Т.П. Казубская: Редкие наследственные синдромы

РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ,
АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗВИТИЕМ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ
Т.П. Казубская, В.М. Козлова, М.Г. Филиппова
ФГБУ «Российский онкологический научный центр
имени Н.Н. Блохина», Москва
 Раскрыть современные возможности диагностики
неоплазии у детей с синдромами семейного
аденоматозного полипоза (САП) и Пейтца-Егерса,
предоставить рекомендации по мониторингу и
подходам к лечению таких пациентов
.
Распознавание этих
синдромов необходимо из-за
высокой предрасположенности к
малигнизации в ж/кишечном тракте (1% КРР),
риска специфически ассоциированных
внекишечных неоплазий, которые у пациентов
в течение жизни манифестируют в разном
возрасте
 Синдром семейного аденоматозного полипоза (САП).
Частота заболевания 1:10000 -30000 новорожденных.
Характеризуется от 100 и >тубулярных
и тубулярно-ворсинчатых аденом в
толстой кишке, с выявляемыми между
ними при гистологическом
исследовании микроаденомами.

а
б
Тубуло-виллезная аденома при синдроме САП
(а) гистологический и (б) цитологический
препарат.
 Малигнизация полипов наступает в 100% случаев и именно при
этом синдроме возможна идентификация пораженных индивидов
до появления рака
Клиническая картина заболевания (классическая форма
синдрома) включает три фенотипа: тяжелую, умеренно тяжёлую и
слабовыраженную формы
 Тяжелая (классическая) (от 2000 до 5000) полипов
(или диффузным полипозом), преимущественно
в левой половины толстой кишки, раннее появление
 Умеренная (классическая) форма -наличие сотен и >
аденоматозых
полипов, локализующихся также в дистальных отделах
толстой кишки и их быстрая малигнизация
Третья, слабовыраженная«аттенуированная»
форма САП, число ( от >20, до <100) аденом в
правой половине толстой кишки, появляются в
более позднем (> 15 лет) возрасте, внекишечные
проявления встречаются редко, а риск развития КРР
зависит от тяжести поражения полипами.
У 10% носителей первых двух форм синдрома полипы появляются в возрасте до 10
лет, к 20 годам полипы развиваются у 95% пациентов.
 У нашего пациента полипы диагностированы в 4 года,
колонэктомия в 14 лет. Рак оставшейся части прямой
выявленный в процессе наблюдения, удален на ранней
стадии в 21 год
колонэктомия в14.
кишки,
75% пациентов с САП имеют врожденную
гипертрофию пигментного эпителия сетчатки,
у 15% - развиваются десмоидные опухоли, чаще
после операции на органах брюшной полости
или спонтанно, локально инвазивны
дополнительный признак при идентификации синдрома
В семьях пациентов, пораженных САП, десмоидные
опухоли обнаруживаются у 25% родственников 1-й
степени родства и даже у 8% - 3-й степени родства.
Совместное проявление десмоидных опухолей
с полипами желудочно-кишечного тракта,
остеомами лицевых костей,
и кожными фибромами относят к синдрому Гарднера
Риск различных опухолей для носителей синдрома и их родственников
доброкачественные
врожденная гипертрофия
пигментного эпителия сетчатки глаза
(ВГПЭС), эпидермоидные кисты,
аномалии костей и зубов,
остеомы,
Несут злокачественный потенциал
 десмоидные, адренокортикальные

опухоли, полипы 12-перстной кишки
 и желудка, аденомы печени
Часто манифестируют как злокачественные
Опухоли щитовидной железы, яичников, панкреатобилиарной
зоны, мозга
- опухоли печени,
(гепатобластомы или гепатоцеллюлярный рак) могут возникать
(раньше полипов) в 2 -3 года жизни
- опухоли мозга, возникают в рано, до появления полипов ( медуллобластома - в
80%), пинеобластома, астроцитома, (пинеалома), или кисты шишковидной
железы
- Возможно совместное проявление опухоли мозга и печени.
Сочетание множественных аденом в толстой кишке с опухолью мозга известно,
как глиома-полипозный синдром
или синдром Туркот.
Частым компонентом САП являются доброкачественные узлы в щитовидной железе и РЩЖ
У 12% -39% возникает ПРЩЖчасто сочетается с врожденной
гипертрофией эпителия сетчатки
глаза
У 1/3 пациентов с САП РЩЖ диагностируется
первым по отношению к идентификации
синдрома и это - основание для поиска аденом в
толстой кишке у лиц с ранним развитием РЩЖ.
У пациентки с САП с 7 лет аденомы удалялись
эндоскопически. Колонэктомия в 14-лет, в 16
- узлы в ЩЖ, в 17 лет –ПРЩЖ I-я стадии .
У родственников пациентов с САП
ассоциированным с опухолями
мозга, печени, или РЩЖ в
сочетании с ВГПЭС, выявляли те же
самые опухоли или полипы
кишечника или ВГПЭС
ФРЩЖ - первая манифестация злокачественного
фенотипав выявлен 19 лет. Диагностирована ВГПЭС.
В 27 лет выполнена гемиколэктомия по поводу
синхронного первично-множественного
колоректального рака
Выявление ВГПЭС у пациента с САП может
свидетельствовать о возможном появлении
малигнизации в ЩЖ и в других органах
Причина - герминальная мутация в гене APC (adenomatous polyposis coli )
(5q21 )
Это белок-кодирующий генсупрессор, включает 15 экзонов
кодирует протеин из 2843 аминок.остатков.
Экзон 15 занимает ¾ кодирующего сиквенса
ген АРС
внутригенные
инсерции, делеции, вызывающие
сдвиг рамки считывания, точковые мутации,
приводящие к преждевременной терминации синтеза белка и функциональной
инактивации АРС протеина
основной регулятор в Wnt-сигнальном пути.
участвует в регулировании фосфорилирования и деградации βкатенина
является промотором стабильности хромосом
При слабовыраженной форме САП - выявляют мутации в гене
АPС или - MUTYH, продукт которого участвует в эксцизионной репарации
ДНК
От типа мутации в гене АРС - зависит тяжесть проявления синдрома
Мутации в кодонах 1250, 1309 и 1464
(exon 15) приводят к более тяжелому
фенотипу (> 2000 полипов, раннее
появление и быстрая малигнизация).
Мутация в кодоне 168-1250 (экзон 4/5–экзон 15),
или кодоне 1400-1580 (экзон 15) ассоциирует с
классическим фенотипом заболевания (от 100 2000 полипов).
эти мутации предполагают более радикальные методы
лечения, особенно мутация в кодоне 1309, которая
ассоциирована с ранним развитием рака толстой кишки
Полученные корреляции позволяют оценить риск рака, планировать лечение
пациентам с САП.
Мутации в кодонах гена АРС Фенотип заболевания
и связанный с ними
Тяжелый (классический) фенотип> 2000, раннее
Кодоны 1250-1464 и 1309
появление полипов (профузный полипоз 5000
полипов) и быстрая малигнизация).
Литературный источник
Кодон 1309
кодон 157-311
кодон 412-159
кодон 1400-1580
Кодон 1-57, 78-167 и кодон
1581-2843; кодон 311-412
Кодон 1387
Раннее начало развития рака
Умеренно тяжелая (классическая) форма
заболевания (от 100 -2000 полипов)
(независимый фактор прогноза КРР).
Легкая форма-аттенуированная форма
заболевания с небольшим числом полипов и
редкими внекишечными проявлениями.
Nugent K.P.,1994.
Friedl W., 2001,
Soravia C., 1998
Кодон 1458-1578, 564
Кодон 1395-1493, др регионы
Полипы дна желудка.
Аденомы 12-перстной кишки.
Bertario L., 2001
Bertario L., 2001
Кодоны1310 и 2011
Кодоны 1444-1578 и
в других регионах гена
Риск десмоидных опухолей, остеомы костей (с
большой частотой развиваются десмоидные
опухоли у детей).
Casperi R., 1995
Кодон 216 и 283
Кодон 311-1444 , Кодон 413
Кодон 463 по 1387
Врожденная гипертрофия пигментного
эпителия сетчатки глаза (ВГПЭС).
Sieber O. 2000.
Pang C.P., 2000
Truta B., 2003
Кодон 140-1220 (1309)
Кодон 457и1444
Кодоны 140-1220
Кодон 1284,1427
кодон1230 или 1061,
кодон 141, 213, 215, 275, 302
Кодон 934, 976 и 1067
Папиллярный рак щитовидной железы.
Рак печени (гепатобластома)
Cetta F ,2000,
Sieber O, 2000,
Cetta F , 2000
Casperi R., 1995
Cetta F ,2000
Риск рака 12-перстной кишки.
Casperi R, 1995
Опухоли центральной нервной системы.
Friedl W., 2001
Nugent K.P.,1994
Spirio L.,1992
Soravia C., 1998
Nieuwenhuis M.,2007
Pang C.P., 2000
Клиническая диагностика неоплазий у пациентов с САП
Генетическое тестирование начинают с
члена семьи – носителя синдрома. Если
мутация обнаружена, всем родственниникам
-прямое тестирование гена
Для родственников колоноскопию с
пубертатного возраста или ориентируясь
на: диарею, боли в животе, кровь в стуле,
метаболические расстройсства
Мониторинг включает ежегодную
колоноскопия с биопсией полипов,
начиная с 10 -12 лет , каждые 2 года
до 35 лет
Если в кишечнике полипов больше,
чем можно удалить-колонэктомия
после профилактической колонэктомии высокий риск рака 12-перстной кишки
Уровень α-фетопротеина и УЗИ, обследование
брюшной полости начинать до 2-х лет, повторять
каждые полгода до 6 лет, у некоторых риск
остается до 15 летнего возраста.
Гепатобластома у одного из членов семьи
причина для обследования пациента с 6-ти
месячного возраста с ДНК-диагностикой
на носительство мутаций в гене АРС
Обследование головного мозга начинают после 2-х лет.
Диагностика РЩЖ - с 15 лет и каждые 3 года УЗИ ЩЖ, пациентам с САП и
узлами в ЩЖ – тиреодэктомию из-за мультифокальности заболевания
Синдромы гамартомных попипозов, гетерогенная группа с
аутосомно-доминантным наследованием: Синдром Пейтца-Егерса и
Cowden и др. PTEN-ассоциированные гамартомнооопухолевые
синдромы, характеризуются сходными фенотипическими аномалиями
и предрасположенностью к неоплазиям.
Синдром Пейтца-Егерса (1 на 50,000 до 1 : 1200000),
гамартомные полипы или аденомы поражают все отделы дигестивного тракта
характеризуются предрасположенностью к неоплазиям
Гамартома - узловое образование, возникающее в
результате нарушения эмбрионального развития
органов и тканей, состоящее из тех же компонентов,
что и орган, где оно находится, но отличается
степенью дифференцировки. Макроскопически оно
выглядит как полип вишнево-красного цвета
Гамартоматозный полип сигмовидной кишки
Клиническая характеристика синдром а Пейтца-Егерса
Полипы от одного до 100 развиваются у
90% , у трети пациентов выявляются к 1013 годам. Все симптомы формируются к 20
годам, могут сопровождаться
кровотечениями, обструкцией.
Диагностические критерии:
полипы, меланиновая пигментация, семейный анамнез.
Полипы встречаются в носу, бронхах,
матке, почках, желчном пузыре.
95% пациентов ассоциирует с пигментацией
губ, слизистых полости рта, перианальной
области, также ладоней, подошв, появляются
в первые 10 лет жизни
Клиническая диагностика синдрома основывается на
выявлении одного из следующих проявлений заболевания
 Выявление у пациента двух и более подтвержденных
гистологически гамартомных полипов;
 Любое число полипов выявленного у пациента,
который имеет близкого родственника носителя
синдрома;
 Гиперпигментация у пациента в типичных для
синдрома местах и наличие в семье родственниканосителя этого синдрома;
 Любое количество полипов в сочетании с наличием
гиперпигментации в типичных местах у одного
индивида.
Риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции и к
65 годам жизни составляет 93%
К 15 годам малигнизируются полипы тонкой
кишки- 96%, толстой -27%, желудка-24% и к
60 г.-в 90%. Рак поджелудочной железы -36%.
Риск РМЖ похож на риск с мутациями
BRCA1/2 (риск 45%). Фиброаденомы,
кисты в молочных железах, лейомиомы
матки (у 44%) с высоким риском
малигнизации.
С юного возраста риск рака пищевода, легких, эндометрия,
ш.матки - аденомы шейки малигнизируются в агрессивную
аденокарциному, гранулёзноклеточный рак яичников, у
мальчиков может развиться опухоль яичек из клеток
Сертоли (LCST), которая секретирует эстроген и приводит к
гинекомастии, нарушению телосложения , др )
50-70% носителей синдрома выявляются доброкачественные
заболевания ЩЖ, включая многоузловой зоб, у 10% возникает
фолликулярный рак ЩЖ
Причина синдрома - герминальная мутация в гене-супрессоре STK11 (серин
треонин киназа) (19р13.3) включает 10 экзонов, 9 из которых кодируют протеин,
состоящий из 433 аминокислотных остатков.
Регулирует клеточную пролиферацию путем ареста G1 клеточного цикла,
Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе.
Важную роль в ориентировки клеток в пределах ткани, так как влияет на
клеточную полярность и участвует в межмембранных белковых
взаимодействиях
Мутация STK11 приводит к сокращению длины белка и утрате киназной
активности
типы мутаций: небольшие делеции/инсерции, нонсенс, миссенс или большие делеции, приводящие к
преждевременной терминации синтеза белка (делеции, нонсенс мутации выявляются у 70%-80% )
Для пациентов с фенотипом синдрома, но без выявленных мутаций в гене STK11,
обсуждается возможность существования второго гена ответственного за синдром
в локусе 19q13.4
Для мониторинга носителей синдрома важной является
фенотип-генотип корреляция.
 У пациентов с миссенс-мутациями - более позднее проявление
симптомов заболевания,
 нонсенс-мутации приводят к более тяжелому течению
заболевания по сравнению с другими мутациями в гене STK11 ,
 мутации в экзоне 6 гена STK11 ассоцируется с риском рака ,
 однако ясных различий между пациентами с мутациями в STK11 и
теми кто их не имел, выявлено не было
Клиническая диагностика комплексная, сфокусированная на выявление
неоплазий ж/кишечного тракта, женских репродуктивных органов,
тестикулярной неоплазии
Рекомендуется колоноскопия с 8 лет , при выявлении полипов - с периодичностью
каждые 2-3 года. Если полипы не обнаружены - с 18 лет с 2-5 летними интервалами.
Эндоскопию желудка и пищевода начинать с 10-летнего возраста, каждые 2 года.
(регулярное обследование тестикул у детей)
 Динамическое наблюдение за носителями
синдрома преследует две цели: предотвратить
осложнения, связанные с полипами в
пищеварительном тракте (кровотечение/анемию,
инвагинацию и др.) и выявить рак на ранней
стадии.
Основная тактика в
эндоскопическом
исследовании
пищеварительного
тракта - удалять все
полипы более 1,5 см
в диаметре.
Своевременно установленный диагноз наследственного синдрома с
высоким риском неоплазии у пациентов и динамическое наблюдение
за ними может помочь распознать раннее начало развития
злокачественной опухоли, возможность провести щадящее лечение
на ранних этапах и/или повлиять на течение заболевания.
Для установления или верификации диагноза, оценки риска
возникновения рака, радикального лечения и лучшего прогноза для
таких пациентов необходим объединенный подход педиатров,
проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и
молекулярных биологов.
Cпасибо за
внимание