ПРИНЦИПИАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ СООТНОШЕНИЯ РИСК/ПОЛЬЗА

advertisement
ПРИНЦИПИАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ СООТНОШЕНИЯ РИСК/ПОЛЬЗА
ПРИ ВЫБОРЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НА ПРИМЕРЕ
НЕСТЕРОИДНЫХ ПРООТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ. РУКОВОДСТВО ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ/ПОД
РЕД.А.П.ВИКТОРОВА, В.И.МАЛЬЦЕВА, Ю.Б.БЕЛОУСОВА – К.:МОРИОН, 2007.–
240С.
РАЗДЕЛ 5. ПРИНЦИПИАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ СООТНОШЕНИЯ
РИСК/ПОЛЬЗА ПРИ ВЫБОРЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА (СТР.183–189)
Согласно требованиям ВОЗ (WHO, 2004), предъявляемым к современным
лекарственным средствам (ЛС), эффективность, безопасность, доступность и приемлемость
для пациента являются важнейшими критериями, позволяющими оценить соотношение
риск/польза ЛС, а в конечном итоге – эффективность и безопасность фармакотерапии [1; 2].
При медицинском применении ЛС одновременно с ожидаемым терапевтическим эффектом
существует риск возникновения и развития побочных реакций (ПР) [3; 4; 5; 6; 7]. В том
случае, когда у больного на фоне фармакотерапии зарегистрированы клинические
патологические изменения или же они выявлены с помощью лабораторных,
инструментальных методов исследования всегда возникает вопрос, чем они вызваны:
основным заболеванием или являются симптоматикой развития ПР ЛС?
При освещении вопросов оценки пользы, риска, соотношения риск/польза, коллектив
авторов принял решение рассмотреть их на примере использования нестероидных
противовоспалительных лекарственных средств (НПВЛС). Многообразие лечебных свойств
препаратов этой фармакологической группы вывело их в разряд наиболее часто назначаемых
ЛС, ведь каждый 3-й житель планеты использует НПВЛС [8].
Как
известно
НПВЛС
свойственен
ряд
терапевтических
эффектов:
противовоспалительное, жаропонижающее, анальгетическое и антитромботическое действия
[9]. Они обусловлены их общим механизмом действия, связанным с подавлениием
активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), конвертирующего арахидоновую кислоту в
простагландины (ПГ) [10] (рис.1).
Рис. 1. Влияние нестероидных противовоспалительных лекарственных средств на
биосинтез простагландинов
В настоящее время известно о существовании нескольких изоформ ЦОГ. ЦОГ-1 –
конституционная, содержащаяся в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке,
почках. ЦОГ-2 – индуцируемая, образующаяся в периферических тканях при воспалении.
Именно подавление активности ЦОГ-2
и обуславливает наличие основных
фармкодинамических лечебных эффектов НПВЛС [10, 11] (рис. 2).
Рис. 2. Ингибиторы циклооксигеназы
С другой стороны, ингибирование ЦОГ и подавление синтеза ПГ в слизистой
оболочке желудка, приводит к нарушению её кровоснабжения и ускорению слущивания
эпителия, повышению кислотности желудочного сока и его переваривающей активности. ПГ
также играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации, секреции ренина и
поддержании водно-электролитного баланса. Ингибиция синтеза ПГ может обусловить
различные нарушения функции почек, особенно у людей с сопутствующей почечной
патологией.
За счет указанного механизма действия также изменяется синтез тромбоксана, что
чревато изменениями со стороны свертывающей системы крови и простациклина. Угнетение
образования простациклина может сопровождаться осложнениями со стороны сердечнососудистой системы, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста.
Наконец, снижение активности ЦОГ может потенцировать переключение
метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный путь, обуславливая
гиперпродукцию лейкотриенов (рис. 3). Последнее объясняет развитие у незначительного
количества
больных,
получающих
НПВЛС,
бронхоспазма
и
других
ПР
гиперчувствительности немедленного типа [12].
Фосфолипиды клеточных мембран,
содержащие арахидоновую кислоту
Фосфолипаза С
Диацилглицерол
Фосфолипаза А2
Диацилглицеролипаза
Свободная арахидоновая кислота
Липооксигеназа
ЦОГ
Простациклин
ПГ
(D2, E2, F2)
Лейкотриены
Тромбоксан (ТхА2)
Рис. 3. Метаболизм арахидоновой кислоты
Таким образом НПВЛС свойственны как выраженные терапевтические эффекты, так
и ПР, что и позволило на примере их использования продемонстрировать как врач может
принципиально подойти к оценке риска, пользы и их соотношения при медицинском
применении ЛС.
5.1. ОЦЕНКА ПОЛЬЗЫ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Польза от применения ЛС определяется такими параметрами:
1) степень излечения (выздоровления), улучшения общего состояния пациента,
уменьшения выраженности симптомов заболевания по поводу которого применялось
ЛС;
2) интенсивность ответной реакции организма на введение ЛС;
3) продолжительность действия ЛС [13].
Предлагаем оценить пользу от применения ЛС на примере использования НПВЛС
при лечении проявлений гипертермии, боли и воспаления.
Известно, что для уменьшения или устранения гипертермии показано использование
ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, парацетамола [14, 15]. При применение
перечисленных препаратов через 10-15 минут наблюдается снижение повышенной
температуры тела в течение 4-6 часов, при этом значительно улучшается самочувствие
больного. Такая реакция больного на использование ЛС безусловно оценивается
положительно, что позволяет широко применять указанные НПВЛС при лечении
гипертермического синдрома [10, 12, 16].
По данным статистики, в развитых странах более 70% населения предъявляют
жалобы на острую и хроническую головную боль, около 20% взрослого населения и до 6080% лиц пожилого и старческого возраста не могут вести активный образ жизни вследствие
боли, обусловленной деформирующим остеоартрозом [17]. В клинической практике
заболевания опорно-двигательной системы по частоте занимают второе место после
артериальной гипертензии [18], что составляет 27% всех обращений к врачу [8]. Боль,
связанная с поражением суставов ревматоидного генеза, чаще всего имеет хронический
характер и требует многолетней, порой непрерывной, терапии для улучшения качества
жизни больных [19]. С этой целью широко используются селективные (мелоксикам,
теноксикам, целекоксиб и др.) и неселективные (диклофенак натрия, индометацин,
нимесулид и др.) НПВЛС. Их применение сопровождается уменьшением или устранением
суставных болей, интенсивности и длительности утренней скованности, улучшением
подвижности пораженных суставов. Таким образом, улучшение общего состояния больного,
его работоспособности и качества жизни, в конечном итоге расценивается, как полезное
действие НПВЛС.
Следует обратить особое внимание на то, что назначение любого ЛС должно
соответствовать указаниям Инструкции для медицинского применения. Даже
руководствуясь наилучшими побуждениями помочь больному, врач не должен назначать
ЛС, игнорируя эти указания, опираясь лишь на собственный клинический опыт. Последнее
может быть чревато не только отсутствием ожидаемого терапевтического эффекта, но и
повлечь за собой развитие опасных для здоровья, порой угрожающих жизни пациента
ситуаций. При этом все нарекания на отсутствие пользы ЛС будут безосновательны, а
оценку пользы ЛС или отсутствие таковой не возможно считать объективной.
Назначая ЛС в ожидании получить терапевтический эффект и оценивая пользу ЛС,
врач также должен быть осведомлен о вновь выявленных ПР, порой еще не внесенных в
Инструкцию для медицинского применения, сообщения о которых уже появились в
специализированных медицинских изданиях и на официальных сайтах регуляторных
органов и фармацевтических компаний. Эта информация позволит подойти к назначению ЛС
более взвешенно с учетом возможных рисков, которые могут повлиять на эффективность ЛС
и на оценку пользы при его медицинском применении.
5.2. ОЦЕНКА РИСКА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Оценка риска – поэтапный процесс, который требует идентификации, подтверждения,
характеристики и определения количества опасных факторов у пациентов в отношении
безопасности применения препарата.
Оценка риска ЛС должна быть комплексной. Такой подход позволит избежать
множества неблагоприятных моментов, которые может спровоцировать назначение ЛС.
Назначение ЛС врачом должно происходить с учетом уже идентифицированных рисков.
Лишь сопоставив фармакодинамические эффекты ЛС с определенными факторами риска,
врач может прийти к объективному заключению о степени риска при использовании
препарата.
В первую очередь, при назначении ЛС следует учитывать, что существуют пациенты,
которые потенциально являются группами риска в плане развития ПР. К ним относятся:
 дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорожденные), лица пожилого и
старческого возраста (возраст по паспорту не всегда соответствует биологическому),
беременные;
 больные с поражением печени и почек, т.е. органов, с помощью которых происходит
биотрансформация и экскреция ЛС или их метаболитов;
 больные с отягощенным анамнезом (аллергологическим и т.п.);
 пациенты, которым фармакотерапию проводят длительно;
 больные, которые получают одновременно более 4-х ЛС (когда развитие
фармакодинамических
и
фармакокинетических
процессов
становится
непредвиденным);
 пациенты, получающие ЛС, которые вызывают одинаковые ПР [20].
Оценивая риск ЛС следует принимать во внимание механизм действия препарата,
фармакодинамику, фармакокинетику, потенциальные ПР, противопоказания, способ
применения, дозовый режим, взаимодействие с другими ЛС, возраст пациентов, которым
можно назначать препарат. В случае пренебрежения информацией, содержащейся в
Инструкции для медицинского применения, риск от применения ЛС может резко возрасти,
что поставит под сомнение его пользу и целесообразность назначения.
При оценке ПР врач должен:
 владеть знаниями о ПР, которые свойственны назначаемому ЛС;
 предусмотреть возможное развитие ПР ЛС;
 своевременно обратить внимание на начало клинических проявлений ПР и уметь
отличить их от симптомов заболевания;
 стараться предупредить прогрессирование ПР ЛС;
 не допустить появления нового ятрогенного заболевания;
 избегать полипрагмазии;
 по возможности не использовать ЛС с одинаковыми параметрами фармакодинамики и
фармакокинетики;
 в случае необходимости отказаться от применения определенного ЛС, используя
альтернативную терапию [2, 21].
Предлагаем провести оценку риска ЛС на примере назначения НПВЛС.
Как было отмечено рядом авторов [12, 22, 23, 24, 25] к факторам риска развития ПР
при применении НПВЛС относятся:
1. Доказанные факторы риска:
 возраст больных (старше 65 лет);
 наличие патологии со стороны ЖКТ в анамнезе (язва желудка или 12-перстной
кишки, желудочно-кишечные кровотечения);
 прием НПВЛС в высоких дозах или одновременное применение нескольких НПВЛС.
Назначение больному одновременно двух различных НПВЛС считается
нерациональным, так как усиление лечебного эффекта достигается редко, а ПР
усиливаются [26].
 одновременное применение НПВЛС и глюкокортикоидов;
 комплексная терапия с применением антикоагулянтов и антиагрегантов;
 продолжительность терапии – риск возникновения ПР максимален в первый месяц
приема препарата; в дальнейшем, вероятно вследствие включения адаптационных
механизмов,
слизистая
ЖКТ
приобретает
способность
противостоять
повреждающему действию НПВЛС [12]. Согласно данным Государственного
фармакологического центра МЗ Украины в Украине в течение 1996-2006 г. в первый
месяц лечения НПВЛС ПР возникали в 97,5% случаев и лишь 2,5% случаев – при
терапии НПВЛС, которая длилась более 1 месяца;
 ПР, свойсвенные НПВЛС (поражения ЖКТ, ототоксичность, гепатотоксичность,
нефротоксичность, реакции гиперчувствительности) [12].
2. Возможные факторы риска:
 наличие заболеваний соединительной ткани (ревматоидного артрита, системной
красной волчанки), требующего длительного приема НПВЛС;
 женский пол, поскольку обнаружена повышенная чувствительность женщин к
НПВЛС. По данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины в
Украине за период 1996-2006г. при медицинском применении НПВЛС ПР почти в 2
раза чаще возникали у женщин, чем у мужчин (65,2% и 34,8% соответственно);
 курение;
 злоупотребление/употребление алкоголя;
 контаминация Helicobacter pylori.
Таким образом, у мужчин в возрасте до 65 лет, не имеющих таких вредных привычек,
как табакокурение и злоупотребление алкоголем, без сопутствующей патологии ЖКТ,
которым проводится монотерапия одним из НПВЛС риск при его использовании будет
минимален.
Риск от применения ЛС должен оцениваться не только врачом. Общая оценка риска
ЛС проводиться производителем ЛС (или его представителем) и регуляторными органами.
При этом учитываются все источники информации, включая:
- данные спонтанных сообщений о ПР ЛС;
- данные о ПР, полученные в результате экспериментальных и клинических
исследований, которые могут быть как финансируемыми, так и не финансируемыми
производителем ЛС (или его представителем);
- лабораторные эксперименты in vitro и in vivo;
- данные литературы;
- реестры врожденных аномалий/пороков развития;
- данные об объемах продаж и использовании ЛС [27].
Также при оценке риска необходимо учитывать наличие или отсутствие причинноследственной связи между ПР и подозреваемым ЛС, серьезность ПР, частоту проявления ПР,
наличие специфических факторов риска.
В тех случаях, когда идентифицированы возможные факторы риска в отношении
безопасности ЛС, которые оказывают или могут оказать влияние на общую оценку
соотношения риск/польза при применении ЛС, производитель ЛС (или его представитель)
обязан провести соответствующие исследования по изучению профиля его безопасности.
Государственным фармакологическим центром МЗ Украины уже накоплен опыт
проведения таких исследований [28, 29, 30, 31, 32], о результатах некоторых из них речь
пойдет ниже. В настоящее время проводится изучение профиля безопасности целого ряда
ЛС. В ходе таких исследований изучается природа опасного(ых) фактора(ов), частота их
проявлений при условии, что такие исследования не представляют неприемлемого риска для
пациентов, включенных в исследование.
Возникает вопрос, а можно ли количественно оценить степень опасности ПР и риск
применения ЛС? Фиксированных общепринятых показателей для оценки безопасности
применения ЛС сегодня не существует. Как нами уже отмечалось для каждого отдельно
взятого ЛС при общей оценке риска имеются данные о развитии той или иной ожидаемой ПР
с определенной частотой [33; 34]. Одним из показателей оценки риска применения ЛС
является частота ПР [35, 36], которую можно определить по формуле:
Количество пациентов, у которых за определенный период
времени возникла ПР при применении ЛС
Количество пациентов, которые за определенный период
времени применяли это ЛС
х 100%
Существуют определенные критерии оценки частоты ПР, что, в какой-то мере,
позволяет оценить степень опасности ПР и риска использования ЛС. ВОЗ выделяет
следующие критерии оценки частоты ПР:
свыше 10% - ПР расцениваются как очень частые;
в пределах 1-10% – ПР расцениваются как частые;
0,1-1% – ПР расцениваются как нечастые;
0,01 – 0,1% – ПР расцениваются как редкие;
меньше 0,01% – ПР расцениваются как редкостные [35, 37].
В зависимости от того, к какой категории будут отнесены ПР, степень риска при
медицинском применении ЛС может быть расценена, как приемлемая или неприемлемая.
В случаях, когда при проведении фармакотерапии возникающие ПР расцениваются
как частые или очень частые, степень риска применения ЛС следует рассматривать как
неприемлемую. Следовательно, соотношение риск/польза также расценивается как
неприемлемое, что обуславливает необходимость отзыва ЛС с фармацевтического рынка
производителем ЛС (или его представителем), с последующим информированием об этом
регуляторных органов и медицинской общественности [13; 27].
В качестве трагических примеров, потрясших весь мир, приведем такие препараты
как талидомид (1957-1961 г.) и диэтилстильбестрол (1971 г.) [38]. Оказалось, что
применение у беременных талидомида чревато фетотоксическим, а диэтилстильбестрола –
канцерогенным действием на плод. В результате применения талидомида родилось около
11 000 младенцев с фокомегалией (аномальное развитие проксимальных отделов
конечностей; от греческого phoke – тюлень и melos – конечности). Применение
диэтилстильбестрола беременными привело к развитию злокачественных новообразований
влагалища у родившихся в последствии девочек. Результаты этих наблюдений стали
основанием для пересмотра показаний к применению указанных ЛС и изменению целевых
групп.
Современные требования к регистрации ЛС позволяют упредить появление таких ЛС
на фармацевтическом рынке, в том числе и Украины. Доклинические и клинические
исследования в большинстве случаев позволяют выявить те ЛС, которые вызывают очень
частые или частые ПР. Последнее подчеркивает необходимость и важность проведения
таких исследований во избежание масштабных трагедий человечества в связи с дальнейшим
применением ЛС в широкой медицинской практике.
ЛС, при медицинском применении которых, возникшие ПР расцениваются как
нечастые, редкие или редкостные, считаются безопасными и степень риска при их
применении также можно оценить как приемлемую. Однако, бывают ситуации, когда даже
редкие и редкостные ПР могут стать причиной прекращения производства ЛС и их изъятия с
фармацевтического рынка. Примером может послужить применение препарата бромфенак
(1997-1998 гг.). Так, у 20 пациентов из 2,5 млн., принимавших это ЛС, возникли серьёзные
ПР. Четыре пациента умерли из-за развития поражения печени, а девяти - была проведена
трансплантация этого органа, что стало основанием прекращения производства бромфенака
и его отзыва с фармацевтического рынка [39].
В Украине в основном используются ЛС, показатель частоты ПР которых колеблется в
пределах 0 – 0,005%, что позволяет их отнести к разряду безопасных ЛС. Однако, даже
развитие нечастых, редких или редкостных ПР может быть основанием для изъятия ЛС с
фармацевтического рынка (более подробные данные будут представлены нами в разделе 5.4
данного Руководства).
5.3. ОЦЕНКА РИСКА, ПОЛЬЗЫ И
СООТНОШЕНИЯ РИСК/ПОЛЬЗА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Как отмечалось выше, существует приемлемая и неприемлемая степень риска ЛС при
их медицинском применении.
Степень риска, которую можно считать приемлемой, зависит от серьезности и
тяжести течения заболевания. Например:
 при лечении заболеваний, с высокой смертностью, можно допустить высокий риск
серьезных ПР, если установлено, что польза, которая связана с лечением,
превышает риск от применения ЛС.
 для ЛС, которые используются при хронических заболеваниях или для
профилактики заболеваний, связанных с потерей трудоспособности, определенный
уровень риска, при их применении, может быть допустимым, если наблюдается
значительное улучшение прогноза или качества жизни пациентов.
 в случаях, когда основная польза от применения ЛС проявляется в уменьшении
выраженности симптомов при лечении тяжелых заболеваний (неотложных
состояний) или когда проводят лечение не только для пользы самого пациента, но и
для пользы общества (вакцинация) [13; 25].
При решении вопросов, связанных с оценкой соотношения риск/польза при
применении ЛС врачу следует принимать во внимание ряд факторов. Например, при
назначении НПВЛС врачу необходимо учесть следующее:
1) в каждом конкретном случае необходимо подобрать ЛС с оптимальной
эффективностью и продолжительностью действия. Так, при остром воспалении,
сопровождающимся
выраженным
болевым
синдромом,
целесообразным
будет
использование НПВЛС с выраженным аналгетическим действием. Если речь идет об острой
зубной, головной боли, то оптимальным будет однократный прием метамизола натрия или
ацетилсалициловой кислоты. Что же касается длительной фармакотерапии воспалительных
заболеваний соединительной ткани, которые сопровождаются ноющей болью, то
препаратами выбора будут диклофенак натрия, нимесулид, мелоксикам.
2) наличие патологии ЖКТ. В случае существенного риска возникновения ПР со
стороны ЖКТ нужно одновременно с НПВЛС назначить ЛС для профилактики этих
осложнений или селективные ингибиторы ЦОГ-2 [40].
3) риск возникновения ПР со стороны ЖКТ максимален в первый месяц приема
НПВЛС [12, 25], увеличение дозы или длительности приема любого НПВЛС также
повышает риск развития ПР [8] (рис. 4).
4) все факторы риска при назначении НПВЛС: сопутствующие заболевания,
необходимость сочетанного применения нескольких ЛС, которые, не исключено, могут
иметь сходные ПР, возраст пациента. Последнее особенно важно в связи с тем, что у лиц
старше 65 лет до 70% осложненных кровотечением гастродуоденальных язв заканчиваются
летальным исходом. Увеличение числа факторов риска резко увеличивает частоту серьезных
желудочно-кишечных осложнений НПВЛС [41] (рис. 5).
5) риск развития ПР на фоне приема разных НПВЛС неодинаков [22; 23], поэтому
врачу следует рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов. Так,
селективные НПВЛС, в отличие от неселективных, относительно безопасны в отношении
ЖКТ [1, 9, 24, 42], состояния суставного хряща [43], почек, печени, бронхов [8]. С другой
стороны, при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 чаще возникает риск
тромбообразования, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста с
сопутствующей патологией сердечно-сосоудистой системы [7; 44]. Длительное
использование высоких доз метамизола натрия чревато развитием агранулоцитоза [9].
Указанное выше послужило основанием для принятия решений в отношении уточнения
дозового режима, возрастных групп и длительности применения некоторых НПВЛС [24].
6) способ применения ЛС. Ошибочным является мнение, что способ введения НПВЛС
является абсолютной гарантией того, что ПР не возникнут. Исключением является местное
применение НПВЛС, которое относительно редко приводит к развитию ПР [45]. Поэтому, в
случае, если пероральное или парентеральное применение НПВЛС чревато развитием
системных патологических изменений, врачу следует рассмотреть возможность назначения
альтернативного местного их применения в виде линимента, мази, пасты. Так, по данным
Государственного фармакологического центра МЗ Украины в течение 1996-2006 гг, при
парентеральном использовании НПВЛС развитие ПР наблюдалось в 41,6% случаях, а при
пероральном – в 55,7%, местное использование НПВЛС привело к развитию ПР в 0,6%
случаев, соответственно.
7) комплаентность, т.е. врач должен рассказать больному о ПР ЛС, которое ему
назначено, их возможных последствиях и убедиться, что больной его понял.
8) результат взаимодействия ЛС.
В том случае, если «чаша весов», на которую «положены» ожидаемые положительные
результаты перевесит «чашу» отрицательных последствий применения ЛС, его
использование будет оптимальным, оправданным и безопасным. Если же наоборот –
назначение такого ЛС нецелесообразно.
5.4. УЛУЧШЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК СООТНОШЕНИЯ РИСК/ПОЛЬЗА
ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Ведущая роль в оптимизации показателей соотношения польза/риск принадлежит
производителю ЛС: “…владелец регистрационного свидетельства/или его представитель
должен стараться достичь как можно более низкого соотношения риск/польза для отдельного
ЛС и гарантировать, что опасные последствия при медицинском применении ЛС не
превышают пользы от его назначения у пациентов, которые использует это ЛС. Профиль
риск/польза при применении ЛС не может рассматриваться изолировано, его необходимо
сравнивать с аналогичными характеристиками при иных методах лечения того же самого
заболевания” [13].
Таким образом, соотношение риск/польза, как на этапах доклинических и
клинических исследований, так и при медицинском применении ЛС, может быть улучшено
или за счет повышения пользы или за счет снижения риска, путем сведения к минимуму
факторов риска:
- на доклиническом этапе – путем определения противопоказаний, разработки
дозового режима и пр.;
- во время проведения клинических исследований – идентифицируя пациентов групп
риска или повышенного контроля во время лечения, выявление иных факторов риска;
- при медицинском применении ЛС – проведение пострегистрационного наблюдения
за безопасностью ЛС.
Предлагая меры по улучшению характеристик соотношения риск/польза при
применении ЛС (например, ограничивая применение ЛС только группой пациентов, у
которой наиболее велика вероятность пользы от применения ЛС или для которой не
существует альтернативного метода лечения), необходимо принять во внимание
осуществимость таких мер в обычных условиях медицинского применения.
Оценка соотношения риск/польза, кроме влияния на проведение рациональной
фармакотерапии у конкретного больного, имеет существенное значение и для эффективного
взаимодействия между производителем (или его представителем), врачом и регуляторными
органами в осуществлении контроля за безопасностью, разрешенного к медицинскому
применению ЛС. Учитывая данные пострегистрационного контроля за безопасностью ЛС
(информацию, полученную от врачей, результаты проведенных исследований безопасности
ЛС) и выводы, сделанные на их основании, производитель ЛС (или его представитель)
добровольно или по решению регуляторных органов должен предпринять в соответствии с
действующим законодательством, следующие меры:
▪ внести соответствующие изменения в Инструкцию для медицинского применения
ЛС и листок-вкладыш для пациента относительно показаний, рекомендаций, касающихся
дозового режима, противопоказаний, ПР;
▪ внести изменения в рекламные материалы;
▪ предоставить врачу обновленную информацию о безопасности применения ЛС,
содержащуюся в Инструкции для медицинского применения (например, путем направления
информационных писем и/или публикаций в бюллетенях, специализированных журналах и
т.п.) [27].
В Украине имеется определенный опыт улучшения соотношения риск/польза
медицинского применения ЛС в результате осуществления контроля за безопасностью ЛС в
пострегистрационном периоде.
Так, на основании результатов, полученных при проведении в 2003 - 2005 гг. в
Украине исследований безопасности препаратов нитрофуранового ряда были внесены
соответствующие изменения в Инструкции для их медицинского применения. Во-первых,
все ЛС этой фармакологической группы отнесены к рецептурной группе и должны
отпускаться в аптеках по рецептам. Во-вторых, появились возрастные ограничения при
применении нитрофуранов – детям назначать нитрофураны можно только в возрасте после
3-х лет. В-третьих, запрещено пероральное применение таблетированных форм фурацилина.
Результаты исследований безопасности рофекоксибов, проведенные в Украине в 2005
– 2006 гг., стали основанием внесения следующих изменений в их Инструкции для
медицинского применения:
- ограничена высшая суточная доза;
- среди противопоказаний к применению указаны лица с повышенным риском со
стороны сердечно-сосудистой системы (перенесенными инфарктами, инсультами,
прогрессирующими клиническими формами атеросклероза); возраст старше 65 лет.
В 2006 г. в Украине также было проведено исследование безопасности тиоридазина.
Его результаты явились основанием для внесения изменений в Инструкцию для
медицинского применеия ЛС, содержащих тиоридазин, касающихся дозового режима и
показаний к применению.
На основании данных пострегистрационого наблюдения за безопасностью ЛС,
полученных регуляторными органами, собственно производителем ЛС (или его
представителем), литературных данных были внесены изменения и дополнения в
Инструкцию для медицинского применения препаратов метамизола натрия и гентамицина.
Так, в новой редакции Инструкции для медицинского применения препаратов,
содержащих метамизол натрия и его комбинированных форм указаны:
а) ограничения возраста детей при его назначении в таблетированной форме – до 12
лет;
б) группы пациентов, у которых возможен риск развития ПР (с отягощенным
аллергологическим анамнезом, заболеваниями крови, нарушениями функции печени и
почек);
в) длительность непрерывного применения этих препаратов – не более чем 3 суток
для всех возрастных групп (в средней терапевтической дозе для взрослых 0,5 -1,0 г);
Что касается препаратов гентамицина сульфата, то в Инструкцию для медицинского
применении были внесены следующие изменения:
а) ограничение возраста детей, которым назначают эти ЛС до 3-х лет. Детям до 3-х
лет гентамицин назначается исключительно по жизненным показаниям в дозе 6,0-7,5 мг/кг в
сутки по 2,0-2,5 мг/кг через каждые 8 часов;
б) дополнен раздел «Противопоказания»: «Выраженные нарушения почек и
слухового аппарата, повышенная чувствительность микроорганизмов к гентамицину или
иным аминогликозидным антибиотикам»;
в) указаны меры предосторожности и контроля функции почек и слуха во время
применения гентамицина: «При длительном применении доза препарата должна быть такой,
которая бы обеспечивала концентрацию гентамицина в крови, не превышающую
максимально допустимую (12 мг/мл), для чего необходимо осуществлять её контроль в
крови больного;
г) в разделе «Особенности применения» обращено внимание на то, что
ототоксичность увеличивается при обезвоживании организма и у лиц пожилого и
старческого возраста, в связи с чем необходимо, чтобы пациент получал достаточное
количество жидкости. В случае развития резистентности, антибиотик необходимо отменить
и назначить другую адекватную терапию.
Одним из последних примеров деятельности фармацевтической компании,
осуществляющей надлежащим образом контроль за безопасностью производимых ею ЛС,
является
ситуация, возникшая при применении препарата озельтамивир. Это ЛС
используется для лечения и профилактики гриппа. В ходе клинических испытаний
озельтамивира ПР проявлялись тошнотой и рвотой, неврологические симптомы развивались
редко в виде головокружения и головной боли. Данные пострегистрационного наблюдения,
преимущественно полученные в Японии, свидетельствуют о высоком риске развития
нарушений сознания (делирия) и членовредительства, особенно у детей,. Не исключено, что
выявленные ПР могут быть связаны с фармакогенетическими особенностями.
Производитель препарата озельтамивир в ноябре 2006 г. проинформировал органы
здравоохранения о внесении изменений в Инструкцию
для медицинского
применения/листок-вкладыш,
касающихся
потенциального
риска
возникновения
нейропсихических расстройств на фоне применения озельтамивиром, и разместил эти
данные на официальном сайте (ANTIBIOTIC.ru) [46].
На основании данных пострегистроационного наблюдения за безопасностью ЛС МЗ
Украины своим решением запретило производство и медицинское применение следующих
ЛС в Украине: фенацетина; гемодеза; эуфиллина, в качестве стабилизатора у которого
использовалься этилендиамин; препаратов, содержащих кава-кава.
Тезис о том, что нет абсолютно безопасных ЛС справедлив применительно ко всем, в
том числе самым новейшим, препаратам. Выбор ЛС для лечения больных различного
профиля, исходя из критерия риск/польза, нередко приводит врача к необходимости
разрешения дилеммы, стоявшей перед героями древнегреческих мифов, как проплыть между
ужасными чудовищами Сциллой и Харибдой [12], чтобы решить главную задачу –
обеспечить адекватное качество жизни пациента.
Изложенное выше поможет врачу в рациональном выборе ЛС при лечении больных с
учетом влияния факторов со стороны организма, окружающей среды, характеристик
препарата, а также повысит уровень его знаний о природе возможных осложнений при
проведении фармакотерапии с тем, чтобы при оценке соотношения риск/польза
превалировала польза от применения ЛС.
Литература
1) Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ.
/ Под ред. И.Н. Денисова и соавт.-М.: ГЭОТАР МЕД, 2001. —1248 с.
2) Хвещук П.Ф., Рудакова А.В. Основы доказательной фармакотерапии.-СПб, 2000.235 с.
3) Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. Лекарственная аллергия. Часть ІІ. Лабораторная
диагностика/ Аллергология.-2000.- №4.;
4) Зырянов
С.К.,
Белоусов
Ю.Б.
Организация
и
развитие
службы
фармаконадзора//Фармактека.-2005-№16 (111)Хирургия, урология, анестезиология,
реаниматология;
5) Зупанец И.А., Безуглая Н.П., Сахарова Т.С. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 в
терапии воспалительного и болевого синдрома//Новости медицины и фармации.февраль2005.-№4(164).-С.20.
6) Медведь В.И., Шараева М.Л. Безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2: вопрос
остается открытым//Вісник фармакології і фармації.-№2.-2003.-с.19-21.
7) Обсуждение кардиоваскулярной безопасности НПВП продолжается//Здоров’я
України.-№15-16(124-125) серпень 2005.
8) Чичасова Н.В. Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в
клинической//Русский медицинский журнал от 07 декабря 2006 г., т.14 №25.Ревматология/ http://www.rmj.ru/numbers_298.htm
9) Викторов А.П, Кучер В.Г., Кашуба А.В.Проблемы применения анальгетиковантиперетиков в соответствии с критериями их безопасности/ Український
ревматологічний журнал.- №2 (24).-2006.-С.4-9.
10) Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник.-8-е изд., перераб., доп. И испр. – М.:
ГЭОТАР-МЕД, 2004.-736с.:ил.
11) McCormack К. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the dissociation between their
anti-inflammatory and analgesic effects. // Drugs 1994; 47 Suppl. 5: 28-45.
12) Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных
препаратов: между Сциллой и Харибдой? // Укр. ревматол. журн.-2002.-№4(10).-С.
12–22.
13) Volume IX of the rules governing Medicinal Products for Human and Veterinary Use in the
EU.
Version
December
2001
[online].
Available
from
URL:
http://www.pharmacos.eudra.org/ [Accessed 2004 Feb]
14) Таточенко В.К. (2004) Использование жаропонижающих средств у детей. Вопросы
современной педиатрии, 3(5): 70-73.
15) Таточенко В.К. Ребенок с лихорадкой // Журнал «Лечащий врач» №1, 2005г.
16) Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та
студенту.— Х., 2002.
17) Усенко Л.В., Кобеляцкий Ю.Ю., Тютюнник А.Г., Оптимизация фармакотерапии
болевых синдромов в современной медицине (безрецептурные препараты)// Аптека.№47(318).-03.12.2001.-http://www.apteka.ua/archives/318/16655.html
18) Scott D. «Text book of rheumatology» 1999
19) Katz W.A. Pain management in rheumatologic disorders. A guide for Clinicians. Drugsmart
Publ. 2000;1.
20) Михайлов И.Б. Клиническая фармакология.-С-Пб.:Фолиант,1998.-496 с.
21) Лепахин В.К., Астахова А.Л. Современное состояние проблемы безопасности
лекарств. Международное сотрудничество. Материалы семинара "Контроль
безопасности лекарств" VI Всемирного национального конгресса "Человек и
лекарство". -М., 1998. -С. 2-15.
22) Профілактика та фармакотерапія гастропатій, пов’язаних із застосуванням
нестероїдних протизапальних лікарських засобів. О.П.Вікторов, Н.В.Харченко,
Л.І.Омельченко та співавт./ Методичні рекомендації.- Новости медицины и фармации
в Украине.-№13 (173) август.-2005.
23) Гасторпатії при фармакотерапії деякими базисними лікарськими засобами у хворих з
системними захворюваннями сполучної тканини О.П.Вікторов, В.І.Мальцев,
В.М.Медведовський, Н.В.Медведовська// Ліки.-1997.- №2.-С.111-114
24) Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные
препараты.-К.: Морион.-1999.-122 с.
25) Гринько А.В., Муравьёв Ю.В, Нестероидные противовоспалительные препараты и
желудочно-кишечный тракт// Русский медицинский журнал, 1998; том 6, N13; стр.
829-831.
26) Павленко С. С. Лечение хронической боли нестероидными противовоспалительными
средствами// Боль и ее лечение. – 1999. – № 10. – С. 4–8.
27) Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для
человека/Под ред. А. В. Стефанова. Авт.сост.: Н. А. Ляпунов, Л. И. Ковтун,
Е. П. Безуглая и др.- К.: МОРИОН, 2003.-216 с.
28) Лукьянчук В., Савченкова Л., Викторов А. Профиль безопасности препарат
фуразолидон (первый опыт изучения в Украине)// Вісник фармакології і фармації.2004.- №8.- С.28-34
29) Профіль безпечності реопірину у хворих з больовим синдромом різного генезу
В.Коваленко, О. Вікторов та ін.// Вісник фармакології і фармації.- 2006.-№7
30) Вікторов О.П., Матвєєва О.В. Ррезультати фармакоепідеміологічного дослідження
профілю безпеки препарату ридазин (тіоридазин)//Вісник фармакології і фармації.2006.-№6.-С.32-44
31) Віктров О.П., Базика О.Є. вивчення профілю безпеки препарату денебол (рофекоксиб)
у хворих з різними ураженнями суглобів і серцево-судинною патологією// Новости
медицины и фармации.- март, 2006.-№05(187).- С.7
32) Ефективність та безпечність препарату «ОРГІЛ ТМ»(ОРНІДАЗОЛ) у хворих з
протозойними та змішаними інфекційними урогенітальними ураженнями
Р.Айзятулов, Ю.Андрашко, О.Буянова та співавт.// Вісник фармакології та фармації.2006.-№10.-С.26-34.
33) Drug Information Handbook, edition 2001-2002, American Pharmaceutical Assotiation.
1773 p.
34) Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E.F. Reynolds, 30 edition, London,
The Pharmaseutical Press, 1993, 2363 p.
35) Вікторов О.П., Матвєєва О.В., Логвіна І.О., Яйченя В.П., Понятовська Н.П. Профіль
безпеки.//Вісник фармакології та фармації.- 2005.-№7.-с.10-14.
36) Inmann W.H.W. (Editor). Monitoring for drug safety. 2nd Lancaster: MTP Press 1986: 42342.
37) Dialogue in pharmacovigilance (more effective communication)/Published by the Uppsala
Monitoring Centre (the UMC), WHO Collaborating Centre for Interational Drug
Monitoring.-2004.-140p.
38) Европейский Союз:контроль за лекарственными препаратами. Спасокукоцкий
39) Report to the Nation. Improving Public Health Through Human Drugs. CDER, 2002,
available at www.fda.gov/cder/reports/rtn/2002/rtn2002.pdf
40) J D Kleinke and Scott Gottlieb. Is the FDA approving drugs too fast? BMJ 1998; 317: 899–
900.
41) Goldstein.
Data
presented
at
Digestive
Disease
Week
(DDW)
New Orleans, LA, USA, 15–20 May 2004.
42) F.E. Silverstein, G. Faoch, J.L. Goldstein et.al. “Gastrointestinal toxicity with Celecoxib vs
nonsteroidal anti–inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The
CLASS study: a randomized controlled trial” JAMA, 2000, Vol. 284, №10, 1247–1255
43) Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, Е.В. Коломиец «Сравнительная эффективность и
безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у
больных остеоартрозом.» РМЖ, 2004, том 12, № 14, 844–847
44) D.O.Clegg, D.J.Reda, C.L.Harris et.al. “Glucosamin, chondroitin sulfate, and the two in
combination for painful knee osteoarthritis” N.Engl.J.Med., 2006, V.354:795–808
45) Принято решение FDA по сердечно-сосудистой безопасности класса НПВП// Здоров’я
України.-серпень 2005.-№15-16(124-125).
46) Принципы подачи информации о побочном действии лекарственных средств при их
медицинском
применении/Методические
рекомендации,
Государственный
фармакологический центр МЗ Украины В.М.Коваленко, А.П.Викторов, В.И. Мальцев
и соавт.- Киев.: «Авіцена».-2004.-56с.
47) Тамифлю-внесение
изменений
в
аннотацию
к
препарату//
http://www.antibiotic.ru/index.php article=1483
Скачать