Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание

Êëèíè÷åñêàÿ Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ è Ãåïàòîëîãèÿ.
Ðóññêîå èçäàíèå
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
The Official Clinical Practice Journal of the AGA Institute
Май — июнь 2013, Том 6, Номер 3
107
Предисловие главного редактора
СТАТЬИ ОТ РЕДАКЦИИ
109
Скоро можно будет обходиться без биопсии: изменение скринингового
и диагностического алгоритма при гепатите C
A. Bonder, N. Afdhal
112
Стратегия лечения хронического гепатита В
115
Разработка препаратов против гепатита C: верный ли курс?
В.А. Исаков
Andrew Aronsohn, Andrew J. Muir, Tracy Swan, Donald Jensen
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
119
Несоответствие между данными ультразвуковой эластографии,
индексом APRI и результатами гистологической оценки фиброза печени
у больных хроническим гепатитом C
Naveen Gara, Xiongce Zhao, David E. Kleiner, Jake T. Liang , Jay H. Hoofnagle, Marc G. Ghany
127
Измерение плотности селезенки для оценки степени портальной гипертензии
и выявления варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени,
обусловленным гепатитом C
Antonio Colecchia, Lucia Montrone, Eleonora Scaioli, Maria Letizia Bacci-Reggiani, Agostino Colli, Giovanni Casazza et al.
136
Препараты для лечения гепатита С в стадии разработки
Esperance A.K. Schaefer, Raymond T. Chung
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
148
Скрининг гепатита C: краткий обзор и основные аспекты рекомендаций 2012 года
Центра по контролю заболеваемости и Американской специальной комиссии
по профилактике
Fasiha Kanwal, Anna S. Lok, Hashem B. El-Serag
152
Роль противовирусных препаратов прямого действия в лечении гепатита C
у ВИЧ-инфицированных
Susanna Naggie, Mark S. Sulkowski
ОНЛАЙН-ПРИЛОЖЕНИЕ: ПРОВЕРЬ СВОИ ЗНАНИЯ
Тест. Измерение плотности селезенки для оценки степени портальной гипертензии
и выявления варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени,
обусловленным гепатитом C
ОНЛАЙН-ПРИЛОЖЕНИЕ: КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Сочетание метастазов гепатоцеллюлярного рака в нижней челюсти
и в теменно-затылочной области черепа
Anna Elisabetta Brunetti, Ondina Popescu, Nicola Silvestris
Безболевая желтуха как единственный симптом острого лимфобластного лейкоза
Darryn Potosky, William Twaddell, Sandeep Khurana
cg&h 2013_3.indd 1
21.05.2013 10:43:21
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
Êëèíè÷åñêàÿ Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ è Ãåïàòîëîãèÿ.
Ðóññêîå èçäàíèå
The Official Clinical Practice Journal of the AGA Institute
Gavin Harewood
Dublin, Ireland
Douglas Robertson
Lebanon, NH
РЕ ДКОЛЛЕГИЯ
РУССКОГО ИЗД АНИЯ
Stephen A. Harrison
San Antonio, TX
David Rubin
Chicago, IL
ГЛАВНЫЙ РЕ Д АК ТОР:
РЕ ДКОЛЛЕГИЯ
ОРИГИНА ЛЬНОГО ИЗД АНИЯ
Jenny E. Heathcote
Toronto, Canada
John R. Saltzman
Boston, MA
доктор медицинских наук,
профессор
ГЛАВНЫЙ РЕ Д АК ТОР:
Chin Hur
Boston, MA
Nathan Schmulewitz
Cincinnati, OH
РЕ Д АКЦИОННАЯ
КОЛЛЕГИЯ:
Takao Itoi
Tokyo, Japan
Robert Schoen
Pittsburgh, PA
доктор медицинских наук
КОЛЛЕГИЯ:
Nirag C. Jhala
Philadelphia, PA
Vanessa Shami,
Charlottesville, VA
Nezam H. Afdhal
Boston, MA
Charles Kahi
Indianapolis, IN
Prateek Sharma
Kansas City, MO
James E. Allison
San Francisco, CA
Peter Kahrilas
Chicago, IL
Corey Siegel
Lebanon, NH
Gyorgy Baffy
Boston, MA
Sunanda Kane
Rochester, MN
Brennan Spiegel
Los Angeles, CA
Charles Bernstein
Winnipeg , Canada
Michael D. Kappelman
Chapel Hill, NC
Lisa L. Strate
Seattle, WA
доктор медицинских наук,
профессор
Deepak Bhasin
Chandigarh, India
David Katzka
Rochester, MN
Gert Van Assche
Leuven, Belgium
Л.Б. Лазебник
Mark Borgoankar
St. John’s, Newfoundland
Meredith Kilgore
Birmingham, AL
Jacques Van Dam
Los Angeles, CA
Peter Bytzer
Copenhagen, Denmark
Angel Lanas
Zaragoza, Spain
Santhi Vege
Rochester, MN
Michael Camilleri
Rochester, MN
Daniel A. Leffler
Boston, MA
Fernando Velayos
San Francisco, CA
доктор медицинских наук
Henry L. Chan
Hong Kong , China
Xavier Llor
Chicago, IL
Michael F. Vaezi,
Nashville, TN
доктор медицинских наук,
профессор
Lin Chang
Los Angeles, CA
Edward Loftus
Rochester, MN
Michael Wallace,
Jacksonville, FL
В.Д. Пасечников
Sheila Crowe
La Jolla, CA
John K. Marshall
Ontario, Canada
Vincent Wai-Sun Wong
Hong Kong, China
Carmen Cuffari
Baltimore, MD
Klaus Monkemuller
Magdeburg , Germany
Themos Dassopoulos
Saint Louis, MO
Desiree Morgan,
Birmingham, AL
Alexander Ford
Leeds, United Kingdom
Koenraad Mortele
Boston, MA
Mark Fox
Southwell, United Kingdom
Kevin D. Mullen
Cleveland, OH
Pramod Kumar Garg
New Delhi, India
John Pandolfino,
Chicago, IL
Stuart C. Gordon
Detroit, MI
Oliver Pech
Wiesbaden, Germany
Sandeep K. Gupta
Indianapolis, IN
Eamonn Quigley
Cork, Ireland
Официальное издание
Института Американской
гастроэнтерологической
ассоциации (АГА)
Hashem B. El-Serag
Baylor College of Medicine
Houston, Texas
РЕДАКЦИОННАЯ
cg&h 2013_3.indd 2
В.А. Исаков
С.Г. Бурков
К.В. Жданов
доктор медицинских наук,
профессор
Н.В. Захарова
И.О. Иваников
доктор медицинских наук,
профессор
А.А. Ильченко
доктор медицинских наук,
профессор
И.В. Маев
доктор медицинских наук,
профессор
А.А. Машарова
М.Ф. Осипенко
доктор медицинских наук,
профессор
В.И. Симаненков
доктор медицинских наук,
профессор
Е.Д. Федоров
5 627
Дизайн, допечатная подготовка
и веб-поддержка:
Издательский дом "Практическая
медицина"
Подписка, форум, вопросы
и расширенная онлайн-версия журнала:
www.gastro.medprint.ru
Учредитель и издатель:
ООО Издательский дом
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук
По лицензии Института АГА в русском
издании используются также статьи
из журнала Gastroenterology
Перевод:
Издательский дом
«Практическая медицина»,
www.medprint.ru
115446, г. Москва,
ул. Каширское ш., д.23, строение 5
тел.(499) 324-93-29
www.medprint.ru
Тираж 10 000 экз.
Русское издание: для распространения
на территории РФ и других стран СНГ,
все права принадлежат Институту АГА
www.gastro.org
ШЕФ-РЕ Д АК ТОР
Д.Д. Проценко
кандидат медицинских наук
ОТВЕТС ТВЕННЫЙ РЕ Д АК ТОР
Н.Г. Иванова
КООРДИНАТОР
ФАРМКОММУНИК АЦИЙ
Е.А. Трофимова
ВЕБ-ПОД ДЕРЖК А
А.А. Наволоцкий
Институт АГА не участвовал
в переводе материалов номера
и не несет ответственности за возможные
неточности в переводе, а также
за содержание рекламного материала
номера. Использование материалов
в полном или сокращенном виде
допускается только с письменного
разрешения Издателя. Ответственность Информация о подписке на сайте журнала
за содержание рекламы несут
рекламодатели.
www.gastro.medprint.ru
21.05.2013 10:43:21
Издательский Дом
Clinical
Gastroenterology
and Hepatology
р у сс к о е и зд а ни е
(под редакцией В. А. Исакова)
9 ȝȜȟșȓȒțȖȓ ȒȎțțȩȓ ȚȓȔȒȡțȎȞȜȒțȩȣ ȖȟȟșȓȒȜȐȎțȖȗ
Ȗ ȞȓȘȜȚȓțȒȎȤȖȗ Ȑ ȜȏșȎȟȠȖ ȑȎȟȠȞȜȫțȠȓȞȜșȜȑȖȖ Ȗ ȑȓȝȎȠȜșȜȑȖȖ
9 ȝȓȞȓȐȜȒ țȎȖȏȜșȓȓ ȖțȠȓȞȓȟțȩȣ ȟȠȎȠȓȗ Ȗȕ ȜȢȖȤȖȎșȪțȜȑȜ ȔȡȞțȎșȎ
AGA — ǮȚȓȞȖȘȎțȟȘȜȗ ȑȎȟȠȞȜȫțȠȓȞȜșȜȑȖȥȓȟȘȜȗ ȎȟȟȜȤȖȎȤȖȖ
(ȖȚȝȎȘȠ-ȢȎȘȠȜȞ 5.627)
9 ȎȘȠȡȎșȪțȩȓ ȚȎȠȓȞȖȎșȩ ȞȜȟȟȖȗȟȘȜȗ ȞȓȒȘȜșșȓȑȖȖ
9 ȜțșȎȗț-ȝȞȖșȜȔȓțȖȭ: ȖșșȬȟȠȞȖȞȜȐȎțțȩȓ ȟșȡȥȎȖ Ȗȕ ȝȞȎȘȠȖȘȖ
Ȗ ȠȓȟȠȩ Ȓșȭ ȝȞȜȐȓȞȘȖ ȕțȎțȖȗ
БЕСПЛАТНАЯ ПОДПИСКА
subscribe@medprint.ru
w w w.medpr int.ru
cg&h 2013_3.indd 3
21.05.2013 10:43:22
cg&h 2013_3.indd 4
21.05.2013 10:43:22
Êëèíè÷åñêàÿ Ãàñòðîýíòåðîëîãèÿ è Ãåïàòîëîãèÿ.
Ðóññêîå èçäàíèå
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
The Official Clinical Practice Journal of the AGA Institute
Уважаемые читатели!
ретий номер нашего журнала, выходящий в начале лета, мы традиционно посвящаем
проблемам гепатологии. Это не случайно, т. к. 6–7 июня 2013 г. состоится 5-я юбилейная
конференция «Белые ночи гепатологии 2013», которая будет проходить в Санкт-Петербурге
и которую традиционно организуют член нашей редколлегии профессор К.В. Жданов и Ваш
покорный слуга. Мы постарались сделать этот номер как приложение к указанной конференции, поскольку тематика большей части прочитанных лекций и докладов будет рассмотрена в
опубликованных в этом номере статьях.
Статья от редакции и оригинальное исследование посвящены важнейшей проблеме — необходимости выполнять биопсию печени при определении показаний к терапии хронического гепатита С. В оригинальном исследовании впервые было показано, что ультразвуковая
эластография печени в диагностике цирроза превосходит биопсию, а в комбинации с методами, основанными на оценке индексов с использованием данных, полученных путем анализов
крови, обладает наилучшей чувствительностью и специфичностью. В результате этого исследования выяснилось, что биопсия печени для решения этого вопроса не может считаться необходимым и, более того, лучшим методом.
Другая статья посвящена также ультразвуковой эластографии, но уже не печени, а селезенки, которая, как оказалось, может использоваться с успехом для оценки выраженности
портальной гипертензии.
В еще одной статье от редакции и большом обзоре рассматриваются новые противовирусные препараты прямого действия для лечения хронического гепатита С. Если обзор посвящен непосредственно различным классам лекарственных средств и данным, полученным в
ходе последних клинических исследований, то статья от редакции в большей степени затрагивает вопрос, как препараты прямого противовирусного действия изменят нашу клиническую
практику и к созданию каких препаратов должна стремиться фарминдустрия, исходя из тех
нерешенных проблем, которые сегодня стоят перед гепатологами.
В разделе «В помощь практическому врачу» мы публикуем рекомендации по скринингу
HCV-инфекции, а также статью, в которой описывается лечение хронического гепатита С
с использованием препаратов прямого противовирусного действия у ВИЧ-инфицированных
лиц.
Безусловно, несмотря на то что основной прогресс и все события в противовирусной терапии происходят сегодня вокруг гепатита С, не следует забывать и про гепатит В, поэтому
в этом номере мы представляем статью от редакции, посвященную современному лечению
этого заболевания.
Традиционно на странице журнала в Интернете вы можете проверить свои знания с помощью электронного теста и ознакомиться с иллюстрированными случаями из практики.
Т
Желаем вам приятного чтения!
Главный редактор,
д-р мед. наук, профессор
В.А. Исаков
cg&h 2013_3.indd 107
21.05.2013 10:43:22
cg&h 2013_3.indd 108
21.05.2013 10:43:22
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
СТАТЬИ ОТ РЕДАКЦИИ
Скоро можно будет обходиться без биопсии:
изменение скринингового и диагностического
алгоритма при гепатите C
В
ближайшие 2 года рекомендации по ведению пациентов
с гепатитом C в США, скорее всего, существенно изменятся. Во-первых, Центр по контролю заболеваемости США
рекомендует переходить от скринингового обследования
групп риска к обследованию лиц определенного возраста, в
частности всех, кто родился между 1945 и 1965 г., т. е. в период резкого увеличения рождаемости в США. В этом поколении контакту с вирусом гепатита C (HCV) подверглось
около 3 % лиц, т. е. при скрининговом обследовании можно
выявить до 1,5 млн новых случаев болезни.1 Важные условия
широкого внедрения рекомендаций Центра по контролю заболеваемости — установление связи между скрининговым
обследованием и болезнями печени, просветительная работа,
посвященная HCV, и разработка новых методов определения
стадии гепатита C.
Во-вторых, в ближайшие 2–3 года ожидается появление
новых методов медикаментозного лечения гепатита C на основе препаратов для приема внутрь без применения интерферонов. С завершением множества исследований II фазы и
началом в 2012 г. нескольких исследований III фазы (например, NCT01704755 и NCT01701401) прогресс в этой области резко ускорился. Так, полностью завершены исследования
II фазы, посвященные пероральному нуклеотидному ингибитору полимеразы HCV софосбувиру у пациентов с HCV генотипов 2 и 3; комбинированная схема софосбувир/рибавирин, скорее всего, будет впервые зарегистрирована в 2013 г.
Многие эксперты полагают, что упрощенные схемы на основе
препаратов для приема внутрь, отличающиеся более высокой
эффективностью, лучшей переносимостью и большей приемлемостью для пациентов, изменят систему помощи пациентам
с гепатитом C. Если до настоящего времени лечением этой вирусной инфекции занимались врачи-специалисты, то в будущем ее смогут успешно лечить врачи первичной медицинской
помощи, терапевты и инфекционисты.
Чтобы обследование и лечение пациентов с гепатитом C
можно было проводить в неспециализированных медицинских учреждениях, важно пересмотреть подходы к диагностике этого заболевания, в частности к определению стадии
фиброза печени. Самое важное — это своевременно установить диагноз цирроза, поскольку пациентов с циррозом печени следует направлять в специализированные учреждения
и включать в программы скринингового обследования на
гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) и портальную гипертензию.
Даже в том случае, если у пациента с циррозом наблюдается стойкий вирусологический ответ на лечение гепатита С,
риск ГЦР снижается, но остается существенным, поэтому
cg&h 2013_3.indd 109
им рекомендуется продолжать скрининговые обследования.2
В США эталонным методом диагностики фиброза печени
остается биопсия, хотя во всем мире в повседневной клинической практике при обследовании больных гепатитом C
неинвазивные методы почти полностью заменили биопсию
печени.3,4 Во многих недавних исследованиях подтверждены
недостатки биопсии, такие как ограниченная доступность,
высокая стоимость, ошибки при взятии образцов ткани,
снижение точности из-за вариабельности результатов (интерпретации гистологической картины) одним и тем же
исследователем и разными исследователями.5 Кроме того, с
биопсией печени сопряжен небольшой, но значимый риск
осложнений, в т. ч. смертельных. По нашему мнению, именно из-за необходимости в биопсии печени пациенты с гепатитом C зачастую не понимают и не принимают необходимость обследования и лечения.6
В рамках новой концепции ведения пациентов идеальным методом определения стадии заболевания печени был
бы простой неинвазивный серологический или радиологический тест, применимый в учреждениях первичной медицинской помощи, по месту обращения к врачу. С этой
точки зрения исследование Gara et al.7 (местный филиал
Национальных институтов здоровья) очень своевременно
и актуально. В небольшом, но тщательно контролируемом
исследовании подтверждены полученные ранее в США и
других странах данные о том, что ультразвуковая эластография — надежный и точный метод диагностики цирроза
печени у пациентов с гепатитом C. Наиболее важен, вероятно, вывод о том, что при пороговом значении 13 кПа
прогностическая ценность отрицательного результата в
диагностике цирроза печени составляет 1,0. При этом в более крупной серии наблюдений, проведенных в США Malik
et al.,8 этот показатель был ниже — 0,9 (124 пациента с циррозом печении, включая тех, у кого диагноз цирроза печени
класса A по классификации Child—Pugh был подтвержден
с помощью биопсии в отсутствие иных клинических, биохимических и радиологических признаков заболевания).
Полученные в США данные позволяют надеяться, что ульСокращения: HCV — вирус гепатита С; ГЦР — гепатоцеллюлярный рак.
© 2012 by the AGA Institute
http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2012.12.003
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;
11:309–310
21.05.2013 10:43:22
110
A. BONDER, N. AFDHA
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
тразвуковая эластография подходит для диагностики не
только клинически выраженного, но и скрытого цирроза, и
подтверждают результат крупного международного метаанализа Friedrich-Rust et al.9 Примечательно, что в исследовании Gara et al.7 при специфичности 0,89 прогностическая
ценность положительного результата составила 0,58. Однако у 7 из 10 пациентов с повышенной плотностью печени
(признак цирроза) и отрицательным результатом биопсии
имелись другие признаки цирроза — клинические, биохимические, радиологические. Это означает, что биопсия
печени может занижать стадию заболевания. Диагностическая ценность такого простого и удобного в применении
показателя, как отношение активности аспартатаминотрансферазы к числу тромбоцитов, ниже, чем у ультразвуковой эластографии (диагноз цирроза печени был пропущен у 21 % пациентов). К сожалению, другие имеющиеся
на рынке биомаркеры FibroSure (BioPredictive, Франция)
и HepaScore (Quest Diagnostics, США) не сравнивались
по своей диагностической ценности с ультразвуковой эластографией, поэтому неизвестно, сходны ли эти методы по
данному показателю или биомаркеры могут служить лишь
дополнением к эластографии.
Другая важная проблема, связанная с использованием неинвазивных методов определения стадии фиброза
печени, — необходимость изучить клинические и антропометрические факторы, которые могут влиять на надежность результатов. Исследование Wong et al.10 дополнило
наши знания о факторах, влияющих на полученные с помощью ультразвуковой эластографии показатели плотности печени. В тщательно отобранной контрольной группе
из 658 азиатов (преимущественно худых), у которых диагноз неалкогольной жировой дистрофии печени был исключен с помощью магнитно-резонансной спектроскопии,
средняя плотность печени составила 4,4 1,6 кПа (95-й
процентиль 7,4 кПа). Возраст, пол, индекс массы тела,
окружность талии не влияли на плотность печени в этой
группе. Эта группа состояла из худых азиатов со средним
индексом массы тела 21,8 3 кг/м2, и ее нельзя считать
полностью сравнимой с американцами, однако полученные
нормативные значения важны в сравнении с другими исследованиями эластографии. В недавней работе Klibansky et al.11
(667 пациентов с заболеваниями печени, в т. ч. 120 — с циррозом печени; 67 % пациентов с гепатитом C, 13 % — с неалкогольным стеатогепатитом) значение плотности печени
8 кПа имело 100%-ю прогностическую ценность в исключении связанных с заболеваниями печени осложнений: кровотечения из варикозных вен, печеночной недостаточности,
развития в течение 3 лет ГЦР. Теперь мы имеем представление о том, какие показатели плотности печени характерны
для нормы, какие — для цирроза печени и повышенного
риска осложнений. Это позволит разработать новую тактику ведения пациентов с гепатитом C, в рамках которой диагностику можно будет проводить в неспециализированных
учреждениях с помощью простых неинвазивных методов
(таких, как ультразвуковая эластография) в сочетании с сывороточными маркерами фиброза печени (рис. 1).
К сожалению, ультразвуковая эластография с помощью
аппарата FibroScan (Echosens, Франция) пока не одобрена в
США. Этот метод представлен на рассмотрение Управления
по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), но пока малодоступен. Даже если
FibroScan одобрят в 2013 г., до его широкого внедрения, скорее всего, пройдет еще некоторое время, пока он не станет
более доступным и не будет накоплен опыт его применения.
cg&h 2013_3.indd 110
Лица, родившиеся
в период повышения
рождаемости
Скрининг
на антитела
к HCV
Положительный
РНК HCV
30%
Отрицательный
результат
Консультирование
70%
Отрицательный
результат
Консультирование
Положительный
результат
Генотип вируса
Определение стадии
· Эластография
· Серологические
тесты (HepaScore,
FibroSure)
Плотность печени
менее 8 кПа
или
низкий показатель
по сывороточным
биомаркерам фиброза
печени
Сомнительный
или
противоречивый
результат
Плотность печени
более 8 кПа
или
высокий показатель
по сывороточным
биомаркерам фиброза
печени
Лечение гепатита C
в учреждении
первичной
медицинской помощи
Направление
к гастроэнтерологу
и гепатологу
Направление
к гастроэнтерологу
и гепатологу
Рис. 1. Скрининговое обследование и новый диагностический
алгоритм для пациентов с гепатитом C
Еще одно препятствие для использования аппарата с целью
скрининговых обследований в учреждениях первичной медицинской помощи — высокая стоимость. Возможно, после того как FDA одобрит применение аппарата для измерения скорости проходящей через печень сдвиговой волны,
FibroScan будет использоваться в крупных многопрофильных
клиниках. Существуют и другие методы эластографии, например магнитно-резонансная12 и акустическая импульсная
эластография.13 Последняя, как и ультразвуковая эластография, проводится натощак с использованием неинвазивного
датчика. FibroScan посылает низкочастотную упругую волну,
а при акустической импульсной эластографии применяется
сфокусированный высокочастотный ультразвуковой импульс,
который вызывает механическую деформацию в точке приложения. Возникающая в результате сдвиговая волна отражает
плотность печени и степень фиброза. К сожалению, данных
о применении этих методов у здоровых лиц и у пациентов с
заболеваниями печени гораздо меньше, к тому же оба метода
пока недоступны широко.
Сегодня широкие перспективы открываются не только в
лечении больных гепатитом C. Это касается также совершенствования и расширения области применения диагностических методов в целом. Дальнейшее изучение этих методов
станет основой для изменений во всей практической гепатологии.
ALAN BONDER, MD
NEZAM H. AFDHAL, MD
Liver Center, Department of Medicine
Beth Israel Deaconess Medical Center
Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
21.05.2013 10:43:22
Май — июнь 2013
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Smith BD, Morgan RL, Beckett GA, et al. Recommendations
for the identification of chronic hepatitis C virus infection
among persons born during 1945–1965. MMWR Recomm Rep
2012;61:1–32.
Ng V, Saab S. Effects of a sustained virologic response on outcomes of patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol
Hepatol 2011;9:923–930.
Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology
2009;49:1335–1374.
Craxi A, Pawlotsky JM, Wedemeyer H. EASL Clinical Practice
Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245–264.
Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;142:1293–
1302.
Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, et al. Liver biopsy. Hepatology 2009;49:1017–1044.
Gara N, Zhao X, Kleiner DE, et al. Discordance among transient
elastography, aspartate aminotransferase to platelet ratio index, and histologic assessments of liver fibrosis in patients with
chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:303–
308.
Malik R, Lai M, Sadiq A, et al. Comparison of transient elastography, serum markers and clinical signs for the diagnosis of compensated cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol
2010;25:1562–1568.
cg&h 2013_3.indd 111
ДИАГНОСТИКА БЕЗ БИОПСИИ
9.
10.
11.
12.
13.
111
Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of
transient elastography for the staging of liver fibrosis: a metaanalysis. Gastroenterology 2008;134:960–974.
Wong GLH, Chan HLY, Choi PCL, et al. Association between
anthropometric parameters and measurements of liver stiffness by transient elastography. Clin Gastroenterol Hepatol
2013;11:295–302.
Klibansky DA, Mehta SH, Curry M, et al. Transient elastography
for predicting clinical outcomes in patients with chronic liver
disease. J Viral Hepat 2012;19:184–193.
Godfrey EM, Patterson AJ, Priest AN, et al. A comparison of
MR elastography and (31)P MR spectroscopy with histological
staging of liver fibrosis. Eur Radiol 2012;22:2790–2797.
Lai M, Afdhal NH. Editorial: staging liver fibrosis in hepatitis C: a
challenge for this decade. Am J Gastroenterol 2011;106:2121–
2122.
Конфликты интересов
Nezam Afdhal получал средства на исследования от
компаний Schering Plough/Merck, Novartis, GlaxoSmithKline, Echosens, Vertex, Gilead, Quest, Pharmasett и Abbott;
он является консультантом и членом консультативного
совета компаний Gilead, Echosens, GlaxoSmithKline, Vertex,
Novartis, Boehringer Ingelheim, Ligand, Springbank, Medgenics, Schering и Merck, акционером компаний Springbank и Medgenics. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
21.05.2013 10:43:22
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
Стратегия лечения хронического гепатита В
В.А. ИСАКОВ
Отделение гастроэнтерологии и гепатологии ФГБУ НИИ питания РАМН, Москва
С
овременная стратегия лечения хронического гепатита В
(ХГВ) опирается на несколько фундаментальных представлений о жизненном цикле вируса гепатита В (HBV) и
течении заболевания. Первое из них свидетельствует о том,
что в процессе жизненного цикла вируса формируется особая
кольцевая ковалентно замкнутая ДНК (ккзДНК), которая
служит матрицей для синтеза прегеномной РНК, а эта, в свою
очередь, является матрицей для синтеза ДНК HBV под действием обратной транскриптазы. Полагают, что ккзДНК может сохраняться длительно в ядре гепатоцита, более того, не
отрицается ее ресинтез внутри ядра клетки без активной репликации вируса. Таким образом, из этого положения следует,
что добиться полной элиминации HBV чрезвычайно сложно
и, скорее всего, можно только при условии элиминации всех
клеток, несущих в своем ядре ккзДНК, что в реальности невыполнимо. Второе положение, исключительно важное для
понимания стратегии лечения ХГВ, — это представление о
естественном течении болезни, которое определяет взаимодействие вируса и иммунной системы хозяина (т. е. инфицированного человека).
Оказывается, что только в периоды, когда репликация вируса идет интенсивно, а инфицированные им клетки распознаются и уничтожаются иммунной системой, возникает комплекс клинико-лабораторных признаков, которыми обычно
характеризуют гепатит. В естественном течении выделяют две
таких фазы: иммунный клиренс и реактивация. Во время иммунного клиренса репликация вируса идет очень активно, достигая значений сотен тысяч и даже миллионов МЕ/мл. При
этом выявляется е-антиген вируса гепатита В (HBeAg), и нередко иммунной системе самостоятельно удается сформировать мощный специфический иммунный ответ, характеризующийся исчезновением из крови HBeAg и появлением антител
к нему, с последующим быстрым прекращением репликации
вируса. Вслед за этим нормализуются показатели цитолиза, а
по данным биопсии печени происходит полное обратное развитие гепатита. Интересно, что кззДНК в ткани печени продолжает определяться у этих пациентов в течение многих лет.
Вторая фаза — реактивация, которая возникает позднее во
время инфекционного процесса, когда вирус, избегая давления иммунной системы, претерпевает ряд мутаций, в результате которых он утрачивает нормальную структуру HBeAg.
При этом обычно говорят о HBeAg-негативном хроническом
гепатите, для которого характерны умеренный уровень репликации HBV, флюктуации активности аминотрансфераз и
отсутствие контроля иммунной системы за репликацией.
В этих случаях спонтанное прекращение репликации вируса — чрезвычайно редкое явление. Объединяет эти две фазы,
несмотря на их различия, одно важное обстоятельство: если
воспалительный процесс в печени протекает достаточно
долго, то он неизбежно приводит к формированию фиброза
cg&h 2013_3.indd 112
печени, а затем и к циррозу. Помимо того, что цирроз печени
является существенным фактором риска гепатоцеллюлярного
рака (ГЦР), при ХГВ возможно его возникновение и вне цирроза печени, т. к. само действие HBV считается канцерогенным; таким же свойством обладают некоторые виды пищевых
токсинов, например микотоксины. Полагают, что широкое
распространение HBV и микотоксинов в Юго-Восточной
Азии определяет высокую заболеваемость ГЦР среди жителей этого региона.
Исходя из вышеизложенного, сегодня большинство специалистов считают, что основной целью лечения ХГВ должно быть улучшение качества и продолжительности жизни
больных гепатитом В за счет предотвращения прогрессирования поражения печени с развитием цирроза, декомпенсированного цирроза и рака печени. При этом отмечают,
что эта цель может быть достигнута только при устойчивом
подавлении репликации HBV.1 В рекомендациях подчеркивается, что среди пероральных противовирусных средств
предпочтение следует отдавать энтекавиру и тенофовиру как
препаратам с высоким генетическим барьером к резистентности (подробнее см. статью В.П. Чуланова, опубликованную в нашем журнале № 3 за 2011 г.) и с большой противовирусной активностью.
При HBeAg-позитивном ХГВ лечение энтекавиром или
тенофовиром продолжают до наступления сероконверсии
HBeAg и плюс еще 12 мес. в качестве периода консолидации.
При этом частота сероконверсии в течение 5 лет терапии превышает 50 %. Репликация HBV подавляется более чем у 95 %
пациентов.
При HBeAg-негативном ХГВ длительность лечения энтекавиром или тенофовиром не определена, предполагается,
что она должна быть длительной (> 5 лет) и проводиться до
наступления сероконверсии поверхностного антигена вируса
гепатита В (HBsAg), а это за указанный срок происходит не
более чем в 10 % случаев. Репликация HBV контролируется у
более 98–99 % пациентов. В результате столь длительной терапии отмечен значительный регресс фиброзных и цирротических изменений в печени,2-4 что полностью соответствует
современной стратегии лечения ХГВ.
Таким образом, ситуация с лечением ХГВ аналогами
нуклеоз(т)идов в последние годы стала достаточно ясной.
Врачи и пациенты знают, какова будет предполагаемая эффективность лечения при той или иной форме ХГВ современными пероральными противовирусными препаратами.
Сокращения: HBeAg — е-антиген вируса гепатита В; HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В; HBV — вирус гепатита В;
ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ккзДНК — кольцевая ковалентно
замкнутая ДНК; ХГВ — хронический гепатит В.
21.05.2013 10:43:22
Май — июнь 2013
СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В
113
Таблица 1. Исследования эффективности профилактики гепатоцеллюлярного рака при длительном лечении аналогами нуклеоз(т)идов
Используемый
аналог
нуклеоз(т)идов
Энтекавир
472 (нет данных)
Длительность
лечения
Минимум
36 мес.
60 мес.
Koklu et al.,
20137
227 (227)
21–36 мес.
Тенофовир,
энтекавир,
ламивудин
Нет
Papatheodoridis
et al., 20138
1139 (410)
60 мес.
Энтекавир,
321 пациент
Ламивудин,
818 пациентов
Kim et al., 20139
641 (нет данных)
72 мес.
Тенофовир
Модель REACH-B
(различие между
зарегистрированным числом случаев
и историческим
контролем)
Автор, год
Wong et al.,
20135
Hosaka et al.,
20126
Число больных
(из них с циррозом)
482 (482)
Группа
сравнения
Контроль
без лечения
1143 пациента
без лечения
Энтекавир
Показатели, характеризующие
профилактику ГЦР
ГЦР (ОР 0,55; 95% ДИ 0,31–0,99;
p = 0,049)
Кумулятивная заболеваемость ГЦР в
течение 5 лет:
Энтекавир 3,7 %
Контроль 13,7 %
ГЦР (ОР 0,37; 95% ДИ 0,15–0,91;
p = 0,030)
Число случаев ГЦР за период
наблюдения:
Тенофовир 2/72
Энтекавир 4/73
Ламивудин 6/68
Кумулятивная заболеваемость ГЦР:
Энтекавир 2,8 %
Ламивудин 5,6 % (p = 0,024)
ГЦР (ОР 0,55; 95% ДИ 0,32–0,94) на
момент последнего наблюдения
(медиана 5,52 года)
95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; ОР — отношение рисков.
В отличие от ХГВ или даже цирроза печени, надежных данных
по профилактике прогрессирования в ГЦР не приводится;
были лишь теоретические предпосылки и результаты математического моделирования, основанные на этих предпосылках.
Однако в последние 2 года опубликовано несколько работ, которые убеждают нас в справедливости теоретических предположений на этот счет и, в целом, в правильности современной
стратегии лечения заболевания (табл. 1).
Как видно из приведенных в табл. 1 данных, хотя исследования сильно различаются по дизайну и выборке пациентов,
тем не менее они демонстрируют общую тенденцию: подавление вирусной репликации у больных с ХГВ или циррозом
в его исходе действительно приводит к уменьшению заболеваемости ГЦР. Тем не менее совершенно очевидно, что показатели этой заболеваемости варьируют в зависимости от
региона. Два исследования практически с одинаковым дизайном (одно — азиатское, а другое — европейское) показали, что при лечении энтекавиром в течение 5 лет заболеваемость ГЦР статистически значимо снижается по сравнению
с контролем, однако даже в этом случае она выше в азиатской
популяции, чем в европейской. Другой установленный факт
свидетельствует о том, что в исследованиях с большой выборкой и большим количеством пациентов с циррозом печени очевидна разница между более эффективными (энтекавир) и менее эффективными препаратами (ламивудин). Так,
в европейской когорте по частоте снижения заболеваемости
ГЦР энтекавир оказался лучше ламивудина в 2 раза. Однако
существует еще одна проблема, несмотря на снижение заболеваемости ГЦР на фоне противовирусной терапии, и в
данном случае ее величина сильно зависит от возраста, длительности течения цирроза и принадлежности к азиатской
популяции. Это должно настраивать врача на продолжение
скрининга ГЦР у больных с циррозом, даже если у них достигнут хороший эффект лечения: вирусная нагрузка не
cg&h 2013_3.indd 113
определяется, и больной продолжает принимать противовирусный препарат.
Таким образом, к настоящему времени правомерность
стратегии лечения ХГВ, направленной на длительное подавление вирусной репликации с помощью пероральных
противовирусных средств, полностью подтвердилась согласно принципам доказательной медицины. Она действительно
приводит к повышению качества жизни больных, увеличению
ее продолжительности за счет прекращения воспаления в печени, регресса фиброзных и цирротических ее изменений и
уменьшения заболеваемости ГЦР, что является результатом
стойкого подавления вирусной репликации.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus
infection. J Hepatol 2012;57:167–185.
Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy
results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:886–893.
Schiff ER, Lee SS, Chao YC, et al. Long-term treatment with
entecavir induces reversal of advanced fibrosis or cirrhosis in
patients with chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol
2011;9:274–276.
Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet
2013;381:468–475.
Wong GL, Chan HL, Mak CH, et al. Entecavir treatment reduces
hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with
liver cirrhosis. Hepatology 2013. In press.
21.05.2013 10:43:22
114
6.
7.
8.
В. ИСАКОВ
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Long-term entecavir treatment reduces hepatocellular carcinoma incidence in patients
with hepatitis B virus infection. Hepatology 2012. In press.
Koklu S, Tuna Y, Gulsen MT, et al. Long-term efficacy and
safety of lamivudine, entecavir, and tenofovir for treatment of
hepatitis B virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol
2013;11:88–94.
Papatheodoridis G, Manolakopoulos S, Touloumi G, Nikolopoulou G, Raptopoulou-Gigi M. Hepatocellular carcinoma
(HCC) risk in HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHBe−)
cg&h 2013_3.indd 114
9.
with or without cirrhosis treated with entecavir: results of
the nationwide HepNet. Greece cohort study. J Hepatology
2013;58:S312.
Kim WR, Berg T, Loomba R, et al. Long term tenofovir disoproxil
fumarate (TDF) therapy and the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatology 2013;58:S19.
Конфликты интересов
Автор заявляет об отсутствии конфликтов интересов.
21.05.2013 10:43:22
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
Разработка препаратов против гепатита C:
верный ли курс?
Г
епатит C представляет серьезную угрозу для здоровья населения; в настоящее время вирусом гепатита С (HCV)
инфицировано более 180 млн человек в мире. Однако достижения в разработке препаратов против гепатита C необязательно
означают улучшение исходов, если только в план развития не
включены нужды отдельных групп пациентов и терапевтические методы для их удовлетворения. В этой статье мы изучаем
уроки, преподанные нам первым поколением противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), и пытаемся применить эти знания, чтобы повысить доступность, безопасность
и эффективность препаратов следующих поколений.
Уроки, преподанные первым
поколением ПППД
Появление боцепревира и телапревира в мае 2011 г. ознаменовало новую эру в лечении гепатита C. Многие пациенты
с гепатитом, вызванным HCV генотипа 1, могли рассчитывать
на значительное улучшение по сравнению с прежними стандартами лечения.1,2 Но в то же время ПППД не панацея, и на
сегодня множество больных еще не получают необходимого
лечения. Поэтому выявление терапевтических нужд пациентов из групп риска приобретает все большую важность при
разработке новых препаратов против HCV-инфекции.
Доступность лечения
Сейчас, во времена, когда значительное количество пациентов может быть излечено от гепатита C, многим из них не
только не назначают лечения, но и не могут поставить диагноз
из-за отсутствия настороженности и программ скрининга, недоступности и высокой цены препаратов. Распространенность
гепатита C наиболее высока среди пациентов с ограниченными
средствами, включая жителей развивающихся стран, которым
недоступна медицинская помощь, и как раз этим людям вряд ли
будет полезен прогресс в разработке препаратов против HCV.3
Облегчение бремени гепатита C возможно только при наличии
глобальной инфраструктуры, которая обеспечит экономически эффективный скрининг и доступность лечения. В регионах
с ограниченными ресурсами следует прежде всего назначать лечение больным, которые в нем нуждаются больше всего, в частности тем, у кого болезнь уже находится в поздней стадии. При
определении целей эффективного лечения на мировом уровне
нельзя подходить ко всем пациентам с одной меркой. У жителей
регионов с ограниченными ресурсами может не быть доступа к
новейшим поколениям ПППД, и здесь нужен творческий подход, который позволил бы уменьшить стоимость лечения. Так,
в странах Восточной Азии, где у пациентов часто встречается
полиморфизм CC гена IL28B, улучшение скрининга и лечение
пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН) и рибавирином
(РБВ) могут принести больше пользы, чем попытки оплатить
дорогостоящие схемы лечения на основе ПППД, дающие отно-
cg&h 2013_3.indd 115
сительно небольшое повышение эффективности. Далее, чтобы
обеспечить доступ к лечению гепатита C всем больным, необходимо продвижение этого лечения, т. е. увеличение количества
лечебных учреждений среднего звена, специализирующихся
на лечении гепатита C; введение терапии гепатита C в сферу
первичной медицинской помощи; повышение квалификации
врачей вместе со стимулированием их к достижению результатов в лечении гепатита C. Наконец, приоритетом текущих
исследований должна стать выработка упрощенных лечебных
алгоритмов, уменьшающих стоимость исходного обследования
и наблюдения во время лечения.
Неохваченные группы пациентов
Пациенты с циррозом печени. Цирроз печени встречается у инфицированных HCV все чаще.4 Согласно опубликованным недавно данным CUPIC (благотворительно-испытательное применение ингибиторов протеазы HCV при циррозе,
вызванном гепатитом C, — французская программа раннего
доступа к новым препаратам для пациентов с циррозом, которым не помогают другие средства), схемы лечения на основе
телапревира и боцепревира плохо переносятся пациентами.5
Промежуточный анализ, проведенный на 16-й неделе исследования с участием 292 пациентов, принимавших телапревир, и
205 пациентов, принимавших боцепревир, выявил значительно
большую частоту нежелательных явлений (НЯ) (в т. ч. 6 случаев
смерти), чем в публиковавшихся ранее клинических исследованиях (32,7–45,2 % НЯ в программе CUPIC vs 9–14 % НЯ в клинических исследованиях).5 Приоритетом текущих программ по
разработке должно стать выделение прогностических признаков хорошего исхода лечения и создание схем терапии, которые
лучше переносятся пациентами с циррозом печени.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией и гепатитом C. При смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и HCV, риск фиброза и декомпенсации выше, чем при какой-то одной из этих инфекций.6
Несмотря на то что небольшие исследования II фазы показали
повышение эффективности и приемлемый профиль безопасности схем терапии на основе телапревира и боцепревира у этой
группы пациентов, лечение ими пациентов со смешанной инфекцией выходит за рамки показаний, а принятие терапевтических
решений в настоящее время основывается на ограниченных
данных.7,8 Тем не менее лечение без официальных показаний будет продолжаться, чтобы обеспечить помощью наиболее в ней
Сокращения: HCV — вирус гепатита C; ИФН — интерферон;
НЯ — нежелательные явления; ПЭГ-ИФН — пегилированный интерферон; ПППД — противовирусные препараты прямого действия;
РБВ — рибавирин; УВО — устойчивый вирусологический ответ.
http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2013.01.018
GASTROENTEROLOGY2013;144:482–485
21.05.2013 10:43:22
116
A. ARONSOHN et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
нуждающихся. Поэтому приоритетом в разработке в данном
направлении должны стать ранние и достоверные исследования
лекарственных взаимодействий и проводить их лучше всего параллельно с исследованиями II фазы. Необходимы также усилия
по включению смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и HCV, в
список показаний к назначению ПППД, т. к. это потребуется для
широкого обеспечения пациентов лечением. Также для принятия решений по лечению и обеспечению препаратами требуется
быстрая разработка и распространение лечебных рекомендаций
специализированными обществами.
Пациенты после трансплантации печени. Лечение гепатита C у пациентов, перенесших трансплантацию печени,
с помощью ПЭГ-ИФН и РБВ дало неудовлетворительные
результаты из-за низкой частоты достижения устойчивого
вирусологического ответа (УВО), плохой переносимости и
НЯ, в т. ч. острого отторжения трансплантата.9 К сожалению,
препятствием к применению у этих пациентов ПППД стали
выраженные лекарственные взаимодействия с иммунодепрессантами (концентрация такролимуса повышалась в 70 раз,
циклоспорина — в 4,6 раза).10 В попытках сделать лечение
как можно более безопасным во многих центрах трансплантации были разработаны внутренние протоколы применения
ПППД на основе данных фармакокинетических исследований. И хотя исследования по оптимизации имеющихся лечебных схем ведутся и очень важны, ПППД вряд ли будут долгое
время применяться у таких пациентов — отсюда острая необходимость в проспективных исследованиях новых поколений
ПППД, в идеале — без интерферона.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Применять
схемы лечения на основе телапревира и боцепревира у пациентов с многочисленными сопутствующими заболеваниями вряд
ли можно из-за опасения плохой переносимости и относитель-
но малого количества надежных данных о лекарственных взаимодействиях при приеме сразу нескольких препаратов. Лицам
старшего возраста, имеющим несколько сопутствующих заболеваний, часто назначают большое количество лекарственных
средств. У этих пациентов повышен риск осложнений и смерти
от гепатита C и имеются особые терапевтические нужды, которым современные средства против гепатита C отвечают не
полностью. Кроме того, гепатит C широко распространен среди
больных с хронической почечной недостаточностью и служит
независимым фактором риска смерти у пациентов, получающих
гемодиализ.11 Опубликованных данных о фармакокинетике, эффективности и безопасности применения телапревира и боцепревира в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ у больных с хронической
почечной недостаточностью в настоящее время нет.12 Рибавирин
выводится почками и поэтому может представлять риск для этих
пациентов. Для них необходимо разработать схемы лечения на
основе ПППД с учетом их выведения почками.
Новое поколение препаратов
против гепатита C
Продолжающиеся клинические исследования обещают
дальнейшее улучшение препаратов против гепатита C. Разрабатываются новейшие ингибиторы протеазы NS3/4A,
ингибиторы NS4B и NS5A, ингибиторы полимеразы NS5B,
интерферон- , ингибиторы циклофилина, и это дает надежды
на появление в будущем эффективного, безопасного и менее
продолжительного лечения в сравнении с современными схемами (табл. 1).13-21 Мощные препараты, воздействующие при
одновременном приеме на различные этапы репродукции
HCV, с высокой вероятностью позволят отказаться от ИФН.
Таблица 1. Прямые противовирусные средства на стадии исследований III фазы
Препарат
Симепревир (TMC 435)13
Класс
Ингибитор протеазы
ИФН
в составе
схемы
Да
Фалдапревир (BI 201335)14
Ингибитор протеазы
Да
1
BI 20712715
Ингибитор NS5B
(принимается в сочетании
с фалдапревиром)
Ингибитор NS5a
Нет
1
Да
1
Асунапревир (BMS650032)17 Ингибитор протеазы
(принимается в сочетании
с даклатасвиром)
Нуклеотидный
Софосбувир (GS7977)18,19
ингибитор
полимеразы
Нет
1
Да
1
Нет
2, 3
Нет
1
Нет
1
Даклатасвир (BMS790052)16
GS 588520
ABT-450/r, ABT 267, ABT-33321
Ингибитор NS5a (принимается
в сочетании с софосбувиром)
Ингибитор протеазы, ингибитор
NS5A, ненуклеозидный
ингибитор полимеразы
Генотип
1
Эффективность
в исследованиях
II фазы
УВО-24 75–86 % у ранее
не леченых пациентов
УВО-24 71–83 % у ранее
не леченых пациентов
УВО-12 52–69 % у ранее
не леченых пациентов
Предполагаемое
окончание
исследований
III фазы
Январь 2013
Февраль 2014
Август 2015
УВО-12 64–65 % у ранее
не леченых пациентов
УВО-4 63–87 % у пациентов
с неэффективным
предыдущим лечением
УВО-12 90 % у ранее
не леченых пациентов
Январь 2014
УВО 100 % у ранее не леченых
пациентов
Нет данных об УВО
Июль 2013
УВО 85–99 % у ранее
не леченых или у пациентов
с неэффективным
предыдущим лечением
Октябрь 2014
Июль 2014
Июль 2013
Декабрь 2014
УВО-4, УВО-12, УВО-24 — РНК HCV не определяется на 4, 12 или 24-й неделе после окончания лечения.
cg&h 2013_3.indd 116
21.05.2013 10:43:22
Май — июнь 2013
Предполагаемые трудности
Всех ли пациентов можно будет лечить без ИФН?
Разработка схем без ИФН станет прорывом в лечении гепатита C. Идущие в настоящее время исследования вселяют надежду, но в то же время выявляют и важные взаимодействия
между препаратами, организмом и вирусом, которые необходимо полностью уяснить, прежде чем эти схемы будут приняты за
основу в лечении гепатита C. Ранее неизвестные особенности
со стороны пациента и HCV могут ограничивать применение
схем без ИФН, так что не все схемы для приема внутрь будут
подходить всем больным. Кроме того, эти новые схемы лечения
могут оказаться слишком дорогими, особенно для лиц из стран
с ограниченными ресурсами. Энтузиазм по поводу возможности излечения гепатита C путем приема всех препаратов только
внутрь должен уравновешиваться пониманием того, что стоимость такой терапии создаст разрыв между пациентами, которые могут лечиться без ИФН, и теми, кому это недоступно. И
если не прикладывать усилия к сокращению этого разрыва, гепатит C останется огромной проблемой для здравоохранения
даже при наличии схем лечения без ИФН.
Назначение не по инструкции
В настоящее время ПППД первого поколения уже применяются без официальных показаний у больных со смешанной
инфекцией, вызванной ВИЧ и HCV, и у пациентов после трансплантации печени с большим риском рецидива. Появление в будущем множества новых ПППД с уникальными противовирусными механизмами действия может привести к произвольному
сочетанию препаратов, тогда как такие схемы должны быть сначала тщательно изучены. Назначение не по инструкции схем
лечения без ИФН, данных в поддержку которых пока немного,
может закончиться развитием НЯ и устойчивости вирусов, при
этом будут упущены возможности применить имеющиеся на
сегодня препараты с высокой эффективностью и безопасностью. Примером случая, когда лечение остро необходимо, могут служить пациенты с декомпенсированным циррозом или
почечной недостаточностью, но физиологический ответ на
применение у них новых ПППД (с ИФН или без него) предсказать невозможно. Назначение ПППД будущего поколения
не по инструкции, без соответствующих фармакокинетических
и клинических исследований может представлять значительный риск для таких пациентов. И тем не менее назначение не
по инструкции наверняка будет иметь место, так что этот факт
следует признать и попытаться уменьшить риск. Начинать надо
с обучения врачей и пациентов, объясняя им, чем опасно назначение не по инструкции. С пациентами, для которых нет иного
выхода, кроме лечения не по инструкции, нужно сотрудничать,
фиксируя данные о безопасности такой терапии и исходах. Наконец, доступность оптимальной комбинированной терапии
может диктоваться рынком. Сколь бы многообещающими ни
были схемы лечения не по инструкции, плательщики могут не
пожелать возмещать расходы. Для содействия сотрудничеству
между фармацевтическими компаниями нужно продумать
общественно-частное исследовательское партнерство, способствующее разработке наилучших в своем классе схем лечения
от различных спонсоров.
Направить разработку препаратов на пациентов,
которые в них нуждаются
Клинические исследования, направленные на пациентов с
сопутствующими заболеваниями, необходимы, т. к. покажут
cg&h 2013_3.indd 117
РАЗРАБОТКА ПРЕПАРАТОВ ПРОТИВ ГЕПАТИТА C
117
эффективность и безопасность для них новых препаратов, но
в то же время, поскольку УВО при лечении этими препаратами молодых и в целом здоровых пациентов без цирроза приближается и даже превышает 90 %, мы рискуем перенасытить
рынок средствами для этих лиц, при этом отчаянно стараясь
помочь пациентам с ограниченными ресурсами, с более тяжелым поражением печени и сопутствующими заболеваниями.
Это несоответствие уже отмечалось с появлением ПППД
первого поколения и, если не принять меры в пользу неохваченных групп населения, рискует лишь усилиться. Небольшие
открытые исследования должны идти параллельно с исследованиями III фазы у более тяжелых пациентов, которые не подходят для участия в клинических исследованиях. Эти исследования смогут предложить спасительное лечение и позволят
охарактеризовать риски и преимущества различных схем у
больных, которые в настоящее время не охвачены лечением.
Кроме того, правильный курс в разработке средств от гепатита C стоит денег. Но деньги, потраченные на исследования и
разработку, в конечном итоге будут потрачены на пациентов
и систему здравоохранения в целом. Плательщики могут не
покрывать стоимость поэтапного улучшения терапии, когда
стандарт лечения достигает приемлемого уровня безопасности и эффективности. Мы должны понимать, что приблизились к пределу рентабельности инвестиций в исследования
препаратов для больных с высоким потенциалом к излечению,
и сосредоточить усилия на тех, кто остро нуждается в новом
лечении, включая пациентов, не имеющих доступа к ПППД.
Надежды и ожидания: преодоление
разрыва в лечении гепатита C
Что можно сделать для уверенности, что разработка средств
против гепатита C идет в верном направлении? Главное — это
сосредоточиться на правильном распределении и доступности
лечения. Уже идут крупные кооперированные проспективные обсервационные исследования, такие как PEGBase, HCVTARGET, CUPIC и ANRS CO13 HEPAVIH, направленные на
сбор данных тысяч пациентов, получающих трехкомпонентную
терапию, с тех пор как были одобрены телапревир и боцепревир. Эта работа необходима, чтобы зафиксировать результаты,
которых не было в опубликованных клинических исследованиях. Поскольку данные в упомянутых выше исследованиях поступают от множества врачей из разных лечебных учреждений,
их качество нужно тщательно проверять. Стандартизация ввода информации и продуманный мониторинг для обеспечения
качества, лучше всего посредством централизованного банка
данных, дадут уверенность, что собраны надежные и полезные сведения. Чтобы убедиться, что учитываются и данные
социально незащищенных или не охваченных лечением групп
населения, требуется постоянная помощь и участие основных
заинтересованных сторон, в частности объединений по защите
общественных интересов и активных групп пациентов. Нужно
признать как необходимость применения препаратов против
гепатита C не по инструкции, так и его опасность и принять соответствующие меры, чтобы сделать его максимально безопасным. Наконец, не следует думать, что в ближайшие годы доступ
к лечению гепатита C будет у всех больных. Гепатит C — это
пандемия, и многие пациенты из стран с ограниченными ресурсами не смогут получать ПППД. Для таких пациентов важно
разработать экономически эффективную стратегию лечения.
Новое в лечении гепатита C поставит новые задачи и принесет новые трудности. Успех будущих поколений ПППД бу-
21.05.2013 10:43:22
118
A. ARONSOHN et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
дет определяться не последовательным увеличением частоты
УВО, а доступностью разных вариантов лечения для всех пациентов, инфицированных HCV.
ANDREW ARONSOHN
University of Chicago Medical Center
Department of Medicine
Section of Gastroenterology
Hepatology and Nutrition
Center for Liver Diseases
Chicago, Illinois
ANDREW J. MUIR
Division of Gastroenterology and
Duke Clinical Research Institute
Duke University School of Medicine
Durham, North Carolina
TRACY SWAN
Treatment Action Group
New York, New York
DONALD JENSEN
University of Chicago Medical Center
Department of Medicine
Section of Gastroenterology
Hepatology and Nutrition
Center for Liver Diseases
Chicago, Illinois
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011;364:1195–1206.
Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for
previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl
J Med 2011;364:2405–2416.
Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int
2009;29(Suppl 1):74–81.
Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, et al. Increasing prevalence of
HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2011;140:1182–1188e1.
Hezode C, Dorival C, Zoulim F, et al. Safety and efficacy of telaprevir
or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in
497 cirrhotic non responders. Week 16 analysis of the French early
access program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting). Boston:
American Association for the Study of Liver Diseases, 2012.
Sulkowski MS. Hepatitis C virus-human immunodeficiency virus coinfection. Liver Int 2012;32(Suppl 1):129–134.
Dieterich DT, Soriano V, Sherman KE, et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa-2a/ribavirin in HCV/HIV co-infected patients: SVR12 interim analysis. Seattle, WA: Conference
on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2012.
Sulkowski MS, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir plus peginterferon/ribavirin for the treatment of HCV/HIV co-infected patients. Seattle, WA: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2012.
Chalasani N, Manzarbeitia C, Ferenci P, et al. Peginterferon alfa2a for hepatitis C after liver transplantation: two randomized,
controlled trials. Hepatology 2005;41:289–298.
cg&h 2013_3.indd 118
10. Garg V, van Heeswijk R, Lee JE, et al. Effect of telaprevir on the
pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology
2011;54:20–27.
11. Fabrizi F, Takkouche B, Lunghi G, et al. The impact of hepatitis
C virus infection on survival in dialysis patients: metaanalysis of
observational studies. J Viral Hepat 2007;14:697–703.
12. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011
practice guideline by the American Association for the Study
of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:1433–1444.
13. Fried M, Buti M, Dore G, et al. TMC435 in combination with peginterferon and ribavirin in treatment-naïve HCV genotype 1
patients: final analysis of the PILLAR phase IIb study (TMC435C205). San Francisco: AASLD, 2011.
14. Sulkowski MS, Asselah P, Ferenci P, et al. Treatment with the 2nd
generation HCV protease inhibitor BI 201335 results in high and
consistent SVR rates: results from SILEN-C1 in treatment-naïve patients across different baseline factors. San Francisco: AASLD, 2011.
15. Zeuzem S, Soriano V, Asselah P, et al. Interferon (IFN)-free combination treatment with the HCV NS3/4A protease inhibitor BI
201335 and the non-nucleoside NS5B inhibitor BI 207127 ribavirin (R): final results of SOUND-C2 and predictors of response.
Boston: AASLD, 2012.
16. Hezode C, Hirschfield G, Ghesquire W, et al. Daclatasvir, an NS5A
replication complex inhibitor, combined with peginterferon alfa2a and ribavirin in treatment-naive HCV-genotype 1 or 4 subjects:
phase 2b COMMAND-1 SVR12 results. Boston: AASLD, 2012.
17. Lok A, Gardiner D, Hezode C, et al. Sustained virologic response
in chronic HCV genotype (GT) 1-infected null responders with
combination of daclatasvir (DCV; NS5A inhibitor) and asunaprevir (ASV; NS3 inhibitor) with or without peginterferon alfa2a/ribavirin (PEG/RBV). Boston: AASLD, 2012.
18. Lawitz E, Lalezari J, Hassanein T, et al. PROTON: PSI-7977 & Peg/
RBV in treatment-naive patients with HCV GT1: sustained virologic response. San Francisco: AASLD, 2011.
19. Gane E, Stedman CA, Hyland R, et al PSI-7977: ELECTRON interferon is not required for sustained virologic response in treatmentnaive patients with HCV GT2 or GT3. San Francisco: AASLD, 2011.
20. Everson G, Lawitz E, Thompson A, et al. The NS5A inhibitor
GS-5885 is safe and well tolerated in more than 1000 patients
treated in phase 2 studies. Boston: AASLD, 2012.
21. Kowdly K, Lawitz E, Poordad F, et al. A 12-week interferon-free
treatment regimen with ABT-450/r, ABT 267, ABT-333, and ribavirin achieves SVR12 rates (observed data) of 99% in treatmentnaive patients and 93% in prior null responders with HCV genotype 1 infection. Boston: AASLD, 2012.
Конфликты интересов
A.A. выступает консультантом в компаниях Vertex,
Merck и Novartis, получал гранты от компании Merck. A.M.
выступает консультантом в компаниях Achillion, BMS,
Gilead, GSK, Merck, Scynexis и Vertex, получал гранты от
Abbott, Achillion, BMS, Gilead, GSK, Medtronic, Merck, Pfizer,
Scynexis и Vertex. D.J. выступает консультантом в компаниях Abbott, Astex, Biotica, BMS, Boehringer-Ingelheim,
Genentech, Gilead, Merck и Vertex, получал гранты от
Abbott, BMS, Boehringer-Ingelheim, Genentech и Gilead. T.S.
заявляет об отсутствии конфликтов интересов.
http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2013.01.08
21.05.2013 10:43:22
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Несоответствие между данными ультразвуковой
эластографии, индексом APRI и результатами
гистологической оценки фиброза печени
у больных хроническим гепатитом C
NAVEEN GARA,a XIONGCE ZHAO,b DAVID E. KLEINER,c JAKE T. LIANG,a JAY H. HOOFNAGLE,a MARC G. GHANYa
a
c
Liver Diseases Branch, b Biostatistics, Intramural Research, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases,
Laboratory of Pathology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
См. редакционную статью на с. 109.
АКТУАЛЬНОСТЬ И ЦЕЛИ. Биопсия печени считается
«золотым стандартом» оценки фиброза печени. Ультразвуковая эластография (УЗЭ) и определение отношения активности аспартатаминотрансферазы к числу тромбоцитов (APRI)
одобрены в качестве неинвазивных методов выявления цирроза печени. Мы оценили соответствие данных УЗЭ, APRI
и результатов гистологического исследования. МЕТОДЫ.
Проанализированы результаты обследования 109 больных
хроническим гепатитом C, которым с 2006 по 2011 г. в Национальных институтах здоровья США была выполнена УЗЭ и
биопсия печени с интервалом не более 6 мес. Выраженность
фиброза оценивалась по шкале Ishak (0–6). Показатель APRI
вычислялся по результатам анализа крови, выполненного в
день проведения биопсии. Для того чтобы отличить пациентов с циррозом печени (оценка по шкале Ishak 5–6) от пациентов без цирроза (оценка по шкале Ishak 0–4), вычислялась
площадь под характеристической кривой для УЗЭ и APRI.
При этом выбиралось пороговое значение, а также прогностическая ценность положительного (ПЦПР) и отрицательного результатов (ПЦОР). РЕЗУЛЬТАТЫ. Биопсия показала
отсутствие фиброза у 18 % больных, умеренный фиброз — у
52 %, мостовидный фиброз — у 17 % и цирроз — у 13 %. Пороговое значение УЗЭ 13,1 кПа позволяло выделить пациентов с циррозом печени с наиболее высоким уровнем точности
(чувствительность 100 %, специфичность 89 %, ПЦПР 58 %,
ПЦОР 100 %), так же как и пороговое значение APRI 1,0 (чувствительность 79 %, специфичность 78 %, ПЦПР 34 %, ПЦОР
96 %). Несоответствие результатов УЗЭ и APRI наблюдалось
в 28 % случаев. УЗЭ позволила выявить всех больных с циррозом и дополнительно 10 пациентов, у которых цирроз не
был обнаружен при гистологическом исследовании. У 7 из
них имелись клинические или рентгенологические признаки
цирроза, что свидетельствует о неверно установленной стадии фиброза при гистологическом исследовании. ВЫВОДЫ.
УЗЭ повышает точность диагностики цирроза с помощью
cg&h 2013_3.indd 119
биопсии и APRI. УЗЭ также может применяться для скринингового обследования на цирроз печени и выявления
пациентов, которым требуется наблюдение с целью своевременной диагностики гепатоцеллюлярного рака и варикозного расширения вен.
Ключевые слова: HCV, заболевание печени, риск рака, AUROC.
О
ценка выраженности фиброза имеет большое значение
для принятия решения о начале лечения, определения
прогноза заболевания и наблюдения за развитием осложнений цирроза. В настоящее время биопсия печени считается
«золотым стандартом» для оценки выраженности фиброза при хроническом гепатите C.1-3 Однако у биопсии печени
имеется много недостатков. Это инвазивный и дорогостоящий метод, который сопровождается развитием осложнений.
Больные редко соглашаются на его проведение.4 Ошибки при
выборе участка для биопсии приводят к неверному определению стадии фиброза в 10–15 % случаев.5-7 Кроме того, на
интерпретацию результатов исследования оказывает влияние
вариабельность оценок у разных исследователей.
Сокращения: 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал;
APRI — отношение активности аспартатаминотрансферазы к числу тромбоцитов; AUROC — площадь под фармакокинетической
кривой; HCV — вирус гепатита C; SD — стандартное отклонение;
АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ИМТ — индекс массы тела;
ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата;
ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата;
УЗЭ — ультразвуковая эластография.
© 2013 Published by Elsevier Inc. on behalf of the AGA Institute
1542-3565/$36.00
http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2012.10.044
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;
11:303–308
21.05.2013 10:43:23
120
N. GARA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6 Номер 3
В последние годы растет интерес к неинвазивным методам
оценки фиброза как альтернативе биопсии печени.9 К ним относятся методы визуализации, определение сывороточных
маркеров фиброза и ряд клинических оценочных шкал, в которых используются данные лабораторного исследования. Еще
один неинвазивный метод — ультразвуковая эластография
(УЗЭ) с помощью аппарата Fibroscan (Echosens, Франция).
В недавнем метаанализе, в который вошло 9 исследований,
была продемонстрирована чувствительность метода 87 % и
специфичность 91 % для выявления цирроза.10 Большинство
данных, позволяющих оценить технические характеристики
метода, было получено в исследованиях, проведенных в Европе и Азии. Эти данные свидетельствуют о наличии географических колебаний результатов УЗЭ. В Северной Америке было
проведено всего лишь несколько исследований и все они были
выполнены либо у пациентов с хроническими заболеваниями печени разной этиологии, либо у больных с коинфекцией
ВИЧ + гепатит C.11-14
Для определения индекса APRI (отношение активности
аспартатаминотрансферазы к числу тромбоцитов), который
вычисляется для установления наличия или отсутствия цирроза, используется два доступных лабораторных показателя.15
Метаанализ показал, что в выявлении цирроза печени чувствительность APRI при пороговом значении 1,0 составляет
76 %, а специфичность — 72 %.10
Как УЗЭ, так и APRI — эффективный метод оценки выраженности фиброза у больных хроническим гепатитом C,
однако точное соответствие между этими двумя методами и
«золотым стандартом» (т. е. биопсией) отсутствует. В клинической практике большое значение имеет выявление пациентов с выраженным фиброзом для своевременной диагностики
осложнений и принятия решения относительно лечения. Важно отметить, что в случае применения этих методов в качестве
скрининговых у пациентов с хроническим гепатитом C необходимо знать факторы, влияющие на их точность и определяющие несоответствие их результатов данным биопсии печени
в этой популяции больных. Целью настоящего исследования
была проспективная оценка оптимальных пороговых значений, позволяющих прогнозировать развитие выраженного
фиброза и цирроза при нетяжелых заболеваниях печени, а
также определить степень расхождения результатов УЗЭ,
APRI и гистологического исследования при диагностике цирроза печени у больных хроническим гепатитом C в Северной
Америке.
Методы
Пациенты и методы
Исследование было проведено в 2006–2011 гг. в клиническом центре Национальных институтов здоровья (Бетесда,
США) согласно протоколу клинического исследования, одобренному экспертным советом организации. От всех пациентов было получено письменное информированное согласие.
УЗЭ с контрастным веществом была предложена всем пациентам с хроническим гепатитом C, у которых биопсия печени
была запланирована или уже проведена в течение 6 мес. до
УЗЭ. При УЗЭ определялась плотность печени в килопаскалях (кПа). УЗЭ выполнялась младшими и старшими специалистами-гепатологами отделения заболеваний печени Национальных институтов здоровья. Все специалисты прошли
обучение в компании — производителе прибора для УЗЭ.
Стадия фиброза определялась одним гепатологом с помощью
cg&h 2013_3.indd 120
шкалы Ishak с оценкой от 0 до 6 баллов (0 — отсутствие фиброза; 6 — цирроз).16 Уровень некровоспаления оценивался
с помощью модифицированного индекса гистологической активности с диапазоном оценок от 0 до 18. Демографические
данные, клинические характеристики и лабораторные показатели регистрировались в день биопсии. Результат оценки
плотности печени представлял собой медиану 10 измерений,
выполненных в одной точке, и выражался в кПа. APRI вычислялся путем деления активности аспартатаминотрансферазы
(АсАТ), выраженной в виде кратного от верхней границы
нормы, на уровень тромбоцитов, выраженный в виде числа
тромбоцитов в 1 мкл, разделенного на 100 000. Для вычислений использовались лабораторные показатели, полученные в
день проведения биопсии: APRI = [(АсАТ / верхняя граница
нормы) / (число тромбоцитов (109/л)] 100.
В ходе исследования было выполнено два анализа. Первый анализ проводили, чтобы отличить выраженный фиброз (3–6 баллов по шкале Ishak) от ранних стадий фиброза
(0–2 балла по шкале Ishak). Второй анализ выполнялся, чтобы
отделить больных с циррозом (5–6 баллов по шкале Ishak)
от пациентов без цирроза (0–4 балла по шкале Ishak). Далее
вычислялась площадь под характеристическими кривыми
(AUROC) и выстраивались три кривые с использованием
результатов УЗЭ, APRI и УЗЭ + APRI. Пороговые значения,
которые наиболее точно позволяли прогнозировать выраженный фиброз или цирроз, и соответствующие прогностическая
ценность положительного (ПЦПР) и отрицательного результатов (ПЦОР) устанавливались на основании показателей
AUROC.
Дополнительно анализировались случаи, в которых результаты УЗЭ и APRI не совпадали с данными гистологического
исследования.
Статистический анализ
Данные анализов, выполненных с помощью описательной
статистики, выражались в виде среднего стандартное отклонение (SD), если не указано иное. Сравнение непрерывных переменных выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента для переменных с нормальным распределением или с
помощью рангового критерия Уилкоксона для переменных
с асимметричным распределением. Двустороннее значение
р < 0,05 считалось статистически значимым. Диагностическая
точность неинвазивных биомаркеров (УЗЭ, APRI и их комбинации) оценивалась с помощью логистической регрессии и
анализа характеристических кривых. Значение определялось
как положительное или отрицательное в зависимости от того,
был ли неинвазивный маркер больше или меньше порогового
значения. Значения AUROC использовались в качестве показателя точности биомаркера; чем ближе значение площади
было к единице, тем выше была диагностическая точность метода. Оптимальным пороговым уровнем для УЗЭ и APRI считалось значение, соответствовавшее максимальной чувствительности и специфичности. Все анализы были выполнены с
помощью программ SPSS 19.0 (SPSS Inc, США), SAS 9.1 (SAS
Institute, Inc, США) и JMP 8.0 (SAS Institute, Inc).
Результаты
Характеристика пациентов
За период исследования УЗЭ и биопсия печени были выполнены 134 пациентам, однако 14 (10 %) больных были исключены в связи с тем, что время между процедурами превышало
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
НЕСООТВЕТСТВИЕ МАРКЕРОВ И ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА
121
Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики когорты
Показатель
Пол, n (%)
Женщины
Мужчины
Возраст, лет
Расовая принадлежность, n (%)
Черные
Другая
Белые
ИМТ, кг/м2
АсАТ, ед./л
АлАТ, ед./л
ЩФ, ед./л
Тромбоциты в 1 мкл
Альбумин, г/дл
Общий билирубин, мг/дл
Прямой билирубин, мг/дл
Длина участка биопсии, мм
Количество портальных зон
на участок биопсии
Индекс гистологической активности
Перипортальный показатель
Лобулярный показатель
Портальный показатель
Всего
(n = 120)
Ishak 0–2
(n = 85)
Ishak 3–4
(n = 19)
Ishak 5–6
(n = 16)
52 (43)
68 (57)
52 9
36 (42)
49 (58)
51 9
12 (63)
7 (37)
55 10
4 (25)
12 (75)
54 7
26 (22)
18 (15)
76 (63)
28,3 5,0
59 46
77 60
77 35
206 78
3,8 0,4
0,8 0,4
0,2 0,1
13,4 6,8
13 7
18 (21)
13 (15)
54 (64)
28,0 4,5
50 42
71 62
69 20
228 72
3,9 0,3
0,8 0,4
0,2 0,1
13,1 6,4
13 6
6 (32)
3 (16)
10 (53)
28,3 7,4
75 41
92 47
85 31
178 75
3,6 0,5
0,8 0,5
0,2 0,2
16,5 8,6
18 8
2 (13)
2 (13)
12 (75)
29,7 4,3
85 62
89 63
110 69
123 34
3,5 0,5
0,8 0,5
0,3 0,2
11,3 5,6
12 8
7 2 3 2 3
1
1
1
7 2 3 2 3
1
1
1
9 3 4 2 2
2
1
1
8 3 3 2 ПРИМЕЧАНИЕ. Результаты представлены в виде средних значений SD или n (%). (A) однофакторный вариационный анализ; (B) критерий
АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза.
6 мес. Из 120 пациентов, прошедших УЗЭ и биопсию с интервалом 6 мес. и менее, у 92 (77 %) обе процедуры были выполнены в один день. Результаты биопсии печени у 22 (18 %) больных показали отсутствие фиброза (0 баллов по шкале Ishak),
у 63 (52 %) пациентов обнаружен только портальный фиброз
(1–2 балла по шкале Ishak), у 19 (16 %) — мостовидный фиброз (3–4 балла по шкале Ishak), у 16 (13 %) — цирроз печени
(5–6 баллов по шкале Ishak). Исходные характеристики исследуемой популяции в зависимости от выраженности фиброза
представлены в табл. 1. Средний возраст составлял 52 года, 57 %
были мужчины, 63 % — представители белой расы; средний индекс массы тела (ИМТ) был равен 28 кг/м2. Активность АсАТ
колебалась от 19 до 334 ед./л (в среднем 59 ед./л), а число тромбоцитов — от 66 000 до 476 000/мкл (в среднем 206 000/мкл).
Средняя длина участка биопсии составила 13,4 мм (диапазон
3–42 мм), а среднее число портальных зон на участок биопсии
было равно 13 (диапазон 2–46). У больных с циррозом отмечалась более высокая активность АсАТ, щелочной фосфатазы, а
число тромбоцитов и уровень сывороточного альбумина были
ниже, чем у пациентов без цирроза.
У 11 (9 %) из 120 пациентов УЗЭ оказалась неудачной, несмотря на попытки, предпринятые несколькими операторами.
Все исходные характеристики этих больных были аналогичны
характеристикам тех, у кого УЗЭ была успешной, за исключением массы тела. Так, средний возраст у них был равен 49 годам, активность АсАТ составила 61 ед./л, число тромбоцитов — 227 000/мкл, у 2 пациентов обнаружен мостовидный
фиброз, у 2 — цирроз печени. Однако средний ИМТ в этой
группе составил 35,7 кг/м2 по сравнению с 27,6 кг/м2 у больных, у которых УЗЭ была успешной (р = 0,0001).
cg&h 2013_3.indd 121
3
3
1
1
р
0,07 (B)
0,23 (A)
0,69 (B)
0,48 (A)
0,005 (A)
0,29 (A)
< 0,0001 (A)
< 0,0001 (A)
< 0,0001 (A)
0,97 (A)
0,01 (A)
0,05 (A)
0,01 (A)
0,03 (A)
0,01 (A)
0,06 (A)
0,42 (A)
.
2
У 109 пациентов, у которых УЗЭ была успешной, плотность печени колебалась от 2,7 до 69,1 кПа (медиана 7,8 кПа).
Средняя плотность печени повышалась по мере увеличения
стадии фиброза по шкале Ishak, однако при стадиях 0–3 показатели УЗЭ в значительной степени перекрывали друг друга
(рис. 1, А). Показатели APRI также широко варьировали (от
0,18 до 6,91, медиана 0,66) и повышались по мере увеличения
стадии фиброза (рис. 1, В).
Эффективность УЗЭ и APRI для выявления
выраженного фиброза (3–6 баллов по шкале Ishak)
У пациентов с выраженным фиброзом (3–6 баллов по шкале Ishak) показатели УЗЭ были статистически значимо выше,
чем у пациентов с начальными стадиями фиброза (0–2 балла по шкале Ishak) (медиана 16,9 и 6,8 кПа соответственно;
p < 0,0001), что соответствовало показателю AUROC 0,91
(95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,85–0,97). Пороговое значение УЗЭ, равное 8,9 кПа, было признано оптимальным для отделения начальных стадий фиброза от выраженного фиброза (чувствительность 0,90, специфичность
0,78, ПЦПР 0,62, ПЦОР 0,95). У 41 % (45 из 109) больных
значение УЗЭ было 8,9 кПа или более.
У пациентов с выраженным фиброзом APRI также был статистически значимо выше, чем у больных с начальными стадиями фиброза (медиана 1,5 vs 0,5; p = 0,0003), что соответствовало показателю AUROC 0,86 (95% ДИ 0,78–0,93). Оптимальное
значение APRI для разделения начальных стадий фиброза и
выраженного фиброза было равно 0,8 (чувствительность 0,81;
специфичность 0,76; ПЦПР 0,57; ПЦОР 0,91). У 42 % (46 из
109) пациентов показатель APRI был равен 0,8 и выше. Вклю-
21.05.2013 10:43:23
122
N. GARA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6 Номер 3
Оценка по шкале Ishak 0–2 и 3–6 баллов
1,0
40
30
Чувствительность
Плотность по результатам УЗЭ, кПа
100
80
60
20
10
8
6
4
3
0,8
0,6
0,4
2
1
0
1
2
3
4
Шкала Ishak
5
6
УЗЭ
APRI
УЗЭ + APRI
референсная линия
0,2
7
0,0
6
0,0
APRI
5
0,4
0,6
0,8
1 – специфичность
1,0
Оценка по шкале Ishak 0–4 и 5–6 баллов
1,0
4
0,2
3
0,8
1
0
0
1
2
3
4
Шкала Ishak
5
6
Рис. 1. (А) Плотность печени по результатам УЗЭ в зависимости от стадии
фиброза по шкале Ishak. Медиана плотности для стадий по шкале Ishak
0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 была равна соответственно, 5,4, 6,7, 7,8, 9,8, 13,5, 29,6 и
18,3 кПа. Пунктирная линия обозначает пороговый уровень (13,1 кПа)
для разграничения пациентов с циррозом (5–6 баллов по шкале Ishak) и
без цирроза (0–4 балла по шкале Ishak). (В) Значения APRI в зависимости
от стадии фиброза по шкале Ishak. Медиана значений APRI для стадий по
шкале Ishak 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 была равна соответственно 0,38, 0,57, 0,54,
1,11, 1,45, 1,56 и 1,64. Пунктирная линия обозначает пороговый уровень
(1,0) для разграничения пациентов с циррозом (5–6 баллов по шкале
Ishak) и без цирроза (0–4 балла по шкале Ishak)
Чувствительность
2
0,6
0,4
УЗЭ
APRI
УЗЭ + APRI
референсная линия
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1 – специфичность
1,0
Рис. 2. (А) AUROC для УЗЭ (0,91), APRI (0,86) и комбинации обоих мето-
чение как УЗЭ, так и APRI в модель логистической регрессии
не привело к статистически значимому увеличению AUROC
по сравнению с включением только одного теста APRI или УЗЭ
(AUROC 0,92; 95% ДИ 0,87–0,97) (рис. 2, А).
Эффективность УЗЭ и APRI для выявления
выраженного цирроза (5–6 баллов по шкале Ishak)
У пациентов с циррозом показатели УЗЭ были статистически значимо выше, чем у пациентов без цирроза (медиана
20,2 vs 7,0 кПа; p < 0,0001), что соответствовало показателю
AUROC 0,96 (95% ДИ 0,92–0,99). Значение УЗЭ 13,1 кПа
было наиболее точным для разграничения больных с циррозом и без цирроза (чувствительность 1,0, специфичность 0,89,
ПЦПР 0,58, ПЦОР 1,0). У 22 % (24 из 109) больных значение
УЗЭ было 13,1 кПа и более.
cg&h 2013_3.indd 122
дов (0,92) для разграничения больных с оценкой фиброза 0–2 и 3–6 баллов по шкале Ishak. (В) AUROC для УЗЭ (0,96), APRI (0,84) и комбинации
обоих методов (0,96) для разграничения больных с оценкой фиброза
0–4 и 5–6 баллов по шкале Ishak
APRI также был статистически значимо выше у пациентов
с циррозом, чем у больных без цирроза (медиана 1,65 vs 0,57;
p = 0,0009), что соответствовало показателю AUROC 0,84
(95% ДИ 0,73–0,94). Для APRI пороговое значение 1,0 было
наиболее точным для диагностики цирроза (чувствительность
0,79; специфичность 0,78; ПЦПР 0,34; ПЦОР 0,96). У 30 %
(33 из 109) пациентов значение APRI было 1,0 и более. Включение как УЗЭ, так и APRI в модель логистической регрессии
не привело к статистически значимому увеличению AUROC
по сравнению с включением только теста УЗЭ (AUROC 0,96;
95% ДИ 0,93–0,99) (рис. 2, В).
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
НЕСООТВЕТСТВИЕ МАРКЕРОВ И ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА
123
Таблица 2. Клинические характеристики пациентов с показателями УЗЭ 13,1 кПа или более, но отсутствием цирроза по результатам биопсии печени
Пациент
УЗЭ, кПа
1
13,3
2
13,5
3
14,0
4
15,3
5
15,9
6
17,6
7
22,0
8
30,8
9
35,3
10
38,6
Среднее ( SD) 21,6 ( 9,7)
APRI
0,47
0,90
4,15
0,54
0,89
2,11
1,45
1,50
0,32
5,45
1,78 ( 1,71)
Тромбоциты
в 1 мкл
207
82
127
159
216
134
120
171
202
82
150 ( 49)
ИГА
7
3
10
1
8
8
14
6
7
5
7 ( 4)
Фиброз
по шкале
АсАТ,
Ishak
ед./л
2
33
4
25
4
179
2
29
3
65
3
96
4
59
4
87
2
22
3
152
3 ( 1)
75 ( 55)
Альбумин,
г/дл
4,3
4,0
3,2
3,7
4,4
4,8
3,1
3,9
4,2
3,1
3,7 ( 0,5)
Билирубин,
мг/дл
0,5
0,7
1,0
0,6
0,8
0,8
0,8
1,1
0,6
1,9
0,9 ( 0,4)
МНО
0,94
1,03
1,09
1,08
1,07
1,07
1,12
1,13
1,04
1,13
1,07 ( 0,05)
Селезенка,
смa
13
15
9
10
10
13
16
15
8
15
12 ( 3)
ПРИМЕЧАНИЕ. Значения, позволяющие предположить наличие цирроза или портальной гипертензии, выделены полужирным шрифтом.
ИГА — индекс гистологической активности; МНО — международное нормализованное отношение (протромбинового времени).
a
По результатам УЗИ (норма 13 см).
Соответствие результатов у разных методов
диагностики цирроза
При использовании пороговых значений, полученных при
анализе AUROC, результаты УЗЭ при оценке фиброза совпадали с данными биопсии печени у 99 (91 %) пациентов, тогда
как результаты APRI — только у 84 (77 %) больных. Согласно УЗЭ цирроз печени имелся у всех 14 пациентов, у которых
цирроз был диагностирован при гистологическом исследовании, а также у 7 (41 %) из 17 пациентов с гистологическим
диагнозом мостовидного фиброза и у 3 из 78 (4 %) — с гистологическим диагнозом портального фиброза или отсутствием фиброза. Таким образом, чувствительность и ПЦОР
13,1 кПа в этой когорте составили 100 %, а ПЦПР — всего
58 %, что свидетельствует о гипердиагностике цирроза при
УЗЭ. Точность APRI была несколько ниже (чувствительность
79 %, специфичность 77 %, ПЦПР 33 %, ПЦОР 96 %), что говорит о том, что диагноз цирроза при использовании этого
метода пропускался в 21 % случаев и была более выраженная
вероятность гипердиагностики цирроза по сравнению с УЗЭ.
Подробно было проанализировано 10 случаев, в которых при
УЗЭ были получены значения 13,1 кПа и более, но при биопсии
не было обнаружено цирроза печени (табл. 2, дополнительная
табл. 1). В целом характеристики этих пациентов были ближе к таковым у пациентов с циррозом, чем к характеристикам больных
с отсутствием или начальными стадиями фиброза. Это касалось
среднего возраста (59 vs 55 лет у больных с циррозом и 51 год у
больных без цирроза), активности АсАТ (75 vs 86 и 52 ед./л соответственно), щелочной фосфатазы (94 vs 112 и 70 ед./л), уровня
альбумина (3,7 vs 3,6 и 3,9 г/дл) и числа тромбоцитов (150 000
vs 121 000 и 224 000/мкл). На самом деле у 7 из 10 пациентов
клинические симптомы и лабораторные данные позволяли предположить наличие цирроза или портальной гипертензии (низкое
число тромбоцитов у 6 пациентов, APRI 1 у 5 пациентов, снижение уровня альбумина у 3 пациентов, гипербилирубинемия у
1 пациента и спленомегалия у 4 пациентов).
Обсуждение
В настоящем исследовании обобщены результаты проспективной оценки двух неинвазивных методов диагностики
cg&h 2013_3.indd 123
цирроза печени у больных хроническим гепатитом C, которая
была выполнена в одном из медицинских центров в США.
В исследовании приняло участие 109 пациентов с хроническим гепатитом C, которым была выполнена биопсия печени.
Результаты исследования показали, что как УЗЭ, так и APRI
позволяли с большой точностью диагностировать выраженный фиброз и цирроз у большинства больных хроническим
гепатитом C. В целом метод УЗЭ характеризовался большей
чувствительностью и специфичностью, чем APRI. Результаты
УЗЭ не соответствовали данным биопсии в 9 % случаев, тогда
как несоответствие результатов APRI и биопсии наблюдалось
в 23 % случаев.
Полученные данные согласуются с результатами предыдущих исследований, посвященных определению чувствительности и специфичности УЗЭ для выявления цирроза
печени, которые были проведены в других популяциях.17,18
В этом исследовании пороговое значение 8,9 кПа наиболее
надежно позволяло установить наличие выраженного фиброза (чувствительность 0,9, специфичность 0,785), а пороговое
значение 13,1кПа — наличие цирроза (чувствительность 1,0,
специфичность 0,89). В проведенном недавно метаанализе
50 исследований, в котором изучалась эффективность УЗЭ
для установления стадии фиброза у пациентов с разными заболеваниями печени с использованием шкалы Metavir, средняя AUROC для диагностики тяжелого фиброза (3–4-я стадия по шкале Metavir) была равна 0,89 (95% ДИ 0,88–0,91),
а для диагностики цирроза (4-я стадия по шкале Metavir) —
0,94 (95% ДИ 0,93–0,94). После поправки на качество биопсии скорректированная AUROC была равна 0,99.18 В настоящем исследовании, в котором использовалась шкала Ishak,
были получены аналогичные результаты.
С точки зрения клинической практики и проведения скрининга гипердиагностика цирроза (ложноположительные
результаты) представляет собой менее серьезную проблему,
чем гиподиагностика и пропущенные случаи (ложноотрицательные результаты). Таким образом, для скрининга предпочтительным оказывается тест с высокой чувствительностью.
В настоящем исследовании точность УЗЭ была выше, чем
APRI, при использовании результатов гистологического исследования в качестве «золотого стандарта»: УЗЭ позволила
выявить все случаи цирроза печени, диагностированные по
21.05.2013 10:43:23
124
N. GARA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6 Номер 3
результатам биопсии, тогда как на основании APRI было пропущено 3 случая. Как при УЗЭ, так и при APRI имелись ложноположительные результаты диагностики цирроза печени,
однако при APRI частота ложноположительных результатов
была выше (23 %), чем при УЗЭ (10,5 %). Более того, подробный анализ случаев ложноположительных результатов УЗЭ
свидетельствует о том, что у большинства больных имелся как
минимум мостовидный фиброз, а лабораторные данные предполагали наличие портальной гипертензии или цирроза. Эти
результаты позволяют предположить, что гистологическое
исследование, которое является «золотым стандартом», не
всегда может оказаться надежным методом. Возможно, это
связано с ошибками при выборе участков биопсии, их размером и фрагментацией.4-6 Иногда диагноз цирроза печени
можно поставить только на основании клинических и лабораторных данных. Результаты настоящего и проведенных ранее
исследований свидетельствуют о том, что УЗЭ может повысить эффективность диагностики и в некоторых случаях оказаться более точной, чем биопсия. УЗЭ была менее надежной
для разграничения ранних стадий фиброза и выраженного
фиброза без цирроза, хотя чаще всего результаты УЗЭ соответствовали данным биопсии.
Полученные нами данные и результаты нескольких метаанализов подтверждают значение УЗЭ и APRI для диагностики цирроза печени у больных хроническим гепатитом C.10,17,18
Дополнительное определение APRI не способствовало повышению точности УЗЭ при оценке цирроза, но, как правило,
подтверждало полученные при УЗЭ данные. Как УЗЭ, так и
APRI просты в применении, обладают воспроизводимостью
и могут проводиться часто через регулярные интервалы времени. Необходимы дополнительные исследования, чтобы продемонстрировать надежность повторных измерений APRI и
УЗЭ для оценки прогрессирования фиброза и раннего выявления цирроза.
В нашем исследовании подтверждается эффективность
применения УЗЭ в качестве скринингового метода диагностики цирроза печени. Метод может быть использован для
принятия решения относительно необходимости наблюдения
за больным с целью выявить гепатоцеллюлярный рак своевременно, а также проведения эндоскопического исследования
для определения варикозного расширения вен. Действительно, в нескольких исследованиях было показано, что УЗЭ может
быть эффективной для мониторинга ухудшения портальной
гипертензии,19-22 прогнозирования развития гепатоцеллюлярного рака23,24 и наличия варикозного расширения вен.25,26
Возможный недостаток УЗЭ в качестве скринингового метода — частота неудач при ее проведении (отсутствие результатов), которая составляет 3–10 %, и частота получения ненадежных результатов (менее 10 успешных попыток, межквартильный
интервал результатов измерения плотности более 30 % или
частота успешных измерений менее 60 %), которая составляет
примерно 16 %.27-29 Наиболее мощным прогностическим фактором неудачной УЗЭ или получения ненадежных результатов
является ИМТ > 30 кг/м2. Дополнительными факторами были
возраст старше 52 лет, неопытность хирурга (< 500 выполненных процедур исследования) и наличие сахарного диабета
2-го типа.27 Применение специального XL-датчика может помочь устранить эти недостатки. В нескольких исследованиях
сравнивалась точность исследования при использовании М- и
XL-датчиков у пациентов с избыточной массой тела. В одном
из этих исследований была обнаружена менее высокая частота неудач (1 vs 16 %) и более высокая надежность (73 vs 50 %)
при использовании у этих больных XL-датчика по сравнению
cg&h 2013_3.indd 124
с М-датчиком.30-33 В целом оба датчика обладают аналогичной
точностью, но при использовании XL-датчика имелась тенденция к получению более низких оценок плотности при разных
заболеваниях печени.30-32 Оптимальные пороговые значения,
полученные при использовании М-датчика, могут не соответствовать таковым при применении XL-датчика, поэтому требуются дополнительные исследования, чтобы установить пороговые значения для XL-датчика.
Подводя итог, отметим, что УЗЭ служит надежным скрининговым методом диагностики цирроза у больных в США.
Она может использоваться для выявления пациентов, за которыми необходимо установить наблюдение с целью как можно
раньше выявить гепатоцеллюлярный рак без проведения биопсии печени.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Dienstag JL. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:S152–S160.
Saadeh S, Cammell G, Carey WD, et al. The role of liver biopsy in
chronic hepatitis C. Hepatology 2001;33:196–200.
Gebo KA, Herlong HF, Torbenson MS, et al. Role of liver biopsy
in management of chronic hepatitis C: a systematic review.
Hepatology 2002;36:S161–S172.
Seeff LB, Everson GT, Morgan TR, et al. Complication rate of percutaneous liver biopsies among persons with advanced chronic liver disease in the HALT-C trial. Clin Gastroenterol Hepatol
2010;8:877–883.
Regev A, Berho M, Jeffers LJ, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV
infection. Am J Gastroenterol 2002;97:2614–2618.
Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:1449–1457.
Colloredo G, Guido M, Sonzogni A, et al. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease. J Hepatol
2003;39:239–244.
Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French
METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1994;20:15–
20.
Smith JO, Sterling RK. Systematic review: non-invasive methods
of fibrosis analysis in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol
Ther 2009;30:557–576.
Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, et al. Performance of the aspartate
aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology
2011;53:726–736.
Klibansky DA, Mehta SH, Curry M, et al. Transient elastography
for predicting clinical outcomes in patients with chronic liver
disease. J Viral Hepat 2012;19:e184–e193.
Malik R, Lai M, Sadiq A, et al. Comparison of transient elastography, serum markers and clinical signs for the diagnosis of compensated cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:1562–1568.
Nudo CG, Jeffers LJ, Bejarano PA, et al. Correlation of laparoscopic liver biopsy to elasticity measurements (FibroScan) in
patients with chronic liver disease. J Gastroenterol Hepatol
2008;4:862–870.
Kirk GD, Astemborski J, Mehta SH, et al. Assessment of liver
fibrosis by transient elastography in persons with hepatitis C
virus infection or HIV-hepatitis C virus coinfection. Clin Infect
Dis 2009;48:963–972.
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
НЕСООТВЕТСТВИЕ МАРКЕРОВ И ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА
15. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple noninvasive
index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518–
526.
16. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and
staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696–699.
17. Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, et al. Ultrasound-based
transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol
2007;5:1214–1220.
18. Friedrich-Rust M, Ong MF, Martens S, et al. Performance of
transient elastography for the staging of liver fibrosis: a metaanalysis. Gastroenterology 2008;134:960–974.
19. Carrion JA, Navasa M, Bosch J, et al. Transient elastography for
diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation.
Liver Transplant 2006;12:1791–1798.
20. Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, et al. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCVrelated cirrhosis. Hepatology 2007;45:1290–1297.
21. Bureau C, Metivier S, Peron JM, et al. Transient elastography accurately predicts presence of significant portal hypertension
in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther
2008;27:1261–1268.
22. Lemoine M, Katsahian S, Ziol M, et al. Liver stiffness measurement as a predictive tool of clinically significant portal hypertension in patients with compensated hepatitis C
virus or alcohol-related cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther
2008;28:1102–1110.
23. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, et al. Prospective risk assessment for hepatocellular carcinoma development in patients
with chronic hepatitis C by transient elastography. Hepatology
2009;49:1954–1961.
24. Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, et al. Risk assessment of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients by transient
elastography. J Clin Gastroenterol 2008;42:839–843.
25. Chang HK, Park YJ, Koh H, et al. Hepatic fibrosis scan for liver
stiffness score measurement: a useful preendoscopic screening test for the detection of varices in postoperative patients
with biliary atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:323–
328.
26. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al. Diagnosis of cirrhosis
by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut
2006;55:403–408.
cg&h 2013_3.indd 125
125
27. Castera L, Foucher J, Bernard PH, et al. Pitfalls of liver stiffness
measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010;51:828–835.
28. Lucidarme D, Foucher J, Le Bail B, et al. Factors of accuracy of
transient elastography (fibroscan) for the diagnosis of liver fibro-sis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49:1083–1089.
29. Myers RP, Crotty P, Pomier-Layrargues G, et al. Prevalence, risk
factors and causes of discordance in fibrosis staging by transient elastography and liver biopsy. Liver Int 2010;30:1471–
1480.
30. Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R, et al. Feasibility and diagnostic performance of the FibroScan XL probe for liver stiffness measurement in overweight and obese patients. Hepatology 2012;55:199–208.
31. Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R, et al. Discordance in
fibrosis staging between liver biopsy and transient elastography using the FibroScan XL probe. J Hepatol 2012;56:564–570.
32. de Ledinghen V, Wong VW, Vergniol J, et al. Diagnosis of liver
fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement: comparison between M and XL probe of FibroScan. J Hepatol
2012;56:833–839.
33. de Ledinghen V, Vergniol J, Foucher J, et al. Feasibility of liver
transient elastography with FibroScan using a new probe for
obese patients. Liver Int 2010;30:1043–1048.
Благодарности
Авторы выражают благодарность врачам, которые
вели пациентов, описанных в настоящей статье, в т. ч. Edward Doo, Theo Heller, Yaron Rotman, Brian Borg, Jordan Feld,
Rohit Loomba, Apurva Modi, Pothuraju Nagabhyru, Christopher Koh, Mazen Nourredin и Adil Abdalla, а также среднему
медицинскому персоналу Liver Diseases Branch Outpatient
Clinic.
Конфликты интересов
Все авторы являются государственными служащими.
Спонсоры
Исследование проведено при поддержке Национального института диабета и заболеваний органов пищеварения и почек, а также Национального института рака,
которые являются подразделениями Национальных институтов здоровья США.
21.05.2013 10:43:23
126
N. GARA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6 Номер 3
Дополнительная таблица 1. Сравнение случаев с совпадающими и противоречивыми результатами УЗЭ и биопсии
Показатель
Возраст, лет
Мужской пол
ИМТ, кг/м2
Белые
АлАТ, ед./л
АсАТ, ед./л
ЩФ, ед./л
Тромбоциты в 1 мкл
Альбумин, г/дл
Общий билирубин, мг/дл
Прямой билирубин, мг/дл
Длина участка биопсии
печени, мм
Количество портальных
зон на участок биопсии
ИГА
Оценка по шкале Ishak
Оценка стеатоза
Результат УЗЭ, кПа
APRI
АсАТ/АлАТ
Индекс Lok
Цирроз по
Цирроз по
Отсутствие цирроза
результатам УЗЭ результатам УЗЭ, по результатам УЗЭ
и биопсии
но не биопсии
и биопсии
(n = 14) (A)
(n = 10) (B)
(n = 85) (C)
р
(столбец A vs C)a
р
(столбец A vs В)b
р
(столбец В vs C)b
55 7
71 %
28,8 3,8
71 %
90 65
86 62
112 73
121 36
3,6 0,5
0,8 0,5
0,28 0,24
10,9 5,7
59 7
50 %
25,2 4,2
50 %
89 55
75 55
94 39
150 49
3,7 0,5
0,9 0,4
0,23 0,19
18,7 10,7
51 10
55 %
27,6 4,2
65 %
73 61
52 41
70 21
224 74
3,9 0,3
0,8 0,4
0,17 0,1
13,2 6,4
0,03
0,48
0,10
0,78
0,50
0,02
< 0,0001
< 0,0001
0,01
0,80
0,02
0,1894
0,19
0,29
0,04
0,38
0,96
0,66
0,51
0,10
0,45
0,56
0,64
0,0727
0,02
0,75
0,04
0,52
0,44
0,12
0,003
0,003
0,21
0,58
0,13
0,1815
12,0 8,2
18,2 10,7
12,8 6,3
0,7254
0,1436
0,1511
8 5 1 26,8 2,30 0,97 0,55 7 3 1 21,6 1,78 0,80 0,42 7 1 1 7,00 0,77 0,81 0,24 0,76
< 0,0001
0,30
< 0,0001
< 0,0001
0,22
< 0,0001
0,58
< 0,0001
0,12
0,38
0,48
0,16
0,17
0,69
< 0,0001
0,12
< 0,0001
0,0005
0,89
0,0003
3
1
1
15,9
1,86
0,34
0,21
4
1
1
9,7
1,71
0,18
0,19
3
1
1
2,4
0,67
0,32
0,14
АлАТ — аланинаминотрансфераза; ИГА — индекс гистологической активности; ЩФ — щелочная фосфатаза.
a
Анализ для пола и расы выполнен с помощью критерия 2, все остальные переменные — однофакторного вариационного анализа.
b
Анализ для пола и расы выполнен с помощью критерия 2, все остальные переменные — t-критерия Стьюдента.
cg&h 2013_3.indd 126
21.05.2013 10:43:23
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
Измерение плотности селезенки для оценки
степени портальной гипертензии и выявления
варикозного расширения вен пищевода у пациентов
с циррозом печени, обусловленным гепатитом C
ANTONIO COLECCHIA,a LUCIA MONTRONE,a ELEONORA SCAIOLI,a MARIA LETIZIA BACCHI-REGGIANI,b AGOSTINO COLLI,c
GIOVANNI CASAZZA,d RAMONA SCHIUMERINI,a LAURA TURCO,a ANNA RITA DI BIASE,e GIUSEPPE MAZZELLA,a LUCA MARZI,a
UMBERTO ARENA,f MASSIMO PINZANI,f,g DAVIDE FESTIa
Departments of a Clinical Medicine and b Cardiology, University of Bologna, Bologna; c Department of Medicine, A. Manzoni Hospital, Lecco;
d Department of Clinical Science, University of Milan, Milan; e Department of Pediatrics, University of Modena, Modena; f Department of
Internal Medicine and g Centre for Research, High Education and Transfer “DENOThe”, University of Florence, Florence, Italy
К статье предлагается тест для проверки знаний
(см. онлайн-приложение на сайте
http://gastro.medprint.ru/).
АКТУАЛЬНОСТЬ И ЦЕЛИ. Градиент печеночного венозного давления (ГПВД) — стандартный показатель, применяемый
для оценки тяжести портальной гипертензии (ПГ), и важный
прогностический фактор у пациентов с циррозом печени. Величина ГПВД коррелирует с наличием варикозных вен пищевода
(ВВП). В связи с тем, что точно измерить ГПВД можно только
в специализированных центрах, актуальна разработка неинвазивных методов оценки ГПВД и выявления ВВП. Мы сравнивали диагностическую ценность измерения плотности селезенки
(ПС) и плотности печени (ПП) с помощью ультразвуковой эластографии, а также других недавно появившихся неинвазивных
методов. МЕТОДЫ. ПС и ПП измеряли у 100 последовательно
включенных в исследование пациентов с циррозом печени, обусловленным гепатитом C. Пациентам проводили ультразвуковую
эластографию с помощью аппарата FibroScan, эзофагогастродуоденоскопию, биопсию печени и измеряли ГПВД. Также анализировалось отношение произведения ПП и диаметра селезенки
к числу тромбоцитов и отношение диаметра селезенки к числу
тромбоцитов. РЕЗУЛЬТАТЫ. Измерение ПС и ПП оказалось
точнее других неинвазивных методов выявления ВВП и оценки
степени ПГ. Линейная модель, включающая ПС и ПП, позволяла
достаточно точно предсказать величину ГПВД (R2 = 0,85). Внутренняя валидность полученных результатов была подтверждена
с помощью бутстреп-анализа. ВЫВОДЫ. Измерение ПС можно использовать для неинвазивной оценки и мониторинга
ПГ, а также для выявления ВВП у пациентов с циррозом печени, обусловленным гепатитом C.
Ключевые слова: спленомегалия, диагностика, прогностические
факторы, заболевание печени.
П
ортальная гипертензия (ПГ) — распространенное осложнение цирроза печени, способствующее развитию
асцита, варикозного расширения вен пищевода (ВВП) и пече-
cg&h 2013_3.indd 127
ночной энцефалопатии. Наилучший из существующих сегодня методов оценки ПГ — измерение градиента печеночного
венозного давления (ГПВД). Однако эту процедуру могут
выполнять только квалифицированные врачи в специализированных центрах, поэтому в повседневной практике она не
применяется.1 Разработка неинвазивных методов оценки стадии ПГ (например, доклиническая, клинически значимая, тяжелая) позволила бы выявлять пациентов, которым показано
измерение ГПВД, и в конечном счете оптимизировать схему
обследования пациентов с циррозом печени. В нескольких
исследованиях показано, что измерение плотности печени
(ПП) с помощью ультразвуковой эластографии (УЗЭ) представляет собой быстрый неинвазивный способ прогнозирования клинически значимой (ГПВД 10 мм рт. ст.) и тяжелой
(ГПВД 12 мм рт. ст.) степени ПГ.2-5 С другой стороны, ПП
плохо коррелирует с величиной ГПВД 12 мм рт. ст., вероятно, в связи с тем, что у таких пациентов более важную роль
начинают играть внепеченочные факторы прогрессирования
ПГ.3 Неудивительно, что ПП не подходит для выявления и
оценки тяжести ВВП.3,4,6,7 Ни один из имеющихся сегодня неинвазивных методов по точности не приближается к инвазивному измерению ГПВД и эндоскопии.8-10
Сокращения: 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; AUROC —
площадь под характеристической кривой; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ВВП — варикозное
расширение вен пищевода; ГПВД — градиент печеночного венозного давления; ИМТ — индекс массы тела; МКИ — межквартильный
интервал; МНО — международное нормализованное отношение;
ОП+(–) — отношение правдоподобия для положительного (отрицательного) результата; ПГ — портальная гипертензия; ПП — плотность
печени; ПС — плотность селезенки; Тр/Слз — отношение числа тромбоцитов к диаметру селезенки; УЗЭ — ультразвуковая эластография;
ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия.
© 2012 by the AGA Institute
0016-5085/$36.00
http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2012.05.035
GASTROENTEROLOGY 2012;143:646–654
21.05.2013 10:43:23
128
A. COLECCHIA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Важную роль в патогенезе ПГ играет спленомегалия, поскольку она увеличивает приток крови от внутренних органов.11 Хотя спленомегалия часто встречается у пациентов с
циррозом печени и ПГ, данные о связи между размером селезенки и выраженностью ПГ и ВВП противоречивы.11-13 Предсказать наличие ВВП по клиническим показателям, характеризующим спленомегалию, попытались Giannini et al.,14,15
предложившие использовать отношение числа тромбоцитов
к диаметру селезенки (Тр/Слз), измеренному с помощью
УЗИ, и Kim et al.7 Недавно в крупномасштабной модели ПГ
на животных было показано, что плотности селезенки (ПС),
измеренная с помощью магнитно-резонансной эластографии, напрямую коррелирует с ГПВД.16 Соответственно было
предложено выявлять ВВП у пациентов с циррозом печени
путем измерения ПС с помощью УЗЭ.17 Это предложение
весьма заманчиво, поскольку при циррозе печени спленомегалия помимо застоя вследствие ПГ обусловлена увеличением
массы и активацией лимфоидной ткани, усилением ангиогенеза и фиброзом.11,18 Тем не менее взаимосвязь между ПС
и осложнениями ПГ, такими как ВВП, до сих пор четко не
охарактеризована. Данное исследование предпринято с целью изучить взаимосвязь между ПС, измеренной с помощью
УЗЭ (FibroScan; Echosens, Франция), и ПГ (оцениваемой по
ГПВД), а также возможность выявить с помощью ПС наличие ВВП в группе из 100 последовательно включенных в исследование пациентов с циррозом печени, обусловленным
гепатитом C, без клинически выраженных осложнений.
Пациенты и методы
Пациенты и дизайн исследования
Исследование проводилось в специализированном центре
при кафедре клинической медицины Университета Болоньи
(Италия).
С сентября 2009 г. по февраль 2011 г. 141 пациент с
впервые выявленным хроническим поражением печени, обусловленным гепатитом C, был отобран для участия в исследовании. 11 пациентов исключены из исследования в связи с
наличием осложнений (2 случая гепатоцеллюлярного рака,
1 случай тромбоза воротной вены, 5 случаев умеренно выраженного асцита, 3 случая кровотечения из вен пищевода),
17 — в связи с тем, что диагноз цирроза печени не был подтвержден гистологически. В результате в исследование вошло
113 пациентов с циррозом печени, обусловленным гепатитом C, без клинически выраженных осложнений (рис. 1). Отсутствие осложнений означало главным образом отсутствие
выраженного асцита, поскольку он затрудняет проведение
УЗЭ.19. Пациентов тщательно отбирали по клиническим,
биохимическим (число тромбоцитов, международное нормализованное отношение [МНО], протромбиновое время,
активность аспартатаминотрансферазы [АсАТ] и аланинаминотрансферазы [АлАТ], уровень альбумина и билирубина,
активность псевдохолинэстеразы, общий уровень холестерина) и ультразвуковым (края печени; размер левой, правой
и хвостатой долей печени; биполярный диаметр селезенки;
переднезадний диаметр ствола воротной вены; кровоток в
воротной вене; кровоток в печеночных венах; резистивный
индекс) показателям.
Биопсия печени для подтверждения диагноза цирроза потребовалась 22 (19,5 %) пациентам. Ни у одного из участников на момент клинического обследования не было выраженного асцита, острого заболевания печени, сопутствующих
cg&h 2013_3.indd 128
Пациенты с вновь выявленным хроническим поражением
печени вследствие гепатита C
(n = 141)
Исключены из исследования (n = 28)
Хронический гепатит (n = 17)
Гепатоцеллюлярный рак (n = 2)
Кровотечение из вен пищевода (n = 3)
Тромбоз воротной вены (n = 1)
Умеренный и тяжелый асцит (n = 5)
Включены в исследование (n = 113)
Достоверные
результаты УЗЭ
(n = 100)
Недостоверные результаты УЗЭ (n = 13)
ПС и ПП (n = 7; ИМТ > 30)
Только ПС (газ в толстой кишке, n = 3;
ПЗДС < 4 см, n = 3)
Рис. 1. Схема исследования
ПЗДС — переднезадний диаметр селезенки.
гепатита B или ВИЧ-инфекции, метаболического поражения
печени, аутоиммунного гепатита и заболеваний желчных путей. Кроме того, ни один из пациентов во время исследования
не принимал противовирусные средства, -адреноблокаторы
или диуретики. Все участники удовлетворяли требованию отсутствия злоупотребления алкоголем в течение 6 мес. перед
началом исследования. Из исследования исключали пациентов, состояние которых могло повлиять на результаты УЗЭ
(например, лиц с сердечной недостаточностью), а также тех,
кому проведение этой процедуры противопоказано (например, беременных).
Каждого участника обследовали по 3-дневному протоколу:
1-й день — клинические и биохимические исследования, УЗИ
органов брюшной полости, измерение ПП и ПС с помощью
УЗЭ; 2-й день — измерение ГПВД; 3-й день — эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). В течение недели были обследованы
все участники. Биохимические тесты включали определение
активности АсАТ, АлАТ и -глутамилтрансферазы, уровня
билирубина, тромбоцитов, протромбинового времени и альбумина. Все, кто проводил обследование, работали независимо друг от друга и не были осведомлены о результатах других
клинических, лабораторных и инструментальных тестов у
данного пациента. УЗЭ выполняли штатные сотрудники (A.C.
и L.M.) с большим опытом в области УЗЭ, а также в области
УЗИ органов брюшной полости.
Исследование одобрено этическим комитетом университетской больницы Св. Урсулы-Мальпиги (Болонья, Италия). Всем
участникам разъяснили суть исследования; каждый из них дал
письменное информированное согласие на участие перед началом исследования в соответствии с принципами Хельсинкской
декларации (Эдинбургский пересмотр, 2000 г.).
Исследование осуществляли в соответствии со стандартами проведения исследований, посвященных точности диагностических методов (Standards for Reporting of Diagnostic
Accuracy — STARD).20
Эзофагогастродуоденоскопия
Всем участникам эндоскопию проводил A.C. Эндоскопические изменения классифицировали следующим образом:
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
ПЛОТНОСТЬ СЕЛЕЗЕНКИ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ТЯЖЕСТИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
I степень — вены спадаются при раздувании воздухом; II степень — отдельные узлы выступают в просвет пищевода, несмотря на раздувание воздухом; III степень — конгломераты
узлов, не спадающиеся при раздувании воздухом. Отмечали
также наличие продольных красных полос («красных маркеров»). Согласно критериям, предложенным на V согласительной конференции в Бавено, варикозное расширение вен
пищевода считалось выраженным при наличии эндоскопических изменений II степени и выше.21
Измерение ГПВД
Всем пациентам измеряли ГПВД под местной анестезией;
катетер с датчиком вводили в правую внутреннюю яремную
вену по методу Сельдингера. Под контролем рентгеноскопии и под постоянным мониторингом ЭКГ и АД баллонный катетер 7F (Medi-Tech Boston Scientific Cork, Ирландия) проводили в правую печеночную вену для измерения
давления заклинивания и свободного давления. Полноту
окклюзии контролировали путем введения 5 мл йодсодержащего рентгеноконтрастного средства (Iopamiro 370;
Bracco, Италия). ГПВД рассчитывали как разность между
давлением заклинивания и свободным давлением в печеночной вене. Все измерения повторяли трижды, запись проводили с помощью многоканального регистратора. Выделяли
следующие уровни ГПВД: < 5 мм рт. ст. — отсутствие гипертензии в печеночных синусоидах; 6–9 мм рт. ст. — преклиническая ПГ; 10 мм рт. ст. — клинически выраженная
ПГ; 12 мм рт. ст. — тяжелая ПГ.16 Коэффициент вариации
измерений ГПВД был менее 4 %
Биопсия печени
Чрескожную биопсию печени проводили под контролем
УЗИ с помощью полуавтоматической модифицированной
иглы Менгини 18G (HS Hospital Service SPA, Италия); биоптат брали из правой доли. Биопсию выполняли натощак
(> 12 ч после последнего приема пищи) при условии, что активность протромбина превышала 50 %, а число тромбоцитов
было более 50 000/мкл.
Измерение ПП
ПП измеряли с помощью аппарата FibroScan не ранее чем
через 6 ч после последнего приема пищи; предварительно
проводили УЗИ органов брюшной полости. Как уже было
отмечено, обследование осуществляли два врача, имеющие
опыт применения УЗИ и УЗЭ (A.C. и L.M.). У FibroScan есть
3,5-МГц ультразвуковой датчик, расположенный на оси вибратора. Низкоамплитудные низкочастотные колебания
(50 Гц) передаются ткани печени, вызывая формирование
упругой сдвиговой волны, которая проходит через паренхиму
печени. Измерения проводили в соответствии с рекомендациями группы по исследованию ПП Elastica Итальянской ассоциации по изучению болезней печени.19 Для каждого пациента величину ПП считали измеренной правильно, если число
успешных измерений превышало 60 %, а межквартильный
интервал (МКИ) составлял менее 30 % медианы.
Измерение ПС
ПС измеряли с помощью аппарата FibroScan с тем же
датчиком, что и ПП, не ранее чем через 6 ч после последнего приема пищи под контролем УЗИ. Рекомендации по
измерению ПС с помощью FibroScan отсутствуют, поэтому мы пользовались рекомендациями, разработанными для
измерения ПП (те же значения частоты успешных измере-
cg&h 2013_3.indd 129
129
ний, МКИ и отношения МКИ к медиане), скорректированными в соответствии с анатомическими особенностями
селезенки. В положении пациента лежа на спине с максимально отведенной левой рукой датчик помещали в межреберный промежуток, где селезенка визуализировалась
при УЗИ. В соответствии с техническими особенностями
FibroScan пациентов, у которых толщина паренхимы селезенки менее 4 см, исключали из анализа. Другие критерии
исключения — асцит, тяжелое ожирение, недостаточно
широкий для использования датчика FibroScan межреберный промежуток.
Чтобы оценить воспроизводимость измерений ПС, было
проведено предварительное исследование с участием 60 лиц,
не включенных в настоящее исследование. Воспроизводимость измерений, сделанных одним и тем же исследователем,
составила 96 %, сделанных разными исследователями — 94 %.
Неинвазивная оценка тяжести ПГ и наличия ВВП
Для каждого пациента рассчитывали предложенное
Giannini et al.14,15 отношение Тр/Слз и отношение произведения ПП и диаметра селезенки к числу тромбоцитов
(ПП Слз/Тр).7
Статистический анализ
Категориальные данные представлены в виде абсолютных величин (процентов), непрерывные — в виде медианы
(диапазона). При групповых сравнениях для непрерывных
переменных использовался критерий Манна—Уитни, для
категориальных переменных — критерий 2. Линейную корреляцию между неинвазивными показателями и ГПВД оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона (r). Для
каждого из диагностических параметров (возраст, активность
аминотрансфераз, число тромбоцитов, диаметр селезенки, отношение Тр/Слз, ПП, ПС, величина ПП Слз/Тр) строили
график, связывающий чувствительность и специфичность,
и рассчитывали площадь под характеристической кривой
(AUROC).
Пороговые значения выбирали в зависимости от того, с какой целью применяется метод: для подтверждения диагноза
использовали максимальное отношение правдоподобия для
положительного результата (ОП+), для исключения — минимальное отношение правдоподобия для отрицательного
результата (ОП–). Для каждой пороговой величины рассчитывали чувствительность, специфичность, ОП+, ОП– и соответствующие 95%-е доверительные интервалы (95% ДИ).
AUROC для каждого неинвазивного метода выявления ВВП
и определения степени ПГ сравнивали с помощью непараметрического критерия.22 В качестве уровня статистической
значимости была выбрана величина p < 0,05.
Чтобы определить, какая модель позволяет прогнозировать величину ГПВД, использовали линейный регрессионный анализ. В качестве прогностических факторов рассматривались возраст, пол, уровень альбумина, активность
АлАТ, АсАТ, уровень билирубина, тяжесть поражения по
классификации Child—Pugh, данные ЭГДС, МНО, диаметр
селезенки, число тромбоцитов, отношение Тр/Слз, ПП, ПС,
величина ПП Слз/Тр. На первом этапе анализировались
однофакторные модели с ГПВД в качестве зависимой переменной. Затем была составлена модель, включавшая все прогностические факторы. На каждом этапе из нее исключали
по одной переменной, имеющей максимальное значение
байесовского информационного критерия (критерия Шварца).23 Процедуру удаления переменных прекращали после
21.05.2013 10:43:23
130
A. COLECCHIA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
того, как после удаления очередной переменной величина
указанного критерия возрастала. Так была получена наилучшая из моделей, которая в окончательном варианте имела минимальное значение байесовского информационного
критерия. Прогностическую ценность модели оценивали с
помощью R2.
Внутреннюю валидность модели подтверждали с помощью
бутстреп-анализа. В ходе анализа на 1000 повторных выборок
определяли скорректированный с учетом оптимизма R2.24 Все
виды статистического анализа проводили с использованием
программы SAS (версия 9.2; SAS Institute Inc, США).
ПС в связи с помехой в виде легочной паренхимы или газа в
толстой кишке. У 3 участников переднезадний диаметр селезенки был менее 4 см (см. рис. 1).
Характеристики остальных 100 пациентов представлены в
табл. 1. У 53 (53 %) из них имелось ВВП: у 27 (51 %) — I степени, у 20 (38 %) — II степени, у 6 (11 %) — III степени. У 7
из 13 исключенных пациентов также обнаружено ВВП. Значения медианы возраста, активности АсАТ, уровня билирубина
и альбумина, МНО, числа тромбоцитов, диаметра селезенки,
тяжести поражения по классификации Child—Pugh и ГПВД у
пациентов с или без ВВП статистически значимо различались
(см. табл. 1), чего нельзя сказать о значениях медианы ИМТ.
Пациенты с ВВП были старше, чем без ВВП (55 vs 50 лет;
p = 0,042), а пациенты с клинически значимой ПГ старше,
чем пациенты с доклинической стадией ПГ (55 vs 48 лет;
p = 0,015).
У всех пациентов ГПВД > 5 мм рт. ст. У 35 (35 %) пациентов выявлена доклиническая стадия ПГ (ГПВД 5,
но < 10 мм рт. ст.). У 65 (65 %) пациентов наблюдалась клинически выраженная ПГ (ГПВД 10 мм рт. ст.), причем
у 54 (83 %) из них — тяжелая ПГ (ГПВД 12 мм рт. ст.).
У 11 (17 %) больных ГПВД находился в диапазоне 10–
12 мм рт. ст. Значения медианы уровня альбумина и билирубина, МНО, числа тромбоцитов, диаметра селезенки, тяжести
поражения по классификации Child—Pugh, ИМТ и частоты
ВВП статистически значимо различались у пациентов с доклинической и клинически выраженной ПГ (см. табл. 1).
Результаты
Характеристика пациентов
У 13 (11,5 %) из 113 включенных в исследование пациентов измерения ПС или ПП оказались сомнительными,
т. е. достоверные измерения вообще отсутствовали либо
были ненадежными (< 10 достоверных измерений, МКИ
> 30 % медианы, либо число успешных измерений было
ниже 60 %).25 Пациентов с сомнительными измерениями исключили из анализа. В частности, у 7 участников ПС и ПП
не удалось определить из-за высокого индекса массы тела
(ИМТ > 30 кг/м2): у 5 пациентов получено менее 10 достоверных измерений, у 2 пациентов МКИ > 30 % медианы.
У 6 участников не удалось получить достоверные измерения
Таблица 1. Основные характеристики пациентов (n = 100) в зависимости от наличия ВВП и степени ПГ
ВВП
Средний возраст
(диапазон), лет
Мужчины, n (%)
Медиана (диапазон) ИМТ,
кг/м2
Медиана (диапазон)
активности АлАТ, МЕ/л
Медиана (диапазон)
активности АсАТ, МЕ/л
Медиана (диапазон)
уровня альбумина, г/дл
Медиана (диапазон)
уровня билирубина,
мг/дл
Медиана (диапазон) МНО
Медиана (диапазон) числа
тромбоцитов, 109/л
Медиана (диапазон)
диаметра селезенки, см
Тяжесть поражения по
классификации Child—
Pugh, n (%)
A
B
Медиана (диапазон) ГПВД,
мм рт. ст.
ВВП, n (%)
cg&h 2013_3.indd 130
ПГ
p
Клинически
выраженная ПГ
(n = 65)
Доклиническая
стадия ПГ
(n = 35)
0,0422
55 (47–84)
48 (40–81)
0,015
31 (66)
24,5 (17,5–37,3)
0,44
0,0829
49 (75,3)
25,8 (18,0–33,7)
22 (62,8)
24,3 (17,5–37,3)
0,350
0,0377
53 (15–207)
48 (24–102)
0,3974
53 (15–182)
48 (28–207)
0,465
47 (12–290)
61 (12–290)
41 (23–120)
0,0280
52 (12–241)
39 (25–290)
0,050
4,0 (2,3–4,9)
3,7 (2,3–4,0)
4,2 (3,1–4,9)
0,0001
3,7 (2,3–3,8)
4,2 (3,2–4,9)
0,0001
0,84 (0,3–8,4)
1,1 (0,9–8,4)
0,7 (0,3–3,2)
0,0002
1,06 (0,8–8,4)
0,7 (0,3–2,7)
0,0001
1,11 (0,97–1,81)
121 (47–303)
1,21 (1,0–1,81)
102 (47–303)
1,03 (0,97–1,41)
183 (83–276)
0,0001
0,0001
1,2 (1,08–1,81)
104 (47–303)
1,01 (0,97–1,32)
189 (60–276)
0,0001
0,0001
13,75 (9,7–24,0)
14,7 (10,0–24,0)
12 (9,7–15,2)
0,0001
14,5 (10,0–24,0)
12,0 (9,7–14,3)
0,0001
45 (96)
2 (4)
9 (5–17)
0,0001
32 (49,2)
33 (50,7)
35 (100)
0 (0)
0,0001
52 (98,1)
1 (1,9)
0,0001
Всего
(n = 100)
ВВП есть
(n = 53)
ВВП нет
(n = 47)
54 (40–84)
55 (43–84)
50 (40–73)
71 (71)
25 (17,5–37,3)
40 (75,5)
25,8 (18,0–33,7)
50 (15–207)
68 (68)
32 (32)
12 (5–32)
23 (43)
30 (57)
15 (9–32)
p
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
131
ПЛОТНОСТЬ СЕЛЕЗЕНКИ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ТЯЖЕСТИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Таблица 2. Различные неинвазивные показатели у пациентов с ВВП и без ВВП, а также у пациентов с ПГ разной степени тяжести
(n = 100)
ВВП
Всего
(n = 100)
22,5 (13,0–43,2)
52,9 (28,0–75,0)
2,51 (0,34–19,7)
927 (208–2424)
ПП, кПа
ПС, кПа
ПП Слз/Тр
Тр/Слз, 109
ВВП есть
(n = 53)
26,4 (14,0–43,2)
58,6 (41,2–75,0)
4,15 (1,32–19,7)
686 (208–2370)
ВВП нет
(n = 47)
15,9 (13,0–25,0)
39,0 (28,0–54,0)
1,0 (0,34–4,59)
1505 (553–2424)
Клинически
выраженная ПГ
(n = 65)
24,2 (16,6–43,2)
56,0 (46,0–75,0)
3,83 (1,85–19,7)
734,7 (208–2170)
p
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
ПГ
Доклиническая
стадия ПГ
(n = 35)
15,6 (13,0–21,2)
37,0 (28,0–52,5)
0,92 (0,34–6,3)
1627 (364–2424)
p
0,0001
0,0001
0,0001
0,0001
ПРИМЕЧАНИЕ. Все данные представлены в виде медианы (диапазона).
Прогностическая ценность различных
неинвазивных методов выявления ВВП
и определения степени ПГ
крайней мере одно различие по AUROC для неинвазивных методов (p = 0,032 для наличия ВВП; p = 0,0159 для
ГПВД 12 мм рт. ст.; p = 0,0293 для ГПВД 10 мм рт. ст.).
В частности, статистически значимо различались AUROC
для ПС и других неинвазивных методов в диагностике ВВП
(AUROC ПС = 0,941 vs AUROC Тр/Слз = 0,857, p = 0,05),
выявлении ГПВД 10 мм рт. ст (AUROC ПС = 0,966
vs AUROC ПП Слз/Тр = 0,907, p = 0,05; AUROC
ПС = 0,966 vs AUROC Тр/Слз = 0,847, p = 0,007) и ГПВД
12 мм рт. ст. (AUROC ПС = 0,959 vs AUROC ПП Слз/
Тр = 0,899, p = 0,048; AUROC ПС = 0,959 vs AUROC Тр/
Слз = 0,828, p = 0,003). Статистически значимых различий
между AUROC ПС и AUROC ПП не отмечено (ВВП: 0,941
vs 0,899, p = 0,133; ГПВД 10 мм рт. ст.: 0,966 vs 0,920,
p = 0,099; ГПВД 12 мм рт. ст.: 0,959 vs 0,919, p = 0,129).
Точность прогнозирования ГПВД > 12 мм рт. ст. с помощью ПС была статистически значимо выше, чем с помощью
отношения Тр/Слз (AUROC ПС 0,919 vs AUROC Тр/Слз
0,828; p = 0,038). Более того, в диагностике ВВП ПС и измерение ГПВД почти не различались по AUROC (0,94,
95% ДИ 0,90–0,98, vs 0,94, 95% ДИ 0,89–0,99 соответственно; p = 0,919). В тех случаях, когда по ПС определяли
необходимость проведения ЭГДС, лишь 1 из 100 обследованных пациентов не провели бы необходимое исследование (ложноотрицательный результат). При включении
в анализ 13 пациентов, которым не удалось измерить ПС,
частота ложноотрицательных результатов возросла бы до 8
(7,1 %) из 113.
Как видно из данных табл. 2, пациенты с или без ВВП
статистически значимо различались во величине медианы
разных неинвазивных показателей (ПП, ПС, ПП Слз/Тр,
Тр/Слз). Однако при сравнении подгрупп с ВВП разной
степени тяжести (I, II и III) статистически значимых различий не выявлено. В частности, медианы ПП и ПС составили соответственно 25,7 и 54,0 кПа при ВВП I степени, 28,1
и 62,5 кПа при ВВП II степени, 29,2 и 60,0 кПа при ВВП
III степени (величина p статистически незначима). Кроме
того, статистически значимые различия по всем неинвазивным показателям обнаружены между пациентами с клинически выраженной (ГПВД > 10 мм рт. ст.) и доклинической
(ГПВД < 10 мм рт. ст.) ПГ (см. табл. 2).
Более того, выявлена статистически значимая положительная корреляция между ГПВД и всеми неинвазивными показателями. Самая сильная связь отмечена между ГПВД и ПС
(r = 0,885, p = 0,0001), а также между ГПВД и ПП (r = 0,836,
p = 0,0001) (рис. 2).
В табл. 3 представлены характеристики неинвазивных
методов выявления ВВП и оценки степени ПГ. С использованием характеристической кривой для каждого метода
было получено два пороговых значения: одно соответствовало максимальной величине ОП+ для подтверждения
диагноза, другое — минимальному ОП– для исключения
диагноза. При сравнительном анализе обнаружено по
35
30
25
20
15
10
25
20
15
10
5
5
0
p = 0,0000
R2 = 0,78
30
ГПВД, мм рт. ст.
ГПВД, мм рт. ст.
35
p = 0,0000
R2 = 0,70
10
20
30
40
50
Плотность печени, кПа
60
70
0
10
20
30
40
50
60
Плотность селезенки, кПа
70
Рис. 2. Линейный регрессионный анализ. Слева: корреляция между градиентом печеночного венозного давления (ГПВД) и плотностью печени.
Справа: корреляция между ГПВД и плотностью селезенки. Пациенты с варикозными венами пищевода (ВВП) обозначены темными кружками, пациенты без ВВП — белыми кружками
cg&h 2013_3.indd 131
21.05.2013 10:43:23
132
A. COLECCHIA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Таблица 3. Характеристики неинвазивных методов выявления ВВП и оценки степени ПГ
Показатель
ВВП
ГПВД 10
мм рт. ст.
ГПВД 12
мм рт. ст.
Порог
Чувствительность
Специфичность
ОП+
ОП–
ПП
ПП
ПС
ПС
ПП Слз/Тр
ПП Слз/Тр
Тр/Слз
Тр/Слз
ПП
Исключить
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
Цель
< 16,4
25,0
< 41,3
55,0
< 1,32
3,83
< 1883
513
< 16,0
0,962 (0,870–0,995)
0,566 (0,423–0,702)
0,981 (0,899–1,000)
0,717 (0,577–0,832)
0,981 (0,899–1,000)
0,604 (0,460–0,735)
0,981 (0,899–1,000)
0,264 (0,153–0,403)
0,954 (0,871–0,990)
0,596 (0,443–0,736)
0,979 (0,887–0,999)
0,660 (0,507–0,791)
0,957 (0,855–0,995)
0,638 (0,485–0,773)
0,979 (0,887–0,999)
0,255 (0,139–0,403)
0,979 (0,887–0,999)
0,686 (0,507–0,831)
2,38 (1,68–3,38)
26,6 (3,77–187,60)
2,88 (1,93–4,30)
16,85 (4,30–66,1)
2,71 (1,85–3,97)
28,38 (4,03–199,70)
1,32 (1,11–1,56)
12,42 (1,7–90,9)
3,03 (1,86–4,97)
0,063 (0,016–0,252)
0,443 (0,325–0,605)
0,029 (0,004–0,202)
0,296 (0,192–0,456)
0,030 (0,004–0,208)
0,405 (0,290–0,566)
0,074 (0,010–0,547)
0,752 (0,636–0,888)
0,067 (0,022–0,208)
ПП
ПС
ПС
ПП Слз/Тр
ПП Слз/Тр
Тр/Слз
Тр/Слз
ПП
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
24,2
< 40,0
52,8
< 0,927
3,75
< 2340
695
< 16,4
0,523 (0,395–0,649)
0,985 (0,917–1,000)
0,769 (0,648–0,865)
0,985 (0,917–1,000)
0,523 (0,395–0,649)
0,985 (0,917–1,000)
0,477 (0,351–0,605)
0,981 (0,901–1,000)
0,971 (0,851–0,999)
0,743 (0,567–0,875)
0,971 (0,851–0,999)
0,543 (0,366–0,712)
0,971 (0,851–0,999)
0,143 (0,048–0,303)
0,971 (0,851–0,999)
0,630 (0,475–0,768)
18,31 (2,62–128,10)
3,83 (2,18–6,73)
26,92 (3,88–186,70)
2,15 (1,50–3,09)
18,31 (2,62–128,10)
1,15 (1,00–1,32)
16,69 (2,38–117,20)
2,66 (1,82–3,88)
0,491 (0,378–0,637)
0,021 (0,003–0,146)
0,238 (0,152–0,372)
0,028 (0,004–0,203)
0,491 (0,378–0,637)
0,108 (0,013–0,886)
0,538 (0,424–0,684)
0,029 (0,004–0,207)
ПП
ПС
ПС
ПП Слз/Тр
ПП Слз/Тр
Тр/Слз
Тр/Слз
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
Исключить
Подтвердить
25,0
< 41,3
55,0
< 0,996
4,15
< 1588
513
0,556 (0,414–0,691)
0,981 (0,901–1,000)
0,722 (0,584–0,835)
0,981 (0,901–1,000)
0,500 (0,361–0,639)
0,944 (0,846–0,988)
0,259 (0,150–0,397)
0,978 (0,885–0,999)
0,674 (0,520–0,805)
0,978 (0,885–0,999)
0,500 (0,349–0,651)
0,978 (0,885–0,999)
0,457 (0,309–0,610)
0,978 (0,885–0,999)
25,56 (3,62–180,20)
3,01 (1,98–4,57)
33,22 (4,75–232,50)
1,96 (1,47–2,63)
23,0 (3,25–162,80)
1,74 (1,32–2,28)
11,93 (1,63–87,30)
0,454 (0,336–0,614)
0,027 (0,004–0,194)
0,284 (0,184–0,437)
0,037 (0,005–0,264)
0,511 (0,390–0,670)
0,122 (0,039–0,382)
0,757 (0,643–0,892)
На рис. 3 представлены величины ПП и ПС у пациентов с
и без ВВП, у пациентов с ГПВД < 10 и 10 мм рт. ст., а также
у пациентов с ГПВД < 12 и 12 мм рт. ст. Указанные здесь же
пороговые величины для подтверждения и исключения диагноза свидетельствуют о преимуществе ПС в выявлении наличия либо отсутствия ВВП и оценке уровня ГПВД.
Оценка ГПВД с помощью неинвазивных методов
В табл. 4 представлены значения R2 и величины p для всех
переменных, включенных в анализ однофакторных моделей.
В наилучшую прогностическую модель для ГПВД вошли ПС
и ПП. Окончательное уравнение выглядит следующим образом: ГПВД = –4,44 + 0,241 ПП + 0,226 ПС (R2 = 0,85;
p < 0,0001). Внутреннюю валидность модели проверяли с помощью бутстреп-анализа; величина R2 с коррекцией на оптимизм составила 0,82.
Обсуждение
Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что
ПС можно использовать в качестве неинвазивного диагностического показателя у пациентов с циррозом печени. Измерение ПС позволяет с высокой точностью выявить ВВП. В то
же время по данным линейной модели ПС и ПП служат независимыми прогностическими факторами величины ГПВД и
обладают достаточной прогностической ценностью.
Спленомегалия часто встречается у пациентов с циррозом печени, однако ее клиническая значимость, а также связь
cg&h 2013_3.indd 132
между размером селезенки и ПГ (или наличием ВВП) остаются спорными.11-13 Поэтому параметры, характеризующие
селезенку, не очень активно разрабатывались и изучались в
качестве неинвазивных диагностических и прогностических
показателей. Точный механизм увеличения селезенки при
циррозе печени и ПГ полностью не изучен, однако ясно, что
причиной спленомегалии служит не только застой крови, но и
гиперпластические изменения в ткани селезенки, обусловленные процессами ангиогенеза и фиброза, а также увеличением
массы лимфоидной ткани и активацией ее элементов.11,18 Все
эти изменения ведут к увеличению ПС, которую, как уже сообщили другие исследователи, можно измерить с помощью
УЗЭ.17,19 Примечательно, что сильная корреляция между ПС
и уровнем ГПВД > 5 мм рт. ст. свидетельствует, что ПС увеличивается параллельно прогрессированию ПГ и цирроза печени. Следовательно, область применения ПС гораздо шире,
чем ПП, по-видимому, в связи с возрастанием вклада внепеченочных факторов в прогрессирование ПГ.2-5 ПП связана с
увеличением сопротивления печеночных сосудов, обусловленным фиброзом, но не отражает сложных гемодинамических изменений, свойственных поздним стадиям ПГ, в первую
очередь так называемый гипердинамический синдром и сброс
крови из портального кровотока в системный.26,27
Представляет интерес высокая диагностическая точность
ПС (оцениваемая по AUROC) при выявлении ВВП и определении стадии ПГ (ГПВД 10 или 12 мм рт. ст.). В частности,
в диагностике ВВП пороговому значению ПС < 41,3 соответствует ОП–, равное 0,029. Таким образом, ПС, по-видимому,
позволяет достоверно исключить наличие ВВП и дает возмож-
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
ПЛОТНОСТЬ СЕЛЕЗЕНКИ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ТЯЖЕСТИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
133
80
55
Плотность печени, кПа
Плотность селезенки, кПа
70
60
Подтверждение
диагноза
(55 кПа)
50
40
Исключение
диагноза
(41,3 кПа)
45
35
25
15
30
ГПВД < 12
Подтверждение
диагноза
(25 кПа)
Исключение
диагноза
(16,4 кПа)
ГПВД ≥ 12
ГПВД < 12
20
ГПВД ≥ 12
5
80
55
Плотность печени, кПа
Плотность селезенки, кПа
70
60
50
40
Подтверждение
диагноза
(52,8 кПа)
Исключение
диагноза
(40 кПа)
30
20
ГПВД < 10
мм рт. ст.
45
35
25
Подтверждение
диагноза
(24,2 кПа)
15
Исключение
диагноза
(16 кПа)
ГПВД < 10
мм рт. ст.
ГПВД < 10
мм рт. ст.
ГПВД < 10
мм рт. ст.
5
80
55
45
60
Подтверждение
диагноза
(55 кПа)
50
40
Исключение
диагноза
(41,3 кПа)
35
25
15
30
ВВП
(нет)
20
ность разработать новую схему обследования, согласно которой ЭГДС показана только пациентам с ПС > 41,3. Важно отметить также, что AUROC этих показателей при использовании
ПС и ГПВД для выявления ВВП близки по значению.
Еще более привлекательной кажется возможность неинвазивной оценки ГПВД с помощью ПС и ПП. Действительно,
cg&h 2013_3.indd 133
Плотность печени, кПа
плотности селезенки и плотности
печени у пациентов с градиентом
печеночного венозного давления
(ГПВД) < 12 и 12 мм рт. ст. (соответственно A и B), с ГПВД < 10 и 10 мм рт. ст. (соответственно
C и D), а также пациентов с варикозными венами пищевода (ВВП)
и без ВВП (соответственно E и F).
Представлены также пороговые
величины для подтверждения и
исключения диагноза
Плотность селезенки, кПа
70
Рис. 3. Распределение значений
ВВП
(да)
Подтверждение
диагноза
(25 кПа)
Исключение
диагноза
(16,4 кПа)
ВВП
(нет)
ВВП
(да)
5
простая линейная модель, включающая оба показателя, похоже, позволяет точно оценить ГПВД. Следовательно, у пациентов с циррозом печени целесообразно определять и ПС, и
ПП, хотя это требует дальнейшего подтверждения. Одновременное измерение ПС и ПП особенно полезно в тех случаях,
когда оценка ПП может быть искажена вследствие быстрого
21.05.2013 10:43:23
134
A. COLECCHIA et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Таблица 4. Значения R2 и p для всех переменных, включенных
в анализ однофакторной модели
Переменная
Возраст
Пол
ППa
ПСa
Число тромбоцитов
Диаметр селезенки
Тр/Слз
ПП Слз/Тр
Активность АлАТ
Активность АсАТ
МНО
Уровень альбумина
Уровень билирубина
Индекс Child—Pugh
Однофакторная
модель
p
R2
0,0197
0,1637
0,0108
0,3026
0,6992
< 0,0001
0,7833
< 0,0001
0,2459
< 0,0001
0,1295
0,0002
0,2366
< 0,0001
0,2603
< 0,0001
0,0002
0,8948
0,0238
0,1254
0,1479
< 0,0001
0,1909
< 0,0001
0,1356
0,0002
0,4880
< 0,0001
Многофакторная
модель
R2
p
0,8518
< 0,0001
< 0,0001
ПРИМЕЧАНИЕ. Прогностическое уравнение:
ГПВД = –4,44 + 0,241 ПП + 0,226 ПС.
a
Переменные, которые вошли в окончательную многофакторную модель.
нарастания (или ослабления) активности воспалительных и
некротических процессов в печени. В целом это означает, что
ПС лучше, чем ПП и прочие изученные в настоящей работе
неинвазивные показатели, отражает изменения гемодинамики внутренних органов, ведущие к формированию ВВП.
Сходная гипотеза выдвинута в работе Stefanescu et al.,17 изучавших корреляцию между величиной ПС и наличием ВВП,
и в предварительном сообщении28 о связи между ПС, ГПВД
и наличием ВВП у небольшого числа пациентов. Результаты
нашего исследования свидетельствуют в пользу этих гипотез
и демонстрируют еще более высокую диагностическую точность ПС, выявленную при изучении большой группы пациентов с циррозом печени, обусловленным гепатитом C.
Все эти наблюдения подтверждают возможность использования ПС в качестве нового диагностического показателя
у пациентов с циррозом печени и ПГ, однако ряд технических
особенностей уменьшают область применения и воспроизводимость этого метода. С технической точки зрения перед
измерением ПС с помощью УЗЭ важно провести тщательное УЗИ селезенки, чтобы убедиться, что ультразвуковой луч
проходит через паренхиму селезенки. Если переднезадний
диаметр селезенки меньше 4 см, измерить ПС невозможно.
В связи с высокой распространенностью спленомегалии в изучаемой нами когорте лишь 3 пациента были исключены из
исследования из-за технических ограничений метода. Другая
техническая сложность состоит в том, что верхний предел
плотности ткани для аппарата FibroScan составляет 75 кПа.
Для измерения ПП этого достаточно. Пороговые значения
ПС для тех же величин ГПВД выше, чем значения ПП, т. е. пороговая величина 75 кПа может оказаться недостаточной для
измерения ПС. Тем не менее выявленные у 12 пациентов значения ПП, равные 75 кПа, не повлияли на прогностическую
ценность метода, поскольку у всех больных подтверждены высокий уровень ГПВД (> 12 мм рт. ст.) и наличие ВВП.
Кроме того, мы обнаружили, что у пациентов с гепатитом C и циррозом печени высокой диагностической точностью обладает показатель ПП Слз/Тр. До настоящего вре-
cg&h 2013_3.indd 134
мени этот показатель изучался лишь у пациентов с циррозом
печени, обусловленным гепатитом B.7 Примечательно, что
при добавлении к ПП параметров, характеризующих состояние селезенки (диаметр селезенки, число тромбоцитов), точность комбинированного показателя в диагностике ВВП достигает такого же уровня, как и точность ПС. В целом данное
наблюдение подтверждает, что при диагностике ВВП наряду
с ПП следует использовать параметры, отражающие внепеченочные гемодинамические изменения.
В недавнем исследовании подчеркнута необходимость
разработки новой классификации цирроза печени с учетом
гистологических, клинических, биологических и гемодинамических параметров.29 Четким признаком прогрессирования
цирроза печени служит постепенное увеличение давления в
портальной системе, которое можно определить с помощью
ГПВД. Измерение ГПВД — лучший из имеющихся на сегодня
проверенных способов разделения пациентов с циррозом печени на группы риска. В частности, ГПВД, коррелирующий с
полуколичественными и количественными гистологическими
характеристиками,30,31 позволяет наилучшим образом прогнозировать развитие ВВП и отражает декомпенсацию цирроза
печени.32,33 В то же время измерение ГПВД — инвазивная,
дорогостоящая и сложная процедура. Поэтому внедрение
неинвазивных диагностических и прогностических методов
станет большим достижением в клинической медицине. Точная оценка ГПВД с помощью простого уравнения позволяет
быстро оценить стадию цирроза печени. На основании этого
метода пациентов можно разделять на группы риска, чтобы
определить необходимость в инвазивном измерении ГПВД и
ЭГДС.
В целом результаты настоящего исследования позволили
значительно продвинуться в изучении УЗЭ, ее диагностического и прогностического потенциалов у пациентов с циррозом
печени, обусловленным гепатитом C. Полученные нами данные
свидетельствуют, что внедрение измерения ПС (возможно, наряду с определением ПП) даст возможность врачам следить за
прогрессированием ПГ и цирроза печени, начиная с ранних
стадий и заканчивая поздними, в т. ч. сопровождающимися
развитием ВВП. Наше исследование было одномоментным,
поэтому сделанные нами выводы, безусловно, необходимо подтвердить с помощью проспективных исследований.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Groszmann RJ, Wongcharatrawee S. The hepatic venous pressure gradient: anything worth doing should be done right.
Hepatology 2004;39:280–282.
Carrion JA, Navasa M, Bosch J, et al. Transient elastography for
diagnosis of advanced fibrosis and portal hypertension in patients with hepatitis C recurrence after liver transplantation.
Liver Transpl 2006;12:1791–1798.
Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, et al. Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCVrelated cirrhosis. Hepatology 2007;45:1290–1297.
Bureau C, Metivier S, Peron JM, et al. Transient elastography accurately predicts presence of significant portal hypertension
in patients with chronic liver disease. Aliment Pharmacol Ther
2008;27:1261–1268.
Lemoine M, Katsahian S, Ziol M, et al. Liver stiffness measurement as a predictive tool of clinically significant portal hypertension in patients with compensated hepatitis C virus or alcoholrelated cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1102–1110.
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
ПЛОТНОСТЬ СЕЛЕЗЕНКИ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ ТЯЖЕСТИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Kazemi F, Kettaneh A, N’kontchou G, et al. Liver stiffness measurement selects patients with cirrhosis at risk of bearing large
esophageal varices. J Hepatol 2006;45:230–235.
Kim BK, Han KH, Park JY, et al. A liver stiffness measurementbased, non-invasive prediction model for high-risk esophageal varices in B-viral liver cirrhosis. Am J Gastroenterol
2010;105:1382–1390.
De Franchis R. Non-invasive (and minimally invasive) diagnosis
of esophageal varices. J Hepatol 2008;49:520–527.
Castera L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F, et al. Early detection in
routine clinical practice of cirrhosis and esophageal varices
in chronic hepatitis C: comparison of transient elastography
(FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive
scores. J Hepatol 2009;50:59–68.
Castera L, Pinzani M. Bosch J. Non-invasive evaluation of
portal hypertension using transient elastography. J Hepatol
2012;56:696–703.
Bolognesi M, Merkel C, Sacerdoti D, et al. Role of spleen enlargement in cirrhosis with portal hypertension. Dig Liver Dis
2002;34:144–150.
Berzigotti A, Zappoli P, Magalotti D, et al. Spleen enlargement
on follow-up evaluation: a noninvasive predictor of complications of portal hypertension in cirrhosis. Clin Gastroenterol
Hepatol 2008;6:1129–1134.
Schepis F, Camma C, Niceforo D, et al. Which patients with cirrhosis should undergo endoscopic screening for esophageal
varices detection? Hepatology 2001;33:333–338.
Giannini E, Botta F, Borro P, et al. Platelet count/spleen diameter
ratio: proposal and validation of a non-invasive parameter to
predict the presence of oesophageal varices in patients with
liver cirrhosis. Gut 2003;52:1200–1205.
Giannini EG, Zaman A, Kreil A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for the noninvasive diagnosis of esophageal varices:
results of a multicenter, prospective, validation study. Am J Gastroenterol 2006;101:2511–2519.
Nedredal GI, Yin M, McKenzie T, et al. Portal hypertension correlates with splenic stiffness as measured with MR elastography.
J Magn Reson Imaging 2011;34:79–87.
Stefanescu H, Grigorescu M, Lupsor M, et al. Spleen stiffness
measurement using Fibroscan for the noninvasive assessment
of esophageal varices in liver cirrhosis patients. J Gastroenterol
Hepatol 2011;26:164–170.
Mejias M, Pras EG, Gallego J, et al. Relevance of the mTOR
signaling pathway in the pathophysiology of splenomegaly in rats with chronic portal hypertension. J Hepatol
2010;52:529–539.
Bonino F, Arena U, Brunetto MR, et al; Liver Stiffness Study
Group ‘Elastica’ of the Italian Association for the Study of the
Liver. Liver stiffness, a non-invasive marker of liver disease: a
core study group report. Antivir Ther 2010;15:69–78.
cg&h 2013_3.indd 135
135
20. Bossuyt PM, Reitsman JB, Bruns BE, et al. Towards complete
and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: the
STARD Initiative. Ann Intern Med 2003;138:40–44.
21. de Franchis R, Baveno V Faculty. Revising consensus in portal
hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on
methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.
J Hepatol 2010;53:762–768.
22. DeLon ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the
areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics
1988;44:837–845.
23. Schwarz G. Estimating the dimension of a model. Ann Statist
1978;6:461–464.
24. Steyerberg EW. Clinical prediction models: a practical approach to development, validation, and updating. New York,
NY: Springer, 2010.
25. Boursier J, Cales P. Clinical interpretation of FibroScan® results: a
real challenge. Liver Int 2010;30:1400–1402.
26. Bosch J, Navasa M, Garcia-Pagan JC, et al. Portal hypertension.
Med Clin North Am 1989;73:931–953.
27. Lim J, Groszmann RJ. Transient elastography for diagnosis of portal
hypertension in liver cirrhosis: is there still a role for hepatic venous
pressure gradient measurement? Hepatology 2007;45:1087–1090.
28. Calvaruso V, Di Marco V, Bronte F, et al. Spleen stiffness correlates with portal hypertension and increases the accuracy of
detection of esophageal varices in HCV cirrhosis (abstr). J Hepatol 2010;52:S159–S160.
29. Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, et al. Now there are many
(stages) where before there was one: in search of pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology 2010;51:1445–1449.
30. Nagula S, Jain D, Groszmann RJ, et al. Histological-hemodynamic correlation in cirrhosis-a histological classification of the
severity of cirrhosis. J Hepatol 2006;44:111–117.
31. Calvaruso V, Burroughs AK, Standish R, et al. Computer-assisted image analysis of liver collagen: relationship to Ishak
scoring and hepatic venous pressure gradient. Hepatology
2009;49:1236–1244.
32. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, et al. Beta-blockers to
prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N
Engl J Med 2005;353:2254–2261.
33. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with
compensated cirrhosis. Gastroenterology 2007;133:481–488.
Получено 12 сентября 2011 г.; принято в печать 19 мая
2012 г.
Конфликты интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
21.05.2013 10:43:23
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
Препараты для лечения гепатита С
в стадии разработки
ESPERANCE A.K. SCHAEFER, RAYMOND T. CHUNG
Massachusetts General Hospital, Department of Medicine, Gastrointestinal Unit, Boston, Massachusetts
Новые клеточные культуры для моделирования гепатита
С in vitro позволили значительно расширить знания о жизненном цикле и особенностях его возбудителя. Благодаря
этому стала возможной разработка препаратов с прицельным действием на определенные вирусные и клеточные
белки, необходимые для репликации вируса. Первыми
из них стали ингибиторы сериновой протеазы NS3/4A, которые уже применяются в клинической практике. На завершающих стадиях клинической разработки находятся
новые ингибиторы протеазы NS3/4A, препараты с другими противовирусными мишенями, такие как ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B и ингибиторы
NS5A, и противовирусные препараты, направленные на
клеточные белки, такие как ингибиторы циклофилина.
Также разрабатываются новые препараты интерферона с
улучшенной переносимостью, в частности интерферон-λ1
(интерлейкин-29). Благодаря этим новым препаратам в
ближайшие годы появятся высокоэффективные методы
лечения гепатита С с хорошей переносимостью и возможностью применения схем без интерферона.
Ключевые слова: ингибиторы протеазы, ингибиторы NS5B,
ингибиторы NS5A, противовирусные препараты с клеточной
мишенью.
Х
роническим гепатитом C (ХГС) страдает более 179 млн
человек, почти 3 % населения земного шара; ежегодно от
него умирает около 350 000 человек.1 Спонтанная элиминация
вируса гепатита С (HCV) происходит лишь у 20 % больных,2,3
хроническая инфекция часто приводит к циррозу, печеночной
недостаточности, гепатоцеллюлярному раку и смерти. До недавнего времени стандартным лечением ХГС независимо от
генотипа вируса была комбинированная терапия пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН) и рибавирином (РБВ). Цель
лечения — достичь устойчивого вирусологического ответа
(УВО) — стойкой элиминации вирусной РНК через 24 нед.
после окончания лечения. УВО считается критерием излечения, т. к. у 99 % достигших его пациентов вирус не выявляется
и в дальнейшем.4 У пациентов с ХГС, вызванным HCV генотипа 1, комбинация ПЭГ-ИФН и РБВ обеспечивает УВО лишь в
45–50 % случаев.5 Однако в последние годы появились новые
препараты. Противовирусные препараты прямого действия
(ПППД) действуют на определенные вирусные мишени, а противовирусные препараты с клеточными мишенями — на белки
организма-хозяина, необходимые для вирусной репликации.
Также перспективными представляются новые интерфероны,
не имеющие побочных эффектов ИФН- .
cg&h 2013_3.indd 136
С появлением новых моделей вирусной репликации in vitro
значительно расширились знания о жизненном цикле и структуре HCV, его проникновении в клетку и репликации, а также
необходимых для этого факторах клетки-хозяина. Благодаря
этому разработка ПППД и препаратов с клеточными мишенями стала быстро продвигаться вперед.6,7 Первые ПППД, телапревир и боцепревир, в 2011 г. были одобрены Управлением
по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения ХГС, вызванного HCV
генотипа 1. На разных стадиях доклинических и клинических
исследований сегодня находятся многие другие препараты,
появление которых может стать переворотом в лечении ХГС
уже в ближайшие годы.
Строение, жизненный цикл
и генетическое разнообразие HCV
Мишенью новых противовирусных препаратов служит
несколько этапов жизненного цикла вируса. HCV — мелкий
вирус, геном которого представлен одноцепочечной плюсцепью РНК из 9600 пар оснований. Оболочка зрелой вирусной частицы образована плотным слоем липидов, очень
похожих на липопротеиды организма-хозяина.8 После проникновения вируса в клетку высвобождается его геном, который транслируется в полипептид примерно из 3000 аминокислот (рис. 1). Клеточные и вирусные протеазы расщепляют
этот полипептид на 10 белков. Вирусная протеаза NS3/4A необходима для образования неструктурных белков, таких как
NS5A и РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) NS5B. Неструктурные белки нужны для образования вирусного ком-
Сокращения: FDA — Управление по контролю за качеством пищевых
продуктов и лекарственных средств США; HCV — вирус гепатита С;
RdRp — РНК-зависимая РНК-полимераза; БВО — быстрый вирусологический ответ; ИФН — интерферон; НИ — нуклеозидные ингибиторы; ННИ — ненуклеозидные ингибиторы; ПЭГ-ИФН — пегилированный интерферон; ПППД — противовирусные препараты прямого
действия; РБВ — рибавирин; РВО — ранний вирусологический ответ;
СТ — стандартная терапия; УВО — устойчивый вирусологический ответ; УВО-12 — неопределяемый уровень РНК HCV через 12 нед. после
окончания лечения; ХГС — хронический гепатит С.
© 2012 by the AGA Institute
0016-5085/$36.00
doi:10.1053/j.gastro.2012.02.015
GASTROENTEROLOGY 2012;142:1340–1350
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА С В СТАДИИ РАЗРАБОТКИ
137
Рис. 1. Жизненный цикл HCV, строение полипептида и участки его расщепления. (A) Жизненный цикл HCV. Зрелая вирусная частица имеет богатую
липидами оболочку. Для проникновения вируса в гепатоцит требуется его взаимодействие с поверхностными клеточными рецепторами (этап 1), в
частности со скэвенджер-рецептором класса B1 (SR-B1), CD-81, клаудином (CLDN1) и окклюдином (не показан). После проникновения вируса в клетку
высвобождается его геном (этап 2). Вирусная РНК транслируется на клеточных рибосомах в вирусный полипептид (этап 3), который расщепляется
клеточными и вирусными протеазами на 10 вирусных белков. На мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) формируется вирусный комплекс
репликации (мембранная сеть), который включает липидные капли (ЛК) и неструктурные вирусные белки NS4A–NS5B (этап 4). Для репликации вируса
также требуются некоторые клеточные молекулы, в частности микроРНК-122 (MIR122) и циклофилин A (CypA). В аппарате Гольджи происходит сборка
новых вирусных частиц, после чего они покидают клетку (этапы 5 и 6). (B) Геном HCV. Геном HCV представлен одноцепочечной плюс-цепью РНК. Нетранслируемый 5 -участок (5 UTR) содержит 2 важных домена. Внутренний сайт связывания рибосом (IRES) обеспечивает кэп-независимую трансляцию.
Кроме того, 5 UTR также содержит 2 участка распознавания микроРНК-122, играющей важную роль в репликации вируса. После трансляции образуется
один вирусный полипептид. Клеточные протеазы расщепляют его на структурные белки. Аутопротеаза NS2/3 расщепляет связь NS2–NS3. Сначала протеаза NS3/4A действует как аутопротеаза и расщепляет NS3–NS4A, а потом расщепляет полипротеин на другие неструктурные белки.
плекса репликации, необходимого для формирования новых
вирусных частиц. Для репликации вируса также требуются
многие клеточные факторы,9-12 такие как белки липидного обмена и микроРНК-122. Эти факторы тоже могут служить мишенью для препаратов, препятствующих репликации вируса.
HCV отличается высоким генетическим разнообразием,
что важно для разработки препаратов. Известно 6 основных генотипов и более 100 подтипов HCV. У взрослых больных каждая вирусная частица за сутки образует примерно
10 новых,12 а поскольку RdRp NS5B не способна к контролю
ошибок репликации, мутации появляются часто (10–4 на 1 ну-
cg&h 2013_3.indd 137
клеотид).13 Поэтому в организме вирус циркулирует в виде
многочисленных псевдовидов. Статистическое моделирование показало, что, учитывая малый размер вирусного генома
и высокую скорость репликации, штаммы с заменой одного
нуклеотида и комбинации из двух нуклеотидов образуются у
больного уже до начала терапии.14 Анализ последовательностей нуклеотидов вируса, выделенного у нелеченных пациентов, показал, что почти у 9 % больных вирус имеет мутации,
придающие ему устойчивость к противовирусным препаратам.15 Хотя ПППД перспективны в качестве таргетной терапии, существует риск быстрого развития устойчивости к ним.
21.05.2013 10:43:23
138
E. SCHAEFER, R. CHUNG
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Препараты прямого
противовирусного действия
Ингибиторы протеазы NS3/4A
Протеаза NS3/4A — привлекательная мишень для разрабатываемых препаратов, т. к. ингибирование этого фермента
позволит предотвратить образование нескольких важных неструктурных вирусных белков, включая RdRp NS5B. В мае
2011 г. FDA для лечения ХГС, вызванного вирусом генотипа 1,
были одобрены первые ингибиторы протеазы NS3/4A телапревир и боцепревир. Позднее оба препарата были одобрены и Европейским агентством по лекарственным средствам
(European Medicines Agency). Оба препарата значительно повысили частоту УВО как у ранее не леченных пациентов, так и
у пациентов с неудачей предыдущей терапии.16-20 У первых частота УВО достигла 70–80 %. Однако у некоторых групп пациентов, например больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией
или реципиентов внутренних органов, препарат подробно не
изучался, хотя его применению у них могут препятствовать
опасные лекарственные взаимодействия.21,22
Несмотря на то что эти препараты эффективны при ХГС, их
применение ограничено побочными эффектами (в частности,
сыпью и анемией), необходимостью приема каждые 8 ч, а также
низким барьером развития устойчивости.14,23-25 Кроме того, поскольку они нацелены на протеазу HCV генотипа 1, их активность в отношении других генотипов вируса меньше. В част-
ности, в небольшой серии случаев телапревир был эффективен
против HCV генотипа 2, но не генотипа 3.26 В исследованиях
in vitro телапревир и боцепревир были активны против генотипов 2, 5 и 6, но не против генотипа 3.27 Активность телапревира
против HCV генотипа 4 не установлена, а рандомизированное
исследование с участием 24 пациентов показало, что добавление телапревира к ПЭГ-ИФН и РБВ существенного повышения частоты УВО не дало.28 Появившиеся позднее ингибиторы
NS3/4A, так называемые ингибиторы NS3/4A второй волны,
имеют улучшенный профиль фармакокинетики, более высокий
барьер развития устойчивости, меньшее число побочных эффектов и более широкую активность против различных генотипов HCV. Ингибиторы протеазы, сохраняющие активность
против штаммов HCV, устойчивых к телапревиру и боцепревиру, относят к ингибиторам второго поколения.
Ингибиторы сериновой протеазы NS3/4A представляют
собой пептидомиметики, которые можно разделить на два основных класса в зависимости от их структуры. Линейные кетоамидные производные (такие, как телапревир и боцепревир)
взаимодействуют с каталитическим участком, вызывая ковалентное обратимое ингибирование. Макроциклические ингибиторы также блокируют каталитический участок, но нековалентным образом. У последних другой, более благоприятный
профиль устойчивости, чем у большинства линейных ингибиторов.29,30 Ингибиторы протеазы, которые проходят последние
стадии клинических исследований, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Ингибиторы сериновой протеазы NS3/4A на завершающих стадиях клинических исследований
Препарат
Телапревир
Фаза
Класс
Одобрен FDA Линейный ингибитор
Боцепревир
Одобрен FDA Линейный ингибитор
Кратность
Генотип HCV
приема
1 (2, 5, 6)
3 раза в сутки
1 (2, 5, 6)
3 раза в сутки
1 (2, 5, 6)
1 раз в сутки
1
1 раз в сутки
1
1 раз в сутки
TMC-435
III
BI 201335
III
Нарлапревир
II
Макроциклический
ингибитор
Линейный
трипептидный
ингибитор
Линейный ингибитор
ACH-1625
II
Линейный ингибитор
1
1 раз в сутки
Данопревир
II
Макроциклический
ингибитор
1
2 раза в сутки
Ванипревир
II
1
2 раза в сутки
ABT-450
II
Макроциклический
ингибитор
Акрилсульфонамид
1
1 раз в сутки
BMS-650032
II
Активный участок
1, 4
2 раза в сутки
GS-9256
II
1
2 раза в сутки
MK-5172
II
Макроциклический
ингибитор
Макроциклический
ингибитор
GS-9451
II
Макроциклический
ингибитор
1 (2, 3, 4, 5, 6) 1 раз в сутки
1
1 раз в сутки
Клинические данные
(если доступны)a
УВО: 69–75 %18
УВО (СТ): 44 %
УВО: 63–66 %19
УВО (СТ): 40 %
УВО-24: 83–84 %35
УВО-4 (СТ): 71 %
УВО: 73–83 %103
УВО (СТ): 56 %
Нежелательные эффекты/
примечание
Сыпь, анемия. зуд
УВО-24: 70–85 %104
УВО-24 (СТ): 27,8 %
БВО: 75–81 %
БВО (СТ): 20 %105
УВО: 70 %106
УВО (СТ)b: 60 %
Применяется с ритонавиром;
слабость, миалгия
Головная боль, слабость,
тошнота
Повышение активности АлАТ
(при приеме с ритонавиром
выражено меньше)
Головная боль, тошнота, рвота
УВО: 61–84 %107
УВО (СТ): 63 %
пРВО: 92 %
пРВО (СТ): 18 %108
пРВО: 75–91,7 %109
пРВО (СТ): 0 %
пРВО: 100 %c,110
НД
Анемия, нарушения вкуса
Повышение уровня билирубина
Тошнота, диарея, желтуха, сыпь
Применяется с ритонавиром;
головная боль, зуд
При высоких дозах повышение
активности АлАТ
Применяется с тегобувиром
Активен против всех генотипов,
низкая перекрестная
устойчивость111
НД
АлАТ — аланинаминотрансфераза; НД — нет данных; пРВО — полный ранний вирусологический ответ; СТ — стандартная терапия: ПЭГ-ИФН- + РБВ.
a
Данные для HCV генотипа 1, комбинация со СТ (ПЭГ-ИФН- + РБВ), если не указано иное.
b
Группа СТ получала монотерапию данопревиром 14 дней до начала приема ПЭГ-ИФН и РБВ.
c
GS-9246 + СТ в составе четырехкомпонентных схем с тегобувиром и СТ не изучались.
cg&h 2013_3.indd 138
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
TMC-435 — сильный макроциклический ингибитор протеазы NS3/4A,31 который проходит III фазу испытаний. У
него улучшенная фармакокинетика, 40-часовой период полувыведения, позволяющий применять препарат 1 раз в сутки.
Предварительные результаты исследования IIb фазы показали, что эффективность TMC-435 в комбинации со стандартной терапией (СТ), включающей ПЭГ-ИФН и РБВ, превышает 90 % в отношении как быстрого вирусологического ответа
(БВО, неопределяемая РНК HCV через 4 нед. лечения), так
и раннего вирусологического ответа (РВО, снижение уровня
РНК HCV 2 log10 или неопределяемый уровень РНК HCV
через 12 нед. лечения);32 частота УВО составила 75–85 %.33
Основное нежелательное явление при лечении TMC-435 —
бессимптомное повышение уровня билирубина. Препарат
активен против HCV генотипов 1, 2, 5 и 6, но недостаточно
активен против генотипа 3.27,34 По данным исследований in
vivo, устойчивых штаммов появляется меньше, чем при применении линейных ингибиторов протеазы.35
Данопревир, другой макроциклический ингибитор протеазы, в предварительных исследованиях также показал высокую
эффективность.36 Однако у пациентов, получавших в ранней
фазе исследования высокие дозы препарата, наблюдалась повышенная активность аминотрансфераз. Для повышения
концентрации препарата и снижения его гепатотоксичности
данопревир комбинируют с ритонавиром. Стабильный уровень ритонавира ингибирует активность CYP3A4; комбинирование этих препаратов позволяет поддерживать терапевтический уровень данопревира при меньшей частоте введения и
меньшей суточной дозе. Недавно было показано, что применение комбинации данопревира с ритонавиром и СТ (ПЭГИФН + РБВ) подавляет HCV без повышения активности
аминотрансфераз.37 Однако добавление четвертого препарата
может снизить переносимость и усложнить соблюдение режима терапии.
В ранней фазе исследований без применения интерферона
участники (ранее не леченные и получавшие лечение) получали комбинацию различных доз данопревира, мерицитабина
(нуклеозидный ингибитор полимеразы) или плацебо на протяжении 13 дней или менее. В конце исследования не леченные ранее пациенты, которые получали самые высокие дозы
обоих препаратов (900 мг данопревира + 1000 мг мерицитабина), достигли снижения уровня вирусной РНК на 5,1 log10,
а пациенты с неудачей предыдущей терапии — на 4,9 log10.38
BI 201335 — линейный трипептидный ингибитор протеазы. Препарат активен против HCV и может применяться в
схемах без интерферона. В исследовании I фазы БВО достигло
75–100 % пациентов, получавших комбинацию BI 201335 + BI
207127 (ненуклеозидный ингибитор полимеразы) и рибавирин в течение 29 дней, а затем BI 201335 + ПЭГ-ИФН + РБВ
с 5-й по 24-ю неделю.39 Эти исследования подтвердили противовирусную активность комбинаций из одних только пероральных препаратов с различными вирусными мишенями.
Главный недостаток ингибиторов протеазы — быстрое
развитие устойчивости к ним (дополнительная табл. 1). При
применении их в виде монотерапии вирусы претерпевают
естественный отбор, в результате начинают преобладать
устойчивые штаммы. Замена аминокислот происходит в основном в каталитическом домене протеазы NS3, что препятствует связыванию с ним пептидомиметического ингибитора.
Замены, обусловливающие устойчивость к телапревиру и боцепревиру, подробно описаны23,24 и перекрываются. Важную
роль в отборе устойчивых штаммов играет низкий минимальный сывороточный уровень активного препарата,23 а также
cg&h 2013_3.indd 139
ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА С В СТАДИИ РАЗРАБОТКИ
139
подтип вируса. Аминокислотная замена R155K у HCV генотипа 1a наблюдается чаще, чем у генотипа 1b, т. к. у первого
достаточно замены одного нуклеотида, а у второго требуется
замена сразу двух.40 Этим может объясняться стабильно более высокий уровень УВО у пациентов с HCV генотипа 1b
по сравнению с генотипом 1a в исследованиях ингибиторов
протеазы.
Изучение устойчивости TMC-435 in vivo выявило отличия
от телапревира и боцепревира.41 Однако у штаммов, устойчивых к линейным и макроциклическим ингибиторам, наблюдалась общая замена аминокислоты R155K/T, хотя эта мутация
у макроциклических ингибиторов, по-видимому, имеет меньшее значение для устойчивости. Важно, что исследования in
vitro показали, что устойчивые к ингибиторам протеазы штаммы HCV остаются чувствительными к другим классам противовирусных препаратов, включая ИФН- и ингибиторы
NS5B. Ингибиторы протеазы второго поколения, такие как
MK-5172, будут активны против большего числа генотипов
HCV и самых распространенных штаммов среди устойчивых
к ингибиторам протеазы первого поколения.
РНК-зависимая РНК полимераза NS5B
Структура RdRp N5SB показана на рис. 2. В трехмерной
структуре, напоминающей кисть правой руки, «ладонь» соответствует активному участку полимеразы и цепи элонгации,
«большой палец» играет важную роль в инициации синтеза
РНК, а «пальцы», включая «большой», окружают активный
участок.42 Ингибиторы RdRp относятся к нуклеозидным (нуклеотидным) ингибиторам (НИ) или ненуклеозидным ингибиторам (ННИ).
НИ блокируют активный (каталитический) участок RdRp.
Они являются аналогами природных нуклеотидных субстратов, которые фосфорилируются клеточными киназами с образованием трифосфатов и встраиваются в каталитический
участок вирусного генома. Исходно фосфорилированные
НИ минуют этап внутриклеточного фосфорилирования и по-
Рис. 2. Строение NS5B и мишени для противовирусных препаратов.
NS5B функционирует как РНК-зависимая РНК-полимераза. По структуре
она напоминает кисть правой руки и содержит домены «ладонь», «большой палец» и «пальцы», а также активный (каталитический) участок в
«ладонном» субдомене. НИ действуют в каталитическом участке, где
они встраиваются в образующуюся цепь вирусной РНК взамен клеточных нуклеозидтрифосфатов, что приводит к преждевременному обрыву
цепи. ННИ связываются с аллостерическими участками («ладонь» и
«большой палец») и блокируют репликацию вируса, препятствуя конформационным изменениям, необходимым для активности каталитического участка. Публикуется с разрешения McGovern BH et al.52
21.05.2013 10:43:23
140
E. SCHAEFER, R. CHUNG
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
этому могут достигать высокого уровня в печени. Они также
встраиваются в синтезируемый вирусный геном в каталитической области, что приводит к преждевременной остановке
этого синтеза. Структура и функции каталитического участка у разных генотипов HCV характеризуются постоянством,
мутации в этой области снижают жизнеспособность вируса.
В связи с этим НИ высокоактивны против разных генотипов
HCV и имеют высокий барьер развития устойчивости.
В исследованиях in vitro выявлены только две мутации, вызывающие значительную устойчивость к НИ,43,44 а для развития
устойчивости к недавно разработанным НИ требуется три отдельных мутации.45 Такие НИ, как мерицитабин и PSI-7977,
проходят IIb фазу клинических исследований. В исследованиях
I фазы мерицитабин показал эффективность против генотипов
1, 2 и 3.46 По предварительным данным исследований II фазы, у
пациентов с HCV генотипов 1 и 4, получавших мерицитабин и
СТ (ПЭГ-ИФН + РБВ), частота РВО превышала 80 %,47 к 12-й
неделе не наблюдалось усиления репликации вируса и появления мутаций устойчивости (таких, как S282T). PSI-7977 в комбинации со СТ обеспечил РВО у 95 % пациентов с генотипом
1,48 а частота УВО у лиц с генотипом 2 или 3 через 12 нед. после
окончания лечения (УВО-12) составила 96 %.49 Дальнейшее
наблюдение пациентов с HCV генотипа 2 или 3, которое проводилось для определения необходимой продолжительности
лечения интерфероном, показало, что 12 нед. лечения PSI-7977
и РБВ (без интерферона) привело к УВО у 100 % пациентов
через 12 и 24 нед. соответственно (у пациентов, данные которых были доступны).50 Таким образом, НИ можно применять в
схемах без интерферона.
ННИ представляют собой неоднородный класс ингибиторов NS5B. Они связываются с RdRp вне каталитического участка и подавляют ферментативную активность путем изменения
конформации, что препятствует началу или продолжению
синтеза цепи РНК.51 У RdRp есть несколько аллостерических
участков связывания препарата на «пальцах» и «ладони».
ННИ классифицируют по участку их связывания.52,53 Аминокислотные последовательности участков связывания с препаратом у разных генотипов вариабельны, и изменения этого участка не всегда снижают жизнеспособность вируса. В связи с этим
ННИ могут быть мощными ингибиторами вирусной репликации, но у них низкий барьер развития устойчивости. К тому же
они могут быть активны против не всех генотипов.
В стадии разработки находится несколько ННИ (табл. 2), в
частности филибувир (ННИ, участок 2 домена 2 «большого
пальца») и тегобувир (ННИ, участок 4 домена 2 «ладони»).
Несмотря на значительное повышение частоты БВО, частота
УВО в исследованиях IIb фазы у пациентов с генотипом 1, которые получали эти препараты в комбинации с ПЭГ-ИФН и
РБВ, составила всего 50–60 %.54,55 В исследованиях филибувира IIb фазы отмечена высокая частота рецидивов (20–50 %)54,
что указывает на развитие устойчивости.
Два класса ингибиторов NS5B (НИ и ННИ) становятся
важным компонентом лечения ХГС. Как и препараты для лечения ВИЧ-инфекции и гепатита B, их можно комбинировать,
чтобы максимально подавить репликацию вируса. Один НИ
можно сочетать с одним или более ННИ, чтобы ингибировать
различные участки RdRp NS5B. Однако, судя по всему, более
эффективными будут комбинации с NS3/4A и NS5A.
Таблица 2. Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы NS5B
Препарат
Текущая фаза
исследований
Мерицитабин
IIb
Активный участок
PSI-7977
IIb
Активный участок
IDX 184
IIa
Филибувир
IIb
1
Тегобувир
IIb
1
IIb
1
Домен 1 «ладони»
Сетробувир
(ANA-598)
ABT-072
IIa
1
Домен 1 «ладони»
ABT-333
IIa
1
BI 207127
IIa
1
VX-222
II
1
IDX-375
II
1
Класс (участок)
НИ
Активный участок
ННИ
Домен 2 «большого
пальца»
Домен 2 «ладони»
Домен 1 «ладони»
Домен 1 «большого
пальца»
Домен 2 «большого
пальца»
Домен 2 «ладони»
Генотип
Доза
1–3 (4, 5, 6) 2 раза в
сутки
1–3 (4, 5, 6) 1 раз в
сутки
(1–6)
1–2 раза в
сутки
2 раза в
сутки
2 раза в
сутки
2 раза в
сутки
1 раз в
сутки
2 раза в
сутки
3 раза в
сутки
1 раз в
сутки
1 раз в
сутки
Клинические данные
(если доступны)a
УВО-12: 76 %b,112
УВО-12: 91–98 %
ОКЛ (СТ): 50 %c,113
НД
УВО-12: 30–50 %54
УВО-12 (СТ): 50 %
УВО: 56 %
УВО (СТ): 56 %55
пРВО: 78 %
пРВО (СТ): 56 %114
РВО: 70 %115
РВО (СТ): 18 %
РВО: 75 %115
РВО (СТ): 18 %
БВО: 100 %d,39
Нежелательные явления/примечание
Не отмечено повышения вирусной
нагрузки из-за устойчивости
Анемия, нейтропения; повышения
вирусной нагрузки не отмечено
НД
Высокая частота рецидивов
Нет существенной разницы по
сравнению со СТ
При высоких дозах часто наблюдалась
сыпь
При неблагоприятном генотипе IL28B
реже достигается пРВО
Сыпь, фотосенсибилизация
УВО-12: 83–90 %d,116
Можно комбинировать с РБВ и BI
201335. Головная боль, тошнота, зуд
Слабость, сыпь, анемия, зуд
НД
НД
НД — нет данных; ОКЛ — ответ в конце лечения (неопределяемый уровень РНК HCV в конце лечения); пРВО — полный ранний вирусологический ответ;
СТ — стандартная терапия (ПЭГ-ИФН- + РБВ).
a
Данные для генотипа 1, комбинация с ПЭГ-ИФН и РБВ, если не указано иное.
b
Данные по УВО-12 основаны на подгруппе пациентов, достигших БВО. Данные по СТ пока недоступны.
c
Генотипы 1–3, данные по УВО (СТ) пока не получены. Частота УВО у пациентов с HCV генотипа 2 или 3, получавших только PSI-7977 и РБВ, составила 100 %.50
d
Не было группы СТ для сравнения.
cg&h 2013_3.indd 140
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
Ингибиторы NS5A
Хотя функция NS5A в точности неизвестна, этот фермент — обязательный компонент вирусного комплекса
репликации,56,57 он вступает в различные плеотропные клеточные взаимодействия58 и, предположительно, нарушает
неспецифический иммунный ответ.59 Этот белок состоит из
трех доменов: домен 1 содержит амфифильный участок, необходимый для прикрепления к клеточной мембране, домен
2, по-видимому, имеет участки взаимодействия с циклофилином, а домен 3 участвует в сборке вируса.60 II фазу исследований проходят такие ингибиторы NS5A, как ABT 267, GS-5885
и даклатасвир (BMS 790052). Даклатасвир — специфический
ингибитор репликации HCV, первый известный ингибитор
NS5A. Он был открыт при высокоэффективном скрининге
веществ, у которых предполагались функциональные отличия
от ингибиторов NS3/4A и NS5B.61 Даклатасвир связывается
с доменом 1 NS5A; in vitro он подавляет все шесть основных
генотипов HCV, но in vivo его активность против HCV генотипов 2–6 не подтвердилась.
Исследования нарастающих доз подтвердили эффективность даклатасвира у больных ХГС, вызванным вирусом генотипа 1, а анализ фармакокинетики — возможность применения препарата 1 раз в сутки. В комбинации с ПЭГ-ИФН и РБВ
даклатасвир позволил достичь УВО-12 у 83–92 % пациентов с
HCV-1, не получавших ранее лечения, тогда как в группе сравнения, которая получала только ПЭГ-ИФН и РБВ, УВО-12 достигло только 24 % пациентов.62 Однако при применении даклатасвира в виде монотерапии к нему, как и к другим
ПППД, быстро развивается устойчивость: в исследовании
выявлено четыре устойчивых штамма. Как и в случае других
ингибиторов протеазы, у HCV генотипа 1а устойчивость появляется быстрее, чем у генотипа 1b.63 В то же время устойчивые штаммы сохраняют чувствительность к ингибиторам
NS3/4A и NS5B,64 что указывает на целесообразность комбинированной терапии. В небольшом открытом исследовании, в
котором участвовали пациенты с HCV генотипа 1b и неудачей
стандартного лечения, комбинация даклатасвира и ингибитора протеазы NS3/4A (асунапревир, BMS-650032) обеспечила
90%-ю частоту УВО-12 после 24-недельного курса терапии.65
Это исследование показало, что комбинированная терапия с
ингибиторами NS5A позволяет добиться излечения даже в самых трудных случаях.
Препараты с клеточными мишенями
и интерфероны
Новые интерфероны
ИФН- — интерферон I типа, который регулирует неспецифический иммунный ответ на вирусные инфекции. На
протяжении 20 лет он был основным препаратом для лечения гепатита C. В 2009 г. было обнаружено, что некоторые
виды полиморфизма гена интерлейкина IL28B влияют на
риск перехода острого гепатита С в хронический и на ответ
на лечение ПЭГ-ИФН + РБВ у больных ХГС.66-71 Эти данные
указывают на роль продуктов гена IL28B в модулировании
ответа на ИФН- , причем это касается как эндогенного, так
и экзогенного интерферона. Ген IL28B кодирует ИФН- 3,
который наряду с ИФН- 1 и ИФН- 2 относится к интерферонам III типа. Интерфероны III типа описаны лишь недавно.72,73 В отличие от ИФН- они более близки по строению к
интерлейкину-1074 и передают сигнал через гетеродимерный
рецептор (IFN- R и IL-10R). Несмотря на эти различия, по-
cg&h 2013_3.indd 141
ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА С В СТАДИИ РАЗРАБОТКИ
141
сле связывания с рецептором ИФН- имеет одинаковый с
ИФН- путь внутриклеточной передачи сигнала (Янус-киназа и фактор транскрипции STAT) и оказывает противовирусное действие на HCV.75,76 Различия ИФН- и ИФНизучаются; по-видимому, они заключаются в кинетике ИФНстимулированной экспрессии генов,75,77 от которой зависит
последующий ответ на сигналы интерферона.
Интерфероны III типа служат привлекательной мишенью
в лечении ХГС. ИФН- 1 (интерлейкин-29) и рецептор ИФНl в высокой концентрации экспрессируются гепатоцитами,
чего не наблюдается в других тканях,78 поэтому препараты,
действующие на этот тип интерферона, могут вызывать тканеспецифические эффекты. В исследовании нарастающих
доз Ib фазы ПЭГ-ИФН- 1 подавлял HCV без выраженных
системных проявлений токсичности.79 Предварительные
данные исследований IIb фазы показали, что высокие дозы
ПЭГ-ИФН- 1 в комбинации с РБВ обеспечили полный РВО
(отсутствие определяемого уровня РНК HCV на 12-й неделе терапии) у 30 % пациентов с HCV генотипа 1 по сравнению с 28 % пациентов, получавших СТ. Однако лечение ПЭГИФН- 1 значительно реже сопровождалось нежелательными
явлениями (гриппоподобные симптомы, мышечно-скелетные
жалобы, нейтропения), чем СТ.80 ПЭГ-ИФН- 1 был первый
интерферон III типа, который изучали в клинических исследованиях ХГС. Благодаря эффективности и хорошей переносимости он может стать компонентом комбинированной
терапии.
Ингибиторы циклофилина
Клеточные молекулы, необходимые для репликации вируса, представляются привлекательными мишенями для разрабатываемых препаратов, т. к. последние будут иметь высокий барьер для развития лекарственной устойчивости и
могут комбинироваться с ПППД для более эффективного
подавления вируса. Циклофилины были отнесены к мишеням
лекарственного воздействия в 1988 г., когда выяснилось, что
их ингибитор циклоспорин подавляет репликацию вирусов
гепатита не-А/не-В.81 Циклофилины играют важную роль
в вирусной репликации, циклофилин A взаимодействует с
NS5A HCV.82 Однако циклоспорин также ингибирует кальциневрин, и его иммуносупрессивный эффект нивелирует противовирусный, поэтому для лечения ХГС он не используется.
Сегодня разрабатываются ингибиторы циклофилина, не влияющие на кальциневрин и не вызывающие иммуносупрессии,
такие как алиспоривир и SCY-635. Они активны против HCV,
но лишены иммуносупрессивного эффекта циклоспорина.83,84
Алиспоривир (Debio 025) проходит завершающие стадии
клинических испытаний. Он подавляет репликацию вируса,
нарушая взаимодействие между циклофилином A и NS5A.85
На ранней стадии клинических исследований алиспоривир
в виде монотерапии подавлял вирус через 2 нед. терапии; у
пациентов с HCV генотипов 1–4 получен хороший ответ на
лечение, при этом HCV генотипа 3 был более чувствителен к
препарату, чем HCV генотипа 1.86 Исследования также подтвердили эффективность препарата против HCV генотипа 2
или 3.87 При комбинировании алиспоривира с ПЭГ-ИФН и
РБВ через 48 нед. терапии УВО был достигнут у 76 % нелеченных пациентов с HCV генотипа 1, а через 24 нед. терапии,
корректируемой в зависимости от ответа, — у 69 % пациентов, тогда как в группе СТ частота УВО составила 55 %.88,89
Несмотря на появление устойчивых штаммов, повышения
вирусной репликации не наблюдалось;90 это говорит о высоком барьере устойчивости у ингибиторов циклофилина и
21.05.2013 10:43:23
142
E. SCHAEFER, R. CHUNG
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Таблица 3. Компоненты схем противовирусной терапии гепатита С, не содержащих интерферона
Барьер для
развития
устойчивости
Низкий
Класс препаратов
Ингибиторы протеазы
Активность
Высокая
НИ NS5B
ННИ NS5B
От средней до высокой Высокий
От низкой до высокой Низкий
Ингибиторы NS5A
Ингибиторы циклофилина
Антагонисты микроРНК-122
От средней до высокой Низкий
Средняя
Высокий
От средней до высокой Высокий
о том, что устойчивые штаммы сохраняют чувствительность
к ПППД. Благодаря высокому барьеру устойчивости, клинической эффективности в отношении разных генотипов и
возможности однократного приема в сутки алиспоривир,
SCY-635 и другие ингибиторы циклофилина представляются
перспективными противовирусными препаратами с клеточной мишенью действия.
Ингибиторы микроРНК-122
и ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Разработка новых культур клеток позволила выявить
клеточные факторы, поддерживающие жизненный цикл
HCV, включая микроРНК-122 и ГМГ-КоА-редуктазу. МикроРНК-122 — гепатоспецифическая микроРНК, необходимая для репликации HCV. Мелкие молекулы микроРНК
(около 22 нуклеотидов) взаимодействуют с мРНК и обычно
снижают уровень транслируемого белка, регулируя таким образом экспрессию генов клетки на посттранскрипционном
уровне.91,92 Однако микроРНК-122, взаимодействуя с геномом
HCV, содействует его репликации.93,94 Небольшой комплементарный антагонист микроРНК-122 (антагомир) подавляет
репликацию HCV in vitro и у инфицированных шимпанзе.12
Один из таких антагонистов, миравирсен (SPC-3649), проходит фазу IIa клинических исследований. Препарат вводится
подкожно 1 раз в неделю. По предварительным данным, он существенно снижает вирусную нагрузку через 8 нед. лечения,
не вызывая существенных нежелательных явлений95 и рецидивов. Это говорит о появлении нового подхода к терапии, при
котором подавление репликации HCV достигается путем воздействия на клеточную РНК.
Жизненный цикл HCV зависит от клеточного метаболизма липидов,11 особенно от мевалонатного пути синтеза холестерина. В репликации HCV участвуют ГМГ-КоА-редуктаза
и синтаза.10,96 Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины),
которые используются для лечения дислипопротеидемии,
при применении in vitro в дозах, значительно превышающих терапевтические, показали противовирусный эффект.97
Значительного противовирусного эффекта in vivo у них не
обнаружено.98,99 Хотя в качестве монотерапии ХГС статины
малопривлекательны, при использовании в комбинации с
ПЭГ-ИФН и РБВ они повышают частоту УВО у пациентов
с HCV генотипа 1 (с 50 до 63 %).100 Учитывая широкое применение статинов по показаниям, не связанным с ХГС, и их
хорошую переносимость, они могут стать дополнением к терапии ХГС, особенно у пациентов с трудностями в лечении.
cg&h 2013_3.indd 142
Примечание
Линейные и макроциклические ингибиторы с некоторой
перекрестной устойчивостью
Активны против разных генотипов HCV
Несколько аллостерических активных участков и мишеней;
различный профиль устойчивости; возможно применение в
комбинации
NS5A имеет плейотропные эффекты
Активны против разных генотипов HCV
Находятся на ранней стадии разработки
Дальнейшие перспективы
За последние годы число препаратов для лечения гепатита С
выросло в разы благодаря успехам в изучении жизненного
цикла вируса и его взаимодействия с клеткой хозяина, а также
созданию новых культур клеток и методов функционального
скрининга генома. Появление линейных ингибиторов протеазы телапревира и боцепревира уже улучшило исходы ХГС,
вызванного вирусом генотипа 1. Однако новые препараты,
которые проходят завершающие этапы клинических исследований, могут изменить сами принципы лечения ХГС, еще
больше увеличить частоту УВО и излечения этой инфекции.
Сегодня открывается множество новых перспектив в лечении. Пациенты с упорной инфекцией могут получать четырехкомпонентные схемы, включающие помимо ПЭГ-ИФН
и РБВ еще два ПППД, что повысит частоту УВО и замедлит
развитие устойчивых штаммов вируса и риск рецидива. Четырехкомпонентная терапия уже продемонстрировала свою
эффективность у пациентов с неудачей предыдущей терапии,
т. е. у наиболее сложной группы больных.65,101 Время покажет,
найдут ли эти четырехкомпонентные схемы широкое применение, учитывая что вскоре появятся пероральные виды терапии, не требующие введения ПЭГ-ИФН.102
Создание высокоэффективных пероральных препаратов — ближайшая задача. Такие схемы будут включать несколько активных препаратов, чтобы создать высокий барьер
для развития устойчивости (табл. 3) и подавления различных
генотипов HCV. Способность терапии, содержащей только
пероральные ПППД, вызывать УВО подтверждена несколькими исследованиями,101 в одном из которых УВО получен у
90 % пациентов с неудачей предыдущего лечения.65 Возможно,
уже в ближайшем будущем можно будет добиваться излечения
гепатита С одними только пероральными препаратами даже
у пациентов с поздней стадией болезни и неэффективностью
предыдущего лечения. Ту же ситуацию, которая произошла с
коренным изменением лечения ВИЧ-инфекции в 1996 г., мы
ожидаем в ближайшие 5 лет — появление высокоэффективных схем противовирусной терапии гепатита С.
Литература
1.
2.
Hatzakis A, Wait S, Bruix J, et al. The state of hepatitis B and C in
Europe: report from the hepatitis B and C summit conference. J
Viral Hepat 2011;18(Suppl 1):1–16.
Page K, Hahn JA, Evans J, et al. Acute hepatitis C virus infection in young adult injection drug users: a prospective study
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
of incident infection, resolution, and reinfection. J Infect Dis
2009;200:1216–1226.
Wang CC, Krantz E, Klarquist J, et al. Acute hepatitis C in a contemporary US cohort: modes of acquisition and factors influencing viral clearance. J Infect Dis 2007;196:1474–1482.
Kagawa T, Keeffe EB. Long-term effects of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. Hepat Res Treat 2010;2010:562–578.
Hayashi N, Takehara T. Antiviral therapy for chronic hepatitis C:
past, present, and future. J Gastroenterol 2006;41:17–27.
Wakita T, Pietschmann T, Kato T, et al. Production of infectious
hepatitis C virus in tissue culture from a cloned viral genome.
Nat Med 2005;11:791–796.
Lindenbach BD, Meuleman P, Ploss A, et al. Cell culture-grown
hepatitis C virus is infectious in vivo and can be recultured in
vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:3805–3809.
Merz A, Long G, Hiet MS, et al. Biochemical and morphological
properties of hepatitis C virus particles and determination of
their lipidome. J Biol Chem 2011;286:3018–3032.
Tai AW, Benita Y, Peng LF, et al. A functional genomic screen
identifies cellular cofactors of hepatitis C virus replication. Cell
Host Microbe 2009;5:298–307.
Ye J, Wang C, Sumpter R Jr, et al. Disruption of hepatitis C virus
RNA replication through inhibition of host protein geranylgeranylation. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:15865–15870.
Herker E, Ott M. Unique ties between hepatitis C virus replication and intracellular lipids. Trends Endocrinol Metab
2011;22:241–248.
Lanford RE, Hildebrandt-Eriksen ES, Petri A, et al. Therapeutic
silencing of microRNA-122 in primates with chronic hepatitis C
virus infection. Science 2010;327:198–201.
Pawlotsky JM. Hepatitis C virus genetic variability: pathogenic
and clinical implications. Clin Liver Dis 2003;7:45–66.
Rong L, Dahari H, Ribeiro RM, et al. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus. Sci Transl Med
2010;2:30ra2.
Kuntzen T, Timm J, Berical A, et al. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and
polymerase inhibitors in treatment-naive patients. Hepatology
2008;48:1769–1778.
McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with
peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:1827–1838.
McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, et al. Telaprevir for
previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med
2010;362:1292–1303.
Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for
previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl
J Med 2011;364:2405–2416.
Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011;364:1195–1206.
Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011;364:1207–1217.
Garg V, van Heeswijk R, Lee JE, et al. Effect of telaprevir on the
pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology
2011;54:20–27.
Thomas DL, Bartlett JG, Peters MG, et al. Provisional guidance
on the use of hepatitis C virus protease inhibitors for treatment
of hepatitis C in HIV-infected persons. Clin Infect Dis 2012 Feb
4. [Epub ahead of print].
Sarrazin C, Kieffer TL, Bartels D, et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated
cg&h 2013_3.indd 143
ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА С В СТАДИИ РАЗРАБОТКИ
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
143
with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterology
2007;132:1767–1777.
Susser S, Welsch C, Wang Y, et al. Characterization of resistance
to the protease inhibitor boceprevir in hepatitis C virus-infected patients. Hepatology 2009;50:1709–1718.
Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase
Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology
2006;131:997–1002.
Foster GR, Hezode C, Bronowicki JP, et al. Telaprevir alone or
with peginterferon and ribavirin reduces HCV RNA in patients
with chronic genotype 2 but not genotype 3 infections. Gastroenterology 2011;141:881–889 e1.
Gottwein JM, Scheel TK, Jensen TB, et al. Differential efficacy
of protease inhibitors against HCV genotypes 2a, 3a, 5a, and
6a NS3/4A protease recombinant viruses. Gastroenterology
2011;141:1067–1079.
Benhamou Y, Moussali J, Raziu V. Activity of telaprevir or in
combination with peginterferon-alfa-2a and ribavirin the
treatment-naive genotype 4 hepatitis-C patients: final results
of Study C210. Presented as the American Association for the
Study of Liver Diseases, Boston, MA, November 2010.
Ciesek S, von Hahn T, Manns MP. Second-wave protease inhibitors: choosing an heir. Clin Liver Dis 2011;15:597–609.
Halfon P, Locarnini S. Hepatitis C virus resistance to protease
inhibitors. J Hepatol 2011;55:192–206.
Lin TI, Lenz O, Fanning G, et al. In vitro activity and preclinical
profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor. Antimicrobial agents and chemotherapy 2009;53:1377–
1385.
Fried MW, Buti M, Dore GJ, et al. Efficacy and safety of TMC435
in combination with PEG-interferon alpha-2A and ribavirin in
treatment naive genotype 1 HCV patients: 24 week interim
results from the PILLAR trial. Presented as the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA, November
2010.
Fried MW, Buti M, Dore GJ, et al. TMC435 in combination with
peginterferon and ribavirin in treatment-naive HCV genotype 1
patients: final analysis of the PILLAR phase IIb study. Presented
as the American Association for the Study of Liver Diseases, San
Francisco, CA, November 7, 2011.
Tsantrizos YS. TMC-435, an NS3/4A protease inhibitor for
the treatment of HCV infection. Curr Opin Invest Drugs
2009;10:871–881.
Medivir Announces Positive Phase 2b 48-week (SVR24) Interim
Results of TMC435 in Treatment-Naive Patients Chronically Infected With Genotype-1 Hepatitis C Virus 2011. Available at:
http://www.natap.org/2011/HCV/022211_02.htm. Accessed
October 2011.
Forestier N, Larrey D, Marcellin P, et al. Antiviral activity of danoprevir (ITMN-191/RG7227) in combination with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin in patients with hepatitis C. J
Infect Dis 2011;204:601–608.
Gane EJ, Rouzier R, Stedman C, et al. Antiviral activity, safety,
and pharmacokinetics of danoprevir/ritonavir plus PEG-IFN alpha-2a/RBV in hepatitis C patients. J Hepatol 2011;55:972–979.
Gane EJ, Roberts SK, Stedman CA, et al. Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1):
a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet 2010;376:1467–1475.
Zeuzem S, Asselah T, Angus P, et al. Efficacy of the protease
inhibitor BI 201335, polymerase inhibitor BI 207127, and riba-
21.05.2013 10:43:23
144
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
E. SCHAEFER, R. CHUNG
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
virin in patients with chronic HCV infection. Gastroenterology
2011;141:2047–2055; quiz e14.
Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in
patients with hepatitis C virus infection. Gastroenterology
2010;138:447–462.
Lenz O, Verbinnen T, Lin TI, et al. In vitro resistance profile of
the hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor TMC435. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1878–1887.
Kukolj G, McGibbon GA, McKercher G, et al. Binding site characterization and resistance to a class of non-nucleoside inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase. J Biol Chem
2005;280:39260–39267.
Ali S, Leveque V, Le Pogam S, et al. Selected replicon variants
with low-level in vitro resistance to the hepatitis C virus NS5B
polymerase inhibitor PSI-6130 lack cross-resistance with R1479.
Antimicrob Agents Chemother 2008;52:4356–4369.
Klumpp K, Kalayanov G, Ma H, et al. 2 -deoxy-4 -azido nucleoside analogs are highly potent inhibitors of hepatitis C virus
replication despite the lack of 2 -alpha-hydroxyl groups. J Biol
Chem 2008;283:2167–2175.
Lam AM, Espiritu C, Bansal S, et al. HCV nucleotide inhibitors
PSI-352938 and PSI-353661 exhibit a novel mechanism of resistance requiring multiple mutations within replicon RNA. J Virol
2011;85:12334–12342.
Le Pogam S, Seshaadri A, Ewing A, et al. RG7128 alone or in
combination with pegylated interferon-alpha2a and ribavirin prevents hepatitis C virus (HCV). Replication and selection of resistant variants in HCV-infected patients. J Infect Dis
2010;202:1510–1519.
Jensen DM, Wedemeyer H, Herring RW, et al. High rates of early
viral response, promising safety profile and lack of resistance-related breakthrough in HCV GT 1/4 patients treated with RG7128
plus PEGIFN Alfa-2a/RBV: planned week 12 interim analysis from
the PROPEL Study. Presented as the American Association for the
Study of Liver Diseases, Boston, MA, November 2010.
Lalezari J, Lawitz E, Rodriguez-Torres M, et al. Once daily PSI7977 plus PegIFN/RBV in a phase 2B trial: rapid virologic suppression in treatment-naive patients with HCV GT2/GT3. Presented at the European Association for the Study of the Liver,
International Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
Lalezari J, Lawitz E, Rodriguez-Torres M, et al. Once daily PSI7977 plus PegIFN/RBV in a Phase 2b trial: rapid virologic suppression in treatment-naive patients with HCV GT2/GT3.
Gane E, Stedman CA, Hyland RH, et al. Once daily PSI-7977 plus
RBV: pegylated interferon alfa not required for complete rapid
viral response in treatment-naive patients with HCV GT2 or 3.
Presented as the American Association for the Study of Liver
Diseases, San Francisco, CA, November 6, 2011.
Ilyas JA, Vierling JM. An overview of emerging therapies for the
treatment of chronic hepatitis C. Clin Liver Dis 2011;15:515–536.
McGovern BH, Abu Dayyeh BK, Chung RT. Avoiding therapeutic
pitfalls: the rational use of specifically targeted agents against
hepatitis C infection. Hepatology 2008;48:1700–1712.
Membreno FE, Lawitz EJ. The HCV NS5B nucleoside and nonnucleoside inhibitors. Clin Liver Dis 2011;15:611–626.
Jacobson IM. Virologic response rates following 4 weeks of
filibuvir in combination with pegylated interferon alfa-2a and
ribavirin in chronically infected HCV genotype 1 patients. Presented at the European Association for the Study of the Liver,
International Liver Conference, Vienna, Austria, April 2010.
Lawitz E. A Phase 2b trial comparing 24 to 48 weeks of treatment with tegobuvir (GS-9190)/PEG/RV to 48 weeks treatment
with PEG/RBV for chronic genotype 1 HCV infection. Presented
cg&h 2013_3.indd 144
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
at the European Association for the Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
Fridell RA, Qiu D, Valera L, et al Distinct functions of NS5A in
hepatitis C virus RNA replication uncovered by studies with the
NS5A inhibitor BMS-790052. J Virol 2011;85:7312–7320.
Ferraris P, Blanchard E, Roingeard P. Ultrastructural and biochemical analyses of hepatitis C virus-associated host cell
membranes. J Gen Virol 2010;91:2230–2237.
Macdonald A, Harris M. Hepatitis C virus NS5A: tales of a promiscuous protein. J Gen Virol 2004;85:2485–2502.
Lan KH, Lan KL, Lee WP, et al. HCV NS5A inhibits interferon-alpha signaling through suppression of STAT1 phosphorylation
in hepatocyte-derived cell lines. J Hepatol 2007;46:759–767.
Gish RG, Meanwell NA. The NS5A replication complex inhibitors: difference makers? Clin Liver Dis 2011;15:627–639.
Gao M, Nettles RE, Belema M, et al. Chemical genetics strategy
identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect.
Nature 2010;465:96–100.
Pol S, Ghalib RH, Rustgi VK, et al. First report of SVR12 for a NS5A
replication complex inhibitor, BMS-790052 in combination
with peg-IFN-alfa-2a and RBV: phase 2a trial in treatment-naive
HCV-genotype 1 subjects. 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2011). Berlin.
March 30–April 3.
Nettles RE, Gao M, Bifano M, et al. Multiple ascending dose
study of BMS-790052, an NS5A replication complex inhibitor, in
patients infected with hepatitis C virus genotype 1. Hepatology
2011;54:1956–1965.
Fridell RA, Wang C, Sun JH, et al. Genotypic and phenotypic
analysis of variants resistant to hepatitis C virus nonstructural protein 5A replication complex inhibitor BMS-790052
in humans: in vitro and in vivo correlations. Hepatology
2011;54:1924–1935.
Chayama J, Takahashi S, Kawakami Y, et al. Dual oral combination therapy with the NS5A inhibitor BMS-790052 and the NS3
protease inhibitor BMS-650032 achieved 90% SVR12 in HCV
genotype 1b-infected null responders. Presented as the American Association for the Study of Liver Diseases, San Francisco,
CA, November 7, 2011.
Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B
predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature
2009;461:399–401.
Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated
with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009;41:1100–1104.
Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, et al. Genetic variation in
IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment
failure: a genome-wide association study. Gastroenterology
2010;138:1338–1345, 45 e1-e7.
Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferonalpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet
2009;41:1105–1109.
Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation in
IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature
2009;461:798–801.
Tillmann HL, Thompson AJ, Patel K, et al. A polymorphism near
IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice. Gastroenterology 2010;139:1586–
1592, 92 e1.
Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, et al. IFN-lambdas mediate
antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor
complex. Nat Immunol 2003;4:69–77.
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
73. Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, et al. IL-28, IL-29 and their class
II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol 2003;4:63–68.
74. Gad HH, Dellgren C, Hamming OJ, et al. Interferon-lambda is
functionally an interferon but structurally related to the interleukin-10 family. J Biol Chem 2009;284:20869–20875.
75. Zhang L, Jilg N, Shao RX, et al. IL28B inhibits hepatitis C virus replication through the JAK-STAT pathway. J Hepatol
2011;55:289–298.
76. Doyle SE, Schreckhise H, Khuu-Duong K, et al. Interleukin-29
uses a type 1 interferon-like program to promote antiviral responses in human hepatocytes. Hepatology 2006;44:896–906.
77. Marcello T, Grakoui A, Barba-Spaeth G, et al. Interferons alpha
and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct
signal transduction and gene regulation kinetics. Gastroenterology 2006;131:1887–1898.
78. Sommereyns C, Paul S, Staeheli P, Michiels T. IFN-lambda (IFNlambda) is expressed in a tissue-dependent fashion and primarily
acts on epithelial cells in vivo. PLoS Pathogens 2008;4: e1000017.
79. Muir AJ, Shiffman ML, Zaman A, et al. Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection.
Hepatology 2010;52:822–832.
80. Rodriguez-Torres M, Hillson JL, Bacon PR, et al. Safety and efficacy of pegylated interferon lambda compared to pegylated
interferon alfa 2a in HCV infected patients (G1/2/3) with compensated cirrhosis: EMERGE Phase IIB efficacy and safety results
through week 12. Presented at the European Association for
the Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin,
Germany, April 2011.
81. Teraoka S, Mishiro S, Ebihara K, et al. Effect of cyclosporine
on proliferation of non-A, non-B hepatitis virus. Transpl Proc
1988;20:868–876.
82. Hanoulle X, Badillo A, Wieruszeski JM, et al. Hepatitis C virus NS5A protein is a substrate for the peptidyl-prolyl cis/
trans isomerase activity of cyclophilins A and B. J Biol Chem
2009;284:13589–13601.
83. Hopkins S, Scorneaux B, Huang Z, et al. SCY-635, a novel nonimmunosuppressive analog of cyclosporine that exhibits potent
inhibition of hepatitis C virus RNA replication in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:660–672.
84. Hopkins S, Mosier S, Harris R, et al. Resistance selection following 15 days of monotherapy with SCY-635 a non-immunosuppressive cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity.
45th Annual Meeting of the European Association for the Study
of the Liver (EASL 2010). Vienna, Austria. April 14–18, 2010.
85. Coelmont L, Hanoulle X, Chatterji U, et al. DEB025 (Alisporivir)
inhibits hepatitis C virus replication by preventing a cyclophilin
A induced cis-trans isomerisation in domain II of NS5A. PloS
One 2010;5:e13687.
86. Flisiak R, Feinman SV, Jablkowski M, et al. The cyclophilin inhibitor Debio 025 combined with PEGIFN alpha2a significantly reduces viral load in treatment-naive hepatitis C patients. Hepatology 2009;49:1460–1468.
87. Pawlotsky JM, Flisiak R, Rasenack J, et al. Once daily alisporivir
IFN-free regimens achieve high rates of early HCV clearance in
previously untreated patients with genotype 2 or 3. Presented
as the American Association for the Study of Liver Diseases, San
Francisco, CA, November 7, 2011.
88. Flisiak R. Presented at the European Association for the Study of
the Liver, International Liver Conference, Berlin, Germany, April
3, 2011.
89. Flisiak R, Pawlotsky J-M, Crabbe R, et al. Once daily alisporivir
(DEB025) plus PegIFNalfa2a/ribavirin results in superior sus-
cg&h 2013_3.indd 145
ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА С В СТАДИИ РАЗРАБОТКИ
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
145
tained virologic response (SVR24) in chronic hepatitis C genotype 1 treatment naive patients. 46th Annual Meeting of the
European Association for the Study of the Liver (EASL 2011).
Li B, Snoeck J, Tang Y, et al. Alisporivir—a host-targeting antiviral
provides low viral breakthrough rate and high barrier to resistance in HCV genotype 1 treatment-naive patients in the Phase
IIb ESSENTIAL study. Presented as the American Association for
the Study of Liver Diseases, San Francisco, CA, November 7, 2011.
Guo H, Ingolia NT, Weissman JS, Bartel DP. Mammalian microRNAs predominantly act to decrease target mRNA levels. Nature
2010;466:835–840.
Bartel DP. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell 2009;136:215–233.
Jopling CL, Schutz S, Sarnow P. Position-dependent function
for a tandem microRNA miR-122-binding site located in the
hepatitis C virus RNA genome. Cell Host Microbe 2008;4:77–85.
Jangra RK, Yi M, Lemon SM. Regulation of hepatitis C virus
translation and infectious virus production by the microRNA
miR-122. J Virol 2010;84:6615–6625.
Janssen HL, Reesink H, Zeuzem S, et al. A randomized, doubleblind, placebo controlled safety and anti-viral proof of concept
study of miravirsen, an oligonucleotide targeting miR-122, in
treatment naive patients with genotype 1 chronic HCV infection. Presented as the American Association for the Study of
Liver Diseases, San Francisco, CA, November 7, 2011.
Peng LF, Schaefer EA, Maloof N, et al. Ceestatin, a novel small
molecule inhibitor of hepatitis C virus replication, inhibits
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase. J Infect Dis
2011;204:609–616.
Ikeda M, Abe K, Yamada M, et al. Different anti-HCV profiles of
statins and their potential for combination therapy with interferon. Hepatology 2006;44:117–125.
O’Leary JG, Chan JL, McMahon CM, et al. Atorvastatin does not
exhibit antiviral activity against HCV at conventional doses: a
pilot clinical trial. Hepatology 2007;45:895–898.
Bader T, Fazili J, Madhoun M, et al. Fluvastatin inhibits hepatitis
C replication in humans. Am J Gastroenterol 2008;103:1383–
1389.
Georgescu EF, Streba L, Teodorescu R, Mateescu G, Tataru Abagiu M. Potential enhancement of both early (EVR) and sustained
(SVR) virological response by fluvastatin in chronic hepatitis C
treated with standard pegIFN-ribavirin therapy. A pilot study.
Presented at the European Association for the Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
Lok AS, Gardiner D, Lawitz E, et al. Quadruple therapy with BMS790052, BMS-650032, and PEG-IFN/RBV for 24 weeks results in
100% SVR12 in genotype 1 null responders. Presented at the
European Association for the Study of the Liver, International
Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
Sharma P, Lok AS. Interferon-free treatment regimens for hepatitis C: are we there yet? Gastroenterology 2011;141:1963–1967.
Sulkowski MS, Ceasu E, Asselah T, et al. SILENC-1: sustained virologic response (SVR) and safety of BI201335 combined with
PEGInterferon alfa-2a and ribavirin (P/R) in treatment naive patients with chronic genotype 1 HCV infection. Presented at the
European Association for the Study of the Liver, International
Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
Vierling JM, Poordad F, Lawitz E, et al. Once daily narlaprevir and
ritonavir in combination with peginterferon alfa-2b/ribavirin
for 12 weeks plus 12 weeks PR in treatment naive patients with
HCV gentoype 1 (G1): SVR results from NEXT-1, a Phase 2 Study.
Presented as the American Association for the Study of Liver
Diseases, San Francisco, CA, November 2011.
21.05.2013 10:43:23
146
E. SCHAEFER, R. CHUNG
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
105. Lalezari P, Hazan L, Kankam M, et al. High rapid virologic response (RVR) with ACH-1625 daily dosing plus PEGIFN-alpha
2a/RBV in a 28 day Phase 2a trial. Presented as the American
Association for the Study of Liver Diseases, San Francisco, CA,
November 2011.
106. Larrey D, Carenco C, Guyader D, et al. High sustained virological
response (SVR) rate after danoprevir for only 14 days associated
with PEG-interferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naive
chronic HCV genotype 1 patients. Presented at the European
Association for the Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
107. Manns MP, Gane EJ, Rodriguez-Torres M. Sustained virologic response (SVR) rates in genotype 1 treatment-naive patients with
chronic hepatitis C infection treated with Vaniprevir, a NS3/4A
protease inhibitor, in combination with pegylated inter-feron
alfa-2a and ribavirin for 28 days. Presented as the American Association for the Study of Liver Diseases, Boston, MA, November 2010.
108. Lawitz E, Gaultier IA, Poordad F, et al. ABT-450/Ritonavir (ABT450/r) combined with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin after 3-day monotherapy in genotype 1 HCV-infected treatment-naive subjects: 12-week interim efficacy and safety results.
Presented at the European Association for the Study of the Liver,
International Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
109. Bronowicki JP, Pol S, Thuluvath PJ, et al. BMS-650032, an NS3 inhibitor, in combination with PEGinterferon alfa-2a and ribavirin
in treatment naive subjects with genotype 1 chronic hepatitis C infection. Presented at the European Association for the
Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
110. Foster GR, Buggisch P, Marcellin P, et al. Four-week treatment
with GS-9256 and tegobuvir (GS-9190) +/- RBV +/- PEG, results
in enhanced viral suppression on follow-up PEG/RBV therapy,
in genotype 1a/1b HCV patients. Presented at the European
Association for the Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin, Germany, March 2011.
cg&h 2013_3.indd 146
111. Graham D, Acosta A, Guo Z, et al. MK-5172, a second generation HCV NS3/4A protease inhibitor is active against common
resistance associated variants (RAVs) and exhibits cross-genotype activity. Presented as the American Association for the
Study of Liver Diseases, San Francisco, CA, November 5, 2011.
112. Pockros P, Jensen DM, Tsai N, et al. First SVR data with the nucleoside analogue polymerase inhibitor mericitabine (RG7128)
combined with PEG-inteferon/ribavirin in treatment naive GT
1/3 patients: interim analysis from the JUMP-C trial. Presented
at the European Association for the Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin, Germany, April 2011.
113. Lawitz E, Lalezari J, Hassanein T, et al. PSI-7977 400mg with
PEG/RBV provides 93% SVR across GT 1, 2, and 3. Presented at
HepDart, Koloa, Hawaii, December 6, 2011.
114. ANA-598 HCV non-nuke Phase 2b study preliminary data results background to Phase IIb study, 2011. Available at: http://
www.natap.org/2011/HCV/101411_01.htm. Accessed January
11, 2012.
115. Middleton T, He Y, Beyer J, et al. Factors affecting HCV viral load
response to the non-nucleoside polymerase inhibitors ABT072 and ABT-033. Presented at the European Association for
the Study of the Liver, International Liver Conference, Berlin,
Germany, April 2011.
116. Nelson DR, Gane E, Jacobson IM, et al. VX-222/telaprevir in
combination with peginterferon-alfa-2a and ribavirin in treatment-naive gentoype 1 HCV patients treated for 12 weeks: ZENITH study, SVR 12 interim analysis. Presented as the American
Association for the Study of Liver Diseases, San Francisco, CA,
November 7, 2011.
Получено 21 октября 2011 г.; принято в печать 3 февраля 2012 г.
Конфликты интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
21.05.2013 10:43:23
Май — июнь 2013
147
ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ГЕПАТИТА С В СТАДИИ РАЗРАБОТКИ
Дополнительная таблица 1. Мутации устойчивости против противовирусных препаратов прямого действия (обобщенные дан-
ные in vitro и in vivo)
Ингибиторы протеазы NS3/4A
Линейные
МакроциВирусная миклический
шень
Мутация
Телапревир Боцепревир BI 201335
TMC-435
Протеаза
R155K (GT1a > 1b)
+++
+++
+++
+
NS3/4A
T54S/A
++
+++
–
–
V36M (GT1a > 1b)
++
++
–
–
A156T
+++
++
+
–
V170A
++
+++
+
–
V55A
(+)
++
–
–
D168V/A
–
–
+++
+++
F43S
–
–
–
++ (GT2)
NS5A
L28V
–
–
–
–
Y93H
–
–
–
–
NS5B (катаS282T
–
–
–
–
литический
домен)
NS5B (аллоC316Y
–
–
–
–
стерический
домен)
M414T
–
–
–
–
R422K
–
–
–
–
M423T
–
–
–
–
cg&h 2013_3.indd 147
NS5B
Ингибиторы NS5A
–
НИ
–
ННИ
ННИ
«большой
ННИ
«ладонь»
палец»
«пальцы»
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
++
++
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
++
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
++
–
–
–
–
–
–
–
–
++
–
–
–
++
++
–
–
–
21.05.2013 10:43:23
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
Комментарий
Скрининг гепатита C: краткий обзор и основные
аспекты рекомендаций 2012 года Центра по контролю
заболеваемости и Американской специальной
комиссии по профилактике
В
США гепатит C занимает 1-е место по распространенности среди всех инфекций, передающихся с кровью. Около
3,2 млн американцев — хронические носители вируса гепатита C (HCV),1 причем у большинства из них инфекция остается недиагностированной2-5 и длится более 20 лет.6 Поскольку с
увеличением длительности гепатита C повышается и риск его
осложнений, распространенность цирроза печени среди больных хроническим гепатитом C продолжает расти. В исследовании Davis et al. с помощью математического моделирования
было показано, что к 2010 г. у 25 % больных гепатитом C разовьется цирроз печени.7 Сходные результаты были получены при
анализе данных Управления по делам ветеранов, показавшем,
что у 18 % ветеранов Американской армии, инфицированных
HCV, к 2006 г. был диагностирован цирроз печени.8 Согласно
расчетам, к 2020 г. циррозом печени будет страдать 45 % больных гепатитом C, а доля больных гепатитом C с декомпенсированной печеночной недостаточностью и гепатоцеллюлярным
раком (ГЦР) может увеличиваться в течение 20 лет.7
Тем не менее риск осложнений и летальность гепатита C
можно снизить.9 Успешное противовирусное лечение замедляет
прогрессирование поражения печени, повышает качество жизни
и снижает смертность больных гепатитом C.10 Внедрение противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) позволило увеличить частоту устойчивого вирусологического ответа
(УВО) до 90 % при длительности лечения 12 нед. без применения интерферона в последующие 3–5 лет.11,12 Однако из-за роста
доли больных гепатитом C с циррозом печени (и связанной с ним
декомпенсированной печеночной недостаточностью) и увеличения их возраста возможности изменения естественного течения
гепатита С с помощью новых препаратов ограничены. Поскольку
пациентов с циррозом печени из большинства клинических исследований ПППД исключают, безопасность, эффективность и
схемы применения этих препаратов у них до сих пор не изучены.
Поэтому многим больным с циррозом печени и сопутствующими осложнениями отказывают в лечении с использованием официально разрешенных ПППД.13 Наконец, у больных с циррозом
печени даже после достижения УВО сохраняется риск ГЦР,9 что
еще раз подчеркивает необходимость ранней диагностики и лечения этого и других осложнений гепатита C.
Раннее выявление вирусоносительства имеет более важное
значение, чем положительные эффекты противовирусной те-
cg&h 2013_3.indd 148
рапии. Отказ от опасных форм поведения, таких как злоупотребление алкоголем и инъекции наркотиков, способствует
улучшению прогноза гепатита C. Консультирование инфицированных больных помогает уменьшить распространение инфекции. Ранняя диагностика цирроза играет большую роль в
проведении профилактических мероприятий, включая вакцинацию, определение варикозного расширения вен пищевода и
обследование для выявления ГЦР.
Приведенная выше информация свидетельствует о важной
роли опубликованных недавно рекомендаций Центра по контролю заболеваемости США (CDC) по обследованию всех
лиц 1945–1965 года рождения (среди которых распространенность гепатита C особенно высока).14 Однако, по мнению Американской специальной комиссии по профилактике
(United States Preventive Services Task Force — USPSTF), обследование всех лиц этой группы не имеет большого смысла.15
В данном комментарии мы обсудили рекомендации CDC и
USPSTF, рассмотрели лежащие в их основе принципы, описали различия между ними и представили свои рекомендации.
Рекомендации CDC
В августе 2012 г. CDC распространил рекомендации по
проведению скрининга для выявления лиц — носителей HCV
1945–1965 года рождения. Данное решение дополнило предыдущие положения, основанные на определении групп риска.14
Кроме того, в новые рекомендации были включены указания
по проверке носителей HCV на злоупотребление алкоголем и
получение ими соответствующей медицинской помощи.14
Работа над новыми рекомендациями проводилась в соответствии с методикой GRADE (разработка, оценка и экспертиза
степени обоснованности клинических рекомендаций).16 Суть
методики заключается в системном подходе к оценке научных
Сокращения: CDC — Центр по контролю заболеваемости США;
HCV — вирус гепатита С; USPSTF — Американская специальная комиссия по профилактике; ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ПППД —
противовирусные препараты прямого действия; УВО — устойчивый
вирусологический ответ.
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
СКРИНИНГ ГЕПАТИТА C
149
Рис. 1. Частота выявления антител к HCV у лиц
разного года рождения, по данным третьего
(NHANES III, 1988–1994 гг.) и последнего Национального исследования здоровья и питания
(NHANES, 1999–2002 гг.)
Gregory L. Armstrong, MD, et al. The Prevalence
of Hepatitis C Virus Infection in the United States,
1999 through 2002. Annals of Internal Medicine,
May 16, 2006 144. Приводится с разрешения
Американской коллегии терапевтов.
данных и разработке рекомендаций.16 Данный подход подразумевает проведение CDC систематических обзоров для изучения распространенности гепатита C (для оценки эффективности скрининга с учетом года рождения) и оценки ее клинически
значимых исходов у больных 1945–1965 года рождения (общая
смертность, ГЦР, УВО, серьезные нежелательные явления, изменение качества жизни и передача HCV).14
Обзор данных по распространенности гепатита C показал, что
у 3,25 % лиц 1945–1965 года рождения в сыворотке присутствуют
антитела к HCV (рис. 1) и что в США на долю этих лиц приходится 75 % всех случаев обнаружения антител к HCV. Систематический обзор, проведенный CDC, не выявил данных, напрямую
подтверждающих эффективность определения вирусоносителей
с учетом года рождения и факторов риска. В связи с отсутствием
таких данных в анализ были включены: 1) данные клинических
исследований о частоте УВО при использовании разных методов
лечения, 2) данные обсервационных исследований о зависимости
между частотой УВО, общей смертностью и риском ГЦР, дополненные 3) данными метаанализа рандомизированных контролируемых исследований о влиянии кратковременных вмешательств,
направленных на снижение потребления алкоголя. Всесторонний
анализ результатов этих исследований показал, что с помощью
скрининга с учетом года рождения в сочетании с мерами по ограничению потребления алкоголя можно увеличить выявляемость
инфекции и охват ее лечением, а следовательно, улучшить ее прогноз. В недавнем исследовании по оценке эффективности затрат
показано, что по сравнению со скринингом в группах риска скрининг с учетом года рождения с последующим лечением ПППД в
составе трехкомпонентной терапии потребует дополнительных
затрат в размере 35 700 долларов США на каждый добавленный
год жизни с учетом ее качества.17
Для выявления большинства вирусоносителей с помощью
скрининга в дальнейшем планируется учитывать и группы
риска, и год рождения. Приняв допущение о неполном следовании рекомендациям по скринингу и используя в качестве
примера частоту выявления рака прямой кишки в США, специалисты CDC рассчитали, что в первые 3 года проведения
скрининга для выявления вирусоносителей с учетом года рождения он должен охватить около 12,3 млн человек при затратах 664 млн долларов и выявить около 400 000 новых случаев
этой инфекции.14 Расчеты, основанные на допущении о полном соблюдении рекомендаций, показывают, что скрининг
с учетом года рождения по сравнению с учетом групп риска
должен выявить 808 580 дополнительных случаев инфекции
и предотвратить 82 000 связанных с ней летальных исходов.17
cg&h 2013_3.indd 149
Рекомендации USPSTF
Примерно в то же время, когда вышли рекомендации CDC,
USPSTF провела систематический обзор литературы и на
основе его результатов подготовила новые рекомендации по
скринингу у взрослых из групп риска для выявления вирусоносителей.15 Предыдущие рекомендации USPSTF (2004 г.)
не содержали указаний по проведению скрининга в группах
высокого риска гепатита C, поскольку данных для этого было
недостаточно.18 Обследование всех лиц 1945–1965 года рождения, по мнению USPSTF, не даст большого результата.15
Таким образом, USPSTF не одобряет, но и не отрицает этот
подход и даже рекомендует его для обследования лиц 1945–
1965 года рождения, не входящих в другие группы риска.15
Причина противоречий между
рекомендациями CDC и USPSTF
Разработка рекомендаций CDC и USPSTF проводилась по
одной и той же методике и с использованием сходной литературы. Обе организации признают связь между достижением УВО
и улучшением прогноза и не отрицают, что польза скрининга в
значительной мере обусловлена эффектом противовирусного
лечения. Тем не менее по ряду положений эти рекомендации
противоречат друг другу, что может приводить в замешательство
как врачей, так и больных. В чем же причина этих противоречий?
Рекомендации USPSTF основаны только на имеющихся
данных. Например, как CDC, так и USPSTF в своих обзорах
не выявили прямых доказательств пользы скрининга или превосходства одного подхода обследования над другим. Немногочисленные исследования, в которых сравнивались характеристики (например, чувствительность и эффективность) двух
подходов к скринингу для выявления вирусоносительства,
проводились в группах населения с высокой распространенностью этой инфекции.19-22 Исходя из того, что результаты этих
исследований неприменимы к группам населения со средней
или низкой распространенностью инфекции, USPSTF пришла к заключению о целесообразности скрининга только в
группах высокого риска.15 Однако внесение в рекомендации
USPSTF дополнений, касающихся скрининга в группах высокого риска, не связано с появлением надежных доказательств
эффективности этого подхода и сделано, пожалуй, с опозданием. Если в ожидании новых данных, подтверждающих поль-
21.05.2013 10:43:24
150
F. KANWAL et al.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
зу скрининга с учетом года рождения, выход рекомендаций
CDC был бы отложен еще на 10 лет, многие вирусоносители
лишились бы возможности улучшить прогноз за счет ранней
диагностики и лечения инфекции и пополнили бы ряды больных с циррозом печени и другими осложнениями гепатита C.
Многие виды медицинской деятельности не имеют строгого научного обоснования. Тем не менее, если в системе
медицинского обслуживания обнаруживаются какие-либо недостатки, для их устранения приходится прибегать к мерам,
польза которых носит предположительный характер. CDC
решил проблему недостатка данных, подтверждающих целесообразность рекомендаций, использовав наряду с наиболее
достоверной научной информацией общее заключение экспертов и ведущих заинтересованных лиц.
Новые рекомендации CDC имеют довольно четкое обоснование. Наряду с увеличением бремени болезни и появлением новых методов лечения гепатита C исследования CDC
показывают, что рекомендованный в 1998 г. скрининг в группах риска не дал почти никаких результатов. Число недиагностированных случаев гепатита C составляет в США 45–70 %.2-5
Так, по данным третьего национального исследования здоровья и питания (NHANES III, 49 % опрошенных вирусоносителей ранее не знали, что они инфицированы.2 Недавний анализ
данных четырех крупных медицинских учреждений (включая Медицинский центр Гейсингера, Данвилл, США, Медицинский центр Генри Форда, Детройт, США, Медицинский
центр Kaiser Permanente, Портленд, США, и Медицинский
центр Kaiser Permanente, Гонолулу, Гавайи) также показал, что
почти в половине случаев носительство HCV остается нераспознанным.3 Исследование, проведенное в трех больницах
общего профиля в Нью-Йорке, установило, что лишь 48 % лиц
из групп риска в течение 10 лет по крайней мере 1 раз обследовались на носительство HCV.4 Еще в одном исследовании
показано, что скрининг охватывает лишь 29 % лиц хотя бы с
одним из пяти факторов риска гепатита C.5
Низкая частота выявления вирусоносительства обусловлена
несколькими причинами, главными из которых являются недостаточное страховое покрытие медицинских затрат и ограниченный доступ к регулярной медицинской помощи.2 Однако даже
при достаточном размере медицинской страховки многие лица
из групп риска не проходят обследование на инфекцию, поэтому
она остается нераспознанной.3,5 Отсутствие значимых результатов скрининга с учетом групп риска может быть обусловлено недостатками данного подхода или сложностью его практического
применения. По данным некоторых исследований, наличие факторов риска четко коррелирует с результатами скрининга. Обоснованием для разработки рекомендаций по скринингу с учетом
известных факторов риска послужили результаты проведенного
USPSTF обзора нескольких популяционных исследований, показавшего, что чувствительность скрининга с включением многих
факторов риска составляет более 90 %.19-22 Однако все эти исследования, за исключением исследования Управления по делам ветеранов,21 были ретроспективными (проводились среди обследованных на инфекцию лиц с установленными факторами риска) и
изучали чувствительность и специфичность скрининга с учетом
потенциальных факторов риска гепатита C. Нам известно лишь
одно исследование (проводилось в трех Нью-йоркских клиниках, расположенных в Бронксе), в котором использовался организованный контроль за проведением скрининга, включавшего
факторы риска.23 Для осуществления этого контроля врачам выдавали наклейки-напоминания, проводили обучение персонала
на рабочем месте и оснащали помещения специальными стендами и плакатами. Однако, несмотря на все эти меры, полный анализ
cg&h 2013_3.indd 150
факторов риска был проведен лишь у 36 % обследованных пациентов, что говорит о сложности практического применения подхода к скринингу, основанному на учете факторов риска.23 Хотя
точные причины недостаточного учета факторов риска неизвестны, это может быть связано с небольшой продолжительностью
визита к врачу, неловкостью во время бесед о формах поведения,
связанных с риском заражения, и скрытыми или неизвестными
факторами риска. Проведенный CDC анализ результатов национального исследования показал, что 55 % вирусоносителей
подвергались факторам риска заражения, однако остальные 45 %
вирусоносителей не сообщили ни об одном из известных факторов риска этой инфекции.14 В исследовании Gunn et al. 40 %
вирусоносителей, которые во время визита к врачу не сообщили,
что они употребляли инъекционные наркотики, признались в
этом после получения положительных результатов исследования
на HCV.19 В отчете Института медицины указывается на неэффективность используемого в настоящее время подхода к профилактике инфекции, вызванной HCV, и необходимость изменения
методики скрининга для снижения летальности при гепатите C,
связанной с ГЦР и печеночной недостаточностью.24
Расширение обследуемого контингента за счет четко ограниченной группы лиц с высокой распространенностью гепатита C может увеличить частоту выявления вирусоносителей.
Отметим, однако, что проспективных исследований по изучению возможности проведения и эффективности скрининга в
определенных группах лиц пока не проводилось. Сложности,
связанные с согласием и готовностью больных пройти обследование, финансовыми вопросами и возможным увеличением
частоты ложноположительных результатов могут снизить общую эффективность обследования на HCV.
Наши выводы и рекомендации
практикующим врачам
Конечный успех скрининга HCV зависит от возможности
его внедрения в клиническую практику. Пассивное отношение к внедрению рекомендаций не способствует повышению
качества медицинской помощи.25 Реализация любой программы зависит от того, насколько она соответствует структуре и
содержанию работы медицинских учреждений.26 Благодаря
принятию федерального закона об электронных медицинских
картах появилась возможность использовать компьютерные
напоминающие системы для проведения скрининга HCV среди
лиц, посещающих больницы общего профиля. Однако это преимущество не распространяется на скрининг с учетом факторов риска, наличие которых можно установить только со слов
больного. Однократное исследование на HCV всех лиц 1945–
1965 года рождения в дополнение к скринингу с учетом факторов риска может способствовать выявлению большинства
вирусоносителей до того, как у них разовьется цирроз печени.
В заключение отметим, что бремя гепатита C остается высоким. Возможно, новые методы лечения этой болезни окажутся
проще, эффективнее и будут лучше переноситься, чем используемые сегодня схемы. Однако безопасность и эффективность
новых методов лечения у больных с циррозом печени и пожилых пациентов со множеством сопутствующих заболеваний все
равно останутся низкими. Поэтому для успешного использования новых подходов к лечению гепатита C и снижения бремени
болезни необходимо раннее выявление вирусоносителей. Мы
поддерживаем рекомендацию CDC о дополнении скрининга с
учетом факторов риска однократным обследованием на вирусоносительство всех лиц 1945–1965 года рождения, кроме па-
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
циентов с большим числом сопутствующих заболеваний, ограничивающих продолжительность жизни. Возможно, реформа
здравоохранения поможет снять ограничения на обследование
и лечение, обеспечив медицинскую страховку незастрахованным лицам, и решит проблему отказа в страховых выплатах в
случае болезни, возникшей до заключения договора о медицинском страховании. Мы стоим на пороге большого прорыва в
лечении гепатита C,11,12 который поможет остановить рост бремени этого заболевания раньше предполагаемых сроков. Однако для этого нам необходимо добиться выявления большинства
вирусоносителей и обеспечить достаточно раннюю диагностику, чтобы это лечение было эффективным.
FASIHA KANWAL
Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center and Baylor
College of Medicine Houston, Texas
ANNA S. LOK
University of Michigan Health System Ann Arbor, Michigan
HASHEM B. EL-SERAG
Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center and Baylor
College of Medicine Houston, Texas
Литература
1.
Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, et al. The prevalence of
hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through
2002. Ann Intern Med 2006;144:705–714.
2. Volk ML, Tocco R, Saini S, et al. Public health impact of antiviral therapy for hepatitis C in the United States. Hepatology
2009;50:1750–1755.
3. Spradling P, Rup L, Moorman AC, et al. Hepatitis B and C virus
infection among 1.2 million persons with access to care: factors
associated with testing and infection prevalence. Clin Infect
Dis. 2012;55:1047–1055.
4. Southern WN, Drainoni ML, Smith BD, et al. Hepatitis C testing
practices and prevalence in a high-risk urban ambulatory care
setting. J Viral Hepat 2011;18:474–481.
5. Roblin DW, Smith BD, Weinbaum CM, et al. Hepatitis C virus
screening practices and prevalence in a managed care organization. Am J Manag Care 2011;17:548–555.
6. Armstrong GL, Alter MJ, McQuillan GM, et al. The past incidence
of hepatitis C virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States. Hepatology
2000;31:777–782.
7. Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, et al. Aging of hepatitis C virus
(HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort
model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513–521.
8. Kanwal F, Hoang T, Kramer JR, et al. Increasing prevalence of
HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2011;140:1182–1188.
9. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between
sustained virological response and all-cause mortality among
patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593.
10. Spiegel BM, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C
on health related quality of life: a systematic review and quantitative assessment. Hepatology 2005;41:790–800.
11. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Nucleotide polymerase
inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med
2013;368:34–44.
cg&h 2013_3.indd 151
СКРИНИНГ ГЕПАТИТА C
151
12. Poordad F, Lawitz E, Kowdley KV, et al. Exploratory study of oral
combination antiviral therapy for hepatitis C. N Engl J Med
2013;368:45–53.
13. Chen EY, Sinclair SN, Czul F, et al. Triple therapy for hepatitis C
infection in the real world: practice trends following the release
of boceprevir and telaprevir (abstr). Hepatology 2012;56:259A.
14. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations
for the identification of chronic hepatitis C virus infection among
persons born during 1945–1965. MMWR 2012;61(RR-4):1–32.
15. Chou R, Cottrell EB, Wasson N, et al. Screening for hepatitis C
virus infection in adults: a systematic review to update the 2004
U.S. Preventive Services Task Force Recommendation. Ann Intern Med 2012 Nov 27 [Epub ahead of print].
16. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, et al, for the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations
GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence
and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924–926.
17. Rein DB, Smith BD, Wittenborn JS, et al. The cost-effectiveness
of birth-cohort screening for hepatitis C antibody in U.S. primary care settings. Ann Intern Med 2012;156:263–270.
18. Calonge N, RandhawaG; U.S. Preventive Services Task Force.
The meaning of the U.S. Preventive Services Task Force grade I
recommendation: screening for hepatitis C virus infection. Ann
Intern Med 2004;141:718–719.
19. Gunn RA, Murray PJ, Brennan CH, et al. Evaluation of screening criteria to identify persons with hepatitis C virus infection among sexually transmitted disease clinic clients: results from the San Diego Viral
Hepatitis Integration Project. Sex Transm Dis 2003;30:340–344.
20. McGinn T, O’Connor-Moore N, Alfandre D, et al. Validation of
a hepatitis C screening tool in primary care. Arch Intern Med
2008;168:2009–2013.
21. Zuniga IA, Chen JJ, Lane DS, et al. Analysis of a hepatitis C
screening programme for US veterans. Epidemiol Infect
2006;134:249–257.
22. Zuure F, Davidovich U, Kok G, et al. Evaluation of a risk assessment questionnaire to assist hepatitis C screening in the general population. Euro Surveill 2010;15:19539.
23. Drainoni ML, Litwin AH, Smith BD, et al. Effectiveness of a risk
screener in identifying hepatitis C virus in a primary care setting. Am J Public Health 2012;102: e115–e121.
24. Institute of Medicine Report. Hepatitis and liver cancer. A national strategy for prevention and control of hepatitis B and C. Available at: www.iom.edu/viralhepatitis. Accessed January 3, 2013.
25. Freemantle N, Harvey EL, Wolf F, et al. Printed educational materials: effects on professional practice and health care outcomes.
Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000172.
26. McCormack B, Kitson A, Harvey G, et al. Getting evidence into
practice: the meaning of ‘context’. J Adv Nurs 2002;38:94–104.
Конфликты интересов
Anna Lok в течение последних 12 мес. участвовала в
совещаниях консультативных советов следующих компаний: Achillon, Astex, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen,
Novartis, Merck и Roche/Genentech. Она также выступает
исследователем в клинических испытаниях, проводимых
компаниями Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead и Merck.
Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликтов
интересов.
http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2013.01.007
21.05.2013 10:43:24
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ 2013; ТОМ 6, НОМЕР 3
Роль противовирусных препаратов прямого действия
в лечении гепатита C у ВИЧ-инфицированных
SUSANNA NAGGIE,a,b MARK S. SULKOWSKIc
Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina; b Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North Carolina; c The Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland
a
C появлением эффективных средств для лечения ВИЧинфекции гепатит C стал основной причиной осложнений
и смертности у пациентов, страдающих обеими инфекциями одновременно. Помимо высокой распространенности
хронического гепатита C среди ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков гепатит C все чаще
выявляется у ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов,
что указывает на необходимость просветительной работы
и скрининга на гепатит C в этой подгруппе. Поражение печени находится на 2-м месте среди причин смерти у пациентов со смешанной инфекцией, между тем в ряде случаев
преждевременную смерть пациента можно предотвратить. Лицам из группы риска по прогрессированию поражения печени обычно назначают интерферон в сочетании с
рибавирином (РБВ), что недостаточно эффективно и редко
дает устойчивый вирусологический ответ (УВО), особенно
при гепатите C, вызванном вирусом генотипа 1, и у выходцев из Африки. Противовирусные препараты прямого действия позволяют преодолеть факторы, снижающие эффективность интерферона, в частности иммунодефицит. Но и
сегодня лечить смешанную инфекцию непросто из-за взаимодействия препаратов, их кумулятивной токсичности и
необходимости в комбинированной терапии, включающей
пегилированный ИФН (ПЭГ-ИФН). Недавно разработанные
ингибиторы протеазы вируса гепатита C, такие как телапревир и боцепревир, при назначении в комбинации с ПЭГИФН и РБВ могут повысить частоту УВО при приемлемых
токсичности и лекарственных взаимодействиях. В этой статье мы рассматриваем достижения и трудности в лечении
пациентов со смешанной инфекцией.
Ключевые слова: ВИЧ, HCV, лечение, поражение печени,
лекарственные взаимодействия.
Х
ронический гепатит C (ХГС) представляет серьезную
проблему для здравоохранения во всем мире: по оценкам, вирусом гепатита С (HCV) инфицировано 170 млн человек.1 Смешанная инфекция, вызванная HCV и ВИЧ, — частое
явление за счет общих путей передачи; от 15 до 30 % ВИЧинфицированных страдают одновременно и гепатитом C,
хотя распространенность смешанной инфекции во многом
зависит от пути заражения.2 Высокоактивная антиретровирусная терапия (АРТ) значительно снизила смертность от
СПИДа, но теперь на 1-е место в структуре заболеваемости
и смертности пациентов со смешанной инфекцией вышло по-
cg&h 2013_3.indd 152
ражение печени, на которое приходится наибольший расход
медицинских ресурсов в этой подгруппе пациентов.3-5
Согласно стандартам, ВИЧ-инфицированным с ХГC назначают интерферон (ИФН) в сочетании с рибавирином (РБВ), но
ряд факторов делает такое лечение малоэффективным. По сравнению с пациентами, страдающими только гепатитом C, у лиц
со смешанной инфекцией реже достигается вирусологический
ответ,6,7 кроме того, у них ограничен доступ к медицинской помощи по причинам, связанным как с лечебными учреждениями,
так и с самими больными.8 У таких пациентов часты сопутствующие заболевания и состояния, в т. ч. наркомания и психические расстройства, при которых во многих случаях стандартное
лечение противопоказано. Наконец, при смешанной инфекции
средства АРТ могут взаимодействовать с другими препаратами, повышая риск осложнений и усложняя схемы лечения.
Со временем препараты для лечения ВИЧ-инфекции усовершенствовались, стали более эффективными и лучше переносятся
пациентами, что позволяет сосредоточиться на сопутствующих
заболеваниях, включая поражение печени, вызванное HCVинфекцией. Недавно одобренные Управлением по контролю за
качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США
(FDA) и контролирующими органами других стран противовирусные препараты прямого действия (ПППД) для лечения
гепатита C — боцепревир и телапревир — могут повысить частоту достижения вирусологического ответа при смешанной
инфекции. Безопасность и эффективность этих препаратов у
ВИЧ-инфицированных пока не установлены, но предполагается
их применение при смешанной инфекции, не дожидаясь одобрения.9,10 В то же время при лечении таких пациентов этими
Сокращения: FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США; HCV — вирус
гепатита C; АРТ — антиретровирусная терапия; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ИП — ингибиторы протеазы; ИППП — инфекции, передающиеся половым
путем; НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы;
ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы;
НЯ — нежелательные явления; ПЭГ-ИФН —пегилированный интерферон; ПППД — противовирусные препараты прямого действия;
РБВ — рибавирин; УВО — устойчивый вирусологический ответ;
ХГC — хронический гепатит C.
© 2012 by the AGA Institute
0016-5085/$36.00
GASTROENTEROLOGY 2012;142:1324–1334
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
препаратами первого поколения могут возникать уникальные и
требующие внимательного рассмотрения задачи, связанные, например, с повышением токсичности, взаимодействием с препаратами АРТ и неизвестной эффективностью.
Эпидемиология и естественное
течение инфекции
Генетический материал HCV представлен одной плюсцепью РНК. Наиболее благоприятные условия для его передачи создаются при заражении через кровь. В 70–80 % случаев
инфицирование приводит к развитию ХГC. Известно семь генотипов HCV с различной географической распространенностью.11 Основные клинические последствия ХГC — фиброз
печени с прогрессированием до цирроза и его осложнений,
включая варикозное расширение вен пищевода, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, и гепатоцеллюлярный рак
(ГЦР).12 Скорость прогрессирования фиброза зависит от
его стадии, возраста пациента на момент заражения, длительности инфекции, злоупотребления алкоголем (большинство
данных указывают на порог выше 50 г/сут), наличия ВИЧинфекции, числа лимфоцитов CD4 < 200/мкл, пола (у мужчин
риск выше), индекса массы тела, наличия сахарного диабета и
жировой дистрофии печени (рис. 1).13
У пациентов со смешанной инфекцией фиброз прогрессирует быстрее. Впервые этот факт был выявлен у лиц с гемофилией.14 По данным множества исследований и метаанализа,
при смешанной инфекции вдвое выше относительный риск
цирроза и в 6 раз выше относительный риск декомпенсированной печеночной недостаточности, чем только при гепатите C.15
Ускоренное прогрессирование фиброза при смешанной инфекции обусловлено целым рядом факторов (см. рис. 1). Так, ВИЧинфекция стимулирует воспаление, которое может приводить
к повреждению печени за счет активации купферовских клеток, которые повышают выработку фиброгенных цитокинов,
или за счет снижения соотношения числа лимфоцитов CD4 и
CD8. Белок внешней оболочки ВИЧ gp120 служит источником
Факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией
Иммунодефицит
Прием антиретровирусных
препаратов (НИОТ, ННИОТ, ИП)
Оппортунистические инфекции
Восстановление иммунитета
на фоне АРТ
Провоспалительное состояние
Инсулинорезистентность
Дислипопротеидемия
Бактериальная транслокация
153
сигнала, опосредованного рецепторами хемокинов, который
также активирует купферовские клетки. ВИЧ уничтожает кишечные лимфоциты, усиливая бактериальную транслокацию,
которая связана с прогрессированием поражения печени, обусловленного HCV-инфекцией.16-18 Поражение печени вызывают и препараты АРТ как напрямую (нуклеозидные ингибиторы
обратной транскриптазы [НИОТ] приводят к лактат-ацидозу
и микростеатозу; ингибиторы протеазы [ИП] ВИЧ — к гепатиту; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ] — к реакции гиперчувствительности), так и
опосредованно, за счет развития метаболического синдрома
(инсулинорезистентность, дислипопротеидемия, повышение
индекса массы тела).19,20 Кроме того, ВИЧ-инфицированные
чаще злоупотребляют алкоголем, что также является общепризнанным фактором риска фиброза печени.21,22
АРТ значительно улучшила исходы смешанной инфекции
и снизила риск прогрессирования поражения печени, повидимому, за счет устранения иммунодефицита, воспаления
и контакта иммунной системы с белками ВИЧ, в частности с
gp120.23 В крупном когортном исследовании с участием пациентов со смешанной инфекцией, которым назначили АРТ,
прогрессирование поражения печени отмечалось реже, хотя
заболевания печени оставались ведущей причиной смерти
(43 %).24 В этом же исследовании было показано, что повышение числа лимфоцитов CD4 на фоне АРТ связано с уменьшением частоты событий, связанных с поражением печени, в
т. ч. смерти от него. Однако, несмотря на то что эти данные
указывают на роль АРТ в замедлении прогрессирования вызванного HCV поражения печени у ВИЧ-инфицированных,
недавний метаанализ показал, что даже с учетом эффекта АРТ
у пациентов со смешанной инфекцией относительный риск
цирроза составлял 1,72 по сравнению с пациентами, инфицированными только HCV;25 при этом у пациентов со смешанной инфекцией, не получавших АРТ, риск цирроза достигал
2,49. Иными словами, несмотря на эффективность препаратов АРТ, поражение печени остается ведущей причиной смерти пациентов, страдающих одновременно ВИЧ-инфекцией и
гепатитом C.
Факторы, связанные с организмом пациента
Жировая дистрофия
Некроз и воспаление
Активация купферовских клеток
Злоупотребление алкоголем
Старший возраст
Высокий ИМТ, ожирение по мужскому типу
Инсулинорезистентность
Неалкогольная жировая дистрофия печени
Прием лекарственных средств
Наличие гепатита B
Факторы, связанные с гепатитом C
Инсулинорезистентность
Провоспалительное состояние
Фиброз
Цирроз
Рис. 1. Механизмы прогрессирования фиброза у пациентов с гепатитом C и ВИЧ-инфекцией. Более интенсивное прогрессирование фиброза у
пациентов со смешанной инфекцией определяется многими факторами, среди которых выделяют связанные с ВИЧ-инфекцией, с гепатитом C или с
организмом пациента. К повреждению ткани печени может привести жировая дистрофия, некроз и воспаление, активация купферовских клеток или
сочетание этих событий. Со временем продолжающееся разрушение по любому механизму ведет к фиброзу, а в отсутствие лечения — к циррозу
печени
ИМТ — индекс массы тела.
cg&h 2013_3.indd 153
21.05.2013 10:43:24
154
S. NAGGIE, M. SULKOWSKI
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Пути передачи
В 40–80-е годы XX в. самым распространенным путем передачи гепатита C было переливание зараженной крови или
ее компонентов и пользование общими с больным шприцами и иглами дли инъекций наркотиков. В начале эпидемии
ВИЧ-инфекции заболеваемость ВИЧ-инфекцией и гепатитом C была высока среди лиц с нарушениями гемостаза, получавших компоненты крови от разных доноров.1 С введением добровольной сдачи крови и стандартного скрининга
ее компонентов в США (сначала с помощью антител, позже
путем определения вирусных нуклеиновых кислот) количество новых случаев стало значительно меньше. И тем не
менее, по сообщениям Центра по контролю заболеваемости
США, каждый год регистрируется около 18 000 новых случаев.26 Из этих пациентов 56 % сообщили о недавнем инъекционном введении наркотиков, 16 % — о недавнем половом
контакте с партнером, инфицированным HCV, 34 % — о наличии 2 половых партнеров и более в последние 6 мес. Инъекционная наркомания остается ведущим фактором риска
гепатита C в США.
Половые контакты считают не самым важным путем передачи гепатита C, однако сама возможность заражения таким
путем подтверждается обнаружением РНК HCV в сперме и
мазках с шейки матки.27,28 Крупное проспективное когортное
исследование гетеросексуальных пар, в которых один партнер
инфицирован HCV, а другой — нет, не выявило повышенного риска заражения за 10 лет наблюдений.29,30 Точно так же
заражение HCV нечасто встречается при гомосексуальных
контактах между мужчинами без ВИЧ-инфекции, даже при
неосторожном половом поведении.31 С другой стороны, при
частой смене половых партнеров вероятность заражения гепатитом C возрастает более чем вдвое (скорректированное
отношение шансов 2,2–2,9).32,33 Более того, наличие инфекций, передающихся половых путем (ИППП), повышает риск
заражения гепатитом C у гетеросексуальных партнеров.34
Самый большой риск заражения гепатитом C при половых
контактах (независимо от сексуальных предпочтений) имеют
ВИЧ-инфицированные. В крупном популяционном исследовании у ВИЧ-инфицированных гетеросексуальных лиц показано значительное повышение риска заражения гепатитом C,
особенно среди тех, кто склонен к опасному сексуальному поведению и частой смене половых партнеров.35,36 За последнее
десятилетие острый гепатит C среди ВИЧ-инфицированных
гомосексуалистов, не употребляющих инъекционные наркотики, стал серьезной проблемой здравоохранения многих
стран. Многочисленные исследования острого гепатита C
у таких людей позволяют предположить, что основной путь
передачи HCV в этих случаях через слизистую оболочку, часто при незащищенном анальном половом акте. Международный филогенетический анализ в Европе выявил обширную
сеть передачи HCV среди ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов.37 При филогенетическом анализе полимеразы NS5B
HCV у 266 пациентов из 5 стран выяснилось, что 84 % участников были носителями штамма HCV, наиболее близкого к
штамму, обнаруженному у другого участника. Этот подход позволил выявить большую сеть передачи HCV между европейскими гомосексуалистами, в которой большинство заражений
возникало через слизистые оболочки. Еще одна сеть передачи HCV среди гомосексуалистов обнаружена в Австралии;
в нее входят и потребители инъекционных наркотиков. Эта
сеть отчасти пересекается с европейской. Данные 12 групп
обследованных в рамках совместного проекта CASCADE (со-
cg&h 2013_3.indd 154
гласованные действия от сероконверсии до СПИДа и смерти
в Европе) показывают, что заметный всплеск заболеваемости
гепатитом C среди ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов
имел место в 2002 г., хотя исходный рост заболеваемости начался еще в 1990-е годы.38 С учетом этих тенденций в заболеваемости гепатитом C рост числа инфицированных совпадает
с введением эффективной АРТ. Согласно гипотезе, доступность АРТ изменила отношение к риску ИППП и способствовала росту опасного поведения.
После появления первых сообщений о вспышках гепатита C
среди ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов в целом ряде
исследований изучалась связь между опасными формами сексуального поведения и заражением гепатитом C. Крупное популяционное исследование, проведенное в Нидерландах, выявило такие независимые факторы риска гепатита С, как ВИЧ-инфекция,
фистинг, употребление инъекционных и неинъекционных наркотиков.39 Факторы риска неинъекционного (через слизистую
оболочку) заражения HCV изучались также в британском исследовании типа «случай-контроль».40 «Случаи» имели больше
половых партнеров, участвовали в более опасных формах сексуального поведения (незащищенные анальные половые контакты, анилингус, фистинг, сексуальные игрушки, групповой секс),
чаще использовали неинъекционные наркотики (включая интраназальный и анальный пути введения), чем участники из контрольной группы. Эти данные поддерживают гипотезу об изменении эпидемиологии гепатита C среди ВИЧ-инфицированных
гомосексуалистов, подтвердив связь острого гепатита C с половыми контактами с риском травмирования слизистой (особенно
при участии нескольких партнеров), употреблением неинъекционных наркотиков и наличием язвенных ИППП. Аналогичные
результаты получены в исследовании «случай-контроль», проведенном в Нью-Йорке.41 В недавнем обзоре Центра по контролю
заболеваемости США предложено в дополнение к исследованию
на HCV всех лиц, начинающих АРТ, проводить ежегодные обследования пациентов, не страдающих гепатитом C, но продолжающих участвовать в опасных формах сексуального поведения.42
Для этого предполагается использовать различные методы, в
т. ч. ежегодное исследование на антитела к HCV, контрольное
исследование на антитела к HCV при повышении активности
аланинаминотрансферазы или анализ на РНК HCV.41,43 Согласно самым последним рекомендациям, следует проводить ежегодное обследование на HCV с помощью иммуноферментного
анализа у ВИЧ-инфицированных, не страдающих гепатитом C,
но продолжающих участвовать в опасных формах сексуального
поведения.
Принятие решения о лечении
Быстрое прогрессирование поражения печени и риск связанных с ним неблагоприятных исходов делают чрезвычайно
важным лечение гепатита C во всех случаях смешанной инфекции. Лечение включает оценку тяжести поражения печени, скрининг, профилактику, обучение и принятие решения
о возможности противовирусной терапии. Пациентам рекомендуют избегать употребления алкоголя, т. к. он ускоряет
прогрессирование поражения печени.44 При необходимости
следует записаться на программу лечения алкоголизма. Оценка поражения печени состоит из подтверждения ХГC путем
количественного анализа на РНК HCV и исключения гепатитов B и A. Пациентам без серологических признаков гепатитов A и B (положительный результат исследования на антитела к поверхностным антигенам) показана вакцинация.
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
У пациентов со смешанной инфекцией изолированный положительный результат на антитела к ядерному антигену вируса гепатита B не означает наличия иммунитета против гепатита B. У почти 74 % ВИЧ-инфицированных с таким результатом
иммунитет развивается после полной вакцинации, возможность которой стоит рассмотреть.45 У ВИЧ-инфицированных,
особенно с выраженным иммунодефицитом (число лимфоцитов CD4 < 200/мкл), вероятность развития полноценного
иммунитета при стандартной вакцинации против гепатита B
ниже, и для них разрабатываются другие стратегии вакцинации. Проведенное недавно крупное неслепое многоцентровое рандомизированное исследование показало, что у взрослых ВИЧ-1-инфицированных после серии из 4 в/м введений
двойной дозы или 4 в/к введений низкодозной рекомбинантной вакцины против гепатита B серологические результаты
были лучше, чем после стандартной вакцинации. Улучшает
серологические результаты и вакцинация, состоящая из 3 введений двойной дозы вакцины против гепатита B.47 Некоторые
специалисты рекомендуют применять такую усиленную вакцинацию против гепатита B у всех ВИЧ-инфицированных.
Существуют рекомендации не вакцинировать лиц с выраженным иммунодефицитом, пока число лимфоцитов CD4 у них не
достигнет 200/мкл или не наступит вирусологическая ремиссия ВИЧ-инфекции.
Исследование биохимических показателей функции печени рекомендуется выполнять всем пациентам со смешанной
инфекцией, поскольку от стадии поражения печени зависит
выбор дальнейшего лечения. Недорогое лабораторное исследование, позволяющее оценить функцию печени у ВИЧинфицированных, включает определение протромбинового
времени (с вычислением международного нормализованного
отношения), уровня альбумина и общего билирубина (который может повышаться при приеме ингибиторов ферментной системы уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы A1A,
в частности ИП ВИЧ атазанавира).48 Тромбоцитопения у
ВИЧ-инфицированных, получающих АРТ, может быть вызвана тромбоцитопенической пурпурой, но может быть и
признаком цирроза печени или портальной гипертензии.49,50
С появлением АРТ пациентов со смешанной инфекцией и
отклонениями показателей функции печени или признаками
тромбоцитопении стали тщательно обследовать на тяжелое
поражение печени. У лиц, инфицированных одновременно
ВИЧ и HCV, все чаще выявляют ГЦР, но роль ВИЧ в его развитии до конца не выяснена, а роль скрининга на ГЦР у таких
пациентов изучена не полностью. Тем не менее большинство
специалистов считают оправданным обследовать больных со
смешанной инфекцией и выраженным фиброзом на ГЦР, выполняя УЗИ раз в 6–12 мес. Исследование на -фетопротеин
имеет низкую чувствительность и специфичность и не должно
использоваться как самостоятельный метод скрининга ГЦР.
Состояние пациентов с циррозом печени следует время от
времени оценивать с помощью утвержденных прогностических моделей (например, модели терминальной стадии заболевания печени MELD), позволяющих определить риск смерти от поражения печени и необходимость трансплантации.51
Оценка степени фиброза
У пациентов с нормальными лабораторными показателями и отсутствием клинических признаков или осложнений
цирроза стандартной процедурой, выполняемой для оценки
стадии поражения печени, прогноза и выбора схемы лечения
cg&h 2013_3.indd 155
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
155
гепатита C, служит биопсия печени. Неинвазивные методы
исследования позволяют выявить фиброз минимальной степени и цирроз, но не дают возможности отличить друг от друга промежуточные стадии поражения печени.52-54 К тому же у
пациентов со смешанной инфекцией эти неинвазивные методы определения серологических маркеров менее точны, чем
у больных гепатитом C, поэтому к результатам следует относиться с осторожностью. Еще одним неинвазивным методом,
широко применяемым во многих странах, но не одобренным
в США, является ультразвуковая эластография. Метод позволяет измерить плотность печени — более точный показатель
фиброза, чем серологические маркеры.55 Эффективность этого метода при смешанной инфекции активно изучается, при
возможности он может применяться как хороший способ
оценки стадии поражения печени в этой группе пациентов.55
Современные рекомендации предусматривают лечение
гепатита C у пациентов с наибольшим риском прогрессирования поражения печени, поэтому так важно определить
стадию фиброза — от этого будет зависеть, требуется ли пациенту лечение немедленно. Определение стадии поражения
печени имеет прямое значение для оценки доступности безопасного, хорошо переносимого и эффективного лечения гепатита C. С появлением ПППД телапревира и боцепревира
частота достижения устойчивого вирусологического ответа
(УВО; РНК HCV не определяется спустя 6 мес. после окончания лечения) у пациентов с HCV генотипа 1 выросла примерно с 40 до 70 %.56,57 Поскольку комбинированная терапия
гепатита C повышает частоту УВО, а схемы лечения теперь
переносятся лучше, терапию можно начинать при минимальных изменениях в печени, а степень фиброза уже не оказывает
такого влияния на начало лечения. Однако в настоящее время
определение стадии фиброза остается важной частью лечения при смешанной инфекции, т. к. данных об УВО на фоне
ПППД пока немного; ПППД назначают в сочетании с пегилированным интерфероном (ПЭГ-ИФН) и РБВ; лечение одобренными FDA ПППД требует приема большого количества
таблеток и может усиливать нежелательные явления (НЯ),
связанные с лечением гепатита C.
Лечение
ПЭГ-ИФН и РБВ
Лечение гепатита C направлено на элиминацию вируса, в
результате чего прекращается прогрессирование фиброза, а
у пациентов с циррозом уменьшается частота развития терминальной стадии поражения печени, ГЦР, снижается необходимость в трансплантации и смертность.58,59 До одобрения
телапревира и боцепревира стандартом лечения гепатита C
считался ПЭГ-ИФН -2a или -2b в сочетании в РБВ. Но при
смешанной инфекции, вызванной HCV генотипа 1 и ВИЧ, такая схема позволяла достичь УВО только у 14–29 % пациентов (дополнительная табл. 1).60-66 В недавних исследованиях
частота УВО у выходцев из Африки, инфицированных HCV
генотипа 1 и ВИЧ, составляла около 15 %.62 Как и в других
группах населения, полиморфизм гена IL28B влияет на эффективность лечения ПЭГ-ИФН и РБВ: пациенты с полиморфизмом CC чаще достигают УВО, чем пациенты с TT и CT.
Но у выходцев из Африки и Европы больше распространен
полиморфизм CT и TT.67
Из-за НЯ при лечении ПЭГ-ИФН и РБВ многие пациенты
со смешанной инфекцией либо имеют противопоказания, либо
не получают лечения, т. к. преимущество его невысоко. Поэто-
21.05.2013 10:43:24
156
S. NAGGIE, M. SULKOWSKI
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
му в большинстве случаев лечение гепатита C получало относительно небольшое количество таких пациентов.68 Однако одобрение телапревира и боцепревира, а также ожидание новых
мощных ПППД для приема внутрь со множеством механизмов
действия (таких, как нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS5A, ингибиторы
циклофилина) повысят частоту УВО. С завершением III фазы
исследований новых препаратов они станут доступны для применения, улучшится переносимость лечения гепатита C и появится возможность не назначать ИФН. Эти факторы позволят
лечить больше пациентов со смешанной инфекцией и в конечном итоге приведут к повышению частоты УВО.
Ингибиторы протеазы HCV
Боцепревир и телапревир значительно увеличили частоту
УВО у пациентов с HCV генотипа 1, что положило основу для
широкого применения ПППД в лечении гепатита C.56,57,69,70 С
введением в клиническую практику боцепревира и телапревира частота УВО у пациентов с HCV генотипа 1 существенно
выросла (по сравнению с лечением ПЭГ-ИФН и РБВ), причем
и у пациентов, которые ранее не получали лечение, и у тех, у
кого лечение ПЭГ-ИФН и РБВ не давало эффекта. Преимущество добавления третьего препарата к ПЭГ-ИФН и РБВ
отмечалось у больных с плохим ответом на ИФН, в т. ч. лиц
с неблагоприятным полиморфизмом гена IL28B, выходцев из
Африки, больных с тяжелым фиброзом и циррозом печени и
исходно высокой концентрацией вирусной РНК.71-74 В то же
время по сравнению с пациентами, у которых ИФН был эффективен, общая частота УВО у перечисленных выше групп
больных была ниже. Помимо повышения эффективности
лечения мощные ПППД позволяют достигать УВО в более
короткий срок у пациентов, которые раньше не получали
лечения, и у больных с неудачей предыдущего лечения. Тем
не менее с появлением новых препаратов профиль НЯ лишь
пополнился такими побочными эффектами, как более частое
развитие анемии, сыпь, зуд, нарушения вкуса. С позиций НЯ и
большого количества таблеток эти препараты заметно усложняют лечение гепатита C, что по-прежнему ограничивает круг
пациентов, которым подходит такая терапия.
Данных о безопасности и эффективности боцепревира и
телапревира у пациентов со смешанной инфекцией, вызванной HCV и ВИЧ, немного. Важно учитывать, что эти препараты неактивны в отношении ВИЧ и их применение у пациентов
со смешанной инфекцией поднимает ряд сложных и специфических вопросов. Необходимо выяснить, взаимодействуют ли
боцепревир и телапревир с препаратами АРТ, которые метаболизируются изоферментами цитохрома P450 (или индуцируют их), вызывают ли они новые или усиливают имеющиеся
НЯ, такие как анемия и/или нейтропения. Поскольку лечение
ПЭГ-ИФН и РБВ сравнительно неэффективно у пациентов
со смешанной инфекцией, общая частота УВО при лечении
ПППД также может быть ниже, чем у больных гепатитом C,
но без ВИЧ-инфекции. На настоящий момент представлены
данные 2 небольших исследований II фазы ИП HCV в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ. В этих работах получены данные о
лекарственных взаимодействиях (у здоровых добровольцев),
а также промежуточные результаты по безопасности, переносимости и эффективности ИП HCV у пациентов со смешанной инфекцией, ранее не получавших лечения (табл. 1 и
дополнительная табл. 2).75-81
В исследовании IIa фазы сравнивалась безопасность и
эффективность схемы лечения, состоявшей из телапревира,
Таблица 1. Исследования II фазы ингибиторов протеазы HCV у пациентов со смешанной инфекцией
Гепатит C
ВИЧ-инфекция
АРТ
Лечение гепатита C
Вводный период
Длительность лечения ИП, нед.
Длительность лечения ПЭГ-ИФН и
РБВ, нед.
Модификация лечения в
зависимости от эффективности
Критерии элиминации вируса
Телапревир
Ранее не получали
HCV генотипа 1
CD4 500/мкл;a CD4 300/мклb
РНК ВИЧ 100 000 копий/мл;a 50 копий/млb
ЭФВ + ТНФ/ЭМТ
АТВ/p + ТНФ/ЭМТ
Телапревир 750 мг 3 раза в сутки или 1125 мг 3 раза в
сутки (если одновременно с ЭФВ) + ПЭГ-ИФН -2a
180 мкг/нед. + РБВ 800 мг/сутc
Нет
12
48
Боцепревир
Ранее не получали
HCV генотипа 1
CD4 200/мкл
РНК ВИЧ < 50 копий/мл
Прием ННИОТ не допускается
Остальные препараты разрешены
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки + ПЭГ-ИФН -2b
(1,5 мкг/кг/нед.) + РБВ 600–1400 мг/сут
(в зависимости от массы тела)
Есть
44
48
Нет
Нет
4–8-я неделя: РНК HCV > 1000 МЕ/мл
12-я неделя: > 1000 МЕ/млd
12-я неделя: снижение < 2 log10e
24-я неделя: определяемая РНК HCV
Да
12-я неделя: снижение < 2 log10
24-я неделя определяемая РНК HCV
Фармакокинетика ИП HCV
Да
измерялась
Фармакокинетика АРТ измерялась
Да
Нет
АТВ/p — атазанавир, усиленный низкодозным ритонавиром; ЭФВ — эфавиренз; ЭМТ — эмтрицитабин; ТНФ — тенофовир.
Подгруппа пациентов, не нуждающихся в АРТ.
Подгруппа пациентов, получающих отдельные препараты АРТ.
c
У 5 пациентов доза РБВ зависела от массы тела.
d
У пациентов с РНК HCV > 1000 МЕ/мл на 4–8-й неделе.
e
У всех остальных пациентов.
a
b
cg&h 2013_3.indd 156
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
100
без АРТ
ЭФВ + ТНФ + ЭМТ
АТВ/p + ТНФ + ЭМТ
всего
Доля пациентов, у которых РНК HCV
не определяется, %
90
80
80
71
70
74
69
60
50
50
50
45
40
33
30
20
10
0
n/N
5/7 11/16 12/15 28/38
2/6 4/8 4/8 10/22
Т + ПЭГ-ИФН + РБВ
ПЭГ-ИФН + РБВ
Рис. 2. Промежуточный анализ УВО на 12-й неделе в исследовании
II фазы 110: телапревир в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ у пациентов со
смешанной инфекцией. В этом рандомизированном исследовании
оценивалась эффективность и безопасность телапревира в сочетании
с ПЭГ-ИФН -2а и РБВ (Т + ПЭГ-ИФН + РБВ) в сравнении с ПЭГ-ИФН и
РБВ без телапревира (ПЭГ-ИФН + РБВ). Все участники исследования
получали лечение в течение 48 нед. В исследуемой группе пациенты
принимали телапревир по 750 мг 3 раза в сутки или 1125 мг 3 раза в
сутки (на фоне эфавиренза, ЭФВ), ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 12 нед. и
ПЭГ-ИФН + РБВ в остальные 36 нед. Участники контрольной группы
вместо телапревира получали плацебо. В первой части исследования
пациенты не получали АРТ. Во второй — была подключена АРТ по одной из следующих схем: ЭФВ + тенофовир (ТНФ) + эмтрицитабин (ЭМТ);
атазанавир/ритонавир (АТВ/р) + ТНФ + ЭМТ или ламивудин. По данным
промежуточного анализа УВО на 12-й неделе, РНК HCV не определялась
(Roche COBAS TaqMan v2.0; нижний порог определения < 10 МЕ/мл) у
74 % в группе Т + ПЭГ-ИФН + РБВ vs 45 % в группе ПЭГ-ИФН + РБВ
ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 12 нед. и затем только ПЭГ-ИФН
и РБВ в течение 36 нед., с безопасностью и эффективностью
лечения ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 48 нед. у пациентов со
смешанной инфекцией.75 Промежуточный анализ показал,
что частота быстрого вирусологического ответа (РНК HCV
не определяется на 4-й неделе лечения), полного раннего
вирусологического ответа (РНК HCV не определяется на
12-й неделе лечения) и УВО на 12-й неделе (РНК HCV не
определяется через 12 нед. после окончания лечения) составила 60–75, 67–88 и 69–80 % соответственно (рис. 2). Хотя
исследование было небольшим, различий в вирусологических
исходах у пациентов, не получавших АРТ, получавших атазанавир, усиленный ритонавиром, тенофовир и эмтрицитабин
или ламивудин, получавших эфавиренз, тенофовир и эмтрицитабин в постоянных дозах, не наблюдалось. Вирусологический
рецидив имел место у 7 пациентов, принимавших телапревир,
у 4 пациентов, проходивших лечение на основе эфавиренза, и
у 3 — на основе атазанавира с ритонавиром. НЯ у больных,
получавших телапревир, встречались часто, но лишь у 7 (18 %)
пациентов они были серьезными, при этом прервать лечение
было вынуждено 5 % пациентов, у которых развилась желтуха,
cg&h 2013_3.indd 157
157
желчнокаменная болезнь и гемолитическая анемия. Сильной
сыпи не отмечено, а зуд, головная боль, тошнота, головокружение, лихорадка и подавленное настроение чаще наблюдались у больных, принимавших телапревир.75 Исследование
взаимодействия препаратов предоставило очень важные сведения, позволяющие предвидеть осложнения при лечении
пациентов со смешанной инфекцией. При назначении этих
препаратов таким пациентам вне клинических исследований
необходимо соблюдать осторожность.
Телапревир служит субстратом и селективным ингибитором изофермента CYP3A4,77,78 он изучался в сочетании с
эфавирензом, тенофовиром, многими ИП ВИЧ и ралтегравиром (см. табл. 1).77,78 Телапревир безопасно назначать с несколькими препаратами АРТ, в т. ч. эфавирензом (при этом
дозу телапревира следует увеличить до 1125 мг 3 раза в сутки,
как в исследовании IIа фазы), тенофовиром, эмтрицитабином,
атазанавиром, усиленным ритонавиром, и ралтегравиром. Сочетание телапревира с другими ИП ВИЧ, усиленными ритонавиром, включая лопинавир, дарунавир и фосампренавир, не
рекомендуется, т. к. это может приводить к снижению сывороточной концентрации телапревира или ИП (см. табл. 1).
В другом исследовании IIa фазы у пациентов со смешанной
инфекцией, вызванной ВИЧ и HCV генотипа 1, сравнивалась
безопасность и эффективность схемы лечения, состоявшей
из ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 4 нед. (вводный период), а затем — из боцепревира, ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 44 нед.,
и схемы, состоявшей из ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 48 нед.76
По данным промежуточного анализа, РНК HCV не определялась у 42 и 73 % пациентов на 8-й и 24-й неделях лечения
соответственно. В исследуемой группе УВО на 12-й неделе достиг 61 % пациентов, в контрольной группе — 27 % (рис. 3).
НЯ отмечались в обеих группах. У 7 (21 %) из 34 пациентов
контрольной группы и 11 (17 %) из 64 — исследуемой группы
они были тяжелыми, что привело к отмене препаратов в 9 и
20 % случаев соответственно. К самым частым НЯ относились
лихорадка, потеря аппетита, головная боль, нарушения вкуса,
рвота и нейтропения. Анемия — самое частое НЯ в исследовании III фазы — не была основной причиной отмены препаратов в настоящем исследовании IIа фазы у пациентов со
смешанной инфекцией.
Боцепревир служит первичным субстратом альдокеторедуктаз 1C2 и 1C3, а также вторичным субстратом и мощным
ингибитором CYP3A4 и переносчика P-гликопротеида.79 Данных о взаимодействии боцепревира и препаратов АРТ немного (см. табл. 1), но, согласно исследованию IIа фазы, препараты
АРТ, которые можно назначать вместе с боцепревиром и телапревиром, отличаются.79 Из пациентов, получавших боцепревир, 84 % принимали усиленные ритонавиром ИП ВИЧ-1, в
т. ч. лопинавир (25 %), атазанавир (31 %) и дарунавир (19 %);
94 % больных принимали НИОТ и 19 % — другой препарат,
главным образом ралтегравир.76 Прием ННИОТ (например,
эфавиренза) не допускался из-за возможных лекарственных
взаимодействий.79 Более длительные фармакокинетические
исследования взаимодействий между боцепревиром и препаратами АРТ проводились у здоровых добровольцев. При этом
выяснилось, что неблагоприятные взаимодействия возможны
при сочетании боцепревира с усиленными ритонавиром ИП,
в т. ч. атазанавиром, дарунавиром и лопинавиром.80 Группой
специалистов по клиническим исследованиям ВИЧ-инфекции
у взрослых запланировано дополнительное исследование
взаимодействий этих препаратов у пациентов со смешанной инфекцией (исследование зарегистрировано на сайте:
ClinicalTrials.gov, № NCT01482767).
21.05.2013 10:43:24
S. NAGGIE, M. SULKOWSKI
Доля пациентов, у которых РНК HCV
не определяется, %
158
80
70
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
ПЭГ-ИФН2b + РБВ
Б + ПЭГ-ИФН2b + РБВ
73,4
65,6
60,7
59,4
60
50
42,2
40
34,4
29,4
30
23,5
26,5
14,7
20
8,8
10
0
n/N
4,7
3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 37/64
4
8
12
24
Неделя лечения
ОКЛ
УВО-12
Рис. 3. Промежуточный анализ УВО на 12-й неделе исследования II фазы P05411: боцепревир в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ у пациентов со смешанной инфекцией. В этом рандомизированном исследовании оценивалась эффективность и безопасность боцепревира в сочетании с ПЭГ-ИФН -2b
и РБВ (Б + ПЭГ-ИФН2b + РБВ) в сравнении с ПЭГ-ИФН -2b и РБВ без боцепревира (ПЭГ-ИФН2b + РБВ). Все участники исследования завершили курс
лечения длительностью 48 нед., включая 4-недельный вводный период, во время которого получали только ПЭГ-ИФН2b и РБВ. В дальнейшем пациенты исследуемой группы принимали боцепревир по 800 мг 3 раза в сутки, ПЭГ-ИФН2b и РБВ в течение еще 44 нед. Участники контрольной группы
вместо боцепревира получали плацебо. По данным промежуточного анализа УВО на 12-й неделе (УВО-12), РНК HCV не определялась (Roche TaqMan
v2.0; нижний порог определения 9,3 МЕ/мл) у 61 % в группе Б + ПЭГ-ИФН2b + РБВ vs 27 % в группе ПЭГ-ИФН2b + РБВ
ОКЛ — ответ в конце лечения.
В свете описанных промежуточных исследований остается
еще немало важных вопросов, касающихся применения ИП
HCV первого поколения у пациентов со смешанной инфекцией. Возможные взаимодействия между ИП NS3/4A HCV
и препаратами АРТ сложны и не полностью изучены. Имеющиеся данные позволяют применять ИП HCV у пациентов со
смешанной инфекцией с высоким числом лимфоцитов CD4,
не получающих АРТ или получающих определенные препараты АРТ, о безопасности которых известно достаточно. Результаты исследований допускают назначение телапревира в сочетании с тенофовиром или эмтрицитабином, атазанавиром,
усиленным ритонавиром, эфавирензом (при этом дозу телапревира повышают) и ралтегравиром. Боцепревир безопасно
комбинировать с абакавиром и ламивудином, тенофовиром,
эмтрицитабином и ралтегравиром, но не с эфавирензом или
другими ННИОТ. По последним данным, боцепревир не следует назначать вместе с усиленными ритонавиром ИП ВИЧ,
т. к. при этом снижается площадь под фармакокинетической
кривой и минимальная сывороточная концентрация, возможны вирусологические рецидивы. В любом случае, прежде чем
назначать пациенту ИП HCV, нужно тщательно оценить все
принимаемые им препараты (в т. ч. не от ВИЧ-инфекции) на
возможные лекарственные взаимодействия. Для этого можно
воспользоваться онлайн-таблицами, размещенными на сайте
Ливерпульского университета (www.hep-interactions.org).
Сложность лечения
Одновременное лечение гепатита C и ВИЧ-инфекции требует от пациентов ежедневного приема большого количества
препаратов до, во время или после еды. В настоящее время телапревир и боцепревир принимают каждые 7–9 ч во время еды.
Чтобы улучшить всасывание, телапревир следует принимать по
крайней мере с 20 г жиров (подойдет, например, сэндвич с мяг-
cg&h 2013_3.indd 158
ким сыром, полчашки орехов или порция мороженого). При
этом суточное количество таблеток получается довольно большим: для боцепревира это 12 капсул по 200 мг в 3 приема, для
телапревира 6 капсул по 375 мг в 3 приема, а вместе с эфавирензом — 9 капсул. У ВИЧ-инфицированных, получающих АРТ
и ИП HCV с РБВ, суточное количество капсул еще больше, а
схема приема сложнее. Так, эфавиренз следует принимать натощак, а телапревир и боцепревир — во время еды. Как эта сложность приема повлияет на лечение пациентов со смешанной
инфекцией, пока неясно. Возможно, они будут плохо соблюдать
режим лечения, но, с другой стороны, такие пациенты, как правило, привыкают принимать много таблеток в день и имеют доступ к ресурсам для поддержания приверженности.
Вне клинических исследований полный курс лечения боцепревиром или телапревиром у больных со смешанной инфекцией составляет 48 нед. В зависимости от эффективности
курс может быть сокращен, и это большое преимущество лечения, но дизайн исследований IIа фазы для каждого из препаратов не допускал таких изменений. Чтобы понять, можно
ли сокращать срок лечения у пациентов со смешанной инфекцией, достигших раннего вирусологического ответа, необходимы дополнительные исследования; на настоящее время точных данных о таком подходе нет.
У пациентов со смешанной инфекцией, которым ранее не помогло лечение ПЭГ-ИФН и РБВ, эффективность телапревира и
боцепревира не изучалась. Исследования у больных гепатитом C,
у которых прежнее лечение было неэффективно, показывают, что
частота УВО наиболее высока у пациентов с вирусологическим
рецидивом и ниже у пациентов с неэффективным и частично эффективным предшествующим лечением. У больных гепатитом C
(без ВИЧ) и мостовидным фиброзом или компенсированным
циррозом, которым не помогло предшествующее лечение, частота УВО была низкой — 14–39 %. У многих из них развилась
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
устойчивость.71 Пациенты со смешанной инфекцией, ранее получавшие лечение, будут включены в исследования III фазы, результаты которых вызывают большой интерес.
Таким образом, на сегодня данные в поддержку сложных
схем лечения телапревиром и боцепревиром при смешанной
инфекции, вызванной HCV и ВИЧ, ограничены. Но несмотря на трудности, даже эти данные указывают на то, что телапревир и боцепревир в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ могут
существенно увеличить частоту вирусологического ответа и
имеют при этом приемлемые токсичность и лекарственные
взаимодействия. И хотя на настоящее время они не показаны
для лечения смешанной инфекции, для некоторых пациентов
преимущества этих препаратов перевесят возможные риски.
Тактика лечения гепатита C с применением ИП HCV у ВИЧинфицированных представлена на рис. 4.82,83
Комбинации ПППД с или без ИФН
При принятии решения, назначать ли пациентам со смешанной инфекцией телапревир или боцепревир, нужно
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
159
учитывать быстрое появление новых ПППД для лечения гепатита C и разработку схем лечения без ИФН. На противовирусные эффекты ИФН у больных со смешанной инфекцией
влияет ВИЧ-составляющая, в то же время многим пациентам
этой группы не показано лечение ИФН из-за сопутствующих
заболеваний, в первую очередь психических расстройств. Зачастую ВИЧ-инфекция усиливает угнетение кроветворения,
вызванное ИФН, что дополнительно осложняет ситуацию.
Поэтому так важна разработка комбинированных схем лечения, безопасных для лиц со смешанной инфекцией.
Однако комбинирование в одной схеме нескольких противовирусных средств — задача непростая. При ВИЧ-инфекции
лечение должно включать по крайней мере три препарата АРТ,
а в некоторых случаях к схеме добавляют ритонавир, чтобы подавить изоферменты CYP3A4 и усилить действие ИП ВИЧ-1.
Если взаимодействия между этими препаратами хорошо изучены, то добавление к ним ПППД для лечения гепатита C
может привести к непредсказуемым последствиям и должно
быть сначала тщательно испытано в фармакокинетических ис-
По возможности заинтересованных пациентов со смешанной инфекцией следует направлять для участия в
клинических исследованиях одобренных и экспериментальных ИП HCV.
При смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и HCV генотипа 2, 3 или 4, стандартом лечения гепатита C остаются
ПЭГ-ИФН и РБВ.
Пациентам со смешанной инфекцией, не участвующим в клинических исследованиях, можно назначать
телапревир и боцепревир в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ с учетом:
• преимуществ и рисков лечения, включая определение стадии поражения печени, измерение
прогностических маркеров УВО и особенностей предшествующего лечения гепатита C (частота
УВО будет выше, если ранее имел место вирусологический рецидив, и ниже, если лечение было
неэффективно или частично эффективно);
• стабильности ВИЧ-инфекции на фоне АРТ и без нее; для пациентов, получающих АРТ, схемы
пересматривают, оставляя только те препараты, для которых не описаны опасные лекарственные
взаимодействия или получены клинические данные о совместимости (см. дополнительные табл. 1 и 2);
• необходимости донести до пациента, что шансы на УВО зависят от стадии фиброза и генотипа по гену
IL28B, а также объяснить ему, как часто и как долго придется принимать препараты, подчеркнув, что
таблеток будет много;
• фармакокинетических взаимодействий между ИП HCV и другими препаратами, включая АРТ; если есть
опасения относительно неблагоприятных взаимодействий, но лечение гепатита необходимо, то перед
его началом, следует решить, назначать ли пациенту только ПЭГ-ИФН и РБВ или изменить схему АРТ.
Пациентам со смешанной инфекцией, которым показано и возможно лечение ИП HCV, телапревир и
боцепревир назначают в сочетании с ПЭГ-ИФН и РБВ.
• Пока не получены дополнительные данные о безопасности, пациентам со смешанной инфекцией
лечение назначают на 48 нед., т. к. данные за сокращение курса при эффективности лечения
отсутствуют.
• Если для лечения выбран телапревир, его нужно назначать вместе с ПЭГ-ИФН и РБВ курсом 12 нед. с
последующим лечением только ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 36 нед. (в качестве АРТ при этом допустимы
только эфавиренз, атазанавир и ралтегравир).
• Если выбран боцепревир, то лечение начинают с вводного курса ПЭГ-ИФН и РБВ в течение 4 нед., а
затем назначают все три препарата на остальные 44 нед. (в качестве АРТ при этом допустим только
ралтегравир).
• Во время лечения ИП HCV необходимо 1 раз в 2–4 нед. определять концентрацию вирусной РНК, т. к.
возможно развитие устойчивости.
• При неэффективности строго следуйте правилам отмены:
• для телапревира — лечение прекращают, если концентрация РНК HCV вновь возрастает (> 1
log10 от наименьшего значения) или не снижается до уровня < 1000 МЕ/мл на 4–12-й неделе;
если РНК HCV определяется на 24-й неделе, отменяют и ПЭГ-ИФН с РБВ;
• для боцепревира — лечение прекращают, если концентрация РНК HCV вновь возрастает
(> 1 log10 от наименьшего значения) или не снижается до уровня < 100 МЕ/мл на 12-й неделе
либо определяется на 24-й неделе.
Рис. 4. Схема лечения гепатита C у ВИЧ-инфицированных
cg&h 2013_3.indd 159
21.05.2013 10:43:24
160
S. NAGGIE, M. SULKOWSKI
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
следованиях, а затем — в более крупных исследованиях II и
III фаз. Несмотря на множество возможных взаимодействий
между всеми одобренными препаратами АРТ и разрабатываемыми ПППД, исследование схем с ПППД у пациентов, получающих отдельные препараты АРТ, будет менее сложным.
Так, ИП NS3A/4 HCV и ингибиторы NS5A, метаболизирующиеся в печени, можно изучать одновременно с ралтегравиром и тенофовиром или эмтрицитабином, которые выводятся
в основном почками. Выявление безопасных препаратов АРТ
позволит врачам временно менять схемы лечения, поскольку в
большинстве случаев ПППД для лечения гепатита C назначаются на 24 нед. и меньший срок. Это видно уже сейчас: телапревир, например, принимают только 12 нед. В этом смысле
изучение схем на основе ПППД для лечения гепатита C без
ИФН при смешанной инфекции не должно откладываться до
завершения исследований у пациентов с одним гепатитом C.
Трансплантация печени
Несмотря на прогресс в лечении гепатита C, у многих
пациентов со смешанной инфекцией все же развивается
терминальная стадия поражения печени или ГЦР. При терминальной стадии у ВИЧ-инфицированных выполняют
трансплантацию печени; эти операции успешно проводились
во многих лечебных учреждениях по всему миру, хотя исходы их были различны. Первые попытки пересаживать печень
ВИЧ-инфицированным (до появления высокоактивной АРТ)
были не слишком удачны: описано несколько серий клинических случаев, когда 3-летняя выживаемость прооперированных пациентов составляла лишь 44 %.84 Ситуация изменилась
с введением в практику высокоактивной АРТ. Так, в исследовании с участием 24 ВИЧ-инфицированных 3-летняя выживаемость приближалась к таковой у ВИЧ-отрицательных пациентов (78 %).85 Но основным показанием для трансплантации
в этом исследовании был гепатит C, и с ним, независимо от
других факторов, была связана более низкая выживаемость.
В самом крупном на сегодня проспективном исследовании
трансплантации печени у ВИЧ-инфицированных, спонсором
которого выступил Национальный институт аллергических
и инфекционных заболеваний США, выживаемость трансплантата и 3-летняя общая выживаемость у пациентов со
смешанной инфекцией (n = 81) была ниже (59 vs 67 %), чем
у пациентов с одним гепатитом C (n = 231), хотя эти результаты были лучше получаемых раньше.86 В многофакторном
анализе с отторжением трансплантата у пациентов со смешанной инфекцией были связаны трансплантация одновременно печени и почек, донор, инфицированный HCV, индекс
массы тела менее 21 кг/м2. Осложнения ВИЧ-инфекции на
смертность, по-видимому, не влияли. Ралтегравир — первый
из ингибиторов интегразы, который начали применять при
ВИЧ-инфекции, в меньшей степени взаимодействует с иммуносупрессивными препаратами и может улучшить исходы у
ВИЧ-инфицированных, которым требуется трансплантация
паренхиматозных органов.
Дальнейшие перспективы
Как и одобрение первого ИП ВИЧ-1 саквинавира, разработка ИП NS3/4A HCV телапревира и боцепревира открывает новую эру более эффективного лечения гепатита C.
В настоящее время клинические исследования проходит более
cg&h 2013_3.indd 160
50 препаратов для лечения этого заболевания с 7 различными
механизмами действия, направленными как на борьбу с вирусом, так и на модуляцию реакций организма.87 Этот процесс
может обеспечить врачей и пациентов новыми средствами,
эффективными против всех генотипов HCV, дающими меньше НЯ и в меньшей степени вызывающих устойчивость как
за счет сочетания препаратов с разным механизмом действия
и профилем устойчивости, так и за счет использования препаратов с высоким барьером развития устойчивости (нуклеозидные аналоги, ингибирующие полимеразу HCV NS5B).
Кроме того, новые препараты можно будет принимать всего
1 раз в сутки. Но самое главное, применение сочетаний из нескольких ПППД позволит добиваться эрадикации HCV без
помощи ПЭГ-ИФН.88-90
С другой стороны, ПППД для лечения гепатита C могут
взаимодействовать с препаратами АРТ и другими ПППД.
Прежде чем испытывать у пациентов со смешанной инфекцией, все сочетания препаратов необходимо тщательно
проверить на взаимодействие друг с другом. Главной сложностью в лечении поражения печени, вызванного HCV у
ВИЧ-инфицированных, служит проблематичное применение
ИФН, поэтому на разработку инновационных и более эффективных средств возлагаются большие надежды. Испытания
новых ПППД, позволяющих обойтись без ИФН, нужно начинать у пациентов со смешанной инфекцией еще до официального одобрения схем лечения, тогда доступ к этим высокоэффективным средствам будет открыт не только больным
гепатитом C.
Литература
1.
Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int
2009;29(Suppl 1):74–81.
2. Sherman KE, Rouster SD, Chung RT, et al. Hepatitis C virus prevalence among patients infected with human immunodeficiency virus: a cross-sectional analysis of the US Adult AIDS Clinical
Trials Group. Clin Infect Dis 2002;34:831–837.
3. Weber R, Sabin C, Friis-Moller N, et al. Liver-related deaths in
persons infected with the HIV: the D:A:D study. Arch Intern Med
2006;166:1632–1641.
4. Tencer T, Friedman HS, Li-McLeod J, et al. Medical costs and
resource utilization for hemophilia patients with and without
HIV and HCV infection. J Manage Care Pharm 2007;13:790–798.
5. Naggie S, Park L, Gellad Z, et al. Healthcare utilization and mortality associated with chronic HIV and HCV: more to the story
than chronic infection. Presented at: 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 27 to March 2,
2011; Boston, MA. Abstract 915.
6. Chung RT, Anderson J, Volberding P, et al. Peginterferon alfa2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for
chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med
2004;351:451–459.
7. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in
HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450.
8. Mehta SH, Genberg BL, Astemborski J, et al. Limited uptake of
hepatitis C treatment among injection drug users. J Community Health 2008;33:126–133.
9. Telaprevir [prescribing information]. Available at: www.incivek.
com. Accessed November 6, 2011.
10. Boceprevir [prescribing information]. Available at: www.victrelis. com. Accessed November 6, 2011.
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
11. Scott JD, Gretch DR. Molecular diagnostics of hepatitis C virus
infection: a systematic review. JAMA 2007;297:724–732.
12. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR
and DOSVIRC Groups. Natural history of liver fibrosis progression in
patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825–832.
13. Massard J, Ratziu V, Thabut D, et al. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006;44:
S19–S24.
14. Darby SC, Ewart DW, Giangrande PL, et al. Mortality from
liver cancer and liver disease in haemophilic men and boys
in UK given blood products contaminated with hepatitis
C. UK Haemophilia Centre Directors’ Organization. Lancet
1997;350:1425–1431.
15. Graham C, Baden L, Yu E, et al. Influence of HIV infection on the
course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect
Dis 2001;33:562–569.
16. Joshi D, O’Grady J, Dieterich D, et al. Increasing burden of liver
disease in patients with HIV infection. Lancet 2011;377:1198–
1209.
17. Lin W, Weinberg EM, Tai AW, et al. HIV increases HCV replication in a TGF-beta1-dependent manner. Gastroenterology
2008;134:803–811.
18. Balagopal A, Philp FH, Astemborski J, et al. Human immunodeficiency virus-related microbial translocation and progression
of hepatitis C. Gastroenterology 2008;135:226–233.
19. Soto B, Sanchez-Quijano A, Rodrigo L, et al. Human Immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterraly-acquired hepatitis C with an unusually rapid
progression to cirrhosis. J Hepatol 1997;26:1–5.
20. Tebas P. Insulin resistance and diabetes mellitus associated
with antiretroviral use in HIV-infected patients: pathogenesis,
prevention, and treatment options. J Acquir Immune Defic
Syndr 2008;49:S86–S92.
21. Bonacini M. Alcohol use among patients with HIV infection.
Ann Hepatol 2011;10:502–507.
22. Chaudhry AA, Sulkowski MS, Chander G, et al. Hazardous drinking is associated with an elevated aspartate aminotransferase
to platelet ratio index in an urban HIV-infected clinical cohort.
HIV Med 2009;10:133–142.
23. Qurishi N, Kreuzberg C, Luchters G, et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and
hepatitis C virus coinfection. Lancet 2003;362:1708–1713.
24. Pineda JA, Garcia-Garcia JA, Aguilar-Guisado M, et al. Clinical
progression of hepatitis C virus-related chronic liver disease in
human immunodeficiency virus-infected patients undergoing
highly active antiretroviral therapy. Hepatology 2007;46:622–
630.
25. Thein H, Yi Q, Dore GJ, et al. Natural history of hepatitis C virus
infection in HIV-infected individuals and the impact of HIV in
the era of highly active antiretroviral therapy: a meta-analysis.
AIDS 2008;22:1979–1991.
26. Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis statistics & surveillance. Available at: www.cdc.gov/hepatitis/Statistics/ index.htm. Accessed October 5, 2011.
27. Leruez-Ville M, Kunstmann JM, De Almeida M, et al. Detection of hepatitis C virus in the semen of infected men. Lancet
2000;356:42–43.
28. Manavir M, Watkins-Riedel T, Kucera E, et al. Evidence of hepatitis C virus in cervical smears. J Infect 1999;38:60–61.
29. Vandelli C, Renzo F, Romano L, et al. Lack of evidence of sexual
transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study. Am J Gastroenterol 2004;99:855–859.
cg&h 2013_3.indd 161
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
161
30. Marincovich B, Castilla J, del Romero J, et al. Absence of hepatitis C virus transmission in a prospective cohort of heterosexual
serodiscordant couples. Sex Transm Infect 2003;79:160–162.
31. Alary M, Joly JR, Vincelette J, et al. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C virus in a prospective cohort
study of men who have sex with men. Am J Public Health
2005;95:502–505.
32. Salleras L, Bruguera M, Vidal J, et al. Importance of sexual transmission of hepatitis C virus in seropositive pregnant women: a
case-control study. J Med Virol 1997;52:164–167.
33. Feldman JG, Minkoff H, Landesman S, et al. Heterosexual transmission of hepatitis C, hepatitis B, and HIV-1 in a sample of
inner-city women. Sex Transm Dis 2000;27:338–342.
34. Thomas DL, Zenilman JM, Alter HJ, et al. Sexual transmission of
hepatitis C virus among patients attending sexually transmitted diseases clinics in Baltimore-an analysis of 309 sex partnerships. J Infect Dis 1995;171:768–775.
35. Hershow RC, Kalish LA, Sha B, et al. Hepatitis C virus infection in
Chicago women with or at risk for HIV infection: evidence for
sexual transmission. Sex Transm Dis 1998;25:527–532.
36. Frederick T, Burian P, Terrault N, et al. Factors associated with prevalent hepatitis C infection among HIV-infected women with no
reported history of injection drug use: the Women’s Interagency
HIV Study (WIHS). AIDS Patient Care STDS 2009;23:915–923.
37. Van de Laar T, Pybus O, Bruisen S, et al. Evidence of a large, international network of HCV transmission in HIV-positive men who
have sex with men. Gastroenterology 2009;136:1609–1617.
38. Van der Helm JJ, Prins M, del Amo J, et al. The hepatitis C epidemic among HIV-positive MSM: incidence estimates from
1990 to 2007. AIDS 2011;25:1083–1091.
39. Urbanus AT, van de Laar TJ, Stolte IG, et al. Hepatitis C virus infections among HIV-infected men who have sex with men: an
expanding epidemic. AIDS 2009;23:F1–F7.
40. Danta M, Brown D, Bhagani S, et al. Recent epidemic of acute
hepatitis C virus in HIV-positive men who have sex with men
linked to high-risk sexual behaviours. AIDS 2007;21:983–991.
41. Fierer DS, Factor SH, Uriel AJ, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among HIV-infected men who have sex with men –
New York City, 2005–1010. MMWR 2011;60:945–950.
42. Tohme RA, Holmberg SD. Is sexual contact a major mode of
hepatitis C virus transmission? Hepatology 2010;52:1497–1505.
43. Taylor LE, DeLong AK, Maynard MA, et al. Acute hepatitis C virus
in an HIV clinic: a screening strategy, risk factors, and perception of risk. AIDS Patient Care STDS 2011;25:571–577.
44. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, et al. Impact of alcohol on the
histological and clinical progression of hepatitis C infection.
Hepatology 1998;28:805–809.
45. Chakvetadze C, Bani-Sadr F, Le Pendeven C, et al. Serologic response to hepatitis B vaccination in HIV-infected patients with
isolated positivity for antibodies to hepatitis B core antigen.
Clin Infect Dis 2010;50:1184–1186.
46. Launay O, van der Vliet D, Rosenberg AR, et al. Safety and immunogenicity of 4 intramuscular double doses and 4 intradermal low doses vs standard hepatitis B vaccine regimen
in adults with HIV-1: a randomized controlled trial. JAMA
2011;305:1432–1440.
47. Cardell K, Akerlind B, Sallberg M, et al. Excellent response rate
to a double dose of the combined hepatitis A and B vaccine
in previous nonresponders to hepatitis B vaccine. J Infect Dis
2008;198:299–304.
48. Zucker SD, Qin X, Rouster SD, et al. Mechanism of indinavir-induced hyperbilirubinemia. Proc Natl Acad Sci U S A
2001;98:12671–12676.
21.05.2013 10:43:24
162
S. NAGGIE, M. SULKOWSKI
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
49. Morris L, Distenfeld A, Amorosi E, et al. Autoimmune thrombocytopenic purpura in homosexual men. Ann Intern Med
1982;96:714–717.
50. Marks KM, Clarke RM, Bussel JB, et al. Risk factors for thrombocytopenia in HIV-infected patients in the era of potent antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;52:595–599.
51. Subramanian A, Sulkowski M, Barin B, et al. MELD score is an important predictor of pretransplantation mortality in HIV-infected liver transplant candidates. Gastroenterology 2010;138:159–
164.
52. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. Development of a simple
noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with
HIV/HCV co-infection. Hepatology 2006;43:1317–1325.
53. Myers RP, Benhamou Y, Imbert-Bismut F, et al. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis
C virus co-infected patients. AIDS 2003;17:721–725.
54. Kelleher TB, Mehta SH, Bhaskar K, et al. Prediction of hepatic
fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis
markers: the SHASTA index. J Hepatol 2005;43:78–84.
55. Kirk GD, Astemborski J, Mehta SH, et al. Assessment of liver
fibrosis by transient elastography in persons with hepatitis C
virus infection or HIV-hepatitis C virus coinfection. Clin Infect
Dis 2009;48:963–972.
56. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011;364:1195–1206.
57. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for
previously untreated chronic hepatitis C virus Infection. N Engl
J Med 2011;364:2405–2416.
58. Berenguer J, Alvarez-Pellicer J, Martin PM, et al. Sustained virological response to interferon plus ribavirin reduces liver-related complications and mortality in patients coinfected with
human immunodeficiency virus and hepatitis C virus. Hepatology 2009;50:407–413.
59. Sulkowski M, Mehta S, Sutcliffe C, et al. Baseline liver disease is
independently associated with risk of death among 631 HIV/
HCV co-infected adults with histologic staging. Presented at:
17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
February 16–19, 2010; San Francisco, CA. Abstract 166.
60. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in
HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450.
61. Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon alfa2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for
chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med
2004;351:451–459.
62. Rodriguez-Torres M, Slim J, Bhatti L, et al. Standard versus high
dose ribavirin in combination with peginterferon alfa-2a (40KD)
in genotype 1 (G1) HCV patients coinfected with HIV: final results of the PARADIGM Study. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases;
October 30 to November 3, 2009; Boston, MA. Abstract 1561.
63. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs
standard inteferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C
in HIV-infected patients. JAMA 2004;292:2839–2848.
64. Nunez M, Miralles C, Berdun MA, et al. Role of weight-based
ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic
hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO Trial. AIDS Res
Human Retrovirus 2007;23:972–982.
65. Laguno M, Murillas J, Blanco JL, et al. Peginterferon alfa-2b plus
ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for
treatment of HIV/HCV co-infected patients. AIDS 2004;18:F27–
F36.
cg&h 2013_3.indd 162
66. Laguno M, Cifuentes C, Murillas J, et al. Randomized trial comparing pegylated interferon alfa-2b versus pegylated interferon
alfa-2a, both plus ribavirin, to treat chronic hepatitis C in human
immunodeficiency virus patients. Hepatology 2009;49:22–31.
67. Rallon NI, Naggie S, Benito JM, et al. Association of a single nucleotide polymorphism near the interleukin-28B gene with response to hepatitis C therapy in HIV/hepatic C virus-coinfected
patients. AIDS 2010;24:F23–F29.
68. Mehta SH, Lucas GM, Mirel LB, et al. Limited effectiveness of
antiviral treatment for hepatitis C in an urban HIV clinic. AIDS
2006;20:2361–2369.
69. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011;364:1207–1217.
70. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of
HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417–2428.
71. Bruno S, Vierling JM, Esteban R, et al. Boceprevir in addition to
standard of care enhanced SVR in hepatitis C virus (HCV) genotype-1 with advanced fibrosis/cirrhosis: subgroup analysis of
SPRINT-2 and RESPOND-2 studies. Presented at: 46th Annual
Meeting of the European Association for the Study of Liver Diseases; March 30 to April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 7.
72. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, et al. IL28B polymorphism
predicts virologic response in patients with hepatitis C genotype
1 treated with boceprevir combination therapy. Presented at: 46th
Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver
Diseases; March 30 to April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 12.
73. Marcellin P, Jacobson IM, Zeuzem S, et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin: analysis of
predefined subpopulations in the phase 3 ADVANCE trial. Presented at: 46th Annual Meeting of the European Association
for the Study of Liver Diseases; March 30 to April 3, 2011; Berlin,
Germany. Abstract 451.
74. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. REALIZE trial final results:
telaprevir-based regimen for genotype 1 hepatitis C virus infection in patients with prior null response, partial response or
relapse to peginterferon/ribavirin. Presented at: 46th Annual
Meeting of the European Association for the Study of Liver Diseases; March 30 to April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 5.
75. Dieterich DT, Soriano V, Sherman KE, et al. Telaprevir in combination with peginterferon alfa-2a/ribavirin in HCV/HIV co-infected patients: SVR12 interim analysis. Presented at: 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; March
5–8, 2011; Seattle, WA. Abstract 46.
76. Sulkowski M, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir plus peginterferon/ribavirin for the treatment of HCV/HIV co-infected patients.
Presented at: 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; March 5–8, 2011; Seattle, WA. Abstract 47.
77. Van Heeswijk R, Vandevoorde A, Boogaerts G, et al. Pharmacokinetic interactions between ARV agents and the investigational
HCV protease inhibitor TVR in healthy volunteers. Presented at:
18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
February 27 to March 2, 2011; Boston, MA. Abstract 119.
78. Van Heeswijk R, Gard V, Boogaerts, et al. The pharmacokinetic
interaction between telaprevir and raltegravir in healthy volunteers. Presented at: 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 17–20, 2011;
Chicago, IL. Abstract A1–1738a.
79. Kasserra C, Hughes E, Treitel M, et al. Clinical pharmacology of
boceprevir: metabolism, excretion, and drug-drug interactions.
Presented at: 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 27 to March 2, 2011; Boston, MA.
Abstract 118.
21.05.2013 10:43:24
Май — июнь 2013
80. Hulskotte E, Feng HP, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction
between the HCV protease inhibitor boceprevir and ritonavirboosted HIV-1 protease inhibitors atazanavir, lopinavir, and darunavir. Presented at: 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; March 5–8, 2011; Seattle, WA. Abstract 771LB.
81. de Kanter CTMM, Blonk MI, Colbers APH, et al. Pharmacokinetic of the HIV integrase inhibitor raltegravir. Presented at:
19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections;
March 5–8, 2011; Seattle, WA. Abstract 772LB.
82. Thomas DL, Bartlett JG, Peters MG, et al. Provisional guidance
on the use of hepatitis C virus protease inhibitors for treatment
of hepatitis C in HIV-infected persons. Clin Infect Dis 2011 Dec
14 [Epub ahead of print].
83. Miro JM, Laguno M, Moreno A, et al, for the Hospital Clinic OLT
in HIV Working Group. Management of end stage liver disease
(ESLD): what is the current role of orthotopic liver transplantation (OLT)? J Hepatol 2006;44:S140–S145.
84. Ragni MV, Belle SH, Im K, et al. Survival of human immunodeficiency virus-infected liver transplant recipients. J Infect Dis
2003;188:1412–1420.
85. Terrault NA, Barin B, Schiano T, et al. Survival and risk of severe
HCV recurrence in liver transplant recipients co-infected with
HIV and HCV. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 30 to
November 1, 2009; Boston, MA. Abstract 195.
86. Soriano V, Sherman KE, Rockstroh J, et al. Challenges and opportunities for hepatitis C drug development in HIV-hepatitis C
virus-co-infected patients. AIDS 201;25:2197–2208.
87. Schlutter J. New drugs hit the target. Nature 2011;474:S5–S7.
88. Gane EJ, Robers SK, Stedman CAM, et al. Oral combination
therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and
danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomized, double-blind, placebo-controlled,
dose-escalation trial. Lancet 2010;376:1467–1475.
cg&h 2013_3.indd 163
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТА С У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ
163
89. Zeuzem S, Buggisch P, Agarwal K, et al. Dual, triple, and quadruple combination treatment with a protease inhibitor (GS9256) and a polymerase inhibitor (GS-9190) alone and in combination with ribavirin (RBV) or PegIFN/RBV for up to 28 days in
treatment naive, genotype 1 HCV subjects. Presented at: 61st
Annual Meeting of the American Association for the Study of
Liver Diseases; October 29 to November 2, 2010; Boston, MA.
Abstract LB-1.
90. Lok A, Gardiner D, Lawitz E, et al. Quadruple therapy with BMS790052, BMS-650032 and peg-IFN/RBV for 24 weeks results in
100% SVR12 in HCV genotype 1 null responders. Presented
at: 46th Annual Meeting of the European Association for the
Study of Liver Diseases; March 30 to April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 418.
Получено 14 ноября 2011 г.; принято в печать 3 февраля
2012 г.
Конфликты интересов
Susanna Naggie получает поддержку на исследования
от компаний Vertex, Anadys, Synexis и Medtronic и входит в
консультативные советы компаний Vertex и Boehringer Ingelheim; Mark S. Sulkowski получает гранты и гонорары за
консультации от компаний Abbott, BMS, BIPI, Gilead, Janssen, Merck, Roche и Vertex, а также гонорары от компании
Pfizer за участие в подготовке обзоров.
Спонсоры
Исследование получило поддержку в виде гранта
DA-16065 от Национального института наркологии США
(на имя Susanna Naggie и Mark S. Sulkowski) и гранта K23AI096913-02 (на имя Susanna Naggie).
21.05.2013 10:43:24
164
S. NAGGIE, M. SULKOWSKI
КЛИНИЧЕСКАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ И ГЕПАТОЛОГИЯ. РУССКОЕ ИЗДАНИЕ Том 6, Номер 3
Дополнительная таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования ПЭГ-ИФН и РБВ у пациентов со смешанной
инфекцией
Участники, n
Страна
ПЭГ-ИФН
Доза РБВ
Длительность, нед.
Исходные характеристики
Белые, %
Среднее число лимфоцитов CD4 в
1 мкл
РНК ВИЧ-1 не определяется, %
Получают АРТ, %
Мостовидный фиброз или цирроз, %
HCV генотипа 1, %
РНК HCV > 800 000 МЕ/мл, %
УВО, %
HCV генотипа 1
HCV генотипов 1 и 4
HCV генотипов 2 и 3
APRICOT
860
Разные
2aa
800
48
ACTG A5071
133
США
2aa
600–1000d
48
RIBAVIC
412
Франция
2bb
800
48
PRESCO
Laguno 1
389
95
Испания
Испания
2aa
2bc
e
1000–1200 800–1200e
24–72
24–48
PARADIGM
410
Разные
2aa
800 vs 1000–1200
48
Laguno 2
96
Испания
2aa
800–1200e
48
86
Испания
2bb
800–1200e
48
79
48
93
100
100
63–64
100
100
530
474
482
546
560
489–519
602
593
60
84
16
61
72
60
86
11
78
83
67
83
39
48
—
72
74
28
49
—
70
88
30
49
54
—
88–89
11–12
100
79–81
73
83
29
51
54
74
—
29
40
58
29
—
62
14
—
73
—
17
44
36
35
72
—
38
53
19–22
—
—
—
32
71
—
28
62
Доза 180 мкг/нед.
Доза 1,5 мкг/кг/нед.
c
Доза 100–150 мкг/нед.
d
Увеличение дозы каждые 4 нед.
e
В зависимости от массы тела пациента.
a
b
Дополнительная таблица 2. Взаимодействие ингибиторов протеазы HCV и антиретровирусных препаратов
ИП HCV
Телапревир
750 мг 3 раза
в сутки
Препараты АРТ
АТВ/р 300/100 мг 1 раз в сутки
ДРВ/р 600/100 мг 2 раза в сутки
ФАМ/р 700/100 мг 2 раза в сутки
ЛПВ/р 400/100 мг 2 раза в сутки
ЭФВ 600 мг вечером
ТНФ 300 мг 1 раз в сутки
РАЛ 400 мг 2 раза в сутки
1125 мг
ЭФВ 600 мг вечером + ТНФ
3 раза в сутки 300 мг 1 раз в сутки
Боцепревир
800 мг 3 раза
в сутки
ЭФВ 600 мг вечером
ТНФ 300 мг 1 раз в сутки
РТВ 100 мг 1 раз в сутки
РТВ 100 мг 2 раза в сутки
АТВ/р 300/100 мг 1 раз в сутки
ДРВ/р 600/100 мг 2 раза в сутки
ЛПВ/р 400/100 мг 2 раза в сутки
РАЛ 400 мг 2 раза в сутки
ИП AUCtau
ИП Cmin
АРТ AUCtau
АРТ Cmin
20 %
35 %
32 %
54 %
20 %
15 %
32 %
30 %
52 %
47 %
17 %
40 %
47 %
6%
НД
85 %
42 %
56 %
14 %
НД
Без изменений
7%
18 %
НП
3%
14 %
25 %
НП
30 %
31 %
18 %
10 %
41 %
78 %
10 %
17 %
19 %
44 %
НД
8%
НД
19 %
НД
18 %
Без изменений Без изменений
29 %
35 %
44 %
35 %
Без изменений Без изменений
20 %
5%
НД
НД
35 %
44 %
34 %
Без
изменений
НД
НД
НД
НД
49 %
59 %
43 %
Без
изменений
Примечания
Сочетание не рекомендуется
—
Сочетание не рекомендуется
Сочетание не рекомендуется
Телапревир в дозе 1125 мг
3 раза в сутки
—
—
Телапревир в дозе 1125 мг
3 раза в сутки
Сочетание не рекомендуется
—
—
—
Сочетание не рекомендуется
Сочетание не рекомендуется
Сочетание не рекомендуется
—
AUC — площадь под фармакокинетической кривой; АТВ — атазанавир; ДРВ — дарунавир; ЛПВ — лопинавир; НД — нет данных; НП — неприменимо; p — усиление
низкодозным ритонавиром; РАЛ — ралтегравир; РТВ — ритонавир; ТНФ — тенофовир; ФАМ — фосампренавир; ЭФВ — эфавиренз.
cg&h 2013_3.indd 164
21.05.2013 10:43:24