Как решают проблему АД в Великобритании

Как решают проблему атопического дерматита у детей Великобритании? / А.И.
Кожемяка, В.А. Клименко, В.В. Клименко, Л.М. Адарюкова // Здоров‘я України. –
2008. - № 24/1. – С.32-34.
КАК РЕШАЮТ ПРОБЛЕМУ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ
ВЕЛИКОБРИТАНИИ
А.И. Кожемяка, В.А. Клименко, Л.М. Адарюкова, В.В. Клименко
Харьковский национальный медицинский университет
Харьковский областной детский аллергоцентр
В декабре 2007 года Национальный центр здоровья матери и ребенка Великобритании
опубликовал Руководство по лечению атопической экземы (АЭ) у детей от рождения до 12 лет (в
дальнейшем – Руководство). Данное Руководство создано в соответствии с принципами
доказательной медицины, а не по принципу консенсуса группы специалистов, как основаны
Украинские и Российские протоколы лечения. При подготовке Руководства были использованы
ведущие медицинские базы данных: три Кохрановских базы данных (Центральный регистр
контролируемых исследований, база данных систематических обзоров, база данных резюме
обзоров), Medline (с 1966 г.), Embase (с 1980 г.), Cumulative Index to Nursing and Allied Health
Literature (с 1982 г.), PsycINFO (с 1967 г.), The Allied and Complementary Medicine (AMED – с
1985 г.), Еhe NHS Economic Evaluations Database (NHS EED). Обзор проведен до 21 марта 2007 г.
включительно. Учитывая актуальность проблемы атопического дерматита (АД) для Украины,
высокий научный уровень данного Руководства, его новизну, значение для практики учреждений
здравоохранения, мы считаем необходимым донести его основные положения до работников
отечественного здравоохранения.
Основные понятия доказательной медицины
Обыватели злословят, что медицина – следующая по точности наука после философии.
Сегодня в периодической медицинской печати достаточно много рекламных статей, где панацеей
от проблемы по очереди объявляется тот или иной препарат. Врачу практического
здравоохранения, изучающему точки зрения различных медицинских школ, порой бывает трудно
прийти к однозначному выводу. Выходом из сложившейся ситуации явилась концепция
доказательной медицины, которая была предложена в 1990 году группой канадских ученых из
университета Мак-Мастера 1 и предполагает рейтинговую оценку исследований и вытекающих из
них выводов. В 1992 г. Дж. Чалмером была основана ассоциация Кохрана – наиболее активная
организация
в
системе
доказательной
медицины,
целью
которой
является
создание
исчерпывающего регистра всех рандомизированных клинических испытаний, а также составление
систематических обзоров по проблемам. Ассоциация действует в виде сети сообщающихся
центров в различных странах и насчитывает более 3000 участников 2. Доказательная медицина
позволяет облегчить процесс принятия решения, снизить риск врачебных ошибок и использовать
результаты лучших клинических исследований для лечения конкретного больного с наибольшей
эффективностью.
Для непосредственной оценки исследований в доказательной медицине используется
понятие “уровень доказательности”. В Руководстве все обзоры и исследования были оценены и
отнесены к одному из 4 уровней доказательности в соответствии с алгоритмом, представленным в
таблице 1. В тексте уровень доказательности обычно обозначается символом [EL = Levels of
evidence]. Иногда выделяют до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового
номера уровня (обозначается римскими цифрами) качество клинического исследования
снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеют только ориентировочное
значение.
Таблица 1. Оценка уровня доказательности информации
Уровень
Источник информации
доказательности
1++
Высококачественные мета – анализы, систематические обзоры
рандомизированнных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень
низким риском ошибки.
1+
Хорошо выполненные мета – анализы, систематические обзоры РКИ или РКИ с
низким риском ошибки.
1−
Мета – анализы, систематические обзоры РКИ или РКИ с высоким риском
ошибки.
2++
Высококачественные систематические обзоры когортных исследований или
исследований с дизайном случай-контроль с очень низким риском ошибки.
2+
Хорошо выполненные когортные исследования или исследования с дизайном
случай-контроль с низким риском ошибки.
2−
Когортные (или случай-контроль) исследования с высоким риском ошибки.
3
Неаналитические исследования (например, описание клинического случая или
серии наблюдений).
4
Мнения экспертов, консенсусы.
Терминология
В Руководстве подчеркивается, что АЭ – это хроническое воспалительное зудящее
заболевание кожи, чаще – генетически детерминированное, которое в большинстве случаев
начинается в раннем возрасте, характеризуется эпизодами обострений и ремиссий (за
исключением тяжелых непрерывнорецидивирующих случаев), имеет определенные клинические
проявления и локализацию в зависимости от возраста.
Ранее при трактовке термина «АЭ» подчеркивалось, что заболевание чаще всего
развивается на основе IgE - зависимых механизмов, но в современном Руководстве исключено
данное положение из определения и указано, что слово «атопический» в терминологию введено
для того, чтобы подчеркнуть частую ассоциацию АЭ с атопией, и, с другой стороны, отграничить
данную нозологическую форму от других экзем (ирритантной, контактной аллергической,
дискоидной, себорейной, фотосенситивной и др.).
В Руководстве подчеркивается, что АЭ и АД – это синонимы. В дальнейшем в статье будет
использоваться термин «АД», который является официальным в Украине для данной
нозологической формы.
Эпидемиология
Эпидемиологической методикой (согласно Международной программе ISAAC) выявлены
значительные колебания распространенности АД в мире – от 2 % в Иране до 16 % в Японии и
Швеции (n = 256 410 в 90 центрах) 3, 4.
C.R. Charman, 2002 был проведен систематический обзор исследований по эпидемиологии
АД в Великобритании в 1990-е годы. В обзор были включены данные 30 исследований (до 2000 г.
включительно), в 26 из которых принимали участие дети до 12 лет. По уровню доказательности
обзор отнесен к EL = 3 уровню, т.к. в анализируемых исследованиях принимали участие
неоднородные когорты пациентов, использовались различные критерии диагностики АД – этим
же объясняются значительные колебания распространенности АД по данным разных авторов. В
Великобритании в 1990-е годы распространенность АД составляла от 5,9 % (n = 1523; дети 3-11
лет) до 14,2 % (n = 260; дети 4 лет) 5.
Во всех исследованиях, изучающих изменение эпидемиологии АД в 1990-е годы, отмечено
увеличение распространенности заболевания. В Великобритании распространенность АД среди
детей 8-13 лет повысилась с 5,3 % в 1964 году до 12 % в 1989 г. (n = 2510 и n = 3403
соответственно) 6. В Южном Уэльсе среди детей 12 лет распространенность выросла с 15,9 % в
1988 г. до 23,1 % в 2003 г. (n = 1148) 7.
Выявлен рост распространенности АД в 1990-е годы по сравнению с 1980-ми и в Германии:
с 8,6 % до 13 % у детей 6 лет8, с 18,9 % до 19,6 % у 7-летних детей9, с 9,6 % дo 10,2 % у детей 12
лет10. В Скандинавии распространенность АД увеличилась с 13,2 % до 19,7 % у детей 7-13 лет; в
Японии с 15 % дo 22,9 % у детей 7-12 лет 11.
В детской популяции преобладают легкие формы АД. В систематическом обзоре
C.R. Charman, 2002 установлено, что у 65-90 % детей имеет место легкое течение и только у 1-2 %
- тяжелое течение болезни. Аналогичные данные получены в исследовании ISAAC – тяжелая
форма АД констатирована у 2 % больных 12.
Влияние АД на психосоциальный статус ребенка и его семьи
АД, как всякое хроническое заболевание, существенно влияет на психосоциальный статус
ребенка и его семьи. В исследовании E. Andreoli, 2002 проведена оценка психиатрического статуса
у 490 детей, госпитализированных в педиатрическое дерматологическое отделение в 1997-2000
годах [EL = 3]. У детей 1-9 летнего возраста в 10 % случаев выявлены синдромы дефицита
внимания и гиперактивности, у 4 % - отмечена задержка психического развития – причем, данная
патология выявлена только у мальчиков. В старшем возрасте (10-17 лет) психические
расстройства были более характерны для девочек - отмечены синдромы тревоги и страха у 13 %;
дистимии (изменение настроение без видимой причины) – у 6 % 13.
В другом исследовании (K. Moore, 2006) было оценено состояние психологического статуса
92 родителей, чьи дети страдают АД (26) и БА (29) по шкале оценки тревоги и депрессии (Hospital
Anxiety and Depression Scale - HADS) [EL = 3]. Матери детей, страдающих АД, имели уровень
депрессия в 2 раза выше в сравнении с нормой. Мультифакториальный анализ позволил выявить
основную причину депрессии – нарушение сна. Медиана потери сна составила 39 мин./ ночь (для
матери) и 45 мин./ ночь (для отца) 14.
«Качество жизни” больного АД
Для оценки «качества жизни» больных существуют различные вопросники. Наиболее
распространены - индекс «качества жизни» детей раннего возраста с дерматологическими
заболеваниями (Infants’ Dermatitis Quality of Life index – IDQoL), индекс «качества жизни» детей с
дерматологическими заболеваниями (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI), шкала
оценки влияния дерматита на «качество жизни» семьи больного (Dermatitis Family Impact (DFI)
scale), индекс «качества жизни» родителей детей, страдающих АД (Parents’ Index of Quality of Life
in Atopic Dermatitis - PIQoL-AD), шкала оценки влияния АД у детей на качество жизни ребенка и
его семьи (Childhood Atopic Dermatitis Impact Scale - CADIS). Для оценки «качества жизни» детей
раннего возраста анкеты составлены в виде комиксов.
Изучение «качества жизни» детей с АД и их семей (V. Lawson, 1998) выявило, что 74 % семей
имеют практические трудности в осуществлении ухода за больным ребенком и 71 % испытывают
чувства изнеможение, усталости, тревоги, беспокойства и вины [EL = 3] 15.
Наиболее существенное влияние на «качество жизни» при АД оказывает нарушение сна.
Исследование P. Reid, 1995 выявило проблемы со сном у 85 % детей дошкольного возраста, у
которых среднее количество пробуждений составило 2,7 раз/ночь, а общая потеря сна – 2,6
час./ночь [EL = 3] 16. В другом крупном исследовании, проведенном в Великобритании (n = 1176),
у 60 % детей зафиксировано нарушение сна [EL = 3]
17
, а медикаменты для нормализации сна
используют 30 % детей с АД [EL = 3] 18.
Классикой стали данные австралийского исследователя J.C. Su, 1997, который доказал, что
«качество жизни» детей со среднетяжелой и тяжелой формами АД ниже, чем у больных сахарным
диабетом 1 типа, включая прямые финансовые затраты, нарушения сна, время, «потерянное» для
работы и возможные потери в заработной плате
19
. Но не менее впечатляющие выводы сделаны
P.E. Beattie, 2006, который при сравнительном исследовании влияния дерматологических
заболеваний на «качество жизни» больного установил, что среди всех хронических заболеваний
кожи наибольшее влияние оказывают АД и псориаз, и только церебральный паралич имеет более
сильнее влияние на качество жизни пациента 20.
В 2004 году было проведено крупное Международное исследование влияния АД на
качество жизни больных и общества - International Study of Life with Atopic Eczema (ISOLATE).
Было анкетировано 2002 детей, среди которых 40 % составили дети 2-13 лет [EL = 3]. Тридцать
девять процентов респондентов отметили, что АД влияет на качество жизни других членов семьи,
а 75 % при выборе единственного наиболее важного фактора, который может улучшить их
«качество жизни» выбрали контроль АД 21.
Сколько стоит лечение ребенка, страдающего АД
Изучая экономический аспект проблемы, исследователи (R.M. Herd, 1996) подсчитали, что
в Шотландской провинции индивидуальные затраты на лечение больного АД в год составляют в
среднем £26 (максимально - £547), государственные – £16 (максимум - £177). Стоимость лечения
больного
с
тяжелым
обострением
АД,
требующим
госпитализации,
составляет:
£415
(государственные) + £325 (индивидуальные) 22.
В Великобритании (R.M. Emerson, 2001) государственные затраты на лечение одного
ребенка в возрасте 1-5 лет, страдающего АД, составляют £80 в год, из которых £29 - стоимость
консультаций и £22 - стоимость медикаментов. Индивидуальные расходы составляют £29 - это
сумма включает затраты на приобретение постельных принадлежностей, одежды, изменение
домашнего микроокружения 23.
Важно, чтобы при планировании бюджета здравоохранения, аллергологической службы
Украины были учтены это данные.
Кто должен заниматься проблемой АД
Сегодня это очень актуальный вопрос для украинских медиков, особенно в свете
концепции семейной медицины и сокращения узких специалистов.
В Великобритании ребенка, страдающего АД, наблюдает врач общей практики.
Потребность в консультациях «узких» специалистов возникает в 3 % случаев при легком течении
болезни, в 15 % - при среднетяжелом и в 43 % - при тяжелом течении заболевания (в среднем 6 %)
24
.
Определены строгие показания для направления больного к «узким» специалистам.
Различают 3 степени «срочности» при направлении:
1. немедленное (больной должен быть консультирован в течение дня);
2. ургентное (на протяжении 2 недель);
3. рутинное (не указаны сроки, в которые должна быть проведена рутинная консультация, но
очень интересно - сколько же больной должен ждать приема у врача, если даже ургентное
направление предполагает консультацию в 2 –ух недельный срок? Отрадно, что не все так
плохо в родном Отечестве!).
Больной АД направляется к дерматологу немедленно, если заподозрена герпетическая
экзема.
Рекомендована консультация дерматолога ургентно, если у больного имеет место
обострение тяжелой степени, которое не отвечает на оптимальную топическую терапию в течение
1 недели, а также при вторичной бактериальной инфекции, которая плохо поддается лечению.
Показаниями к рутинному направлению к дерматологу являются:

сомнения в диагнозе;

неудовлетворенность ребенка или его родителей эффективностью терапии;

наличие участков поражения кожи на лице, которые плохо поддаются лечению;

подозрение на аллергический контактный дерматит;

наличие социальных и психологических проблем, связанных с заболеванием (например,
нарушение сна и плохая школьная успеваемость);

ассоциация АД с тяжелыми инфекциями (особенно с глубокими абсцессами и пневмонией).
Ребенок должен быть направлен на консультацию к аллергологу, если у него имеет место
среднетяжелая или тяжелая форма АД и заподозрена пищевая аллергия.
Если у пациента с АД имеет место задержка роста, он должен быть направлен к
эндокринологу.
АД – без сомнения, мультидисциплинарная проблема, но непонятно - почему столь малое
место отведено специализированной аллергологической помощи? Общеизвестно, что АД- это не
только заболевание кожи, но и начало грозного «атопического марша» - бронхиальной астмы (БА)
и аллергического ринита (АР). Прервать этот «марш» может только аллерголог путем проведения
специфической аллерговакцинации, и чем раньше начаты элиминационные и лечебные
мероприятия – тем лучше прогноз.
Диагностика
Диагностические критерии АД в Великобритании разработаны Рабочей группой (UK Working
Party) в 1994 на основе критериев Hanifin, Rajka
25
,
26
,
27
,
28
. Согласно разработанному
упрощенному алгоритму, АД диагностируют при наличии зуда и трех или более из перечисленных
признаков:
1. Типичная локализация поражения кожи – локтевые, подколенные ямки, (щеки и
разгибательные поверхности – для детей до 18 мес.).
2. Рецидивирующий характер поражения.
3. Предрасположенность к сухости кожи, особенно на протяжении последнего года.
4. Наличие бронхиальной астмы или аллергического ринита (для ребенка младше 4 лет наличие атопического заболевания у родственников 1 степени родства ).
5. Манифестация заболевания в раннем детском возрасте (до 2 лет) – этот критерий
используется у детей старше 4 лет.
Исследованиями последних лет определена диагностическая ценность данного алгоритма
диагностики: чувствительность для европеоидной расы составляет 85 %, специфичность – 96 %
[EL = 3 ]
29
,
30
,
31
. Но для негроидной и монголоидной рас характерны иные клинические
проявления АД – папулезные морфологические элементы сыпи; фолликулиты; разгибательные
поверхности конечностей поражаются так же часто, как и сгибательные; лихенификация и
изменение пигментации развивается в более ранние сроки [EL = 4]
32
,
33
,
34
. Основным
направлением исследований по проблеме диагностики АД в настоящее время является
установление уровня достоверности диагностических критериев АД для различных этнических
групп.
Оценка тяжести АД
Помимо холистической оценки тяжести АД предложено большое количество индексов и
шкал для объективизации этой оценки. Эти индексы мы часто встречаем при работе с
иностранной литературой, поэтому представляем их краткую характеристику в табл. 2.
Таблица 2. Индексы для объективизации оценки тяжести АД
Название шкалы/ индекса
Краткое описание
EASI - Eczema Area and Severity Учитывается площадь поражения (0-6 баллов) на 4 участках
Index (S. Tofte, 1998) 35, 36, 37
тела, интенсивность эритемы, инфильтрации, экскориаций,
лихенификации.
Расчет
проводится
Максимальное значение – 72 балла.
по
формуле.
BCSS
-Basic
Clinical
Scoring Оценка наличия симптомов дерматита на 5 участках тела.
System (J.J. Verwimp, 1995) 38
Максимальное значение - 5.
Індекс IGA - Investigator’s Global Оценка только морфологических признаков поражения кожи
Assessment (N. Barbier, 2004) 39
NESS
-
Severity
Nottingham
Score
от 0 до 5 баллов.
Eczema Учитываются клинические проявления, нарушения сна за
(R.M. Emerson, последние 12 месяцев и распространенность поражения кожи
(каждый критерий - от 0 до 5 баллов). Максимальна оценка -
2000) 40
15.
OSAAD
-
Objective
Severity Применяется только в специализированных клиниках –
Assessment of Atopic Dermatitis
основан на определении общей площади поверхности,
(J.L. Sugarman, 2003) 41
гидратации
кожи
с
последующим
расчетом
транэпидермальной потери воды.
POEM - Patient-Oriented Eczema Расчет проводит сам пациент или его родители. Учитывается
Measure (C.R. Charman, 2004) 42
наличие и интенсивность (0 - 4 балла) зуда, нарушений сна,
кровоточивости, мокнутия, трещин, шелушения и сухости на
протяжении последней недели. Максимальная оценка -28.
ADAM
-
Atopic
Dermatitis Оценивается зуд (0-3 баллов), наличие симптомов дерматита
Assessment Measure (D. Charman, на 4 участках тела, оценка сухости, лихенификации, эритемы
1999) 43, 44
и экскориаций на 6 участках кожи по 3 –бальной системе
плюс общее определение тяжести (0-3 балла).
Costa’s SSS - Costa’s Simple Оценка 10 критериев тяжести дерматита (0-7 баллов) и
Scoring System (C. Costa, 1989) 45
распространенности поражения (0-3 балла) на 10 участках
тела. Максимальная оценка – 100.
SASSAD - Six Area, Six Sign Учитывает
интенсивность
(0-3
балла)
шести
Atopic Dermatitis (J. Berth-Jones, морфологических элементов сыпи – эритемы, экссудации,
1996) 46
экскориаций, сухости, шелушения, лихенификации – на
шести участках тела. Максимальная оценка – 108.
Наиболее распространенной является шкала SСORAD – она также наиболее часто
используется в отечественной литературе. Каждая шкала имеет и достоинства, и недостатки, но
все они достаточно трудоёмки – следовательно, не всегда их применение является экономически
обоснованным в практическом здравоохранении. Поэтому, с одной стороны, предпринимаются
попытки максимально упростить алгоритмы оценки. Например, предложена упрощенная версия
шкалы SCORAD (A. Wolkerstorfer, 1999) - TIS (Three Item Severity score). Согласно шкале TIS
оцениваются 3 признака дерматита (эритема, папула, экскориации) по 3 – бальной шкале.
Максимальная оценка – 9 баллов 47. С другой стороны, в Руководстве акцентировано внимание на
необходимости проведения апробаций предложенных алгоритмов оценки тяжести АД, их
сравнения для выбора наиболее удобной, простой и экономически целесообразной шкалы для
практического применения.
Менеджмент триггеров АД
Идентификация триггеров АД
При менеджменте больного АД важное практическое значение имеет идентификация
триггеров – ирритантов, кожной инфекции, контактных, пищевых и ингаляционных аллергенов.
При идентификации триггеров решающее значение имеют сбор анамнеза и осмотр больного.
Важно не только выяснить причинно-следственные связи обострений с действием определенных
факторов, но и выяснить клинические проявления АД в зависимости от возраста. Так, например,
аллергия к коровьему молоку, сое и яйцам маловероятна при начале АД после 2 лет.
Сенсибилизация к ингаляционным аллергенам должна учитываться у больных с сезонными
обострениями АД, при сочетании АД с БА и АР, а также у детей старше 3 лет при наличии
участков поражения кожи на лице и, особенно, вокруг глаз.
В анализируемых базах данных нет исследований, изучавших чувствительность и
специфичность тестов по выявлению ингаляционных аллергенов, а также стрессовых,
психосоциальных, климатических триггеров у больных АД. Но изучена диагностическая
ценность тестов по выявлению пищевых аллергенов.
Из параклинических методов для выявления пищевой гиперчувствительности «золотым
стандартом» остаётся двойной слепой, плацебо-контролируемый провокационный пищевой
тест 48. У 40-81 % детей с АД отмечены позитивные провокационные пробы с пищевыми
аллергенами. Диагностическая ценность (чувствительность, специфичность) других методов
идентификации пищевых аллергенов оценена в сравнении с двойным слепым провокационным
пищевым тестом – в некоторых оценках тестов представлена только специфичность, в некоторых только чувствительность, т.к. другой критерий значительно варьировал, и трудно было сделать
достоверные выводы о его значимости.
Доказана
высокая
чувствительность
(90-95 %)
кожного
прик-теста
для
выявления
аллергической реакции немедленного типа.
Патч - тест выявляет немедленную и замедленную АР. Тест высоко специфичен (81-96 %) для
аллергенов молока, яйца, арахиса и сои. Специфичность при определении других пищевых
аллергенов варьирует от 35 % до 94 %. Важно, что данный тест в стандартизированном виде
теперь стал доступен аллергологам Украины благодаря Винницкому предприятию «Иммунолог».
Чувствительность определения специфического IgE составляет 83-100 % (для антигенов
молока и яиц), 94-97 % (для антигенов пшеницы, сои, рыбы, арахиса).
Элиминация триггеров
Элиминация пищевых триггеров
Доказано наличие пищевой аллергии у 37–56% детей с АД (чаще при среднетяжелом и
тяжелом течении заболевания). Пищевые триггеры должны учитываться:

у детей, которые имели в анамнезе реакции немедленного типа на пищевые аллергены.
Признаками немедленной АР на пищу могут быть усиление гиперемии, распространение
сыпи, крапивница, усиление зуда, отек лица, ринит, затрудненное дыхание, кашель, рвота,
абдоминальные боли, изменение голоса, сонливость и потеря сознания;

у детей раннего возраста с дерматитом средней/ тяжелой степени тяжести при отсутствии
положительного эффекта стандартной терапии эмолиентами в сочетании с ТКС;

при наличии расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (колики, рвота,
нарушение стула);

у детей раннего возраста с задержкой физического развития.
При назначении элиминационных диет учитывать, что:
1. Аллергические реакции немедленного типа чаще развиваются на аллергены молока, яйца,
орехов. Аллергены пшеницы, сои, рыбы и ракообразных чаще стимулируют немедленную
и замедленную аллергические реакции.
2. Детям грудного возраста с подозрением на аллергию должна быть назначена смесь на
основе высокогидролизированных белков (не смотря на ее высокую стоимость).
3. Детям с АД не рекомендуются смеси на основе частично гидролизированного белка или из
молока других животных (козьего, овечьего). Козье молоко не должно применяться в
элиминационной диете, т.к. оно неадекватно по пищевым ингредиентам и дает 95 %
перекрестных реакций с коровьим молоком.
4. Соевые смеси не должны применяться у детей до 10 мес. ввиду высокого содержания
фитоэстрогенов. Кроме того, считается, что аллергия к арахису развивается чаще при
использовании в питании сои.
Из методик гипоаллергенной диеты относительно новая - «Few foods» диета, когда
пищевой рацион включает только 5-8 продуктов, а все остальные – исключаются. Мы используем
подобный алгоритм при проведении элиминационных диет, только в отечественной литературе он
не выделен в отдельную форму. Иллюстрирует клиническую эффективность диеты «Few foods»
исследование J. Devlin, 1991 - детям в возрасте 0,4 - 14,8 лет (n = 63), страдающим тяжелой
формой АД, «не контролируемой» стандартной терапией, с площадью поражения кожи более
30 %, которые имели в анамнезе данные о пищевой интолерантности, была назначена диета из 6
продуктов. Из исследования были исключены 14 % пациентов (большинство – по причине
несоблюдения диеты). Через 6 недель среднее значение тяжести болезни уменьшилось на 33 %,
причем, у 52 % больных тяжесть уменьшилась более чем на 20 %. Отсутствие положительной
динамики констатировано у 39 % больных. Шестьдесят восемь процентов больных продолжали
рекомендованную диету в течение 1 года – результаты были аналогичны оценкам, сделанным
через 6 недель терапии [EL = 3]
49
.
Интересен алгоритм применения элементных смесей в Великобритании (в Украине
данные смеси не зарегистрированы, но их аналогом могут быть смеси с высоким гидролизом
белка) – они применяются не только у детей раннего возраста (как чаще всего практикуется в
Украине), но у детей всех возрастов с тяжелым течением АД при отсутствии эффекта стандартной
терапии. Так, у 37 детей в возрасте 0,4 - 13 лет с тяжелой формой АД была использована в
питании только элементная смесь – через месяц у 73 % пациентов отмечено клиническое
улучшение с уменьшением тяжести дерматита на 27 % (колебания 3–67 %); у 27 % больных
констатировано ухудшение состояния. Среди побочных эффектов терапии элементной смесью
отмечены потеря в весе у 17 %, нарушение стула у 19 %, снижение уровня сывороточного
альбумина у 93 % из 27 обследованных детей [EL = 3] 50, 51.
В Руководстве представлены данные исследования (F. Martino, 1998), изучавшего
эффективность смеси домашнего приготовления, состоящей из мяса молодого барашка,
оливкового масла, риса и воды, обогащенной кальцием и витамином Д, у детей 5 - 24 мес. (n = 16)
с позитивным прик-тестом на молоко, сою, яйца, пшеницу. Через месяц отмечено уменьшение
тяжести АД. Физическое развитие детей было средним [EL = 3]
52
. Конечно, смеси домашнего
приготовления не стандартизированы, но это может быть выходом для семей с низким уровнем
доходов в странах, где недостаточно финансируется здравоохранение.
Считаем необходимым привести данные исследования I. Ehlers, 2001, изучившего влияние
сахара
на
обострение
АД.
Согласно
теоретических
данных,
углеводы
не
являются
«полноценным» аллергеном, не могут вызвать классическую аллергическую реакцию, но на
практике мы часто сталкиваемся с рекомендациями врачей исключить сахар. В исследование было
включено 30 больных с АД, среди которых было 9 детей. Не выявлено разницы в тяжести
обострений при оценке по шкале SCORAD [EL = 3]
53
.
Элиминация бытовых аллергенов
С высоким уровнем доказательности [EL = 1−] показано, что мероприятия по элиминации
домашней пыли имеют позитивное влияние на тяжесть болезни, но они достаточно дорогостоящие
и требуют много времени от родителей или лиц, осуществляющих уход. Например, двухмесячное
плацебо-контролируемое РКИ (G. Ricci, 2000) у детей 2-10 лет с АД средней степени тяжести
(SCORAD = 27–33), ассоциированным с высоким общим и/ или специфическим IgE (n = 41),
изучало
эффективность
элиминационных
мероприятий
в
отношении
домашней
пыли.
Мероприятия предусматривали: упаковывание матрасов и подушек, стирку постельного белья
горячей водой 1 раз/ нед., уборку комнат вакуумным пылесосом 2 раза/ нед., удаление или стирку
мягких игрушек 1 раз/нед., исключение домашних животных. Через 2 месяца констатировано
значительное уменьшение концентрации пыли в жилище и снижение индекса SCORAD у больных
основной группы [EL = 1−] 54.
В другом двойном слепом РКИ (B.B. Tan, 1996) также доказано положительное влияние
элиминационной стратегии у 60 больных в возрасте 7 – 65 лет на тяжесть АД (оценка по шкале
SASSAD). Но применяемая GORE-TEX® система достаточно дорогостоящая.55 [EL = 1−]
В отношении элиминационных мероприятий при бытовой сенсибилизации актуальным
является изучение эффективности (имеется ввиду долгосрочный контроль АД), рентабельности и
экономической целесообразности различных элиминационных алгоритмов.
Остается нерешенным и требует дальнейшего изучения вопрос относительно домашних
животных – требуется ли немедленная их элиминация? В каком возрасте и как формируются
аллергия и толерантность к домашним животным? Клинические наблюдения описывают
формирование толерантности к домашнему животному в детстве и потерю этой толерантности в
тинэйджерский период, когда подростки уходят из дома. Рекомендовать удаление животных из
дома не всегда оправдано, так как дети выбирают домашнее животное одним из трех важнейший
факторов, влияющих на их психологический дистресс.
Нет
исследований,
соответствующих
принципам
доказательной
медицины,
подтвердивших влияние стрессовых, психосоциальных, климатических факторов на течение АД
– но все эти триггеры рекомендовано элиминировать.
Лечение АД
Эмолиенты
Кожа больных АД характеризуется снижением барьерных свойств, обусловленным
наличием генетического дефекта в строении белка филаггрина, обеспечивающего связь между
корнеоцитами 56. Этими особенностями обусловлены особые требования к уходу за кожей –
необходимость применения эмолиентов.
В базах данных, анализируемых Руководством, обнаружено только одно РКИ (F. GiordanoLabadie, 2006), которое изучало эффективность применения эмолиентов в течение 8 недель в
лечении детей в возрасте 6 мес.–12 лет, страдающих АД. В основной группе значительно
улучшилось «качество жизни» при оценке по индексу CDLQI (P = 0.001), но значения индекса
SCORAD достоверно не различались [EL = 1−] 57.
Применение эмолиентов важно при проведении наружной терапии топическими
кортикостероидами (ТКС), учитывая наличие стероид-спаринг эффекта – возможности
уменьшение дозы кортикостероидов на фоне применения эмолиентов. В РКИ (R Grimalt, 2007) у
162 детей дважды в день использовались эмолиенты, кроме того применяли кортикостероиды
высокой и средней активности «по потребности». Оценка эффективности терапии проводилась
через 6 недель. Установлено, что в основной группе количество использованного кортикостероида
высокой активности было достоверно меньше (на 6,14 г.; P = 0,025) при отсутствии разницы в
значениях индекса SCORAD и «качества жизни» пациентов [EL = 1−] 58.
В двух когортных исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности двух
алгоритмов наружной терапии: кортикостероид 2 раза/день и кортикостероид утром + эмолиент
вечером. В исследовании A.W. Lucky, 1997 (n = 25) применяли гидрокортизон [EL = 2−]
работе F. Muzaffar, 2002 – бетаметазона валериат 0,1% (n = 50) [EL = 2−]
60
59
, в
. Статистической
разницы между основной и контрольной группами по клиническим проявлениям АД в этих двух
исследованиях через 3 и 4 недели соответственно не выявлено, в то время как в основной группе
количество использованного ТКС было меньше в 2 раза.
В Германии (M.J. Cork, 1998) изучали эффективность четырех различных алгоритмов
наружной терапии ТКС (n = 44):
1. применение fluprednidene 21 acetate 2 раза в день без эмолиентов;
2. кортикостероид - в 1-ый и 3-ий дни, во второй день- эмолиент;
3. кортикостероид в 1-ый и 4-ый дни, во 2-ой и 3-ий – эмолиент;
4. кортикостероид в 1-ый и 5-ый дни, со 2-го по 4-ый дни – эмолиент.
Через 3 недели констатировано отсутствии достоверной разницы в клинических проявлениях АД в
группах, но при этом в четвертой группе было использовано гормона на 75% меньше, чем в
первой [EL = 3]
61
.
В исследовании M.J. Cork, 2003 была определена приблизительная потребность в
эмолиентах у детей с АД – показано, что после проведения образовательной программы у 51
ребенка с АД использование эмолиентов возросло с 150 г./нед. до 581 г./нед. [EL = 3] 62. Опыт
работы Харьковского детского аллергоцентра показывает, большинство больных применяют
эмолиенты в недостаточном количестве.
Руководство рекомендует применение непарфюмированных эмолиентов ежедневно в
большом количестве (до 250-500 г/неделю). Эмолиенты должны быть удобными в применении,
чтобы иметь возможность наносить их и в школе. Рекомендовано пересматривать выбор
эмолиентов 1раз / год, чтобы быть уверенным, что выбранная комбинация - оптимальная. Из
актуальных вопросов для изучения выделена проблема выбора более эффективных клинически и
экономически эмолиентов, а также изучение влияния эмолиентов на количество и тяжесть
обострений АД – доказательная база по данному вопросу признана недостаточной.
Топические кортикостероиды
ТКС
обладают
противовоспалительным,
иммуносупрессивным
действием,
также
ингибируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, обладают вазоконстрикторным
действием. Эффективность ТКС доказана во многих РКИ
63
,
64
,
65
и не у кого не вызывает
сомнения.
Единицей измерения количества гормона во многих исследованиях является - finger-tip unit
– количество крема / мази, нанесенное вдоль указательного пальца от верхушки до первого
межфалангового сустава – приблизительно равно 0,5 грамма – достаточно у взрослых для
покрытия поверхностей двух рук (включая кисти) 66. Было бы целесообразно в украинских
исследованиях по определению эффективности препаратов в тубах пользоваться аналогичными
единицами.
Какая форма ТКС более активна
Доказано, что активность ТКС зависит не только от формулы, концентрации, но и от
основы – так, ТКС в форме мази считается более активным, чем в форме эмульсии. Но результаты
двух РКИ с высокой степенью достоверности [EL = 1−] ставят под сомнение общепризнанные
истины. У 156 пациентов была изучена эффективность разных форм гидрокортизона 1% пациенты применяли эмульсию и мазь на правую / левую стороны тела соответственно. Не
выявлено разницы в эффективности различных форм гидрокортизона, но субъективно пациенты
предпочитали эмульсию 67.
Как часто надо наносить ТКС
В Украинских рекомендациях по лечению АД предложен алгоритм тандем - терапии ТКС
(один раз наносится гормон, а другой раз – эмолиент), как один из вариантов современной тактики
наружной терапии. Но остаются рекомендации по трех- и даже четырехкратному применению
некоторых ТКС. В Великобритании рекомендуют применять ТКС 1 раз / сутки. Анализ
доказательной базы позволяет утверждать с высокой степенью достоверности [EL = 1++], что не
выявлено различий в эффективности при одно- и двукратном применении ТКС 68, 69.
Эффективность в зависимости от класса активности ТКС
В Украине (как и в Европе) все ТКС по активности делятся на 4 класса (в зависимости от
вазоконстрикторного эффекта). Доказано, что ТКС высокой активности более эффективны, чем
слабой активности при оценке динамики тяжести, общего улучшения симптомов
70
,
71
,
72
,
73
[EL = 1+]. Но не доказано методами доказательной медицины, что ТКС высокой активности более
эффективны, чем ТКС средней. Учитывая новизну данного утверждения, приводим данные трех
РКИ по сравнительной оценке эффективности ТКС различной активности.
В РКИ (J. Sefton, 1983) кремов triamcinolone acetonide 0,1 % (высокая активность) и
hydrocortisone valerate 0,2 % (средняя активность) у 66 пациентов (54 анализировались) через 2
недели лечения различий эффективности не отмечено: отличные результаты зарегистрированы у
74 % больных, чувство жжения – у 3 % пациентов в обеих группах [EL = 1−] 74.
В другом РКИ (M. Lebwohl, 1999) сравнивали кремы mometasone furoate 0,1 % (высокая
активность) и hydrocortisone valerate 0,2 % (средняя активность). Препараты назначались детям с
обострением АД средней и тяжелой степени (n = 219), которые в течение предшествующих 7 дней
получали ТКС слабой активности без положительной динамики. Через 3 недели лечения
достоверной разницы между группами в общей оценке тяжести дерматита не отмечено [EL = 1−]
75
.
Двойное слепое РКИ (A. Lassus, 1983) кремов hydrocortisone butyrate 0,1 % (высокая
активность) и alclometasone dipropionate 0,05 % (средняя активность) у 40 детей выявило, что
снижение тяжести, динамика симптомов и общая оценка исследователем через 2 недели лечения
статистически в группах не различались [EL = 1+] 76.
С другой стороны, ТКС одного класса активности, но разных химических групп
различаются по эффективности – в РКИ (M.E. Kirkup, 2003) кремов высокой активности fluticasone
propionate 0,05 % и hydrocortisone 17-butyrate 0,1 % (n = 128) отмечено статистически значимое
улучшение в группе детей, получавших fluticasone propionate 0,05 %. Кремы применяли 2 раза/
день 2-4 недели до достижения ремиссии и далее «по потребности» интермиттирующей схемой до
12 недель. Эмолиенты использовались «по потребности». Оценивали эффективность по снижению
тяжести и площади поражения кожи [EL = 1+] 77.
Приведенные данные свидетельствуют, что существующее деление ТКС по активности на 4
класса сегодня не удовлетворяет практике. Это не только теоретический вопрос классификации,
но практическая задача – какой ТКС назначить при неэффективности предыдущего? Возможно,
более целесообразным будет деление ТКС на 7 классов (как в Америке).
Побочные эффекты
Учитывая широкое применение ТКС в практике, причем, часто как препаратов первой
линии, без учета класса активности, считаем целесообразным привести наиболее значимые из
исследований по побочным эффектам ТКС.
Анализ постмаркетинговых исследований за 1987-1997 годы у педиатрических пациентов
(n = 202, средний возраст 7,7 лет) выявил наличие побочных эффектов у 1 % пациентов, среди
них: местное раздражение (33 %), депигментация (15 %), стрии или кожные атрофии (15 %),
синдром Кушинга (3 %), задержка роста, гипергликемия и стафилоккоковая инфекция (по 2,5 %),
генитальный гипертрихоз, гирсутизм и розацеа (по 2 %), акне, глаукома и реакции
гиперчувствительности (по 1,5 %), недостаточность надпочечников, кровотечения, грибковая
инфекция, гинекомастия, периоральный дерматит, изменения настроения и ментального статуса
(по 1 %). В анализируемых исследованиях ТКС наносились на лицо и шею (20 %), ягодицы, пах и
гениталии (16 %), ноги и ступни (11 %), руки и кисти (10 %), голову (6 %), туловище (4 %), все
тело (2 %), аксилярную область (1 %) [EL = 3] 78.
В двух перекрестных исследованиях было изучено влияние ТКС на кору надпочечников у
детей, которые с раннего детства длительно применяли ТКС. В первое исследование (L. Patel,
1995) были включены дети, кто получал только мазь гидрокортизина 1% (n = 28, возраст 3-10 лет)
[EL = 3]
79
, во второе (J.A. Ellison, 2000) – дети, кто получал ТКС разной активности (n = 35,
возраст 0,5-17 лет) [EL = 3]
80
. У всех детей первой группы и у детей второй группы, которые
получали ТКС слабой и средней активности уровень кортизола в плазме крови после стимуляции
низкими дозами адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не отличался от контроля. У 4 детей из
второго исследования, которые получали ТКС высокой и очень высокой активности, ответ на
АКТГ был нарушен. Т.о., ТКС высокой и очень высокой активности могут вызывать супрессию
коры надпочечников, но остаётся нерешенным вопрос - какое количество и какая длительность
применения препаратов являются опасными.
Применение мази hydrocortisone 2,5 % в течение 4 недель (n = 10) не вызывало супрессии
коры надпочечников [EL = 3]
Рестроспективное
81
.
исследование
M. Furue,
2003
изучило
побочные
эффекты
при
применении ТКС в течении 6 мес. и более у 1271 пациентов, среди которых было 666 детей. У
грудных детей и детей более старшего возраста выявлено: гипертрихоз (0,5 % и 1 %
соответственно), телеангиэктазии на щеках (0 % и 2,3 %), кожная атрофия в локтевых (1,5 % и
5,2 %) и подколенных ямках (1,9 % и 4,1 %), акне и фолликулиты (0 % и 1,3 %), бактериальная
инфекция (1,4 % и 2,1 %), стероид-индуцированный и контактный дерматиты (0 % и 0,4 %),
грибковая инфекция (1,9 % и 0,6 %). Риск развития телеангиэктазий был высокий у тех пациентов,
кто использовал более 20 грамм крема на лицо за 6 мес., атрофия кожи в подколенных и
кубитальных областях возникала при использовании более 500 г. ТКС за 6 мес. [EL = 3] 82.
При лечении кремом mometasone furoate 0,1 % (n = 13) в среднем 27 дней (максимум - 42)
атрофия кожи отмечена у 4 детей (17 %). Также отмечено жжение при аппликации у 3 детей и
гипертрихоз у 1 ребенка [EL = 3] 83.
Не смотря на продолжающиеся дискуссии по поводу пользы / вреда ТКС, корректное их
применение является целесообразным. Данные доказательной медицины позволили внести
дополнения к рекомендациям по применению ТКС:

ТКС различной активности следует применять в соответствии с тяжестью поражения кожи:
слабые – при легкой степени, средней – при среднетяжелом и высокой активности – при
тяжелом поражении. При этом на различных участках тела у одного больного могут
применяться ТКС разной активности. (В Украине принято начинать лечение со слабых
ТКС и переходить на более активные только при неэффективности предыдущих).

Запрещено разбавлять или смешить ТКС – это меняет их структуру и адсорбционные
характеристики. Должен быть интервал несколько мин. между нанесением ТКС и
эмолиентов.

На лице и шее разрешено применение слабых ТКС. Только при наличии обострения
тяжелой степени могут применяться ТКС умеренной активности на протяжении 3-5 дней. В
аксилярной и паховых областях разрешено применение ТКС умеренной и сильной
активности только в течение короткого периода времени (7-14 дней).

Если слабые и умеренные ТКС не вызвали улучшение состояния кожи в течение 7-14 дней,
должна быть исключена бактериальная и вирусная инфекция.

Сильные ТКС запрещены к применению у детей до 12 мес. (только по назначению
дерматолога), а после 12 мес. должны применяться как можно реже (максимальный срок –
14 дней). Запрещено применение очень сильных ТКС у детей без консультации
дерматолога.

Лечение сильными ТКС короткий период так же эффективно, как продолжительное
лечение слабыми ТКС.

Необходимо чередовать ТКС различных химических соединений с учетом их активности
для предупреждения развития тахифилаксии.

Аппликации ТКС должны быть прописаны с частотой не более 1-2 раза/ сутки.

Если клинически подходят для лечения несколько препаратов одной группы – должен быть
прописан более дешевый (учитывать объем туба и кратность аппликаций).

ТКС можно наносить и на поврежденную кожу.

Для фармацевтов: все ТКС должны иметь лейблу не только на упаковке, но и на самом
контейнере (тубе) с указанием класса активности.

У детей с неконтролируемым АД (более 2-3 обострений в месяц) рекомендована «weekend
therapy» - наносить ТКС два последовательных дня в неделю профилактически – стратегия
пересматривается каждые 3-6 мес.

Разрешено применение ТКС в виде влажных повязок и обвертываний как терапия второй
линии при тяжелых, рефрактерных формах АД на 7-14 дней. При наличии обострения АД с
очагами
хронической
лихенификации
также
рекомендовано
применение
ТКС
с
эмолиентами в виде влажных повязок, под окклюзионную повязку на 7-14 дней. Данная
терапия может проводится только тренированными специалистами.
Последние два положения отличается от принятых в Украине рекомендаций, поэтому требует
более детального пояснения.
Эффективность и безопасность «weekend therapy» изучена в двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ (J. Hanifin, 2002). Крем fluticasone propionate 0,05 % применяли для
профилактики АД средней и тяжелой степени у детей и взрослых (n = 348, среди них 66 % - детей
в возрасте 2–17 лет). Крем наносили 1раз / день 4 дня в неделю на протяжении 4 недель, а затем 1
раз / день 2 раза в неделю – 16 недель. В основной группе обострения АД зарегистрированы у
27 %, в контроле – у 66 % детей; отношение шансов 8,1; P < 0,001. Средний промежуток до начала
следующего обострения в контрольной группе составил 5,1 недель, в то время как в основной
группе данный промежуток невозможно было определить - большинство больных находилось в
состоянии стойкой ремиссии к моменту окончания исследования. Частота побочных эффектов
статистически в группах не различалась. Кожная атрофия не выявлена. У 44 пациентов был
определен уровень сывороточного кортизола в ответ на стимуляцию – у двух больных он был
ниже 18 μg/dl (9 μg/dl и 17 μg/dl) [EL = 1+] 84.
Другое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ (J. Berth-Jones, 2003) изучало
эффективность «weekend therapy» препаратом fluticasone в форме крема 0,05 % и мази 0,005 % у
детей старше 12 лет (n = 376) в течение 16 нед. Исследование доказало выcокую эффективность
данного алгоритма в сравнении с плацебо – среднее время до обострения было более 16 нед., по
сравнению с 6,1 нед. в группе контроля. Зарегистрированы визуальные признаки кожной атрофии
у 3 пациентов: у 2 – телангиэктазии и стрии, у 1 – телагиэктазии [EL = 1+] 85.
Таким образом, при рефрактерном течении АД, при частых обострениях доказана
эффективность алгоритма «weekend therapy».
В отечественных рекомендациях по АД запрещено применение ТКС под влажную или
окклюзионную повязку, т.к это повышает вероятность развития побочных эффектов ТКС. Первое
сообщение о побочных эффектах данной техники применения ТКС было опубликовано
H.M. Goodyear в 1991 г. в виде клинического наблюдения. Тридцать детей в возрасте от 9 мес. до
16 лет получали лечение мазью hydrocortisone 0,5 % или 10 % раствором betamethasone valerate
0,01% в виде влажных обвертываний в течение 2-5 дней. Супрессия коры надпочечников была
выявлена у всех детей, но уровень сывороточного кортизола вернулся к норме через 2 недели
[EL = 3] 86.
Использование влажных обвертываний повышает частоту вторичных инфекций фолликулиты развиваются у 20-42 % детей. В когортном исследовании W.Y.M. Tang, 1999 (n = 12)
применяли mometasone furoate 0,1 % (в виде 10 % или 15 % раствора) в течение 2 недель.
Фолликулиты отмечены у 25 % детей [EL = 3] 87.
При
легком
и
среднетяжелом
АД
не
обнаружено
преимуществ
повязок / обвертываний перед обычным нанесение препарата [EL = 1+]
88
,
89
влажных
. Но при тяжелом
рефрактерном течении АД, очень сухой коже, сильном ночном зуде, отсутствии эффекта после
аппликаций препарата, не смотря на увеличение риска побочных эффектов, ТКС, применяемые
под влажные или окклюзионные повязки, могут иметь преимущества. Так, A.C.A. Devillers, 2002
при лечении влажными обвертываниями с fluticasone propionate 0,05 % детей и взрослых (n = 26,
из них - 14 детей) с рефрактерной экземой у всех больных получил положительный эффект на 9
день терапии [EL = 3] 90.
Из проблем, связанных с использованием влажных и окклюзионных повязок, также следует
отметить отсутствие стандартизации методики – анкетирование 233 членов Английского общества
детских дерматологов в 2001-2002 годах (40 % ответили) выявил широкую вариацию в технике 91.
Топические ингибиторы кальциневрина
Пимекролимус и такролимус – топические иммуносупрессанты. Пимекролимус получен из
гриба Streptomyces hygroscopicus; такролимус - из Streptomyces tsukubaensis. Препараты
ингибируют активность белка кальциневрина, который вовлечен в активацию Т-клеток и, таким
образом, ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов. Т.к. такролимус в Украине не
зарегистрирован, в разделе будут рассмотрены факты применительно пимекролимуса.
На сегодня ни один из топических препаратов не имеет подобной доказательной базы –
идентифицированы один метаанализ РКИ по эффективности и толерантности пимекролимуса у
детей и взрослых
92
, один обзор слепых РКИ по пимекролимусу с акцентом на исходы лечения и
эффективность препарата в различных этнических группах
95 96 97 98 99 100 101 102 103 104
, , , , ,
,
,
,
,
, . 7 плацебо-контролируемых РКИ
93 94
и 1 РКИ – сравнение с такролимусом 105, 4 когортных исследования,
три из которых посвящены изучению системной абсорбции препарата - 106, 107, 108, 109.
В
двух
двойных
слепых
плацебо-контролируемых
РКИ
изучена
эффективность
пимекролимуса в лечении обострений АД (n = 403). Через 6 недель лечения зарегистрировано
снижение индекса IGA (на 35 % и 18 % в основной и контрольной группах соответственно;
P ≤ 0.05), тяжести обострения по шкале EASI (на 45 % и 1 % соответственно; P ≤ 0.001),
уменьшение зуда (на 55 % и 33 % соответственно; P <0,001), высокий процент пациентов,
достигших контроль заболевания (61 % и 40 % соответственно; P < 0.05) Частота побочных
эффектов (отмечены только местные реакции) статистически не различалась - отмечены у 10,4 % и
12,5 % детей в основной и контрольной группах соответственно [EL = 1+]
110
. В последующих
РКИ по изучению эффективности пимекролимуса в купировании обострений АД получены
аналогичные результаты.
В первом РКИ по изучению эффективности длительного профилактического применения
пимекролимуса у детей с легким и среднетяжелым течением АД приняло участие 713 детей – крем
наносился на кожу при первых симптомах дерматита. Через 6 мес. лечения обострения
зарегистрированы у 39 % и 66 % (P < 0.001), а через год - у 49 % и 72 % (P < 0.001) больных, при
этом количество детей, получавших ТКС составили 43 % и 68 %, удельный вес дней
гормонотерапии – 4 % и 9 % у пациентов основной и контрольной групп соответственно. Частота
побочных эффектов в двух группах статистически не различалась, за исключением случаев
вирусной инфекции (отмечена у 12,4% и 6,3% больных соответственно) [EL = 1+]
111
. В
дальнейшем изучению длительного применения пимекролимуса было посвящено 2 РКИ – в одном
приняло участие 250 младенцев в возрасте 3-23 мес.
до 11 лет
113
112
, в другом – 275 детей в возрасте от 3 мес.
- оба исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность препарата
[EL = 1+].
Обзор трех РКИ (n = 589) подтвердил высокую эффективность пимекролимуса во всех
этнических группах – в исследование были включены 54 % европейца и 46 % лиц не европеоидной расы, среди которых: 42 % - негроидной, 12 % - азиатской и 47 % - «другой» расы,
в основном – испанцы [EL = 1+] 114.
В 3 когортных исследованиях изучена системная абсорбция препарата. В первом
исследовании D. Staab, 2005 (n = 22) сывороточная концентрация препарата крови ниже 2 ng/ml
отмечена у 96 %115, во втором B.R. Allen, 2003 (n = 26) - у 98 % больных
116
. В третьем
исследовании М. Lakhanpaul, 2006 системная абсорбция препарата была изучена у 5 младенцев в
возрасте 6-12 мес., которые применяли пимекролимус в течение года и средняя длительность
применения составила 332 дня. Средняя концентрация препарата в крови составила 0.32 ng/ml на
27 неделе и 0.68 ng/ml на 53 недели терапии [EL = 3]
117
.
Резюмируя данные исследований, разработаны показания к применению топических
ингибиторов кальциневрина:

Показаны для длительного применения в тех случаях, когда высок риск развития атрофии
кожи.

Показаны при наличии очагов поражения на лице и шее – тех участках, где важно не
допустить развитие атрофии кожи.

Должны наносится только на пораженную кожу.

Не использовать под окклюзионные повязки.

Являются препаратами второй линии (после ТКС): такролимус – при среднетяжелом и
тяжелом АД, пимекролимус – при легком течении АД.

Разрешены к применению с 2-ух летнего возраста (в Украине, России – с 3 мес.).
Кромоны
В Украине кромоны для наружного применения не зарегистрированы, но в Великобритании
есть препарат «Алтодерм» - лосьон кромогликата натрия 4%. Двойное слепое плацебо-
контролируемое РКИ (R. Stainer, 2005) изучило эффективность лосьона sodium cromoglicate 4% у
114 детей в возрасте 2-12 лет. Через 12 нед. отмечено снижение индекса SCORAD на 36 % и 20 %
в основной и контрольной группах соответственно, а общее количество детей, у которых
достигнуто снижение индекса SCORAD на 25 % и более составило 50 % и 30 % (OR –
соотношение шансов – 2,29) в основной и контрольной группах соответственно [EL = 1+] 118.
Вторичные инфекции, которые чаще всего ассоциированы с АД
Повреждение кожного барьера вследствие воспаления и расчесов является причиной
массивной колонизации Staphylococcus Аureus (S. Aureus), который составляет 90 % общей
аэробной микробной флоры у больных АД (в сравнении с 30 % - у здоровых)
массивная колонизация отмечена у больных даже при неповрежденной коже
119
120
,
плотность S. Aureus имеет тенденцию к повышению при увеличении тяжести болезни
. Причем,
121
,
122
123 124
,
, а
. Но
нет данных о той плотности колонизации, которая может вызвать обострение АД. Имеется
высокая частота контаминации стафилококка из других мест (полости носа, зева, складок кожи).
Стафилококк продуцирует энтеротоксины А-Е и токсин синдрома токсического шока. Данные
токсины действуют не только как суперантигены, но также вызывают снижения чувствительности
к глюкокортикоидам, что усиливает тяжесть АД 125. Повышение частоты инфекции ассоциировано
с использованием иммуносупрессивной терапии.
Заслуживают внимания клинические наблюдения по проблеме вторичного инфицирования
АД – описаны два случая септицемии у грудного и 3-летнего пациентов, как осложнения
инфицированного АД
126
,
127
, остеомиелита у мальчика 4 лет
128
, сепсиса с развитием
бактериального эндокардита у 3-летнего мальчика 129.
Иногда отмечена микст инфекция - сочетание с Streptococcus pyogenes (Str. pyogenes).
Другая бактериальная инфекция встречается редко. J. Adachi, 1998 описал 174 случая
стрептококкового импетиго, ассоциированного с АД (среди них – 112 детей в возрасте до 14 лет).
Наиболее частыми возбудителями были Str. pyogenes группы А – (71%), группы G (19.5%) и B
(9.8%). В 72% отмечена сочетанная инфекция с S. aureus [EL = 3] 130.
Необходимо учитывать, что эмолиенты могут контаминироваться S. aureus и Pseudomonas
aeruginosa и быть источником инфекции у больных АД [EL = 3] 131, 132, 133, 134.
Грибковые инфекции (чаще Candida spp. и Rhodotorula spp.) встречаются у 40 % больных
АД.135. Pityrosporum ovale и tinea встречаются не чаще, чем в среднем в популяции 136, 137.
В исследуемой базе данных герпетическая инфекция при АД описана в шести сериях
наблюдений 138, 139, 140, 141, 142, 143 и 9 клинических случаях. Тяжесть колебалась от локализованных
до тяжелых диссеминированных форм с развитием энцефалита и даже смертельным исходом.
Смертность при нелеченной герпетической экземе составляет 6-10 %144. Причиной смерти
являются чаще всего недифференцированный иммунодефицит (типа Вискотта-Олдрича) или
вторичная бактериальная инфекция – стрептостафилодермия. Если заподозрена герпетиформная
экзема, рекомендовано немедленное введение ацикловира орально или внутривенно в зависимости
от клинической ситуации.
Особенности течения ветряной оспы у детей с АД (n = 66) изучены в исследовании
E.Р. Kubeyinje, 1995 с дизайном случай / контроль. Отмечена персистирующая лихорадка у 37,5 %
и 5,9 %, генерализованная, сливная сыпь – у 31 % и 5,9 %, выраженный зуд – у 87,5 % и 17,6 %
детей основной и контрольной групп соответственно. Более тяжелое течение с развитием
пневмонии и жизнеугрожающих осложнений отмечено у иммунокомпроментированных лиц и
детей, находящихся на стероидной терапии [EL = 2−] 145.
Традиционно считается, что дети с АД более часто страдают бородавками и контагиозным
моллюском, чем в среднем в популяции. Но исследования распространенности бородавок (одно с
дизайном случай / контроль [EL = 2+]
146
), и контагиозного моллюска (два исследования с
дизайном описания серии случаев [EL = 3]
147
,
148
и 8 клинических случаев) не подтверждают
данный тезис.
Антимикробные агенты.
Лечение инфицированного АД предполагает использование системных антибиотиков,
местных антибактериальных и антисептических средств. Руководство признает, что существуют
отдельные исследования, подтверждающие эффективность системной антибактериальной терапии
при лечении осложненного инфицированием АД, но доказательств необходимости такой терапии
недостаточно. Примерами являются результаты следующих исследований.
Плацебо - контролируемое РКИ (E. Weinberg, 1992) изучило эффективность cefadroxil в
лечении инфицированного АД у 30 детей в возрасте от 6 мес. до 12 лет. У 28 детей выделен
S. aureus один или в сочетании с Str. группы A. Через 2 недели у всех детей, получавших системно
антибиотик (в группе сравнения - только у 9 из 17 больных) удалось добиться эрадикации
стафилококка. Тяжесть АД и общая самооценка пациента улучшилась в обеих группах без
статистически достоверной разницы между группами, а общая оценка исследователем была
значительно выше в основной группе (P = 0,009) [EL = 1−] 149.
В когортном исследовании эффективности лечения АД, осложненного метициллинрезистентным S. Aureus H. Kimata, 1995 приняли участие 35 детей в возрасте 2-11 мес. Пациенты
основной группы получали системно nadifloxacin (15–30 г) и мазь bufexamac (нестероидную
противовоспалительную), контрольной группы – только мазь. Через 4 недели у детей основной
группы в баканализах с кожи стафилококк отсутствовал (и анализы были отрицательные в течение
3 мес.), значительно снизился сывороточный IgE (P < 0,001) и уменьшилось воспаление кожи
(P < 0,0001). В контрольной группе ни эрадикации стафилококка, ни изменения уровня IgE, ни
улучшения АД не отмечено [EL = 2−] 150.
Множество исследований посвящено изучению микробной флоры и её чувствительности. В
исследовании H.M. Goodyear, 1993 с дизайном случай/ контроль у 50 детей с АД (средний возраст
4,4 года) была изучена микробная флора при первом поступлении в госпиталь. Выявлена
значительная бактериальная колонизация кожи. Среди микрофлоры преобладал S. Aureus, и
плотность его была пропорциональна тяжести АД. Резистентность к пенициллину выявлена у 88%
штаммов, а к двум и более антибиотикам – у 38 % [EL = 2−] 151.
Изучение чувствительности флоры к антибиотикам показало, что S. Aureus, выделенный у
42 % больных АД и 5 % здоровых детей (n = 33; возраст от 3 мес. до 32 лет) сохраняет высокую
чувствительность к cloxacillin, cefalexin, clindamycin и сo-trimoxazole, 92 % штаммов были
чувствительны к эритромицину и только 13 % - к пенициллину и ампициллину [EL = 2−] 152.
Исследование микрофлоры кожи у 115 детей с АД средней и тяжелой степени (средний
возраст 2,7 лет) выявило S. aureus у 87 %. Изучение микробной резистентности выявило
устойчивость к эритромицину у 18 %, roxithromycin – 19 %, фузидиевой кислоте – у 6 %,
амоксициллину – 13 %, клиндамицину – у 1 %. Все штаммы были чувствительны к оксациллину,
ампициллину/ клавулановой кислоте, cefadroxil и cefuroxime [EL = 3] 153.
Проблема современной антибиотикотерапии в Великобритании – высокая резистентность
S. aureus к фузидиевой кислоте – в исследовании M. Shah, 2003 она выявлена у 78% больных
(большинство пациентов применяли препараты с фузидиевой кислотой в течение последних 6
мес.) [EL2−] 154.
Ретроспективное 5-летнее исследование (D. El-Zimaity, 2004) выявило увеличение
устойчивых к фузидиевой кислоте штаммов S. Aureus у детей младше 10 лет (n = 255) с 5,1 % до
24,6 % за период с 1999 по 2001 год [ EL = 3] 155.
Как антимикробные агенты могут применятся антисепики. Одно двойное слепое плацебоконтролируемое РКИ (J. Harper, 1995) сравнивало эффективность применения эмолиентов,
содержащих benzalkonium chloride и triclosan у детей, страдающих АД с признаками рекуррентной
инфекции (n = 30; 26 анализировались). Через 4 недели лечения состояние всех пациентов
улучшилось, но не отмечено статистически значимой разницы в общей оценке тяжести у детей
основной и контрольной групп [EL = 1−]
156
. В когортном исследовании (M. Whitefield, 1998)
также была подтверждена эффективность антисептиков benzalkonium chloride и chlorhexidine
hydrochloride у детей (n = 39) - при оценке через 2 недели выявлена положительная динамика у 81
% и 87% детей соответственно, уменьшились сухость, зуд и улучшилось общее самочувствие.
Побочных эффектов не зарегистрировано [EL = 3] 157.
В литературе имеется описание 7 клинических случаев реакции на средство для ванн,
содержащее benzalkonium chloride и triclosan, чаще всего в виде эритематозной сыпи (немедленная
реакция) и незудящей десквамации (через 2 недели применения). В двух из описанных случаев
отмечалось несоблюдение дозировки при применении средств, и при корректировке дозы
побочные эффекты ликвидировались [EL = 3] 158.
Руководство рекомендует придерживаться следующих правил антибактериальной и
антимикробной терапии при лечении АД, осложненного вторичным инфицированием у детей:

Для аргументированного выбора антибактериальной терапии необходимо использовать
локальный паттерн чувствительности микрофлоры к антибиотикам. Проводить такие
исследования следует регулярно.

При необходимости антибактериальным препаратом первой линии для эрадикации
S. Aureus является Flucloxacillin, для Str. Рyogenes - Phenoxymethylpenicillin.

При резистентности к Flucloxacillin или наличии аллергии на пенициллины показано
применение эритромицина.

При наличии тошноты как побочного эффекта эритромицина может использоваться
кларитромицин.

При наличии аллергии на пенициллины риск аллергии на цефалоспорины составляет 610 %.

При выборе антибиотика учитывать экономический аспект: например, эритромицин по
эффективности сравним с кларитромицином, но он гораздо дешевле (£2.35 за 28 таблеток
эритромицина в сравнении с £5.39 за 14 таблеток кларитромицина по ценам 2007 года)
159

.
.Антисептики triclosan и chlorhexidine могут быть использованы как дополнительная
терапия для снижения колонизации кожи микробными агентами, но они также могут
быть ирритантами и легко вызывать контактный аллергический дерматит. Должны
применяться только в указанном разведении и короткий промежуток времени.
Антигистаминные препараты
Антигистаминные препараты (АГП) не рекомендованы к рутинному применению при
менеджменте АД у детей. Мощные рекламные компании фирм-производителей медикаментов
могут сформировать у практического врача неправильное понимание места антигистаминных
препаратов в лечении АД.
Считаем необходимым привести результаты плацебо-контролируемого исследования
A. Chunharas, 2002 лоратадина у детей с АД (n = 50). В обеих группах в качестве наружного
противовоспалительного средства применяли крем mometasone furoate 1 %. Через 15 дней лечения
не было различий в исходах, значении шкалы SCORAD, общей оценки состояния врачом у
больных, получавших и не получавших лоратадин [EL = 2+] 160.
Подробно необходимо остановиться на результатах двойного слепого РКИ «The Early
Treatment of the Atopic Child» (ETAC), в котором изучалось профилактическое применение
цетиризина на протяжении 18 мес. у детей раннего возраста (12-24 мес.) с АД (n = 795) 161, 162. Это
первое масштабное длительное исследование, соответствующее принципам доказательной
медицины, которое позволяет понять роль антигистаминных препаратов в менеджменте ребенка,
страдающего атопией. Часто на конференциях и в периодической печати появляются сообщения,
что, по результатам исследования ЕТАС, прием цетиризина предотвращает развитие астмы у
детей, сенсибилизированных к домашней пыли (28,6 % в сравнении с 51 %) и при поллинозе
(27,8 % в сравнении с 58 %). Но замалчиваются окончательные результаты работы. В
исследовании ETAC доказано, что через 18 мес. лечения цетиризином суммарно не отмечено
разницы в частоте развития БА – она сформировалась у 38 % детей. Не было достоверных
различий в частоте и длительности применения топических препаратов (в т.ч. ТКС, нестероидных
противовоспалительных
средств,
антибиотиков,
антисептиков,
эмолиентов),
системных
антибиотиков у пациентов основной и контрольной групп. Что же дало пациентам длительный
прием цетиризина? У этих пациентов отмечено меньше эпизодов крапивницы (5,8 % в сравнении с
16,2 % в группе плацебо; P < 0,001), меньшая потребность в других антигистаминных препаратах
(18,6 % в сравнении с 24,9 %; P = 0,03) и меньшая общая продолжительность применения
антигистаминных препаратов (3,4 % в сравнении с 4,4 %; P = 0,035). Также среди пациентов со
среднетяжелым и тяжелым (SCORAD >25) течением АД (в исследование было включено 44 %
таких пациентов) на фоне приема цетиризина отмечено снижение количества дней применения
ТКС средней и сильной активности (25,8 % в сравнении с 35,1 %, что составило 51 день за весь
период лечения; P = 0,014). Общая динамика тяжести дерматита не отличалась в группах
цетиризина и плацебо (снижение SCORAD на 39 % и 37 % соответственно). Исследование
продемонстрировало высокую безопасность цетиризина – частота побочных эффектов составила
9,3 % и 13,6 % (P = 0,053), госпитализаций – 9 % и 11,8 % (P = 0,189) в основной и контрольной
группах соответственно, ЭКГ и лабораторные тесты были в пределах нормы
163
. Оценка
поведения, психомоторного развития по шкале McCarthy (изучена у 41 % и 20 % детей в основной
и плацебо группах) не выявила достоверных различий между группами [EL = 1++] 164.
Последующее
рандомизированном
изучение
двойном
эффективности
слепом
левоцетиризина
плацебо-контролируемом
в
в
проспективном
параллельных
группах
исследовании «Ранняя профилактика астмы у детей с атопией» (Early Prevention of Asthma in
Atopic Children Study) также не выявило преимуществ длительного применения цетиризина. В
исследовании приняли участие 2500 детей Европы, Южной Африки и Австралии в возрасте 1-2
года. Пациенты принимали цетиризин в течение 3 лет, но БА сформировалась у 40 % детей как в
основной, так и в плацебо-группе. Эти данные не вошли в Руководство, но они опубликованы в
журнале Всемирной организации аллергологов за апрель 2008 года и доступны в Интернете 165.
Таким образом, в Руководстве применительно к АГП позиционируются следующие
положения:

Не рекомендовано их рутинное применение при менеджменте детей с АД.

При обострении АД с нарушением сна у детей старше 6 мес. назначают седативные АГП на
7-14 дней.

Детям с тяжелым АД, а также с легким / среднетяжелым дерматитом, где имеют место
сильные зуд и уртикарии рекомендовано назначение неседативных АГП на 1 мес. Лечение,
если есть позитивная динамика, может быть продолжено до 3 мес. с последующим
пересмотром каждые 3 мес.
Терапия резерва
К терапии резерва относят фототерапию, системные кортикостероиды, цитостатики,
иммунотерапию. Данную терапию применяют только в специализированных отделениях узкие
специалисты, поэтому в статье данные вопросы изложены не так подробно, как в Руководстве, а в
самом обобщенном виде.
Данные применительно фототерапии противоречивые – доказательство эффективности
соответствует [EL = 3] уровню. Из побочных эффектов отмечены гиперемия, жжение, пузыри,
сухость и появление веснушек. Фототерапия должна быть назначена перед системной терапией (за
исключением случаев, когда имеются противопоказания – очень тонкая кожа и наличие
злокачественных опухолей кожи в семье). Может применяться при тяжелой форме АД при
неэффективности других методов только под наблюдением дерматолога, который имеет опыт
проведения подобных процедур.
Доказана эффективность системных кортикостероидов [EL = 1−]; интерферона - gamma
[EL = 1+]
166 167
,
168
, циклоспорина
169
,
170
,
171
,
172
,
173
,
174
,
175
,
176
[EL = 3], азатиоприна
177 178
,
[EL = 3]. Интересен алгоритм назначения азатиоприна – для снижения частоты побочных
эффектов он назначается только детям с нормальным уровнем thiopurine methyltransferase –
фермента, метаболизирующего азатиоприн.
Эффективность специфической аллерговакцинации изучена в одном двойном слепом РКИ
M.T. Glover, 1992 длительностью 6 мес. (n = 26) [EL = 1−]
179
и одном контролируемом
исследовании E. Galli, 1994 продолжительностью 3 года (n = 60) [EL = 2−]
180
- не выявлено
различий в тяжести и других клинических проявлениях в основной и контрольной группах.
Интересное направление современной иммунотерапии иммунокомпетентных заболеваний –
применение Mycobacterium vaccae – непатогенной бактерии семейства микобактерий. Последнее
время её эффективность исследуют для иммунотерапии туберкулеза, аллергических болезней, она
может быть использована как антидепрессант- стимулирует выработку серотонина и эпинефрина в
головном мозге. Одно двойное слепое плацебо- контролируемое РКИ J. Berth-Jones, 2006 изучало
эффективность убитых Mycobacterium vaccae, введенных однократно внутрикожно в дозе 1 мг или
0,1 мг у детей 5-16 лет при АД средней и тяжелой степени (n = 166, 93 % анализировались). Через
12 и 24 недели лечения не отмечено разницы между группами в тяжести по шкале SASSAD,
площади поражения, общей самооценке пациента, интенсивности зуда, нарушении сна,
количеству использованных топических кортикостероидов, качеству жизни по шкале CDLQI.
Девятнадцать процентов детей имели местные реакции на введение Mycobacterium vaccae в виде
местной эритемы, отека, и 13% пациентов связали обострение АД с проводимым лечением.
[EL = 1−] 181.
Образовательные программы
Самое большое РКИ по изучению эффективности образовательных программ при АД
выполнено в Германии (D. Staab, 2006). В исследование были включены 992 ребенка в возрасте от
3 мес. до 18 лет. Образовательная программа зависела от возраста пациентов, включала вопросы
ухода, питания, психологической поддержки, проводилась в течение 6 недель в виде 2-часовых
занятий 1 раз/нед. мультипрофессиональной командой. Исследование завершило 83 % детей. При
оценке результативности программ через 1 год выявлено значительное улучшение как по
динамике тяжести согласно шкале SCORAD, так и по оценкам родителей и пациентов,
получивших образовательную программу [EL = 1−]182.
Другое РКИ (M. Grillo, 2003) изучало эффективность 2-часовой образовательной
программы, которая помимо теоретических вопросов включала практические занятия по технике
нанесения крема и накладывания влажных повязок. В исследование были включены 61 ребенок в
возрасте 0-16 лет. Через 12 недель редукция тяжести по шкале SCORAD и «качество жизни» по
шкале CDLQI были достоверно лучше в основной группе [EL = 1+]
183
. Таким образом, даже
элементарная информация о болезни для пациента улучшает прогноз.
В Великобритании следующим этапом развития образовательных программ явилась
поведенческая терапия, целью которой является прерывание зудо – расчесывающего цикла
путем изменение привычек. Поведенческая терапия включает менеджмент поведения, релаксацию
и когнитивную поведенческую терапию.
Мало работ по данной проблеме у детей. В базах данных обнаружено одно РКИ (P. Hampel,
2001) по изучению эффективности когнитивной поведенческой терапии у 60 детей 8-16 лет с АД.
В исследование были включены дети, находившиеся на лечении в немецком госпитале. Значение
SCORAD индекса составляло 37,8 ± 15,54. В основной группе дети проходили терапию согласно
мультимодальной образовательной программе, включающей 10 занятий по 1 часу (4 часа
стандартного образования + 6 часов антистрессового тренинга). В группе контроля пациенты
проходили стандартный образовательный курс продолжительностью 6 час. После окончания
терапии в обоих группах отмечено достоверное снижение SCORAD индекса (P ≤ 0,001). Через 6
мес. всем участникам исследования разосланы анкеты- вопросники. Получены ответы от 44
респондентов (25- основной группы и 19 – группы контроля). Ретроспективно выявлено лучший
контроль заболевания, более высокую адаптацию и устойчивость к стрессам у больных,
получивших курс поведенческой реабилитации [EL = 2−]
184
.
Прогноз
Общеизвестна связь АД с развитием БА и АР. В систематическом обзоре H. Williams, 2000
[EL = 3] были проанализированы данные 7 исследований по данной проблеме - установлено
развитие БА у 10-53% (медиана 28%) и АР – у 12-78% (медиана 59%) пациентов с АД.
Исследования последних лет в Великобритании (M.A. Ben-Gashir, 2004) установили, что
среди детей с АД в возрасте 5-10 лет (n = 137) 43% страдают БА и 45% имеют АР. Причем,
тяжелое течение АД в 2 раза чаще отмечается у больных при сочетании с БА и в 2,42 раза чаще –
при сочетании с АР 185.
Крупное немецкое мультицентровое исследование атопии (German multicentre atopy study –
MAS) (n = 1314) констатировало развитие БА у 10% больных АД к возрасту 1 год и у 15% - к 2
годам
186
. Риск развития респираторного аллергоза был выше у тех больных, у кого начало АД
отмечено в первые 3 месяца жизни. 187
С возрастом частота АД уменьшается. H.C. Williams, 1998 отмечает, что среди детей,
которые в возрасте 7 лет страдали АД (n = 571), к подростковому периоду отмечено
выздоровление у 53 % и к взрослому возрасту - у 65 % больных
188
. В систематическом обзоре
H. Williams, 2000, включающем 25 исследований, выполненных в 1930-1997 годах, 22 из которых
включало детей в возрасте до 12 лет, показано, что за 10 лет у 50-70% больных отмечено
выздоровление 189.
Исследователи Германии (S. Illi, 2004) проследили развитие АД у детей от рождения до
7 - летнего возраста (n = 192). Среди пациентов, у которых АД развился до 2 лет, у 43 % отмечена
стойкая ремиссия к 3 годам, у 38% имело место интермиттирующее течение АД, у 19%
обострение АД отмечались ежегодно до 7 лет. Не было разницы в прогнозе у детей, у которых АД
развился на 1-ом и 2-ом годах жизни, но прогноз был хуже в 5,9 раз у тех пациентов, кто имел
выраженный зуд в возрасте до 2 лет [EL = 3] 190.
Надеемся, что обзор современных подходов к менеджменту детей, страдающих АД,
поможет сделать врачам аргументированный выбор терапии, улучшить «качество жизни» и
прогноз украинских детей, страдающих этим хроническим заболеванием.
1
Evidence-based medicine. JAMA 1992. 268:2420-5.
Chalmers J, Dickersin K, Chalmers TC. Getting to grips with Archie Cochrane's agenda. BrMed]
1994:305:786-8.
3
Williams H, Robertson C, Stewart A, et al. Worldwide variations in the prevalence of symptoms of
atopic eczema in the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Journal of Allergy and
Clinical Immunology 1999;103(1 Pt 1):125–38.
4
Bieber T. Atopic Dermatitis. New York, Basel: Marcel Dekker; 2002.
5
Charman CR, Williams HC. Epidemiology. In: Bieber T, Leung DYM, eds. Atopic Dermatitis. New
York: Dekker; 2002. p. 21–42.
6
Ninan TK, Russell G. Respiratory symptoms and atopy in Aberdeen schoolchildren: evidence from two
surveys 25 years apart. British Medical Journal 1992;304(6831):873–5 [erratum appears in BMJ
1992;304(6835):1157].
7
Burr ML, Wat D, Evans C, et al. Asthma prevalence in 1973, 1988 and 2003. Thorax 2006;61(4):296–9.
8
Heinrich J, Hoelscher B, Frye C, et al. Trends in prevalence of atopic diseases and allergic sensitization
in children in Eastern Germany. European Respiratory Journal 2002;19(6):1040–6.
9
Olesen AB, Bang K, Juul S, et al. Stable incidence of atopic dermatitis among children in Denmark
during the 1990s. Acta Dermato-Venereologica 2005;85(3):244–7.
10
Heinrich J, Hoelscher B, Frye C, et al. Trends in prevalence of atopic diseases and allergic sensitization
in children in Eastern Germany. European Respiratory Journal 2002;19(6):1040–6.
11
Yura A, Shimizu T. Trends in the prevalence of atopic dermatitis in school children: longitudinal study
in Osaka Prefecture, Japan, from 1985 to 1997. British Journal of Dermatology 2001;145(6):966–73
12
Williams H, Robertson C, Stewart A, et al. Worldwide variations in the prevalence of symptoms of
atopic eczema in the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Journal of Allergy
and Clinical Immunology 1999;103(1 Pt 1):125–38.
13
Andreoli E, Mozzetta A, Palermi G, et al. Psychological diagnosis in pediatric dermatology.
Dermatology and Psychosomatics 2002;3(3):139–43.
14
Moore K, David TJ, Murray CS, et al. Effect of childhood eczema and asthma on parental sleep and
well-being: A prospective comparative study. British Journal of Dermatology 2006;154(3):514–18.
15
Lawson V, Lewis-Jones MS, Finlay AY, et al. The family impact of childhood atopic dermatitis: the
Dermatitis Family Impact Questionnaire. British Journal of Dermatology 1998;138(1):107–13.
16
Reid P, Lewis-Jones MS. Sleep difficulties and their management in preschoolers with atopic eczema.
Clinical and Experimental Dermatology 1995;20(1):38–41.
17
Long CC, Funnell CM, Collard R, et al. What do members of the National Eczema Society really want?
Clinical and Experimental Dermatology 1993;18(6):516–22.
18
Paller AS, McAlister RO, Doyle JJ, et al. Perceptions of physicians and pediatric patients about atopic
dermatitis, its impact, and its treatment. Clinical Pediatrics 2002;41(5):323–32.
19
Su JC, Kemp AS, Varigos GA, et al. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost.
Archives of Disease in Childhood 1997;76(2):159–62.
20
Beattie PE, Lewis-Jones MS. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin
disease and children with other chronic childhood diseases. British Journal of Dermatology
2006;155(1):145–51.
21
Zuberbier T, Orlow SJ, Paller AS, et al. Patient perspectives on the management of atopic dermatitis.
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006;118(1):226–32.
22
Herd RM, Tidman MJ, Prescott RJ, et al. The cost of atopic eczema. British Journal of Dermatology
1996;135(1):20–3.
23
Emerson RM, Williams HC, Allen BR. What is the cost of atopic dermatitis in preschool children?
British Journal of Dermatology 2001;144(3):514–22.
24
Emerson RM, Williams HC, Allen BR. Severity distribution of atopic dermatitis in the community and
its relationship to secondary referral. British Journal of Dermatology 1998;139(1):73–6.
2
Williams HC, Burney PG, Hay RJ, et al. The U.K. Working Party’s Diagnostic Criteria for Atopic
Dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. British Journal of
Dermatology 1994;131(3):383–96.
26
Williams HC, Burney PG, Pembroke AC, et al. The U.K. Working Party’s Diagnostic Criteria for
Atopic Dermatitis. III. Independent hospital validation. British Journal of Dermatology
1994;131(3):406–16.
27
Williams HC, Burney PG, Strachan D, et al. The U.K. Working Party’s Diagnostic Criteria for Atopic
Dermatitis. II. Observer variation of clinical diagnosis and signs of atopic dermatitis. British Journal
of Dermatology 1994;131(3):397–405.
28
Williams HC, Burney PGJ, Pembroke AC, et al. Validation of the U.K. diagnostic criteria for atopic
dermatitis in a population setting. British Journal of Dermatology 1996;135(1):12–17.
29
Popescu CM, Popescu R, Williams H, et al. Community validation of the United Kingdom diagnostic
criteria for atopic dermatitis in Romanian schoolchildren. British Journal of Dermatology
1998;138(3):436–42 [erratum appears in Br J Dermatol 1998;139(3):564]
30
Fleming S, Bodner C, Devereux G, et al. An application of the United Kingdom Working Party
diagnostic criteria for atopic dermatitis in Scottish infants. Journal of Investigative Dermatology
2001;117(6):1526–30.
31
Gu H, Chen XS, Chen K, et al. Evaluation of diagnostic criteria for atopic dermatitis: validity of the
criteria of Williams, et al. in a hospital-based setting. British Journal of Dermatology
2001;145(3):428–33
32
Chalmers DA, Todd G, Saxe N, et al. Validation of the U.K. Working Party diagnostic criteria for
atopic eczema in a Xhosa-speaking African population. British Journal of Dermatology
2007;156(1):111–16.
33
De D. Comparative efficacy of Hanifin and Rajka’s criteria and the UK working party’s diagnostic
criteria in diagnosis of atopic dermatitis in a hospital setting in North India. Journal of the European
Academy of Dermatology and Venereology 2006;20(7):853–9.
34
Firooz A, Davoudi SM, Farahmand AN, et al. Validation of the diagnostic criteria for atopic dermatitis.
Archives of Dermatology 1999;135(5):514–16
35
Tofte S, Graeber M, Cherill M, Omoto M, Thurston M, Hanifin JM. Eczema area and severity index
(EASI): A new tool to evaluate atopic dermatitis. [Abstract] Journal of the European Academy of
Dermatology and Venereology 1998;11(Suppl 2):S197.
36
Housman TS, Patel MJ, Camacho F, et al. Use of the Self-Administered Eczema Area and Severity
Index by parent caregivers: results of a validation study. British Journal of Dermatology
2002;147(6):1192–8.
37
Barbier N. Validation of the Eczema Area and Severity Index for atopic dermatitis in a cohort of 1550
patients from the pimecrolimus cream 1% randomized controlled clinical trials programme. British
Journal of Dermatology 2004;150(1):96–102
38
Verwimp JJ, Bindels JG, Barents M, et al. Symptomatology and growth in infants with cow’s milk
protein intolerance using two different whey-protein hydrolysate based formulas in a Primary Health
Care setting. European Journal of Clinical Nutrition 1995; 49(Suppl 1):S39–48.
39
Barbier N. Validation of the Eczema Area and Severity Index for atopic dermatitis in a cohort of 1550
patients from the pimecrolimus cream 1% randomized controlled clinical trials programme. British
Journal of Dermatology 2004;150(1):96–102.
40
Emerson RM, Charman CR, Williams HC. The Nottingham Eczema Severity Score: preliminary
refinement of the Rajka and Langeland grading. British Journal of Dermatology 2000;142(2):288–97.
41
Sugarman JL, Fluhr JW, Fowler AJ, et al. The objective severity assessment of atopic dermatitis score:
an objective measure using permeability barrier function and stratum corneum hydration with
computer-assisted estimates for extent of disease. Archives of Dermatology 2003;139(11):1417–22.
42
Charman CR, Venn AJ, Williams HC. The patient-oriented eczema measure: development and initial
validation of a new tool for measuring atopic eczema severity from the patients’ perspective. Archives
of Dermatology 2004;140(12):1513–19.
25
43
Charman DP, Varigos GA. Grades of severity and the validation of an atopic dermatitis assessment
measure (ADAM). Journal of Outcome Measurement 1999;3(2):162–75.
44
Charman DP, Varigos GA. Grades of severity and the validation of an atopic dermatitis assessment
measure (ADAM). Journal of Outcome Measurement 1999;3(2):162–75.
45
Costa C, Rilliet A, Nicolet M, et al. Scoring atopic dermatitis: the simpler the better? Acta DermatoVenereologica 1989;69(1):41–5.
46
Berth-Jones J. Six area, six sign atopic dermatitis (SASSAD) severity score: a simple system for
monitoring disease activity in atopic dermatitis. British Journal of Dermatology 1996;135(Suppl
48):25–30.
47
Wolkerstorfer A, De Waard van der Spek FB, Glazenburg EJ, et al. Scoring the severity of atopic
dermatitis: three item severity score as a rough system for daily practice and as a pre-screening tool
for studies. Acta Dermato-Venereologica 1999;79(5):356–9.
48
Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, et al. Standardization of food challenges in
patients with immediate reactions to foods – position paper from the European Academy of
Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59(7):690–7.
49
Devlin J, David TJ, Stanton RH. Six food diet for childhood atopic dermatitis. Acta DermatoVenereologica 1991;71(1):20–4.
50
Devlin J, David TJ, Stanton RH. Elemental diet for refractory atopic eczema. Archives of Disease in
Childhood 1991;66(1):93–9.
51
David TJ. Extreme dietary measures in the management of atopic dermatitis in childhood. Acta
Dermato-Venereologica. Supplementum 1992;176:113–16.
52
Martino F, Bruno G, Aprigliano D, et al. Effectiveness of a home-made meat based formula (the RezzaCardi diet) as a diagnostic tool in children with food-induced atopic dermatitis. Pediatric Allergy and
Immunology 1998;9(4):192–6.
53
Ehlers I, Worm M, Sterry W, et al. Sugar is not an aggravating factor in atopic dermatitis. Acta
Dermato-Venereologica 2001;81(4):282–4.
54
Ricci G, Patrizi A, Specchia F, et al. Effect of house dust mite avoidance measures in children with
atopic dermatitis. British Journal of Dermatology 2000;143(2):379–84.
55
Tan BB, Weald D, Strickland I, et al. Double-blind controlled trial of effect of housedust-mite allergen
avoidance on atopic dermatitis. Lancet 1996;347(8993):15–18.
56
Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, et al. Common loss-of-function variants of the
epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nature
Genetics 2006;38(4):441–6.
57
Giordano-Labadie F. Evaluation of a new moisturizer (Exomega milk) in children with atopic
dermatitis. The Journal of Dermatological Treatment 2006;17(2):78–81.
58
Grimalt R, Mengeaud V, Cambazard F, et al. The steroid-sparing effect of an emollient therapy in
infants with atopic dermatitis: a randomized controlled study. Dermatology 2007;214(1):61–7.
59
Lucky AW, Leach AD, Laskarzewski P, et al. Use of an emollient as a steroid-sparing agent in the
treatment of mild to moderate atopic dermatitis in children. Pediatric Dermatology 1997;14(4):321–4.
60
Muzaffar F, Hussain I, Rani Z, et al. Emollients as an adjunct therapy to topical corticosteroids in
children with mild to moderate atopic dermatitis. Journal of Pakistan Association of Dermatologists
2002;12:64–8.
61
Cork MJ. Complete Emollient Therapy. The National Association of Fundholding Practice Official
Yearbook. London: Scorpio; 1998. p. 159–68.
62
Cork MJ, Britton J, Butler L, et al. Comparison of parent knowledge, therapy utilization and severity of
atopic eczema before and after explanation and demonstration of topical therapies by a specialist
dermatology nurse. British Journal of Dermatology 2003;149(3):582–9.
63
Stalder JF, Fleury M, Sourisse M, et al. Local steroid therapy and bacterial skin flora in atopic
dermatitis. British Journal of Dermatology 1994;131(4):536–40.
64
Roth HL, Brown EP. Hydrocortisone valerate. Double-blind comparison with two other topical
steroids. Cutis 1978;21(5):695–8.
65
Lupton ES, Abbrecht MM, Brandon ML. Short-term topical corticosteroid therapy (halcinonide
ointment) in the management of atopic dermatitis. Cutis 1982;30(5):671–5.
66
Long CC, Finlay AY. The finger-tip unit – a new practical measure. Clinical and Experimental
Dermatology 1991;16(6):444–7.
67
Andersen BL, Andersen KE, Nielsen R, et al. Treatment of dry atopic dermatitis in children. A doubleblind comparison between Mildison lipocream(TM) (1% hydrocortisone) and Uniderm(TM) (1%
hydrocortisone) ointment. Clinical Trials Journal 1988;25(4):278–84.
68
Richelli C, Piacentini GL, Sette L, et al. Clinical efficacy and tolerability of clobetasone 17-butyrate
0.5% lotion in children with atopic dermatitis. Current Therapeutic Research 1990;47(3):413–17
69
Bleehen SS, Chu AC, Hamann I, et al. Fluticasone propionate 0.05% cream in the treatment of atopic
eczema: a multicentre study comparing once-daily treatment and once-daily vehicle cream application
versus twice-daily treatment. British Journal of Dermatology 1995;133(4):592–7.
70
Thomas KS, Armstrong S, Avery A, et al. Randomised controlled trial of short bursts of a potent
topical corticosteroid versus prolonged use of a mild preparation for children with mild or moderate
atopic eczema. British Medical Journal 2002;324(7340):768
71
Kirkup ME, Birchall NM, Weinberg EG, et al. Acute and maintenance treatment of atopic dermatitis in
children – two comparative studies with fluticasone propionate (0.05%) cream. Journal of
Dermatological Treatment 2003;14(3):141–8.
72
Lebwohl M. A comparison of once-daily application of mometasone furoate 0.1% cream compared with
twice-daily hydrocortisone valerate 0.2% cream in pediatric atopic dermatitis patients who failed to
respond to hydrocortisone: mometasone furoate study group. International Journal of Dermatology
1999;38(8):604–6.
73
Veien NK, Hattel T, Justesen O, et al. Hydrocortisone 17-butyrate (Locoid) 0.1% cream versus
hydrocortisone (Uniderm) 1% cream in the treatment of children suffering from atopic dermatitis.
Journal of International Medical Research 1984;12(5):310–13.
74
Sefton J, Galen WK, Nesbitt LT, et al. Comparative efficacy of hydrocortisone valerate 0.2% cream and
triamcinolone acetonide 0.1% cream in the treatment of atopic dermatitis. Current Therapeutic
Research, Clinical and Experimental 1983;34(2 Pat 1):341–4.
75
Lebwohl M. A comparison of once-daily application of mometasone furoate 0.1% cream compared with
twice-daily hydrocortisone valerate 0.2% cream in pediatric atopic dermatitis patients who failed to
respond to hydrocortisone: mometasone furoate study group. International Journal of Dermatology
1999;38(8):604–6.
76
Lassus A. Clinical comparison of alclometasone dipropionate cream 0.05% with hydrocortisone
butyrate cream 0.1% in the treatment of atopic dermatitis in children. Journal of International Medical
Research 1983;11(5):315–19.
77
Kirkup ME, Birchall NM, Weinberg EG, et al. Acute and maintenance treatment of atopic
dermatitis in children – two comparative studies with fluticasone propionate (0.05%) cream.
Journal of Dermatological Treatment 2003;14(3):141–8.
78
Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA, et al. Adverse effects of topical glucocorticosteroids. Journal of
the American Academy of Dermatology 2006;54(1):1–18.
79
Patel L, Clayton PE, Addison GM, et al. Adrenal function following topical steroid treatment in children
with atopic dermatitis. British Journal of Dermatology 1995;132(6):950–5.
80
Ellison JA, Patel L, Ray DW, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal function and glucocorticoid
sensitivity in atopic dermatitis. Pediatrics 2000;105(4 Part 1):794–9.
81
Lucky AW, Grote GD, Williams JL, et al. Effect of desonide ointment, 0.05%, on the hypothalamicpituitary-adrenal axis of children with atopic dermatitis. Cutis 1997;59(3):151–3.
82
Furue M, Terao H, Rikihisa W, et al. Clinical dose and adverse effects of topical steroids in daily
management of atopic dermatitis. British Journal of Dermatology 2003;148(1):128–33.
83
Prado de Oliveira ZN, Cuce LC, Arnone M. Comparative evaluation of efficacy, tolerability and safety
of 0.1% topical momethasone furoate and 0.05% desonide in the treatment of childhood atopic
dermatitis. Anais Brasileiros de Dermatologia 2002;77(1):25–33.
84
Hanifin J, Gupta AK, Rajagopalan R. Intermittent dosing of fluticasone propionate cream for reducing
the risk of relapse in atopic dermatitis patients. British Journal of Dermatology 2002;147(3):528–37.
85
Berth-Jones J, Damstra RJ, Golsch S, et al. Twice weekly fluticasone propionate added to emollient
maintenance treatment to reduce risk of relapse in atopic dermatitis: randomised, double blind,
parallel group study. British Medical Journal 2003;326(7403):1367.
86
Goodyear HM, Spowart K, Harper JI. ‘Wet-wrap’ dressings for the treatment of atopic eczema in
children. British Journal of Dermatology 1991;125(6):604.
87
Tang WYM, Chan HHL, Lam VMF, et al. Outpatient, short-term, once-daily, diluted, 0.1%
mometasone furoate wet-wraps for childhood atopic eczema. Journal of Dermatological Treatment
1999;10(3):157–63.
88
Beattie PE, Lewis-Jones MS. A pilot study on the use of wet wraps in infants with moderate atopic
eczema. Clinical and Experimental Dermatology 2004;29(4):348–53.
89
Hindley D, Galloway G, Murray J, et al. A randomised study of “wet wraps” versus conventional
treatment for atopic eczema. Archives of Disease in Childhood 2006;91(2):164–8.
90
Devillers ACA, de Waard-van der Spek FB, Mulder PGH, et al. Treatment of refractory atopic
dermatitis using ‘wet-wrap’ dressings and diluted corticosteroids: Results of standardized
treatment in both children and adults. Dermatology 2002;204(1):50–5.
91
Goodyear HM, Harper JI. ‘Wet wrap’ dressings for eczema: an effective treatment but not to be
misused. British Journal of Dermatology 2002;146(1):159.
92
Ashcroft DM, Dimmock P, Garside R, et al. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and
tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomised controlled trials. British
Medical Journal 2005;330:(7490):516.
93
McKenna SP, Whalley D, De PY, et al. Treatment of paediatric atopic dermatitis with pimecrolimus
(Elidel, SDZ ASM 981): Impact on quality of life and health-related quality of life. Journal of the
European Academy of Dermatology and Venereology 2006;20(3):248–54.
94
Eichenfield LF, Lucky AW, Langley RG, et al. Use of pimecrolimus cream 1% (Elidel) in the treatment
of atopic dermatitis in infants and children: the effects of ethnic origin and baseline disease severity
on treatment outcome. International Journal of Dermatology 2005;44(1):70–5.
95
Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981)
cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. Journal
of the American Academy of Dermatology 2002;46(4):495–504.
96
Whalley D, Huels J, McKenna SP, et al. The benefit of pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) on
parents’ quality of life in the treatment of pediatric atopic dermatitis. Pediatrics 2002;110(6):1133–6.
97
. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term
management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002;110(1 Pt 1):e2.
98
Staab D, Kaufmann R, Brautigam M, et al. Treatment of infants with atopic eczema with pimecrolimus
cream 1% improves parents’ quality of life: A multicenter, randomized trial. Pediatric Allergy and
Immunology 2005;16(6):527–33.
99
Ho VC, Gupta A, Kaufmann R, et al. Safety and efficacy of nonsteroid pimecrolimus cream 1% in the
treatment of atopic dermatitis in infants. Journal of Pediatrics 2003;142(2):155–62.
100
Breuer K, Braeutigam M, Kapp A, et al. Influence of pimecrolimus cream 1% on different
morphological signs of eczema in infants with atopic dermatitis. Dermatology 2004;209(4):314–20.
101
Kaufmann R, Folster-Holst R, Hoger P, et al. Onset of action of pimecrolimus cream 1% in the
treatment of atopic eczema in infants. Journal of Allergy and Clinical Immunology
2004;114(5):1183–8.
102
Kapp A, Papp K, Bingham A, et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical
pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. Journal of Allergy and Clinical Immunology
2002;110(2):277–84.
103
Papp KA, Werfel T, Folster-Holst R, et al. Long-term control of atopic dermatitis with pimecrolimus
cream 1% in infants and young children: a two-year study. Journal of the American Academy of
Dermatology 2005;52(2):240–6.
104
Siegfried E, Korman N, Molina C, et al. Safety and efficacy of early intervention with pimecrolimus
cream 1% combined with corticosteroids for major flares in infants and children with atopic
dermatitis. Journal of Dermatological Treatment 2006;17(3):143–50.
105
Kempers S, Boguniewicz M, Carter E, et al. A randomized investigator-blinded study comparing
pimecrolimus cream 1% with tacrolimus ointment 0.03% in the treatment of pediatric patients with
moderate atopic dermatitis. Journal of the American Academy of Dermatology 2004;51(4):515–25.
106
Lubbe J, Friedlander SF, Cribier B, et al. Safety, efficacy, and dosage of 1% pimecrolimus cream for
the treatment of atopic dermatitis in daily practice. American Journal of Clinical Dermatology
2006;7(2):121–31.
107
Staab D, Pariser D, Gottlieb AB, et al. Low systemic absorption and good tolerability of
pimecrolimus, administered as 1% cream (Elidel) in infants with atopic dermatitis--a multicenter, 3week, open-label study. Pediatric Dermatology 2005;22(5):465–71.
108
. Allen BR, Lakhanpaul M, Morris A, et al. Systemic exposure, tolerability, and efficacy of
pimecrolimus cream 1% in atopic dermatitis patients. Archives of Disease in Childhood
2003;88(11):969–73.
109
Lakhanpaul M, Davies T, Allen BR, et al. Low systemic exposure in infants with atopic dermatitis in a
1-year pharmacokinetic study with pimecrolimus cream 1%. Experimental Dermatology
2006;15(2):138–41.
110
Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, et al. Safety and efficacy of pimecrolimus (ASM 981)
cream 1% in the treatment of mild and moderate atopic dermatitis in children and adolescents. Journal
of the American Academy of Dermatology 2002;46(4):495–504.
111
Wahn U, Bos JD, Goodfield M, et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term
management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002;110(1 Pt 1):e2.
112
Kapp A, Papp K, Bingham A, et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical
pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. Journal of Allergy and Clinical Immunology
2002;110(2):277–84.
113
Siegfried E, Korman N, Molina C, et al. Safety and efficacy of early intervention with pimecrolimus
cream 1% combined with corticosteroids for major flares in infants and children with atopic
dermatitis. Journal of Dermatological Treatment 2006;17(3):143–50.
114
Eichenfield LF, Lucky AW, Langley RG, et al. Use of pimecrolimus cream 1% (Elidel) in the
treatment of atopic dermatitis in infants and children: the effects of ethnic origin and baseline disease
severity on treatment outcome. International Journal of Dermatology 2005;44(1):70–5.
115
Staab D, Pariser D, Gottlieb AB, et al. Low systemic absorption and good tolerability of
pimecrolimus, administered as 1% cream (Elidel) in infants with atopic dermatitis--a multicenter, 3week, open-label study. Pediatric Dermatology 2005;22(5):465–71.
116
Allen BR, Lakhanpaul M, Morris A, et al. Systemic exposure, tolerability, and efficacy of
pimecrolimus cream 1% in atopic dermatitis patients. Archives of Disease in Childhood
2003;88(11):969–73.
117
Lakhanpaul M, Davies T, Allen BR, et al. Low systemic exposure in infants with atopic dermatitis in a
1-year pharmacokinetic study with pimecrolimus cream 1%. Experimental Dermatology
2006;15(2):138–41.
118
Stainer R, Matthews S, Arshad SH, et al. Efficacy and acceptability of a new topical skin lotion of
sodium cromoglicate (Altoderm) in atopic dermatitis in children aged 2–12 years: A double-blind,
randomized, placebo-controlled trial. British Journal of Dermatology. 2005;152(2):334–41.
119
Hoare C, Li Wan PA, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health
Technology Assessment 2000;4(37):1–191.
120
Higaki S, Morimatsu. Staphylococcus species on the skin surface of infant atopic dermatitis patients.
Journal of International Medical Research 1998;26(2):98–101.
121
Keswick BH, Seymour JL, Milligan MC. Diaper area skin microflora of normal children and children
with atopic dermatitis. Journal of Clinical Microbiology 1987;25(2):216–21.
122
Szakos E, Lakos. Relationship between skin bacterial colonization and the occurrence of allergenspecific and non-allergen-specific antibodies in sera of children with atopic eczema/dermatitis
syndrome. Acta Dermato-Venereologica 2004;84(1):32–6.
123
Williams RE, Gibson AG, Aitchison TC, et al. Assessment of a contact-plate sampling technique and
subsequent quantitative bacterial studies in atopic dermatitis. British Journal of Dermatology
1990;123(4):493–501.
124
Arslanagic N. Atopic dermatitis and Staphylococcus aureus. Medicinski Arhiv 2004;58(6):363–5.
125
Roll A. Microbial colonization and atopic dermatitis. Current Opinion in Allergy and Clinical
Immunology 2004;4(5):373–8.
126
Hanifin JM. Staphylococcal infections in patients with atopic dermatitis. Archives of Dermatology
1977;113(10):1383–6.
127
Hoeger PH. Staphylococcal septicemia in children with atopic dermatitis. Pediatric Dermatology
2000;17(2):111–14.
128
Sharma AK. Atopic dermatitis and Staphylococcus aureus-induced osteomyelitis – a peculiar
association in a case. Pediatric Dermatology 1997;14(6):453–5.
129
Pike MG. Atopic dermatitis complicated by acute bacterial endocarditis. Acta Paediatrica Scandinavica
1989;78(3):463–4.
130
Adachi J. Increasing incidence of streptococcal impetigo in atopic dermatitis. Journal of
Dermatological Science 1998;17(1):45–53.
131
Noble WC. Steroid cream contaminated with Pseudomonas aeruginosa. Lancet 1966;1(7433):347–9.
132
Savin JA. Topical steroids and bacterial infection. British Journal of Dermatology 1976;94 Suppl
12:125–8.
133
Baird RM, Awad ZA, Shooter RA, et al. Contaminated medicaments in use in a hospital for diseases of
the skin. Journal of Hygiene 1980;84(1):103–8.
134
Millar BC. Isolation of Alternaria alternata from an emollient cream: implications for public health.
Mycopathologia 2003;156(4):273–7.
135
Arzumanyan VG, Magarshak OO, Semenov BF. Yeast fungi in patients with allergic diseases: Species
variety and sensitivity to antifungal drugs. Bulletin of Experimental Biology and Medicine
2000;129(6):601–4.
136
Broberg A. Pityrosporum ovale in healthy children, infantile seborrhoeic dermatitis and atopic
dermatitis. Acta Dermato-Venereologica. Supplementum 1994;191:2–47.
137
Jang K. Tinea pedis in Korean children. International Journal of Dermatology 2000;39(1):25–7.
138
Leyden JJ. Localized herpes simplex infections in atopic dermatitis. Archives of Dermatology
1979;115(3):311–12.
139
David TJ. Herpes simplex infections in atopic eczema. Archives of Disease in Childhood
1985;60(4):338–43.
140
Taieb A. Clinical epidemiology of symptomatic primary herpetic infection in children. A study of 50
cases. Acta Paediatrica Scandinavica 1987;76(1):128–32.
141
Novelli VM, Atherton DJ, Marshall WC. Eczema herpeticum. Clinical and laboratory features. Clinical
Pediatrics 1988;27(5):231–3.
142
Fivenson DP, Breneman DL, Wander AH. Kaposi’s varicelliform eruption. Absence of ocular
involvement. Archives of Dermatology 1990;126(8):1037–9.
143
Lai Y. Eczema herpeticum in children with atopic dermatitis. Acta Paediatrica Taiwanica
1999;40(5):325–9.
144
Lai Y. Eczema herpeticum in children with atopic dermatitis. Acta Paediatrica Taiwanica
1999;40(5):325–9.
145
Kubeyinje EP. Varicella infection in Saudi children with atopic eczema. Medical Science Research
1995;23(9):591–2.
146
368. Williams H. Are viral warts seen more commonly in children with eczema? Archives of
Dermatology 1993;129(6):717–20.
147
Kakourou T. Molluscum contagiosum in Greek children: a case series. International Journal of
Dermatology 2005;44(3):221–3.
148
Dohil MA. The epidemiology of molluscum contagiosum in children. Journal of the American
Academy of Dermatology 2006;54(1):47–54.
149
Weinberg E, Fourie B, Allmann B, Toerien A. The use of cefadroxil in superinfected atopic dermatitis.
Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental 1992;52(5):671–6.
150
Kimata H. Effect of nadifloxacin on atopic dermatitis with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
in young children. European Journal of Pediatrics 1999;158(11):949.
151
Goodyear HM, Watson PJ, Egan SA, et al. Skin microflora of atopic eczema in first time hospital
attenders. Clinical and Experimental Dermatology 1993;18(4):300–4.
152
Goh CL, Wong JS, Giam YC. Skin colonization of Staphylococcus aureus in atopic dermatitis patients
seen at the National Skin Centre, Singapore. International Journal of Dermatology 1997;36(9):653–7.
153
Hoeger PH. Antimicrobial susceptibility of skin-colonizing S. aureus strains in children with atopic
dermatitis. Pediatric Allergy and Immunology 2004;15(5):474–7.
154
Shah M. High levels of fusidic acid-resistant Staphylococcus aureus in dermatology patients. British
Journal of Dermatology 2003;148(5):1018–20.
155
El-Zimaity D, Kearns AM, Dawson SJ, et al. Survey, characterization and susceptibility to fusidic acid
of Staphylococcus aureus in the Carmarthen area. Journal of Antimicrobial Chemotherapy
2004;54(2):441–6.
156
Harper J. Double-blind comparison of an antiseptic oil-based bath additive (Oilatum Plus) with regular
Oilatum (Oilatum Emollient) for the treatment of atopic eczema. Round Table Series – Royal Society
of Medicine 1995;(37)42–7.
157
Whitefield M. Effectiveness of a new antimicrobial emollient in the management of eczema/dermatitis.
Journal of Dermatological Treatment 1998;9(2):103–9.
158
Ling TC, Highet AS. Irritant reactions to an antiseptic bath emollient. Journal of Dermatological
Treatment 2000;11(4):263–7.
159
BNF for Children [online] 2007 [bnfc.org/bnfc/bnfc/current/index.htm].
160
Chunharas A, Wisuthsarewong W, Wananukul S, et al. Therapeutic efficacy and safety of loratadine
syrup in childhood atopic dermatitis treated with mometasone furoate 0.1 per cent cream. Journal of
the Medical Association of Thailand 2002;85(4):482–7.
161
Diepgen TL, Early Treatment of the Atopic Child Study Group. Long-term treatment with cetirizine of
infants with atopic dermatitis: a multi-country, double-blind, randomized, placebo-controlled trial (the
ETAC trial) over 18 months. Pediatric Allergy and Immunology 2002;13(4):278–86.
162
Estelle F, Simons R. Prevention of acute urticaria in young children with atopic dermatitis. Journal of
Allergy and Clinical Immunology 2001;107(4):703–6.
163
Simons FER. Prospective, long-term safety evaluation of the H1-receptor antagonist cetirizine in very
young children with atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1999;104(2 Pt
1):433–40.
164
Stevenson J, Cornah D, Evrard P, et al. Long-term evaluation of the impact of the H1-receptor
antagonist cetirizine on the behavioral, cognitive, and psychomotor development of very young
children with atopic dermatitis. Pediatric Research 2002;52(2):251–7.
165
Hugo P. Van Bever, Sudesh T. Samuel, and Bee Wah Lee Halting the Allergic March // WAO
Journal. – April, 2008. – Р.57-62.
166
Hanifin JM, Schneider LC, Leung DY, et al. Recombinant interferon gamma therapy for atopic
dermatitis. Journal of the American Academy of Dermatology 1993;28(2 Pt 1):189–97.
167
Stevens SR, Hanifin JM, Hamilton T, et al. Long-term effectiveness and safety of recombinant human
interferon gamma therapy for atopic dermatitis despite unchanged serum IgE levels. Archives of
Dermatology 1998;134(7):799–804.
168
Noh GW. Blood eosinophils and serum IgE as predictors for prognosis of interferon-gamma therapy in
atopic dermatitis. Allergy 1998;53(12):1202–7.
169
Harper JI. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy.
British Journal of Dermatology 2000;142(1):52–8.
170
Zaki I. Treatment of severe atopic dermatitis in childhood with cyclosporin. British Journal of
Dermatology 1996;135(Suppl 48):21–4.
171
Berth-Jones J, Finlay AY, Zaki I, et al. Cyclosporine in severe childhood atopic dermatitis: a
multicenter study. Journal of the American Academy of Dermatology 1996;34(6):1016–21.
172
Eigenmann P, Calza, A-M. Diagnosis of IgE-mediated food allergy among Swiss children with atopic
dermatitis. Pediatric Allergy and Immunology 2000;11:95–100.
173
Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski TA, et al. Prevalence of IgE-mediated food allergy among
children with atopic dermatitis. Pediatrics in Review 1998;101(3):E8
174
Hill DJ, Hosking CS. Food allergy and atopic dermatitis in infancy: An epidemiologic study. Pediatric
Allergy and Immunology 2004;15(5):421–7.
175
Ahmed I. Paradoxical normalization of blood pressure in a child with atopic dermatitis treated with
cyclosporin. British Journal of Dermatology 2002;147(1):183–4.
176
van Meurs T. Extreme rises in serum alkaline phosphatase in children with atopic dermatitis after
intervention treatment with cyclosporin A. Pediatric Dermatology 1998;15(6):483.
177
Murphy LA. A retrospective evaluation of azathioprine in severe childhood atopic eczema, using
thiopurine methyltransferase levels to exclude patients at high risk of myelosuppression. British
Journal of Dermatology 2002;147(2):308–15.
178
Murphy LA. Azathioprine as a treatment for severe atopic eczema in children with a partial thiopurine
methyl transferase (TPMT) deficiency. Pediatric Dermatology 2003;20(6):531–4.
179
Glover MT, Atherton DJ. A double-blind controlled trial of hyposensitization to Dermatophagoides
pteronyssinus in children with atopic eczema. Clinical and Experimental Allergy 1992;22(4):440–6.
180
Galli E, Chini L, Nardi S, et al. Use of a specific oral hyposensitization therapy to Dermatophagoides
pteronyssinus in children with atopic dermatitis. Allergologia et Immunopathologia 1994;22(1):18–
22.
181
Berth-Jones J, Arkwright PD, Marasovic D, et al. Killed Mycobacterium vaccae suspension in children
with moderate-to-severe atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Clinical and Experimental Allergy 2006;36:1115–21.
182
Staab D, Diepgen TL, Fartasch M, et al. Age related, structured educational programmes for the
management of atopic dermatitis in children and adolescents: multicentre, randomised controlled trial.
British Medical Journal 2006;332(7547):933–8.
183
Grillo M, Gassner L, Marshman G, et al. Pediatric atopic eczema: the impact of an educational
intervention. Pediatric Dermatology 2006;23(5):428–36.
184
Hampel P, Rudolph H, Petermann F, et al. Stress management training for children and adolescents
with atopic dermatitis during inpatient rehabilitation. Dermatology and Psychosomatics
2001;2(3):116–22.
185
Ben-Gashir MA, Seed PT, Hay RJ. Predictors of atopic dermatitis severity over time. Journal of the
American Academy of Dermatology 2004;50(3):349–56.
186
Bergmann RL, Bergmann KE, Lau-Schadensdorf S, et al. Atopic diseases in infancy. The German
multicenter atopy study (MAS-90). Pediatric Allergy and Immunology 1994; 5(6 Suppl):19–25.
187
Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE, et al. Atopic dermatitis in early infancy predicts allergic
airway disease at 5 years. Clinical and Experimental Allergy 1998;28(8):965–70.
188
Williams HC, Strachan DP. The natural history of childhood eczema: Observations from the British
1958 birth cohort study. British Journal of Dermatology 1998;139(5):834–9.
189
Williams H. The natural history of atopic eczema. In: Williams H, ed. Atopic Dermatitis: the
Epidemiology, Causes and Prevention of Atopic Eczema. Cambridge: Cambridge University Press;
2000. p. 41–59.
190
Illi S, von Mutius E, Lau S, et al.; Multicenter Allergy Study Group. The natural course of atopic
dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. Journal of Allergy and Clinical
Immunology 2004;113(5):925–31.