Институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН

D:\446966323.doc
18.01.16
0:45
1
ПЛАНИРОВАНИЕ СЕМЬИ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
1 ТИПА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОВРЕМЕННЫХ
ДЕЗОГЕСТРЕЛСОДЕРЖАЩИХ КОМБИНИРОВАННЫХ
ПЕРОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
С.В. Никитин, О.Е. Ланцева, В.В. Потин
Отдел эндокринологии репродукции
Институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН
Сахарный диабет занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринной
патологии. Увеличение частоты заболевания и тенденция к его омоложению,
ранняя инвалидизация и высокая смертность явились основанием для экспертов
ВОЗ определить диабет как глобальную эпидемию неинфекционного характера.
В мире насчитывается более 154 миллионов больных диабетом и каждые 12-15
лет их число удваивается [9]. Широко обсуждаются в настоящее время вопросы
планирования семьи у женщин с сахарным диабетом (СД), что позволит улучшить исходы беременности и родов, показатели здоровья новорождённых, сократить риск неблагоприятных воздействий беременности на течение СД. Декомпенсированный СД сопровождается высокой частотой акушерской патологии, неблагоприятных исходов для плода, включая пороки развития [1, 2, 3, 6, 7,
8, 10]. Больные СД женщины на предшествующем беременности этапе, не планирующие беременность или имеющие противопоказания к ней, женщины с СД
после родов нуждаются в высокоэффективном и безопасном предупреждении
нежеланной беременности.
В России использование гормональных методов контрацепции у женщин с
сахарным диабетом остаётся недостаточным, следствием чего является высокий
уровень искусственных абортов, значительное число неразвивающихся беременностей [4, 5]. Отсутствие единого взгляда на влияние синтетических стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен у больных СД женщин
сдерживает использование пероральных контрацептивов. Результаты исследований влияния комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) на показатели системы гемостаза у женщин с СД представляются противоречивыми. До
настоящего времени не изучен вопрос о степени участия нарушений сосудистотромбоцитарного звена в повышении тромбогенного потенциала крови у больных СД женщин на фоне приёма пероральных контрацептивов.
С целью изучения влияния современных КПК на показатели углеводного,
липидного обмена и системы гемостаза у больных СД 1 типа нами были обследованы 20 женщин. Больных включали в исследуемые группы путём случайной
выборки. В первую группу вошли 10 женщин с СД 1 типа, которые принимали
содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КПК НОВИНЕТ
(Gedeon Richter, Венгрия). Средний возраст больных этой группы составил
24,8±4,7 года и средняя продолжительность заболевания - 13,5±5,2 года. Во вторую группу вошли 10 женщин с СД 1 типа, которые принимали содержащий 30
мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КПК РЕГУЛОН (Gedeon Richter,
Венгрия). Средний возраст больных этой группы составил 25,4±6,2 года, средняя продолжительность заболевания - 12,7±5,9 года. Женщины с СД 1 типа были сопоставимы по массе тела, уровню систолического и диастолического артериального давления. Лечение сахарного диабета проводилось в режиме интен-
D:\446966323.doc
18.01.16
0:45
2
сивной инсулинотерапии. Среднесуточная доза инсулина для больных СД 1 типа женщин I группы составила 52,3±10,1 Ед инсулина в сутки, II группы 49,8±9,4 Ед инсулина в сутки.
Больных СД 1 типа женщин обследовали до начала приёма, через 3 и 6 месяцев от начала приёма контрацептивных препаратов. Общее клиническое обследование включало сбор анамнестических данных, общесоматический и гинекологический осмотр. Уровень гликозилированного гемоглобина А1с (HbА1с)
определяли в цельной капиллярной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Содержание общего холестерина и триглицеридов в
сыворотке крови определяли ферментными методами. Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) определяли в супернатанте после преципитации липопротеидов других классов. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности
(ЛПОНП) рассчитывали по формуле Фридвальда (Friedewald W.T. и соавт.,
1972). Содержание аполипопротеинов А1 (апо А1) и В (апо В) в сыворотке крови определяли иммунологическим турбидиметрическим методом. Для оценки
атерогенных свойств крови использовали холестериновый индекс атерогенности, предложенный А.Н.Климовым (1977). Гиперлипидемию выявляли с использованием критериев Европейского общества по изучению атеросклероза
(1987), Американской ассоциации сердца (1994) и содержащихся в рекомендациях ВОЗ (1995, 1998). Оценка гиперлипидемии проводилась с использованием
классификации, предложенной D.S.Fredrickson с соавт. (1967) и одобренной
ВОЗ (Beaumont J.L. с соавт., 1970). Риск прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета в зависимости от уровня липидов крови выявляли с
помощью критериев European Diabetes Policy Group (1998). О состоянии коагуляционного гемостаза судили на основании данных, полученных при определении времени свёртывания крови по Ли-Уайту, каолинового времени, индекса
активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), количественного определения факторов VII и VIII, протромбинового индекса, количества фибриногена в плазме крови, тромбинового времени, прогрессивной активности антитромбина III. Состояние фибринолитической активности оценивали по спонтанному лизису эуглобулинов плазмы крови и Хагеманзависимому
фибринолизу. Для выявления антифосфолипидных антител определяли индекс
протромбинового времени с разведённым тромбопластином (1:50 и 1:500) - тест
ингибирования тканевого тромбопластина (ТИТТ). Морфологическую оценку
внутрисосудистой активации тромбоцитов проводили по методу M.M.Frojmovik
и J.G.Milton (1982) в модификации А.С.Шитиковой (1996). Все женщины до
приёма КПК и через 6 месяцев приёма препаратов проходили офтальмологическое исследование. Динамику клинических проявлений микроангиопатии оценивали также по результатам пробы Реберга. В начале и в конце исследования
определяли микроальбуминурию. Изменения на глазном дне оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической ретинопатии M.Porta и
E.М.Kohner (1991) и функцию почек в соответствии с классификацией стадий
диабетической нефропатии, предложенной C.E.Mogensen и соавт. (1983).
На фоне приёма КПК женщинами с СД 1 типа статистически достоверного
изменения среднесуточной инсулинопотребности и уровня HbA1c в крови выявлено не было. В ходе проведённого исследования не обнаружено отрицательного влияния КПК на функцию почек. Изучение динамики клиренса эндогенного креатинина не показало статистически достоверного изменения скорости
клубочковой фильтрации при использовании КПК. Повышения экскреции с мо-
D:\446966323.doc
18.01.16
0:45
3
чой альбумина не наблюдалось. Прогрессирования диабетической ретинопатии
не обнаружено.
Изучение липидного спектра крови у больных СД 1 типа женщин, принимавших КПК с 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, не показало
статистически достоверных изменений через 3 и 6 месяцев приёма препарата.
Отмечено повышение антиатерогенных свойств крови у больных СД 1 типа
женщин, принимавших содержащие 30 мкг этинилэстрадиола КПК. Наблюдалось увеличение уровня холестерина ЛПВП через 6 месяцев приёма препарата
от исходного (1,270,38 и 1,690,49 ммоль/л, соответственно; p<0,05). Содержание холестерина ЛПВП максимально значимо коррелировало с уровнем апо
А1 (r=0,75, p<0,05). Соотношение апо В к апо А1 через 3 и 6 месяцев приёма
препарата было достоверно ниже исходного (0,510,10 до начала приёма препарата, 0,460,09 через 3 месяца и 0,480,10 через 6 месяцев приёма препарата;
p<0,05). Очевидно, это связано с обнаружившейся тенденцией к повышению
уровня апо А1 (1,760,42 г/л до начала приёма препарата, 1,920,47 г/л через 3
месяца и 1,950,43 г/л через 6 месяцев приёма препарата) и снижению содержания апо В (1,040,28 г/л до начала приёма препарата, 0,910,31 г/л через 3 месяца и 0,880,26 г/л через 6 месяцев приёма препарата). Проведённый нами корреляционный анализ подтвердил значительную связь между соотношением апо В
к апо А1 и содержанием апо В в крови больных СД 1 типа женщин (r=0,56 через
3 месяца и 0,58 через 6 месяцев приёма препарата, соответственно; p<0,05).
Приём КПК сопровождался повышением внутрисосудистой активации
тромбоцитов и, в меньшей степени, изменениями в показателях гемостатического гомеостаза. Замедление исходно повышенного Хагеманзависимого лизиса и
снижение уровня фактора VII мы связываем с лучшим контролем гликемии в
период исследования. При оценке внутрисосудистой активации тромбоцитов на
фоне приёма 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела отмечено статистически достоверное (p<0,05) повышение суммы активных форм тромбоцитов
через 3 месяца использования КПК (10,71,1% в начале исследования,
12,20,9% через 3 месяца приёма препарата и 13,21,0% через 6 месяцев). Приём 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела сопровождался изменением
внутрисосудистой активации тромбоцитов - через 3 и 6 месяцев приёма препарата отмечено статистически достоверное (p<0,05) увеличение суммы активных
форм тромбоцитов (11,90,9% в начале исследования, 13,61,2% через 3 месяца
приёма препарата и 14,10,9% через 6 месяцев) и количества малых агрегатов
(1,830,46% в начале исследования, 2,280,36% через 3 месяца приёма препарата и 2,310,34 через 6 месяцев). Сравнительный анализ показателей системы гемостаза у больных СД 1 типа женщин с различным уровнем HbA1c (<7%,
7<9% и 9%), в течение 6 месяцев принимавших КПК, не выявил статистически достоверных различий. Сопоставление степени влияния различных показателей липидного и углеводного обмена на внутрисосудистую активацию тромбоцитов выявило, что в увеличении суммы активных форм тромбоцитов, числа
вовлечённых в агрегаты тромбоцитов и количества агрегатов тромбоцитов играет большее значение повышение уровня холестерина, чем HbA1c. Обнаружена
прямая корреляция между уровнем общего холестерина и суммой активных
форм тромбоцитов (r=0,56, p<0,05), числом вовлечённых в агрегаты тромбоцитов (r=0,61, p<0,05), количеством малых (r=0,59, p<0,05) и больших агрегатов
тромбоцитов (r=0,50, p<0,05). Проведённый анализ зависимостей выявил тесную связь содержания HbA1c с числом тромбоцитов в крови (r=-0,67, p<0,05).
D:\446966323.doc
18.01.16
0:45
4
Таким образом, современные КПК, содержащие дезогестрел, не вызывают у
женщин с СД 1 типа достоверного повышения среднесуточной инсулинопотребности. Применение женщинами с СД 1 типа КПК, содержащих в качестве
эстрогенного компонента 30 мкг этинилэстрадиола, сопровождается повышением содержания холестерина ЛПВП в крови, что можно рассматривать как антиатерогенное действие КПК. Использование низкодозированных комбинированных контрацептивных препаратов у женщин с СД 1 типа не оказывает клинически значимого влияния на показатели плазменного звена системы гемостаза и
фибринолитической системы плазмы крови. В тоже время, приём КПК больными СД 1 типа женщинами является вероятным фактором риска развития венозного тромбоза, в реализации которого имеют место неудовлетворительная компенсация сахарного диабета и наличие гиперлипидемии. Повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов у женщин с СД 1 типа при приёме КПК зависит от дозы этинилэстрадиола - препараты, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, приводят к более выраженному повышению внутрисосудистой активности
тромбоцитов, чем препараты, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола. Препаратами первого выбора для женщин с СД 1 типа являются КПК, содержащие 20
мкг этинилэстрадиола, которые оказывают минимальное влияние на показатели
углеводного, липидного обмена и системы гемостаза.
Литература
1. Алипов В.И., Потин В.В., Купцов Г.Д., Беркос А.С., Бородина В.Л., Ланцева
О.Е., Оркодашвили Л.Ш., Юхлова Н.А. Беременность и сахарный диабет //
Вестн. АМН СССР. – 1989. – №5. – С.43-50.
2. Баранов В.Г., Беккер С.М., Уголева С.В. Сахарный диабет и беременность
(Влияние сахарного диабета на течение и исход беременности и родов) //
Проблемы эндокринологии.– 1975. – Т.21, №2. – С.3-7.
3. Беккер С.М., Уголева С.В. Влияние на плод сочетания позднего токсикоза
беременности и сахарного диабета // Казан. мед. журн. – 1971. – №4. – С.6870.
4. Дедов И.И., Пищулин А.А., Анциферов М.Б., Егорова Л.Г. Контрацептивная
практика у женщин с инсулинозависимым сахарным диабетом // Пробл. репрод. – 1996. - №1. - С.77-89.
5. Ланцева О.Е., Никитин С.В., Яссиевич Е.В. Контрацепция у женщин с инсулинозависимым сахарным диабетом // Вестн. Ассоц. эндокринологов СанктПетербурга. - 1999. - №4. - С.1-2.
6. Baker L., Piddington R., Goldman A., Moehring J. Myoinositol and prostaglandin’s reverse the glucose inhibition of neural tube fusion in cultured mouse embryos // Diabetologia. – 1990. – Vol.33. – P.593-596.
7. Kitzmiller J.L., Buchanan T.A., Kjos S. Combs C.A., Ratner R.E. Pre-conception
care of diabetes, congenital malformations, and spontaneous abortions // Diabetes
Care. – 1996. – Vol.19. – P.514-541.
8. Lowy C., Beard J.W., Goldschmidt J. Congenital malformations in babies of diabetic mothers // Diabet. Мed.– 1986.– Vol.3.– P.458-462.
9. WHO. Global burden of diabetes // Press Release WHO №63, 14 September,
1998. - www.who.int/inf-pr-1998/en/pr98-63.html. - 26 August, 1999.
D:\446966323.doc
18.01.16
0:45
5
10. Ylinen K., Aula P., Stenman U.H. Kesaniemi-Kuokkanen T., Teramo K. Risk of
minor and major fetal malformations in diabetics with high haemoglobin A1c values in early pregnancy // Br. Med. J. – 1984.– Vol.289. – P.345-346.
11507