллины Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов Прокаинамид, фенитоин Усиление действия данных препаратов Хлорамфеникол Средства, вызывающие угнетение функции Усиление угнетения функции костного мозга костного мозга Пероральные противодиабетические средства Усиление гипогликемического эффекта Эритромицин, линкозамиды Ослабление эффекта данных препаратов Пенициллины Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов (кроме ампициллина) Эстрогеносодержащие пероральные Снижение эффективности контрацепции контрацептивы Противосудорожные средства (фенитоин) Увеличение концентрации фенитоина в сыворотке крови и повышение риска его токсичности Барбитураты (фенобарбитал), рифампицин, Уменьшение концентрации хлорамфеникола в рифабутин сыворотке крови и снижение его эффективности Нитроимидазолы Непрямые антикоагулянты Усиление эффектов этих препаратов Противосудорожные средства (фенитоин) Увеличение концентрации фенитоина в сыворотке крови Барбитураты (фенобарбитал) Снижение эффективности метронидазола 27 Спиртосодержащие препараты, алкоголь Развитие дисульфирамоподобной реакции Блокаторы Н2-рецепторов (циметидин) Увеличение эффективности метронидазола ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Совместное назначение нескольких лекарственных средств встречается в современной кардиологической практике очень часто. Так, для АГ показано, что монотерапия может быть эффективной у 30–50% больных с первой и второй степенью повышения АД и лишь в редких случаях - при третьей степени повышения АД, наличии поражения органов - мишеней или сопутствующем СД. Исследование НОТ убедительно продемонстрировало необходимость совместного назначения нескольких антигипертензивных препаратов для достижения целевого уровня АД у 63% пациентов. Как известно, целями терапии АГ являются увеличение продолжительности жизни пациента, предотвращение фатальных осложнений: инфаркта миокарда, инсульта, почечной недостаточности, облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей; улучшение качества жизни пациента, предотвращение осложнений, приводящих к инвалидизации, профилактика гипертонических кризов путем достижения целевых значений АД. Фармакотерапия АГ включает в себя диуретики (и прежде всего индапамид), β-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, карведилол и др.), антагонисты кальция (пролонгированные лекарственные формы нифедипина, амлодипин), ингибиторы АПФ (эналаприл, цилазаприл и др.), антагонисты ангиотензиновых рецепторов, агонисты центральных имидазолиновых рецепторов. При выборе ЛС врач ориентируется на ряд факторов, в т.ч. социально экономические, наличие осложнений АГ, сопутствующие заболевания. Важно также оценить наличие дополнительных показаний или противопоказаний для того или иного препарата. Так, тиазидные диуретики показаны при сочетании АГ с хронической сердечной недостаточностью, при АГ у пожилых, при 28 изолированной систолической гипертензии; противопоказаны при подагре, почечной недостаточности. Ингибиторы АПФ, например, цилазаприл должны применяться при сочетании АГ с хронической сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, постинфарктным кардиосклерозом, нефропатиями (в т.ч. диабетической) и противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, двустороннем стенозе почечных артерий. Дополнительными показаниями к назначению β-адреноблокаторов являются сочетание АГ со стенокардией, постинфарктным кардиосклерозом, хронической сердечной недостаточностью (для карведилола), тахиаритмиями, тогда как пациентам с бронхиальной астмой, ХОБЛ (относительное противопоказание), AV блокаде II–III степени они противопоказаны. Что касается дигидропиридиновых антагонистов кальция и, в частности, амлодипина (амлотопа), они могут преимущественно применяться у пожилых пациентов; при изолированной систолической гипертензии, стенокардии, заболеваниях периферических сосудов, абсолютных противопоказаний к их назначению нет. К преимуществам потенцирование комбинированной антигипертензивного терапии действия, а относятся значит, взаимное повышение эффективности терапии, снижение частоты НЛР (т.к. большинство из них носит дозозависимый характер или ЛС нивелируют НЛР друг друга), увеличение приверженности терапии (т.к. снижается количество принимаемых таблеток). Среди комбинаций двух антигипертензивных препаратов эффективными и безопасными считаются: ингибитор АПФ + диуретик; диуретик + β-адреноблокатор; диуретик + антагонист ангиотензиновых рецепторов; дигидропиридиновый антагонист кальция + β-адреноблокатор; антагонист кальция + ингибитор АПФ; антагонист кальция + диуретик; α-адреноблокатор + β-адреноблокатор; агонист центральных имидазолиновых рецепторов + диуретик. 29 Помимо рациональной комбинированной терапии, возможно взаимодействие гипотензивных ЛС с препаратами других групп, приводящее к неэффективности лечения или усилению НЛР. Как уже указывалось, НПВП снижают эффективность некоторых гипотензивных средств (в большей степени ингибиторов АПФ, но также и диуретиков, и β-адреноблокаторов) за счет угнетения образования вазодилатирующих простагландинов в почках и способствуют гиперкалиемии. Подобного взаимодействия лишены антагонисты кальция, и, в частности, амлодипин. Совместное применение ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками нежелательно (особенно у пациентов с почечной недостаточностью всвязи с риском гиперкалиемии), но возможно при строгом контроле уровня калия крови и ЭКГ. Применение витамина D вызывает гиперкальциемию, что приводит к снижению эффективности антагонистов кальция. В свою очередь, противогрибковые азоловые препараты (кетоконазол, флуконазол, интраконазол и др.), являясь ингибиторами изофермента CYP3А4, приводят к увеличению концентрации антагонистов кальция в плазме, что может проявиться в виде НЛР. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Таблица 5. Взаимодействие ЛС Лекарственное средство Клонидин Взаимодействующее лекарственное средство Индометацин и его аналоги Производные (фенилбутазон) пиразолона ГКС Тиазидные диуретики и Этиловый спирт ―петлевые‖ Вид, уровень, механизм и результат взаимодействия ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Снижение синтеза сосудорасширяющих простагландинов. Уменьшение гипотензивного эффекта. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Задержка ионов Na+ и воды. Уменьшение гипотензивного эффекта. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Задержка ионов Na+ и воды. Уменьшение гипотензивного эффекта. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Экскреция ионов К+, Na+ и воды. Усиление гипотензивного эффекта. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия – ЦНС. 30 Ингибиторы МАО β-адреноблокаторы Моксонидин Клонидин, моксонидин Препараты, подавляющие ЦНС (антидепрессанты, кроме селективных ингибиторов МАО, Н1 – гистаминобло-каторы, барбитураты, бензодиазепины, снотворные, наркотические анальгетики, антипсихотические средства) Ингибиторы МАО β-адреноблокаторы Пропранолол Верапамил, дилтиазем Амиодарон, антиаритмические препараты I класса Эпинефрин Инсулин, пероральные гипогликемические препараты Суммация эффектов. Увеличение седативного эффекта, снижение внимания. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Стимуляция центральных α2-адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов ослабляется повышением уровня катехоламинов в синаптической щели за счет торможения их распада и повышения чувствительности рецепторов к ним. Возможность развития гипертонического криза. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия - ЦНС (вазомоторные центры). Суммация эффектов стимуляции постсинаптических α2-адренорецепторов тормозных структур головного мозга и уменьшения симпатической импульсации к сосудам и сердцу и фармакодинамических эффектов β-адреноблокаторов. Увеличение гипотензивного, отрицательного хроно-, ино- и дромотропного действия, что является опасным при брадикардии и нарушениях проводимости и ритма сердца. Тяжелые проявления синдрома отмены, требующие постепенной отмены в течение недели. ФД взаимодействие. Усиление центрального действия антигипертензивных средств. Увеличение угнетающего действия на ЦНС, снижение внимания. ФД взаимодействие. Функциональная система регуляции АД. Стимуляция центральных α2 – адренорецепторов и имидазолиновых рецепторов ослабляется повышением уровня катехоламинов в синаптической щели за счет торможения их распада и повышения чувствительности рецепторов к ним. Возможность развития гипертонического криза. ФД взаимодействие, ЦНС (вазомоторные центры). Суммация эффектов стимуляции постсинаптических α2 - адренорецепторов тормозных структур головного мозга и уменьшения симпатической импульсации к сосудам и сердцу и фармакодинамических эффектов βадреноблокаторов Увеличение гипотензивного, отрицательного хроно-, ино- и дромотропного действия, что является опасным при брадикардии и нарушениях проводимости и ритма сердца. Тяжелые проявления синдрома отмены, требующие постепенной отмены в течение недели. ФД взаимодействие: воздействие на синусовый и AV узлы, сосуды. Брадикардия, нарушение AVпроводимости, асистолия (при в/в введении верапамила), сердечная недостаточность, чрезмерное снижение АД. ФД взаимодействие: синусовый и AV узлы Возможны брадикардия, нарушение AV проводимости, сердечная недостаточность. ФД взаимодействие: воздействие на сосуды Антагонистическое действие на β-адренорецепторы со стимулирующим действием на α-адренорецепторы. Повышение АД, возможность развития инсульта. ФД взаимодействие (углеводный обмен). Усиление фармакодинамического взаимодействия. 31 Тиазидные диуретики ФД взаимодействие: регуляция АД, липидный обмен. Аддитивное гипотензивное действие: снижение сократимости сердца, сердечного выброса, минутного объема дополняется экскрецией ионов Na+ , К+ , Cl- и воды. Тенденция к увеличению ЛПВП. Избыточное снижение АД, некоторое ограничение нарушений липидного обмена, вызываемых β-адреноблокаторами. Теофиллин ФД взаимодействие: бронхи (β-адренорецепторы и цАМФ), сердце. Антагонистическое действие, в том числе и за счет усиления выделения адреналина надпочечниками под влиянием теофиллина. ФК взаимодействие (метаболизм). Снижение клиренса теофиллина за счет уменьшения скорости печеночного кровотока, его поступления в печень и микросомального окисления. Взаимное снижение эффективности в отношении ЧСС, тонуса бронхов. Увеличение Т1/2 теофиллина, увеличение его концентрации в плазме крови и увеличение риска развития нежелательных лекарственных реакций. ФД взаимодействие: синусовый и AV узел, электролитный баланс. Брадикардия, нарушение AV проводимости вплоть до развития блокады. Увеличение концентрации дигоксина в плазме крови и повышение риска развития гликозидной интоксикации. ФД взаимодействие: влияние на ЦНС. Аддитивное анксиолитическое действие. Угнетение ЦНС. Дигоксин Снотворные, средства, анальгетики Клонидин Хинолоны Атропин Варфарин Парацетамол Фуросемид седативные наркотические ФД взаимодействие: (кардиомиоциты). Отрицательное хроно- и инотропное действие β-адреноблокаторов дополняется уменьшением симпатической импульсации к сердцу за счет понижения тонуса вазомоторных центров. Брадикардия, снижение сократимости левого желудочка. ФК взаимодействие на уровнем метаболизма. Увеличение биодоступности β-адреноблокаторов за счет ингибирования цитохромов Р450 и уменьшения их метаболизма. Усиление фармакологических эффектов β-адреноблокаторов. ФД взаимодействие: регуляция ЧСС. Уменьшение отрицательного хронотропного эффекта пропранолола за счет м-холиноблокирующего действия атропина, в результате увеличение ЧСС. ФК взаимодействие (метаболизм, связь с белками крови). Увеличение свободной фракции варфарина за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови, а также за счет замедления метаболизма варфарина вследствие снижения печеночного кровотока приводит к усилению фармакологического действия варфарина, повышению риска кровотечений. ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Происходит снижение выведения парацетамола за счет уменьшения печеночного кровотока и его метаболизма в печени. Увеличение концентрации в плазме крови парацетамола и удлинение его жаропонижающего и анальгезирующего эффектов. ФК взаимодействие на уровне выведения. Угнетение экскреции пропранолола за счет снижения почечной фильтрации фуросемидом. Повышение концентрации пропранолола в плазме крови. 32 Атенолол Верапамил, дилтиазем Амиодарон, антиаритмические препараты I класса Эпинефрин Инсулин, пероральные гипогликемические препараты Тиазидные диуретики Теофиллин Дигоксин Клонидин Хинолоны Лидокаин ФД взаимодействие, уровень взаимодействия синусовый и AV узлы, сосуды Аддитивное угнетающее действие на синусовый и AV узел; снижение тонуса периферических артерий и ОПСС. Брадикардия, нарушение AV-проводимости, асистолия (при в/в введении верапамила), сердечная недостаточность, чрезмерное снижение АД. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия синусовый и AV узлы. Аддитивное угнетающее действие. Брадикардия, нарушение AV проводимости, сердечная недостаточность. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия сосуды. Антагонистическое действие на β-адренорецепторы со стимулирующим действием на α-адренорецепторы. Повышение АД, возможность развития инсульта. ФД взаимодействие. Уровень взаимодействия углеводный обмен. Усиление гипогликемического эффекта. Гипогликемия. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД, липидный обмен. Аддитивное гипотензивное действие: снижение сократимости сердца, сердечного выброса, минутного объема дополняется экскрецией ионов Na + , К+ , Cl- и воды. Тенденция к увеличению ЛПВП. Избыточное снижение АД, некоторое ограничение нарушений липидного обмена, вызываемых β-адреноблокаторами. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия бронхи (β-адренорецепторы и цАМФ), сердце. ФК взаимодействие (метаболизм). Антагонистическое действие, в том числе и за счет усиления выделения адреналина надпочечниками под влиянием теофиллина. Снижение клиренса теофиллина за счет уменьшения скорости печеночного кровотока, а, соответственно его поступления в печень и микросомального окисления. Взаимное снижение эффективности в отношении ЧСС, тонуса бронхов. Увеличение Т1/2 теофиллина, увеличение его концентрации в плазме крови и увеличение риска развития нежелательных лекарственных реакций. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия синусовый и AV узел и влияние на электролитный баланс. Усиление угнетающего действия. Развитие гипернатриемии при применении β-адреноблокаторов на счет нарушения почечной гемодинамики. Брадикардия, нарушение AV проводимости вплоть до развития блокады. Увеличение концентрации дигоксина в плазме крови и повышение риска развития гликозидной интоксикации. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия кардиомиоциты. Отрицательное хроно- и инотропное действие β-адреноблокаторов дополняется уменьшением симпатической импульсации к сердцу за счет понижения тонуса вазомоторных центров. Брадикардия, снижение сократимости левого желудочка. ФК взаимодействие (метаболизм). Увеличение биодоступности β-адреноблокаторов за счет ингибирования цитохромов Р450 и уменьшения их метаболизма Усиление фармакологических эффектов β-адреноблокаторов. ФК взаимодействие (метаболизм) Уменьшение метаболизма лидокаина в печени за счет уменьшения 33 Антацидные средства Антидепрессанты Гуанфацин, метилдопа НПВС Нифедипин Гипотензивные препараты Тиазидные диуретики Ингибиторы АПФ α-адреноблокаторы Противогрибковые азоловые препараты (кетоконазол, флуконазол, интраконазол и др.) Дигоксин Нитраты β-адреноблокаторы печеночного кровотока. Увеличение концентрации лидокаина в плазме крови и повышение его аритмогенного действия. ФК взаимодействие (всасывание) Снижение абсорбции из ЖКТ Уменьшение эффектов атенолола. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Дополнительная стимуляция центральных α2адренорецепторов. Усиление гипотензивного действия атенолола. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия система регуляции ЧСС. Отрицательное хронотропное действие β-адреноблокаторов дополняется уменьшением симпатической импульсации к сердцу за счет стимуляции постсинаптических α2адренорецепторов тормозных структур головного мозга. Возможно появление выраженной брадикардии. ФК взаимодействие (всасывание). Увеличение абсорбции атенолола за счет замедления моторики ЖКТ антипсихотическими средствами. Усиленеиие гипотензивного действия атенолола. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Усиление действия ЛС. Чрезмерное снижение АД. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Взаимное усиление эффектов ЛС. Усиление гипотензивного действия. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Суммация и потенцирование синергического действия ЛС. Усиление гипотензивного действия. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Синергизм действия. Усиление гипотензивного действия, увеличение риска возникновения ортостатической гипотензии. ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – метаболизм. Увеличение концентраций БМКК в плазме крови за счет ингибирования CYP3А4. Усиление фармакодинамических эффектов БМКК, возможность развития нежелательных эффектов. ФК взаимодействие (выведение). Увеличение концентрации дигоксина в крови за счет снижения его секреции в канальцах почек при одновременном назначении с дилтиаземом - на 20-60%. Чрезмерное урежение ЧСС, замедление AV-проводимости, возможность развития дигиталисной интоксикации. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД, ЧСС, сосуды. Суммация эффектов. Усиление антиангинального эффекта, усиление рефлекторной тахикардии и артериальной гипотензии. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД, ЧСС, коронарные сосуды. Суммация и потенцирование эффектов. Антагонистическое взаимодействие. Усиление антиангинальных и гипотензивных эффектов. Устранение рефлекторной тахикардии, вызываемой производными дигидропиридина. 34 Теофиллин Амлодипин Тиазидные диуретики Ингибиторы АПФ α-адреноблокаторы Противогрибковые азоловые препараты (кетоконазол, флуконазол, интраконазол и др.) Нитраты β-адреноблокаторы Верапамил Тиазидные диуретики Ингибиторы АПФ α-адреноблокаторы Противогрибковые азоловые препараты (кетоконазол, флуконазол, интраконазол и др.) Дигоксин Нитраты β-адреноблокаторы Амиодарон ФК взаимодействие, уровень взаимодействия метаболизм Метаболическая конкуренция: нифедипин обладает более высоким аффинитетом к цитохромам Р450 (CYP3А4), чем теофиллин, что соответсвенно приводит к уменьшению его метаболизма. Увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. ФД взаимодействие: регуляция АД. Усиление гипотензивного действия. ФД взаимодействие: регуляция АД. Усиление гипотензивного действия. ФД взаимодействие: регуляция АД. Усиление гипотензивного действия, увеличение риска возникновения ортостатической гипотензии. ФК взаимодействие (метаболизм). Увеличение концентраций БМКК в плазме крови за счет ингибирования CYP3А4. Усиление фармакодинамических эффектов БМКК, возможность развития нежелательных эффектов. ФД взаимодействие: регуляция АД, ЧСС, сосуды. Усиление антиангинального эффекта, усиление рефлекторной тахикардии и артериальной гипотензии. ФД взаимодействие: регуляция АД, ЧСС, коронарные сосуды. Усиление антиангинальных и гипотензивных эффектов. Устранение рефлекторной тахикардии, вызываемой производными дигидропиридина. ФД взаимодействие: регуляция АД. Усиление гипотензивного действия. ФД взаимодействие: регуляция АД. Усиление гипотензивного действия. ФД взаимодействие: регуляция АД. Усиление гипотензивного действия, увеличение риска возникновения ортостатической гипотензии. ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Увеличение концентраций БМКК в плазме крови за счет ингибирования CYP3А4 приводит к усилению фармакодинамических эффектов дилтиазема, возможности развития нежелательных эффектов. ФК взаимодействие на уровне выведения. Увеличение концентрации дигоксина в крови за счет снижения его секреции в канальцах почек при одновременном назначении с верапамилом - на 60-90%. Чрезмерное урежение ЧСС, замедление AV-проводимости, возможность развития дигиталисной интоксикации. ФД взаимодействие: регуляция АД, ЧСС, коронарные и периферические сосуды. Усиление антиангинального и гипотензивного эффектов. Уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой нитратами. ФД взаимодействие: влияние на синусовый и AV узел. Усиление отрицательного хронотропного (вплоть до развития острой левожелудочковой недостаточности) и дромотропного (вплоть до полной AV блокады) эффектов, особенно при исходных нарушениях функции сердца и при в/в введении препаратов. Оправдано применение при нарушениях ритма, тяжелой стенокардии, протекающей на фоне выраженной тахикардии, не связанной с застойной сердечной недостаточностью. ФД взаимодействие: синусовый и AV узел, кардиомиоциты. Синергизм за счет дополнительной блокады Na+ ,К+ и Са2+ - каналов. Опасность остановки сердца. 35 Теофиллин Дилтиазем Противогрибковые азоловые препараты (кетоконазол, флуконазол, интраконазол и др.) Дигоксин Нитраты β- адреноблокаторы Амиодарон Нитроглицерин Вазодилататоры, ингибиторы АПФ, БМКК, βадреноблокаторы, диуретики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, этанол ФД взаимодействие: усиливается гипотензивное действие нитроглицерина. β-адреноблокаторы, БМКК ФД взаимодействие: усиление антиангинального действия. Дигидроэрготамин ФК взаимодействие: возможно повышение концентрации дигидроэрготамина в плазме. Хинидин, новокаинамид Может развиться ортостатический коллапс. Гепарин Возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина (при в/в введении нитроглицерина). Нитратоподобные: силданафил, тадалафил Изосорбид ФК взаимодействие (метаболизм). Увеличение концентрации теофиллина в крови за счет возможного ингибировния CYP1А2 и 3А4. Появление симптомов передозировки теофиллином. ФК, метаболизм. Увеличение концентраций БМКК в плазме крови за счет ингибирования CYP 3А4. Усиление фармакодинамических эффектов БМКК, возможность развития нежелательных эффектов. ФК, выведение. Увеличение концентрации дигоксина в крови за счет снижения его секреции в канальцах почек при одновременном назначении с нифедипином – на 20%, с нитрендипином – на 100%, с фелодипином – на 40%, с нисолдипином – на 15-20%, верапамилом – на 60-90%; с дилтиаземом – на 20-60% Чрезмерное урежение ЧСС, замедление A-V – проводимости, возможность развития дигиталисной интоксикации. ФД, функциональная система регуляции АД, ЧСС, коронарные и периферические сосуды. Суммация и потенцирование эффектов. Антагонистическое взаимодействие. Усиление антиангинального и гипотензивного эффектов. Уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой нитратами. ФД, синусовый и A-V узел. Синергическое взаимодействие. Чрезмерная выраженность отрицательного хронотропного (вплоть до развития острой левожелудочковой недостаточности) и дромотропного (вплоть до полной A-V блокады) эффектов, особенно при исходных нарушениях функции сердца и при в/в введении препаратов. Оправдано применение при нарушениях ритма, тяжелой стенокардии, протекающей на фоне выраженной тахикардии, не связанной с застойной сердечной недостаточностью. ФД, синусовый и A-V узел, кардиомиоциты. Синергизм за счет дополнительной блокады Na+ ,К+ и Са2+ - каналов. Опасность остановки сердца. Вазодилататоры, антигипертензивные ФД взаимодействие: возможно развития коллапса. Фармакодинамическое взаимодействие взаимодействие: возможно усиление 36 мононитрат препараты, βадреноблокаторы, БМКК, нейролептики, трициклические антидепрессанты и этанол Дигидроэрготамин Нитратоподобные: силданафил, тадалафил Изосорбид динитрат Вазодилататоры, антигипертензивные препараты, βадреноблокаторы, БМКК, нейролептики, трициклические антидепрессанты и этанол Симпатомиметически средства Нитратоподобные: силданафил, тадалафил Эналаприл Диуретики (кроме калийсберегающих и тиазидных в малых дозах) гипотензивного действия. Фармакокинетическое взаимодействие: может повышаться уровень дигидроэрготамина в плазме крови и усиливаться гипотензивное действие. ФД взаимодействие: возможно развития коллапса. Фармакодинамическое взаимодействие: возможно усиление гипотензивного действия. Фармакодинамическое взаимодействие: возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида динитрата. ФД взаимодействие: возможно развития коллапса. ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Потенцирование эффектов. Увеличение риска резкого снижения АД. Для предотвращения диуретики отменяют за 2-3 дня до начала комбинированной терапии и/или снижают их дозу, и/или начинают терапию ингибиторами АПФ с минимальных доз. Калийсберегающие диуретики ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный обмен. Уменьшение почечной экскреции ионов К+. Увеличение риска развития гиперкалиемии, особенно у больных ХПН. Препараты калия ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный обмен. Синергизм в отношении уровня кальция в крови. Увеличение риска развития гиперкалиемии, особенно у больных ХПН. β-адреноблокаторы ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Взаимное усиление эффектов ЛС. Усиление гипотензивного действия. α-адреноблокаторы ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Потенцирование антигипертензивных эффектов препаратов. Усиление гипотензивного эффекта. Снотворные средства ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Синергизм антигипертензивного действия за счет центрального седативного действия на уровне вазомоторных центров. Усиление гипотензивного эффекта. НПВП ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Нарушение синтеза простагландинов в почках, задержка ионов Na+, K+ и воды. Уменьшение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. 37 Дигоксин Антациды ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – всасывание. Снижение абсорбции дигоксина, являющегося слабой кислотой, из ЖКТ за счет увеличения рН. Снижение биодоступности и недостаточно выраженные фармакодинамические эффекты. Макролиды ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – всасывание. Повышение абсорбции за счет подавления микрофлоры кишечника (Eubacterium lentum). Повышение биодоступности дигоксина вплоть до развития гликозидной интоксикации. Слабительные средства ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – всасывание. Снижение абсорбции за счет увеличения моторики кишечника. Снижение биодоступности дигоксина, уменьшение его плазменной концентрации. Метоклопрамид ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – всасывание. Снижение абсорбции за счет увеличения моторики желудка. Снижение биодоступности дигоксина, уменьшение его концентрации в плазме крови. Амиодарон, хинидин ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – выведение. Ингибирование канальцевой секреции дигоксина. Повышение концентрации дигоксина в плазме крови. БМКК (производные фенилалкиламина) верапамил Пропафенон Допамин Гидрохлортиазид Антидепрессанты ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – всасывание. Повышение концентрации дигоксина в плазме крови. ФК взаимодействие, уровень взаимодействия распределение и выведение. Уменьшение распределения дигоксина в тканях и его почечной секреции. Повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Фармакодинамическое взаимодействие. Усиливаются и пролонгируются кардиостимулирующий и прессорный эффекты. Эсмолол Фармакодинамическое взаимодействие. При лечении суправентрикулярной тахикардии сочетанное применение не рекомендуется. Сердечные гликозиды ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный уровень. Ингибирование канальцевой секреции дигоксина. Развитие гипокалиемии за счет экскреции ионов K+. Повышение риска развития нежелательных эффектов сердечных гликозидов. Антиаритмические средства I и III классов ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный уровень. Развитие гипокалиемии за счет экскреции ионов K+. Повышение аритмогенного эффекта. Глюкокортикостероиды ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный уровень и система регуляции углеводного обмена (повышение глюконеогенеза и накопление гликогена в печени, уменьшение утилизации глюкозы в крови). Развитие гипокалиемии и гипергликемии. Взаимное потенцирование эффектов на уровне выведения 38 электролитов с мочой. Гипотензивные препараты ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Потенцирование гипотензивных эффектов. Усиление гипотензивного эффекта. НПВП ФД взаимодействие, уровень взаимодействия выделительная система. Нарушение синтеза простагландинов в почках, задержка ионов Na +. Снижение диуретического эффекта. Инсулин, пероральные гипогликемические средства Индапамид ФД взаимодействие, уровень взаимодействия углеводный обмен. Антагонистическое взаимодействие за счет повышения уровня глюкозы в плазме крови в результате приема диуретиков. Ослабление гипогликемического действия. Противоподагрические средства ФД взаимодействие, уровень взаимодействия обмен мочевой кислоты. Снижение экскреции мочевой кислоты. Ослабление противоподагрического действия. Препараты кальция ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный уровень. Аддитивное действие на уровень кальция в крови. Развитие гиперкальциемии. Витамин Д3 ФД взаимодействие, уровень взаимодействия ЖКТ, электролитный уровень. Повышение абсорбции кальция в кишечнике и уменьшение его экскреции. Развитие гиперкальциемии. Астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, терфенадин НПВП Амфотерицин B (в/в), глюкои минералокортикоиды, слабительные средства, стимулирующие перистальтику кишечника Дигоксин Калийсберегающие диуретики (в т.ч. амилорид, спиронолактон, триамтерен) Повышается вероятность возникновения аритмии типа "пируэт". Возможно снижение гипотензивного действия индапамида. При необходимости назначения НПВП на фоне терапии арифоном, следует компенсировать потерю воды и контролировать функцию почек. Повышается риск развития гипокалиемии. При одновременном применении тиазидных диуретиков с ГКС для системного применения наблюдается уменьшение гипотензивного эффекта вследствие задержки воды и ионов натрия под влиянием ГКС. Возможно дигоксина. усиление токсического действия Нельзя полностью исключить возможность развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью). Ингибиторы АПФ Гипонатриемия увеличивает риск развития внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при стенозе почечной артерии). Антиаритмические препараты (хинидин, дизопирамид, амиодарон, бретилиум, соталол) Повышается риск развития аритмии типа "пируэт". Метформин Возможно появление молочнокислого ацидоза, который связан, по-видимому, с развитием функциональной почечной недостаточности, обусловленной действием диуретиков. Не 39 рекомендуется использовать метформин в комбинации с индапамидом при уровне креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин и 110 мкмоль/л у женщин. Трициклические антидепрессанты Фуросемид Наблюдается усиление гипотензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии. Препараты кальция Возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции ионов кальция с мочой. Циклоспорин Возможно увеличение содержания креатинина в плазме крови. Сердечные гликозиды ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – выведение (электролитный уровень). Ингибирование канальцевой секреции дигоксина. Развитие гипокалиемии за счет экскреции ионов K +. Повышение риска развития нежелательных эффектов сердечных гликозидов. Антиаритмические средства I и III классов ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный уровень. Развитие гипокалиемии за счет экскреции ионов K+. Повышение аритмогенного эффекта. Инсулин, пероральные гипогликемические средства ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный уровень. Развитие гипокалиемии за счет экскреции ионов K+ .Ослабление гипогликемического действия. Глюкокортикостероиды ФД взаимодействие, уровень взаимодействия электролитный уровень и система регуляции углеводного обмена (повышение глюконеогенеза и накопление гликогена в печени, уменьшение утилизации глюкозы в крови). Развитие гипокалиемии и гипергликемии. Взаимное потенцирование эффектов на уровне выведения электролитов с мочой. Гипотензивные препараты ФД взаимодействие, уровень взаимодействия функциональная система регуляции АД. Потенцирование гипотензивных эффектов. Усиление гипотензивного эффекта. НПВП ФД взаимодействие, уровень взаимодействия выделительная система. Нарушение синтеза простагландинов в почках, задержка ионов Na +. Снижение диуретического эффекта. Инсулин, пероральные гипогликемические средства ФД взаимодействие, уровень взаимодействия углеводный обмен. Антагонистическое взаимодействие за счет повышения уровня глюкозы в плазме крови в результате приема диуретиков. Ослабление гипогликемического действия. Противоподагрические средства ФД взаимодействие, уровень взаимодействия обмен мочевой кислоты. Снижение экскреции мочевой кислоты. Ослабление противоподагрического действия. Аминогликозиды ФД взаимодействие, уровень взаимодействия орган слуха. Аддитивное действие в отношении нежелательных лекарственных реакций на слуховой аппарат за счет снижения скорости клубочковой фильтраци аминогликозидов петлевыми диуретиками; при длительном применении 40 аминогликозидов - нарушение почечной экскреции аминогликозидов за счет уменьшения количества функционирующих клубочков и, соответсвенно, снижения скорости клубочковой фильтрации препаратов и увеличение их концентраций (за счет развития нефротокисчности). Повышение ототоксичности. Аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин Сердечные гликозиды Сальбутамол Теофиллин Фармакодинамическое взаимодействие. Повышает риск гипокалиемии при назначении с высокими дозами сальбутамола. Психостимуляторы Противопаркинсонические средства Эфедрин Беклометазон Фармакодинамическое взаимодействие. Увеличивается активность стимуляторов ЦНС. Фармакодинамическое взаимодействие. Повышается риск тяжелых желудочковых аритмий. Фармакодинамическое взаимодействие. Повышает вероятность проявлений токсических эффектов. Теофиллин Фармакодинамическое взаимодействие. Повышает риск гипокалиемии при назначении с высокими дозами сальбутамола. Противопаркинсонические средства, хинидин, антидепрессанты Суммация эффектов. антихолинэргического эффекта. Ксантины, сальбутамол, сальметерол, фенотерол ФД взаимодействие. Суммация эффектов. Усиление бронхолитического эффекта. Сальбутамол, фенотерол, ксантины сальметерол, формотерол, Эфедрин Метандростенолон, эстрогены, теофиллин, пероральные, ГКС Теофиллин ФК взаимодействие, уровень взаимодействия – выведение, электролитный уровень. Ингибирование канальцевой секреции дигоксина. Развитие гипокалиемии за счет экскреции ионов K+. Повышение риска развития нежелательных эффектов сердечных гликозидов. Фармакодинамическое взаимодействие. Повышает риск гипокалиемии при назначении с высокими дозами сальбутамола. Кортикостероиды Ипратропия бромид ФД взаимодействие, уровень взаимодействия – почки. Аддитивное токсическое действие. Усиление нефротоксичности. ФД взаимодействие, вследствие количества β2-адренорецепторов. Усиление увеличения ФК взаимодействие, ускорение метаболизма, укорачивают период полувыведения ингаляционных ГКС. Потенцируют действие. Циметидин ФК взаимодействие. Угнетение метаболизма за счет ингибирования CYP1А2 и 3А4. Увеличение концентрации теофиллина на 40%. Эффект проявляется через 24 часа после начала приема циметидина и исчезает через 3 дня после его отмены. Эритромицин ФК взаимодействие. Угнетение биотрасформации за счет ингибирования CYP1А2 и 3А4. Увеличение 41 концентрации теофиллина на 25% через 5 дней приема эритромицина. Кларитромицин Пероральные контрацептивы, содержащие преимущественно эстрогены Кромогликат натрия Алюминия фосфат ФК взаимодействие. Угнетение биотрасформации за счет ингибирования CYP450. Увеличение концентрации в среднем на 30 %. Фенобарбитал Усиление метаболизма теофиллина за счет индукции функциональной активности CYP1А2 и 3А4. Уменьшение концентрации теофиллина на 25% через 3-4 недели лечения фенобарбиталом. Карбамазепин ФК взаимодействие. Усиление метаболизма теофиллина за счет индукции CYP3А4. Уменьшение концентрации теофиллина на 50%. Рифампицин ФК взаимодействие. Усиление метаболизма теофиллина за счет индукции CYP1А2 и 3А4. Уменьшение концентрации теофиллина на 50 -75%. Ципрофлоксацин ФК взаимодействие на уровне биотрансформация. Ципрофлоксацин, являясь ингибитором CYP1A2, угнетает биотрансформацию теофиллина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и его развитию нежелательных лекарственных реакций (нарушения ритма, тошнота и т.д.). Комбинация является опасной. Фенитоин ФК взаимодействие. Усиление метаболизма теофиллина за счет индукции CYP450. Замедление абсорбции фенитоина. Уменьшение концентрации теофиллина на 50-75% через 10 дней приема дифенина. Недостаточный фармакодинамический эффект дифенина. Н1-антигистаминные средства Глюкокортикостероиды Лоратадин ФК взаимодействие. Угнетение биотрасформации за счет ингибирования CYP3А4. Увеличение концентрации в среднем на 50 %. Фармакодинамическое взаимодействие. Усиливается противоаллергический эффект. Фармакодинамическое Усиливаются эффекты. взаимодействие. Макролиды (кларитромицин, эритромицин) ФК взаимодействие: нарушение метаболизма лоратадина в печени за счет ингибирования CYP3А4. Повышение концентрации лоратадина в плазме крови (без клинических проявлений). Кетоконазол ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Нарушение метаболизма лоратадина в печени за счет ингибирования CYP3А4. Повышение концентрации лоратадина в плазме крови (без клинических проявлений). Повышение риска сердечных аритмий. Ранитидин Фармакокинетическое взаимодействие. Снижается всасывание. Фуросемид Фармакокинетическое взаимодействие. Снижается всасывание. Индометацин Дигоксин Фармакокинетическое взаимодействие. Снижается всасывание. Фармакокинетическое взаимодействие. Снижается всасывание. 42 Ранитидин Сукральфат При одновременном применении ранитидина с сукральфатом в высоких дозах (2 г) возможно нарушение всасывания ранитидина, поэтому перерыв между приемом этих лекарственных средств должен быть не менее 2 часов. Прокаинамид Глипизид, метопролол, теофиллин При одновременном применении с ранитидином повышается концентрация прокаинамида в плазме крови вследствие уменьшения его выведения почками. глибурид, нифедипин, Фенитоин Непрямые антикоагулянты Сукральфат Теофиллин, фенитоин, варфарин, фторхинолоны В связи с тем, что ранитидин является слабым ингибитором микросомальных ферментов печени, возможно взаимодействие ранитидина с глипизидом, глибуридом, метопрололом, нифедипином, теофиллином. При одновременном применении с ранитидином возможно повышение концентрации фенитоина в крови и увеличение риска развития атаксии. При одновременном может усиливать антикоагулянтов. применении действие Фармакокинетическое взаимодействие: всасывание. Снижение абсорбции препаратов образования хелатных соединений. Снижение концентрации эффективности. Домперидон Антисекреторные средства Антациды и адсорбенты Гепарин Варфарин Пентоксифиллин ранитидин непрямых препаратов за счет и их Фармакокинетическое взаимодействие. Снижается биодоступность домперидона. Фармакокинетическое взаимодействие. Снижается биодоступность домперидона. Фармакодинамическое взаимодействие. Повышается риск геморрагических осложнений. Алтеплаза Фармакодинамическое взаимодействие. Повышается риск геморрагических осложнений. Ацетилсалициловая кислота Фармакодинамическое взаимодействие. Усиливается взаимно антиагрегационный эффект. Этанол (однократный прием больших доз) ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Прием алкоголя в больших дозах, равно как и применение полимиксинов на фоне применения варфарина приводит к угнетению метаболизма последнего за счет ингибирования изофермента цитохрома CYP2С9. Это приводит к повышению концентрации варфарина в плазме крови и усилению антикоагулянтного эффекта, что повышает риск геморрагических осложнений. Комбинация является опасной. Этанол (длительный прием) ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Длительное применение алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450. При этом индукции могут подвергаться все изоферменты цитохрома Р450, но наиболее сильно индуцируется изофермент цитохрома CYP2Е1. Так, за счет индукции изофермента цитохрома CYP2С9 на фоне длительного применения алкоголя, равновесная концентрация варфарина снижается, что приводит к недостаточному антикоагулянтному эффекту. 43 Комбинация является опасной. Сукральфат Н2-блокаторы рецепторов ранитидин) ФК взаимодействие на уровне всасывания. Снижение абсорбции препаратов за счет образования хелатных соединений. Снижение концентрации препаратов и их эффективности. Комбинация является нерациональной. гистаминовых (циметидин, ФК взаимодействие на уровне всасывания. Уменьшается абсорбция варфарина, являющегося слабой кислотой, за счет изменения рН желудочного сока. Уменьшается концентрация варфарина и его эффектов. Комбинация является нерациональной. Биосинтетические и полусинтетические пенициллины, цефоперазон, налидиксовая кислота, нитроимидазолы ФД взаимодействие на уровне гемостаза. Подавление нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин K, торможение синтеза простациклинов. Повышение риска кровотечений (особенно при использовании высоких доз карбенициллина и уреидопенициллинов). Комбинация является опасной. Ципрофлоксацин+циметидин ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Назначение ципрофлоксацина (ингибитор изофермента цитохрома CYP1А2), или циметидина (ингибитор изофермента цитохрома CYP2С9) в сочетании с непрямым антикоагулянтом варфарином (метаболизируется изоферментами цитохрома CYP1А2 и 2С9) вряд ли приведет к появлению клинически значимого взаимодействия. Если же назначены все три перечисленных препарата, то резко усилится действие варфарина, а это чревато серьезными геморрагическими осложнениями. Комбинация является опасной. Пропранолол, Производные дибензодиазепина: клозапин, оланзапин ФК взаимодействие на уровнях метаболизма и связи с белками крови. Препараты увеличивают свободную фракцию варфарина за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови, а также за счет замедления метаболизма варфарина вследствие снижения печеночного кровотока (пропранолол). При совместном применении наблюдается усиление фармакологического действия варфарина, повышается риска кровотечений. Комбинация является опасной. Фенобарбитал ФК взаимодействие на уровне метаболизма . Под влиянием фенобарбитала метаболизм варфарина ускоряется, снижается его фармакологический эффект. Комбинация является нерациональной. НПВП ФК взаимодействие на уровне связи с белками крови. НПВП вытесняют варфарин из связи с белками плазмы крови. Повышается риска кровотечений. Комбинация является опасной. Фенилбутазон, амиодарон, дисульфирам, флуконазол, сульфаниламиды ФК взаимодействие на уровне связи с белками крови. Ингибирование CYP2C9. Перечисленные препараты вытесняют варфарин из связи с белками плазмы крови в связи с более высоким сродством к ним (напр. фенилбутазона, сульфаниламиды) с увеличением концентрации варфарина в плазме крови и усилением его фармакодинамического эффекта. Увеличивается риск кровотечений. Комбинация является опасной. 44 Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Ингибирование CYP2С9 аколатом. Увеличение концентрации варфарина и удлинение протромбинового времени в среднем на 35%. Комбинация является рациональной (коррекция дозы варфарина). Метотрексат ФД взаимодействие на уровне тромбоцитов. Потенцирование эффектов (тромбоцитопения + удлинение времени свертывания крови). Возрастание интенсивности нежелательных реакций, особенно со стороны гемостаза. Комбинация является опасной. Карбомазепин, барбитураты ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Индукция CYP1А2, 2С9, 3А4. Ослабление антикоагулянтного эффекта. Комбинация является нерациональной. Фторхинолоны ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Ингибирование CYP1A2. Усиление антикоагулянтного эффекта. Комбинация является рациональной (коррекция дозы варфарина). Эритромицин, метронидазол ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Ингибирование CYP3A4. Усиление антикоагулянтного эффекта. Комбинация является рациональной (коррекция дозы варфарина). Производные фенотиазина ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Ингибирование цитохромов Р450. Повышение концентрации варфарина (непрямых антикоагулянтов) в плазме крови и усиление их фармакологических эффектов. Комбинация является рациональной. Во избежание побочных эффектов требуется коррекция дозы варфарина. Производные бутирофенона ФД взаимодействие на уровне центральных αадренорецепторов. Конкурентные взаимоотношения за связывание с рецепторами. Взаимное ослабление фармакологических эффектов препаратов (антипсихотической активности галоперидола и стимулирующих эффектов амфетаминов). Комбинация является нерациональной. Циклические антидепрессанты ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Ингибирование функциональной активности изоферментов микросомальной окислительной системы печени Р450. Подавление метаболизма перечисленных препаратов и усиление их действия. Аскорбиновая кислота ФК взаимодействие на уровне всасывания. Аскорбиновая кислота повышает всасывание препаратов железа, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Комбинация является рациональной. Полимиксины, тетрациклин, неомицин ФК взаимодействие на уровне всасывания. Указанные препараты снижают абсорбцию железа вследствие повреждения слизистой оболочки ЖКТ, что, естественно, приводит к уменьшению эффективности железа (III) гидроксид сахарозного комплекса. Комбинация является нерациональной. Полимиксины, тетрациклин, неомицин ФК взаимодействие на уровне всасывания. Указанные препараты снижают абсорбцию железа вследствие повреждения слизистой оболочки ЖКТ, 45 что, естественно, приводит к уменьшению эффективности железа сульфата + аскорбиновой кислоты. Комбинация является нерациональной. Сульфаниламидные препараты ФК взаимодействие на уровне всасывания. Одновременное использование усиливает связывание сульфаниламидов в кишечнике и увеличивает их выведение через ЖКТ, снижает абсорбцию. Как результат снижение фармакологического действия сульфаниламидных препаратов. Комбинация является нерациональной. ФК взаимодействие на уровне всасывания. Аскорбиновая кислота повышает всасывание Железа сульфат + препаратов железа, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Комбинация является рациональной. Аскорбинов ая кислота КлопидоФенилбутазон ФД взаимодействие на уровне тромбоцитов. Усиление антиагрегантного действия клопидогрела. грел Повышение риска является опасной. Ловастатин Варфарин Левотироксин натрия Желчегонные и препараты желчи Комбинация Фармакодинамическое взаимодействие. На фоне ловастатина усиливается антикоагулянтный эффект. Фармакокинетическое взаимодействие. На фоне ловастатина изменяется распределение и элиминация экзогенных тиреодных гормонов, а также синтез и секреция эндогенных. Фармакодинамическое Усиливают эффект. взаимодействие. Циклоспорин Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие. Повышает уровень активных метаболитов ловастатина в плазме. При сочетанном применении возрастает риск развития миопатий. Эритромицин Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие. Замедляется биотрансформацию и увеличивает уровень в крови. Усиливает эффекты и токсичность. Фибраты Фармакодинамическое взаимодействие. Повышает риск развития миопатий. Колестирамин Фолиева я кислота кровотечений. Этиловый спирт, фенитоин Фармакодинамическое взаимодействие. Усиливает эффект. ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Между фолиевой кислотой и перечисленными препаратами происходит конкурентное взаимодействие на уровне печеночной метаболизма, что приводит к изменению фармакологической эффективности фолатов и увеличивает риск развития мегалобластной анемии. Комбинация является опасной. Полимиксины, тетрациклин, неомицин ФК взаимодействие на уровне всасывания. Указанные препараты снижают абсорбцию фолиевой кислоты вследствие повреждения слизистой оболочки ЖКТ, что, естественно, приводит к уменьшению эффективности фолиевой кислоты. Комбинация является нерациональной. Метотрексат Возможно фармакодинамическое действие. Устраняется антиметаболическое действие: за счет 46 дополнительного поступления фолиевой кислоты реактивируется образование активной формы фолиевой кислоты тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, а, соответственно, и образования РНК и ДНК. Снижается эффект метотрексата. Комбинация является нерациональной. Аскорбиновая кислота Салицилаты (АСК) Анаболические средства Пероральные контрацептивы Бензилпенициллины, препараты железа Ацетилсалициловая кислота ФК взаимодействие на уровне выведения с мочой. В больших дозах ацетилсалициловая кислота способна увеличить экскрецию аскорбиновой кислоты с почками и вызвать гиповитаминоз С (снижение иммунитета, кровоточивость, ахлоргидрия, анемия за счет развивающегося дефицита фолиевой кислоты). В то же время применение аскорбиновой кислоты в больших дозах (более 2 г/сутки) на фоне терапии ацетилсалициловой кислоты может повысить кислотность мочи с увеличением реабсорбции ацетилсалициловой кислоты в почечных канальцах. Это в свою очередь будет способствовать развитию салицилизма с характерной симптоматикой (шум в ушах, головокружение, снижение слуха, рвота, возбуждение и др.), и увеличению риска развития кристаллурии. Комбинация является опасной. ФК взаимодействие на уровне всасывания, связи с белками крови. Анаболические средства повышают транспорт аскорбиновой кислоты в кишечнике, увеличивают процента связывания ее с белками плазмы крови, что приводит к снижению уровня восстановленной аскорбиновой кислоты и повышению содержания ее окисленной формы. Комбинация является рациональной. ФК взаимодействие на уровне всасывания. Пероральные контрацептивы снижают абсорбцию аскорбиновой кислоты, что ведет к уменьшению плазменной концентрации аскорбиновой кислоты. Возможно развития гиповитаминоза. Комбинация является нерациональной. ФК взаимодействие на уровне всасывания. Аскорбиновая кислота повышает всасывание указанных препаратов, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Комбинация является рациональной. Этиловый спирт Фармакодинамическое, антагонистическое взаимодействие. Взаимное уменьшение фармакологической эффективности. Комбинация является нерациональной. Антикоагулянты (прямые) ФД взаимодействие, приводящая к повышению риска кровотечений. Комбинация является опасной. ГКС ФД взаимодействие: угнетение синтеза гастропротекторных простагландинов. Повышение риска кровотечений в ЖКТ и ульцерогенного действия. Комбинация является опасной. Спиронолактон ФД взаимодействие: угнетение ацетилсалициловой кислотой синтеза вазодилатирующих простагландинов в почках Снижение 47 диуретического эффекта. По применяется с коррекцией дозы. Антациды Трамадол ФК взаимодействие на уровне всасывания: снижение абсорбции ацетилсалициловой кислоты в щелочной среде ЖКТ. Снижение эффективности ацетилсалициловой кислоты. Комбинация является нерациональной. Метоклопрамид ФК взаимодействие на уровне всасывания: усиление всасывания ацетилсалициловой кислоты за счет быстрого попадания в тонкую кишку Повышение эффективности терапии ацетилсалициловой кислоты Комбинация является рациональной. Варфарин ФК взаимодействие: вытеснение варфарина из связи с белками плазмы крови. Повышение риска кровотечений. Комбинация является опасной. Гипогликемические средства для перорального применения ФК взаимодействие: вытеснение сульфаниламидов из связи с белками плазмы крови. Повышение гипогликемического эффекта. Комбинация является опасной. Тиопентал барбитураты Парацетамол и другие Метотрексат Глибенкламид ФК взаимодействие: вытеснение барбитуратов и тиопентала из связи с белками плазмы крови. Повышение концентрации барбитуратов в плазме крови. Комбинация является опасной. ФК взаимодействие: ингибирование канальцевой секреции метотрексата. Повышение токсичности метотрексата. Комбинация является опасной. Метоклопрамид ФК взаимодействие: усиление всасывания ацетаминофена за счет ускорения моторики ЖКТ Повышение эффективности ацетаминофена. Комбинация является рациональной. Карбамазепин ФК взаимодействие на уровне метаболизма. Ослабление анальгезирующего эффекта трамадола. Комбинация нерациональная. Налоксон (для всех наркотических анальгетиков) Морфин показаниям ФД взаимодействие. Активизирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиодных анальгетиков. Комбинация рациональная. Налорфин ФД взаимодействие. Активизирует дыхание, сохраняя анальгезию после применения опиодных анальгетиков. Комбинация рациональная. Аминогликозиды ФД взаимодействие на уровне синапсов ЦНС (центр дыхания продолговатого мозга) и периферической нервной системы. Суммация и потенцирование неблагоприятных реакций Усиление нервномышечной блокады, повышение риска угнетения, остановка дыхания. Комбинация является опасной. β-адреноблокаторы, анаболические гормоны, аллопуринол, циметидин, клобифбрат, циклофосфамид, ингибиторы МАО Усиление гипогликемического действия глибенкламида возможно при одновременном применении β-адреноблокаторов, анаболических средств, аллопуринола, циметидина, клофибрата, циклофосфамида, ингибиторов МАО. Сульфонамиды, хлорамфеникол, тетрациклины Усиление гипогликемического действия глибенкламида возможно при одновременном применении сульфонамидов длительного действия, салицилатов, хлорамфеникола, тетрациклинов, салицилаты, 48 этанолсодержащих препаратов. Гликлазид Барбитураты. Хлорпромазин Ослабление действия глибенкламида и развитие гипергликемии возможно при одновременном применении барбитуратов, хлорпромазина, фенотиазинов, фенитоина, диазоксида, ацетазоламида. Глюкокортикоиды, симпатомиметические средства, глюкагон, индометацин, никотинаты, эстрогены, салуретики, гормоны щитовидной железы, слабительные и др. Ослабление действия глибенкламида и развитие гипергликемии возможно при одновременном применении глюкокортикоидов, симпатомиметических средств, глюкагона, индометацина, высоких доз никотинатов, контрацептивов для приема внутрь и эстрогенов, салуретиков, гормонов щитовидной железы, солей лития, высоких доз слабительных средств. Производные пиразолона. салицилаты, фенилбутазон, сульфаниламиды, теофиллин. кофеин, ингибиторы МАО Гипогликемическое действие гликлазида потенцируется при одновременном применении с производными пиразолона, салицилатами, фенилбутазоном, антибактериальными сульфаниламидными препаратами, теофиллином, кофеином, ингибиторами МАО. Неселективные адреноблокаторы Одновременное применение с неселективными βадреноблокаторами повышает вероятность развития гипогликемии, а также может маскировать тахикардию и тремор рук, характерные для гипогликемии, потливость при этом может усиливаться. β- Акарбоза При одновременном применении гликлазида и акарбозы наблюдается аддитивный гипогликемический эффект. Циметидин Циметидин повышает концентрацию гликлазида в плазме, что может вызвать тяжелую гипогликемию (угнетение ЦНС, нарушение сознания). Глюкокортикоиды. Диуретики. Эстрогены. Дифенин. Рифампицин Левотироксин натрия Непрямые антикоагулянты При одновременном применении с ГКС (включая лекарственные формы для наружного применения), диуретиками, барбитуратами, эстрогенами, прогестинами, комбинированными эстрогеногестагенными препаратами, дифенином, рифампицином гипогликемическое действие гликлазида уменьшается. Левотироксин натрий потенцирует действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), уменьшает эффективность пероральных гипогликемических средств. Пероральные гипогликемические средства У пациентов с гипотиреозом и сопутствующим сахарным диабетом в начале заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов возможно повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах. Салицилаты, фуросемид Салицилаты, дикумарин, фуросемид (250 мг), клофибрат могут вытеснять левотироксин из связи с белками плазмы. Сукральфат, алюминия гидроксид, карбонат кальция Колестирамин Сукральфат, алюминия гидроксид, кальция карбонат уменьшают абсорбцию левотироксина из ЖКТ. Колестирамин уменьшает абсорбцию 49 левотироксина натрия из ЖКТ. Метформин Сертралин При применении сертралина пациентов с гипотиреозом возможно уменьшение эффектов левотироксина натрия. Фенитоин При быстром в/в введении фенитоина на фоне приема левотироксина натрия возможно повышение уровня свободного левотироксина в плазме крови, при этом могут наблюдаться аритмии . Хлорохин При одновременном применении хлорохина возможно повышение метаболизма левотироксина, по-видимому, вследствие индукции хлорохином микросомальных ферментов печени. Производные сульфонилмочевины, акарбоза, инсулин, салицилаты, ингибиторы МАО При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, салицилатами, ингибиторами МАО возможно усиление гипогликемического действия метформина. Окситетрациклин, ингибиторы АПФ, клофибрат, циклофосфамид При одновременном применении с окситетрациклином, ингибиторами АПФ, с клофибратом, циклофосфамидом возможно усиление гипогликемического действия метформина. ГКС, гормональные контрацептивы для приема внутрь, адреналин, глюкагон, гормоны щитовидной железы, производные фенотиазин, тиазидные диуретики, производные никотиновой кислоты При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приема внутрь, адреналином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина. Циметидин Ганглиоблокаторы Амфетамины Антигистаминные препараты Амоксициллин Одновременный прием циметидина может усилить риск развития лактоацидоза. ФД взаимодействие. Функциональная система регуляции АД (ЦНС, периферические сосуды). Синергизм. Усиление гипотензивного эффекта. Комбинация рациональная. ФД взаимодействие на уровне центральных αадренорецепторов. Конкурентные взаимоотношения за связывание с рецепторами. Взаимное ослабление фармакологических эффектов препаратов (антипсихотической активности галоперидола и стимулирующих эффектов амфетаминов). Комбинация не рациональная. ФК взаимодействие на уровне всасывания. Угнетение моторики ЖКТ вследствие блокады мхолинорецепторов. Комбинация нерациональная. Атропин ФД взаимодействие на уровне центральных и периферических м-холинорецепторов. Блокада мхолинорецепторов. Усиление антихолинергических эффектов - центральных и периферических. Комбинация опасная. Антикоагулянты прямые и непрямые, НПВП, тромболитические средства ФД взаимодействие. Подавление нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, ульцерогенный эффект НПВП, торможение синтеза простациклинов. Повышение риска 50 кровотечений (особенно при использовании высоких доз карбенициллина и уреидопенициллинов). Амоксицил лин + Клавуланов ая кислота Доксициклин Гиполипидемическиесредств а ФК взаимодействие (всасывание). Уменьшение абсорбции пенициллинов. Уменьшение концентраций пенициллинов в плазме крови Метотрексат ФД взаимодействие. Угнетение нормальной микрофлоры кишечника, приводящее к снижению образования фолиевой кислоты, что потенцирует эффективность метотрексата, являющегося антагонистом фолиевой кислоты. Усиление токсического действия метотрексата. Сульфаниламиды, хлорамфеникол ФД взаимодействие. Антагонизм бактерицидных препаратов, нарушающих синтез микробной клетки (т.е. действующих только в фазу деления клетки), и бактериостатических препаратов, блокирующих фазу деления. Ослабление бактерицидного эффекта указанной группы пенициллинов. Пероральные эстогенсодержащие контрацептивы ФК взаимодействие (всасывание). Нарушение энтерогепатической рециркуляции этинилэстрадиола за счет подавления нормальной микрофлоры. Снижение эффективности контрацепции. Антикоагулянты прямые и непрямые, НПВП, тромболитические средства ФД взаимодействие. Подавление нормальной микрофлоры кишечника, синтезирующей витамин К, ульцерогенный эффект НПВП, торможение синтеза простациклинов. Повышение риска кровотечений (особенно при использовании высоких доз карбенициллина и уреидопенициллинов). Гиполипидемическиесредств а ФК взаимодействие (всасывание). Уменьшение абсорбции пенициллинов. Уменьшение концентраций пенициллинов в плазме крови. Метотрексат ФД взаимодействие. Угнетение нормальной микрофлоры кишечника, приводящее к снижению образования фолиевой кислоты, что потенцирует эффективность метотрексата, являющегося антагонистом фолиевой кислоты. Усиление токсического действия метотрексата. Сульфаниламиды, хлорамфеникол ФД взаимодействие. Антагонизм бактерицидных препаратов, нарушающих синтез микробной клетки (т.е. действующих только в фазу деления клетки), и бактериостатических препаратов, блокирующих фазу деления. Ослабление бактерицидного эффекта указанной группы пенициллинов. Пероральные контрацептивы эстогенсодержащие ФК взаимодействие (всасывание). Нарушение энтерогепатической рециркуляции этинилэстрадиола за счет подавления нормальной микрофлоры. Снижение эффективности контрацепции. Антациды, магнийсодержащие слабительные, препараты кальция и железа, гиполипидемические средства (колестирамин, колестипол) ФК взаимодействие (всасывание). Образование не всасывающихся соединений, ослабление абсорбции тетрациклинов при приеме внутрь. Снижение фармакологической эффективности тетрациклинов. 51 Пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы ФК взаимодействие (всасывание). Нарушение энтерогепатической рециркуляции этинилэстрадиола за счет подавления нормальной микрофлоры. Снижение эффективности контрацепции. Непрямые антикоагулянты ФД взаимодействие Угнетение нормальной микрофлоры кишечника и синтеза витамина К. Повышение риска кровотечений. Витамин А ФД взаимодействие. Повышение внутричерепного давления. Сердечные (дигокисн) гликозиды ФК взаимодействие Усиленная абсорбция сердечных гликозидов из ЖКТ за счет губительного воздействия тетрациклинов на Eubacterium lentum, метаболизирующего сердечные гликозиды на 1040%. Усиление действия дигокисна при приеме тетрациклина внутрь, вплоть до гликозидной интоксикации. Барбитураты, противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин) ФК взаимодействие. Снижение абсорбции доксициклина за счет снижения моторики ЖКТ, а так же усиление его метаболизма в печени за счет индукции цитохромов Р450. Снижение концентрации доксициклина в плазме крови, уменьшение фармакодинамических эффектов. Цефтриаксон Аминогликозиды, гликопептиды, петлевые диуретики и другие средства, оказывающие нефротоксические действие ФД взаимодействие. Потенцирование неблагоприятного воздействия на почечную ткань. Повышение риска нефротоксичности. Котримоксазол Средства, вызывающие угнетение функции костного мозга ФД взаимодействие. Влияние на стволовые клетки крови. Суммация нежелательных лекарственных эффектов. Усиление лейкопенического и тромбоцитопенического эффектов. Пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы ФК взаимодействие (всасывание). Нарушение энтерогепатической рециркуляции этинилэстрадиола за счет подавления нормальной микрофлоры. Снижение эффективности контрацепции. Фенилбутазон ФК взаимодействие. Вытеснение сульфаниламидов из связи с белками плазмы крови. Увеличение концентрации сульфаниламидов в плазме крови. Циклоспорин ФК взаимодействие. Индукция CYP3А4. ФД взаимодействие (почки). Суммация неблагоприятного лекарственного воздействия. Уменьшение концентрации циклоспорина в плазме крови. Повышение риска нефротоксичности. Пенициллины ФД взаимодействие. Антагонизм бактерицидных и бактериостатических препаратов. Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов. Прокаинамид, фенитоин ФК взаимодействие. Вытеснение фенитоина и прокаинамида из связи с белками плазмы крови и увеличение их свободных фракций в плазме крови. Усиление действия прокаинамида и фенитоина. Рифампицин, рифабутин ФК взаимодействие. Индукция CYP2С9. Усиление выведения триметоприма, снижение его антибактериальной эффективности. 52 Моксифлок сацин Циклоспорин ФК взаимодействие Ингибирование CYP3А4 и замедление метаболизма циклоспорина. Повышение концентрации циклоспорина в плазме крови и усиление его нефротоксического эффекта. Гипогликемические средства для перорального применения, инсулин ФД взаимодействие, влияние на углеводный обмен. В отдельных случаях фторхинолоны вызывают транзиторную гипергликемию. Возможно развитие гипогликемии. НПВП ФД взаимодействие. Суммация неблагоприятных лекарственных реакций. Повышение риска возбуждения ЦНС и развития судорог. Фенитоин ФК взаимодействие Ингибирование CYP3А4 и замедление метаболизма фенитоина. Уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови. Ксантины (аминофиллин, теофиллин, кофеин) ФК взаимодействие Ингибирование CYP1А2 и 3А4. Повышение риска токсичности ксантинов. Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота), ксантины ФК взаимодействие Вытеснение указанных препаратов из связи с белками плазмы крови и повышение их плазменной концентрации. Повышение риска развития их токсичности. Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), сердечные гликозиды, цизаприд ФК взаимодействие Ингибирование CYP3А4, уменьшение метаболизма указанных препаратов. Повышение концентраций препаратов в плазме крови и возрастание риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, аритмия). Циклоспорин Алкалоиды спорыньи (эрготамин, диэрготамин) ФК взаимодействие Ингибирование CYP3А4, снижение метаболизма циклоспорина. Увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови и повышение риска нефротоксичности. ФК взаимодействие Ингибирование CYP3А4, снижение метаболизма алкалоидов спорыньи. Ишемия конечностей, эрготизм с периферическим некрозом. Рифампицин, рифабутин ФК взаимодействие Индукция CYP3А4 и усиление метаболизма кларитромицина. Уменьшение концентрации кларитромицина в плазме крови, снижение его фармакологической эффективности. Зидовудин ФК взаимодействие Индукция CYP3А4 и усиление метаболизма кларитромицина. Уменьшение концентрации зидовудина в плазме крови, снижение его эффективности. (Кукес В.Г., 2007 г) 53 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 1. Фармакокинетическое взаимодействие - взаимодействие на уровне: А. Всасывания Б. Распределения В. Метаболизма (биотрансформации) Г. Выведения Д. Механизма действия 2. Фармакодинамическое взаимодействие - взаимодействие на уровне: А.Всасывания Б. Распределения В. Метаболизма (биотрансформации) Г. Выведения Д. Механизма действия 3. При фармакокинетическом взаимодействии концентрация одного лекарственного средства под действием другого может: А. Повышаться Б. Снижаться В. Не изменяться 4. При фармакодинамическом взаимодействии концентрация одного лекарственного средства под действием другого: А. Повышается Б. Снижается В. Не изменяется 5. Какие из представленных лекарственных средств образуют с другими препаратами невсасывающиеся соединения: А. Ферментные препараты Б. Антациды В. Энтеросгель Г. Слабительные 54 6. Как будет изменяться всасывание лекарственных средств, являющихся слабыми кислотами, при одновременном назначении их с блокаторами протонной помпы? А. Снижаться Б. Увеличиваться В. Не изменяться 7. Всасывание лекарственных средств, метаболизирующихся под действием нормальной микрофлоры кишечника, при их совместном применении с антибиотиками: А. Угнетается Б. Усиливается В. Не изменяется 8. Антагонизм - взаимодействие, в результате которого: А. Одно лекарственное средство приводит к ослаблению или устранению фармакологических эффектов другого Б. Происходит взаимное усиление фармакологических эффектов 9. Факторами риска взаимодействия лекарственных средств являются: А. Пожилой и старческий возраст Б. Детский возраст В. Тяжелое и крайне тяжелое состояние пациента Г. Полипрагмазия Д. Применение лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном 10. Полипрагмазия - это: А. Необоснованное применение большого количества лекарственных средств Б. Обоснованное применение большого количества лекарственных средств 55 ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ 1. А, Б, В, Г 2. Д 3. А, Б 4. В 5. Б, В 6. А 7. Б 8. А 9. А, Б, В, Г, Д 10. А 56 СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1 Пациентка И. И. 66 лет с постоянной формой мерцательной аритмии постоянно принимает табл. дигоксина 0,000125 2 раза в сутки. На этом фоне наблюдается ЧСС в покое 100 ударов в минуту, при физической нагрузке 130 в минту. Терапевтом в связи с неудовлетворительным контролем ЧСС дополнительно назначен табл. верапамила 40 мг 3 раза в сутки. Через несколько дней после назначения верапамила пациентке стало хуже – появились жалобы на тошноту, рвоту, нарушение зрения. На ЭКГ мерцательная аритмия, ЧСС 50 ударов в минуту, А-V-блокада II степени, корытообразная депрессия сегмента SТ по всем отведениям. 1. Какое осложнение развилось у пациентки? 2. Какие еще проявления данного осложнения могут быть? 3. Какие другие названия данного отравления? 4. Опишите ЭКГ признаки дигиталисной интоксикации. 5. Предложите дальнейшую тактику ведения пациента. Задача 2 Больная Н. Р. 43 лет в течение 18 лет страдает хроническим гломерулонефритом. Последние 6 месяцев пациентка в амбулаторных условиях принимала верошпирон, клофелин, фуросемид. Состояние больной постепенно ухудшалось: увеличились отеки на лице, ногах, появилась общая и мышечная слабость, кожный зуд, дискомфорт в области живота, металлический привкус во рту, регидность, парестезии в руках и ногах. Объективно: Общее состояние тяжелое. ЧСС 64 ударов в минуту. АД 190/120 мм рт ст. Дополнительно: По данным ЭКГ: высокий зубец Т в V5-6, интервал PQ 0,16 секунды, QRS - 0,16 секунды, диффузные изменения миокарда. СКФ = 60 мл/мин. Калий плазмы -6,2 ммоль/л, натрий - 120 ммоль/л, креатинин – 208мкмоль/л. 57 А. Что послужило причиной ухудшения состояния больной? 1. Гипокалиемия и гипернатриемия. 2. Гиперкалиемия и гипонатриемия. 3. Прогрессирование уремии. Б. Перечисленные симптомы могут быть проявлением побочных действий следующих препаратов: 1. Клофелина 2. Фуросемид 3. Верошпирон В. Выберите эффективные лекарственные средства для курсового лечения больной: 1. Фуросемид 2. Гипотиазид 3. Верошпирон 4. Амилорид 5. Эналаприл 6. Нифедипин Задача 3 Больной В.В. 53 лет с диагнозом бронхиальная астма в течение 3 недель принимает теопэк в дозе 600 мг/сутки. Рост больного 175 см, масса тела 80 кг. В прошлом злостный курильщик (до 30 сигарет вдень). В настоящее время уменьшил количество выкуриваемых сигарет до 3-4 в день. В течение 4-х лет пользуется дозированным аэрозолем β2-адреномиметика в среднем по 2 вдоха 34 раза в сутки. С присоединением к лечению теопэка уменьшилась одышка, реже стали беспокоить приступы удушья по ночам, однако, остаются приступы в ранние утренние часы (600-700 ч). А. Ваша тактика в отношении выбора лекарственного средства: 58 1. Необходимо выбрать атровент 2. Следует назначить ингаляционные ГКС 3. Необходимо назначить преднизолон (или другие ГКС) внутрь 4. Необходимо увеличить дозу и кратность приема теопэка. Б. Концентрация теофиллина в сыворотке крови больного составила 5,05 мкг/мл. Ваша тактика в отношении дозирования данного препарата: 1. Назначение теопэка в дозе 5 мкг/кг массы тела, т. е. 800 в сутки 2. Назначение теопэка из расчета 5 мкг/кг с учетом фактора курения 3. Суточную дозу следует разделить поровну и назначить препарат в 800 часов и в 2000 часов. 4. Суточную дозу необходимо назначить следующим образом: 1/3 дозы в 800 часов и 2/3 дозы на ночь. Задача 4 Больной Г. Г. 46 лет поступил в отделение кардиореанимации с острым трансмуральным инфарктом миокарда, возникшим около 5 – 6 часов назад. Назначен анаприлин 20 мг 4 раза в сутки per os, гепарин в/в капельно по 10000 ЕД каждые 4 часа. На фоне данного лечения удалось достигнуть увеличения времени свертывания крови до 18 – 23 минут. На 4 – ый день у больного появилась микрогематурия (в ОАМ 22 эритроцита в поле зрения). А. Ваша дальнейшая тактика по ведению пациента: 1. Немедленно отменить гепарин 2. Снизить дозу гепарина до времени свертывания крови не менее 10-12 минут 3. Назначить викасол п/к дополнительно к гепарину в той же дозе 4. Немедленно перейти на п/к введение гепарина Б. На следующий день у больной была диагностирована нижнедолевая пневмония. В лечении дополнительно назначена соль бензилпенициллина (по 59 500000 ЕД каждые 4 часа в/в). Через 4 часа при контрольном определении время свертывания крови составило 8 минут. Каковы причины изменеия времени свыртывания крови? 1. Случайный результат 2. Физико-химическая несовместимость гепарина и пенициллина 3. Активация пенициллином синтеза факторов протромбинового комплекса 4. Активация пенициллином агрегации тромбоцитов В. Какова дальнейшая тактика ведения пациентки? 1. Заменить пенициллин ампициллином, оставив прежний режим дозирования 2. Назначить антикоагулянты непрямого действия 3. Увеличить дозу гепарина 4. Изменить путь введения пенициллина Г. На 2 – ой день лечения пенициллином появились эритематозная сыпь на спине, зуд, эозинофилия (8%). Какова дальнейшая тактика ведения пациентки? 1. Немедленная отмена всех препаратов 2. Необходимо заменить антибиотик и назначить антигистаминные препараты 3. Необходимо отменить антибиотик и гепарин, дополнительно назначить антигистаминные препараты 4. Оставить терапию в прежнем объеме, дополнительно 15 мг преднизолона в сутки 5. Переход на непрямые антикоагулянты в течение 2-3 дней и отмена гепарина Задача 5 60 У больной В. В. 62 лет впервые диагностирована стенокардия. Приступы возникают при физической нагрузке (ходьба и подъем по лестнице). В анамнезе 5 лет назад было подозрение на облитерирующий эндартериит. Средние цифры АД 120/60 мм рт ст, ЧСС 65 ударов в минуту. А. Какие антиангинальные препараты показаны для лечения больной? 1. Дипиридамол 2. Тринитролонг 3. β – адреноблокаторы 4. Нифедипин 5. Пентоксифиллин Б. На фоне проводимой терапии у больной развился острый интрамуральный инфаркт миокарда. Каковы возможные причины инфаркта? 1. Естественное течение заболевания 2. Синдром обкрадывания 3. Увеличение потребности миокарда в кислороде 4. Недостаточная активность назначенных препаратов В. Терапевт добавил к лечению пропранолол по 10 мг 3 раза в день. У больной на фоне хорошего самочувствия вновь появились боли в нижних конечностях, которые наблюдались в анмнезе 5 лет назад. При осмотре: ЧСС 65 в минуту, стопы холодные на ощупь, пульсация на a.dorsales pedis прощупывается слабо. Какова причина данного состояния больной? 1. Вазодилатация и артериальная гипотензия 2. Вазодилатация, артериальная гипотензия и рефлекторная тахикардия 3. Механизм окончательно неизвестен 61 4. Повышение ОПСС Г. Тактика врача: 1. Постепенно отменить пропранолол 2. Присоеденить к лечению БМКК 3. Присоеденить к лечению пентоксифиллин 4. Постепенно отменить нифедипин ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ Задача 1 1. Дигиталисная интоксикация. 2. Симптомы дигиталисной интоксикации: нарушения ритма сердца. Чаще всего наблюдаются экстрасистолия и замедление атриовентрикулярной проводимости. Среди экстрасистол чаще бывают желудочковые по типу бигеминии, значительно реже — предсердные. Атриовентрикулярная блокада, в основном неполная, встречается I, реже II степени, хотя может быть и полная. Реже наблюдаются синусовая брадикардия, предсердная и желудочковая тахикардия, мерцание предсердий, узловой ритм и тахикардия, атриовентрикулярная диссоциация, синусовая аритмия, синоаурикулярная блокада или миграция водителя ритма. Очень редко, но может возникать фибрилляция желудочков. Наиболее ранним симптомом дигиталисной интоксикации часто является потеря аппетита, очень редко — понос. Вслед за апорексией спустя 2—3 дня возникают тошнота и рвота. Диспепсические расстройства часто сопровождаются дискомфортом и болями в животе. Глазные симптомы дигиталисной интоксикации сводятся к появлению цветовых галлюцинаций (окрашивание всех предметов в желтый или зеленый цвет), мелькания «мушек» перед глазами, темных и цветных пятен, колец, шаров, полос, дрожания предметов, снижения остроты зрения, 62 скотом, макро- и микропсии (восприятие предметов в увеличенном и в уменьшенном виде). Указанные расстройства связывают с развитием ретробульбарного неврита. Может развиться даже слепота, перемежающаяся или постоянная. К психоневрологическим симптомам дигиталисной интоксикации относятся слабость, быстрая утомляемость, бессонница, головные боли и головокружения, депрессия, спутанность сознания, адинамия, афазия, делирий и др. Особенно часто наблюдаются психозы, известные в литературе как «дигиталисный делирий». 3. Гликозидная интоксикация, дигиталисная аритмия, дигиталисная интоксикация, интоксикация сердечными гликозидами, отравление препаратами наперстянки. 4. Влияние дигиталиса на ЭКГ выражается в ускорении фазы реполяризации миокарда, что находит отражение в укорочении интервала Q — Т и постепенном снижении интервала S — Т. Интервал S — Т имеет или прямолинейную форму с постепенным понижением по направлению к зубцу Т, или форму дуги, обращенную выпуклостью книзу, которая, сливаясь с восходящим коленом зубца Т, принимает характерную корытообразную или седловидную форму. Зубец Т может сглаживаться, затем становиться двухфазным, а позднее — отрицательным. Происходит укорочение не только электрической систолы сердца — отрезка Q — Т, но и механической систолы и систолического показателя. Иногда отмечается нерезкое уширение комплекса QRS и его зазубривание. Следует подчеркнуть, что укорочение интервала Q — Т нередко является первым ЭКГ-признаком воздействия наперстянки. 5. Одним из наиболее эффективных средств в лечении различных дигиталисных предсердных и желудочковых тахиаритмии являются соли калия и подобные им препараты. От введения этих препаратов следует, однако, воздерживаться при блокадах. Как 63 противоаритмические гликозидами, могут средства, быть уменьшающие применены интоксикацию динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, натрия цитрат, унитиол, гепарин, как дезинтоксикационные средства — реополиглюкин и гемодез. Задача 2 А. 2 Б. 2, 3 В. 1, 6 Задача 3 А. 2 Б. 2, 4 Задача 4 А. 2 Б. 2 В. 4 Г. 2 Задача 5 А. 2, 4 Б. 1, 2, 3 В. 2, 4 Г. 1 64 ВЫВОДЫ 1. Для проведения оптимальной индивидуализированной фармакотерапии необходимо понимание фармакодинамических и фармакокинетических процессов, лежащих в основе межлекарственных взаимодействий. 2. Знание рациональных, нерациональных и опасных комбинаций позволяет повысить эффективность терапии и нивелировать побочные эффекты лекарственных средств, в т.ч. при лечении таких значимых заболеваний, как артериальная гипертензия и гиперлипидемия. 65 СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Основной: 1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: «ГЭОТАР-МЕДИА», 2006. 2. Кукес В.Г. Клинико-фармакологические аспекты взаимодействия лекарственных средств. М., 2007. 3. Козлов Р.С., Дехнич А.В. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 4. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006. 5. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. Санкт-Петербург: ФОЛИАНТ, 2002. 6. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. Дополнительный: 1. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М.Дж. Клиническая фармакология. М.: «Медицина», 2002. 2. Рациональная фармакотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы. Руководства для практикующих врачей. М.: «Литтерра», 2006. 3. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 4. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Дехнич А.В. Клиническая фармакология антибиотиков. Смоленск: СГМА, 2004. 66
