ВАПТАНЫ — АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ВАЗОПРЕССИНА

advertisement
[огляд]
ВАПТАНЫ —
АНТАГОНИСТЫ
РЕЦЕПТОРОВ
ВАЗОПРЕССИНА —
В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
А.Е. Березин
Запорожский государственный медицинский
университет
Резюме. Обзор посвящен перспективам применения нового класса
лекарственных средств — ваптанов при сердечной недостаточности. Рассматриваются результаты наиболее важных клинических исследований, касающихся применения антагонистов рецепторов вазопрессина при дисфункции миокарда.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, кардиоваскулярный
риск, ваптаны, лечение, прогноз.
42
www.umj.com.ua
ВВЕДЕНИЕ
В последние десятилетия в результате широ�
кого внедрения программ первичной и вторич�
ной профилактики продолжительность жизни
пациентов с кардиоваскулярными заболевания�
ми существенно увеличилась (Gaziano T.A., 2007).
Кроме того, общая продолжительность жизни
лиц в общей популяции также испытывает тен�
денцию к росту, особенно в развитых странах
мира. В целом, возрастной ценз пациентов с до�
кументированной сердечной недостаточностью
(СН), являющейся финальной стадией фактиче�
ски любого кардиоваскулярного заболевания,
также несколько увеличился (Ljung R., Hallqvist J.,
2006). При этом затраты системы здравоохране�
ния на лечение и профилактику неблагоприят�
ных клинических исходов в этой когорте паци�
ентов растут в геометрической прогрессии
(Yusuf S. et al., 2002). Необходимо отметить, что
именно госпитальный этап лечения рассматри�
вается как наиболее затратный (Cowie M.R. et al.,
1999; Mehra M.R. et al., 2008). Причем половина
всех запланированных визитов пациентов с СН
к врачу общей практики заканчивается госпита�
лизацией, а фактическая частота последней
тесно ассоциирована с возрастом пациентов
(�����������������������������������������������
McKee������������������������������������������
�����������������������������������������
P����������������������������������������
.���������������������������������������
A��������������������������������������
. ������������������������������������
et����������������������������������
���������������������������������
al�������������������������������
., 1971). Кроме того, у лиц по�
жилого и старческого возраста наиболее высока
частота ургентной госпитализации по поводу
прогрессирования СН (Gauthier N. et al., 2008;
Mehra M.R. et al., 2008). Именно эта категория
населения и формирует основную группу риска
неблагоприятного исхода среди популяции па�
циентов с СН (American Heart Association, 2001).
При этом смертность при сердечной декомпен�
сации в первые 60 дней после поступления в
стационар составляет около 10%, однако в тече�
ние последующих 6 мес еще 35% пациентов
обычно повторно госпитализируют или они по�
гибают (Cuffe M.S. et al., 2000; 2002). Необходимо
отметить, что смертность больных с СН остается
недопустимо высокой даже несмотря на приме�
нение ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента, блокаторов бета-адренорецепторов,
спиронолактона и антагонистов рецепторов
к ангиотензину II в рекомендованных дозах
(Recio-Mayoral A. et al., 2007; Gauthier N. et al.,
2008). В этой связи поиск путей оптимизации
медикаментозной стратегии лечения больных
с СН продолжает оставаться актуальным (����
Meh�
ra������������������������������������������������
�����������������������������������������������
M����������������������������������������������
.���������������������������������������������
R��������������������������������������������
. ������������������������������������������
et����������������������������������������
���������������������������������������
al�������������������������������������
., 2008). Отметим тот факт, что боль�
шинство рандомизированных клинических ис�
пытаний (РКИ) в этой области были адресованы
пациентам с так называемым стабильным тече�
нием хронической СН (Francis G.S. et al., 1990;
Klein L. et al., 2003; Mehra M.R. et al., 2008). Лишь
в отдельных случаях проводили оценку клиничес­
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
[огляд]
ких исходов у больных с прогрессирующей хрониче�
ской СН (������������������������������������������
advance�����������������������������������
heart�����������������������������
����������������������������������
failure���������������������
����������������������������
), требующей госпита�
лизации (���������������������������������������������
Klein����������������������������������������
���������������������������������������
L��������������������������������������
. ������������������������������������
et����������������������������������
���������������������������������
al�������������������������������
., 2003). Чаще всего исследова�
тели обращали внимание на улучшение параметров
гемодинамики, в том числе изменение легочного ка�
пиллярного давления и фракции выброса левого же�
лудочка (ФВ ЛЖ), повышение диуреза, уменьшение
отечного синдрома и одышки (Sackner-Bernstein J.D.
et al., 2005a). Однако оказалось, что оптимизация ге�
модинамических характеристик не всегда является
твердым гарантом улучшения ближайшего исхода и
редукции кардиоваскулярной смертности (SacknerBernstein J.D. et al., 2005b). Во многих случаях агрес�
сивная диуретическая терапия или инотропная под�
держка миокарда способствуют существенной ревер�
сии клинических признаков СН, но при этом
ассоциируется с ухудшением ближайшего прогноза,
чаще всего вследствие гипокалиемии, индуцирован�
ной фатальной аритмии, системной гипотензии и
нейрогуморальной активации (Francis G.S. et al., 1984;
Cooper H.A. et al., 1999; Schrier R.W., Abraham W.T.,
1999).
Таким образом, для пациентов с прогрессирующей
хронической СН симптоматическое лечение не всег�
да благоприятно сказывается на ближайшем и отда�
ленном прогнозе, а также может негативно отражать�
ся на частоте повторных госпитализаций (Chin M.H.,
Goldman L., 1996). Попытки решить эту проблему
привели к созданию нового класса лекарственных
средств — антагонистов рецепторов вазопрессина
(Goldsmith S.R., 1999; Hays R.M., 2006; Olszewski W.,
Głuszek J., 2007; Peters H.P. et al., 2007).
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ВАЗОПРЕССИНА
Физиологические эффекты вазопрессина при СН
не всегда однозначны. Повышение секреции этого
нейрогормона способствует увеличению осмолярности
плазмы крови, возникновению гиповолемии и гипо�
тензии, вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов,
снижению диуреза (Burrell L.M. et al., 1994; Greenberg
A������������������������������������������������������
., Verbalis�������������������������������������������
���������������������������������������������������
J�����������������������������������������
������������������������������������������
.����������������������������������������
G���������������������������������������
., 2006). Кроме того, вазопрессин обла�
дает способностью стимулировать высвобождение
ангиотензина II, ограничивающего в свою очередь
физиологические эффекты первого (Chikanza I.C.,
Grossman��������������������������������������������
A������������������������������������������
�������������������������������������������
.�����������������������������������������
S����������������������������������������
., 1998). Вазопрессин реализует свои эф�
фекты в результате взаимодействия с двумя типами
рецепторов: V1 (идентифицированы их две субпопуля�
ции: V1a и V1b) и V2 (таблица) (Chikanza I.C., Grossman A.S.,
1998). Стимуляция высвобождения вазопрессина под
действием ангиотензина����������������������������
II�������������������������
может быть одним из объ�
яснений факта наличия существенной элевации плаз�
менного пула вазопрессина у больных с СН (Francis
G.S. et al., 1990). Кроме того, существуют данные о том,
что при СН экспрессия каналов, чувствительных к
вазопрессину и ответственных за трансфер воды, су�
щественно повышается (Nielsen S. et al., 1999), причем
этот процесс регулируется по механизму up- and downregulation����������������������������������������������
(Xu D.L. et al., 1997). Таким образом, теоре�
тически плацдарм для реализации акваретических
эффектов антагонистов рецепторов вазопрессина при
СН может быть значительно расширен.
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
Таблица
Локализация и биологические эффекты рецепторов
к вазопрессину
Тип
Физиологические
рецепЛокализация
эффекты
тора
Гладкомышечные клетки
Вазоконстрикция,
V1a
сосудов и мочевого пузыря, гликогенолиз, стимуляция
миометрий, адипоциты,
агрегации тромбоцитов,
гепатоциты, кардиомиоциты, роста и миграции
тромбоциты, эпителиальные гладкомышечных клеток
клетки, в том числе
в собирательных канальцах
нефрона, эндотелиальные и
глиальные клетки
V1b
Аденогипофизарные клетки Высвобождение адренокортикотропного гормона
V2
Эпителиальные клетки
Реабсорбция воды,
проксимального отдела
стимуляция освобождения
нефрона
фактора Виллебранда
Установлено, что блокада V2-рецепторов вазопрес�
сина способствует повышению диуреза (преимуще�
ственно за счет воды — акварезис) (Palm C. et al., 2006)
без сопутствующей негативной активации ренинангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем,
гипотензии, гипокалиемии и стимуляции жажды
(Greenberg A., Verbalis J.G., 2006; Veeraveedu P.T. et al.,
2008). Именно перспектива реверсии отечного син�
дрома у пациентов с гипонатриемией делает ваптаны
столь привлекательными для клинического примене�
ния, поскольку снижение пула натрия в плазме крови
у больных с СН обычно приводит к тяжелому рефрак�
терному отечному синдрому и прогрессированию
дисфункции миокарда (Kumar S. et al., 2007; Shoji M.,
Yasujima M., 2007).
Проведенные ранее испытания показали высокую
безопасность ваптанов вообще и толваптана в част�
ности (Cawley M.J., 2007; Solberg O.G., Omland T., 2007;
Udelson J.E. et al., 2007a, b). Наиболее вероятными
побочными эффектами этого класса препаратов яв�
ляются частое мочеиспускание и сухость во рту. При�
чем вероятность возникновения и выраженность
побочных эффектов не проявляет линейной зависи�
мости от суточной дозы (�����������������������������
Shoaf������������������������
�����������������������
S����������������������
.���������������������
E��������������������
. et����������������
������������������
���������������
al�������������
., 2007; ����
Sol�
berg O.G., Omland T., 2007).
Хороший профиль переносимости ваптанов по�
зволяет рассматривать их как один из перспективных
классов лекарственных средств в лечении при отечном
синдроме у пациентов не только с СН, но и порталь�
ной гипертензией, циррозом печени и нефропатией,
в том числе поликистозной дисплазией почек/печени
и полиурии при несахарном диабете (Ali F. et al., 2007;
Ginès P., 2007; Harman C., 2007; Miyazaki T. et al.,
2007).
Однако в исследованиях на животных установлено,
что хроническая селективная блокада V2-рецепторов
сопровождается повышением в плазме крови концен�
трации вазопрессина, который способен оказывать
стимулирующее влияние на V1a-рецепторы (De Luca L.
et al., 2005; Hobbs R.E., Tang W.H., 2006). Последние
опосредуют митотические влияния (Nakamura Y. et al.,
2000) и обусловливают гипертрофию (Greenberg A.,
Verbalis J.G., 2006). В то же время комбинированная
блокада V1a-/V2R­-рецепторов кониваптаном способ�
ствовала реализации благоприятных гемодинамических
www.umj.com.ua
43
[огляд]
эффектов, таких как редукция легочного капиллярно�
го давления, давления в правом предсердии и общего
периферического сосудистого сопротивления. Однако
до сих пор точно не известно, какой вклад вносит в эти
процессы селективная блокада каждого из V1a­- и V2Rрецепторов. Ответы на эти вопросы должны были дать
клинические исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ АНТАГОНИСТОВ
РЕЦЕПТОРОВ К ВАЗОПРЕССИНУ
В настоящее время созданы и прошли первые
этапы клинических испытаний два антагониста ре�
цепторов к вазопрессину: кониваптан (conivaptan)
(неспецифический антагонист V1a- и V2-рецепторов)
и толваптан (tolvaptan) (селективный непетидный
антагонист V2 -рецепторов) (Goldsmith S.R., 1999;
Costello������������������������������������������������
-�����������������������������������������������
Boerrigter�������������������������������������
������������������������������������
L�����������������������������������
.����������������������������������
C���������������������������������
. et�����������������������������
�������������������������������
����������������������������
al��������������������������
., 2007). Ваптаны, создан�
ные несколько позднее, ликсиваптан (lixivaptan) и
сатаваптан (satavaptan), а также SR-121463 находятся
на стадии изучения (Palm C. et al., 2006; Quittnat F.,
Gross P., 2006; Ali F. et al., 2007; Bolignano D. et al.,
2007; Siegel A.J., 2008).
Установлено, что внутривенное введение кони�
ваптана у больных с тяжелой СН в условиях острого
теста по сравнению с плацебо приводило к повыше�
нию диуреза, ФВ ЛЖ, снижению легочного капил�
лярного давления и давления в правом предсердии
без негативного влияния на сердечный индекс, арте�
риальное давление, частоту сердечных сокращений,
периферическое сосудистое сопротивление (�����
Udel�
son J.E. et al., 2001).
Толваптан при длительном применении приводил
к повышению диуреза, редукции отечного синдрома
(�������������������������������������������������
Madias�������������������������������������������
������������������������������������������
N�����������������������������������������
.����������������������������������������
E���������������������������������������
., 2007). Необходимо отметить, что пре�
парат сохранял эффективность у пациентов с гипона�
триемией и даже способствовал восстановлению
концентрации этого электролита в плазме крови
(Gheorghiade M. et al., 2000; 2002). В испытании SALT
(Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia)
препарат оказался эффективным при эу- и гиперволе�
мической гипонатриемии (Schrier R.W. et al., 2006).
Более детально рациональность применения тол�
ваптана у пациентов с декомпенсированной СН изуча�
ли в РКИ ACTIV in CHF (The Acute and Chronic
Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Conges�
tive Heart Failure) (Gheorghiade M. et al., 2003). ACTIV
in CHF — это проспективное рандомизированное
плацебо-контролируемое исследование, проведенное
в параллельных группах пациентов с СН III���������
������������
–��������
IV������
функ�
ционального класса (ФК) (��������������������������
по New York Heart Associa�
tion/NYHA) и ФВ ЛЖ<40%. Все больные, подписавшие
информированное согласие, были рандомизированы
в четыре группы (плацебо или толваптан в дозе 30; 60;
90 мг/сут) в отношении 1:1:1:1. Пациенты получали
толваптан или плацебо дополнительно к стандартной
терапии СН, назначенной в момент госпитализации и
оставшейся стабильной на протяжении всего периода
лечения и после выписки из госпиталя (7 нед). Пер�
вичной конечной точкой РКИ явилось изменение
массы тела пациентов на протяжении первых 24 ч ле�
чения толваптаном; для пациентов, выписанных из
44
www.umj.com.ua
госпиталя, предполагалось оценивать частоту неза�
планированных визитов или повторных госпитализа�
ций, частоту наступления летального исхода или не�
обходимость в изменении плана лечения. Вторичными
конечными точками явились все случаи ухудшения
ФК СН и клинические признаки прогрессирова�
ния СН. Предполагалось, что толваптан должен спо�
собствовать как минимум 22% редукции частоты вы�
являемости первичной конечной точки при статисти�
ческой мощности 80%. Результаты анализа полученных
данных (intention-to-treat analysis) свидетельствуют, что
60-дневная летальность была достоверно ниже в груп�
пе толваптана по сравнению с группой плацебо (отноше�
ние рисков (hazard ratio/HR)=0,736; 95% доверительный
интервал (confidence interval/CI)=0,569–0,952 на каждый
1 ммоль/л повышения плазменного пула натрия)
(�������������������������������������������������������
Rossi��������������������������������������������������
�������������������������������������������������
J������������������������������������������������
. et��������������������������������������������
����������������������������������������������
�������������������������������������������
al�����������������������������������������
., 2007). Однако этот результат был доку�
ментирован только у пациентов с наиболее тяжелой
СН или сопутствующей азотемией (Gheorghiade M.
et al., 2004). Необходимо отметить, что способность
препарата восстанавливать плазменный пул натрия
тесно ассоциировалась с вероятностью клинического
улучшения у пациентов независимо от тяжести СН.
Существенным ограничением испытания явилась не�
возможность достижения задекларированной стати�
стической мощности. Кроме того, популяция пациен�
тов, принимавших участие в исследовании, существен�
но отличалась от общей популяции больных с СН, что
затрудняло экстраполяцию полученных данных. В по�
следующем в одном ограниченном испытании толвап�
тан в дозе 30 мг/сут по сравнению с плацебо у пациен�
тов с умеренной и тяжелой СН обусловливал досто�
верную редукцию комбинированного показателя
смертности и госпитализации вследствие прогресси�
рования СН (Udelson J.E. et al., 2007a).
В крупном проекте �����������
EVEREST����
(��
Efficacy
�������������������
of Vasopres�
sin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With
Tolvaptan�����������������������������������������
) предполагалось оценить способность тол�
ваптана в дозе 30 мг/сут к улучшению клинических
исходов у пациентов (����������������������������
n���������������������������
=4133) с СН при краткосроч�
ном и длительном применении препарата (����
Kon�
stam M.A. et al., 2007). Первичной конечной точкой
исследования явилась кардиоваскулярная смерть и
госпитализация вследствие прогрессирования СН.
Период наблюдения составил в среднем 9,9 мес
(2–24 мес). В целом, препарат хорошо переносился,
только у 2,5% пациентов отмечали нежелательные
побочные эффекты, требующие отмены толваптана,
хотя в группе плацебо и исследуемого препарата об�
щая частота отказов от лечения составила 21 и 22%
соответственно. Общая смертность в группе толвап�
тана и плацебо составила 25,9 и 26,3% соответственно
(HR=0,98; 95% CI=0,87–1,11). Твердой конечной
точки достигли 42,0% пациентов в исследуемой груп�
пе и 40,2% — в группе плацебо (HR=1,04;
95% ���������������������������������������������
CI�������������������������������������������
=0,95–1,14). Кардиоваскулярная смерть в те�
чение 1-го года составила 25,0% в группе толваптана
и 26,0% — в группе плацебо. Кривые Каплана — Мей�
ера (Kaplan — Meier curves), касающиеся твердых
конечных точек, для двух групп наблюдения были
идентичными (������������������������������������
superimposable����������������������
). Авторы пришли к за�
ключению, что толваптан не оказывает какого-либо
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
[огляд]
позитивного влияния на выживаемость у пациентов
с тяжелой СН при длительном наблюдении, но и не
приводит к негативным последствиям. Вместе с тем
толваптан способствовал снижению выраженности
отечного синдрома, одышки, повышению диуреза,
снижению потребности в петлевых диуретиках уже в
1-е сутки от начала лечения.
Анализируя полученные данные, можно отметить,
что позитивное влияние препарата прослеживалось
только при краткосрочном наблюдении, а мощность
эффекта была достаточно скромна. Фактически оказа�
лось, что минимизируя влияние в отношении электро�
литного баланса, препарат не способен оказывать суще�
ственное влияние на интраваскулярный объем жидкости
(Yancy C.W., 2007). Напротив, его способность к реверсии
отечного синдрома сомнению не подвергается (Chen S.
et al., 2007; Munger M.A., 2007). В этой связи вряд ли
оправдано считать, что терапия толваптаном сможет
улучшить клинический статус и прогноз у всех пациен�
тов с СН, госпитализированных вследствие ее прогрес�
сирования (Cleland J.G. et al., 2007). Если краткосрочные
эффекты толваптана выглядят многообещающе, то ре�
зультаты РКИ EVEREST, продемонстрировавшие
фактическую бесполезность длительной терапии пре�
паратом для улучшения отдаленного прогноза у больных
с СН, не будут являться основанием для пересмотра
действующих клинических рекомендаций в пользу
толваптана (�������������������������������������������
Yamamura�����������������������������������
����������������������������������
Y. et al., �����������������������
2007). Однако проведен�
ные испытания доказали высокую безопасность и хоро�
шую переносимость препарата, особенно у пациентов
с гипонатриемией (Munger M.A., 2007; Patel G.P.,
Balk R.A., 2007; Rossi G.P., 2007). В настоящее время
Управление по контролю за пищевыми продуктами и
лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug
Administration����������������������������������������
/���������������������������������������
FDA������������������������������������
) не одобрило толваптан для длитель�
ного применения у больных с прогрессирующей СН,
тогда как неселективный антагонист V1a-/V2-рецепторов
для парентерального применения кониваптан такое
одобрение уже получил (Greenberg А., 2007; LemmensGruber R., Kamyar M., 2008).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, к настоящему времени существуют
достаточно безопасные лекарственные средства, отно�
сящиеся к классу ваптанов, позволяющие корригировать
одно из наиболее угрожаемых в плане реализации не�
благоприятного исхода состояний — гипонатриемию.
Последнюю можно рассматривать в рамках фактически
любого отечного синдрома, в частности ассоциирован�
ного с СН, нефропатией и портальной гипертензией.
Возможность достижения достаточно быстрого контро�
ля за объемом внеклеточного сектора посредством ин�
дукции акварезиса, восстановление пула натрия, от�
сутствие негативного влияния на нейрогуморальный
профиль и улучшение клинического состояния больных
является одним из преимуществ ваптанов, особенно у
пациентов с тяжелой СН и рефрактерностью к диурети�
кам. Вместе с тем возможность повышения вероятности
выживания пациентов с дисфункцией миокарда при
длительном применении антагонистов рецепторов к
вазопрессину пока не доказана, что требует продолжения
исследований в этом направлении.
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
ЛИТЕРАТУРА
Ali F., Guglin M., Vaitkevicius P., Ghali J.K. (2007) Therapeu�
tic potential of vasopressin receptor antagonists. Drugs, 67(6):
847–858.
American Heart Association (2001) 2002 Heart and Stroke
Statistical Update. Dallas, Tex.: American Heart Association
(http://www.americanheart.org/downloadable/heart/HS_
State_02.pdf).
Bolignano D., Coppolino G., Criseo M. et al. (2007) Aquaretic
agents: what’s beyond the treatment of hyponatremia? Curr. Pharm.
Des., 13(8): 865–871.
Burrell L.M., Phillips P.A., Stephenson J.M. et al. (1994) Va�
sopressin and a nonpeptide antidiuretic hormone receptor antago�
nist (OPC-31260). Blood Press., 3(1–2): 137–141.
Cawley M.J. (2007) Hyponatremia: current treatment strategies
and the role of vasopressin antagonists. Ann. Pharmacother., 41(5):
840–850.
Chen S., Jalandhara N., Batlle D. (2007) Evaluation and man�
agement of hyponatremia: an emerging role for vasopressin recep�
tor antagonists. Nat. Clin. Pract. Nephrol., 3(2): 82–95.
Chikanza I.C., Grossman A.S. (1998) Hypothalamic-pituitarymediated immunomodulation: arginine vasopressin is a neuroen�
docrine immune mediator. Br. J. Rheumatol., 37(2): 131–136.
Chin M.H., Goldman L. (1996) Correlates of major complica�
tions or death in patients admitted to the hospital with congestive
heart failure. Arch. Intern. Med., 156(16): 1814–1820.
Cleland J.G., Coletta A.P., Clark A.L. (2007) Clinical trials
update from the American College of Cardiology 2007: ALPHA,
EVEREST, FUSION II, VALIDD, PARR-2, REMODEL, SPICE,
COURAGE, COACH, REMADHE, pro-BNP for the evaluation
of dyspnoea and THIS-diet. Eur. J. Heart Fail., 9(6–7): 740–745.
Cooper H.A., Dries D.L., Davis C.E. et al. (1999) Diuretics and
risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction.
Circulation, 100(12): 1311–1315.
Costello-Boerrigter L.C., Boerrigter G., Burnett J.C. Jr (2007)
V2 receptor antagonism with tolvaptan in heart failure. Expert Opin.
Investig. Drugs, 16(10): 1639–1647.
Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J. et al. (1999) Incidence
and aetiology of heart failure; a population-based study. Eur. Heart
J., 20(6): 421–428.
Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. et al. (2000) Rationale
and design of the OPTIME CHF trial: outcomes of a prospective
trial of intravenous milrinone for exacerbations of chronic heart
failure. Am. Heart J., 139(1 Pt 1): 15–22.
Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. Jr et al.; Outcomes of a
Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of
Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) Investigators (2002) Shortterm intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart
failure: a randomized controlled trial. JAMA, 287(12): 1541–1547.
De Luca L., Orlandi C., Udelson J.E. et al. (2005) Overview
of vasopressin receptor antagonists in heart failure resulting in
hospitalization. Am. J. Cardiol., 96(12A): 24L–33L.
Francis G.S., Benedict C., Johnstone D.E. et al. (1990) Com�
parison of neuroendocrine activation in patients with left ventricu�
lar dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy
of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circula�
tion, 82(5): 1724–1729.
Francis G.S., Goldsmith S.R., Levine B.T. et al. (1984) The
neurohumoral axis in congestive heart failure. Ann. Intern. Med.,
101(3): 370–377.
Gauthier N., Anselm A.H., Haddad H. (2008) New therapies
in acute decompensated heart failure. Curr. Opin. Cardiol., 23(2):
134–140.
Gaziano T.A. (2007) Reducing the growing burden of cardio�
vascular disease in the developing world. Health Aff. (Millwood),
26(1): 13–24.
Gheorghiade M., Gattis W.A., Barbagelata A. et al.; Acute and
Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure Investigators (2003) Rationale and study design
www.umj.com.ua
45
[огляд]
for a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
study of the effects of tolvaptan on the acute and chronic outcomes
of patients hospitalized with worsening congestive heart failure.
Am. Heart J., 145(2 Suppl.): S51–S54.
Gheorghiade M., Gattis W.A., O’Connor C.M. et al.; Acute
and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) Investigators (2004) Effects
of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with
worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA,
291(16): 1963–1971.
Gheorghiade M., Konstam M.A., Udelson J.E. et al. (2002)
Vasopressin receptor blockade with tolvaptan in chronic heart
failure: differential effects in normonatremic and hyponatremic
patients. J. Am. Coll. Cardiol., 39: 171A.
Gheorghiade M., Niazi I., Ouyang J. et al. (2000) Chronic effects
of vasopressin receptor blockade with tolvaptan in congestive heart
failure: a randomized double-blind trial. Circulation, 102: II592.
Ginès P. (2007) Vaptans: a promising therapy in the manage�
ment of advanced cirrhosis. J. Hepatol., 46(6): 1150–1152.
Goldsmith S.R. (1999) Vasopressin: a therapeutic target in
congestive heart failure? J. Card. Fail., 5(4): 347–356.
Greenberg A., Verbalis J.G. (2006) Vasopressin receptor an�
tagonists. Kidney Int., 69(12): 2124–2130.
Greenberg А. (2007) Tolvaptan, an oral vasopressin V2 recep�
tor antagonist for heart failure? Am. J. Kidney Dis., 50(6):
904–907.
Harman C. (2007) What new drugs can nephrologists look forward
to in the next year or two? Nat. Clin. Pract. Nephrol., 3(5): 235.
Hays R.M. (2006) Vasopressin antagonists — progress and
promise. N. Engl. J. Med., 355(20): 2146–2148.
Hobbs R.E., Tang W.H. (2006) Vasopressin receptor antago�
nists in heart failure. Recent Patents Cardiovasc. Drug Discov.,
1(2): 177–184.
Klein L., O’Connor C.M., Gattis W.A. et al. (2003) Pharma�
cologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced
systolic function: review of trials and practical considerations. Am.
J. Cardiol., 91(9А): 18F–40F.
Konstam M.A., Gheorghiade M., Burnett J.C. Jr et al.; Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study
With Tolvaptan (EVEREST) Investigators (2007) Effects of oral
tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the
EVEREST Outcome Trial. JAMA, 297(12): 1319–1331.
Kumar S., Rubin S., Mather P.J., Whellan D.J. (2007) Hy�
ponatremia and vasopressin antagonism in congestive heart failure.
Clin. Cardiol., 30(11): 546–551.
Lemmens-Gruber R., Kamyar M. (2008) Pharmacology and
clinical relevance of vasopressin antagonists. Internist (Berl.), 49(5):
628–634.
Ljung R., Hallqvist J. (2006) Accumulation of adverse socio�
economic position over the entire life course and the risk of myo�
cardial infarction among men and women: results from the Stock�
holm Heart Epidemiology Program (SHEEP). J. Epidemiol.
Community Health, 60(12): 1080–1084.
Madias N.E. (2007) Effects of tolvaptan, an oral vasopressin
V2 receptor antagonist, in hyponatremia. Am. J. Kidney Dis., 50(2):
184–187.
McKee P.A., Castelli W.P., McNamara P.M., Kannel W.B.
(1971) The natural history of congestive heart failure: the Framing�
ham study. N. Engl. J. Med., 285(26): 1441–1446.
Mehra M.R., Rockman H.A., Greenberg B.H. (2008) High�
lights of the 2007 Scientific Meeting of the Heart Failure Society
of America: Washington, DC, September 16–19, 2007. J. Am. Coll.
Cardiol., 51(3): 320–327.
Miyazaki T., Fujiki H., Yamamura Y. et al. (2007) Tolvaptan,
an orally active vasopressin V(2)-receptor antagonist — pharmacol�
ogy and clinical trials. Cardiovasc. Drug Rev., 25(1): 1–13.
Munger M.A. (2007) New agents for managing hyponatremia
in hospitalized patients. Am. J. Health Syst. Pharm., 64(3):
253–265.
46
www.umj.com.ua
Nakamura Y., Haneda T., Osaki J. et al. (2000) Hypertrophic
growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by vasopressin
V(1A) receptor. Eur. J. Pharmacol., 391(1–2): 39–48.
Nielsen S., Kwon T.H., Christensen B.M. et al. (1999) Physiol�
ogy and pathophysiology of renal aquaporins. J. Am. Soc. Nephrol.,
10(3): 647–663.
Olszewski W., Głuszek J. (2007) Vasopressin antagonists
in treatment of hyponatremia. Pol. Arch. Med. Wewn., 117(8):
356–362.
Palm C., Pistrosch F., Herbrig K., Gross P. (2006) Vasopressin
antagonists as aquaretic agents for the treatment of hyponatremia.
Am. J. Med., 119(7 Suppl. 1): S87–S92.
Patel G.P., Balk R.A. (2007) Recognition and treatment of hy�
ponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin. Ther., 29(2):
211–229.
Peters H.P., Robben J.H., Deen P.M., Wetzels J.F. (2007)
Water in health and disease: new aspects of disturbances in water
metabolism. Neth. J. Med., 65(9): 325–332.
Quittnat F., Gross P. (2006) Vaptans and the treatment
of water-retaining disorders. Semin. Nephrol., 26(3): 234–243.
Recio-Mayoral A., Kaski J.C., McMurray J.J. et al. (2007)
Clinical trials update from the European Society of Cardiology
Congress in Vienna, 2007: PROSPECT, EVEREST, ARISE,
ALOFT, FINESSE, Prague-8, CARESS in MI and ACUITY.
Cardiovasc. Drugs Ther., 21(6): 459–465.
Rossi G.P. (2007) Arginine vasopressin receptor antagonists
for heart failure: a winter climbing to the Everest’s tip? J. Am. Coll.
Cardiol., 49(22): 2160–2162.
Rossi J., Bayram M., Udelson J.E. et al. (2007) Improvement in
hyponatremia during hospitalization for worsening heart failure is as�
sociated with improved outcomes: insights from the Acute and
Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Chronic
Heart Failure (ACTIV in CHF) trial. Acute Card. Care, 9(2): 82–86.
Sackner-Bernstein J.D., Kowalski M., Fox M., Aaronson K.
(2005a) Short-term risk of death after treatment with nesiritide for
decompensated heart failure: a pooled analysis of randomized
controlled trials. JAMA, 293(15): 1900–1905.
Sackner-Bernstein J.D., Skopicki H.A., Aaronson K.D.
(2005b) Risk of worsening renal function with nesiritide in patients
with acutely decompensated heart failure. Circulation, 111(12):
1487–1491.
Schrier R.W., Abraham W.T. (1999) Hormones and hemody�
namics in heart failure. N. Engl. J. Med., 341(8): 577–585.
Schrier R.W., Gross P., Gheorghiade M. et al.; SALT Investigators (2006) Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor
antagonist, for hyponatremia. N. Engl. J. Med., 355(20):
2099–2112.
Shoaf S.E., Wang Z., Bricmont P., Mallikaarjun S. (2007)
Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of tolvaptan, a
nonpeptide AVP antagonist, during ascending single-dose studies
in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 47(12): 1498–1507.
Shoji M., Yasujima M. (2007) Recent progress in vasopressin
research on cardiovascular diseases. Rinsho Byori, 55(6): 544–548.
Siegel A.J. (2008) Hyponatremia in psychiatric patients: update
on evaluation and management. Harv. Rev. Psychiatry, 16(1):
13–24.
Solberg O.G., Omland T. (2007) Arginine vasopressin antago�
nism — new treatment option in chronic heart failure. Tidsskr. Nor.
Laegeforen., 127(2): 179–182.
Udelson J.E., McGrew F.A., Flores E. et al. (2007a) Multi�
center, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the
effect of oral tolvaptan on left ventricular dilation and function in
patients with heart failure and systolic dysfunction. J. Am. Coll.
Cardiol., 49(22): 2151–2159.
Udelson J.E., Orlandi C., Ouyang J. et al. (2007b) Acute he�
modynamic effects of tolvaptan, a vasopressin V2 receptor blocker,
in patients with symptomatic heart failure and systolic dysfunction:
the ECLIPSE international, multicenter, randomized, placebocontrolled trial. J. Card. Fail., 13(9): 793–794.
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
[огляд]
Udelson J.E., Smith W.B., Hendrix G.H. et al. (2001) Acute
hemodynamic effects of conivaptan, a dual V(1A) and V(2) vaso�
pressin receptor antagonist, in patients with advanced heart failure.
Circulation, 104(20): 2417–2423.
Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. (2008) Effects of
V2-receptor antagonist tolvaptan and the loop diuretic furosemide
in rats with heart failure. Biochem. Pharmacol., 75(6):
1322–1330.
Xu D.L., Martin P.Y., Ohara M. et al. (1997) Upregulation of
aquaporin-2 water channel expression in chronic heart failure rat.
J. Clin. Invest., 99(7): 1500–1505.
Yamamura Y., Sato O., Fujiki H. (2007) Vasopressin V2-recep�
tor antagonist, tolvaptan, for treatment of heart failure. Nippon
Rinsho, 65(Suppl. 5): 164–168.
Yancy C.W. (2007) Climbing the mountain of acute decom�
pensated heart failure: the EVEREST Trials. JAMA, 297(12):
1374–1376.
Yusuf S., Ounpuu S., Anand S. (2002) The global epidemic of
atherosclerotic cardiovascular disease. Med. Princ. Pract.,
11(Suppl. 2): 3–8.
ВАПТАНИ — АНТАГОНІСТИ РЕЦЕПТОРІВ
ВАЗОПРЕСИНУ — У ЛІКУВАННІ СЕРЦЕВОЇ
НЕДОСТАТНОСТІ
О.Є. Березін
Резюме. Огляд присвячено перспективам застосування
нового класу лікарських засобів — ваптанам при серце-
вій недостатності. Розглядаються результати найбільш важливих клінічних досліджень щодо застосування антагоністів рецепторів вазопресину при дисфункції
міокарда.
Ключові слова: серцева недостатність, кардіоваскулярний ризик, ваптани, лікування, прогноз.
VAPTANS — VASOPRESSIN RECEPTOR
ANTAGONISTS — FOR THE TREATMENT
OF HEART FAILURE
А.Е. Berezin
Summary. Review is addressing to perspectives of the new drugs
class (vaptanes) implementation for heart failure. Results of the
most important clinical trials regarding vasopressine receptor
antagonists in the heart failure population are considered.
Key words: heart failure, cardiovascular risk, vaptanes,
treatment, prognosis.
Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский
университет, кафедра внутренних болезней № 2
Реферативна інформація
Генный тест поможет предупредить побочные
явления
По материалам The New England Journal of
Medicine; online.wsj.com; www.bloomberg.com
23 июля 2008 г. журнал «New England Journal of
Medicine» опубликовал новые данные, которые свиде�
тельствуют о возможной вероятности того, что опреде�
ленная вариация в геноме человека связана с повы�
шенным риском развития такого побочного эффекта,
как миопатия у больных, принимающих препараты
группы статинов. Тестирование на наличие у пациен�
та этой генетической вариативности могла бы помочь,
по утверждению исследователей, сделать терапию
этими препаратами безопаснее и эффективнее.
Исследователи провели анализ 300 тыс. маркеров
генома у 85 пациентов с начинающейся или уже
существующей миопатией на фоне применения
симвастатина и 90 пациентов, у которых после при�
менения этого препарата не развивалась миопатия.
Полученные данные свидетельствуют, что у па�
циентов с вариативностью гена SLCO1B1 риск раз�
вития миопатии при приеме статинов выше в
4,5–16,9 раза по сравнению с теми, кто не имеет
мутаций в этом гене.
«Мы предоставили убедительные доказательства
того, что, по крайней мере, одна общая вариативность
в гене SLCO1B1 существенно изменяет риск развития
миопатии, вызываемой приемом симвастатина, ―
отметил руководитель исследовательской группы
Рори Коллинз (Rory Collins), содиректор Отдела
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
клинических испытаний Оксфордского университе�
та (University of Oxford's Clinical Trial Service Unit). ―
Выводы нашего исследования, по всей вероятности,
так же справедливы и по отношению к миопатии,
вызванной применением других статинов».
Всего за 2007 г. в мире было продано препаратов
группы статинов, таких как Зокор® (симвастатин),
Липримар® (аторвастатин) и Крестор® (розуваста�
тин), на сумму 33,7 млрд дол. США (по данным
исследовательской компании «IMS Health», Кон�
нектикут).
Риск суицида и противоэпилептические
препараты
По материалам Food and Drug Administration
На 10 июля было назначено заседание двух кон�
сультативных комитетов Управления по контролю
за пищевыми продуктами и лекарственными сред�
ствами США (Food and Drug Administration — FDA),
во время которого планировалось обсудить риск,
связанный с приемом противоэпилептических ле�
карственных средств. В меморандуме, подготовлен�
ном отделом неврологических препаратов, сообща�
ется о намерении требовать включение в инструкции
противоэпилептических препаратов строгого преду­
преждения относительно потенциального риска
суицидов. В документе отмечено, что отсутствуют
видимые причины, которые могли бы позволить
проигнорировать явные эмпирические находки,
свидетельствующие о повышении риска суицида,
хотя очевидных объяснений им нет.
www.umj.com.ua
47
Download