Учебная цель: дать студентам базисные данные о современных
advertisement
ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Л.Ю. ХАМНУЕВА, Л.С АНДРЕЕВА, И.Н. КОШИКОВА О.В. ШАГУН Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Этиология, патогенез, клинические проявления. Основные вопросы диагностики и лечения Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию Вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальностям: 06010165 – лечебное дело, 06010365 – педиатрия, 06010465 – медико-профилактическое дело Иркутск – 2009 УДК 616.43-07-08 ББК 54.15 Х18 Рецензенты: 1. Зав. кафедрой факультетской терапии, профессиональной патологии, клинической иммунологии и эндокринологии ГОУ ВПО ―Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ‖, д.м.н. Квиткова Л.В. 2. Зав. кафедрой эндокринологии ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития, профессор, д.м.н. Кравец Е.Б. Учебное пособие «Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Этиология, патогенез, клинические проявления. Основные вопросы диагностики и лечения» подготовлено сотрудниками кафедры эндокринологии и клинической фармакологии Иркутского государственного медицинского университета д.м.н. Хамнуевой Л.Ю., к.м.н. Андреевой Л.С., к.м.н. Шагун О.В., Кошиковой И.Н. Данное учебное пособие предназначено для самостоятельной внеаудиторной работы студентов старших курсов медицинских ВУЗов, изучающих дисциплину «эндокринология». В настоящем учебном пособии представлены современные взгляды на этиологию, патогенез, клинические проявления и диагностику заболеваний гипоталамо-гипофизарной области. Приводятся классификации, диагностические алгоритмы, методы исследования и современные подходы к лечению данных заболеваний. Учебное пособие рекомендовно к печати протоколом ЦК МС ИГМУ № 2 от 05.05.2009. УДК 616.43-07-08 ББК 54.15 Х18 © ГОУ ВПО ИГМУ Минздравсоцразвития России, 2009 © ХАМНУЕВА Л.Ю., АНДРЕЕВА Л.С., КОШИКОВА И.Н., ШАГУН О.В. 2009 2 ОГЛАВЛЕНИЕ. Анатомия и физиология гипоталамо-гипофизарной системы Гормонально-активные опухоли гипофиза Гипоталамо-гипофизарная недостаточность Рост. Норма и патология Эталоны ответов к ситуационным задачам, и тестовым заданиям. 6. Список литературы 1. 2. 3. 4. 5. 3 стр. 8-23 стр. 23-60 стр. 61-90 стр. 91-119 стр. 110 стр. 119 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. АВП АДГ АКТГ АТ I АТ II ВИП ГнРГ ГК ГР ГСПГ ДА ДГТ ДГЭА ДИТ ЖКТ ЗТЭ ИСТ ИСТГ ИФР КРГ КСГ КТ ЛГ МРТ МСГ МЭН НА НД ПКЯ ПОМК ПРЛ РФГР СМЖ СС — — — — — — — — — — аргинин вазопрессин антидиуретический гормон, вазопрессин адренокортикотропный гормон ангиотензин I ангиотензин II вазоактивный интестинальный полипептид гонадотропинрилизинг-гормон глюкокортикостероиды гормон роста глобулин, связывающий половые гормоны (тестостерон-эстрогенсвязывающий глобулин) — допамин — дегидротестостерон — дегидроэпиандростерон — дийодированный тирозин — желудочно-кишечный тракт — заместительная терапия эстрогенами — индекс свободного тироксина — индекс связывания тиреоидного гормона — инсулиноподобный фактор роста — кортикотропинрилизинг-гормон — кортикостероидсвязывающий глобулин — компьютерная томография — лютеинизирующий гормон — магнитно-резонансная томография — меланоцитстимулирующий гормон — множественная эндокринная неоплазия — норадреналин — несахарный диабет — поликистоз яичников — проопиомеланокортин — пролактин — рилизинг-фактор гормона роста — спинномозговая жидкость — соматостатин 4 Т3 Т4 ТРГ ТСГ TCГ ФСГ ХПН ЦНC цАМФ ЧПЛ чХГ ЯМР — — — — — — — — — — — — трийодтиронин тироксин тиреотропиприлизинг-гормон тиреостимулирующий гормон, тиреотропин тироксинсвязывающий глобулин фолликулостимулирующий гормон хроническая почечная недостаточность центральная нервная система циклического аденозинмонофосфата человеческий плацентарный лактоген человеческий хорионический гонадотропин ядерно-магнитное резонансное исследование ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ. ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА. Учебная цель: дать студентам базисные знания о современных взглядах на этиологию и патогенез, клинические проявления, дифференциальный диагноз гормонально-активных аденом гипофиза: соматотропиномы (акромегалии), пролактиномы, тиреотропиномы (ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза), кортикотропиномы (АКТГ-секретирующей опухоли гипофизы). Используя полученные знания, научить студентов проводить диагностику и знать основные принципы лечения заболеваний, обусловленных данными аденомами. Студент должен знать: 1. Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарной системы 2. Этиологические факторы и патогенез опухолей гипофиза 3. Клинические проявления аденом гипофиза 4. Лабораторную и инструментальную диагностику аденом гипофиза 5. Методы лечения аденом гипофиза 6. Понятие акромегалии, гигантизма 7. Клиническую и лабораторную диагностику соматотропиномы 8. Современные принципы лечения соматотропиномы, показания к хирургическому лечению 9. Понятие синдрома гиперпролактинемии 10. Клиническую и лабораторную диагностику синдрома гиперпролактинемии 11. Современные принципы лечения гиперпролактинемии, показания к хирургическому лечению 12. Понятие тиреотропиномы, методы ее лечения 13. Понятие кортикотропиномы, методы ее лечения Студент должен уметь: 1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить основные синдромы (общемозговые и специфические для упомянутых аденом) 2. Назначить дополнительные лабораторно-инструментальные исследования 3. Провести и интерпретировать функциональные пробы для диагностики аденом гипофиза 5 4. Определять изменения на краниограммах, компьютерных и МР-томограммах головного мозга и гипофиза 5. Оценить поля зрения 6. Выбрать правильную тактику лечения 7. Проводить диспансерное наблюдение больных Вопросы для самоконтроля. 1. Клеточный состав передней доли гипофиза 2. Признаки классификации аденом гипофиза 3. Клинические синдромы при аденомах гипофиза 4. Принципы диагностики аденом гипофиза 5. Принципы лечения аденом гипофиза 6. Диагностические критерии акромегалии 7. Критерии эффективности лечения и ремиссии акромегалии 8. Обязательные методы исследования при гиперпролактинемии 9. Показания к оперативному лечению гиперпролактинемии 10. Особенности диагностики тиреотропиномы 11. Особенности диагностики кортикотропин ФИЗИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ Гипоталамус и гипофиз анатомически разделены и имеют различное эмбриональное происхождение, но функционируют как единая интегрированная система. Гормоны, вырабатываемые и секретируемые нейронами гипоталамуса, стимулируют или ингибируют высвобождение гормонов передней долей гипофиза. Во многих ситуациях передняя доля гипофиза может модулировать и усиливать сигналы, возникающие в гипоталамических центрах. Нейрогипофизарная система регулирует функционирование множества органов и процессов — работу щитовидной железы и надпочечников, репродукцию, рост и развитие. Анатомическое строение гипоталамуса и гипофиза представлено на рис.1. 6 Рис.1. Анатомическое строение гипоталамуса и гипофиза. На срединном латеральном разрезе головы показаны гипоталамус, передняя и задняя доли гипофиза. Гипофиз расположен в кармане клиновидной кости, называемом турецким седлом. Ножка соединяет задний гипофиз с гипоталамусом. Гипоталамус. Многие нейроны гипоталамуса секретируют химические медиаторы или гормоны. Хотя эти молекулы способны оказывать местное действие в гипоталамусе, основная их функция заключается в стимулировании или подавлении высвобождения гормонов из передней доли гипофиза. Гормоны гипоталамуса подразделяются на две категории: рилизинг гормоны, стимулирующие высвобождение определенного гормона гипофиза, и рилизинг - ингибирующие, подавляющие секрецию. Все известные гормоны гипоталамуса полипептиды, за исключением дофамина, который представляет собой модифицированную молекулу тирозина. Гипоталамические пептиды синтезируются как более крупные молекулы прогормонов с аминокислотными последовательностями ("проводниками"), которые облегчают их перемещение в эндоплазматический ретикулум для дальнейшей обработки перед высвобождением. Синтез прогормонов происходит в клеточных телах гипоталамических нейронов. Молекула прогормона расщепляется с образованием активного гормона в гранулах, которые перемещаются вниз по аксонам синтезирующих нейронов. Гормон секретируется в пульсирующем режиме в периваскулярное пространство фенестрированной капиллярной системы, которая обеспечивает доставку рилизинг-стимулирующего или рилизинг-ингибирующего гормона в переднюю долю гипофиза. Гормоны гипоталамуса и передней доли гипофиза перечислены в табл. 1. 7 Табл. 1. Гормоны гипоталамуса и передней доли гипофиза. гормон аббревиатура другие названия Тиреотропинрилизинг-гормон ТРГ Кортикотропинрилизинг-гормон КРГ Рилизинг-фактор гормона роста РФГР Гонадотропинрилизинг-гормон ГнРГ ЛГРГ ДА ПИФ, пролактинингибирующий фактор Аргинин-вазопрессин АВП АДГ, антидиуретический гормон Тиреотропный гормон ТТГ Тиреотропин АКТГ Кортикотропин Соматостатин Дофамин Адренокортикотропный гормон Пролактин ПРЛ Гормон роста ГР Фолликулостимулирующий гормон ФСГ Лютеинизирующий гормон ЛГ Соматотропный гормон Гипоталамус и гипофиз расположены снаружи от гематоэнцефалического барьера, что позволяет им реагировать на концентрации циркулирующих в крови гормонов и других компонентов крови, а гормональным продуктам гипоталамуса и гипофиза легко попадать в кровеносную систему. Гормоны гипоталамуса переносятся в переднюю долю гипофиза через сосудистую воротную систему, очень напоминающую воротную систему, посредством которой доставляются питательные вещества, лекарственные препараты и другие молекулы от всасывающей поверхности желудочнокишечного тракта в печень для первичной обработки. Капилляры гипоталамуса идут к сплетению вен, спускающемуся к гипофизарной ножке. Венозная система разветвляется, образуя еще одну сеть капилляров, обеспечивающую в клетках передней доли гипофиза относительно высокую концентрацию гипоталамических гормонов. Концентрации большинства гипоталамических гормонов в периферической крови очень малы. Некоторые рилизинг-гормоны гипоталамуса обнаружены также в других тканях - в головном мозге, поджелудочной железе и желудочно-кишечном тракте. Значение этого факта пока неизвестно. 8 Ядра гипоталамуса имеют множественные связи с расположенным выше средним мозгом. Так, супраоптическое ядро, известное как супрахиазматическое ядро, служит внутренним пульсовым генератором для своеобразных внутренних часов, координирующих ритм секреции гормонов. Свет, поступающий через оптическую систему, запускает механизм, посредством которого он влияет на определенные параметры гормональной секреции. Другие центры мозга передают информацию о сне, в разные фазы которого изменяется температура тела и концентрации гормона роста и кортизола (рис.2). Рис. 2. Циркадный ритм секреции гормонов гипофиза. Гормон роста (ГР) и ЛКТГ, также как и другие гормоны, секретируются эпизодически; на характер секреции влияют уровень активности, сон и световое воздействие. Передняя доля гипофиза. Передняя доля гипофиза, или аденогипофиз, в эмбриогенезе развивается из кармана Ратке. Клетки будущей передней доли гипофиза мигрируют к месту их конечного расположения непосредственно под гипоталамусом. Задняя доля гипофиза в действительности является продолжением гипоталамуса и имеет исключительно невральное происхождение. Передняя и задняя доли гипофиза расположены в хорошо защищенном кармане клиновидной кости, называемом турецким седлом (см. рис.1). Гипофизарная ножка, соединяющая гипоталамус и гипофиз, проходит через мембрану — диафрагму седла. Она отделяет гипофизарную ямку от лежащего выше гипоталамуса и представляет собой складку менингеальной оболочки. Гипофиз не покрыт менингеальными оболочками, но он омывается спинномозговой жидкостью (СМЖ), и гормоны 9 передней доли гипофиза обнаруживаются в ней. Сама ножка в основном состоит из аксонов нейронов задней доли гипофиза. Вместе эти аксоны образуют структурную основу для портального венозного сплетения, доставляющего гипоталамические гормоны в переднюю долю гипофиза. Передняя и задняя доли гипофиза, расположенные в турецком седле, окружены костной тканью, за исключением верхней части, где гипофизарная ножка и портальная система входят в седло. Непосредственно над седлом и под гипоталамусом расположен зрительный перекрест, в котором нервные волокна, идущие от назальной части сетчатки каждого глаза, перекрещиваются, образуя зрительные тракты. Давление опухоли гипофиза, развивающейся в области турецкого седла, способно вызвать дисфункцию зрительного перекреста и привести к нарушению периферического зрения с уменьшением его остроты в полях назальной области сетчатки. Шесть гормонов передней доли гипофиза секретируются пятью типами клеток (табл. 2), имеющими общую клетку-предшественника. Все гормоны передней доли гипофиза относятся к пептидам. ЛГ, ФСГ и ТСГ гликопротеины с двумя пептидными цепями, альфа - (α) и бета - (β). αсубъединица у этих гормонов одинакова. Наличие относительно небольших различий в аминокислотной последовательности β - субъединицы приводит к тому, что функции гормонов неодинаковы. Оба гонадотропина, ЛГ и ФСГ, секретируются одной и той же клеточной линией - гонадотрофами. Гормон роста, пролактин и адренокортикотропный гормон (АКТГ) представляют собой одиночные скрученные белковые цепи. Некоторые гормоны передней доли гипофиза обладают местными эффектами, но основная их функция — это действие на специфические органы или ткани-мишени. Поскольку гормоны гипоталамуса и передней доли гипофиза метаболизируются быстро, время их полусуществования в плазме относительно небольшое (менее 60 мин). Кинетика воздействия на ткани-мишени, однако, может значительно варьировать, и сроки действия обычно более продолжительны. Табл. 2. Клетки передней доли гипофиза. тип клетки молекулярный вес гормона (Да) гормон процент клеточного содержания Соматотрофы СТГ 21800 40-50 Лактотрофы Кортикотрофы ПРЛ АКТГ 22500 4500 15-25 10-20 Гонадотрофы ЛГ, ФСГ 29000 10 Тиреотрофы ТТГ 29000 5 СТГ − соматотропный гормон; ПРЛ − пролактин; АКТГ − адренокортикотропный гормон; ЛГ − 10 лютеинизирующий гормон, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, ТТГ - тиреотропный гормон. Гормоны, влияющие на функцию щитовидной железы: гипоталамогипофизарно-тиреоидная система. Функция щитовидной железы регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. ТСГ, стимулирующий синтез и высвобождение тиреоидного гормона из щитовидной железы, секретируется передней долей гипофиза в ответ на стимуляцию ТРГ. Обратный контроль гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси в значительной степени опосредуется модуляцией тиреоидным гормоном восприимчивости ТСГ по отношению к ТРГ (см. рис.3). Рис.3. Регуляция функции щитовидной железы. Тиреоидный гормон контролирует собственную выработку посредством механизма отрицательной обратной связи как на гипоталамическом, так и на гипофизарном уровне. Концентрация Т3, основной активной формы тиреоидного гормона, в тиреотропных клетках передней доли гипофиза регулирует синтез и секрецию ТСГ. Высокие концентрации Тз, либо поступающего непосредственно из щитовидной железы, либо образующегося в результате монодейодирования Т4, приводят к полному прекращению секреции ТСГ. При низких концентрациях тиреоидного гормона, обусловленных болезнью щитовидной железы или передозировкой антитиреоидных препаратов, повышается содержание ТСГ и значительно увеличивается чувствительность тиреотропных клеток к ТРГ (см. рис.4). 11 Рис.4. Модуляция секреции ТСГ. Содержание циркулирующего тиреопдного гормона модифицирует секрецию ТСГ, вызванную гипоталамическим рилизинг-фактором, ТРГ Помимо модулирующего действия тиреоидного гормона на гипофизарном уровне, Тз также подавляет высвобождение ТРГ из гипоталамуса. И общая α - субъединица, и специфическая β - субъединица молекулы ТСГ синтезируются тиреотропом. Сборка субъединиц, в результате которой образуется молекула активного ТСГ, происходит на гладком эндоплазматическом ретикулуме. Ингибирующий элемент, связывающий Т3, подавляет транскрипцию генов как α -, так и β - субъединиц ТСГ. Секреция ТСГ регулируется исключительно конечным продуктом системы – Т3. ТРГ также стимулирует секрецию пролактина, однако физиологическое значение этого явления пока не известно. Неясным остается и значение экстрагипо-таламической выработки ТРГ в коре головного мозга, спинном мозге, островках поджелудочной железы и желудочно-кишечном тракте. Гормоны, влияющие на функцию коры надпочечников: гипоталамогипофизарно-надпочечниковая система. Попав в систему воротной вены, гипоталамический КРГ стимулирует высвобождение АКТГ кортикотропами передней доли гипофиза. АКТГ, в свою очередь, индуцирует секрецию кортизола корой надпочечников. КРГ синтезируется в виде препрогормона в клетках паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Высвобождение КРГ, приводящее к увеличению уровня АКТГ и последующему нарастанию секреции кортизола, возникает под воздействием внутреннего суточного ритма. Помимо этого, высвобождение КРГ и возникновение следующего за этим каскада событий может провоцироваться стрессом — как физическим, так и эмоциональным — посредством механизма, перекрывающего влияние суточного ритма (рис.5). Цитокины, высвобождаемые при воспалении, также способны активировать гипоталамо12 гипофизарно-надпочечниковую систему. Кортизол, системы, ингибирует секрецию как КРГ, так и АКТГ. конечный продукт Рис.5. Регуляция функции коры надпочечников. Помимо отрицательной обратной связи, осуществляемой при участии кортизола, множество дополнительных факторов контролируют секрецию АКТТ и кортизола. АКТГ синтезируется и секретируется кортикотропами передней доли гипофиза в ответ на стимуляцию КРГ, а также АВП через рецептор вазопрессина типа 1 (V1). Связывание КРГ-рецептора на поверхности кортикотропной клетки передней доли гипофиза активирует систему протеинкиназы, которая запускает синтез молекулы-предшественника АКТГ. Физиологическое значение стимуляции процесса выделения АКТГ аргинин вазопрессином неясно и, возможно, не значимо при обычных повседневных условиях. Сильный стресс, особенно вследствие снижения объема циркулирующей крови или кровотечения, ведет к увеличению выработки АВП и последующему усилению секреции АКТГ, Возникающее в результате этого увеличение секреции кортизола способствует компенсации снижения объема крови, послужившего стимулом для АВП. Проопиомеланокортин (ПОМК), предшественник молекулы АКТГ, вырабатывается кортикотропами. Этот протеин состоит из 268 аминокислот и подвергается значительным послетранскрипционным изменениям, приводящим 13 к образованию активной 39-аминокислотной молекулы АКТГ и β липопротеина, молекулы из 89 аминокислот, функциональное значение которой неизвестно. При определенных условиях молекула-предшественник может расщепляться на меланоцитсти-мулирующий гормон (МСГ) и β - эндорфин. Синтез ПОМК и дальнейшеее образование АКТГ ингибируются кортизолом, который подавляет транскрипцию гена ПОМК. Как и у других белковых гормонов, период полусуществования АКТГ в плазме крови очень короток и измеряется минутами. АКТГ влияет на многие ткани, однако основной его эффект — это стимуляция выработки кортизола корой надпочечников и, при высоких концентрациях, выработки альдостерона. Гормон роста и регулирующие его гормоны. Гормон роста (ГР) — пептидный гормон, состоящий из 191 аминокислоты,— играет ключевую роль в процессах роста и развития организма от момента рождения до юности. Помимо стимуляции роста костей и некоторых мягких тканей, ГР многообразно влияет на метаболизм. В пренатальном периоде рост и развитие не зависят от ГР, но его воздействие на эти процессы отчетливо видно у детей с синдромами недостатка или избытка гормона. Избыток ГР в препубертатном периоде и до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После полового созревания, когда эпифизарные пластинки роста закрываются и прекращается удлинение костей, избыток ГР вызывает акромегалию — синдром, при котором отмечаются расширение костей, утолщение мягких тканей и разнообразные метаболические нарушения. Многие метаболические эффекты ГР могут быть охарактеризованы как противодействие эффектам инсулина. В других ситуацих воздействия ГР аналогичны эффектам инсулина. При дефиците или неэффективности ГР дети малорослые. Роль гормона роста у взрослых людей, у которых процесс роста уже завершен, окончательно не выяснена. Синдром недостаточности гормона у взрослых, достигших полового созревания, четко не установлен. Синтез и секреция данного гормона регулируются стимулирующим гормоном, рилизинг-фактором гормона роста (РФГР), и рилизингингибирующим гормоном, соматостатином (СС) (рис.6), которые действуют через систему протеинкиназы, контролирующей транскрипцию гена ГР. Помимо этого, транскрипция и высвобождение ГР ингибируются одним из продуктов его метаболизма, инсу-линоподобным фактором роста-1 (ИФР-1). Секреция ГР имеет пульсирующий характер и достигает максимума в первые несколько часов после засыпания. Физическая нагрузка, стресс — как физический, так и эмоциональный — и употребление в пищу некоторых продуктов стимулируют секрецию ГР. Попав в кровоток, ГР готов к связыванию с рецепторами ГР в печени и других тканях. В печени он стимулирует выработку ИФР-1, называемого также соматомедином С. Этот белок выделяется в кровоток и необходим для дифференцировки и клонального развития хондроцитов, особенно в эпифизарных ростовых пластинках. В других тканях инсулиноподобный эффект наблюдается при увеличении 14 потребления глюкозы и аминокислот. Помимо этого, при участии ИФР-1 реализуется механизм отрицательной обратной связи секреции гормона роста. Рис. 6. Регуляция секреции гормона роста. Стимулирующие и ингибирующие гормоны гипоталамуса регулируют секрецию ГР. ГР регулирует рост посредством стимуляции выработки ИФР-1 печенью. Помимо этого, ГР оказывает множественные влияния на метаболизм. Пролактин. Пролактин (ПРЛ) является белковым гормоном, химически аналогичным ГР. Он состоит из 199 аминокислот с тремя внутримолекулярными дисульфидными связями. Физиологическая функция пролактина у мужчин неясна. У женщин пролактин задействован в процессе развития грудных желез в период полового созревания и подготовке молочных желез к лактации после родов. Изолированно пролактин не стимулирует выработку молока; это возможно только если имеется развившаяся грудь и присутствие эстрогена. В отличие от других гормонов передней доли гипофиза, ПРЛ находится под тоническим ингибиторным контролем своего основного регулирующего гормона, допамина (ДА). При связывании допамина с поверхностным рецептором лактотропных клеток секреция ПРЛ подавляется. Когда содержание допамина снижается (например при грудном вскармливании) через спинальный афферентный путь, секреция пролактина возрастает (рис.7). Любое нарушение выработки, секреции ДА или его доставки через воротную систему 15 способствует повышению содержания пролактина. Эстроген облегчает выработку ПРЛ посредством эстрогенчувствительного элемента на гене ПРЛ. Высокое содержание ПРЛ во время беременности и низкое у женщин в постменопаузальном периоде, у детей и мужчин опосредованы этим эстрогенчувствительным элементом, регулирующим синтез ПРЛ. ТРГ и ВИП также стимулируют выработку ПРЛ, хотя физиологическое значение этого феномена неизвестно. ПРЛ влияет на менструальную функцию, подавляя овуляцию и укорачивая лютеиновую фазу менструального цикла. Повышение концентрации ПРЛ приводят у некоторых женщин к олиго - и аменорее. Рис.7. Регуляция секреции ПРЛ. ПРЛ, в отличие от других гормонов передней доли гипофиза, активно секретируется, если его секреция не подавляется ДА, рилизингингибирующим фактором ПРЛ. Грудное вскармливание подавляет секрецию ДА, приводя к увеличению секреции ПРЛ. Гонадотропины и регулирующие их гормоны. Гонадотропины, ЛГ и ФСГ, названы так за их действие на женские половые железы, яичники. У женщин ФСГ вызывает стимуляцию фолликула яичника и выработку эстрогена; у мужчин – образование спермы. ЛГ индуцирует выработку тестостерона мужскими половыми железами, а у женщин — изменения в яичнике, приводящие к овуляции и продукции прогестерона. Как и ТСГ, ЛГ и ФСГ являются гликопротеинами с одинаковой α - субъединицей. β- субъединицы гормонов имеют небольшие, но важные различия, определяющие их функциональные особенности. 16 ГнРГ — это гипоталамический рилизинг-гормон как для ЛГ, так и для ФСГ. В течение многих лет его называли рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона, поскольку секреция ЛГ на введенную дозу ГнРГ значительно превышает ответную реакцию выделения ФСГ. ГнРГ представляет собой полипептид, состоящий из 10 аминокислот, который синтезируется в терминальной пластинке гипоталамуса. Он, как и многие другие полипептидные рилизинг – гормоны, составляет часть большой молекулы препрогормона предшественника. На рис.8 представлена схема регуляции функции половых желез. Рис. 8. Регуляция функции гонад. Секреция ЛГ и ФСГ начинается в период полового созревания и продолжается в течение взрослой жизни. У мужчин выработка тестостерона и спермы регулируется по классическим петлям отрицательной обратной связи. У женщин действует более сложная система, включающая как положительную, так и отрицательную обратную связь и регулирующая функцию яичника до наступления менопаузы, во время которой яичник перестает функционировать. Задняя доля гипофиза. Нейроны, окончания которых образуют заднюю долю гипофиза, формируют самый главный нейроэндокринный орган. Эти клетки являются частью центральной нервной системы и обладают также функцией гормонсекретирующих желез. Именно понимание того, что нервная и эндокринная функции сочетаются, привело к формированию понятия нейроэндокринологии. Задняя доля гипофиза, или нейрогипофиз, только одна из частей 17 нейросекреторного органа. В ней хранятся и высвобождаются полипептидные гормоны - вазопрессин (также называемый антидиуретическим гормоном [АДГ]) и окситоцин. Название вазопрессин связано с тем, что эта молекула обладает мощным вазоконстрикторным действием. Кроме того, она же открывает каналы для воды в собирательных трубках почки, что приводит к реабсорбции воды и образованию концентрированной мочи - отсюда еще одно название: антидиуретический гормон. Секретируемый в ответ на повышение осмоляльности или уменьшение эффективного объема крови, вазопрессин обеспечивает реабсорбцию воды почкой. Такое сохранение воды в организме позволяет поддерживать нормальные величины осмоляльности и эффективного объема крови. Окситоцин, второй гормон задней доли гипофиза, стимулирует сокращение матки и задействован в процессе родоразрешения. Рис.9. Анатомия задней доли гипофиза и гипоталамуса - вид сбоку. Задняя доля гипофиза состоит в основном из аксонов и нервных окончаний нейронов, тела которых расположены в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Анатомия. Тела нейронов задней доли гипофиза расположены в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Гипофизарная ножка состоит из пучка аксонов (нейрогипофизарный тракт), которые соединяют тела клеток, расположенные в гипоталамусе, с их нервными окончаниями в задней части турецкого седла (рис.9). В эмбриогенезе нейрогипофиз развивается как выпячивание дна третьего желудочка мозга, спускающееся к месту своего расположения в гипофизарной 18 ямке. Нижняя гипофизарная артерия, ветвь внутренней сонной артерии, обеспечивает обильное кровоснабжение. Венозный отток осуществляется через кавернозный синус. Гормоны задней доли гипофиза. Химическое строение вазопрессина и окситоцина. Оба гормона задней доли гипофиза - вазопрессин (АДГ) и окситоцин являются октапептидами, структура которых включает кольцо, состоящее из пяти аминокислот и боковую цепь из трех аминокислот. Эти молекулы отличаются друг от друга только двумя аминокислотными остатками (рис.10). Рис.10. Молекулы вазопрессина (АДГ) и окситоцина. И АДГ, и окситоцин синтезируются как большие молекулы прогормона в разных клетках супра-оптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. После завершения проса синтеза каждый прогормон упаковывается во внутриклеточные гранулы, которые спускаются из гипоталамических ядер по аксонам со скоростью около 1-3 мм/ч. В этих гранулах молекулы прогормонов расщепляются ферментами до активных молекул гормонов и белков, называемых нейрофизинами. В состав молекулы-предшественника (прогормона) вазопрессина входит также гликопептид. Связи между АДГ и окситоцином и их соответствующими нейрофизинами высокоспецифичны, но слабы. Деполяризация нейрона приводит к высвобождению посредством экзоцитоза активных гормонов вместе со всем содержимым гранул. Посредством слияния гранул с клеточной мембраной аксона их содержимое попадает во внеклеточное пространство. Молярное соотношение нейрофизина и АДГ в гипоталамусе и задней доле гипофиза один к одному, но в кровотоке содержание нейрофизина гораздо выше, что, вероятно, обусловлено очень коротким периодом полусуществования АДГ. Секреция АДГ происходит не постоянно, а в виде выбросов в ответ на деполяризацию нейрона. Помимо секреции в задней доле гипофиза, некоторое количество АДГ и окситоцина высвобождается в области капилляров воротной системы среднего бугра из аксонов, которые оканчиваются, не достигая задней доли гипофиза. 19 После секреции АДГ и окситоцин циркулируют в виде свободных полипептидов с коротким периодом полусуществования (1-10 мин). Разрушение гормонов происходит в почках и печени. Регуляция секреции. Осморегуляция Повышение осмоляльности сыворотки крови стимулирует, а снижение — подавляет через центры переднего гипоталамуса секрецию АДГ. Супраоптическое и паравентрикулярное ядра не обладают осморецепторами, но, по-видимому, осморецеиторы расположены в непосредственной близости от них. Гипертонические растворы хлорида натрия или сахарозы стимулируют секрецию АДГ, а гипертонические растворы мочевины и глюкозы — нет. Эти различия объясняются способностью осмотически активных частиц пересекать мембрану осморецептора. Поскольку осмоляльность плазмы определяется концентрацией многих различных растворенных веществ, в том числе мочевины и глюкозы, общая осмоляльность плазмы не всегда четко соответствует уровню АДГ. Рис.11. Зависимость между концентрацией АДГ в плазме и осмоляльностью плазмы. Уменьшение объема приводит к сдвигу кривой влево, в то время как увеличение объема вправо. По-видимому, порог раздражения осморецептора равен 280 мОсм/кг Н20. Если при нормальных величинах объема крови осмоляльность ниже этого уровня, АДГ секретируется в небольших количествах или не секретируется вообще. Максимальное содержание АДГ наблюдается при осмоляльности, равной примерно 295 мОсм/кг Н20 (рис.11). Барорегуляция Секреция АДГ зависит также от объема крови и артериального давления. Рецепторы, расположенные в стенке грудной клетки, левом предсердии, дуге аорты и каротидных синусах, воспринимают изменения объема и давления 20 крови. Через блуждающий и языкоглоточный нервы и далее по проводящим путям импульсы от этих рецепторов достигают супраоптического и паравентрикулярного ядер. Уменьшение объема крови на 5-10 % сопровождается значительным ростом концентрации АДГ до величин, при которых гормон оказывает как выраженное вазопрессорное, так и антидиуретическое действие. При снижении среднего артериального давления на 5 % или более секреция АДГ несколько увеличивается. Этот феномен отчасти объясняет повышение содержания АДГ во время сна. Взаимодействие между системами баро- и осморецепторов давно привлекает внимание исследователей. В обычных условиях, при небольших колебаниях объема крови система осморецепторов является основным регулятором секреции АДГ (рис.11). При уменьшении объема циркулирующей крови системы осмо- и баро-рецепторов функционируют интегрированно. Уменьшение объема снижает осмотический порог, сдвигая кривую зависимости уровня АДГ от осмоляльности влево, в то время как при увеличении объема она сдвигается вправо. Значительное уменьшение объема, как эффективного, так и истинного, сопровождается бароре-цепторной стимуляцией секреции АДГ, несмотря на выраженную гипоосмоляль-ность. В результате объем крови сохраняется неизменным за счет тоничности. Боль, сильный стресс, гипоксия, гиперкапния и тошнота также стимулируют высвобождение АДГ, но механизм этого явления неясен. В ЦНС стимуляция аце-тилхолиновых и α - адренергических рецепторов способствует высвобождению АДГ, в то время как стимуляция β - адренергических рецепторов подавляет. Эффекты АДГ. Наличие АДГ в кровотоке способствует реабсорбции воды из дистальных извитых канальцев нефрона и собирательных трубок. Этот процесс обеспечивает сохранение в организме воды и образование концентрированной мочи. Реабсорбированная вода не выводится и остается в организме человека, понижая осмоляльность плазмы и способствуя поддержанию как объема крови, так и общего объема жидкости в организме. Реабсорбция воды замыкает петлю обратной связи и в дальнейшем приводит к уменьшению секреции АДГ. Почечный эффект АДГ проявляется при относительно низких концентрациях гормона. В более высоких концентрациях АДГ оказывает вазоконстрикторное действие, повышая артериальное давление. Описаны два разных механизма гормонального действия АДГ. Вазоактивные эффекты опосредуются V1 - рецептором, расположенным на гладкомышечных клетках стенок сосудов. Сигнал, возникающий на V1 рецепторе под воздействием АДГ, приводит к активации фосфолипазы С, при участии которой образуются инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Последний активирует протеинкиназу С, а инозитолтрифосфат мобилизует внутриклеточный кальций, что обеспечивает сокращение гладкомышечных клеток. Влияния АДГ на почки опосредуются через V2 - рецептор, 21 расположенный на поверхности клеток. Связывание гормона с этим рецептором активирует аденилатциклазу, что, в свою очередь, способствует образованию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и активации протеинкиназы А. В результате такой стимуляции водные каналы встраиваются в клеточную мембрану, и вода выходит из просвета канальцев. Движение воды через мембраны дистальных извитых канальцев и собирательных трубок приводит к образованию концентрированной мочи и сохранению воды в организме. Кортикомедуллярный осмотический градиент, формирующийся в результате действия в нефроне противоточной системы и кортикального разводящего сегмента, делает возможным выделение либо очень разведенной (50 мОсм/кг Н20) либо очень концентрированной (1200 мОсм/кг Н20) мочи. В отсутствии АДГ вода не реабсорбируется и выводится большой объем очень разведенной мочи. При участии АДГ вода реабсорбируется в мозговом веществе почки и почечном сосочке, обеспечивая ее сохранение и выделение небольшого объема концентрированной мочи. Окситоцин. У женщин окситоцин секретируется в ответ на стимуляцию сосков и рецепторов растяжения, расположенных во влагалище. Выброс окситоцина, наблюдающийся на последних стадиях родов, и повышение его содержания в крови во время полового акта, вероятно, связаны со стимуляцией рецепторов влагалища. Относительно нормальное протекание родов возможно и без центральной выработки окситоцина, но, по-видимому, гормон всеже играет определенную роль в обеспечении нормального родового акта. Для индукции родовой деятельности или стимуляции сокращений матки часто вводят окситоцин экзогенно. Показано, что окситоцин вырабатывается самой маткой и, вероятно, оказывает на нее пара-кринный эффект. Окситоцин обнаружен также и в других тканях, в том числе в спинном мозге, где он способен функционировать как нейромедиатор. ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ. Изучение заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы является одним из приоритетных направлений клинической эндокринологии. Аденомы гипофиза составляют около 10% всех внутричерепных опухолей. Клиническая картина определяется синдромами гипер- или гипосекреции гормонов аденогипофиза в зависимости от варианта аденомы (кортикотропиномы, соматотропиномы, пролактиномы, тиреотропиномы, гонадотропиномы, аденомы, секретирующей несколько гормонов), а также симптомы, вызванные непосредственным механическим воздействием опухоли на окружающие структуры. Недиагностированные при жизни аденомы гипофиза обнаруживаются в 11-23% всех аутопсий. Опухоли гипофиза, как правило, доброкачественные. Опухоли гипофиза чаще происходят из одного дифференцированного 22 типа клетки, секретирующей определенный гормон - пролактин, соматотропный гормон (СТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Однако опухоли могут содержать и секретировать более чем один гормон. Наиболее часто встречаются следующие комбинации: СТГ и ПРЛ; СТГ и ТТГ; СТГ, ПРЛ и ТТГ. Избыток гормонов, секретирующихся аденоматозной тканью передней доли гипофиза, приводит к развитию характерных гиперсекреторных синдромов, таких как, акромегалия или гигантизм, болезнь Иценко-Кушинга, галакторея – аменорея (гиперпролактинемия) и вторичный гипертиреоз. Около 25-30% всех опухолей гипофиза не вызывают клинических проявлений гормональной гиперсекреции и называются гормонально-неактивными. Термин "гормонально-неактивная" является только клиническим, поскольку в настоящее время по результатам иммуногистохимических исследований таких опухолей установлено, что большинство из них синтезируют и секретируют гормоны, главным образом субъединицы гликопротеиновых гормонов - β-ЛГ, β-ФСГ, β-ТТГ. Патогенез. Возникновение опухолей гипофиза носит в основном спорадический характер, но может быть и наследственно-обусловленным. Примером последнего является синдром множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-1) - наследственный аутосомно-доминантный синдром, проявляющийся опухолью передней доли гипофиза, опухолью или гиперплазией паращитовидных желез и островковой части поджелудочной железы. Пусковым механизмом развития опухолевого процесса являются хромосомные мутации, ведущие к моноклональной экспансии одной трансформированной клетки, после чего следует целый ряд процессов, которые приводят к опухолевой прогрессии. К ним относятся рецепторные сигналы гипоталамических и периферических гормонов, сигналы паракринных ростовых факторов, нарушающих регуляцию клеточного цикла. Гипоталамические нейрогормоны могут играть роль в активации роста аденом, так как они выполняют сложную роль в реализации гипофизарной функции, они контролируют синтез гормонов, их освобождение, процессы дифференцировки и пролиферации гипофизарных клеток. Классификация. Опухоли гипофиза являются наиболее распространенными образованиями селлярной области. Клинические проявления при этом зависят от нарушения секреторной активности опухолевых клеток и типа продуцируемого гормона. Классификация аденом гипофиза. По секретируемым гормонам: - СТГ продуцирующие опухоли - соматотропиномы, - АКТГ - кортикотропиномы, - ЛГ и/или ФСГ - гонадотропиномы, - ТТГ - тиреотропиномы, - ПРЛ - пролактиномы, 23 - Смешанной активности (продуцирующие несколько гормонов) По размерам: - микроаденомы (диаметр менее 10 мм) - макроаденомы (диаметр 10-30 мм) - гигантские аденомы (диаметр более 30 мм) По происхождению: - первичные гипофизарные - вторичные (вследствие гипофункции периферических эндокринных желез) - опухоли, обусловленные эктопической секрецией рилизинг-гормонов По локализации: - интраселлярные (рост в пределах турецкого седла) - экстраселлярные (рост за пределы турецкого седла) ۰ супраселлярные - без зрительных нарушений - со зрительными нарушениями ۰ инфраселлярные ۰ параселлярные ۰ ретроселлярные ۰ антеселлярные Отдельно стоит группа гормонально-неактивных аденом, в ряде случаев протекающих с недостаточной продукцией гормонов передней доли гипофиза с клиническими проявлениями частичной недостаточности секреции тропных гормонов или пангипопитуитаризма. Клиническая картина. Как гормонально-активные, так и гормональнонеактивные опухоли, в зависимости от своей локализации, могут проявляться: 1. общемозговыми симптомами, характерными для объемного образования головного мозга: головными болями, нарушениями зрения (обычно битемпоральной гемианопсией вследствие сдавления зрительного перекреста), параличом глазодвигательных мышц, гидроцефалией, судорогами и ликворреей. Эти симптомы встречаются при крупных интраселлярных опухолях (макроаденомы, диаметр > 1 см) и экстраселлярных опухолях чаще, чем при мелких интраселлярных опухолях. Крупные опухоли, разрушающие соседние структуры мозга, нередко служат причиной гипопитуитаризма и несахарного диабета. У 15-20% больных происходят спонтанные кровоизлияния в опухоль. Симптомы таких кровоизлияний: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, паралич глазодвигательных мышц, оглушенность, кома. В тяжелых случаях требуются эвакуация гематомы, инфузионная терапия и заместительная терапия глюкокортикоидами. 2. симптомами, обусловленными гормональными нарушениями, которые зависят от вида гормона синтезируемого в избытке опухолью (в случае если опухоль гормонально активная). Диагностика. Для выявления и уточнения характера аденомы используются следующие лабораторные, инструментальные методы исследования. 24 Инструментальные методы (топическая диагностика). ▪ определение полей зрения и состояние глазного дна ▪ рентгенокраниография ▪ КТ-исследование ▪ МРТ-исследование (метод выбора) Лабораторные методы. Гормональное исследование. ▪ базальные уровни гормонов в крови ▪ суточные колебания гормонов в крови ▪ суточная экскреция гормонов с мочой ▪ динамические супрессивные и стимулирующие тесты. Рентгенодиагностика опухолей гипофиза основывается на определении размеров турецкого седла и детальном изучении его стенок (структуры, толщины, контура, распространенности изменений). У здоровых людей нормальные размеры турецкого седла составляют: сагиттальный -12-15 мм, вертикальный - 8-9 мм. Рис.12. Рентгенологические ориентиры турецкого седла при боковой рентгенокраниографии. Большие аденомы гипофиза, вызывая значительное увеличение размеров, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла, как правило, не представляют диагностических трудностей. При этом удается не только выявить аденому гипофиза, но и определить характер и направление роста (супра-, инфра-, пара-, ретроселлярный). Увеличение размеров турецкого седла может быть обусловлено также «пустым» турецким седлом. При этом в стенках седла не выявляется деструктивных изменений. 25 Рис. 13. Схематическое изображение аденом гипофиза на краниограммах. а — структура стенок нормального турецкого седла; б — локальная атрофия и остеопороз дна и стенок турецкого седла при микроаденоме гипофиза; в — тотальная атрофия и остеопороз стенок турецкого седла при микроаденоме гипофиза; г — макроаденома гипофиза с преимущественно антеселлярным ростом; д — макроаденома гипофиза с преимущественно ретроселлярным ростом; е — макроаденома гипофиза с преимущественно инфраселлярным ростом; ж — краниофарингиома. К рентгенографическим признакам аденомы можно отнести: Явные признаки: - увеличение размеров турецкого седла; - двухконтурность турецкого седла. Косвенные признаки: - локальный или тотальный остеопороз спинки или стенок седла; - локальное истончение стенки седла; - истончение передних и задних клиновидных отростков; - неровность участка внутреннего контура костной стенки седла. Более информативным методом визуализации гипофиза является компьютерная томография (КТ). КТ-исследование позволяет выявить изменения плотности гипофиза и, следовательно, дифференцировать микро- и макроаденомы, «пустое» седло и кисты от нормальной ткани гипофиза. Тем не менее, патология хиазмально-селлярной области трудна для диагностики с помощью КТ-исследования из-за наличия артефактов и невозможности дифференцировать небольшие патологические образования, рентгенологическая плотность которых близка к плотности цереброспинальной жидкости или нормальной мозговой ткани. Доза рентгеновского облучения является тем фактором, который ограничивает возможность многократного исследования и длительного динамического наблюдения Методом выбора визуализации гипофиза и гипоталамуса, а также методом выбора топической диагностики новообразований гипоталамогипофизарной области является МРТ-исследование. 26 Рис.14. Схематическое изображение состояния гипофиза на МРТ в норме и при различных патологических процессах. а — неизмененный гипофиз; б — макроаденома гипофиза; в — аденома гипофиза с кистозным компонентом; г — киста гипофиза; д — варианты «пустого» турецкого седла; е — гиперплазия гипофиза или гипофизит; ж — дистрофические и кистозные изменения; з — утолщенный стебель и атрофия гипофиза. Нормальный гипофиз на МРТ имеет очертания эллипса. МРТ позволяет различить малейшие изменения структуры гипофиза. Костная ткань и различные обызвествления на МРТ не дифференцируются. Использование контрастных веществ значительно увеличивает диагностические возможности МРТ-исследования. Главными диагностическими критериями опухоли гипофиза являются его размеры, характер контуров, положение гипофиза по отношению к окружающим его структурам, их смещение и очаговая неоднородность МРсигнала от аденогипофиза. Гормональное исследование позволяет заключить наличие или отсутствие гормональной активности аденомы, вид секретируемого гормона/гормонов. Важно определять не только базальные уровни гормонов в крови, но и их суточные колебания в крови, суточную экскрецию гормонов с мочой. В ряде случаев проводят динамические супрессивные и стимулирующие тесты. СОМАТОТРОПИНОМА. Акромегалия - нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, 27 различных видов метаболизма. Гигантизм - нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста субъекта. Чаще всего заболевание акромегалией отмечают в возрасте 20-40 лет. На 1 млн. населения приходится 50-70 случаев заболевания акромегалией. Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в 10 раз таковую в контрольной популяции. Основными причинами сокращения продолжительности жизни и смертности больных акромегалией являются осложнения заболевания: сердечно-сосудистая патология, диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования и другие. Этиология и патогенез. Наиболее частой причиной развития акромегалии и гигантизма является гиперпродукция СТГ. В 95% случаев это первичная избыточная секреция СТГ эозинофильной аденомой гипофиза Эктопическая секреция гормона роста встречается редко (5% случаев) и может быть эндокраниальной (опухоли глоточного и сфеноидального синуса) и экстракраниальной (опухоль поджелудочной железы, легких, средостения). Причиной акромегалии может быть эктопическая секреция соматолиберина (3% случаев): эндокраниальная (гамартома, ганглиоцитома); и экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, желудочнокишечного тракта). Продуцируемый в избытке СТГ индуцирует повышенную секрецию ростовых факторов (соматомединов), в основном инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который вырабатывается в печени, а также локальную повышенную продукцию ростовых факторов в мягких тканях, включая кости и хрящи. Под воздействием ростовых факторов в мягких тканях происходит отложение мукополисахаридов, включая глюкозаминогликаны, гиалуроновую кислоту, хондроитин-сульфат, возникает повышение продукции коллагена, пролиферация хрящей, что в конечном итоге приводит к росту и утолщению в мягких тканей, костей и хрящей и объясняет появление главных клинических симптомов заболевания. Кроме того, существует ряд состояний и заболеваний при которых может быть ложное повышение уровня СТГ натощак. К ним относятся: - боль - стресс - беременность - пубертатный период - СД - хроническое заболевание почек, сердца - длительное голодание - плохое питание 28 Поэтому однократное определение базального уровня СТГ не может как подтвердить, так и исключить диагноз акромегалии, особенно в случаях «мягкой» акромегалии, когда имеются минимальные клинические проявления заболевания. Клиника. Основные клинические проявления. ▪ Укрупнение конечностей, изменение черт лица, диастема, прогнатизм ▪ Головная боль ▪ Парестезии ▪ Отечность рук и лица ▪ Выраженная потливость ▪ Выраженная утомляемость ▪ Боли в суставах ▪ Боли в области сердца ▪ Нарушение менструального цикла ▪ Нарушения углеводного обмена Больные акромегалией предъявляют жалобы на изменение внешности: увеличение размеров кистей, стоп, характерно укрупнение черт лица за счет увеличения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти (прогнатизм), гипертрофии мягких тканей (носа, губ, ушей). Отмечается прогрессирующий рост размеров головы, кистей, стоп (сигарообразные пальцы, ластообразные кисти), головная боль, избыточная потливость, мышечная слабость, онемение пальцев рук и ног, нарушение прикуса, боли в суставах, ухудшение зрения, бесплодие. Кожные изменения являются результатом пролиферации соединительной ткани и накопления внутриклеточного матрикса. Кожа становится плотной, утолщенной, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы. В области складок и в местах повышенного трения отмечается гиперпигментация. Нередко выявляются гипертрихоз, гирсутизм, себорея, акне, повышенная влажность кожных покровов (в результате избыточного образования сальных и потовых желез). Увеличение содержания в коже кислых мукополисахаридов приводит к развитию интерстициального отека. Типичный признак акромегалии - увеличение клеточной массы всех внутренних органов (спланхномегалия) - языка (макроглоссия), слюнных желез, легких, сердца, печени, почек, кишечника и т.д. По мере развития заболевания происходит постепенное замещение функционально-активной ткани соединительной, с развитием полиорганных склеротических изменений. Наблюдается увеличение объема мышечной ткани с постепенным развитием проксимальной миопатии. В результате гипертрофии хрящевой ткани возникают деформации суставов с нарушением их подвижности и появлением болевого синдрома. Нарушение кровоснабжения и склерозирование гипертрофированных внутренних органов приводит к легочно-сердечной недостаточности. Развивается синдром внутричерепной гипертензии: повышение внутричерепного давления и/или компрессия диафрагмы турецкого седла растущей опухолью обусловливают возникновение головных болей, которые 29 иногда носят упорный характер. Поражение центральной и периферической нервной системы связано со сдавлением периферических нервных стволов гиперплазированными мягкими тканями и костными образованиями. Определяются потеря тактильной и болевой чувствительности пальцев рук (сдавления срединного нерва в карпальном туннеле). Нарушение зрительных функций вследствие развития хиазмального синдрома проявляется битемпоральной гемианопсией, прогрессирующим сужением полей зрения, отеком и атрофией дисков зрительных нервов. Аносмия, диэнцефальная эпилепсия, лихорадка, нарушения пищевого поведения, сна и бодрствования обуславливается опухолевой компрессией гипоталамуса и вышележащих отделов ЦНС с нарушением гемо- и ликвородинамики. Прорастание аденомы в третий желудочек может вызывать гидроцефалию и несахарный диабет. При поражении височных долей наблюдаются сложные парциальные припадки, при поражении лобных долей — характерные изменения интеллекта и личности, а при локализации опухоли в задней ямке - стволовые нарушения. Синдром апноэ во сне связан с разрастанием мягких тканей верхних дыхательных путей и поражением дыхательных центров. Кроме того, наблюдаются изменения других желез внутренней секреции: диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, связанное с избытком гормона роста, у 15-25% больных развивается гипотиреоз. Вторичный гипогонадизм у 60% женщин проявляется нарушением менструального цикла вплоть до аменореи, галактореей, бесплодием, у 40% мужчин - гинекомастией, снижением либидо, эректильной дисфункцией. Причиной этих нарушений являются недостаток продукции гипофизом гонадотропинов в результате влияния опухоли на окружающие клетки или сопутствующей гиперпролактинемией (при наличии смешанной опухоли соматопролактиномы). При акромегалии наблюдаются нарушение толерантности к углеводам или в 50% случаев манифестный СД, что связано с развитием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена проявляется гиперкальциурией и повышением уровня неорганического фосфора в крови. Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением его всасывания через желудочно-кишечный тракт благодаря повышению продукции паратгормона. У больных акромегалией наблюдается склонность к развитию сочетанных доброкачественных или злокачественных пролиферативных процессов. При клиническом обследовании нередко выявляются диффузный (или узловой) зоб, аденоматоз надпочечников, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки, поликистоз яичников, полипоз кишечника, колоректальный рак. По степени активности различают активную стадию (фазу) заболевания, стадию (фазу) ремиссии. 30 Характер течения заболевания может быть прогрессирующий и торпидный. Лабораторно-инструментальная диагностика. 1. Обязательные лабораторные методы исследования 1. Исследование секреции гормона роста - определение базального уровня СТГ в сыворотке крови. - определение СТГ каждые 30 минут в сыворотке крови на фоне нагрузки глюкозой (75 гр) в течение 2-х часов 2. Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) 3. Определение в крови уровня пролактина 2. Инструментальные методы исследования 1. Рентгенография черепа в боковой проекции 2. Компьютерная либо магнитно-резонансная томография, при необходимости с контрастированием (предпочтительнее МРТ). 3. Осмотр окулиста: оценка состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрия. 3. Дополнительные исследования (по показаниям) Определение в крови уровня ТТГ, св. Т4, и других гормонов по показаниям. УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ЭХО-кардиография, ЭКГ. Рентгенография органов грудной клетки. Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости (норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм), колоноскопия. Для оценки степени активности заболевания используют оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Утром натощак больной выпивает раствор, содержащий 75 г глюкозы. Кровь для определения СТГ берут через предварительно поставленный катетер до и затем в течение 2 ч после приема глюкозы каждые 30 мин. В норме гипергликемия способствует снижению секреции гормона роста (< 1 нг/мл). В активной фазе акромегалии в связи с автономным характером гиперсекреции СТГ такого снижения не наблюдается, что служит подтверждением диагноза. Относительным противопоказанием для проведения пробы является СД. Критерии исключения акромегалии 1. Случайный уровень СТГ < 0,4 нг/мл. 2. Нормальный уровень ИРФ-1 по отношению к данному полу и возрасту. 3. Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Лечение. Целью лечения акромегалии является ликвидация (или блокирование) избыточной продукции СТГ, нормализация секреции СТГ и ИРФ-1, устранение клинических симптомов заболевания и улучшение качества жизни больного. Существуют три метода лечения акромегалии - хирургический, 31 - лучевой и - медикаментозный. Основные факторы, определяющие выбор метода лечения. 1. Состояние зрения. 2. Размеры и характер роста аденомы. 3. Степень функциональной активности аденомы. 4. Возраст больного. 5. Наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений. 6. Желание больного. Хирургическое лечение. Практически во всех случаях заболевания предпочтение отдается хирургическому лечению, главным преимуществом которого является быстрота наступления эффекта: уже в раннем послеоперационном периоде в случае полного удаления аденомы отмечается нормализация секреции гомона роста. Применяется транскраниальная, либо транссфеноидальная аденомэктомия, что определяется размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. Метод позволяет достичь ремиссии заболевания в 30-50 % случаев удаления макроаденомы и в 70-80 % в случае удаления микроаденомы. Лучевая терапия. 1. Дистанционная γ-терапия. Проводится облучение гипоталамогипофизарной области в дозе 180-200 рад (1,8-2 Гр) ежедневно с двухдневным перерывом в течение 30-45 дней в суммарной дозе 4500-5000 рад (45-50 Гр). Курс облучения проводится однократно. Ремиссия заболевания происходит в 20-50 % случаев в сроки от 5 до 10 лет. γ-терапия как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии или категорическом отказе больного. 2. Протонотерапия. Одномоментное облучение области гипофиза потоком тяжелых протонных частиц в дозе 50-70 Грей, позволяющее достичь ремиссии заболевания у 39-46 % больных в сроки от 1 до 5 лет. Возможно повторное проведение облучения (не ранее, чем через 1 год) при наличии роста аденомы гипофиза. Протонотерапия как первичный метод лечения применяется при аденоме гипофиза до 1,5 см в диаметре у лиц до 55 лет с относительно невысокой активностью (уровень СТГ не более 20 нг/мл). 3. Стереотаксическая радиохирургия (техники линейного ускорения и гамма-нож). В настоящее время требуется дальнейшее накопление опыта для разработки четких показаний к проведению данного вида лучевой терапии. Из-за отсроченного эффекта облучения и высокого риска развития осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы, постлучевая энцефалопатия) показания к лучевому лечению в настоящее время значительно сужены. Противопоказания для проведения лучевой терапии: Близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов, постлучевой отек может усугубить нарушения зрения Наличие пустого турецкого седла Медикаментозная терапия. В качестве медикаментозной терапии 32 используются три класса препаратов - аналоги соматостатина, агонисты дофамина, антагонисты рецепторов гормона роста. К первому классу относится Октреотид (сандостатин), ко второму - бромокриптин и его аналоги (абергин); квинаголид (норпролак); каберголин (достинекс), к третьему – пегвисомант (сомаверт). При относительно невысокой активности заболевания и сопутствующей гиперсекреции пролактина применяются агонисты дофамина: парлодел, абергин от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема, квинаголид от 300 до 600 мг в сутки, каберголин от 0,5 мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно. Аналоги соматостатина в настоящее время являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии. Аналоги соматостатина, как и сам соматостатин, через специфические мембранные рецепторы на клетках-мишенях (в том числе на соматотрофах), подавляют секрецию СТГ. Возможности применения аналогов соматостатина при акромегалии. - предоперационная подготовка; - первичная терапия больных, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания; - терапия в послеоперационном периоде в случае неэффективности хирургического лечения; - лечение больных после лучевой терапии до достижения ее результата. Сандостатин-ЛАР 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м. Соматулин 30 мг 1 раз в 10-14 дней, в/м; Терапия аналогами соматостатина приводит к обратному развитию нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также в среднем в 50% ведет к уменьшению размеров аденомы. Критерии эффективности лечения. Эффективность проведенного лечения оценивается по определенным строгим критериям. Критерии ремиссии акромегалии. Степень ремиссии Критерии ремиссии Полная ремиссия Отсутствие клинических признаков активности. СТГ базальный < 2,5 нг/мл Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл Нормальный уровень ИРФ-1 Неполная ремиссия Отсутствие клинических признаков активности. Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ >1 нг/мл или Повышенный уровень ИРФ-1 Отсутствие ремиссии Наличие клинических признаков активности. Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ >1 нг/мл Повышенный уровень ИРФ-1 Гормональный контроль проводится при оперативном лечении в раннем послеоперационном периоде (5-8 суток), а также через 3, 6 и 12 месяцев. После 33 оперативного лечения и облучения - не ранее, чем через 6 месяцев от момента его проведения. КТ и МРТ - контроль осуществляется через 6-12 месяцев. ПРОЛАКТИНОМА. Гиперпролактинемия (ГП) - это повышение уровня пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови. В настоящее время установлено, что пролактин секретируется не только в гипофизе (заднелатеральная область, 11-29% от всего клеточного состава аденогипофиза). Внегипофизарными источниками пролактина являются: эндометрий, переходящий в децидуальное состояние под влиянием прогестерона (пик его секреции нарастает к середине беременности, к концу беременности секреция пролактина эндометрием снижается); клетки иммунной системы (практически все, но преимущественно Т-лимфоциты). Пролактин обнаружен в спинномозговой, слезной жидкости, молоке, секрете потовых желез. Выделяют несколько видов пролактина: - «малый» (молекулярная масса 23 кДа) – биологическая активность – 50-90%, - «большой» (молекулярная масса 50 кДа) – биологическая активность – 5-25%, - «большой-большой» (молекулярная масса 100 кДа) – биологическая активность – 9-21%, - гликированный пролактин. Биологическое действие пролактина у женщин. ▪ стимулирует рост молочных желез (вместе с эстрогенами, а во время беременности вместе с хорионическим гонадотропином); ▪ стимулирует образование молока в молочных железах; ▪ поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона; ▪ регулирует секрецию надпочечниковых андрогенов (стимулирует их продукцию); ▪ оказывает влияние на поведение, стимулирует родительские реакции, материнский инстинкт; ▪ способствует росту сальных желез и внутренних органов. Биологические эффекты пролактина в мужском организме: ▪ потенцирует действие ЛГ и ФЛГ на поддержание сперматогенеза; ▪ усиливает обменные процессы в яичках и увеличивает их массу; ▪ усиливает образование энергии и метаболические процессы в сперматозоидах, регулируя таким образом подвижность сперматозоидов и сперматогенез; ▪ стимулирует образование секрета предстательной железы; предстательная железа выделяет пролактин, содержание которого в эякуляте выше, чем в крови; ▪ путем взаимодействия с рецепторами к пролактину в клетках Лейдига регулирует в них синтез тестостерона. Метаболические эффекты пролактина: ▪ стимулирует анаболические реакции; 34 ▪ обладает жиромобилизующим эффектом (стимулирует распад жиров до неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов); ▪ увеличивает образование хондроитинсульфата в хрящах; ▪ повышает образование инсулиноподобных ростовых факторов в печени; ▪ стимулирует β-адренорецепторы миокарда. Регуляция секреции пролактина. Секреция пролактина регулируется гипоталамусом с помощью дофамина. Нейроны гипоталамуса вырабатывают дофамин, который поступает в портальную систему гипофиза, доставляется в переднюю долю и здесь оказывает ингибирующее влияние на лактотрофы, тормозя секрецию пролактина. На лактотрофах есть рецепторы к дофамину, через которые он оказывает свое действие. При высокой секреции пролактина стимулируется продукция в гипоталамусе дофамина и секреция пролактина снижается. При снижении содержания пролактина в крови продукция дофамина в гипоталамусе уменьшается, ингибирующее его влияние на аденогипофиз снижается, продукция пролактина увеличивается. Таким образом, регуляция образования пролактина осуществляется по принципу обратной связи. Существование в гипоталамусе пролактолиберина, стимулирующего секрецию пролактина, и пролактостатина, ингибирующего продукцию пролактина аденогипофизом подвергается сомнению. Возможно, пролактостатином является дофамин. Продукцию пролактина стимулируют также тиреолиберин и вазоактивный интестинальный полипептид. Пролактин имеет суточный ритм секреции, описано около 14 пиков его секреции, наибольшая секреция наблюдается с 2 ч ночи до 6 ч утра, в 13 ч и с 15 до 16-17 ч. Особенно большая секреция пролактина наблюдается во время ночного сна. Этиология. Наиболее частой причиной гиперпролактинемии являются аденомы, секретирующие пролактин (пролактиномы), но не только они приводят к гиперпролактинемии, поскольку повышенная секреция пролактина может наблюдаться при различных клинических и физиологических состояниях, также как и во время приема некоторых лекарственных препаратов. Физиологические причины гиперпролактинемии. ▪ Медицинские манипуляции ▪ Физические упражнения ▪ Сон ▪ Гипогликемия ▪ Психологический стресс ▪ Период беременности, кормление грудью (акт сосания) ▪ Раздражение соска молочной железы ▪ Половой акт (у женщин) ▪ Прием белковой пищи Патологические причины, приводящие к гиперсекреции пролактина в зависимости от механизма можно разделить на следующие группы: заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса, поражение гипофиза, другие заболевания, воздействие фармакологических препаратов. 35 Патологические причины гиперпролактинемии. Заболевания гипоталамуса. − Опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома, глиома, опухоль III желудочка мозга, метастазы) − Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулез) − Артериовенозные пороки − Облучение гипоталамической области − Повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки гипофиза) Заболевания гипофиза. − Пролактинома − Смешанная аденома (СТГ, ПРЛ-секретирующая) − Аденомы гипофиза (СТГ- или АКТГ- или ТТГ- или гонадотропин секретирующая, клинически гормонально-неактивная аденома) − Синдром «пустого» турецкого седла − Краниофарингиома − Киста кармана Ратке − Интраселлярная киста, интраселлярная герминома, интраселлярная менингиома Другие заболевания. − Первичный гипотиреоз − Синдром поликистозных яичников − Хронический простатит − Хроническая почечная недостаточность, цирроз печени − Недостаточность коры надпочечников, врожденная дисфункция коры надпочечников − Опухоли, продуцирующие эстрогены − Повреждения грудной клетки: Herpes zoster и пр. − Эктопированная секреция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием) − Идиопатическая гиперпролактинемия Патогенез. В основе первичного синдрома гиперпролактинемии лежит снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию пролактина, что приводит вначале к гиперплазии пролактотрофов аденогипофиза, а затем к развитию микро- и макропролактином гипофиза. Патогенез вторичных гиперпролактинемий различен в зависимости от этиологических факторов. При первичном гипотиреозе увеличивается секреция тиреолиберина, что приводит к гиперпродукции пролактина. При врожденной гиперплазии коры надпочечников и поликистозе яичников накапливаются предшественники андрогенов, что стимулирует синтез пролактина. Гиперэстрогенемия, возникающая при эстрогенпродуцирующих опухолях, болезнях печени, приеме пероральных контрацептивов также стимулирует секрецию пролактина. Применение трициклических нейролептиков, резерпина и других препаратов истощает запасы катехоламинов, прежде всего дофамина, в центральной нервной системе, что приводят к гиперсекреции пролактина. 36 Схема 1. Основные аспекты патогенеза гиперпролактинемии. Примечание: УВ – углеводы, Ж – жиры, ДЭА – дигидроэпиандростерон. Хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду пиков секреции лютеинизирующего гормона, ингибирует действие гонадотропинов на половые железы, что вызывает развитие синдрома гипогонадизма. Клиника. Клинические проявления ГП широко варьируют, начиная от отсутствия каких-либо клинических нарушений, когда гиперпролактинемия выявляется случайно, до наличия симптомов, которые в основном включают в себя: ▪ Репродуктивные нарушения, ▪ Сексуальные нарушения, ▪ Эмоционально-личностные нарушения, ▪ Метаболические нарушения В случае наличия макроаденомы – признаки и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области. Основные клинические проявления гиперпролактинемии: ▪ нарушение менструальной функции у женщин (отсутствие первой менструации; недостаточность функции желтого тела; укороченная лютеиновая фаза; ановуляторные циклы; опсоменорея; олигоменорея; аменорея). ▪ бесплодие, как первичное, так и вторичное у женщин и у мужчин (в семенной жидкости мало сперматозоидов, они недостаточно активны, неполноценны); ▪ гинекомастия у мужчин (истинная гинекомастия наблюдается у 15% больных, галакторея у 0,5% больных). Истинная гинекомастия – увеличение грудных желез за счет развития в них железистой ткани, ложная гинекомастия - увеличение грудных желез за счет развития в них 37 жировой ткани. ▪ галакторея у женщин и у мужчин (выделения из молочных/грудных желез различной степени выраженности). Галакторея бывает от обильной спонтанной до единичных капель при надавливании на молочные/грудные железы). Степень галактореи оценивают следующим образом: непостоянная галакторея; + единичные капли при надавливании; ++ струя или обильные капли при несильном надавливании; +++ спонтанное отделение молока. Иногда галакторея отсутствует даже при выраженной гиперпролактинемии. ▪ снижение либидо у женщин и у мужчин. ▪ эректильная дисфункция, снижение выраженности или отсутствие спонтанных утренних эрекций, половой акт не сопровождается эякуляцией и оргазмом. ▪ задержка полового развития у девочек и мальчиков. ▪ гипогонадизм. ▪ ожирение (у мужчин ожирение развивается по женскому типу). ▪ головные боли, головокружения, приступы мигрени возможны как при наличии аденомы, так и при ее отсутствии. При макропролактиноме возможно снижение остроты и ограничение полей зрения в связи со сдавлением перекреста зрительных нервов. У 60% больных отмечается ожирение, возможен избыточный рост волос на лице, вокруг сосков, по белой линии живота (гирсутный синдром). При развитии синдрома гиперпролактинемии в препубертатном периоде у мальчиков характерны евнухоидизм (высокий рост с непропорционально длинными руками и ногами, широкий таз, ожирение по женскому типу), отсутствие вторичных половых признаков, половое недоразвитие. Яички гипоплазированы, но не настолько, как это бывает при истинном гипогонадизме. Гинекологическое исследование выявляет гипоплазию матки, отсутствие симптомов «зрачка» и натяжения слизи. Следует обратить внимание на то, что возможны случаи гиперпролактинемии без клинических проявлений. Это может быть обусловлено высокомолекулярным пулом пролактина (Big-пролактинемия), активность которого ниже, чем низкомолекулярного. При наличии высокомолекулярного пролактина в крови к нему вырабатываются антитела, которые его связывают, он с меньшей скоростью выводится из организма и, кроме того, выключается из регуляции по принципу обратной связи. При этом определяемый большинством коммерческих наборов уровень пролактина сыворотки крови оказывается увеличенным. Пациентам с нетипичной клинической картиной, повышенной концентрацией пролактина без клинических проявлений гиперпролактинемии, при резистентности к агонистам дофамина необходимо определение молекулярной гетерогенности пролактина методом 38 гельфильтрации. Big-пролактинемия не сопровождается специфической симптоматикой и обычно не требует лечения. Диагностика. При сборе анамнеза следует обратить внимание на жалобы, данные объективного осмотра. Определение содержания в крови пролактина. Лабораторные методы исследования. 1. Определение пролактина в сыворотке крови - основной метод диагностики гиперпролактинемического синдрома. Содержание пролактина в сыворотке крови здоровых женщин не превышает 20 мг/мл (600 МЕ/л); у мужчин - 13-15 мг/мл (450 МЕ/л). При синдроме гиперпролактинемии содержание пролактина значительно повышается. Для выяснения спонтанных или связанных со стрессом колебаний уровня пролактина целесообразно трижды определять его уровень, особенно при пограничных его уровнях, при уровне пролактина более 3000 МЕ/л информативно даже однократное определение. 2. Исследование гормонов крови: ЛГ, ФСГ, тестостерон, ТТГ, свободный Т4. Инструментальные методы исследования. 1. Обзорная боковая рентгенография черепа. 2. КТ или МРТ (предпочтительнее) гипофиза, головного мозга. 3. Ультразвуковое исследование яичников, матки у женщин, предстательной железы у мужчин. 4. УЗИ молочных/грудных желез. Фармакодинамические пробы. В некоторых случаях в дифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемии помогают фармакодинамические пробы. В настоящее время наиболее широкое клиническое применение нашли тесты с метоклопрамидом и с ТРГ. Проба с метоклопрамидом. Метоклопрамид, являясь антагонистом дофамина центрального действия, оказывает стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ. Препарат вводят в дозе 10 мг (2 мл) внутривенно и производят забор крови исходно и через 15, 30, 60, 120 минут после введения. Также, возможно назначение препарата реr оs в дозе 20 мг с последующим забором крови каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме максимальная секреция ПРЛ на фоне пробы превышает исходную у женщин в 10-15 раз, у мужчин - в 2-4 раза. При наличии аденомы гипофиза, секретирующей ПРЛ, как правило, реакция ПРЛ на метоклопрамид снижена или вообще отсутствует. Проба с тиролиберином (ТРГ). Внутривенно утром натощак вводят 200500 мкг ТРГ. Забор крови производят исходно и через 15, 30, 60, 120 минут после введения препарата. У здоровых людей введение ТРГ приводит к отчетливому возрастанию уровня ПРЛ в сыворотке через 15-30 мин, причем пик концентрации гормона не менее чем вдвое превышает его базальный уровень. В отличие от этого, у больных с ПРЛ-секретирующими опухолями реакция ПРЛ на ТРГ (прирост по отношению к базальному уровню) ослаблена или вообще отсутствует, редко превышая 100%. У пациентов, с повышенным 39 уровнем ПРЛ в сыворотке вследствие других причин, реакция в большей степени приближается к нормальной. Консультация офтальмолога с проведением офтальмоскопии, периметрии, консультация нейрохирурга по показаниям. Лечение. Цель лечения - достижение восстановления нормальной концентрации ПРЛ, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли. Контроль за эффективностью терапии осуществляют по уровню пролактина. Основной метод лечения – медикаментозный. По показаниям производится хирургическое, лучевое и комбинированное лечение. Медикаментозная терапия. I. Препараты, снижающие секрецию пролактина: производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые) препараты короткого действия (парлодел, абергин, бромокриптин); длительного и селективного действия (достинекс); II. Препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые) Квинаголид (норпролак) - производное трициклических бензогуанолинов, синтезированное специально для снижения уровня пролактина, обладающее селективным и пролонгированным действием. Хирургическое лечение. Показания к оперативному лечению пролактин-секретирующих аденом гипофиза. − микроаденомы и макроаденомы, рефрактерные к терапии агонистами дофамина (доза бромокриптина более 20 мг/сут); − непереносимость агонистов дофамина; − опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей; − макроаденомы со значительным супраселлярным распространением и признаками компрессии хиазмы зрительных нервов. При подготовке к оперативному лечению при макроаденомах часто назначают агонисты дофамина. Операция иногда приводит к повреждению соседних структур или к гипопитуитаризму. Микроаденомы реже приводят к рецидиву, чем макроаденомы. Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный уровень пролактина в сыворотке крови: если через 10-15 дней после операции снижения или нормализации уровня пролактина не происходит, можно думать о неполном удалении аденомы и ожидать рецидива пролактинсекретирующей аденомы. В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение: назначение агонистов дофамина, либо лучевой терапии. Лучевая терапия. Поскольку положительные эффекты после облучения аденомы гипофиза развиваются постепенно и до развития полного эффекта проходит 12-18 40 месяцев, лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях: 1. в качестве дополнительного воздействия после операции у больных, когда остается большой объем опухолевой ткани, 2. при неэффективности и непереносимости медикаментозной терапии у больных, которым противопоказана операция или которые отказываются от оперативного лечения. ТИРЕОТРОПИНОМА. Аденомы из клеток, секретирующих тиреотропин, являются редкой формой аденом гипофиза и составляют менее 1 % от всех гипофизарных опухолей. С клинической точки зрения, выделяют следующие тиреотропиномы: истинная гиперплазия тиреотрофов с образованием аденомы, которая служит причиной вторичного тиреотоксикоза или «центрального гипертиреоидизма»; и гиперплазия тиреотрофов с возможным образованием аденомы, которая является следствием первичного гипотиреоза. Клинически тиреотропинома может протекать в двух формах: тиреотоксикоза или значительно реже - эутиреоза. Диагностика: определение уровня гипофизарных гормонов (выявляется повышение уровня ТТГ, а также гормонов щитовидной железы). По МРТ – признаки аденомы гипофиза. Лечение. Методом выбора является селективная трансфеноидальная гипофизэктомия, способствующая нормализации секреции ТТГ и функции щитовидной железы. В некоторых случаях рекомендуется лучевая терапия (γтерапия, облучение протоновым пучком), которая может быть самостоятельным лечением или дополнением к ранее проведенной гипофизэктомии. Послеоперационное ведение пациентов. После оперативного лечения аденом гипофиза у больных могут возникнуть следующие состояния: несахарный диабет, вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность, вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм. В таких случаях пациент обследуется и ведется так, как описано в соответствующих пособиях. Ранний послеоперационный период (5-7 сутки). ♦ При наличии клинических признаков несахарного диабета — проба мочи по Зимницкому; ♦ Оценка сохранности тропных функций гипофиза: определение уровней ТТГ, св.Т4, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, АКТГ; ♦ При необходимости — назначение заместительной терапии (см. пособие «Гипопитуитарный синдром»). Через 3,6,12 месяцев и ежегодно. ♦ Консультация окулиста (по показаниям); ♦ Консультация невропатолога (по показаниям); ♦ Оценка сохранности тропных функций гипофиза: определение уровней ТТГ, св.Т4, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, АКТГ. При необходимости — назначение 41 заместительной терапии. КОРТИКОТРОПИНОМА (болезнь Иценко-Кушинга). Кортикотропинома приводит к развитию синдрома гиперкортицизма, обусловленного гиперпродукцией глюкокортикоидов, прежде всего кортизола. Этиология и патогенез болезни Иценко-Кушинга. Причинные факторы болезни Иценко-Кушинга: черепно-мозговая травма, инфекционные заболевания, нейротропные инфекции (грипп, менингит и др.), хронические интоксикации, нарушения регуляторных механизмов в гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системе под влиянием психических травм, осложненных беременности и родов, тяжело протекающих соматических заболеваний. Впервые гипотезу о гипоталамической природе заболевания предположил Н.М. Иценко в 1924 г., а H.Cushing в 1932 г. - гипофизарную, связанную с базофильной аденомой гипофиза. На основании современных данных предложена схема патогенеза болезни Иценко-Кушинга, согласно которой первичный дефект в результате действия не всегда известных факторов возникает в высших отделах центральной нервной системы. Этот дефект приводит к нарушению нейтротрансмиттерной регуляции гипоталамуса, при этом предполагается снижение уровня дофамина и повышение концентрации серотонина в гипоталамических образованиях. Нарушение инкреторной функции гипоталамуса выражается в избыточной продукции кортиколиберина, что впоследствии приводит к гиперпродукции АКТГ и других гипофизарных пептидов. Избыточная стимуляция гипофиза обусловливает его гиперплазию, а впоследствии и образование АКТГпродуцирующих аденом. Конечным этапом патологической цепи является гиперплазия коркового вещества надпочечников и гиперпродукция кортизола, которая в конечном итоге и определяет весь симптомокомплекс болезни. Предполагают и другой вариант развития болезни Иценко-Кушинга: первично нарушается рецепторная система кортикотропоцитов, в результате чего последние реагируют патологическим увеличением продукции АКТГ на ряд индифферентных для них в физиологических условиях веществ. Подобная поливалентная нерегулируемая гиперстимуляция "патологических" кортикотропоцитов имеет следствием гиперплазию гипофиза, вторичную гиперплазию надпочечников и гиперкортицизм. При болезни Иценко-Кушинга отмечено извращение циркадного ритма кортикотропина и кортизола с отсутствием пиков секреции в утренние часы и минимальных уровней в вечерние часы. Базальный уровень АКТГ и кортизола в плазме крови у большинства больных болезнью Иценко-Кушинга повышен. Повышение секреции кортизола вызвано усиленной стимуляцией надпочечников гипофизом. В ряде случаев отмечается повышение 42 концентрации альдостерона в крови больных с болезнью Иценко-Кушинга (большие дозы АКТГ способны стимулировать выработку альдостерона надпочечниками). Морфологическую основу патологии гипофиза при болезни ИценкоКушинга составляют его аденомы либо гиперплазия. У 10 % больных обнаруживают макроаденомы, в 40-50 % случаев при морфологическом исследовании гипофиза выявляют микроаденомы. По своему клеточному строению эти опухоли неоднородны; наряду с характерными для болезни Иценко-Кушинга базофильными аденомами обнаруживают аденомы из хромофобных клеток и смешанные варианты новообразований. Клиническая картина гиперкортицизма. Течение болезни Иценко-Кушинга довольно типично и характеризуется большим разнообразием симптомов. Отмечаются нарушения со стороны почти всех органов и систем, что обусловлено особенностями многостороннего биологического действия ГК. Наиболее частые клинические признаки: диспластическое ожирение (100 %) артериальная гипертензия (95,5 %) повышенная утомляемость и мышечная слабость (95 %), головная боль (85 %) снижение работоспособности (80 %) нарушение половой функции (75 %). Клиническая картина в последующем дополняется: остеопорозом (97 %) вирильным синдромом у женщин (80 %) нарушениями углеводного обмена (60 %) психоневрологическими расстройствами (42 %) У больных отмечаются нарушения белкового и водно-электролитного обмена, желудочно-кишечные расстройства, нарушения функции почек, дисфункция других эндокринных желез, иногда в виде множественной эндокринной неоплазии. Диспластическое ожирение (у 90 % больных) отражает перераспределение подкожно-жировой клетчатки с избыточным отложением в области живота и плечевого пояса в условиях избытка кортизола. Конечности при этом истончаются, что формирует характерную для этого заболевания внешность. Лицо становится круглым («лунообразным»), гиперемированным. Гипотрофия мышц конечностей (60-80%) связана с катаболическим действием гиперкортизолемии на мышечную ткань. Характерна выраженная мышечная слабость из-за дистрофических изменений в мышцах и гипокалиемии. Трофические изменения кожи связаны с катаболическим действием избытка ГК. Проявления: сухость, истончение, «мраморность» кожных покровов. На боковых поверхностях живота, груди, плечах, бедрах широкие фиолетовые или багровые стрии. Их происхождение в большей степени связано со снижением эластических свойств кожи из-за подавления развития 43 фибробластов, а также с интенсивными процессами катаболизма белка. Окраска полос обусловлена расширением подлежащих кровеносных сосудов. Петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, на передней поверхности голеней (следствие повышенной ломкости капилляров). У значительной части больных наблюдается равномерное выпадение волос на голове (аллопеция). Снижение общего иммунитета и защитных свойств кожи приводит к появлению фолликулита и фурункулов, развитие которых также связывают и с повышением содержания в крови надпочечниковых андрогенов. Их воздействием объясняют возникновение еще одного симптома заболевания вирилизма у женщин. Артериальная гипертензия (95%) при гиперкортицизме характеризуется постепенным развитием, пропорциональным повышением систолического и диастолического давления, отсутствием кризов и резистентностью к гипотензивным средствам. Осложнения: по своим последствиям идентична эссенциальной гипертонической болезни (гипертоническая ретинопатия, инсульт, гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, гломерулосклероз). Важным патогенетическим звеном повышения АД при гиперкортицизме является значительное увеличение продукции кортизола. Гипертензивный эффект высоких концентраций кортизола в организме объясняется следующим образом. 1. ГК могут воздействовать на ЦНС и увеличивать симпатическую активность. 2. Избыточное количество кортизола в организме может взаимодействовать с I типом кортикостероидных рецепторов (минералокортикоидные рецепторы сосудистой стенки и почек). 3. Под влиянием гиперкортизолемии происходит увеличение чувствительности сосудистой стенки к прессорным веществам (НА, АТ-II). Нарушение половой функции относится к числу ранних признаков гиперкортицизма. Клинически это проявляется нарушением менструального цикла, бесплодием, снижением полового влечения и потенции. В основе этих изменений при болезни и синдроме Иценко-Кушинга лежат нарушения регуляторных механизмов в центральной нервной системе, в частности в гипофизе. Признаки половой дисфункции у мужчин при болезни и синдроме Иценко-Кушинга менее демонстративны. Они проявляются половой слабостью, стерильностью, гипогонадизмом у 12-26 % пациентов. Вторичный гипогонадизм (75%) связан с нарушением секреции гонадотропинов гипофизом. У женщин проявляется нарушениями менструального цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи, бесплодием, не вынашиванием беременности; у мужчин - снижение либидо и потенции, в ряде случаев - гинекомастией. Вирилизация у женщин (65%) связана с увеличением проекции надпочечниковых андрогенов. Характерен гирсутизм - избыточный рост волос в андрогензависимых зонах (над верхней губой, на щеках, подбородке, груди, по белой линии живота, на бедрах), андрогенная аллопеция (залысины в 44 височных областях), acne vulgaris на лице, спине, груди. В тяжелых случаях развивается дефеминизация, снижение тембра голоса, вирильный тип телосложения. Системный остеопороз (70-90%) - снижение минеральной плотности костной ткани. Причины развития стероидного остеопороза: подавление костеобразующей функции остеобластов, ускоренная резорбция кости, катаболическое действие избытка ГК на белковую матрицу кости, отрицательный баланс кальция. Чаще всего поражается грудной и поясничный отделы позвоночника, ребра, грудина, кости черепа, в более тяжелых случаях трубчатые кости. Выраженный остеопороз в позвоночнике сопровождаются снижением высоты тел позвонков и их компрессионными переломами, которые могут возникать при минимальной травме или без видимых причин и сопровождаются выраженным болевым синдромом. Интенсивная боль, возникающая в поясничной области в результате сдавления и отека нервных корешков, является типичным клиническим проявлением. Остеопороз относится к числу наиболее стойких признаков гиперкортицизма. Он сохраняется у больных в течение многих лет после наступления ремиссии или выздоровления. Вместе с тем боли в костях после устранения гиперкортицизма обычно уменьшаются, реже проходят полностью. Нарушения углеводного обмена (до 80%) связаны со стимулирующим действием ГК на глюконеогенез и формированием инсулинорезистентности. Наиболее часто возникает нарушенная толерантность к глюкозе или нарушенная гликемия натощак. Симптоматический (стероидный) сахарный диабет развивается у 10-20% больных. Его течение характеризуется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к кетоацидозу. Эффективное лечение гиперкортицизма приводит к снижению уровня гликемии при стероидном диабете. Эмоциональные и психические нарушения (75%) отличаются большим разнообразием - от нарушений настроения (эйфория, раздражительность, эмоциональная лабильность) до депрессий и психозов. Психические нарушения, обусловленные эндогенным гиперкортицизмом, имеют определенную последовательность. В начальной стадии заболевания они обычно проявляются астеноневротическим синдромом: больные становятся вспыльчивыми, раздражительными, жалуются на поверхностный сон с тревожными сновидениями, настроение неустойчивое, со склонностью к депрессии. Такая картина может сохраниться в течение всей болезни, но у некоторых больных происходят более глубокие изменения психики, принимающие характер астеноадинамического синдрома. Больные не в состоянии активно концентрировать внимание, быстро утомляются, безразличны к внешним факторам, впоследствии развиваются депрессивные состояния разной степени тяжести. У ряда больных появляются суицидальные наклонности. Причинами развития психических нарушений при гиперкортицизме являются расстройства функции высших интегративных систем головного 45 мозга вследствие гиперкортизолемии, изменения мозгового метаболизма и гемодинамики, внутричерепной гипертензии и гидроцефалии. Вторичный иммунодефицит (70%). Причина: иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов. Уменьшается общее количество лимфоцитов, их интерфероновая активность, наблюдается инволюция лимфоидной ткани. Клинически иммунодефицит проявляется частым возникновением трофических язв, гнойничковых и грибковых поражений кожи, инфекций мочевыводящих путей. Повышается склонность к развитию пневмоний, сепсиса, рожистого воспаления, туберкулеза. Изменения почек при болезни Иценко-Кушинга встречаются часто. У 2530 % больных снижается клубочковая фильтрация и канальцевая реабсорбция. Показатели функциональных проб свидетельствуют о более быстро нарастающей почечной недостаточности. В паренхиме почек обнаруживают изменения, характерные для гломерулонефрита, артериосклероз, нефрокальциноз. Нередко даже после успешного лечения эндогенного гиперкортицизма органические изменения со стороны почек являются фактором, способствующим сохранению артериальной гипертензии, а последняя остается главной причиной нетрудоспособности и инвалидизации. У больных с болезнью Иценко-Кушинга установлено повышение кислотообразующей функции желудка. При эндоскопическом исследовании обнаруживают диффузный или ограниченный отек слизистой оболочки стенки желудка, явления эзофагита, гастрита, дуоденита, нередко эрозивного. Клинически это проявляется нарушением аппетита, тошнотой, болями в эпигастральной области после приема пищи. У значительной части обследованных пациентов отмечены изменения свертывающей системы крови, проявляющиеся тромбозом, эмболией, тромбофлебитом; именно они являются причинами 10-40 % летальных исходов. Отмечена повышенная ломкость капилляров у всех больных; симптом "щипка" всегда положительный; на коже часто видны петехиальные кровоизлияния. Особенности клиники болезни Иценко-Кушинга у детей и подростков. Эндогенный гиперкортицизм в детском возрасте является редкой патологией. В связи с возрастными анатомо-физиологическими особенностями клиника имеет ряд характерных черт. У большинства больных отмечается резкое замедление скорости роста и дифференцировки скелета (костный возраст отстает от паспортного). Типично отставание в половом развитии: у мальчиков отмечается недоразвитие яичек и полового члена, у девочек отсутствуют менструации и не увеличиваются молочные железы. Вместе с тем половое оволосение у детей с гиперкортицизмом может появляться преждевременно, что связано с избыточной продукцией андрогенов надпочечниками. В некоторых случаях развивается гипертрофия клитора и гирсутизм. СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА. - легкая форма характеризуется сочетанием 3 - 4 характерных для гиперкортицизма синдромов (чаще диспластическое ожирение, 46 трофичсские изменения кожи, умеренная артериальная гипертония, нрушенипия половых функций и слабо выраженный остеопороз); - средняя степень тяжести: имеются почти все проявления гиперкортицизма, однако нет осложнений; - тяжелая форма: резко выраженный синдром гиперкортицизма с осложнениями: сердечная недостаточность, инсульт, выраженный остеопороз с множественными компрессионными переломами тел позвонков, переломами ребер, инфекционно-воспалительные осложнения с возможным развитием сепсиса, тяжелый пиелонефрит с хронической почечной недостаточностью, стероидные психозы. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРКОРТИЦИЗМА. В диагностике синдрома и болезни Иценко-Кушинга выделяют следующие этапы: 1 - выявление симптомов, характерных для гиперкортицизма; 2 - подтверждение диагноза эндогенного гиперкортицизма; 3 - установление конкретной нозологической формы болезни. Клиническая картина гиперкортицизма весьма специфична, поэтому у значительной части больных нозологическая диагностика не представляет больших трудностей. Центральное "кушингоидное" ожирение, "горбик" на задней поверхности шеи, широкие багровые "стрии" позволяют заподозрить гиперпродукцию кортизола надпочечниками, хотя встречаются не у всех больных. Вместе с тем такие часто отмечаемые при болезни и синдроме Иценко-Кушинга признаки, как артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена и половой функции, остеопороз, гипокалиемия, не являются специфическими. Они могут наблюдаться при других заболеваниях, и диагностическая ценность каждого из них в отдельности невелика. В связи с этим в диагностике эндогенного гиперкортицизма, особенно при отсутствии ярких внешних клинических признаков, важнейшее, а подчас определяющее значение имеет оценка лабораторных гормональных показателей. Гормональное исследование. Наиболее доступным и информативным методом гормональной диагностики гиперкортицизма является исследование уровня кортизола, АКТГ, суточного выделения кортизола с мочой. Дифференциальная диагностика гиперкортицизма, обусловленного болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, и вторичной симптоматической гиперкортизолемии при других нозологических формах может быть проведена только в специализированных эндокринологических отделениях. Для этого используют некоторые функциональные диагностические пробы. Функциональные пробы. Если необходимо провести дифференциальную диагностику болезни и синдрома Иценко-Кушинга от «функционального» гиперкортицизма, проводят малую дексаметазоновую пробу. Малая дексаметазоновая проба: Первый вариант: в первый день в 800 проводится забор крови для определения исходного уровня кортизола. В 2300 дают внутрь 1 мг 47 дексаметазона. На следующий день в 800 проводится забор крови для определения уровня кортизола. Второй вариант проведения пробы: в первый день в 800 проводится забор крови для определения исходного уровня кортизола. Назначают по 0,5 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут. На третий день в 8 00 проводится забор крови для определения уровня кортизола. Пробу оценивают по динамике и уровню кортизола крови, суточного выделения кортизола с мочой. В норме и у больных с «функциональным» гиперкортицизмом секреция кортизола снижается на 50 % и более (или до уровня менее 80 нмоль/л) вследствие подавления продукции АКТГ дексаметазоном по механизму отрицательной обратной связи (проба положительная). При болезни и синдроме Кушинга снижения уровня кортизола не происходит (проба отрицательная). Если необходимо провести дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга, автономной опухоли коркового вещества надпочечников и эктопического АКТГ-синдрома, проводят большую дексаметазоновую пробу. Большой дексаметазоновый тест основан на принципе обратной отрицательной связи-подавлении секреции АКТГ дексаметазоном. При болезни Иценко-Кушинга ответная реакция на большие дозы этого препарата выражена значительно; при автономных опухолях коркового вещества надпочечников отмечается резистентный ее характер. В первый день в 800 проводится забор крови для определения исходного уровня кортизола. Назначают по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут. На третий день в 800 проводится забор крови для определения уровня кортизола. Пробу оценивают по динамике и уровню суточного выделения кортизола с мочой, кортизола крови и считают положительной при снижении выделения гормонов с мочой на 50 % и более. Таким образом, для болезни Иценко-Кушинга характерна положительная большая дексаметазоновая проба; для опухолей коркового вещества надпочечников, АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза и эктопического АКТГ-синдрома - отрицательная. Однако, следует учитывать, что при некоторых формах синдрома эктопической продукции АКТГ (карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы) секреция АКТГ подавляется большими дозами дексаметазона. Определение концентрации кортизола в плазме крови, взятой из надпочечниковых вен, позволяет уточнить конкретную нозологическую форму эндогенного гиперкортицизма. При болезни Иценко-Кушинга содержание кортизола в плазме крови, взятой из надпочечниковых вен, равномерно повышено с обеих сторон, при опухолях - значительно повышено на стороне опухоли и снижено или нормально с противоположной стороны. Дифференциальный диагноз при гиперкортицизме. 48 Вид исследования Болезнь ИценкоКушинга Синдром ИценкоКушинга Малая проба с дексаметазоном Отрицательная Отрицательная Эктопическая продукция АКТГ Функциональный гиперкортицизм Как правило, Положительная отрицательная Большая проба с В 80 % случаев Положительная Отрицательная Положительная дексаметазоном отрицательная Чаще 10-100 АКТГ До 200 мг/мл 0-20 мг/мл 100-1000 мг/мл мг/мл, редко в крови выше В 70-90 % Патология Патология не Патология КТ (МРТ) случаев гипофиза не выявляется. гипофиза не гипофиза микроаденома выявляется выявляется. гипофиза УЗИ надпочечников Двусторонняя гиперплазия надпочечников Объемное образование в проекции надпочечника Двусторонняя Изменений в гиперплазия надпочечниках надпочечников нет КТ (МРТ) надпочечников Двусторонняя гиперплазия надпочечников Объемное образование одного надпочечника Двусторонняя Изменений в гиперплазия надпочечниках надпочечников нет Дифференциальный диагноз пубертатного диспитуитаризма, болезни и синдрома Иценко-Кушинга. Пубертатный Болезнь и синдром Признак диспитуитаризм Иценко-Кушинга Ожирение Равномерное Диспластичное Атрофия мышц Не характерна Характерна Розовые, мелкие, узкие, Широкие, багровые, Стрии бледнеют при снижении бледнеют только после массы тела эффективной терапии Поражения кожи Не характерны гнойничковые, грибковые Динамика роста Костный возраст Остеопороз Малая проба с дексаметазоном Норма или повышение Нормальный или опережает паспортный Отсутствует Положительная 49 Снижение Отстает от паспортного Выражен Отрицательная Важнейший и, как правило, окончательный этап диагностики конкретной нозологической формы эндогенного гиперкортицизма - применение современных методов визуализации гипофиза и надпочечников. Достаточно информативными являются КТ, МРТ ультразвуковая томография, ангиографические методы. 1. Визуализация гипофиза: Рентгенологическое исследование черепа (краниография) выявляет косвенные признаки аденомы гипофиза: увеличение размеров турецкого седла, остеопороз его спинки, двухконтурность дна седла, эрозия клиновидных отростков. Чувствительность метода не превышает 10 - 15 %; КТ головного мозга позволяет обнаружить аденому размером от 0,2 до 1 см (микроаденомы) или более 1 см (макроаденомы), уточнить ее локализацию в турецком седле и возможность ее распространения. Чувствительность метода в выявлении аденом гипофиза достигает 95 %; МРТ головного мозга наиболее информативный метод выявления аденом гипофиза. Важным преимуществом метода является отсутствие лучевой нагрузки на пациента. 2. Визуализация надпочечников: УЗИ надпочечников является начальным методом. Выявляет увеличение размеров надпочечников и опухоли надпочечников размером более 3 см. Информативность достигает 60-80 %. КТ надпочечников выявляет 90-95 % случаев изменений надпочечников при эндогенном гиперкортицизме. МРТ надпочечников. По информативности не уступает КТ. 3.Визуализация АКТГ-секретирующей опухоли. Лечение. Все методы лечения болезни Иценко-Кушинга могут быть с определенной степенью условности разделены на терапевтические и хирургические. Применяются они самостоятельно или в комбинации. К первым относятся различные виды лучевого воздействия на гипоталамо-гипофизарную область (протонное облучение, радиоизотопная стереотаксическая имплантация, рентгенотерапия, гамматерапия), а также использование ингибиторов продукции гормонов на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Особое место в лечении эндогенного гиперкортицизма занимает радиоизотопная стереотоксическая имплантация нуклидов в область гипофиза. Она представляет собой вариант лучевой терапии, осуществляемый хирургическим путем. Имплантационное облучение гипоталамо-гипофизарной области приводит к подавлению адренокортикотропной функции гипофиза и опосредованному снижению функциональной активности коркового вещества надпочечников. Хирургическое лечение – удаление аденомы гипофиза при болезни Иценко - Кушинга. Медикаментозное лечение. Используют препараты блокирующие 50 стероидогенез, тормозящие синтез глюко- и минералокортикоидов. Блокаторы стероидогенеза включают аминоглютетимид (мамомит), а также противогрибковый препарат кетоконазол. Эффективность лечения этими препаратами оценивают по уровню кортизола в крови и его экскреции с мочой. Мамомит блокирует начальные этапы стероидогенеза, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Препарат дает достаточно быстрый эффект, однако при его отмене симптомы гиперкортицизма быстро появляются вновь. Поэтому мамомит целесообразно применять как средство предоперационной подготовки к адреналэктомии. Учитывая побочные эффекты мамомита, необходим контроль функций печени, коагулограммы, содержания тромбоцитов в крови. Механизм действия кетоконазола связан с ингибированием стероидогенеза на нескольких уровнях, наибольшее значение имеет блокада превращения холестерина в прегненолон. Препарат назначают внутрь в дозах от 400 до 2000 мг/сут. Поскольку кетоконазол гепатотоксичен, в ходе лечения необходим контроль показателей функции печени. «Фармакологическая адреналэктомия». При неэффективности блокаторов стероидогенеза можно использовать адренолитические средства. В России из препаратов данной группы зарегистрирован митотан. Препарат оказываем цитотоксическое действие на кору надпочечников. Начальная доза 250 мг 4 раза в сутки внутрь, и в дальнейшем дозу препарата повышают до индивидуально необходимой. Обычно назначают 3 - 5 г/сут до нормализации функции надпочечников, затем оставляют поддерживающую дозу (1 - 2 г/сут) на длительное время (6 - 12 месяцев). Лечение осуществляют под контролем функции надпочечников (уровень кортизола в крови или его экскрецию с мочой 1 раз 10 – 14 дней). Прогноз зависит от варианта гиперкортицизма, характера его течения, длительности заболевания, возраста больных и адекватности лечения. Эффективное лечение приводит к полной ликвидации симптомов гиперкортицизма. Вместе с тем при длительном и тяжелом течении болезни даже после нормализации функции надпочечников могут сохраняться необратимые изменения в сердечно-сосудистой системе, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, эмоциональные и психические расстройства. Возможно развитие рецидивов гиперкортицизма. Поэтому все пролеченные больные должны оставаться под длительным (вероятно, пожизненным) наблюдением эндокринолога. 51 Ситуационные задачи. Задача 1. Больной Р., 35 лет, обратился в поликлинику с жалобами на укрупнение конечностей, изменение черт лица (увеличение в размерах носа, нижней челюсти), головную боль, отечность рук и лица, потливость, давление в области шеи, утомляемость, боли в суставах, сухость во рту. Из анамнеза: в течение трех лет отмечает постепенное укрупнение конечностей (размер обуви за 3 года увеличился на 3 размера), изменение черт лица (увеличение в размерах носа, нижней челюсти), год назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, тогда же начали беспокоить слабость, потливость, отеки рук, боли в суставах, сухость во рту. Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 27. Крупные черты лица, диастема. Отеки кистей и стоп. Пульс 71 в мин., АД – 130/85 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная. На рентгенограмме турецкого седла - двухконтурность турецкого седла, неровность участка внутреннего контура костной стенки седла. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. какое лечение следует назначить? Задача 2. Больная Р., 45 лет, направлена в стационар для обследования и назначения лечения. При поступлении жалобы на изменение черт лица (увеличение в размерах носа, ушных раковин), головную боль, отечность рук и лица, потливость, снижение тембра голоса, утомляемость, боли в суставах, жажду, избыточный вес. Из анамнеза: в течение пяти лет отмечает постепенное увеличение в размерах носа, ушных раковин, пальцев рук, год назад появились головные боли, отечность рук и лица, потливость, снижение тембра голоса, утомляемость, боли в суставах, тогда же начали беспокоить сухость во рту и жажда. Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 39. Крупные черты лица, диастема. Отеки кистей. Пульс 69 в мин., АД – 150/95 мм.рт.ст. Гормональное исследование – уровень СТГ в норме. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. какое лечение следует назначить? Задача 3. Больной Р., 43 лет, обратился в поликлинику с жалобами на головную боль, потливость, сердцебиение, перебои в работе сердца, дрожь во всем теле, утомляемость, сухость во рту, снижение массы тела. Из анамнеза: год назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, тогда же начали беспокоить слабость, потливость, сухость во рту, головные боли. В течение трех месяцев появились жалобы на сердцебиение, перебои в 52 работе сердца, тремор кистей. Похудел на 5 кг за 3 месяца. Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 22. Пульс 100 в мин., АД – 130/65 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная. На рентгенограмме турецкого седла - неровность участка внутреннего контура костной стенки седла. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. какое лечение следует назначить? Задача 4. Больной У., 32 лет, обратился в поликлинику с жалобами на увеличение в размере грудных желез, постоянную головную боль, потливость, избыточную массу тела (распределение жировой клетчатки по женскому типу), снижение либидо. Из анамнеза: год назад впервые заметил увеличение в размерах грудных желез, тогда же начали беспокоить потливость, головные боли. Поправился на 8 кг за 1 год. Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 34. Рост волос на лице змедлился – бреется 1 раз в неделю. Пульс 71 в мин., АД – 130/75 мм.рт.ст. дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. ЩЖ увеличена до I степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. какое лечение следует назначить? Задача 5. Больная К., 29 лет, обратилась к врачу с жалобами на головную боль, нарушение менструального цикла (аменорея) в течение 6 месяцев, избыточный вес, выделения из молочных желез (обильные капли при несильном надавливании). Поправилась на 5 кг за 6 месяцев. Из анамнеза: год назад диагнострован первичный гипотиреоз, назначена заместительная гормональная терапия L-тироксином в дозе 75 мкг/сут. В течение месяца принимала препарат, затем прием L-тироксина самостоятельно прекратила. Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 38. Пульс 61 в мин., АД – 125/75 мм.рт.ст. дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, уплотнена, безболезненная. Уровень ТТГ – 42,7 (0,17-4,05 мкМЕ/мл), пролактин – 1200 (78-630 мкМЕ/мл). На рентгенограмме турецкого седла – патологии не выявлено. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. какое лечение следует назначить? 53 Тестовые задания. 1. Что не характерно для синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма: а. Галакторея б. Равномерное отложение жира в. Увеличенный уровень гонадотропинов г. Аменорея д. Повышенный уровень пролактина 2. Укажите гормонально-неактиную аденому гипофиза: а. Инциденталома б. Кортикотропинома в. Соматомаммотропинома г. Пролактинома д. Соматотропинома 3.Что не характерно для гиперпролактинемии у мужчин: а. Гинекомастия б. Угнетение сперматогенеза в. Снижение либидо г. Отсутствие влияния на сперматогенез д. Эректильная дисфункция 4. Что не характерно для гиперпролактинемии у женщин: а. Снижение уровня лютеинизирующего гормона б. Снижение уровня фолликулостимулирующего гормона в. Повышение уровня фолликулостимулирующего гормона г. Аменорея д. Лакторея 5. Показанием для хирургического лечения синдрома гиперпролактинемии не является: а. Наличие негипофизарной опухоли с эктопической продукцией пролактина б. Пролактинома с прогрессирующим ростом в. Офтальмологические нарушения (хиазмальный синдром) г. Высокий уровень пролактина в крови д. Неэффективность консервативных методов терапии при наличии микропролактиномы 6. Физиологическим или фармакологическим блокатором пролактина является: а. Физическая нагрузка б. Стресс в. Длительное голодание г. Тиролиберин д. Допамин 54 7. Динамическое наблюдение за больными акромегалией с наличием опухоли гипофиза включает оценку: а. Данных МРТ- гипофиза исследования б. Динамики изменения клинической симптоматики в. Данных офтальмологического и неврологического обследования г. Исследование ИРФ-1 и СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста д. Проведение пробы с дексаметазоном 8. Патологические изменения при акромегалии не включают в себя: а. Наличие аденомы гипофиза б. Отсутствие гипертрофии внутренних органов в. Утолщение костей скелета, суставных хрящей, капсулы и связок г. Диффузная гиперплазия клеток передней доли гипофиза д. Гипертрофия и гиперплазия эндокринных желез 9. Как характеризуются данные рентгенологических исследований черепа при наличии макроаденомымы: а. Повышением внутричерепной гипертензии б. Нормальными размерами турецкого седла в. Двуконтурностью седла г. Увеличением размеров турецкого седла д. Остеопорозом стенок турецкого седла 10. Что предусматривает лечение активной стадии акромегалии при наличии аденомы гипофиза: а. Только симптоматическая терапия б. Лучевая терапия на гипоталамо-гипофизарную область (при отказе от операции) в. Оперативное вмешательство г. Терапия аналогами соматостатина д. Терапия агонистами дофамина 55 ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Учебная цель: дать студентам базисные данные о современных взглядах на этиологию и патогенез, клинические проявления, диагностику и дифференциальный диагноз гипоталамо-гипофизарной недостаточности (гипопитуитарного синдрома, несахарного диабета). Студент должен знать: 1. Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарной системы 2. Регуляцию водно-солевого обмена 3. Этиологические факторы и патогенез нарушений гипоталамо-гипофизарной области 4. Классификацию гипопитуитаризма, несахарного диабета, синдрома неадекватной продукции АДГ 5. Клинические проявления в зависимости от нарушения конкретной гормональной функции 6. Лабораторную и инструментальную диагностику дисфункции гипоталамогипофизарной области 7. Методы коррекции гипоталамо-гипофизарных нарушений Студент должен уметь: 1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить нарушение гипоталамо-гипофизарных функций 2. Назначить дополнительные лабораторно-инструментальные исследования 3. Интерпретировать функциональные диагностические пробы 4. Определять изменения на краниограммах, компьютерных и МР-томограммах головного мозга и гипофиза 5. Выбрать правильную тактику лечения 6. Проводить диспансерное наблюдение больных Вопросы для самоконтроля. 1. Классификация гипопитуитарного синдрома 2. Клиническая картина дефицита гормона роста 3. Синдромы при которых встречается гонадотропная недостаточность 4. Причины развития вторичной надпочечниковой недостаточности 5. Синдромы, при которых встречается вторичная гипофизарная недостаточность 6. Лабораторно-диагностические мероприятия в зависимости от вида гормональной недостаточности 7. Принципы лечения гипопитуитарного синдрома. 8. Механизмы регуляции вводно-солевого обмена 9. Причины увеличения диуреза 10. Клиническая картина при несахарном диабете 11. Лабораторно-диагностические мероприятия, применяемые в диагностике несахарного диабета 12. Препараты для заместительной терапии при несахарном диабете. 13. Синдром неадекватной продукции АДГ. 56 ГИПОПИТУИТАРНЫЙ СИНДРОМ. Гипопитуитарный синдром – это симптомокомплекс, развитие которого связано со стойким (парциальным или тотальным) снижением регуляторной функции гипоталамо-гипофизарной системы с последующим нарушением деятельности периферических эндокринных желез и развитием множественных системных и органных поражений. Выделяют первичный и вторичный гипопитутаризм. Первичный гипопитутаризм обусловлен поражением клеток гипофиза. Вторичный гипопитутаризм обусловлен первичным поражением гипоталамических структур с последующим развитием функциональной несостоятельности гипофиза. Первичный гипопитутаризм может быть парциальным (с нарушением секреции одного из тропных гормонов) или тотальным (с нарушением секреции всех тропных гормонов – пангипопитуитаризм). В зависимости от характера клинического течения выделяют острый, хронический, манифестный и латентный гипопитуитаризм. При сочетании пангипопитуитаризма с дефицитом секреции вазопрессина, проявляющегося несахарным диабетом, говорят о гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Этиология. Среди причин, вызывающих поражение гипоталамо-гипофизарной области и развитие синдрома гипопитуитаризма выделяют: ▪ врожденные аномалии развития гипофиза (аплазия, парциальная гипоплазия, эктопия отдельных рудиментов формирующегося гипофиза), как результат генетических и системных нарушений; ▪ гипофизарные и парагипофизарные опухоли; ▪ инфекционные или инфильтративные процессы (энцефалит, базальный менингит, абсцессы, саркоидоз, гистиоцитоз X, туберкулез, сифилис, гемохроматоз); ▪ сосудистые нарушения (послеродовые и другие кровотечения, приводящие к длительной гипотонии и спазму сосудов гипофиза, артерииты и аневризмы мозговых сосудов, кровоизлияние в гипофиз, тромбоз кавернозного синуса, ДВС-синдром, васкулиты); ▪ лимфатический (аутоиммунный) гипофизит; ▪ травматические повреждения, последствия хирургического вмешательства, лучевой терапии; ▪ первичная или вторичная недостаточность диафрагмы турецкого седла, приводящая к сдавлению и уменьшению гипофиза под действием внутричерепного давления и проявляющаяся рядом локальных и эндокринно-обменных симптомов (синдром «пустого» турецкого седла). Клинические проявления гипопитутаризма развиваются в случае повреждения более 70% клеток аденогипофиза. Для пангипопитуитаризма характерно разрушение более 90% ткани гипофиза. Болезнь Симмондса и болезнь Шиена – описываются как самостоятельные заболевания, но основой патологического процесса является гипоталамо-гипофизарная недостаточность. 57 Болезнь Симмондса – тяжелая степень гипоталамо-гипофизарной недостаточности, обусловленная некрозом гипофиза и проявляющаяся кахексией и полиэндокринной недостаточностью. Болеют преимущественно женщины, но заболевание встречается также и у мужчин. Болезнь Симмондса развивается по следующим причинам: ▪ инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в области гипоталамо-гипофизарной зоны; ▪ нарушение мозгового кровообращения любого генеза с поражением гипоталамо-гипофизарной зоны; ▪ черепно-мозговая травма; ▪ лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области; ▪ хирургические вмешательства в гипоталамо-гипофизарной зоне (гипофизэктомия); ▪ первичные и метастатические опухоли; ▪ туберкулез, малярия, сифилис, саркоидоз с деструктивными процессами в гипоталамо-гипофизарной зоне; ▪ тяжелые кровотечения любой этиологии (желудочно-кишечные, маточные, почечные и др.) и многолетнее донорство; В ряде случаев причина остается неизвестной (идиопатическая форма). Болезнь Шиена (послеродовый гипопитуитаризм) – гипоталамогипофизарная недостаточность, развивающаяся у женщин в послеродовом периоде в связи с массивной кровопотерей или реже – септическим состоянием. Основной причиной болезни Шиена является массивная кровопотеря в родах, коллапс, а также тяжелое септическое состояние с развитием септической эмболии в сосуды портальной системы гипофиза. Примерно у 30% женщин, перенесших в родах массивное кровотечение и сосудистый коллапс, впоследствии развивается различной степени выраженности гипопитуитаризм. Массивная кровопотеря и септическая эмболия приводят к нарушению кровообращения в гипофизе, спазмам сосудов портальной системы гипофиза, гипоксии, некрозу, выпадению функций гипофиза. Повторные и частые беременности и роды, являясь факторами функционального перенапряжения гипофиза, способствуют развитию пангипопитуитаризма. В последние годы установлено, что пангипопитуитаризм может развиваться у женщин с тяжелым токсикозом второй половины беременности и это обусловлено развитием аутоиммунных процессов в гипоталамо-гипофизарной области. Патогенез болезни Симмондса и болезни Шиена заключается в полном или частичном выпадении функций гипофиза и развитии недостаточности функций периферических эндокринных желез: вторичной гипофункции надпочечников, половых желез, щитовидной железы. При одновременном вовлечении в патологический процесс задней доли или ножки гипофиза развивается также и несахарный диабет. Клиника заболевания зависит от причины вызвавшей заболевание, специфики и скорости нарастания гипоталамо-гипофизарных нарушений, и выраженности последствий острого гормонального дефицита. У больных с болезнью Шиена симптоматика в ряде случаев может быть 58 выражена незначительно, а иногда наблюдается лишь выпадение какой-либо одной тропной функции аденогипофиза (например, развивается только вторичный гипотиреоз или вторичная надпочечниковая недостаточность). Клиника. Клиническая картина гипопитуитаризма зависит от причины заболевания, специфики и скорости нарастания гипоталамо-гипофизарных нарушений, и выраженности последствий острого гормонального дефицита. При остром гипопитуитаризме, вызванном фатальным разрушением гипофизарной ткани (например, при кровоизлиянии в гипофиз), наблюдаются выраженная цефалгия, офтальмоплегия, гипертермия, явления внутричерепной гипертензии и субарахноидального раздражения, приводящие к развитию коматозного состояния. В этом случае клинические проявления тотальной гипофизарной недостаточности (в первую очередь явления гипокортицизма) могут возникнуть в самое ближайшее время. При тяжелой форме гипопитуитаризма (болезнь Симмондса) отмечаются выраженная слабость, потеря массы тела, атрофия мышц, подкожной клетчатки, гипотрофия кожи, выпадение волос, гипотермия, гипотензия, апатия, психический маразм. При парциальном хроническом гипопитуитаризме признаки заболевания прогрессируют медленно и могут быть ошибочно восприняты как первичная патология периферических желез, и потому диагностика монотропной недостаточности может носить запоздалый характер. Говоря о последовательности функционального «выключения» гипофиза следует отметить, что чаще всего первой снижается соматотропная функция, затем продукция гонадотропинов, затем АКТГ и ТТГ. Секреция пролактина, за исключением синдрома Шиена, чаще всего остается интактной. Соматотропная недостаточность. В связи с высокой биологической значимостью гормона роста для жизнедеятельности организма, его дефицит у взрослых порой рассматривается как отдельный синдром. Несмотря на то, что секреция соматотропного гормона (СТГ) в зрелом возрасте продолжается, ещѐ недавно ей не придавали никакого физиологического значения. В настоящее время существуют убедительные данные, позволяющие рассматривать СТГ как ключевой регулятор метаболизма, который осуществляет свое действие в различных органах, тканях, системах в течение всей жизни посредством как прямых эффектов, так и опосредованных инсулиноподобным ростовым фактором (ИРФ-1). Эффекты СТГ. В течение всей жизни СТГ стимулирует хондрогенез и минерализацию костной ткани, рост тканей и органов; увеличивает мышечный анаболизм, гликогенолиз и глюконеогенез; проявляет контринсулярную активность; увеличивает мобилизацию свободных жирных кислот, абсорбцию кальция и фосфатов в желудочно-кишечном тракте, реабсорбцию фосфатов в почках; уменьшает выделение калия и натрия. Соматотропная недостаточность (СТГ-недостаточность) является патогенетической составляющей гипопитуитаризма, негативно влияющей на тканевой состав тела, деятельность сердечно-сосудистой системы и качество 59 жизни пациентов. Характерными признаками наличия СТГ недостаточности у взрослых являются: ▪ изменения пропорциональности телосложения за счет отложения жира на животе (абдоминальный тип ожирения), уменьшения тощей массы тела; ▪ инсулинорезистетность; ▪ снижение минеральной плотности кости; ▪ нарушение сократительной функции сердца; ▪ увеличение уровня холестерина (атеросклеротическое повреждение сосудов); ▪ уменьшение мышечной силы и выносливости; ▪ снижение уровня основного обмена; ▪ уменьшение белоксинтетической функции клеток приводит к ослаблению репаративных процессов, прогрессирующей атрофии кожи, гладкой и скелетной мускулатуры, внутренних органов, развитию остеопороза, снижению иммунитета; ▪ уменьшение потоотделения; ▪ нарушения сна; ▪ психологические нарушения. Вследствие кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений существенно повышается риск ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Недостаточность гормона роста у взрослых при отсутствии признаков какой-либо другой гипофизарной недостаточности может быть выявлена у около 45% пациентов с патологическим процессом в гипоталамо-гипофизарной области, при наличии 1-2-х недостаточностей – СТГ недостаточность выявляется приблизительно в 85% случаев, а при наличии 3-4-х – в 100% случаев. Пациенты с врожденной СТГ-недостаточностью имеют нормальные размеры тела при рождении, но затем к 1-2 годам скорость роста замедляется, составляя в год менее 2,5-3 см. При этом рост остается ниже 3-й перцентили. Несмотря на небольшие размеры, у пациентов сохраняются нормальные пропорции тела. Интеллект сохранен. У взрослых больных наблюдаются детские черты лица и высокий голос. Костный возраст запаздывает на 2-3 года. Часто возникают гипогликемические состояния с судорожными проявлениями. Недостаточность секреции АКТГ служит причиной развития вторичной надпочечниковой недостаточности. Важнейшим патогенетическим отличием вторичной надпочечниковой недостаточности является отсутствие при ней дефицита альдостерона. Дефицит АКТГ, в данном случае, приводит к недостаточности кортизола и андрогенов, но не затрагивает практически независимую от аденогипофизарных влияний продукцию альдостерона, секреция которого регулируется системой ренин-ангиотензин-натрий-калий. В этой связи, симптоматика вторичной надпочечниковой недостаточности будет более бедной. Принципиальным клиническим отличием вторичной надпочечниковой недостаточности является отсутствие гиперпигментации 60 кожи и слизистых. На первый план в клинической картине вторичной надпочечниковой недостаточности выступают общая слабость, похудание, реже гипогликемические эпизоды. У женщин прекращение секреции надпочечниковых андрогенов способствует снижению либидо и исчезновению подмышечного и лобкового оволосения. При наличии большой опухоли гипофиза с экстраселлярным распространением на первый план могут выступать симптомы, связанные с агрессивным ее ростом за пределы турецкого седла (головная боль, битемпоральная гемианопсия, сни и ьше остроты зрения, уменьшение обоняния, глазодвигательные расстройства, внутричерепная гипертензия и др.). Недостаточность секреции ТТГ. Уменьшение продукции ТТГ или тиреолиберина приводит к развитию центрального гипотиреоза (вторичного или третичного). Клинически центральный гипотиреоз проявляется так же как первичный гипотиреоз: сонливостью, вялостью, адинамией, снижением умственной и физической активности, брадикардией, нарушением толерантности к холоду. Появляются сухость и бледность кожных покровов, развивается атония желудочно-кишечного тракта с запорами, часто возникает анемия. Лицо становится одутловатым, язык утолщается, на его боковых поверхностях сохраняются отпечатки зубов. Отек голосовых связок обуславливает осиплость и снижение тембра голоса. Речь замедлена, дизартрична. Недостаточность гонадотропной секреции. Одно из ведущих мест, в клинике гипопитуитаризма занимают расстройства половой сферы, вызываемые снижением или полным выпадением гонадотропной регуляции половых желез. Классификация вторичного гипогонадизма. Врожденный. 1. Синдром Каллмана. 2. Изолированная недостаточность ЛГ (синдром Паскуалини). 3. Синдром Мэддока. 4. Краниофарингиома. Приобретенный. 1. Инфекционно-воспительное поражение гипоталамо-гипофизарной области. 2. Выпадение тропных функций в результате травматического или хирургического повреждения гипоталамо-гипофизарной области. 3. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области. 4. Гиперпролактинемический синдром. Так как клинические симптомы гипогонадизма зависят от возраста возникновения заболевания различают допубертатные и постпубертатные формы гипогонадизма. Допубертатные формы гипогонадизма проявляются отсутствием (или слабой выраженностью) вторичных половых признаков и формированием 61 евнухоидного синдрома. Постпубертатные формы гипогонадизма характеризуются исчезновением вторичных половых признаков у половозрелых нормально сформированных пациентов. Приобретенные формы вторичного гипогонадизма развиваются при инфекционно-воспительном поражении гипоталамо-гипофизарной области, в результате травматического или хирургического повреждения гипоталамогипофизарной области, опухоли гипоталамо-гипофизарной области. Клинические симптомы гипогонадизма зависят не только от степени недостаточности половых гормонов, но и от возраста возникновения заболевания. Больные мужчины с допубертатной формой гипогонадизма, как правило, отличаются высоким ростом (из-за запоздалого закрытия эпифизарных зон роста) и непропорциональным телосложением: длинными конечностями и относительно укороченным туловищем. Скелетная мускулатура развита слабо, иногда наблюдаются отложения подкожного жира по женскому типу. Формируются евнухоидные пропорции тела. У некоторых больных имеется истинная гинекомастия. Кожные покровы бледные, оволосение на лобке, в подмышечных впадинах и на лице в пубертатный период не появляется или бывает очень скудным. Голос остается высоким. Половые органы недоразвиты: половой член небольших размеров, мошонка плохо сформирована, атонична, непигментирована, без складок; тестикулы резко уменьшены в размерах или отсутствуют в мошонке. Постпубертатный гипогонадизм у мужчин проявляется уменьшением оволосения (лобкового, подмышечного, роста волос на лице и теле), истончением волос на голове, гипоплазией тестикул и нарушением половых функций, снижением полового влечения; урежением и ослаблением эрекций; атрофируются яички, семенные канальцы предстательная железа, половой член. В результате канальцевой и интерстициальной недостаточности яичек возникают олиго-, азооспермия, значительно уменьшается объем эякулята, снижается уровень тестостерона. У женщин наиболее частой причиной гипопитуитаризма является синдром Шиена и проявляется характерной клинической симптоматикой: нарушением менструального цикла (или аменореей), инволюцией вторичных половых признаков (выпадение волос на лобке, в подмышечных впадинах, уменьшение объе и молочных желез), постепенной атрофией наружных и внутренних половых органов, снижением или полным отсутствием полового влечения. В типичном случае обнаруживается синдром «7а», проявляющийся аменореей, агалактией, потерей аксиллярного оволосения, депигментацией ареол, «алебастровой» бледностью и гипотрофией кожи, апатией, адинамией. Ослабевает секреция сальных желез и потоотделение. Отмечаются ломкость и выпадение волос, их раннее поседение, декальцинация костей атрофируется нижняя челюсть, разрушаются и выпадают зубы. Гиперпролактинемический гипогонадизм у мужчин. Пролактин активно 62 влияет на гормональную и сперматогенную функции тестикулов. В физиологических условиях он стимулирует синтез тестостерона. Однако длительная гиперпролактинемия ведет к снижению уровню гонадотропинов в крови, нарушению образования тестостерона в яичках. Кроме того, нарушается конверсия тестостерона в его активный метаболит 5α-дегидротестостерон в периферических тканях. Врожденные формы вторичного гипогонадизма. Синдром Каллмана – врожденный гипогонадотропный гипогонадизм. Частота заболеваемости составляет 1 на 5.000-10.000 новорожденных. У мужчин встречается в 5 раз чаще, чем у женщин. Патология проявляется в форме семейного гипогонадизма, сочетающегося с аносмией и различными пороками развития. Синдром Каллманна имеет три типа наследования: аутосомнодоминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный (наиболее частый). У больных выявляется врожденный дефект развития гипоталамуса, проявляющийся в недостаточной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, приводящей к снижению выработки гонадотропинов гипофизом. Одновременно с этим у пациентов отмечается различной степени выраженности патология развития обонятельных анализаторов, проявляющаяся снижением чувствительности к запахам или полным отсутствием обоняния и множественных пороков развития: расщепление верхней губы («заячья губа») и твердого неба («волчья пасть»), высокое («готическое») небо, укорочение уздечки языка, краниолицевая асимметрия, шестипалость, а также укорочение метакарпальных костей, синдактилия, сенсорно-нервные нарушения слуха, нарушение функции глазодвигательных нервов, мозжечковая атаксия, поражение сердечно-сосудистой системы, задержка умственного развития. Многие из этих аномалий связаны с поражением миндалевидного тракта. Описаны симптомы, связанные с пороком развития мочеполовой системы: агенезия почек, подковообразная почка, крипторхизм, микропенис. Клинические проявления заболевания могут варьировать от легкой аносмии и нормального полового развития до выраженной аносмии и тяжелого гипогонадизма, сопровождающихся другими пороками развития. Рост детей с синдромом Каллманна характеризуется отсутствием пубертатного ростового скачка, однако, в связи с тем, что эпифизарные зоны роста, являясь андрогензависимыми, продолжительное время остаются открытыми, конечный линейный рост больных не страдает и даже может превышать генетически детерминированный. Отсутствие в период пубертата в организме половых гормонов сопровождается формированием евнухоидных пропорций тела. Половой мутации голоса не происходит. У подростков отсутствуют характерные для этого возраста юношеские угри. Отмечается замедление или отсутствие роста волос на андрогенчувствительных участках тела (лице, груди, подмышечной и лобковой областях), а также гинекомастия. У больных выявляется гипотрофия или атрофия предстательной железы и 63 семенных пузырьков, что приводит к уменьшению объема или полному отсутствию эякулята. Яички маленькие, дряблые, по объему и консистенции остаются на препубертатном уровне. Нередко наблюдается крипторхизм. Половой член инфантильный, микропенис. Либидо и потенция снижены или отсутствуют. Диагностическими критериями синдрома Каллмана являются: врожденный характер заболевания; сочетание гипоаносмии с нарушением полового созревания и пороками развития; снижение содержания тестостерона, уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови; подтвержденный в функциональных пробах вторичный характер гипогонадизма; маленький объем тестикул (как правило, менее 2 мл) с характерными изменениями эякулята (азооспермия – отсутствие в эякуляте семенных нитей при наличии незрелых сперматозоидов или аспермия – отсутствие в эякуляте и семенных нитей, и клеток сперматогенеза). Синдром Паскуалини (синдром «фертильных евнухов») – заболевание, обусловленное врожденной изолированной недостаточностью секреции ЛГ, приводящей к снижению продукции тестикулами тестостерона. При этом нормальный уровень ФСГ обеспечивает у пациентов сохранность всех стадий сперматогенеза. Для патологии характерно евнухоидные пропорции тела, скудное оволосение лица, подмышечных впадин и лобка, недоразвитие полового члена нарушение половых функций. При исследовании эякулята выявляются: малый объем, олигоспермия, низкая подвижность сперматозоидов, снижение содержания фруктозы в семенной жидкости. Синдром Мэддока – сочетание недостаточности гонадотропной и кортикотропной функций аденогипофиза. У больных развиваются симптомы, характерные для постпубертатных форм гипогонадизма, в сочетании с признаками хронической недостаточности надпочечников. Так как гипокортицизм в данном случае имеет центральный генез, гиперпигментация кожных покровов отсутствует. Постепенно развиваются физическая и психическая слабость, потеря массы тела, ночная бессонница при дневной сонливости. Отмечаются признаки преждевременного старения, исчезает оволосение на лобке и в подмышечных впадинах. В пользу диагноза свидетельствуют: низкое содержание ЛГ, ФСГ, тестостерона, АКТГ, кортизола. Краниофарингиома. Это врожденная, как правило, доброкачественная опухоль головного мозга, развивающаяся из эмбриональных клеток гипофизарного хода, так называемого кармана Ратке. Эндокринные нарушения отмечаются примерно у 35 % больных. При эндоселлярном росте этой опухоли происходит выпадение тропных функций гипофиза, что проявляется прежде всего половым и физическим недоразвитием. Изредка возникает изолированное выпадение гонадотропной функции гипофиза, обусловливающее развитие клинической картины вторичного гипогонадизма. У больных могут отмечаться полидипсия, аносмия, нарушения терморегуляции, зрения и другие признаки поражения гипоталамо-гипофизарной области. 64 Тактика лечения краниофарингиом определяется нейрохирургом. В качестве причин вторичной гипофизарной недостаточности могут выступать: - синдром Лоранса-Муна-Барде-Бидля, - синдром Прадера-Вилли, - синдром Альстрема. Синдром Лоранса-Муна-Барде-Бидля: нейроэндокринное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Проявляется гипогонадотропным гипогонадизмом в сочетании с задержкой умственного развития, ожирением, пигментным ретинитом, гекса-, брахи- и синдактилией, задержкой роста. Нередко отмечаются пороки сердца, несахарный диабет, нейросенсорная глухота, гиперлипидемия. В почках выявляются кисты, клубочковый склероз. Прогрессирование пигментного ретинита зачастую приводит к слепоте, которая к 30-летнему возрасту отмечается у большинства больных. Описаны и другие неврологические нарушения: атаксия, параплегия, нистагм. Причиной гипогонадотропного гипогонадизма является недостаточность образования гонадолиберина. У 25% больных отмечается первичная тестикулярная недостаточность. Синдром Прадера-Вилли проявляется задержкой умственного развития, небольшими размерами кистей и стоп, низким ростом, мышечной гипотонией, сахарным диабетом 2 типа, двусторонним крипторхизмом, микропенисом, отсутствием скротальных складок, гипогонадотропным гипогонадизмом, несахарным диабетом. Для носителей синдрома также характерны: микрогнатия, отсутствие аурикулярных хрящей и акромикрия. Одинаково наблюдается как у мужчин, так и у женщин. В раннем детстве отмечается гиперфагия, которая способствует развитию ожирения. Содержание ТТГ, СТГ, АКТГ в пределах нормы, определяется недостаточность продукции гонадотропинов. При биопсии яичек выявляется отсутствие герминативных клеток при наличии клеток Сертоли. У 50% больных обнаружена деления или транслокация 15q хромосомы. Ряд авторов причиной развития церебральных и гипоталамических поражений считают перенесенный перинатальный инсульт. Синдром Альстрема – врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором наблюдаются гипогонадотропный гипогонадизм (дефект продукции гонадолиберина), вазопрессин-резистентный несахарный диабет, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дегенеративный ретинит с исходом в полную слепоту, глухота, нефропатия (аминоацидурическая). ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПОФИЗАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. Несмотря на то, что поставить клинический диагноз гипоитуитаризма на основании данных анамнеза и характерной клинической картины относительно несложно, однако, учитывая необходимость назначения пожизненной заместительной терапии, предположительный диагноз требует лабораторного подтверждения. При подозрении на пангипопитуитаризм, прежде всего, следует подтвердить (или исключить) признаки недостаточности секреции 65 АКТГ и ТТГ, поскольку последствия дефицита этих гормонов представляют наибольшую опасность для жизни больного. Диагностика вторичного гипокортицизма. В клинической практике для диагностики первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности используют определение уровня АКТГ, который будет повышен при первичной надпочечниковой недостаточности (более 100 пг/мл) и снижен при вторичной надпочечниковой недостаточности и кортизола, который будет снижен в обоих случаях. Облегчает диагностику наличие анамнестических или клинических данных о гипофизарной патологии, операциях на гипофизе. Не следует забывать, что изолированная (функциональная) недостаточность продукции АКТГ может наблюдаться после резкой отмены глюкокортикоидных препаратов, даже если они принимались в течение нескольких недель. Для первичной надпочечниковой недостаточности характерно повышение активности ренина плазмы, что связано с развивающимся при первичной надпочечниковой недостаточности дефицитом альдостерона, который не наблюдается при вторичной надпочечниковой недостаточности. Информативным методом диагностики является оценка способности гипофиза увеличивать секрецию АКТГ в ответ на физиологические или фармакологические стимулы. С этой целью в клинической практике используются пробы. ―Золотым стандартом‖ диагностики вторичной надпочечниковой недостаточности является тест с инсулиновой гипогликемией. В тесте с инсулиновой гипогликемией инсулин короткого действия вводится внутривенно в дозе 0,1—0,15 Ед/кг. Для достижения гипогликемии может потребоваться и большая доза инсулина. Тест будет иметь диагностическое значение, если у пациента происходит снижение уровня гликемии менее 2,2 ммоль/л и развивается гипогликемическая симптоматика. Если на этом фоне уровень АКТГ значительно повышается (выше 150 пг/мл), а кортизол крови превысит 550 нмоль/л, можно говорить об отсутствии надпочечниковой недостаточности. При вторичном гипокортицизме значимого повышения АКТГ и кортизола нет. Тест противопоказан пациентам с тяжелой сердечной и другой патологией, аритмиями, эпилепсией. Вторичный гипотиреоз выявляют с помощью определения уровней свободной фракции Т4 и ТТГ в сыворотке крови. Пониженный уровень ТТГ в сочетании с низким содержанием свободного Т4 свидетельствует о вторичном гипотиреозе. Особенности течения вторичного гипотиреоза по сравнению с первичным: при вторичном гипотиреозе как правило имеются симптомы недостаточности других тропных гормонов гипофиза. Не бывает недостаточности кровообращения, гипотиреоидного полисерозита, гепатомегалии, В 12дефицитной анемии. Разграничение вторичного и третичного гипотиреоза не имеет большого клинического значения. Недостаточность секреции СТГ подтверждается путем определения его уровня в сыворотке крови натощак и при проведении различных стимулирующих проб. В апреле 1997 года на рабочем совещании Международного научного общества исследований гормона роста в Австралии был принят консенсус по диагностике СТГ 66 недостаточности у взрослых, содержащий следующие рекомендации: • диагностика соматотропной недостаточности проводится у взрослых пациентов с гипоталамо-гипофизарными заболеваниями или имеющих в анамнезе соматотропной недостаточности с детства или подросткового возраста. • соматотропная недостаточность у взрослых пациентов с соответствующей клинической симптоматикой устанавливается на основании определения уровня СТГ в ходе стимуляционных тестов. Проба с инсулиновой гипогликемией рекомендуется как «золотой стандарт» в обследовании взрослых пациентов с предполагаемой соматотропной недостаточностью. Пик уровня СТГ менее 3 мг/л в ответ на инсулин-индуцированную гипогликемию указывает на приобретенную недостаточность секреции СТГ. После введения инсулина короткого действия в дозе 0,1-0,15 ЕД на 1 кг массы тела и снижения уровня глюкозы ниже 2,2 ммоль/л у практически здоровых лиц регистрируют подъем концентрации СТГ выше 10 нг/мл. Повышение уровня СТГ в сыворотке крови, не достигающее 3-5 нг/мл, или его отсутствие. ДО ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТА НЕОБХОДИМО ДОБИТЬСЯ КОМПЕНСАЦИИ ВТОРИЧНЫХ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И, ГИПОТИРЕОЗА С ПОМОЩЬЮ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ!!! • Пациентам с гипопитуитаризмом, имеющим дефицит двух и более гормонов передней доли гипофиза, проводится только один стимуляционный тест, так же как и больным, которым диагноз соматотропной недостаточности был установлен в детстве или подростковом возрасте. Пациентам, имеющим дефицит одного гипофизарного гормона или у которых подозревается наличие изолированной соматотропной недостаточности, необходимо проведение двух стимуляционных тестов. • Определение в сыворотке крови ИРФ-I для диагностики соматотропной недостаточности у взрослых играет вспомогательную роль. Низкая концентрация ИРФ-I в сыворотке крови предполагает наличие соматотропной недостаточности, но нормальный его уровень не исключает диагноза соматотропной недостаточности. Снижение гонадотропной функции гипофиза подтверждают с помощью определения уровня гонадотропинов и половых гормонов в крови. (В связи с пульсирующим характером секреции гормонов необходим трехкратный забор крови через каждые 15-30 минут с последующим определением уровня гормонов в смеси сывороток.) При пангипопитуитаризме они нередко остаются в пределах нормальных колебаний. Дефицит эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин без повышения уровней гонадотропинов свидетельствуют о недостаточности секреции последних и указывает на вторичный гипогонадизм. Для дифференциальной диагностики между первичным и вторичным гипогонадизмом используется проба с хорионическим гонадотропином (ХГ, хориогонином), обладающим преимущественно лютеинизирующей активностью. В норме и при вторичном гипогонадизме в ответ на введение ХГ отмечается значительное повышение уровня тестостерона более 50% от исходного. При первичном гипогонадизме исходный уровень тестостерона в сыворотке крови значительно снижен и не повышается при стимуляции. Большую помощь для оценки гонадотропных резервов гипофиза предоставляет функциональная проба с кломифеном. В норме кломифен способствует повышению 67 секреции ЛГ и ФСГ. При вторичном гипогонадизме, вызванном поражением гипофиза, адекватного выброса ЛГ и ФСГ не наблюдается. Инструментальные исследования при подозрении на гипофизарную недостаточность. КТ или МРТ головного мозга; УЗИ органов малого таза у женщин; УЗИ предстательной железы у мужчин, орхиметрия (в норме у мальчиков допубертатного возраста длина яичек составляет примерно 2 см, а объем 2мл. В период полового созревания тестикулы увеличиваются и к 16летнему возрасту достигают размеров, характерных для взрослого мужчины (длина 3,5-5,5 см, объем 12-25 мл); офтальмоскопия, измерение полей зрения. Топическая диагностика очень важна для выяснения причин, приведших к развитию гипопитуитаризма. Наиболее информативными методами визуализации являются КТ и МРТ с использованием контрастных веществ. В тех случаях, когда результаты КТ и МРТ указывают на наличие сосудистых нарушений в гипоталамогипофизарной области, используется церебральная ангиография. Гормональная дисфункция гипоталамуса, как правило, проявляется только при его двустороннем поражении. Опухоли гипоталамуса отличаются относительно медленным ростом и потому к моменту возникновения характерной симптоматики достигают больших размеров, вызывая развитие гидроцефа и , поражение подкорковых структур, зрительных нервов и эндокринные нарушения. Среди важнейших нейроэндокринных функций гипоталамуса выделяют регуляцию: пищевого поведения, температурного режима, цикла сна и бодрствования, потребления жидкости, функций вегетативной нервной системы, а также контроль деятельности гипофиза и участие в процессах запоминания и формирования поведения. Наиболее часто встречающимися заболеваниями передней гипоталамической области являются краниофарингиома, глиома зрительного нерва, менингиома малого крыла клиновидной кости, гранулематозы, герминогенные опухоли, аневризма внутренней сонной артерии. В гипоталамус могут прорастать супраселлярные аденомы гипофиза и менингиома турецкого седла. Задняя гипоталамическая область чаще всего поражается глиомами, гамартомами, эпендимомами, герминомами и тератомами. ЛЕЧЕНИЕ ГИПОПИТУИТАРНОГО СИНДРОМА. Лечение гипопитуитаризма проводят с учетом причины, вызвавшей это заболевание. При опухолях гипоталамо-гипофизарной области в зависимости от вида опухоли показано хирургическое вмешательство, лучевая или комбинированная терапия. Заместительную терапию проводят с учетом недостаточной секреции гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез. Лечение вторичного гипокортицизма. При недостаточной секреции АКТГ больным назначают глюкокортикостероиды (ГКС). С учетом ритма секреции кортизола 2/3 суточной дозы должны приходиться на утренние часы 68 (7-8 ч) и 1/3 – вечернее время. Наилучшим контролем адекватности заместительной терапии является нормализация уровня кортизола в крови. Для больных, страдающих гипопитуитаризмом, прием минералокортикоидов не рекомендуется в связи с тем, что секреция альдостерона у этих больных как правило не нарушена. Легкая форма вторичного гипокортицизма: применение ГКС только при стрессовых ситуациях, либо кортеф 10-15 мг/сут или кортизона ацетат 12,5-25 мг/сут в 1 прием. Среднетяжелая форма: сочетание ГКС пролонгированного (преднизолон) и короткого (кортеф, кортизона ацетат) действия. Ниже приведены схемы лечения. 1. кортеф 15-20 мг (утро) + 5-10 мг после обеда. 2. преднизолон 5-7,5 мг (утро) + кортеф 10 мг после обеда. + кортеф 5 мг после ужина. 3. преднизолон 5-7,5 мг (утро) + кортизона ацетат 25 мг после обеда. + кортизона ацетат 12,5 мг после ужина. Декомпенсациязаболевания: гидрокортизона ацетат в/м 75-100 мг 3-4 раза в день. При стрессе дозы ГКС увеличивают в 2-3 раза. При наличии рвоты – парентеральное введение ГКС – солукортеф 100 мг в/в каждые 6-8 часов или гидрокортизона ацетат 50 мг в/м каждые 4-6 часов. Лечение центрального гипотиреоза. При центральном гипотиреозе, обусловленном заболеванием гипофиза (вторичный гипотиреоз) или гипоталамуса (третичный гипотиреоз) заместительная терапия проводится по тем же принципам, что и при первичном гипотиреозе, однако контроль за лечением должен основываться на определении уровня в крови Т4, а не ТТГ. Общепринятым методом лечения гипотиреоза является заместительная терапия препаратами гормонов щитовидной железы. В настоящее время средством выбора для заместительной терапии гипотиреоза считаются препараты содержащие тироксин. Для предупреждения развития возможной острой надпочечниковой недостаточности лечение тиреоидными гормонами необходимо начинать лишь через 2-3 дня после начала приема глюкокортикоидов. Лечение соматотропной недостаточности. Заместительная терапия проводится гормоном роста (генотропин, хуматроп, нордитропин). Дети: Хуматроп начальная доза 0,18-0,3мг/кг/в неделю Нордитропин начальная доза 25-35 мкг/кг/в сутки Увеличение дозы осуществляют ежемесячно в зависимости от уровня ИФР-1. Пубертат: возможно увеличение дозы гормона роста на 30-50% от исходной Пациенты, достигшие конечного роста (поддерживающая доза): Хуматроп 0,04 – 0,08 мг/кг/в неделю Нордитропин 0,15 – 0,3 мг/в сутки У взрослых, как и у детей, у которых недостаточность секреции СТГ при 69 гипопитуитаризме сопровождается задержкой роста, показана терапия СТГ и анаболическими стероидами. Показания к завершению активной ростстимулирующей терапии у детей: - скорость роста менее 2 см/год на фоне лечения СТГ, - достижение костного возраста (девочки – 14-15 лет, мальчики – 16-17 лет), - достижение показателей социально приемлемого роста (женщины – 155-160 см., мужчины – 165-170 см). Цели лечения взрослых: - увеличение плотности костной массы и достижения пика костной массы (25 лет), - увеличение мышечной массы, - поддержание массы жировой ткани, - улучшение деятельности ССС. Лечение гонадотропной недостаточности. Лечение гипогонадизма у мужчин. Основными задачами лечения гипогонадизма у мужчин являются: 1) полная компенсация андрогенной недостаточности – восстановление или развитие вторичных половых признаков, либидо и потенции; повышение мышечной силы, лечение или профилактика остеопороза; 2) восстановление фертильности. При выпадении гонадотропной функции гипофиза и гипофункции яичек у мужчин в постпубертатном периоде терапию осуществляют мужскими половыми гормонами (препаратами тестостерона). В настоящее время существуют препараты тестостерона для внутреннего применения (метилтестостерон, андриол, прием ежедневно), парентерального введения (сустанон-250 или омнадрен 1 раз внутримышечно в 3-4 недели) и трансдермального введения (тестодерм, андродерм). На фоне заместительной терапии андрогенами у больных нормализуются половые функции, поддерживаются вторичные половые признаки, снижается содержание жира, в первую очередь, висцерального. Андрогены могут предотвращать резорбцию костной ткани и непосредственно стимулировать еѐ образование. К числу положительных эффектов андрогенов относится их анаболическое действие на мышцы. У мужчин с гипогонадизмом при лечении андрогенами улучшаются настроение и общее самочувствие. Среди побочных эффектов андрогенотерапии следует отметить образование угрей вследствии стимуляции кожных сальных желез, увеличение массы тела и возникновение гинекомастии, причем последний эффект зависит от способности андрогенов к ароматизации. Передозировка андрогенов может также вызывать задержку натрия и воды, что приводит к отекам. При развитии гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин в постпубертатном периоде, сперматогенез, как правило, восстанавливается с помощью хорионического гонадотропин (ХГ). При гипогонадотропном гипогонадизме у препубертатных мальчиков показана терапия гонадотропинами. В настоящее время для этих целей чаще всего используют ХГ, получаемый из мочи беременных женщин, и менопаузальный гонадотропин человека (МГ), получаемый из мочи 70 постменопаузальных женщин. ХГ (или его аналоги – профази, прегнил) первично стимулирует клетки Лейдига и усиливает секрецию тестостерона, а МГ содержит почти в равных пропорциях ЛГ и ФСГ, поэтому он стимулирует не только синтез и секрецию тестостерона, но и сперматогенез. Лечение гипогонадизма у женщин. Гипоэстрогения может являться причиной многих метаболических, урогенитальных и психо-эмоциональньтх расстройств. Поэтому восстановление нормального баланса половых стероидов в организме является актуальной проблемой. Показанием к проведению ЗГТ является стойкая гипоэстрогения на фоне необратимого снижения уровня гонадотропинов. Для проведения ЗГТ целесообразно: 1. Применение препаратов, содержащих аналоги натуральных гормонов в физиологических дозах; 2. Обязательное назначение прогестинов в циклическом режиме (при интактной матке) и использование дополнительных свойств прогестинов в лечебных целях; 3. Длительное проведение гормональной терапии. При кровоизлиянии в гипофиз требуется неотложная помощь. У больных, находящихся в коматозном состоянии, наиболее опасны для жизни симптомы недостаточности АКТГ и гормонов коры надпочечников (коллапс, гипотония), поэтому первые лечебные мероприятия должны быть направлены на борьбу с острой надпочечниковой недостаточностью. При явлениях повышения внутричерепного давления по показаниям выполняют нейрохирургическую операцию с целью декомпрессии, во время которой энергично проводят терапии глюкокортикоидами. Несахарный диабет. Причины полиурии: I. Водный диурез. 1. Первичная полидипсия ▪ Принудительное избыточное потребление воды; ▪ Лечение большим количеством воды; ▪ Патология центра жажды. 2. Несахарный диабет • Нейрогенный а) Первичный: - идиопатический; - семейный (генетические дефекты синтеза АДГ); б) Вторичный: - травма; - нейрохирургическое вмешательство; - инфекции (менингит, энцефалит, абсцесс ЦНС); - опухоли (краниофарингиома, глиома, герминома, метастазы); - гранулематозное поражение ЦНС (гистиоцитоз X, саркоидоз); - инсульты (аневризма, тромбоз, эмболия); - гипоксия; 71 - применение лекарств (клонидин). • Нефрогенный а) Врожденный; б) Приобретенный: - хронические заболевания почек - гипокалиемия; - гиперкальциемия; II. Осмотический диурез. А. Органические растворы: ▪ Глюкоза (сахарный диабет, почечная глюкозурия, высокая нагрузка глюкозой при в/в введении); ▪ Мочевина (избыток поступления белка, повышенный катаболизм); ▪ Маннитол. Б. Неорганические растворы: ▪ Натрия хлорид: оральная или в/в нагрузка, особенно в комбинации с: - диуретиками; - сольтеряющей почечной патологией; - минералокортикоидным дефицитом. ▪ Аммония хлорид (с хр. Метаболическим ацидозом). ▪ Калия хлорид; ▪ Натрия или калия бикарбонат (прием щелочей). Организм человека – открытая система, в которой нормальное состояние достигается равновесием поступления и выведения воды и электролитов. В нормальных условиях количество потребляемой и образующейся в процессе метаболизма воды равно количеству выделяемой из организма через почки, кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт. Лишение воды гибельно для организма. Потеря организмом 20% воды приводит к смерти. Суточная потребность взрослого человека в воде составляет примерно 40 г воды на 1 кг массы тела. Несахарный диабет развивается вследствие недостаточного синтеза и/или секреции антидиуретического гормона (центральная форма), или неспособности почек адекватно отвечать на циркулирующий АДГ (почечная форма). Заболеваемость несахарным диабетом центрального генеза составляет 1:1000000. Недостаточность АДГ вызывает снижение реабсорбции воды в дистальном отделе почечного нефрона и выделение большого количества неконцентрированной мочи. Полиурия приводит к общей дегидратации (дефициту внутриклеточной и внутрисосудистой жидкости); развивается гиперосмоляльность плазмы, что раздражает осморецепторы гипоталамуса, возникает жажда. Полиурия, обезвоживание, жажда – основные проявления дефицита АДГ. Клиническая картина. Несахарным диабетом болеют одинаково часто мужчины и женщины в любом возрасте, но чаще в 20-40 лет. При врожденных 72 формах заболевание проявляется у детей с первых месяцев жизни. Несахарный диабет возникает остро и затем принимает хроническое течение. Основные симптомы заболевания: ▪ жажда, пристрастие к холодной воде (количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 30 л в сутки); ▪ полиурия; ▪ общая дегидратация (сухость кожи и слизистых оболочек, сухость во рту, уменьшение слюно- и потоотделения); ▪ изменение функции желудочно-кишечного тракта (растяжение желудка изза постоянной перегрузки водой, хронический гастрит со сниженной секреторной функцией; хронический колит, запоры); ▪ нарушение половых функций (нарушение менструальной функции у женщин, снижение либидо и потенции у мужчин); ▪ отставание детей в росте, физическом и половом развитии; ▪ психоэмоциональные нарушения – головные боли, бессонница, ▪ эмоциональная лабильность; дети становятся плаксивыми, раздражительными; Полиурию/полидипсию считают патологической если 2 выделение/потребление жидкости превышает 2 литра/м /сутки. В случае невосполнения потерь жидкости (отсутствие воды, поражение центра жажды в гипоталамусе) наступает резко выраженная дегидратация (резкая слабость, головные боли, тошнота, рвота, лихорадка, судороги, психомоторное возбуждение, тахикардия, коллапс, сгущение крови, повышение уровня мочевины, креатинина). Степень выраженности клиники несахарного диабета зависит от степени недостаточности продукции АДГ. При маловыраженном дефиците АДГ клиника заболевания может быть слабо выраженной. У новорожденных и младенцев клиническая картина несахарного диабета значительно отличается от таковой у взрослых, и достаточно трудна для диагностики. Новорожденные и рожденные преждевременно с несахарным диабетом вследствие перинатальных гипоталамических повреждений теряют в весе. У детей никтурия может быть начальным признаком болезни. У младенцев более старшего возраста ведущим симптомом в клинике являются повторные эпизоды рвоты и гипернатриемия. Дети плохо растут и прибавляют в весе, страдают от анорексии, рвоты и запоров. Частой причиной обращения к врачу является задержка умственного развития. Эти симптомы являются следствием хронически пониженного объема гипертонической жидкости в организме. Дети могут предпочитать воду молоку. Осмоляльность мочи никогда не бывает высокой, но возможно превышение ее значений над осмоляльностью плазмы. Полиурия появляется только в случае повышенного потребления ребенком жидкостей. Если несахарный диабет развивается после периода новорожденности, то классические симптомы (полиурия и полидипсия) развиваются, как правило, остро. Пациенты предпочитают воду другим жидкостям, объем выпитой жидкости достигает 10 литров в сутки и более. Полиурия может вызывать 73 энурез. Никтурия нарушает сон, ведет к усталости. Явная гипертоническая дегидратация возникает только в случаях невозможности выпить жидкость. Аппетит часто снижен, что ведет к потере веса. Неврологические симптомы при несахарном диабете гипоталамического генеза включают головные боли, рвоту, снижению полей зрения. Гипопитуитаризм гипоталамического происхождения часто ассоциирован с несахарным диабетом. Среди пациентов с несахарным диабетом вследствие опухолей гипофиза/гипоталамуса 70% имеют дефицит СТГ и 30% - дефицит других гормонов аденогипофиза. Несахарному диабету беременных свойственны проявления как центрального, так и нефрогенного диабета. Его причиной служит разрушение присутствующего в крови АДГ ферментом вазопрессиназой. Полиурия начинается обычно в третьем триместре, а после родов спонтанно исчезает. Диагностика. В типичных случаях диагноз не представляет трудности и основывается на выявлении патологической полиурии/полидипсии, гиперосмоляльности плазмы (более 290 мосм/кг), гипернатриемии (более 155 ммоль/л), гипоосмоляльности мочи (менее 100-200 мосм/кг), с низкой относительной плотностью (удельный вес мочи во всех порциях за сутки меньше 1005 при отсутствии азотемии и патологических элементов). Дополнительно необходимо исследовать уровни натрия, калия, кальция, глюкозы, мочевины сыворотки крови, исключить глюкозурию. Для выяснения природы заболевания тщательно анализируются анамнез и результаты рентгенологического, офтальмологического и неврологического обследований. Необходимо проводить КТ и МРТ головного мозга, с включением областей гипоталамуса и задней доли гипофиза, чтобы выявить или исключить новообразование. При несахарном диабете, в большинстве случаев, отсутствует своеобразное свечение от задней доли гипофиза на МРТ, имеющееся в норме на Т-1 взвешанных изображениях. Яркое пятно нейрогипофиза отсутствует или слабо прослеживается при центральной форме несахарного диабета, главным образом вследствие сниженного синтеза вазопрессина. Центральный несахарный диабет дифференцируют с рядом заболеваний, протекающих с полиурией и полидипсией: сахарным диабетом, психогенной полидипсией, компенсаторной полиурией в азотемической стадии хронического гломерулофрита и нефросклероза. Нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет дифференцируют с полиурией, возникающей при первичном альдостеронизме, гиперпаратиреозе с нефрокальцинозом, синдроме нарушенной адсорбции в кишечнике. Дегидратационный тест: Тест с ограничением жидкостей позволяет установить диагноз несахарного диабета и провести дифференциальную диагностику между нефрогенным и центральным несахарным диабетом. При проведении этого теста пациентов лишают любой жидкости до тех пор, пока у них не разовьется обезвоживание, достаточное для появления мощного стимула к секреции АДГ (осмоляльность плазмы выше 295 мосм/кг). Пить не дают в течение 418 ч, ежечасно измеряя осмоляльность мочи, тест прекращают, когда осмоляльность мочи в трех последовательных часовых пробах разнится менее чем на 30 мосм/кг или 74 когда испытуемый потеряет 5% массы тела. У больных, выделяющих более 10 л мочи в сутки, тест следует начинать в 6 ч утра, чтобы можно было тщательно наблюдать за ним в период обезвоживания (осмоляльность мочи достигает плато обычно через 4-8 ч). У больных с менее выраженной полиурией может потребоваться 12-18 ч сухоедения. В таких случаях воду обычно отнимают, начиная с ночи накануне (в 22 часа или в полночь). У больных с первичной полидипсией может иметь место тяжелая перегрузка объемом и поэтому иногда требуется более 16 ч сухоедения, прежде чем начнет секретироваться эндогенный АДГ и концентрироваться моча. Если, несмотря на явное обезвоживание, возрастающая осмоляльность мочи не превышает осмоляльности плазмы (300 мосм/кг), диагноз психогенной полидипсии можно исключить. Если не возрастает осмоляльность ни мочи, ни плазмы и масса тела не уменьшается в соответствии с объемом выделенной мочи, следует заподозрить тайное потребление воды. У здоровых людей и больных с психогенной полидипсией дегидратация приводит к большему возрастанию осмоляльности мочи, чем осмоляльности плазмы. У больных с центральным или нефрогенным несахарным диабетом в ходе дегидратации осмоляльность мочи остается ниже осмоляльности сыворотки крови. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность теста с лишением воды, иногда с его помощью невозможно дифференцировать частичный центральный и частичный нефрогенный несахарный диабет при которых осмоляльность мочи в ходе дегидратации может превышать осмоляльность плазмы. Тогда для уточнения диагноза больным пробно назначают минирин в течение 2-3 дней. При центральном несахарном диабете такое лечение быстро уменьшает полидипсию и полиурию, не вызывая водной интоксикации; при нефрогенном несахарном диабете это лечение не дает эффекта. Лечение. В настоящее время основным препаратом лечения является таблетированная форма десмопрессина – препарат минирин (Десмопрессин, Ферринг). Этот препарат является синтетическим аналогом натурального антидиуретического гормона задней доли гипофиза аргинин-вазопрессина, который регулирует реабсорбцию воды, воздействуя непосредственно через V2 рецепторы на почки. Структурные модификации минирина повышают устойчивость препарата к ферментативному расщеплению, усиливают антидиуретическую активность и устраняют вазопрессорный эффект (не действует на гладкую мускулатуру). Минирин (таблетки) выпускают по 0,1 и 0,2 мг. Средние суточные дозы для лечения несахарного диабета составляют 0,1-0,6 мг для взрослых и 0,1-0,3 мг для детей. Доза минирина должна подбираться индивидуально каждому больному. Лечение должно начинаться с малых доз 0,1 мг минирина, с последующим увеличением дозы согласно наличию жажды, показателей диуреза и удельного веса мочи. У больных с ожирением потребность в минирине повышена. 75 Ориентировочная основа действия по диагностике несахарного диабета Полиурия, полидипсия Анализ мочи по Зимницкому Норма Определение уровня Nа, осмоляльности крови Снижение уд. веса мочи ниже 1005 Гиперосмоляльность плазмы>300 мосм/кг, гипернатриемия Норма Определение осмоляльности мочи Гипоосмоляльность мочи (<300 мосм/кг) Норма Вероятно наличие несахарного диабета Проба с ограничением приема жидкости Повышение осмоляльности плазмы, уровня Na в крови, отсутствие повышения осмоляльности мочи, снижение массы тела на фоне дегидратации Повышение осмоляльности плазмы, уровня Na в крови, отсутствие повышения осмоляльности мочи, снижение массы тела на фоне дегидратации Несахарный диабет Психогенная полидипсия Отсутствие эффекта на прием минирина Повышение осмоляльности мочи, ее удельного веса на фоне приема минирина Нефрогенный несахарный диабет Центральный несахарный диабет 76 Продолжительность действия минирина составляет от 8 до 12 часов, в связи с чем кратность приема препарата должна составлять 2-3 раза в сутки. Для лучшего всасывания минирин рекомендуется принимать за 30-40 минут до еды или через 2 часа после приема пищи. Следует обращать особое внимание на первые 2-3 дня приема минирина, когда при его передозировке могут возникать кратковременные отеки лица и небольшая задержка жидкости с повышением удельного веса мочи. При появлении этих симптомов доза препарата должна быть уменьшена. Симптомы передозировки: головная боль, уменьшение диуреза менее 1 л/сутки, отечность лица, ног, диспептические явления. Минирин обеспечивает антидиуретический эффект в течение 8-20 ч, не оказывая заметного прессорного действия. Побочные эффекты при его назначении встречаются редко, они незначительны и исчезают после уменьшения дозы. Со стороны ЦНС: головная боль; со стороны ЖКТ: спастические боли в животе, диспептические явления; со стороны мочевыделительной системы: дизурия; повышенная потливость. При нефрогенном несахарном диабете не эффективны ни АДГ, ни его аналог – десмопрессин. Наиболее эффективным методом лечения служит сочетание тиазидных диуретиков с некоторым ограничением соли. Тиазидные диуретики можно использовать при всех формах несахарного диабета. Эти вещества слегка уменьшают содержание соли в организме, что приводит к повышению абсорбции жидкости в проксимальных частях нефрона и уменьшению ее объема. Ограничение соли усиливает этот эффект. Ингибиторы синтеза простагландинов, такие, как ибупрофен, индометацин и аспирин, уменьшают поступление растворенных веществ в дистальные канальцы, снижая тем самым объем и увеличивая осмоляльность мочи. Эти вещества можно использовать в качестве дополнительного средства лечения нефрогенного несахарного диабета. Диета больных несахарным диабетом предусматривает ограничение соли, белков, исключение спиртных напитков. Назначается пища с большим количеством овощей, фруктов, молочных продуктов. СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА. Синдром неадекватной или нерегулируемой секреции вазопрессина (синдром Пархона) — сравнительно редкое заболевание, для которого характерна избыточная секреция вазопрессина, несмотря на снижение онкотического и осмотического давления плазмы крови и гипонатриемию, относимую к нормоволемической гипонатриемии. Известно, что при физиологических условиях даже незначительное снии ьше осмолярности сыворотки способствует угнетению секреции вазопрессина и образованию менее концентрированной мочи. При полном отсутствии вазопрессина почки экскретируют до 20 л мочи в день, что составляет 15% от общей гломерулярной фильтрации. Этим механизмом осмолярность плазмы поддерживается в пределах физиологической нормы. Критериями для диагностики являются гипонатриемия как следствие разведения и при этом осмолярность плазмы ниже, чем осмолярность мочи; 77 отсутствие не только гипотонии, гиповолемии, отекформирующих состояний, но и нарушения функции почек и надпочечников, сохраняющаяся экскреция натрия с мочой. Избыточную секрецию вазопрессина гипоталамусом диагностируют при нарушении центральных механизмов его образования и секреции: травме черепа, абсцессах и опухолях мозга и гипофиза, менингите, энцефалите, полиомиелите, субарахноидальных кровоизлияниях, субдуральных гематомах, атрофии мозга и мозжечка, тромбозе кавернозного синуса, водянке мозга и других патологических состояниях (надпочечниковая и гипофизарная недостаточность, гипотиреоз, ХПН, хронический и болевой стресс). Синдром неадекватной секреции вазопрессина встречается также при легочных заболеваниях, вызванных как инфекциями (туберкулез, аспергиллез, эмпиема, пневмонии — вирусная, бактерийная или микоплазматиче-:кая), так и другими нарушениями (саркоидоз, острая дыхательная недостаточность — астма, бронхиолит, пневмоторакс, кистозный фиброз, хронический обструктивный бронхит, абсцесс легкого), а также при приеме некоторых лекарственных средств (карбамазепин, винкристин, трициклические антидепрессанты, нейролептики, фенотиазины, клофибрат, ингибиторы моноаминоксидазы, хлорпропамид, тиазидовые диуретики, лисиноприл, тиклофосфамид). Эктопическая гиперсекреция вазопрессина бывает при злокачественных опухолях (овсяноклеточный или мелкоклеточный рак легких, мезотелиома, лимфосаркома, тимома, лимфома Ходжкина, рак поджелудочной железы, мочеточника, предстательной железы, лейкемия). При избыточной секреции вазопрессина, несмотря на значительную гипонатриемию и гипоосмолярность плазмы, почки продолжают выделять концентрированную мочу, что приводит к повышенной ретенции жидкости в организме и к еще большему разведению электролитов плазмы. Концентрация натрия в плазме крови обычно ниже 120 ммоль/л, причем общее содержание натрия в организме остается в пределах нормы. Несмотря на это, у больных с указанной концентрацией натрия в плазме крови (<120 ммоль/л) появляются головная боль, анорексия, тошнота, рвота, депрессивное состояние, мышечная слабость, сонливость, спазмы мышц и отдельные судорожные подергивания. Снижение содержания натрия ниже 110 ммоль/л и осмоляльности плазмы ниже 250 мосмоль/кг сопровождается спутанностью сознания, снижением сухожильных рефлексов вплоть до арефлексии, дезориентацией, психозом, спазмами мышц вплоть до общих судорог, понижением температуры тела, псевдобульбарным параличом. При дальнейшем снижении содержания натрия в крови наступают кома и смерть. Развитие перечисленных признаков связано с отеком мозга. Степень клинических проявлений не всегда коррелирует со снижением концентрации натрия в сыворотке. Однако выраженность клинических проявлений зависит от скорости и интенсивности снижения осмолярности в цереброспинальной жидкости. Установлено, что появление судорог и развитие комы могут быть при снижении концентрации натрия в сыворотке ниже 120 ммоль/л. 78 Диагностическими критериями синдрома неадекватной секреции вазолрессина являются: • сниженная эффективная осмолярность внеклеточной жидкости (осмоляльность плазмы ниже 275 мосмоль/кг); • неадекватная концентрация мочи (осмолярность мочи выше 100 мосмоль/кг при нормальной функции почек), при том же уровне осмолярности плазмы; • нормоволемия, что определяется отсутствием клинических признаков гиповолемии (ортостатическая проба, тахикардия, сниженный тургор кожи, сухие слизистые) или гиперволемии (асцит, отеки); • повышенная экскреция натрия с мочой при нормальном потреблении натрия и воды; • отсутствие других возможных причин нормоволемической гипоосмолярности: гипотиреоз, надпочечниковая и гипофизарная недостаточность, применение диуретиков. Обследование показывает, что уровень вазопрессина в плазме выше относительно ее осмолярности. Проба с нагрузкой воды (20 мл/кг) свидетельствует о том, что в течение последующих 4 ч почки не способны экскретировать до 90% принятой жидкости и осмолярность мочи при этом может составлять меньше 100 мосмоль/кг. Отсутствует коррекция осмолярности плазмы при увеличении объема, но улучшается после ограничения приема жидкости. Гипонатриемию и гипоосмолярность, вызванную избытком секреции вазопрессина, следует дифференцировать от других патологических состояний, сопровождающихся также симптомами гипонатриемии (сердечно-сосудистая недостаточность, нефротический синдром, цирроз печени и др.). Фармакологические препараты, которые повышают секрецию вазопрессина (хлорпропамид, клофибрат, барбитураты, анальгетики, противоопухолевые препараты—винкристин) или усиливают его действие на почки (диуретики, хлорпропамид, клофибрат, карбамазепин, соли лития, диметил-хлортетрациклин), или способствуют развитию гипонатриемии. Снижение дозы или отмена препарата восстанавливает водно-солевой баланс в организме. Кроме того, необходимо дифференцировать такие состояния, связанные с гипонатриемией и гипоосмолярностью, от псевдогипонатриемии, которая встречается при гиперпротеинемии, а также у больных, получающих маннитол. В этих случаях количество воды на единицу объема крови уменьшено в связи с высокой концентрацией белка и названного лекарственного препарата. При этом осмолярность плазмы сохраняется в пределах нормы. При гипотиреозе снижается экскреция воды почками и гипонатриемию выявляют часто, особенно при микседематозной коме. Уровень вазопрессина в сыворотке крови у этих больных может быть умеренно повышен. Наконец, увеличение уровня вазопрессина в сыворотке крови возможно при различных опухолях, секретирующих антидиуретический гормон (АДГ): синдром неадекватной секреции АДГ, эктопированный АДГ-синдром, синдром интоксикации водой. Такую возможность необходимо учитывать в тех случаях, 79 когда исключены все причины, ведущие к гипонатриемии. Чаще всего это наблюдают при бронхогенном раке, но возможна опухоль и другой локализации (рак поджелудочной железы, мочеточника, предстательной железы, тимома, лимфома и др.). Следует иметь в виду, что часто такие опухоли секретируют не только вазопрессин, но и АКТГ, в связи с чем у больных появляется гиперпигментация, позволяющая заподозрить недостаточность надпочечников. Однако определение уровня кортизола в крови и экскреции кортикостероидов с мочой указывает не на недостаточность, а на повышение функции коры надпочечников. Лечение. Во всех случаях необходимо ограничить прием жидкости до 500-1000 мл в день. Выполнение этой рекомендации способствует нормализации содержания натрия в сыворотке крови и ведет к улучшению общего состояния. Так, только ограничение жидкости до 500 мл в день приводит к увеличению содержания натрия в сыворотке крови до 130 ммоль/л. Для более быстрой нормализации баланса электролитов в течение несколько дней можно рекомендовать прием препаратов калия (панангин, хлорид калия). При неотложных состояниях (потеря сознания, судороги, кома) больному внутривенно вводят 500 мл 3% или 5% раствора натрия хлорида или гипертонический раствор маннитола. Положительный эффект дает прием фуросемида до 40-80 мг в день в комбинации с приемом поваренной соли до 3 г/сут У больных с синдромом неадекватной секреции АДГ, кроме ограничения приема жидкости, необходимо проводить исследования для выявления опухоли, своевременное удаление которой или радиотерапия оказывают благоприятное влияние и на течение гипонатриемии. Кроме того, для ингибирования влияния вазопрессина на почки назначают демеклоциклин (декломицин) в дозе от 600 мг до 1,2 г в день, под влиянием которого развивается обратимая форма нефрогенного несахарного диабета и максимальный эффект проявляется на 23-й неделе. Препарат оказывает токсическое влияние на паренхиму почек, поэтому в период его приема необходим мониторинг функции почек. При появлении первых признаков азотемии прием препарата должен быть прекращен. Таким же, хотя менее выраженным, свойством обладают препараты лития (карбонат лития). Рекомендуются также препараты, угнетающие секрецию вазопрессина (фенитоин, дифенилгидантоин, опиаты, этанол), но эффект указанных препаратов непредсказуем и может быть даже ошибочным. При гиповолемии показано введение изотонического раствора натрия хлорида (0,9%), скорость введения которого определяется индивидуально. Если есть подозрение о применении диуретиков, то инфузию изотонического раствора натрия хлорида необходимо проводить с добавлением калия (30—40 мэкв/л), даже если содержание калия в сыворотке крови не снижено или находится на нижних границах нормы, так как при указанных состояниях общее количество калия в организме снижено. При симптомах первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности необходима заместительная терапия глюкокортикоидами. 80 Ситуационные задачи. Задача 1. Больной С., 42 лет. Поступил в клинику с жалобами на общую слабость, головную боль, жажду (выпивает за сутки 4- 5 л воды), частое мочеиспускание, снижение аппетита. Из анамнеза: считает себя больным около года, когда впервые появилась головная боль. Тогда же было обнаружено повышение артериального давления, по поводу чего принимал эналаприл. В течение последних 5 месяцев беспокоит жажда. Объективно. Рост – 171 см, масса тела – 67 кг. Кожа сухая. Пульс – 66 в 1 мин. АД – 160/100 мм.рт.ст. Дыхание везикулярное. Живот мягкий. Печень не увеличена. Симптом Пастернацкого слабоположительный с обеих сторон. Отеков нет. Дополнительные исследования. Относительная плотность мочи – 1009, белок – 0,4 г, лейкоциты – 20-25 в поле зрения. Анализ мочи по Зимницкому: суточный диурез 4,5 л, колебания относительной плотности мочи – 1006-1011. Мочевина крови – 8,3 ммоль/л, креатинин – 0,08 ммоль/л. Глюкозотолерантный тест: 4,3 – 5,5 ммоль/л. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать? 4. какое лечение следует назначить? Задача 2. Больной Л., 28 лет. Жалуется на жажду (выпивает за сутки до 6 л воды), частое обильное мочеиспускание, слабость, похудание, отсутствие аппетита. Болеет около 2 недель. Заболевание связывает с нервным потрясением в результате дорожнотранспортного происшествия (получил сотрясение головного мозга, ушиб грудной клетки). Не лечился. За время болезни похудел на 5 кг. Объективно. Рост -173 см, масса тела – 65 кг. Кожа сухая. Пульс ритмичный. АД – 125/75 мм.рт.ст. При исследовании сердца, органов дыхания изменений не обнаружено. Язык сухой, живот мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Нижний край печени выступает из-под реберного края на 4 см, болезненный. Симптом Пастернацкого отрицательный. Дополнительные исследования. Общий анализ крови в норме. Общий анализ мочи: удельный вес – 1016, белок – отриц, лейкоциты – 5-6 в поле зрения. Суточный диурез – 4,9л. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать? 4. какое лечение следует назначить? 81 Задача 3. Больная С., 26 лет. Жалуется на выраженную общую слабость, утомляемость, зябкость, сонливость, плохой аппетит, похудание, головную боль, головокружение, отсутствие менструаций в течение четырех лет, запор. Заболевание связывает с тяжелыми родами. Из-за отсутствия молока не вскармливала ребенка грудью. Объективно. Рост – 166 см, масса тела – 58 кг. Кожа сухая. Больная выглядит старше своего возраста. Лицо пастозное, волосы па голове сухие, выпадают, скудный рост волос в подмышечных ямках и на лобке. Гипоплазия молочных желез. Пульс 70 в 1 мин. Границы сердца в норме, тоны ослаблены. АД -100/60 мм.рт.ст. Дополнительные исследования. Осмотр гинеколога – матка маленькая, подвижная, яичники не пальпируются. Вопросы и задания: 1. сформулируйте диагноз, укажите этиологию заболевания. 2. какое обследование необходимо провести? 3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать? 4. какое лечение следует назначить? Задача 4. Больной Р., 37 лет. Поступил в клинику с жалобами на выраженную жажду (выпивает за сутки 15-18 л воды), частое обильное мочеиспускание, головную боль, повышенную утомляемость, похудание. Заболел месяц назад после перенесенного острого респираторного заболевания (гриппа). Не лечился. Объективно. Рост – 172 см, масса тела – 66 кг. Кожа сухая. Пульс – 74 в 1 мин, ритмичный. АД – 135/80 мм.рт.ст. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. Дополнительные исследования. Общий анализ крови без отклонений от нормы. Относительная плотность ночи – 1002, лейкоциты – 3-4 в поле зрения. Глюкоза крови (венозная кровь) натощак – 5,5 ммоль/л. Рентгенография черепа – без отклонений от нормы. Осмотр окулиста: глазное дно и поля зрения в норме. 1. какой диагноз можно предположить, почему? 2. какое обследование необходимо провести? 3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать? 4. какое лечение следует назначить? Задача 5. Больная К., 34 лет. Жалуется на общую слабость, быструю утомляемость, снижение аппетита, иногда чувство голода, сонливость, головокружение, онемение и зябкость конечностей, запор, отсутствие менструаций, похудание. В течение 10 лет лечится по поводу анемии, которая возникла после кровотечения во время родов. Объективно. Рост-169 см, масса тела-57 кг. Отмечается вялость, речь и движения медленные, голос сиплый. Лицо пастозное, глазные щели сужены, кожа сухая, волосы на голове и бровях редкие, на лобке и в подмышечных ямках отсутствуют. Молочные железы гипоплазированы. Пульс-52 в 1 мин, АД – 90/60 мм. рт.ст. Дополнительные исследования. Общий анализ крови: гемоглобин-100 г/л; 82 эритроциты -3,41012, сахар крови-4,2 ммоль/л; холестерин -7,4 ммоль/л. Вопросы и задания: 1. сформулируйте диагноз, укажите этиологию заболевания. 2. какое обследование необходимо провести? 3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать? 4. какое лечение следует назначить? Тестовые задания. 1. Парциальный гипопитуитаризм обусловлен: а. нарушением секреции одного из тропных гормонов б. снижением биологической активности одного из тропных гормонов в. повышением концентраций всех тропных гормонов, кроме одного 2. К причинам гипопитуитаризма не относится: а. инфекционные или инфильтративные процессы б. тяжелый стресс в. врожденные аномалии развития гипофиза г. гипофизарные и парагипофизарные опухоли 3. В состав синдрома «7а» не входит: а. адинамией б. апатией в. афазия г. потерей аксиллярного оволосения 4. Синдром Мэддока и синдром Паскуалини характеризуются нарушением секреции: а. АКТГ б. ЛГ в. ФСГ г. СТГ 5. Проба с инсулином используется для: а. верификации гипокортицизма б. для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипокортицизма в. для дифференциальной диагностики гипоталамической и гипофизарной форм гипокортицизма 6. Инсулин влияет на секрецию СТГ: а. косвенно (посредством гипогликемии) ингибирует б. косвенно (посредством гипогликемии) стимулирует в. прямо ингибирует г. прямо стимулирует 83 7. К диагностическим критериям синдрома Каллмана не относится: а. снижение содержания тестостерона, уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови б. увеличенный объем тестикул в. сочетание гипоаносмии с нарушением полового созревания и пороками развития г. врожденный характер заболевания 8. Секрецию вазопрессина повышает: а. снижение осмолярности плазмы б. снижение ОЦК в. алкоголь г. глюкокортикоиды 9. Антидиуретический эффект вазопрессина опосредован через: а. V1-рецепторы б. V2-рецепторы в. V3-рецепторы 10.Диагностическими критериями несахарного диабета являются: а. осмоляльность крови более 250 мосм/кг с осмоляльностью мочи менее 250 мосм/кг б. осмоляльность крови более 300 мосм/кг с осмоляльностью мочи менее 300 мосм/кг в. осмоляльность крови более 350 мосм/кг с осмоляльностью мочи менее 350 мосм/кг 84 РОСТ. НОРМА И ПАТОЛОГИЯ Учебная цель: дать студентам базисные знания о современных взглядах на физиологию, методы оценки роста, дифференциальный диагноз и методы лечения основных форм задержки роста и высокорослости. Студент должен знать: 1. Физиологические процессы роста 2. Физиологию гипоталамо-гипофизарной системы 3. Методы оценивания роста и развития 4. Показания к проведению функциональных проб 5. Клинические проявления соматотропной недостаточности 6. Показания к завершению терапии препаратами ГР (гормона роста) при соматотропной недостаточности 7. Основные наследственные синдромы, сочетающиеся с задержкой роста 8. Отличительные признаки скелетных дисплазий 9. Отличительные признаки мукополисахаридоза 10.Соматические заболевания, сопровождающиеся задержкой роста 11.Основные причины высокорослости Студент должен уметь: 1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить задержку роста, высокорослость 2. Назначить дополнительные лабораторно-инструментальные исследования 3. Провести и интерпретировать функциональные пробы для диагностики дефицита ГР 4. Выбрать правильную тактику лечения задержки роста и высокорослости Вопросы для самоконтроля 1. Гормональная регуляция процесса роста 2. Критерии задержки роста и высокорослости 3. Интерпретация стимуляционных проб 4. Принципы диагностики соматотропной недостаточности 5. Наследственные синдромы, сочетающиеся с задержкой роста 6. Особенности конституциональной задержка роста и пубертата 7. Методы лечения соматотропином у детей 85 Проблема роста и становления репродуктивной системы у детей необычайно важна, поскольку нормальное течение этих процессов определяет всю будущую жизнь человека. Они влияют на его биологический, творческий потенциал, выбор профессии и саму возможность профессиональной деятельности, определяют социальную адаптацию, создание семьи. ФИЗИОЛОГИЯ РОСТА Регуляция процессов роста осуществляется множеством факторов. Известно, что практически все гормоны непосредственно или косвенно участвуют в процессе роста. Наиболее выраженным ростовым эффектом обладает соматотропный гормон (гормон роста) – (СТГ, ГР). Синтез ГР осуществляется специализированными клетками аденогипофиза –соматотрофами. Регулируется секреция ГР гипоталамическими структурами через рилизинг-гормоны, оказывающих стимулирующий (соматолиберин) или подавляющий (соматостатин) эффект. Секреция гипоталамических гормонов, в свою очередь, контролируется несколькими нейротрансмиттерными системами (катехоламинергической, серотонинергической, дофаминергической), оказывающими стимулирующий или подавляющий эффекты. На уровне тканей ростовой эффект ГР осуществляют специфические пептиды - инсулиноподобные факторы роста (ИФР и соматомедины). Основным местом синтеза этих пептидов является печень. Основной точкой приложения ИФР являются эпифизы трубчатых костей, где при участии соматомединов происходит пролиферация хондроцитов и осуществляется линейный рост. Секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий характер. Максимально высокие пики концентрации ГР наблюдаются в ночные часы: до 70 % суточного количества гормона выделяется ночью. Кроме того, ГР принимает активное участие в адаптационных реакциях организма, и, следовательно, его уровень может меняться в течение суток. Так, повышение ГР наблюдается при гипогликемии и физической нагрузке. Аминокислоты, глюкагон, вазопрессин, тиреоидные и половые гормоны активно влияют на синтез ГР и во многом определяют его уровень в крови. Эффекты ГР. ▪ основной эффект – активация анаболических процессов, что реализуется в ростовой эффект (стимулирует рост и дифференцировку тканей); ▪ увеличение мышечной массы и повышение физической активности; ▪ повышает всасывание кальция, что улучшает минерализацию костной ткани; ▪ активирует процессы гликогенолиза, липолиза и транспорт глюкозы в ткани, тем самым, усиливая энергетический обмен. Липолитический эффект ГР способствует снижению массы тела за счет уменьшения количества подкожного и висцерального жира; ▪ влияет на интеллектуальные возможности и психический статус человека: усиливаются интеллектуальная активность, улучшаются 86 память и настроение. ИФР-1 на 90% обуславливает биологическое действие ГР. Кроме ГР на процесс роста ребенка также влияют: тиреоидные гормоны, оказывающие значительный анаболический эффект. В большей степени обусловливают дифференцирование, созревание тканей, чем линейный рост. Стимулируют синтез и секрецию ГР; половые гормоны, обладают мощным анаболическим действием. Ускоряют как линейный рост (пубертатный скачок), так и дифференцировку костей скелета. Ростовой эффект половых гормонов возможен только в присутствии ГР; инсулин, непосредственно усиливает синтез белка и энергетически обеспечивает анаболические процессы; глюкокортикоиды, активно тормозят секрецию ГР, оказывают катаболическое действие на белковый обмен. Отрицательно влияют на рост (способствуют более быстрому закрытию зон роста); минералокортикоиды и кальцитонин. Непосредственно на рост не влияют, но усиливая процессы концентрации калия в клетке и оссификацию костной ткани, улучшают ростовой эффект анаболических гормонов. Таким образом, совместное действие вышеперечисленных гормонов осуществляет нормальные процессы роста и развития. В то же время на определенном этапе жизни действие одного из гормонов является преобладающим. Периоды роста. Условно рост человека может быть разделен на четыре периода: ▪ пренатальный, ▪ младенчество, ▪ детство ▪ пубертат. 1. Пренатальный период характеризуется самой высокой скоростью роста в течение жизни человека. В течение первого триместра беременности рост эмбриона определяется доступностью питательных веществ и, вероятно, паракринными и аутокринными эффектами ростовых факторов и связывающих их белков. В последующем рост плода определяется преимущественно питанием матери и функцией плаценты. С одной стороны, плацента ответственна за доставку питательных веществ и элиминацию продуктов жизнедеятельности, а с другой стороны, является активным эндокринным органом, секретирующим гормоны, ростовые факторы, цитокины и другие биологически активные вещества. Одним из гормонов, секретируемых плацентой, является плацентарный лактоген (хорионический соматомаммотропин). Этот гормон структурно близок к ГР и, возможно, играет важную роль в процессах роста и развития плода. По некоторым данным, плацентарный гормон действует через свой специфический рецептор, по 87 другим – через рецептор гормона роста. Во втором триместре беременности скорость роста достигает 2,5 см/нед (130 см/год). Затем рост постепенно замедляется, и к моменту рождения скорость роста составляет 5 мм/нед. 1. Период младенчества. На первом году жизни сохраняется высокая скорость роста, которая постепенно замедляется. В течение первых двух месяцев она составляет около 38 см/год, в возрасте 4 месяцев – 28 см/год, к году – 32 см/год. В среднем за первый год ребенок вырастает на 25 см. Таким образом, с момента зачатия до конца первого года жизни человек реализует почти половину своего ростового потенциала. Кроме ГР и ростовых факторов, влияющих на рост ребенка в этот период жизни, относятся тиреоидные гормоны. Они играют важную роль в регуляции синтеза и секреции ГР. Кроме того, они способны ускорять продольный рост костей за счет влияния на созревание клеток ростовой пластинки костей, хрящевой ткани и стимуляции печеночной продукции ИФР-1. Рост ребенка, включая внутриутробный период, регулируется, повидимому, двумя механизмами, один из которых можно условно обозначить как аутопаракринный, определяемый поступлением в организм питательных веществ и активностью тканевых ростовых факторов. Другой механизм – эндокринный, зависящий преимущественно от ГР. Чем старше ребенок, тем большее значение приобретают эндокринные факторы. 2. Период детства (допубертатный рост). С двухлетнего возраста ГР становится практически единственным фактором, влияющим на рост. Быстрое замедление скорости роста продолжается с года до 2 – 3 лет, затем кривая скорости роста приобретает пологую форму, сохраняющуюся до пубертатного ростового скачка. Скорость роста в этот период у девочек и мальчиков практически идентична. В возрасте 6-8 лет у большинства детей отмечается незначительное ускорение роста, именуемое «детским ростовым скачком». Это ускорение не определяется на стандартной кривой скорости роста, однако его можно документировать индивидуальными показателями роста, регистрируемыми с регулярными интервалами. Предполагается, что такое допубертатное ускорение роста связано с усилением секреции надпочечниковых андрогенов. 3. Пубертатный рост. Половые стероиды (особенно эстрогены) оказывают стимулирующее влияние на секрецию ГР. Возрастание концентрации эстрадиола у девочек (проявляется начальным увеличением молочных желез 2-3-й стадий по Таннеру) приводит к повышению амплитуды и учащению импульсов секреции ГР (средняя суточная концентрация ГР повышается в 3 раза в сравнении с допубертатным уровнем). Начальное ускорение роста у девочек отмечается приблизительно в 11 лет, максимальная скорость роста (в среднем 8,3 см в год) приходится на 12 лет. В 13-14 лет отмечается ростовой скачок у мальчиков, скорость роста достигает максимума, составляя в среднем 9,5 см в год (рис. 1). По-видимому, усиление секреции ГР опосредует влияние половых стероидов на пубертатное ускорение роста. Не исключено, что половые 88 стероиды могут оказывать прямое влияние на рост, так как: в хондроцитах имеются рецепторы к эстрогенам и андрогенам; у некоторых больных с резистентностью к ГР (синдром Ларона) сохраняется пубертатное ускорение роста; у гипофизэктомированных животных тестостерон стимулирует линейный рост скелета без изменения концентрации ИФР-1; прямое введение тестостерона в эпифизарную пластинку большеберцовой кости крыс приводит к увеличению ширины эпифиза; хондроциты детей, находящихся в ранней стадии пубертата, наиболее чувствительны к воздействию половых стероидов in vitro. Рисунок 1. Динамика роста у детей. — мальчики; - - - девочки Как у девочек, так и у мальчиков, приблизительно через два года после достижения максимальной скорости роста (соответственно в 14 и 16 лет) рост замедляется до 1-2 см в год, а еще через год практически полностью прекращается, что обусловлено закрытием эпифизарных зон роста длинных трубчатых костей. За закрытие зон роста, как у мужчин, так и у женщин, ответственны эстрогены. Рост позвоночника продолжается после того, как заканчивается рост длинных трубчатых костей. Как правило, это способствует увеличению роста еще на 2 – 3 см. Последними перестают расти кости гортани и лицевого скелета. Скорость роста (дети). 1-й год – 25 см. 2-й год – 12 см. 3-й год – 10 см. любой возраст – не менее 4 см/год. Измерение роста и его оценка. Правила измерения роста: снять обувь и носки, можно оставить тонкие обтягивающие носки или чулки (следить, чтобы не было складок); 89 ступни касаются друг друга, плотно прижаты к полу, пятки касаются опорной планки или стены; ягодицы и лопатки касаются задней стенки ростомера, руки расслаблены; голова находится в положении, когда воображаемая линия, соединяющая нижний угол орбиты и наружный слуховой проход, располагается горизонтально. У детей младшего возраста, а также в тех случаях, когда ребенок по каким-либо причинам не может стоять, измерение роста проводят в положении лежа. Измерение проводят два человека: один фиксирует положение головы, другой следит, чтобы спина и ноги касались стола, а ступни всей поверхностью упирались в измерительную планку. Оценку индивидуальных ростовых показателей проводят путем сопоставления их с возрастными нормами. Ростовые диаграммы. При оценке роста широкое распространение получили так называемые перцентильные ростовые кривые, построенные на основании данных антропометрических обследований здоровых детей различного возраста (раздельно мальчиков и девочек). Перцентиль (или центиль) показывает, какой процент лиц данной популяции имеет значение показателя ниже измеренного у данного пациента. Например, если рост ребенка соответствует 25-й перцентили, то 25 % детей в популяции того же пола и возраста имеют рост ниже этого значения, а 75 % выше. Таким образом, 50-я перцентиль соответствует медиане, которая при нормальном распределении совпадает со средним арифметическим. Как правило, на кривых, используемых в антропометрии, отражены 3, 10, 25, 50, 75, 90 и 97-я перцентили. Значения, располагающиеся между 3-й и 97-й перцентилями, т.е. охватывающие 94 % всего популяционного ряда, являются диапазоном нормальных колебаний. Таким образом, если рост ниже 3-й перцентили, принято говорить о низкорослости, выше 97-й перцентили — высокорослости. Хронологический возраст. Так как в течение года и даже 6 месяцев рост ребенка может значительно измениться, при сопоставлении роста с возрастными нормами недопустимо округление возраста до целых чисел. В связи с этим в детской эндокринологии принято использовать показатель «хронологический возраст», который представляет собой возраст, рассчитанный до десятой части года. Хронологический возраст может быть рассчитан по специальным таблицам. Коэффициент стандартного отклонения (SDS). Чтобы оценить, насколько рост ребенка отличается от среднего, нужно использовать коэффициент стандартного отклонения. Расчет SDS роста производят по формуле: SDS = (х-Х)/SD где х – рост ребенка, X – средний рост для данного пола и хронологического возраста, SD – стандартное отклонение роста для данного пола и хронологического возраста. 90 Целевой рост (средний рост родителей). Наряду с анализом перцентильного распределения роста чрезвычайно важно сопоставить рост ребенка с ростом родителей. Целевой рост рассчитывается по формуле: ▪ для мальчиков: (рост отца + рост матери + 12,5 см) / 2, ▪ для девочек: (рост отца + рост матери – 12,5 см) / 2. В норме целевой рост ребенка может колебаться в пределах: средний рост родителей ±8 см. График роста здорового ребенка в большинстве случаев соответствует какой-то одной перцентили, которая приблизительно совпадает со средней перцентилью роста родителей. Отклонение от конституционально обусловленного перцентильного графика роста всегда свидетельствует о наличии патологического фактора, влияющего на рост ребенка. Скорость роста. Снижение роста ниже 3-й перцентили (или до SDS – 2) в ряде случаев может происходить в течение нескольких лет. Выявить отклонение от графика роста в более ранние сроки позволяет анализ скорости роста. По аналогии с перцентильными диаграммами для роста, разработаны диаграммы для скорости роста. Для оценки скорости роста необходимо располагать результатами как минимум двух точных измерений роста, произведенных через определенный промежуток времени. Чтобы уменьшить погрешность расчетов, рекомендуется проводить измерения роста с интервалом не менее 6 месяцев. Располагая данными о росте и хронологическом возрасте ребенка, можно рассчитать скорость роста по формуле: Скорость роста = (рост2 – рост1) . (хронологический возраст2 хронологический возраст1) Необходимо помнить о том, что скорость роста — это динамический показатель. Поэтому продолжительное снижение скорости роста ниже 25-й перцентили приведет к постепенному понижению статического роста ниже возрастной нормы. Оценка пропорций тела. Наряду с измерением роста целесообразно определять длину верхнего сегмента тела (рост сидя). При измерении длины верхнего сегмента тела голова должна быть фиксирована так же, как и при обычном измерении роста. Необходимо следить за тем, чтобы спина была плотно прижата к вертикальной планке ростомера, образуя с бедрами угол в 90°. Для оценки полученного результата используются таблицы возрастных норм соотношения верхнего сегмента к нижнему (пропорции тела меняются с возрастом). Выраженные диспропорции могут отмечаться при различных заболеваниях скелета, после облучения области позвоночника, при нарушениях полового развития. Масса тела. Массу тела следует оценивать только в сравнении с ростовыми показателями. В качестве примера можно привести весоростовую диаграмму, на которой перцентили массы тела соотнесены с ростом ребенка. 91 Костный возраст. Исследование костного возраста имеет важное значение для комплексной оценки роста. Степень созревания скелета может быть оценена по различным костям, но наибольшее распространение получило рентгенологическое исследование костей кисти. Это обусловлено наличием в этой области множества центров окостенения, что позволяет идентифицировать различные стадии созревания скелета на протяжении всего периода роста. Методики оценки костного возраста. Метод Бухмана (распространен в России): рентгенография сразу обеих кистей с лучезапястными суставами. По специальным таблицам с учетом пола ребенка определяется возрастной диапазон, которому соответствует количество оссифицированных ядер с одной или другой стороны. Метод Грейлиха-Пала: оценка по рентгенограмме одной левой кисти с лучезапястным суставом. Определение костного возраста производится по атласу путем сопоставления с фотографиями и описаниями рентгенограмм, которые в определенные возрастные периоды отличаются не только количеством ядер окостенения, но и их размерами и взаимным расположением. После выбора по атласу наиболее похожей рентгенологической картины с помощью таблиц оценивают возраст каждой отдельной кости, а затем высчитывают средний показатель. Метод Таннера-Уайтхауза: рентгенограмма левой кисти и лучезапястного сустава. В соответствии с прилагаемыми описаниями и рисунками поочередно оценивают степень зрелости 20 центров окостенения, а затем по соответствующей формуле рассчитывают костный возраст. Следует отметить, что само по себе исследование костного возраста имеет относительное значение. Костный возраст может отличаться от хронологического не только при различных заболеваниях, но и у здоровых детей, у которых эта разница иногда составляет 2-3 года. В то же время сопоставление костного возраста с ростом ребенка, особенно в динамике, может дать весьма ценную информацию о дальнейшем ростовом прогнозе. Половое развитие. Рост нельзя оценивать в отрыве от полового развития. Повышение секреции половых гормонов в процессе пубертата сопровождается значительным ускорением темпов роста. С другой стороны, от сроков и темпов полового развития зависит скорость дифференцировки скелета и показатель конечного роста. темпы дифференцировки костей у девочек опережают таковые у мальчиков, что обусловлено определенной разницей в уровне эстрогенов начиная с раннего возраста; более раннее наступление пубертата у девочек; меньшая амплитуда ростового скачка у девочек, что определяет разницу конечного роста у мужчин и женщин (в среднем составляет 12,5 см). В качестве стандарта используется система оценки развития вторичных половых признаков по Таннеру. 92 Функциональная оценка системы гипоталамус-соматотрофы аденогипофиза-соматомедины Для диагностики дефицита ГР недостаточно определения базальной концентрации ГР в крови, так как его секреция носит эпизодический, импульсный характер, и в промежутках между секреторными импульсами определяются практически нулевые концентрации гормона. Поэтому в диагностике соматотропной недостаточности определяющее значение имеет использование функциональных тестов, имитирующих физиологическую стимуляцию секреции ГР. Инсулиновая проба (инсулининдуцированная гипогликемия). При снижении гликемии на 50 % от исходного уровня (или < 2,2 ммоль/л) происходит активация α2-адренорецепторов, которая приводит к подавлению секреции соматостатина, результатом чего является повышение выброса ГР. Метод. Введение инсулина короткого действия внутривенно в дозе 0,1 Ед/кг. Забор крови для определения гликемии и уровня ГР производят за 15 мин, перед введением и через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после. Максимальное падение уровня гликемии на 15 – 30-й минутах, максимальный выброс ГР на 60-й минуте. Осложнения: тяжелая гипогликемия с необратимыми неврологическими осложнениями и летальным исходом. Противопоказания: базальная гликемия менее 3 ммоль/л; судорожный синдром; подозрение на надпочечниковую недостаточность; возраст младше 4 лет. Проба с клонидином. Активация α2-адренорецепторов приводит к стимуляции ГР-РГ, в результате чего повышается секреции ГР. Метод. Клонидин (клофелин) per os в дозе 0,15 мг/м2. Забор крови для определения ГР за 15 мин, перед приемом и через 30, 60, 90 и 120 мин после. Максимальное повышение концентрации ГР между 90 и 120-й минутами. Осложнения: сонливость, вялость, гипотензия, брадикардия. Меры предосторожности: мониторинг АД в течение 3 ч после пробы. При значительной гипотензии ввести кофеин или гидрокортизон. Проба с леводопой. Леводопа стимулирует секрецию соматолиберина и подавляет секрецию соматостатина, поэтому в норме после приема леводопы уровень ГР повышается. Метод. Леводопа per os в дозе: 125 мг (при массе тела < 15 кг); 250 мг (при массе тела 15-35 кг); 500 мг (при массе тела > 35 кг). Забор крови для определения ГР за 15 мин, перед приемом и через 30, 60, 90 и 120 мин после. Максимальная концентрация ГР от 30 до 120-й минут. Осложнения: тошнота, рвота, слабость, головокружение, головная боль, боль в животе. Интерпретация стимуляционных тестов. При проведении стандартных проб уровень стимулированной секреции 93 ГР должен превышать 10 нг/мл. Если максимальный уровень ГР в ходе пробы не превышает 7 нг/мл, то говорят о полной недостаточности ГР. Если максимальный уровень ГР повышается до уровня 7-10 нг/мл, то говорят о частичной недостаточности ГР. ЗАДЕРЖКА РОСТА Соматотропная недостаточность (гипофизарный нанизм). Недостаточность ГР может быть связана с различными заболеваниями, сопровождающимися нарушением синтеза, секреции, регуляции или биологического эффекта ГР. Этиология дефицита гормона роста (KIGS Aetiology Classification List, Ranke MB. 1999) I. Врожденные формы. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Идиопатический дефицит ГР. Наследственный дефицит ГР. а. изолированная недостаточность ГР: дефект гена GН1: - тип IА и IВ (аутосомно-рецессивный); - тип II (аутосомно-доминантный); - тип III (сцепленный с Х-хромосомой); дефект гена рецептора ГР-РГ; другие формы (дефект гена ГР-РГ?); б. множественная недостаточность гормонов аденогипофиза: дефект гена Pit-1; дефект гена Prop-1; другие формы; в. наследственный пангипопитуитаризм. Врожденные пороки развития ЦНС. а. септооптическая дисплазия; б. пороки в сочетании с дефектами неба; в. синдром одиночного верхнего резца; г. синдром пустого турецкого седла; д. аплазия и дисплазия гипофиза; е. арахноидальная киста; ж. врожденная гидроцефалия. Сочетание с другими наследственными заболеваниями. а. панцитопения Фанкони; б. синдром Ригера. Пренатальные инфекции. а. Краснуха. б. другие Периферическая нечувствительность к ГР. а. дефект гена рецептора ГР (синдром Ларона); б. дефект гена ИФР-1; 94 в. г. карликовость пигмеев (дефицит ИРФ-1); биологически неактивный ГР (синдром Коварского). II. Приобретенные формы. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области. а. краниофарингиома; б. герминома; в. аденома гипофиза; г. гамартома. 2. Опухоли черепа вне гипоталамо-гипофизарной области. а. астроцитома; б. эпендиома; в. глиома; г. медуллобластома; д. назофарингеальные опухоли. 3. Лечение по поводу опухолей вне головного мозга. а. лейкоз; б. лимфома; в. солидные опухоли. 4. Другие причины. а. травма черепа; б. нейроинфекция; в. гидроцефалия; г. грануломатоз; д. гистиоцитоз; е. сосудистые аномалии. 1. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕДОСТАТОЧНОСТИ ГОРМОНА РОСТА. Недостаточность ГР у детей. Рост. Длина тела при рождении у детей с недостаточностью ГР в среднем ниже популяционной нормы. Отклонение роста от перцентильной кривой наблюдается со второго года жизни. Однако заметное отставание в росте от сверстников становится очевидным лишь после 4 лет. Дефицит роста ребенка превышает 3 стандартных отклонения (-3 SD), при позднем выявлении дефицита ГР. SDS роста может быть ниже -5. У детей раннего возраста или детей высокорослых родителей SDS роста может быть снижен незначительно. Рост длительное время может оставаться выше 3-й перцентили, однако будет отмечаться несоответствие между диаграммой индивидуального роста и ожидаемым графиком роста для данной семьи. Более чувствительным критерием является скорость роста. При дефиците ГР скорость роста в абсолютном значении не превышает 4 – 5 см/год, при выраженном дефиците – 2 – 3 см/год. Пропорции тела. Для недостаточности ГР характерно пропорциональное телосложение. Иногда отмечаются непропорционально мелкие кисти и стопы (акромикрия). При оценке распределения подкожного жира отмечается избыточное отложение его на туловище, особенно заметное у детей старшего 95 возраста и взрослых. При рождении отмечается избыточность массы тела по отношению к его длине. Кожа и ее придатки. Кожа истончена. Характерно преждевременное ее старение, появление морщин. Также отмечается редкий и замедленный рост волос, гипоплазия ногтей. Костно-мышечная система. Мелкие черты лица («кукольное лицо», «лицо херувима») вследствие недоразвития лицевого скелета при удовлетворительном росте костей черепа. Отмечается снижение минеральной плотности кости, возможны различные варианты дисплазии тазобедренных суставов. Костный возраст при врожденной недостаточности ГР значительно отстает от хронологического, а рост соответствует еще более младшему возрасту. Одним из проявлений дефицита ГР является слабость скелетной мускулатуры. В результате у таких детей отмечается позднее становление двигательных навыков. Гипоплазия хрящей гортани недостаточное развитие мышечной ткани приводят к характерному высокому тембру голоса у детей и взрослых. Прорезывание и смена зубов запаздывает, нередко зубы поражены кариесом. Половое развитие. Половые органы сформированы правильно. У мальчиков может наблюдаться недоразвитие мошонки и микропенис (вследствие недостаточного влияния ГР и ИРФ-1 в период внутриутробного развития и в течение первых месяцев жизни). Недостаточное влияние гонадотропинов и системы ГР-ИРФ-1 объясняет и задержку полового развития, характерную для пациентов с дефицитом ГР. Возраст наступления пубертата соответствует степени дифференцировки костного возраста. При изолированной недостаточности ГР спонтанный пубертат и фертильность сохраняются. При сочетанном выпадении нескольких функций гипофиза могут отмечаться проявления гипогонадизма. Психоинтеллектуальное развитие. При изолированном дефиците ГР интеллектуальное развитие заметно не страдает. У таких пациентов возможны трудности с успеваемостью, развитием навыков чтения, письма, арифметики, поведенческие проблемы. Указанные отклонения обусловлены, скорее всего, психосоциальными факторами, связанными с выраженной низкорослостью. Для таких детей характерны заниженная самооценка, повышенная потребность в родительской опеке, затруднение контактов со сверстниками. Гипогликемия. ГР играет важную роль в регуляции углеводного обмена, активируя продукцию глюкозы печенью и замедляя ее утилизацию. При дефиците ГР возможно развитие гипогликемии (более характерно для детей младшего возраста). Описаны случаи, когда гипогликемия была первым проявлением соматотропной недостаточности. Клиническая картина гипогликемии разнообразна: чувство голода, бледность, потливость, головная боль, изменения настроения, тошнота, тремор, развернутые судорожные припадки. Иногда отмечается бессимптомная гипогликемия натощак. Гипогликемия у детей с дефицитом ГР может указывать на сопутствующий дефицит АКТТ и надпочечниковую недостаточность. 96 Недостаточность ГР у взрослых. На первый план выходит нарушение метаболических функций ГР. Типичны проявления ожирения, избыточное отложение жировой ткани отмечается в висцеральном и подкожном депо. При этом объем мышечной ткани и мышечная сила снижаются. Значительно снижена физическая работоспособность. Дефицит ГР повышает риск сердечно-сосудистой смертности в два раза за счет как дистрофических изменений миокарда, так и нарушения липидного обмена (повышение уровня общего холестерина, индекса атерогенности, снижение ЛПВП, повышение триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП). Также у таких пациентов отмечается уменьшение фибринолитической активности и повышенная склонность к атеросклерозу. Лечение соматотропной недостаточности. Цель лечения— нормализация темпов физического развития в период детства и достижение удовлетворительных для данной популяции показателей конечного роста. Для каждого пациента конечный рост должен соответствовать целевому росту. В настоящее время для терапии применяются препараты рекомбинантного человеческого ГР: нордитропин, хуматроп, генотропин, сайзен. Препарат вводится подкожно ежедневно (или 6 дней в неделю) перед сном. Режимы дозирования: 1. Дети: Хуматроп начальная доза 0,18-0,3мг/кг/в неделю Нордитропин начальная доза 25-35 мкг/кг/в сутки Увеличение дозы осуществляют ежемесячно в зависимости от уровня ИФР-1. Пубертат: Возможно увеличение дозы гормона роста на 30-50% от исходной. 2. Пациенты, достигшие конечного роста (поддерживающая доза): Хуматроп 0,04 – 0,08 мг/кг/в неделю Нордитропин 0,15 – 0,3 мг/в сутки У взрослых, как и у детей, у которых недостаточность секреции СТГ при гипопитуитаризме сопровождается задержкой роста, показана терапия СТГ и анаболическими стероидами. Показания к завершению активной ростстимулирующей терапии: ▪ скорость роста менее 2 см/год на фоне лечения ГР; ▪ достижение костного возраста: девочки – 14-15 лет, мальчики – 16-17 лет; закрытие зон роста кости; ▪ достижение показателей социально приемлемого роста: женщины – 155160 см, мужчины – 165-170 см; Цели лечения взрослых: ▪ увеличение плотности костной массы и достижения пика костной массы (25 лет). ▪ увеличение мышечной массы ▪ поддержание массы жировой ткани 97 ▪ улучшение деятельности ССС В течение первого года терапии отмечается выраженное ускорение темпов роста, опережающее возрастную норму (феномен «догоняющего роста»). К концу первого полугодия рост замедляется, и на втором году его скорость снижается до возрастной нормы. Возможно, это связано с насыщением рецепторов ГР, завершением пролиферации незрелого пула хондроцитов. Кроме того, имеет значение степень дефицита СТГ — чем она больше, тем эффективнее терапия ГР. Помимо влияния на линейный рост отмечаются уменьшение количества подкожного жира, увеличение минеральной плотности кости, нормализация липидного обмена на фоне заместительной терапии. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ, СОЧЕТАЮЩИЕСЯ С ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА Синдром Шершевского-Тернера. Моносомия по Х-хромосоме (45X0), реже – делеция короткого плеча Ххромосомы или его структурная аномалия. Аномалии Х- хромосомы приводят к нарушению эксперессии генов, контролирующих дифференцировку и функцию яичников. В результате развивается двусторонний гонадный дисгенез – формирование фиброзных тяжей на месте гонад. Клиническая картина. Основные клинические проявления – половой инфантилизм, первичная аменорея и задержка роста. При рождении длина тела в среднем на 1 см меньше популяционной, к 4 – 5 годам рост у большинства больных оказывается ниже нормы; в последующем отмечается дальнейшее его снижение. Пубертатный скачок роста отсутствует. Конечный рост составляет в среднем 142 – 145 см. Дифференцировка костного скелета отстает от хронологического возраста ребенка незначительно. В период пубертата у 92 % больных вторичные половые признаки отсутствуют, наблюдается первичная аменорея. Вторичное оволосение развивается к 12 – 13 годам за счет эффектов надпочечниковых андрогенов. В редких случаях развиваются спонтанный пубертат и менструальная функция, которая достаточно быстро истощается. Учитывая вариабельность встречаемости классических проявлений дисморфизма, трудности распознавания фенотипически мозаичных форм, необходимо проведение кариотипирования у всех девочек с задержкой роста. Лечение: 1. рекомбинантный гормон роста в дозе 0,5 мг/кг в сутки с последующей коррекцией дозы; 2. анаболические стероиды (оксандролон 0,05-0,1 мг/кг/сут или ретаболил 1 мг/мес) в комбинации с ГР; 3. заместительная терапия эстрогенами с 12 – 13 лет. После достижения клинического эффекта (развитие молочных желез, эстрогенизация гениталий) циклическая терапия препаратами, используемыми для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Синдром Нунан. Фенотипически близок к синдрому Шершевского-Тернера (СТШ). В отличие от СШТ встречается у детей обоего пола, кариотип не изменен (46ХХ), 98 половая функция сохранена (у мальчиков возможен центральный гипогонадизм). Тип наследования — аутосомно-доминантный, в семье есть родственники с аналогичным фенотипом. Размеры тела при рождении нормальные, до пубертата рост замедлен; пубертатный ростовой скачок имеет сниженную амплитуду. Конечный рост составляет 162,5 см для мужчин и 152,7 см для женщин. Лечение. Данные об эффективности использования препаратов ГР противоречивы, вероятнее всего, использование рекомбинантного ГР не улучшает ростовой прогноз. Синдром Дауна. Причина заболевания – дополнительная 21 хромосома или часть ее длинного плеча, включающая фрагмент q21.1 К наиболее типичным признакам относятся задержка умственного развития, мышечная гипотония, уплощение лица и затылка, брахицефалия, эпикант, короткие широкие ладони с поперечной бороздой. Длина тела при рождении соответствует -1SD. Скорость роста до 6-9 месяцев заметно не отличается от нормы, но после резко замедляется, и в 3 года соответствует 3SD. Конечный рост составляет 140-160 см. У части детей выявляется соматотропная недостаточность. Лечение. Использование рекомбинантного ГР у детей с синдромом Дауна (доза 0,5 МЕ/кг в неделю) положительно влияет на темпы роста и динамику массы тела. Синдром Прадера-Вилли. Развитие заболевания связано с делецией проксимальной части 15-й хромосомы. Распространенность 1:15000. Клиническая картина. Мышечная гипотония, полифагия, ожирение, гипогонадизм, отставание психомоторного развития. Стопы и кисти мелкие, миндалевидные глаза, тентовидная верхняя губа. Рост всегда ниже 50-й перцентили. Пубертатный ростовой скачок отсутствует. У многих детей (до 90 %) выявляется снижение спонтанной или стимулированной секреции ГР. Лечение. Немногочисленный клинический опыт использования рскомбинантного ГР у детей с синдромом Дауна и Прадера — и ь (доза 0,5 МЕ/кг в неделю) свидетельствует о положительном влиянии на темпы роста и динамику массы тела. Скелетные дисплазии. Скелетные дисплазии — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных наследственными дефектами развития костной и хрящевой ткани. Характеризуется диспропорциональной задержкой роста и изменением размера и формы различных костей скелета. Диагностика основана на анализе клинических и рентгенологических данных. Для многих заболеваний этой группы идентифицирован генетический дефект, что позволяет проводить молекулярную верификацию диагноза. Скелетные дисплазии с укорочением конечностей. Ахондроплазия. Распространенность 0,5-1,5:10000. В основе мутация гена 3 (рецептор ростового фактора фибробластов) на 4-й хромосоме. Тип 99 наследования – аутосомно-доминантный с полной пенетратностью. С рождения диспропорциональное телосложение с удлинением и сужением туловища и укорочением конечностей, особенно проксимальных сегментов. Голова увеличена в размерах, лоб нависает, срединные структуры лицевого черепа гипоплазированы. Пальцы рук укорочены, кисти в форме трезубца. Варусная деформация голеней. Мышечная гипотония, задержка моторного развития. Интеллект сохранен. Нередко имеется ожирение. Средний конечный рост у мужчин 131 см, у женщин 124 см. Гипохондроплазия. В 60 % случаев представляет аллельный вариант ахондроплазии. Характер наследования, вероятно, доминантный. Клиническая картина стерта. Умеренно выраженное укорочение конечностей, преимущественно проксимальных сегментов, диспропорциональность может выявляться только при оценке соотношения длины верхнего и нижнего сегментов. Череп несколько увеличен, но форма его не изменена. Нет искривления большеберцовых костей. Кисти обычной формы, пальцы рук несколько укорочены. Основной рентгенологический признак — отсутствие каудального расширения интерпедункулярных промежутков в поясничном отделе позвоночника. Конечный росту мужчин 145-165 см, у женщин 133-155 см. Скелетные дисплазии с укорочением туловища. Спондилоэпифизарная дисплазия, врожденная форма. Причина заболевания – дефекты гена COL2A1, кодирующего коллаген 2-го типа. Тип наследования аутосомно-доминантный. Клиническая картина. Короткая шея, кифосколиоз, бочкообразная грудная клетка, выбухание грудины. Лицо уплощено. Характерно формирование соха vara разной степени выраженности. В раннем возрасте мышечная гипотония, шейная миелопатия, Гипоплазия мышц живота. Задержка роста преимущественно за счет укорочения туловища. Низкорослость и диспропорция могут быть выявлены уже при рождении, но становятся более выраженными к 2 годам. Рентгенологические признаки: пластиспондилия, задержка окостенения дистальных эпифизов бедра, проксимальных эпифизов и ьшеберцовой кости, а также лонной, таранной и пяточной костей. Конечный рост варьирует от 84 до 132 см. Спондилоэпифизарная дисплазия, поздняя форма. Причина – дефект гена COL2A1, однако не исключается сцепленность с другими генами. Тип наследования аутосомно-доминантный. Клинические проявления сходны с врожденной формой. Задержка роста за счет укорочения туловища проявляется в возрасте 5 – 10 лет. Конечный рост 132-156 см. Мукополисахаридозы. Мукополисахаридозы – заболевания из группы лизосомных болезней, в основе которых лежит дефицит одного из ферментов кислых гидролаз, необходимых для утилизации мукополисахаридов. 100 Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера). Ген: IDUA (4р16.3). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Клиническая картина. Манифестация с первых месяцев жизни огрубление лица (гаргоилизм), запавшая переносица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, тугоподвижность суставов, тораколюмбальный кифоз. На втором году жизни отмечаются макроцефалия, короткая шея, деформация грудины, гипертрихоз, паховые и пупочные грыжи. Для поздних стадий заболевания характерны кардиомегалия, потеря зрения и слуха, прогрессирующая деменция. Больные, как правило, погибают в возрасте до 10 лет. Рентгенологические признаки: расширение и уплощение турецкого седла, расширение диафизов длинных трубчатых костей, клювовидная форма тел позвонков Задержка роста со второго года жизни. Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Ген:IDS (Xq28). Тип наследования Х-сцепленный рецессивный. Манифестация заболевания со второго года жизни. Костные изменения аналогичны таковым при I типе, но менее выражены. Интеллект может быть сохранен. Характерно относительно благоприятное течение, однако некоторые больные погибают до 20 лет от сердечной недостаточности. Конечный рост 120-150 см. Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами). Ген:ARSB (5q11-q13). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Манифестация заболевания в возрасте 2-6 лет, когда появляются костные изменения, аналогичные таковым при I типе. Характерно помутнение роговицы. Интеллект может быть сохранен. Тяжесть заболевания вариабельна, некоторые больные доживают до 30-50 лет. В старшем возрасте типично поражение аортального или митрального клапанов. Задержка роста после четырех лет, укорочение туловища. Конечный рост 109-140 см. Мукополисахаридоз IVА типа (синдром Моркио). Ген: GALS (16q24.3). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Манифестация заболевания со второго года жизни: вальгусная деформация тазобедренных и коленных суставов, выбухание грудины, кифосколиоз. Также характерны короткая шея, платибазия, выступающая нижняя челюсть, гиперподвижностьь и подвывихи суставов. Снижение зрения и слуха. Интеллект сохранен. Больные погибают в возрасте до 20 лет от сердечной недостаточности или сдавления спинного мозга деформированными позвонками. Конечный рост 80-120 см. ЗАДЕРЖКА РОСТА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. Рост - очень чувствительный показатель соматического благополучия ребенка. Хроническое поражение любой из систем ведет к задержке физического развития. Заболевания органов дыхания. Степень задержки роста определяется тяжестью основного заболевания и характером проводимой терапии (например, 101 использование глюкокортикоидов). Кривая роста напоминает таковую у детей с конституциональной задержкой роста и полового развития: рост вдоль 3-й перцентили с поздним пубертатным скачком. У детей, не получавших длительной стероидной терапии, конечный рост в пределах нормы. Заболевания сердечно-сосудистой системы. К замедлению темпов роста приводят врожденные пороки сердца, а также заболевания, сопровождающиеся развитием сердечной недостаточности. Степень задержки роста коррелирует с тяжестью и продолжительностью недостаточности кровообращения, объемом сброса крови слева направо и легочной гипертензией. При врожденной патологии задержка роста максимально выражена на первом году жизни (т. Е. в период наиболее активного роста). Нередко даже успешная коррекция порока не приводит к достижению нормального роста. Заболевания почек. Хронические заболевания почек (хроническая почечная недостаточность (ХПН), почечный тубулярный ацидоз, синдром Бартера) могут приводить к выраженной задержке роста. Выраженность низкорослости зависит от характера первичного почечного заболевания, длительности ХПН, степени дефицита белка и калорий, наличия ацидоза, почечной остеодистрофии и анемии. Клинические проявления основного заболевания могут быть выражены минимально или отсутствовать, поэтому всем детям с задержкой роста необходимо исследовать функцию почек. Заболевания желудочно-кишечного тракта. Заболевания желудочнокишечного тракта (целиакия, болезнь Крона, гепатиты) могут сопровождаться значительной задержкой роста вследствие нарушения всасывания питательных веществ, анорексии, усиленной потери белка за счет энтеропатии, проводимой стероидной терапии, нарушением синтеза ИФР-1. Иногда задержка роста может за несколько лет предшествовать появлению гастроэнтерологической симптоматики. Первичный гипотиреоз. Тиреоидные гормоны оказывают прямое влияние на гипертрофическую зону эпифизарной ростовой пластинки и участвуют в регуляции секреции ГР. Поэтому типичным проявлением гипофункции щитовидной железы у детей является задержка роста. Более того, приобретенный гипотиреоз длительное время может оставаться нераспознанным, и причиной обращения пациента к врачу становится именно задержка роста. Клиническая картина. Сниженная толерантность к холоду, повышенная утомляемость, запоры, бледность, сухость кожи, брадикардия, снижение интеллекта, удлинение сухожильных рефлексов. Масса тела часто снижена, но из-за муцинозных отеков ребенок не выглядит истощенным. Телосложение диспропорциональное (короткие конечности, относительно длинное туловище, кисти широкие), отмечается отставание костного возраста от паспортного, часто значительное. Гипотиреоз приводит к снижению спонтанной и стимулированной секреции ГР, поэтому при обследовании детей с задержкой роста оценка тиреоидной функции является обязательной. Гиперкортицизм. Хронический избыток глюкокортикоидов любой 102 этиологии (болезнь Иценко-Кушинга, опухоли надпочечников, стероидная терапия) ведет к резкому замедлению темпов роста у детей. Глюкокортикоиды прямо влияют на функцию хондроцитов и метаболизм хрящевой ткани, могут приводить к замедлению секреции ГР. Клиническая картина. Диспластическое ожирение, матронизм, истончение кожи, стрии, гирсутизм, мышечная слабость, артериальная гипертензия, остеопороз. Отставания костного возраста от паспортного нет или незначительное, вероятно из-за избытка андрогенов. СЕМЕЙНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ. Семейная (генетическая) низкорослость наследственная предрасположенность к задержке роста. Причина в настоящее время неизвестна. Предполагается частичная резистентность к ГР (мутации гена рецептора ГР, дефект гена SHOX). Клиническая картина: один или оба родителя (часто родственники по материнской или отцовской линии) имеют низкий рост. Задержка роста с раннего возраста. Кривая роста идет ниже 3-й перцентили, но практически параллельно ей. Скорость роста соответствует нижней границе нормы, в допубертатном периоде 4 – 5 см/год. Пубертатное ускорение роста наблюдается в обычные сроки, но рост не превышает 3-й перцентили. Костный возраст соответствует хронологическому. Конечный рост ниже нижней границы нормы (151 см для женщин и 163 см для мужчин), но укладывается в диапазон допустимых колебаний целевого роста. Стимулированная секреция ГР, состояние других функций гипофиза не изменены. Диагноз семейной низкорослости ставится после исключения других причин задержки роста у ребенка. КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И ПУБЕРТАТА. Конституциональная задержка роста и полового развития одна из самых распространенных форм задержки роста. Встречается у детей обоего пола, но более характерна для мальчиков. Клиническая картина. Незначительное отставание в росте от сверстников наблюдается с раннего возраста. Скорость роста в допубертатном периоде не менее 5 см/год, индивидуальный график роста соответствует 3-й перцентили. Костный возраст отстает от паспортного на 2 – 4 года и соответствует возрасту для роста. Пубертатное ускорение роста отсрочено на 2 – 4 года (сроки зависят от степени отставания костного возраста). Конечный рост укладывается в диапазон допустимых значений для данной семьи. Как правило, в семейном анамнезе есть указания на аналогичный вариант развития (чаще у отца или родственников по отцовской линии). Возможно сочетание конституциональной задержки роста и полового развития с элементами семейной низкорослости, что ухудшает конечный ростовой прогноз. 103 Дифференциальная диагностика задержки роста. Сроки Рост при Рост Скорость полового Костный Телосложе- Уровни СТГ рождеродителей роста созревани возраст ние в крови нии Гипопитуитая ризм Замедле ↓ базальные Отстает гипоталамичесЧаще Чаще на с 1-2- Отсутств значитель Инфани стимуликого и средний средний го года ровантильное ует но гипофизарного ные жизни генеза Заболевания Врожденный гипотиреоз Средний Средний ЗамедДислена с Задержа- Отстает пропорпервых значитель ционально месяцев но ное жизни Ниже среднего Средний Нижняя граница нормы Средние , Конституциона Средний в льная задержка детстве роста замедленный Средний Замедлена в пубертате Задержано Отстает Пропорциоумеренно нальное Умеренно снижены Задержано Пропорциональное Отстает Есть умеренно дефекты ухода и питания Умеренно снижены Конституциональная низкорослость Психосоциальна я низкорослость Средний Соматогенная задержка роста Средний ЗамедСредлена с Средний ний или начала низкий заболевания Примордиальны и нанизм Чаще низкий Низкий или Гипохондроплаз средний ия Синдром ШерешевскогоТернера Замедлена в любом возрасте Средний Пропорциональное Норма Степень отставания зависит от тяжести и длительности заболевания Степень Клиничес- снижения кие и от лаборатор- зависит Задертяжести и ные длительжано признаки ности заболевазаболева нии ния Пропорцио Могут нальное, быть стигмы Близок к дизэмриоге нормальн ыми, но паснеза Средние часто портному (СДЭ), нарушен часто умственная суточный ритм отсталость Низкий Замедлена с Рождения Умеренно задержан Замедлена с рождения Умеренно задержан Замедлена с Отсутству Рождеет ния 104 Равен паспортному ↓базальные, нормальные стимулированные Близок к пасСредние портному Близок к паспортному Диспропорциональное Пропорциональное СДЭ Нормальные Чаще нормальные ГОЛОДАНИЕ. Недостаточное потребление питательных веществ может быть причиной задержки роста, особенно в семьях с низким социальным уровнем. У этих детей возникает потеря жировой и мышечной массы, что приводит к вторичной диареи. Следствием этого является дистрофия внутренних органов, нарушение синтеза ИФР-1 и компенсаторным повышением ГР. ПСИХОСОЦИАЛЬНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ Психосоциальная низкорослость — синдром задержки роста и/или пубертата, встречающийся у детей и подростков на фоне психологического стресса и эмоциональной депривации. Клиническая картина. Наряду с задержкой роста наблюдаются полифагия, полидипсия, энурез, стеаторея, замкнутость, эпизоды эмоционального беспокойства и поведенческие отклонения, связанные с приемом пищи. Возраст для роста отстает от хронологического на 2 – 6 лет, тогда как задержка костного возраста варьирует от нескольких месяцев до 5,5 лет. Скорость роста 2 – 3 см/год. При стимуляционных пробах у половины пациентов констатируется снижение выброса ГР, также возможно снижение АКТГ и ТТГ. Задержка роста и эндокринные нарушения имеют транзиторный характер и нормализуются при смене психосоциального окружения. Ориентировочная основа действий по диагностике нарушений в системе «гормон роста – ИФР-1 – органы мишени» 1. Оценить ростовые показатели, скорость роста, пропорциональные особенности скелета ребенка, костный возраст. 2. При росте ниже 3 перцентили, росте < -2,0 SDS от популяционной средней для данного хронологического возраста и пола, скорости роста <25 перцентили необходимо исключить вторичный генез низкорослости: эндокринный (первичный гипотиреоз, декомпенсированный сахарный диабет, болезнь/синдром Иценко-Кушинга; синдромальный Шерешевского-Тернера, Сильвера-Рассела и др.); врожденную патологию костной системы (ахондроплазия, гипохондроплазия, остеодисплазия и др.); внутриутробная задержка роста; конституциональная задержка роста; семейная низкорослость; хроническая патология почек, сердца, легких, кроветворной системы и др. 3. Для дифференциальной диагностики истинного дефицита ГР с другими формами задержки роста исследовать ИФР-1 и провести фармакологические тесты оценки секреции ГР. ИРФ-1 не может рассматриваться в качестве адекватного скринингового теста, он может использоваться только в совокупности с результатами ГР-стимулирующих проб. Условие проведение ГР-стимулирующих проб только состояние эутиреоза (при гипотиреозе предварительное лечение не менее 4 недель левотироксином до достижения эутиреоза). 4. Оценить результаты ГР-стимулирующих проб. Если пик ГР<10 нг/мл – 105 дефицит ГР; если пик ГР > 40 нг/мл и низкий ИРФ-1 – синдром нечувствительности к ГР. 5. При дефиците ГР провести обследование с целью исключения опухолей гипоталамо-гипофизарной области и выпадения других тропных гормонов гипофиза. Магнитно-резонансная томография или компьютерная томография головного мозга, с прицельным вниманием на гипоталамогипофизарную область, должна быть проведена любому ребенку с диагнозом дефицита ГР. Решить вопрос о назначении лечения ГР. ВЫСОКОРОСЛОСТЬ. В последние годы задача лечения высокорослости становится все менее актуальной, поскольку высокий рост в современном обществе считается скорее преимуществом, чем недостатком. Этиология. Чаще всего высокорослость – конституциональный или наследственный признак. Другие причины высокорослости: СТГ-секретирующая аденома гипофиза (гигантизм). Проявляется увеличением размеров тела, преимущественно в длину. При закрытии зон роста появляются черты акромегалии. Возможны симптомы гипо- или гипертиреоза, несахарного диабета, нарушения углеводного обмена. Методом выбора лечения является хирургическое удаление опухоли (примерно у 50 % детей соматотропинома имеет инвазивный рост). Ремиссия наступает у 52-62 % прооперированных детей, а значительное улучшение состояния примерно у 25 %. Нормализация уровня ИРФ-1 и подавление СТГ<1 нг/мл в ходе проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) считаются критериями ремиссии заболевания. При отсутствии ремиссии показано назначение агонистов дофамина (бромокриптин, каберголин). Более эффективным является применение аналогов соматостатина (сандостатин-ЛАР, соматулин) Сидром Марфана. Наследственное заболевание, для которого характерны высокорослость, диспропорциональный рост туловища и конечностей, аномалии развития глаз и ушей, артериальная гипотония, клапанные пороки сердца, кифосколиоз, медианекроз аорты. Способы лечения неизвестны. Гомоцистинурия. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Ген локализован на 21q22.3. Проявляется повышенной скоростью роста с рождения. Типичны долихостеномелия, деформация грудной клетки, сколиоз, кифоз, деформация коленных суставов и стоп, аномалии зубов, подвывих хрусталика в сочетании с другими пороками глаз, умственная отсталость. Костный возраст соответствует паспортному. Церебральный гигантизм (синдром Сотоса). Характерные признаки: высокорослость, крупный шишковатый череп, выпуклый лоб, гипертелоризм, высокое небо, антимонголоидный разрез глаз, умеренная задержка психического развития. Костный возраст опережает паспортный. Эндокринный статус в норме. Сидром Беквита-Видемана (грыжа пупочного канатика, макросомия, 106 макроглоссия, гипогликемия). Нелеченая врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) в препубертатном возрасте. Синдром Клайнфельтера — хромосомное заболевание с полисомией по Ххромосоме у лиц мужского пола (кариотип 47XXY, 46XY/47XXY, 48XXXY и др.). Характерна высокорослость, евнухоидные пропорции тела, оволосение по женскому типу, скудное. Наружные и внутренние половые органы мужские, яички несколько уменьшены. Половая функция сохранена, бесплодие. Костный возраст соответствует паспортному. Интеллект часто снижен. Прогноз для жизни благоприятен, в отношении бесплодия — неблагоприятен. Пубертатно-юношеский диспитуитаризм (гипоталамический синдром) Преждевременное половое развитие (гиперсекреция андрогенов или эстрогенов). Многие причины высокорослости можно выявить при физикальном исследовании. Для установления и подтверждения диагноза определяют: уровень ГР на фоне проведения ОГТТ, ИФР-1 (гигантизм); костный возраст; содержание и спектр аминокислот, в том числе метионина и гомоцистина, в моче и сыворотке (гомоцистинурия); уровень 17-гидроксипрогестерона (ВДКН); уровень глюкозы (гипогликемия при синдроме Беквита-Видемана); уровень андрогенов и эстрогенов; цитогенетический анализ (синдром Клайнфельтера). 107 Росто-весовые нормативы (перцентили) для мальчиков от 2 до 20 лет. . 108 Росто-весовые нормативы (перцентили) для девочек от 2 до 20 лет 109 Время появления рентгенологических признаков центров оссификации у детей различного возраста (Веhrman R. Е., 1991). Кости и центры окостенения Возраст Возраст мальчиков девочек Головка плечевой кости 3 нед 3 нед Кости пястья головчатая 2 мес 2 мес крючковидная 3 мес 3 мес трехгранная 2 года 6 мес 1 год 9 мес полулунная 3 года 6 мес 2 года 10 мес трапеция 5 года 6 мес 3 года 6 мес трапецевидная 5 года 9 мес 3 года 7 мес ладьевидная 5 года 6 мес 4 года 3 мес гороховидная 11 лет 10 лет 6 мес Кости запястья эпифиз II 1 год 6 мес 1 год эпифиз III 1 год 8 мес 1 год 1 мес эпифиз IV 1 год 11 мес 1 год 3 мес эпифиз V 2 года 2 мес 1 год 4 мес эпифиз I 2 года 6 мес 1 год 6 мес Фаланги пальцев (эпифизы) проксимальная фаланга III пальца 1 год 4 мес 10 мес проксимальная фаланга II пальца 1 год 4 мес 11 мес проксимальная фаланга IV пальца 1 год 5 мес 1 год дистальная фаланга I пальца 1 год 7 мес 1 год проксимальная фаланга V пальца 1 год 9 мес 1 год 2 мес средняя фаланга Ш пальца 2 года 1 год 3 мес средняя фаланга IV пальца 2 года I год 3 мес средняя фаланга II пальца 2 года 2 мес I год 4 мес дистальная фаланга III пальца 2 года 4 мес 1 год 6 мес дистальная фаланга IV пальца 2 года 4 мес 1 год 6 мес проксимальная фаланга I пальца 2 года 8 мес 1 год 8 мес дистальная фаланга V пальца 3 года I мес I год 11 мес дистальная фаланга II пальца 3 года 1 мес 1 год 11 мес средняя фаланга V пальца 3 года 3 мес 1 год 10 мес сесамовидная кость 12 лет 6 мес 10 лет 1 мес Область бедра и коленного сустава: дистальный эпифиз бедра Выявляется при рождении проксимальный эпифиз малоберцовой кости головка бедра 4 мес 4 мес коленная чашечка 3 года 10 мес 2 года 110 Схематичное изображение костей кисти. 1. лучевая кость 2. локтевая кость 3. ладьевидная кость 4. полулунная кость 5. трехгранная кость 6. гороховидная кость 7. кость-трапеция 8. трапециевидная кость 9. головчатая кость 10.крючковидная кость 11. крючок крючковидной кости 12. пястные кости 13. основание 14. тело 15. головка 16. проксимальная фаланга 17. средняя фаланга 18. дистальная фaланга 19. компактный островок 20. сесамовидные кости 111 СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1. Мальчик 5 лет имеет задержку роста, телосложение пропорциональное. Интеллектуальное развитие соответствует возрасту. Рост 90 см (-3,5 SD). Темпы роста 3,3 см /год. Родился доношенным ростом 51 см и весом 3200 г. рост отца 180 см, матери – 165 см. Тироидные гормоны соответствуют норме, костный возраст 18-24 месяца. 1. Наиболее вероятный диагноз? 2. Составьте план обследования ребенка. 3. При подтверждении предполагаемого диагноза назначьте лечение. Задача 2. Девочка 10 лет, низкий рост - 105 см (-3SD от популяционной нормы). При осмотре обращают на себя внимание короткая шея с крыловидными складками, широко расставленные соски. Телосложение пропорциональное. При аускультации грубый систолический шум на аорте. Гормонально: значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ, уровень эстрадиола снижен. 1. Сформулируйте наиболее вероятный диагноз. 2. Какое обследование необходимо провести? 3. С какими заболеваниями необходимо дифференцировать? 4. Какое лечение следует назначить? Тестовые задания. 1. Самая высокая скорость роста наблюдается в: а. пренатальный период б. период младенчества в. период детства г. пубертатный рост 2. За закрытие эпифизарных зон роста длинных трубчатых костей отвечают: а. ГР б. андрогены в. эстрогены г. пролактин 3. Для низкорослости характерен рост: а. ниже 1-й перцентили б. ниже 3-й перцентили в. ниже 5-й перцентили г. ниже 10-й перцентили 4. В диагностике соматотропной недостаточности не используется функциональный тест с: 112 а. б. в. г. леводопой клонидином инсулином исследование СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста 5. Для соматотропной недостаточности характерно: а. раннее наступление пубертата б. запаздывание пубертата в. пубертат самостоятельно не наступает г. пубертат не нарушен 6. Клинические проявления соматотропной недостаточности, обусловленные дефицитом гормоном роста: а. задержка роста б. гипогликемии в. задержка костного возраста г. геродерма д. все перечисленное верно 7. Для конституциональной задержки роста и полового развития не характерно: а. пубертатное ускорение роста отсрочено б. костный возраст соответствует паспортному в. график роста соответствует 3-й перцентили г. отставание в росте с раннего возраста 8. Для синдрома Ларона характерно: а. низкорослость б. высокий уровень гормона роста в крови в. дефицит ИФР-1 г. гипогонадизм 9. Наиболее частой причиной высокорослости является: г. преждевременное половое развитие д. гомоцистинурия е. гипоталамический синдром ж. конституциональный характер 113 Эталоны ответов к ситуационным задачам. ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА. Задача 1. Предварительный диагноз: Аденома гипофиза (соматотропинома). Акромегалия, активная фаза. Диффузный зоб II степени по ВОЗ. Эутиреоз? За аденому гипофиза свидетельствуют данные по рентгенограмме турецкого седла – двухконтурность турецкого седла, неровность участка внутреннего контура костной стенки седла. В пользу соматотропиномы, акромегалии свидетельствуют – жалобы на укрупнение конечностей, изменение черт лица (увеличение в размерах носа, нижней челюсти), головную боль, отечность рук и лица, потливость, давление в области шеи, утомляемость, боли в суставах, сухость во рту; данные анамнеза: в течение трех лет отмечает постепенное укрупнение конечностей (размер обуви за 3 года увеличился на 3 размера), изменение черт лица (увеличение в размерах носа, нижней челюсти), год назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, тогда же начали беспокоить слабость, потливость, отеки рук, боли в суставах, сухость во рту; объективные данные – кожа влажная, бледная, крупные черты лица, диастема, отеки кистей и стоп, ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная. Для подтверждения диагноза необходимо провести: 1. Гормональное обследование (СТГ, ИФР-1, Пролактин, ТТГ, св.Т4, АКТГ, кортизол, ФСГ, ЛГ), 2. Проба с глюкозой с определением уровня СТГ, 3. Б/х крови (с обязательным определением уровня глюкозы крови), 4. МРТ гипофиза, 5. УЗИ щитовидной железы, 6. Консультация окулиста (обязательно с определением полей зрения), 7. Консультация нейрохирурга (решение вопроса об оперативном лечении). Лечение: методом выбора должна быть транссфеноидальная, трансназальная аденомэктомия, в качестве предоперационной подготовки возможно назначение аналогов соматостатина. Задача 2. Предварительный диагноз: Аденома гипофиза (соматотропинома). Акромегалия, активная фаза. Нарушения углеводного обмена. Данные за акромегалию: жалобы на изменение черт лица (увеличение в размерах носа, ушных раковин), головную боль, отечность рук и лица, потливость, снижение тембра голоса, утомляемость, боли в суставах, жажду, избыточный вес; из анамнеза - в течение пяти лет отмечает постепенное увеличение в размерах носа, ушных раковин, пальцев рук, год назад появились головные боли, отечность рук и лица, потливость, снижение тембра голоса, утомляемость, боли в суставах, тогда же начали беспокоить сухость во рту и жажда, объективные данные – кожа влажная, бледная, крупные черты лица, диастема, отеки кистей. Нормальный уровень СТГ не говорит о том, что у больного нет акромегалии, важен уровень ИФР-1. Аденома гипофиза (соматотропинома) выставлена на основании того, что чаще всего причиной акромегалии служит именно соматотропинома. Для подтверждения диагноза необходимо провести: 1. Гормональное обследование (СТГ, ИФР-1, Пролактин, ТТГ, св.Т4, АКТГ, кортизол, ФСГ, ЛГ), 2. Проба с глюкозой с определением уровня СТГ, 114 3. 4. 5. 6. Б/х крови (с обязательным определением уровня глюкозы крови), МРТ гипофиза, Консультация окулиста (обязательно с определением полей зрения), Консультация нейрохирурга (решение вопроса об оперативном лечении). Лечение: методом выбора при соматотропиноме должна быть транссфеноидальная, трансназальная аденомэктомия, в качестве предоперационной подготовки возможно назначение аналогов соматостатина. Задача 3. Предварительный диагноз: Аденома гипофиза (тиреотропинома). Тиреотоксикоз, манифестная форма, декомпенсация. Не исключается наличие тиреотоксического сердца. В пользу аденомы гипофиза свидетельствуют изменения на рентгенограмме турецкого седла – неровность участка внутреннего контура костной стенки седла. В пользу тиреотропиномы, тиреотоксикоза свидетельствуют жалобы на головную боль, потливость, сердцебиение, перебои в работе сердца, дрожь во всем теле, утомляемость, сухость во рту, снижение массы тела, данные анамнеза – год назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, тогда же начали беспокоить слабость, потливость, сухость во рту, головные боли. В течение трех месяцев появились жалобы на сердцебиение, перебои в работе сердца, тремор кистей. Похудел на 5 кг за 3 месяца, объективные данные - кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 22. Пульс 100 в мин., АД – 130/65 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная. Дополнительные обследования: 1. Гормональный статус (ТТГ, св.Т4, пролактин, АКТГ, СТГ, ФСГ, ЛГ), 2. Б/х крови (с обязательным определением уровня глюкозы крови), 3. УЗИ щитовидной железы, 4. МРТ гипофиза, 5. ЭКГ, 6. ЭХОКГ, 7. Консультация окулиста (обязательно с определением полей зрения), 8. Консультация нейрохирурга (решение вопроса об оперативном лечении). Лечение: методом выбора при тиреотропиноме должна быть транссфеноидальная, трансназальная аденомэктомия, в качестве предоперационной подготовки возможно назначение тиреостатиков. Задача 4. Предварительный диагноз: Аденома гипофиза (пролактинома). Синдром гиперпролактинемии. Диффузный зоб I степени по ВОЗ. Гипотиреоз? Пролактинома выставлена на основании жалоб на увеличение в размере грудных желез, постоянную головную боль, потливость, избыточную массу тела (распределение жировой клетчатки по женскому типу), снижение либидо, объективно – кожа влажная, бледная, рост волос на лице замедлился – бреется 1 раз в неделю, пульс 71 в мин., АД – 130/75 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до I степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная. План дополнительного обследования: 1. Гормональный статус (ТТГ, св.Т4, пролактин, АКТГ, СТГ, ФСГ, ЛГ, тестостерон), 115 Проба с метоклопрамидом, Б/х крови (с обязательным определением уровня глюкозы крови), УЗИ грудных желез, УЗИ щитовидной железы, УЗИ предстательной железы, МРТ гипофиза, Консультация окулиста (обязательно с определением полей зрения), Консультация нейрохирурга (решение вопроса об оперативном лечении). Лечение: методом выбора при пролактиноме является консервативная терапия (препаратами, подавляющими секрецию пролактина), операционная терапия применяется реже, при больших размерах аденомы, неэффективности консервативной терапии. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Задача 5. Предварительный диагноз: Аутоиммунный тиреоидит, гипертрофическая форма. Гипотиреоз, манифестная форма, декомпенсация. Синдром гиперпролактинемии. В пользу синдрома гииперпролактинеми свидетельствуют жалобы на головную боль, нарушение менструального цикла (аменорея) в течение 6 месяцев, избыточный вес, выделения из молочных желез (обильные капли при несильном надавливании), из анамнеза – поправилась на 5 кг за 6 месяцев, лабораторные данные - пролактин – 1200 (78-630 мкМЕ/мл). Гипотиреоз выставлен на основании анамнеза (год назад диагностирован первичный гипотиреоз, назначена заместительная гормональная терапия L-тироксином в дозе 75 мкг/сут, в течение месяца принимала препарат, затем прием L-тироксина самостоятельно прекратила), лабораторные данные - уровень ТТГ – 42,7 (0,17-4,05 мкМЕ/мл). За аутоиммунный тиреоидит, гипертрофическую форму говорят данные пальпации – ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, уплотнена, безболезненная. Дополнительное обследование: 1. Гормональное обследование (ТТГ, св.Т4, АТ к ТПО, пролактин, ФСГ, ЛГ, эстрадиол), 2. Проба с метоклопрамидом, 3. УЗИ щитовидной железы, 4. УЗИ гениталий, 5. МРТ гипофиза, Лечение: необходимо лечение первичного гипотиреоза при помощи Lтироксина (из расчета 1,6-1,8 мкг/кг/сутки) под контролем гормонов – ТТГ, св.Т4. При достижение эутиреоидного состояния определение уровня пролактина – если уровень пролактина пришел в норму, то специфического лечения не требуется, если уровень пролактина сохраняется повышенным, то после проведения пробы с церукалом решение вопроса о назначении препаратов, подавляющих секрецию пролактина. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ АДГ. Задача 1. Предварительный диагноз: Несахарный диабет. Обоснование диагноза. В пользу диагноза свидетельствуют жалобы на общую 116 слабость, головную боль, жажду (выпивает за сутки 4- 5 л воды), частое мочеиспускание, снижение аппетита, из анамнеза - считает себя больным около года, когда впервые появилась головная боль, тогда же было обнаружено повышение артериального давления, по поводу чего принимал эналаприл. Дополнительные исследования - анализ мочи по Зимницкому: суточный диурез 4,5 л (выше нормы), колебания относительной плотности мочи – 1006-1011 (низкие). Глюкозотолерантный тест: 4,3 – 5,5 ммоль/л (в норме, что отвергает диагноз сахарного диабета). План дополнительных исследований: 1. Проба с сухоедением, 2. МРТ головного мозга, 3. Проба Нечипоренко, 4. Посев мочи на стерильность и чувствительность к антибиотикам. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с сахарным диабетом, психогенной полидипсией, компенсаторной полиурией в азотемической стадии хронического гломерулофрита и нефросклероза. Лечение: в настоящее время основным препаратом лечения является таблетированная форма десмопрессина – препарат. Минирин (таблетки) выпускают по 0,1 и 0,2 мг. Средние суточные дозы для лечения несахарного диабета составляют 0,1-0,6 мг для взрослых и 0,1-0,3 мг для детей. Доза минирина должна подбираться индивидуально каждому больному (ориентируясь на диурез). Задача 2. Предварительный диагноз: Несахарный диабет. Обоснование предварительного диагноза: В пользу диагноза свидетельствуют жалобы на жажду (выпивает за сутки до 6 л воды), частое обильное мочеиспускание, слабость, похудание, отсутствие аппетита. Из анамнеза - болеет около 2 недель, заболевание связывает с нервным потрясением в результате дорожно-транспортного происшествия (получил сотрясение головного мозга, ушиб грудной клетки), за время болезни похудел на 5 кг. Дополнительные исследования. Общий анализ мочи: удельный вес – 1016 (ниже нормы), белок – отриц., лейкоциты – 5-6 в поле зрения. Суточный диурез – 4,9 л (выше нормы). План дополнительных исследований: 1. Проба с сухоедением, 2. МРТ головного мозга, 3. Уровень гликемии, 4. Б/Х крови (билирубин, АЛТ, АСТ, холестерин, креатинин, мочевина). Дифференциальный диагноз необходимо проводить с сахарным диабетом, психогенной полидипсией, компенсаторной полиурией в азотемической стадии хронического гломерулофрита и нефросклероза. Лечение: в настоящее время основным препаратом лечения является таблетированная форма десмопрессина – препарат. Минирин (таблетки) выпускают по 0,1 и 0,2 мг. Средние суточные дозы для лечения несахарного диабета составляют 0,1-0,6 мг для взрослых и 0,1-0,3 мг для детей. Доза минирина должна подбираться индивидуально каждому больному (ориентируясь на диурез). Задача 3. Предварительный диагноз: Болезнь Шиена. Гипопитуитарный синдром: вторичный гипотиреоз, декомпенсация, вторичный гипогонадизм, декомпенсация, вторичный гипокортицизм, декомпенсация. 117 Обоснование диагноза. В пользу болезни Шиена свидетельствует тот факт, что женщина заболела после тяжелых родов. За вторичный гипотиреоз говорит - наличие общей слабости, утомляемости, зябкости, сонливости, запоров, объективных данных - лицо пастозное, волосы на голове сухие, выпадают, скудный рост волос в подмышечных ямках и на лобке. За вторичный гипогонадизм говорит - отсутствие менструаций в течение четырех лет, гипоплазия молочных желез, данные осмотра гинеколога – матка маленькая, подвижная, яичники не пальпируются. За вторичный гипокортицизм - общую слабость, утомляемость, похудание, АД -100/60 мм.рт.ст. План дополнительных обследований: 1. Гормональное обследование (ТТГ, св.Т4, ФСГ, ЛГ, эстрадиол, АКТГ, кортизол, СТГ, пролактин), 2. Функциональные пробы – для диагностики вторичного гипокортицизма проба с инсулиновой гипогликемией, для диагностики вторичного гипогонадизма проба с хорионическим гонадотропином или кломифеном, для диагностики соматотропной недостаточности проба с инсулином или клонидином, 3. МРТ гипофиза, 4. УЗИ щитовидной железы, 5. УЗИ органов малого таза, 6. КТ надпочечников, 7. Консультация окулиста (поля зрения), Дифференциальный диагноз необходимо проводить с первичной недостаточностью эндокринных желез, также необходимо исключать аденомы гипофиза. Лечение. Требуется заместительная терапия по поводу вторичного гипотиреоза – препаратами щитовидной железы (L-тироксином), по поводу вторичного гипокортицизма – препаратами глюкокортикостероидов (кортеф, преднизолон), по поводу вторичного гипогонадизма препаратами женских половых гормонов (эстрогенсодержащие препараты). Задача 4. Предварительный диагноз: Несахарный диабет. Диагноз выставлен на основании жалоб на выраженную жажду (выпивает за сутки 15-18 л воды), частое обильное мочеиспускание, головную боль, повышенную утомляемость, похудание, из анамнеза заболел месяц назад после перенесенного острого респираторного заболевания (гриппа). Данные дополнительных исследований - относительная плотность мочи – 1002 (резко снижена), лейкоциты – 3-4 в поле зрения. Глюкоза крови (венозная кровь) натощак – 5,5 ммоль/л (что исключает диагноз сахарного диабета). Рентгенография черепа – без отклонений от нормы. Осмотр окулиста: глазное дно и поля зрения в норме (что свидетельствует в пользу отсутствия аденомы гипофиза). Дополнительное обследование: 1. Проба Зимницкого (удельный вес в разных порциях мочи, колебания удельного веса в течение дня, соотношение ночного и дневного диуреза, объем мочи за сутки), 2. МРТ головного мозга (для исключения опухоли). Дифференцировать необходимо с сахарным диабетом, психогенной полидипсией, компенсаторной полиурией в азотемической стадии хронического гломерулофрита и нефросклероза. Лечение: в настоящее время основным препаратом лечения является таблетированная форма десмопрессина – препарат. Минирин (таблетки) выпускают по 118 0,1 и 0,2 мг. Средние суточные дозы для лечения несахарного диабета составляют 0,1-0,6 мг для взрослых и 0,1-0,3 мг для детей. Доза минирина должна подбираться индивидуально каждому больному (ориентируясь на диурез). Задача 5. Предварительный диагноз: Болезнь Шиена. Гипопитуитарный синдром: вторичный гипотиреоз, декомпенсация, вторичный гипогонадизм, декомпенсация, вторичный гипокортицизм, декомпенсация. Обоснование диагноза. В пользу болезни Шиена свидетельствует тот факт, что женщина заболела после кровотечения во время родов. За вторичный гипотиреоз говорит наличие общей слабости, утомляемости, сонливости, головокружения, онемения и зябкости конечностей, запора, из анамнеза - в течение 10 лет лечится по поводу анемии, которая возникла после кровотечения во время родов, объективных данных - отмечается вялость, речь и движения медленные, голос сиплый, лицо пастозное, глазные щели сужены, кожа сухая, волосы на голове и бровях редкие, на лобке и в подмышечных ямках отсутствуют, пульс-52 в 1 мин. За вторичный гипогонадизм говорит - отсутствие менструаций, гипоплазия молочных желез, за вторичный гипокортицизм - быструю утомляемость, снижение аппетита, иногда чувство голода, головокружение, похудание, АД -90/60 мм.рт.ст. План дополнительных обследований: 1. Гормональное обследование (ТТГ, св.Т4, ФСГ, ЛГ, эстрадиол, АКТГ, кортизол, СТГ, пролактин), 2. Функциональные пробы – для диагностики вторичного гипокортицизма проба с инсулиновой гипогликемией, для диагностики вторичного гипогонадизма проба с хорионическим гонадотропином или кломифеном, для диагностики соматотропной недостаточности проба с инсулином или клонидином, 3. МРТ гипофиза, 4. УЗИ щитовидной железы, 5. УЗИ органов малого таза, 6. КТ надпочечников, 7. Консультация окулиста (поля зрения), Дифференциальный диагноз необходимо проводить с первичной недостаточностью эндокринных желез, также необходимо исключать аденомы гипофиза. Лечение. Требуется заместительная терапия по поводу вторичного гипотиреоза – препаратами щитовидной железы (L-тироксином), по поводу вторичного гипокортицизма – препаратами глюкокортикостероидов (кортеф, преднизолон), по поводу вторичного гипогонадизма препаратами женских половых гормонов (эстрогенсодержащие препараты). РОСТ. НОРМА И ПАТОЛОГИЯ Задача 1. Предварительный диагноз: Гипофизарный нанизм. Обоснование диагноза. В пользу гипофизарного нанизма свидетельствует задержка роста, телосложение пропорциональное, интеллектуальное развитие соответствует возрасту, темпы роста 3,3 см /год (менее 4 см в год), из анамнеза родился доношенным ростом 51 см и весом 3200 г. Тироидные гормоны соответствуют норме (что исключает гипотиреоз как причину низкорослости), костный возраст 18-24 месяца (что резко отстает от паспортного), рост отца - 180 см, матери – 165 см (что исключает наследственный фактор). План обследования ребенка: 119 1. Гормональное обследование (СТГ, ИФР-1, АКТГ, кортизол, ТТГ, св.Т4), 2. Функциональные пробы стимуляционные (с инсулином, с клонидином), 3. МРТ головного мозга. Лечение. В настоящее время для терапии применяются препараты рекомбинантного человеческого ГР: нордитропин, хуматроп, генотропин, сайзен, растан. Препарат вводится подкожно ежедневно (или 6 дней в неделю) перед сном. Задача 2. Предварительный диагноз: Синдром Шерешевского-Тернера. Соматотропная недостаточность. Обоснование предварительного диагноза: в пользу диагноза свидетельствует отставание в росте ребенка, наличие стигм дизэмбриогенеза - короткая шея с крыловидными складками, широко расставленные соски, вероятно наличие порока сердца, о чем говорит грубый систолический шум на аорте, кроме тог гормональные изменения - значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ, уровень эстрадиола снижен. Дообследование: 1. Гормональное обследование (СТГ, ИФР-1, АКТГ, кортизол, ТТГ, св.Т4), 2. Функциональные пробы (с инсулином, клонидином для определения соматотропной недостаточности), 3. Исследование полового хроматина на тельца Бара, 4. Кариотипирование. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с другими заболеваниями, приводящими к задержке роста: скелетные дисплазии, синдром Нунан, Дауна, изолированная недостаточность гормона роста. Лечение: включает в себя назначение рекомбинантного гормона роста в дозе 0,5 мг/кг в сутки с последующей коррекцией дозы; анаболические стероиды (оксандролон 0,05-0,1 мг/кг/сут или ретаболил 1 мг/мес) в комбинации с ГР; заместительная терапия эстрогенами с 12 – 13 лет. После достижения клинического эффекта (развитие молочных желез, эстрогенизация гениталий) циклическая терапия препаратами, используемыми для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Эталоны ответов к тестовым заданиям. ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА. 1. В 2. А 3. Г 4. В 5. Г 6. Д 7. Д 8. Б 9. А, В, Г, Д 10. Б, В, Г, Д 120 ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ АДГ. 1. А 2. Б 3. В 4. А, Б, В 5. Б 6. Б 7. Б 8. Б, В, Г 9. Б 10. А РОСТ. НОРМА И ПАТОЛОГИЯ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. А В Б Г Б А, В, Г Б А, Б, В Ж 121 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА Основная литература: 1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология (учебник для студентов медицинских ВУЗов). М., ―ГЭОТАР-Медиа‖, 2007 г. 2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология (учебник для студентов медицинских ВУЗов). М., ―Медицина‖, 2000 г. 3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М: «Литература», 2006. 4. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009. Дополнительная литература: 1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М: «Медицина», 2002. 2. Бондарь И. А., Королева Е. А. и др. Нарушения роста и полового развития у детей: учебное пособие. Новосибирск, 2004. 3. Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1989. 4. Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001. 5. Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999. 6. Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Романцова Т.И. и др. Клиника и диагностика гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Триада», 2005. 7. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии - М.: Универсум Паблишинг, 2006. 8. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Эндокринология подростков. ЭЛБИ-СИБ. С.П.,2004. 9. Марова Е.И. Нейроэндокринология. Клинические очерки. Ярославль, 1999. 10.Дедов И.И., Тюльпаков А.И., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. – М., 2002. 11.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. М., 2004. 122
