Выездной обучающий семинар по лечению детей с ВИЧ-инфекцией для врачей-специалистов

Выездной обучающий семинар
по лечению детей с ВИЧ-инфекцией для врачей-специалистов
Армении, Беларуси, Грузии, Молдовы и Украины
18-20 июня 2013 г.
Онкологические заболевания у ВИЧ-инфицированных детей
Курс организован при поддержке Детского фонда ООН и МАС AIDS Fund
Введение
Этот учебный модуль посвящен онкологическим
заболеваниям, как СПИД-ассоциированным, так и
не ассоциированным со СПИДом, которые могут
развиваться у ВИЧ-инфицированных детей и
подростков.
3. У подростков, ведущих половую жизнь, повышен
риск развития онкологических заболеваний, например,
рака шейки матки.
4. Онкологические заболевания — наиболее частая
причина смерти взрослых ВИЧ-инфицированных,
не связанная со СПИДом, и многие подростки,
получающие ВААРТ, сейчас лечатся в клиниках для
взрослых.
Задачи обучения
После завершения изучения этого модуля вы
получите знания о трех наиболее распространенных
онкологических заболеваниях у ВИЧинфицированных детей, об их клинических
проявлениях и лечении;
поймете, почему важно включать онкологические
заболевания в дифференциальный диагноз
заболеваний у ВИЧ-инфицированных детей;
убедитесь в том, что важность онкологических
заболеваний у подростков и юношества
увеличивается;
составите представление о том, как изменились
эпидемиологические показатели онкологических
заболеваний в эпоху ВААРТ.
Онкологические
заболевания
инфицированных детей
у
ВИЧ-
В общей детской популяции Европы и США из
онкологических
заболеваний
наиболее
часто
встречаются лейкозы и опухоли мозга, в то время как
в популяции ВИЧ-инфицрованных детей преобладают
редко встречающиеся опухоли. Три наиболее
распространенных онкологических заболевания у
ВИЧ-инфицированных детей (в порядке убывания) —
неходжкинская лимфома, опухоли гладкомышечной
ткани и саркома Капоши.
Таблица 1. Онкологические заболевания у ВИЧинфицированных детей
Связь
Стадия
заболевания по
классификации
CDC
Вирус
Эпштейна-Барр
(ВЭБ) (30–80%)
+ малярия
в Африке
ВЭБ (100%)
C
ВЭБ
B
ВГЧ-8
(вирус герпеса
человека 8-го
типа)
C
Онкологические
заболевания
Неходжкинская лимфома
(НХЛ)
Лимфома Беркитта
Крупноклеточная
(иммунобластная) лимфома
Первичная лимфома ЦНС
У ВИЧ-инфицированных детей повышена частота
возникновения
онкологических
заболеваний
по сравнению с детьми, не инфицированными
ВИЧ. Возможно, это обусловлено сочетанием
иммунодефицита
(что
подчеркивает
важность
сохранной иммунной системы в предотвращении
развития злокачественных опухолей) и сопутствующих
инфекций онкогенными вирусами. Несмотря на
повышение риска, онкологические заболевания
возникают у ВИЧ-инфицированных детей относительно
редко по сравнению с ВИЧ-инфицированными
взрослыми (у детей риск составляет приблизительно
0,1% в год, а у взрослых — 4% в год). Тем не менее,
по нескольким причинам, при обследовании ВИЧинфицированного ребенка очень важно всегда помнить
о возможности онкологического заболевания.
1. Онкологические заболевания часто протекают
нетипично, поэтому необходим высокий уровень
онконастороженности.
2. Клинические
проявления
онкологических
заболеваний могут быть очень похожими на проявления
оппортунистических инфекций (или на проявления
самой ВИЧ-инфекции).
Опухоли
гладкомышечных тканей
Лейомиома
(доброкачественная)
Лейомиосаркома
(злокачественная)
Саркома Капоши (СК)
Отмечаются существенные региональные различия
в распространенности онкологических заболеваний:
в то время как саркома Капоши (СК) до сих пор
достаточно редко встречается у ВИЧ-инфицированных
детей в Европе и США, она представляет собой
наиболее распространенное ВИЧ-ассоциированное
онкологическое заболевание у детей с ВИЧ в странах
Африки к югу от Сахары. Кроме того, существенно
различаются показатели частоты онкологических
заболеваний у ВИЧ-инфицированных детей и у ВИЧинфицированных взрослых: в то время как СК —
1. HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study — Объединенное исследование прогностических маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей
3
наиболее распространенное СПИД-ассоциированное
онкологическое заболевание у взрослых, она
достаточно редко встречается у детей; напротив,
опухоли гладкомышечной ткани крайне редко
встречаются у взрослых, но относительно часто
возникают у детей.
Два из наиболее распространенных онкологических
заболеваний (НХЛ и СК) относятся к категории С,
иными словами, это заболевания, включенные в
диагностические критерии СПИДа. Хотя они составляют
только 2% от всех заболеваний, включенных в
диагностические критерии СПИДа, по всей видимости,
их частота занижена, поскольку так сложилось, что
регистрируются только те СПИД-ассоциированные
заболевания, которые были у пациента на момент
установления диагноза СПИДа, а онкологические
заболевания могут возникать позже, вслед за другими
СПИД-ассоциированными заболеваниями.
Дифференциальный диагноз очагового
поражения ЦНС у ВИЧ-инфицированного
ребенка
Неходжкинская лимфома
Токсоплазмоз
Криптококкоз
Туберкулома
Абсцесс головного мозга
Нейроцистицеркоз
Рисунок 1. Очаговые поражения головного мозга
Неходжкинская лимфома (НХЛ)
Неходжкинская лимфома составляет около 80%
всех случаев ВИЧ-ассоциированных онкологических
заболеваний. Любого ребенка с НХЛ необходимо
обследовать на ВИЧ-инфекцию. У ВИЧ-инфицированных
заболевание часто протекает не типично, а
клинические симптомы зависят от локализации
очагов лимфомы. Однако первые симптомы часто
неспецифичны и клиническая картина похожа на
многие оппортунистические инфекции (например,
MAC-инфекцию) и на проявления собственно ВИЧинфекции. Поэтому у ребенка с неспецифическими
симптомами следует всегда исключать НХЛ.
Первичная лимфома ЦНС
Неспецифические симптомы — лихорадка, слабость,
потеря веса, ночные поты, гепатоспленомегалия
Органоспецифические симптомы
Средостение — нарушения дыхания
Брюшная полость — вздутие живота, асцит, желтуха
ЦНС — головная боль, рвота, судороги, гемипарезы,
параличи черепных нервов, утрата ранее
приобретенных навыков, деменция
Челюстно-лицевые — объемное образование челюсти
и онемение подбородка
Первичная лимфома ЦНС — наиболее частая причина
изолированного очагового поражения мозга у ребенка
с ВИЧ-инфекцией, однако похожие симптомы могут
быть и при других заболеваниях.
Токсоплазмоз головного мозга
4
В отсутствие биопсии головного мозга провести
дифференциальный диагноз между двумя наиболее
частыми причинами очаговых образований головного
мозга,
окруженных
накапливающей
контраст
кольцевидной тенью, помогают серологическое
исследование на токсоплазмоз и однофотонная
эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ).
Тем не менее, многие клиницисты сначала начинают
эмпирическое лечение токсоплазмоза и оценивают
ответ на лечение через 2–3 недели. Прогноз при
первичной лимфоме головного мозга обычно крайне
неблагоприятный.
Для установления диагноза лимфомы, локализующейся
не в ЦНС, необходима биопсия, затем определение
стадии заболевания с помощью компьютерной
томографии, исследования аспирата костного мозга и
люмбальной пункции.
Прогноз улучшается, если на момент установления
диагноза:
количество лимфоцитов CD4 >100 мкл-1;
нормальный уровень ЛДГ;
отсутствуют оппортунистические инфекции в
анамнезе;
хороший результат оценки состояния по шкале
Карновского (оценка функциональной активности).
Лечение
Для лечения НХЛ с локализацией не в ЦНС
применяется интенсивная химиотерапия по схеме
CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин,
предизолон) ± интратекальное введение метотрексата
или цитарабина. Стандартное лечение лимфомы
ЦНС состоит в облучении головы с адъювантной
химиотерапией или без нее.
Опухоли гладкомышечной ткани
Опухоли гладкомышечной ткани составляют <2%
опухолей у детей, но они на удивление часто
встречаются у детей с ВИЧ-инфекцией и включены в
категорию В классификации CDC.
Таблица 2. Локализация лейомиом
Локализация
Клинические симптомы
Кишечник
Боль в животе
Кровавый понос
Кишечная непроходимость
Легкие
Легочные инфекции, устойчивые к лечению антибиотиками
Цианоз
Узелковое поражение легких
на КТ
Селезенка
Надпочечники
Твердая мозговая оболочка
Внутричерепная локализация
Лейомиосаркомы — это злокачественные опухоли,
возможно, связанные с инфекцией вирусом ЭпштейнаБарр, которые часто локализуются в забрюшинном
пространстве.
Первоочередная
задача
лечения
опухолей
гладкомышечной ткани заключается в местном
удалении опухоли.
Саркома Капоши
Саркома Капоши — злокачественная опухоль,
происходящая из эндотелия лимфатических сосудов,
которая поражает кожу и слизистые оболочки и
внутренние органы. Инфицирование вирусом герпеса
человека 8-го типа (ВГЧ-8 или герпесвирусом,
ассоциированным с саркомой Капоши), необходимо,
но недостаточно для развития саркомы Капоши. На
фоне сочетанной инфекции ВИЧ и ВГЧ-8 под влиянием
изменений уровней цитокинов и факторов роста
ускоряются пролиферация веретенообразных клеток,
образование новых сосудов и процессы воспаления.
У ВИЧ-инфицированных детей в Европе и США саркома
Капоши встречается редко, но частота саркомы
Капоши, служащей основанием для установления
диагноза СПИДа, увеличивается с возрастом:
<15 лет — <1%
15–19 лет — 3%
Лейомиомы — это доброкачественные опухоли из
гладкомышечных клеток стенок мелких кровеносных
сосудов. Наиболее часто располагаются в кишечнике,
но могут обнаруживаться в нетипичных местах (см.
таблицу 2).
20–24 года — 9%
>25 лет — 13%
Саркома Капоши намного больше распространена
в странах Африки у югу от Сахары, где выше
распространенность
инфекции
ВГЧ-8.
ВГЧ-8
3
обнаруживается менее чем у 1% доноров крови в
США, но у 50% доноров крови в странах Африки к югу
от Сахары. По данным проспективного исследования,
проведенного в Замбии, в ходе которого велось
наблюдение за 1424 детьми от рождения до 4-летнего
возраста, заболеваемость детей инфекцией ВГЧ8 составляет 13,8 на 100 человеко-лет, при этом
заболеваемость ВИЧ-инфицированных детей намного
выше, чем заболеваемость детей, не инфицированных
ВИЧ.
Рисунок 2. Саркома Капоши обычно проявляется как кожное
заболевание
Очаги могут охватывать конечность по кругу и могут
вызывать выраженную лимфедему – лимфатический
отек, лимфостаз. Лимфедема и очаги на слизистой
полости рта указывают на неблагоприятный прогноз.
Очаги саркомы Капоши в полости рта сначала
появляются на твердом небе и могут сочетаться с
другими очагами поражения желудочно-кишечного
тракта. Поражение пищеварительного тракта может
проявляться диареей или кровотечениями из прямой
кишки. Очаги саркомы Капоши могут также возникать
в легких, вызывая одышку, кашель, кровохарканье и
плевральный выпот.
Рисунок 4. Очаги саркомы Капоши в полости рта.
(Воспроизведено из Feller et al, AIDS Res Ther 2008; 5:2)
Саркома Капоши обычно проявляется как кожное
заболевание. Сначала появляются пятна, которые
превращаются в папулы (бляшки) или узелки, которые
могут быть красного или фиолетового цвета у детей
европеоидной расы или почти черными у детей
негроидной расы. У детей из стран Африки к югу от
Сахары также часто наблюдаются очаги саркомы
Капоши на слизистой полости рта и поражение
лимфатических узлов.
Рисунок 3. Очаги саркомы Капоши на конечностях
(Нижнее изображение воспроизведено из Feller et al, AIDS
Res Ther 2008; 5:2)
4
Лечение саркомы Капоши начинают с оптимизации
схемы ВААРТ, поскольку в 60–80% случаев на фоне
эффективной схемы ВААРТ происходит регрессия
элементов саркомы Капоши. Для лечения отдельных
элементов саркомы Капоши с определенным
успехом применяют введение противоопухолевых
препаратов непосредственно в очаги, криотерапию
и лучевую терапию. Системное лечение в основном
проводят липосомальными формами антрациклинов
(доксорубицина или даунорубицина), которые чаще
назначают в виде монохимиотерапии.
Дифференциальный
диагноз
саркомы
Капоши
в
первую
очередь
должен
проводиться
с
бациллярным ангиоматозом (БА), который вызывают
грамотрицательные палочки Bartonella henselae
(возбудитель передается от инфицированных кошек;
переносчиками служат блохи) и Bartonella quintana
(переносчиками возбудителя служат платяные вши). По
клиническим проявлениям БА и СК бывают неотличимы,
поэтому для уточнения диагноза может потребоваться
биопсия. При БА эффективен курс эритромицина
перорально.
Другие онкологические заболевания у ВИЧинфицированных детей
Лимфопролиферативные
процессы
чаще
развиваются у ВИЧ-инфицированных детей, чем
у ВИЧ-инфицированных взрослых, и, вероятно,
они формируют спектр заболеваний, включающих
онкологические.
Лимфоаденопатия с поликлональной
гипергаммаглобулинемией
Часто встречается на ранних стадиях ВИЧинфекции, сопровождается гепатоспленомегалией,
паротитом, высокими уровнями IgG.
Лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП)
Заболевание ассоциированное с инфекцией
вирусом Эпштейна-Барр, включенное в категорию
B классификации CDC, которое может протекать с
гипоксией, деформацией ногтевых фаланг пальцев
в виде «барабанных палочек» и изменениями на
рентгенограммах органов грудной клетки, похожими
на милиарный туберкулез.
Опухоли из лимфоидной ткани, ассоциированной со
слизистыми оболочками (MALT-лимфомы)
o В-клеточные
лимфомы
низкой
степени
злокачественности, ассоциированные с инфекцией
вирусом Эпштейна-Барр, которые развиваются в
легких, желудочно-кишечном тракте, околоушных
железах и миндалинах, обычно располагаются
локально и могут быть удалены хирургическим путем.
Установлено, что лимфома Ходжкина (ЛХ) чаще
наблюдается у ВИЧ-инфицированных, чем у не
инфицированных ВИЧ взрослых, но данные о
распространенности ЛХ у ВИЧ-инфицированных и не
инфицированных ВИЧ детей противоречивы. ВИЧассоциированная лимфома Ходжкина, как правило,
обусловлена
неопластической
трансформацией
В-клеток под влиянием вируса Эпштейна-Барр.
Заболевание обычно выявляется в развернутой
стадии. Чаще выявляются смешанно-клеточный
вариант и вариант с истощением лимфоцитов, которые
характеризуются неблагоприятным прогнозом.
Онкологические заболевания у подростков
Увеличение
популяции
ВИЧ-инфицированных
подростков требует уделять особое внимание инфекции
вирусом папилломы человека (ВПЧ), передающимся
половым путем, который вызывает рак шейки матки,
рак ануса и, намного реже, рак полости рта и глотки,
рак вульвы и влагалища, а также рак полового члена.
Риск развития рака шейки матки у ВИЧинфицированных женщин в 5–9 раз выше, чем у не
инфицированных ВИЧ женщин. Инвазивный рак
шейки матки относится к заболеваниям категории С
классификации клинических стадий ВИЧ-инфекции у
взрослых и подростков, разработанной CDC. Более
70% случаев рака вызваны 16-м и 18-м подтипами
вируса папилломы человека. Эти подтипы включены
в обе применяющиеся сейчас вакцины против ВПЧ.
В учебном модуле, посвященном ВИЧ-инфекции
у подростков, более подробно рассказывается о
показаниях к вакцинации против ВПЧ и выполнению
цитологических мазков по Папаниколау.
С начала эпохи применения ВААРТ заболеваемость
раком ануса у ВИЧ-инфицированных возросла,
особенно среди мужчин, вступающих в половые
контакты с мужчинами (МСМ), поэтому следует помнить
о возможности этого заболевания у подростков,
ведущих половую жизнь. В подавляющем большинстве
случаев рак ануса вызван ВПЧ-инфекцией (чаще всего
16-м подтипом ВПЧ).
Кроме
того,
важно
проводить
скрининговое
обследование ВИЧ-инфицированных детей на вирусы
гепатитов В и С, которые приводят к развитию
печеночно-клеточного рака.
Онкологические заболевания в эпоху ВААРТ
С начала эпохи ВААРТ заболеваемость НХЛ и саркомы
Капоши снизилась, поскольку существует отчетливая
связь между тяжестью иммунодефицита и этими
5
онкологическими заболеваниями, включенными в
диагностические критерии СПИДа. Однако частота
онкологических заболеваний, не ассоциированных со
СПИДом, существенно не снизилась, а в некоторых
случаях (например, рак ануса, лимфома Ходжкина) даже
увеличилась: в США у ВИЧ-инфицированных частота
онкологических заболеваний, не ассоциированных со
СПИДом, не менее чем в 2 раза выше, чем в общей
популяции. Это отчасти обусловлено увеличением
продолжительности
жизни
получающих
ВААРТ
пациентов по сравнению со временем до наступления
эпохи ВААРТ, а также особенностями образа
жизни (особенности полового поведения, курение,
пребывание на солнце) в сочетании с сопутствующей
инфекцией
онкогенными
вирусами.
Возможно,
определенную роль в развитии онкологических
заболеваний, не ассоциированных со СПИДом, всетаки играет иммунодефицит, поскольку результаты
недавно проведенного мета-анализа показали, что
онкологические заболевания, не ассоциированные
со СПИДом, развиваются с одинаковой частотой у
людей с ВИЧ/СПИДом (n = 444 172) и у реципиентов
трансплантированных органов, у которых единственным
общим фактором риска является иммунодефицит.
Jacobson LP, Yamashita TE, Detels R, et al. Impact of
potent antiretroviral therapy on the incidence of Kaposi’s
sarcoma and non-Hodgkin’s lymphomas among HIV-1infected individuals. Multicenter AIDS Cohort Study. J
Acquir Immune Defic Syndr 1999; 21 Suppl.1: S34–S41.
Hessol NA, Pipkin S, Schwarcz S, et al. The impact of
highly active antiretroviral therapy on non-AIDS-defining
cancers among adults with AIDS. Am J Epidemiol 2007;
165: 1143–1153.
Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, et al. Human
papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370:890–
907.
Grulich AE, Tvan Leeuwen M, Falster MO, Vadjic CM.
Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared
with immunosuppressed transplant recipients: a metaanalysis. Lancet 2007; 370: 59–67.
Engels EA, Biggar RJ, Hall HI, et al. Cancer risk in people
infected with human immunodeficiency virus in the United
States. Int J Cancer 2008; 123: 187–194
ВИЧ-инфицированные подростки взрослеют, поэтому
педиатрам не следует забывать об увеличивающемся с
возрастом риске развития онкологических заболеваний
и помнить о важности профилактики, проведения
скрининговых обследований и лечения.
Литература
McClain KL, Leach CT, Jenson HB, et al. Association of
Epstein-Barr virus with leiomyosarcomas in children with
AIDS. N Engl J Med 1995; 332(1): 12–18.
Chadwick EG, Connor EJ, Hanson IC, et al. Tumors of
smooth-muscle origin in HIV-infected children. J Am Med
Assoc 1990; 263(23): 3182–3184.
Joshi VV, Gagnon GA, Chadwick EG, et al. The spectrum
of mucosa-associated lymphoid tissue lesions in pediatric
patients infected with HIV: a clinicopathological study of six
cases. Am J Clin Pathol 1997; 107: 592–600.
Minhas V, Crabtree KL, Chao A, et al. Early childhood
infection by human herpesvirus 8 in Zambia and the role
of human immunodeficiency virus type 1 coinfection in a
highly endemic area. Am J Epidemiol 2008; 168: 311–320.
Patel P, Hanson DL, Sullivan PS, et al. Incidence of types
of cancer among HIV-infected persons compared with the
general population in the United States, 1992–2003. Ann
Intern Med 2008; 148: 728–736.
6