3.2. Язвенная болезнь
advertisement
УПРАВЛЕНИЕ ДЕЛАМИ ПРЕЗИДЕНТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «УЧЕБНО-НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР» КАФЕДРА ТЕРАПИИ И ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ На правах рукописи ВОЛОДИН Дмитрий Валерьевич Хронический гастрит и язвенная болезнь, ассоциированные и неассоциированные с персистенцией HELICOBACTER PYLORI инфекции (патогенез, диагностика, лечение, прогноз) 14.01.04 - Внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор мед. наук, профессор Минушкин О. Н. Москва, 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ…………………………………….……..………………………..…....…7 ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ И ПАТОГЕНЕЗА, ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ: ДИАГНОСТИКИ, АСПЕКТЫ КЛИНИКИ, ЭТИОЛОГИИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА……………………………………………………………....……..….....15 1.1. Современные представления о хроническом гастрите: этиология, типирование, клиническое течение и исходы заболевания.…………......…….......15 1.1.1. Хронический гастрит: современные представления и типирование заболевания………………………………………………………..………..…............15 1.1.2. Особенности клинического течения и исходы заболевания………...............24 1.2. Современное представление о язвенной болезни: этиология, патогенез, классификация, диагностика, лечение, диспансеризация и профилактика…....…29 1.2.1. Язвенная болезнь: современное представление, эпидемиология, этиология и патогенез……………………………………..………...….....................….….........….29 1.2.2. Современное представление о классификации, методах диагностики, лечения и диспансеризации больных…………………….……………….…........…33 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……...……............57 2.1. Общая характеристика больных………………………………………..............57 2.2. Клиническая характеристика контрольной группы…………………....….......59 2.3.Клиническая характеристика больных разными формами хронического гастрита……………………………………...……………………………...................59 2.4. Клиническая характеристика больных язвенной болезнью…………...….......60 2.5.Методы исследования (клиника, эндоскопия, морфология и иммуноморфология, кислотная продукция, биологически активные вещества (ПГ1, серотонин, гистамин, ПГЕ2) и гормоны (гастрин, соматостатин), серология………………………………………………………………………........…61 2.6. Методы лечения язвенной болезни……………………………..……..............70 2.7. Методы статистической обработки………………………………………76 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ………77 3.1. Хронический гастрит……………………………………………………..77 3 3.1.1. Хронический гастрит, ассоциированный и неассоциированный с НРинфекцией......................................................................................................................78 3.1.1.1. Результаты исследования обсемененности НР и морфологических изменений в слизистой оболочке желудка……………………..…………….......…78 3.1.1.2. Результаты исследования герпетических вирусов (ЦМВ, ВПГ 1/2 типа, ВЭБ) в СОЖ…………………………...…………………………………....................83 3.1.1.3. Результаты изучения гастродуоденальных G- и D- клеток …….............86 3.1.1.4. Результаты изучения кислотной продукции, уровней пепсиногена 1, гастрина и соматостатина в крови ………………………………………..................88 3.1.1.5. Результаты изучения клинических проявлений………………..........89 3.1.1.6. Обсуждение полученных результатов…………………………..….........99 3.2. Язвенная болезнь………………………...……………………………….........103 3.2.1. Язвенная болезнь с язвой в теле желудка…………………………..103 3.2.1.1. Язвенная болезнь, ассоциированная и неассоциированная с НР…..........103 3.2.1.1.1. Результаты изучения степени обсемененности НР и морфологических изменений слизистой оболочки желудка ……………...........................….............103 3.2.1.1.2. Результаты исследования числа гастродуоденальных гастриновых и соматостатиновых клеток……………………………...……………………...….....107 3.2.1.1.3. Результаты изучения функциональных показателей……………..........108 3.2.1.1.4. Результаты исследования клинических проявлений …………....…......110 3.2.2. Язвенная болезнь сочетанной локализации с язвами в теле желудка и в двенадцатиперстной кишке……………………………….....................................116 3.2.2.1. Язвенная болезнь сочетанной локализации, ассоциированная и неассоциированная с НР………………………………...……..………………........116 3.2.2.1.1. Результаты изучения степени обсемененности НР и морфологических изменений слизистой оболочки желудка…………............................…….............116 3.2.2.1.2. Результаты изучения числа гастродуоденальных гастриновых и соматостатиновых клеток у больных……………………...………………...…......120 3.2.2.1.3. Результаты исследования функциональных показателей у пациентов…………………………………………………………………….............121 3.2.2.1.4. Результаты исследования клинических проявлений…….………..122 3.2.3. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки…………………..…........…128 4 3.2.3.1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная и неассоциированная с НР…………………………………………………........…….129 3.2.3.1.1. Результаты исследования степени обсемененности НР и морфологических изменений слизистой оболочки желудка у больных….......…129 3.2.3.1.2. Результаты изучения числа гастродуоденальных гастриновых и соматостатиновых клеток у пациентов…………………………………….....…....132 3.2.3.1.3. Результаты исследования функциональных показателей у больных....133 3.2.3.1.4. Результаты исследования клинических показателей …………...…......135 3.2.3.1.5. Результаты изучения иммунологических показателей.………….........138 3.2.4. Обсуждение полученных результатов…..………………………..……........141 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ……….........151 4.1. Язвенная болезнь……………………………………………………..............151 4.2. Язвенная болезнь, ассоциированная с НР………………...………....…......153 4.2.1. Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с НР………...……..........154 4.2.1.1. Результаты (омепразол, исследования кларитромицин, эффективности амоксициллин) в комбинации препаратов эрадикационном лечении пациентов...………………………………………………………………..................154 4.2.2. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с НР………………………………………………………….……….............................156 4.2.2.1. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, трихопола) в эрадикационной терапии………...…………156 4.2.2.2. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, амоксициллин – длительность курса в зависимости от степени обсемененности НР СОЖ) в эрадикационной терапии.........................................158 4.2.2.3. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, фуразолидон) в эрадикационной терапии……....................161 4.2.2.4. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, тинидазол) в эрадикационной терапии………………….164 4.2.2.5. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, вильпрафен, амоксицилин) в эрадикационной терапии…………………..........................….....167 4.2.2.6. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, левофлаксацин, амоксициллин) в эрадикационной терапии…………....……......169 5 4.2.2.7. Оценка эффективности кларитромицин, амоксициллин) комбинации в препаратов «последовательном» (омепразол, эрадикационном лечении………………………………………………………………........…….........172 4.2.2.8. Результаты изучения эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, амоксициллин) в эрадикационном лечении пациентов с осложненным и неосложненным, редко рецидивирующим течением заболевания………………………..……………………………......................…......176 4.2.2.9. Оценка эффективности кларитромицин, амоксициллин эрадикационном лечении – комбинации антибиотики пациентов препаратов в половинных пожилого и (омепразол, дозах) в старческого возраста………………………………………………………..……………....…......179 4.3. Язвенная болезнь, неассоциированная с НР………………………........….182 4.3.1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, неассоциированная с НР………………………………...………………………………………..................182 4.3.1.1 Оценка эффективности лечения омепразолом и комбинацией препаратов (омепразол и денол)………………………..………...…………..............................182 4.4. Язвенная болезнь, ассоциированная и неассоциированная с НР…........184 4.4.1. Оценка эффективности лечения труднорубцующихся гастродуоденальных язв………………………………………………...…...........................................…..184 4.5. Обсуждение результатов лечения………………………...…………..…......189 ГЛАВА 5. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И УСПЕШНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С НР-ИНФЕКЦИЕЙ………………………….......…194 5.1. Хронический гастрит, ассоциированный и неассоциированный с НР– инфекцией………………………………………………………………..................194 5.1.1. Хронический гастрит, ассоциированный и неассоциированный с НРинфекцией, в динамике наблюдения за 10-летний период…………..……...........194 5.1.1.1. Результаты исследования обсемененности НР и морфологических изменений слизистой оболочки желудка……………………......…………195 5.1.1.2. Результаты изучения гастродуоденальных G - и D – клеток у пациентов…………………………………………………………………….…........200 5.1.1.3. Результаты исследования показателей кислотной продукции и уровня базального гастрина в крови у больных………………………………….....….....201 5.1.1.4. Обсуждение полученных результатов………………………………........203 6 5.2. Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с НР-инфекцией.............205 5.2.1. Отдаленные результаты успешной эрадикации НР (за 5-летний период)..........................................................................................................................205 5.2.1.1. Результаты исследования в динамике обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ……………………..…………………….........205 5.2.1.2. Результаты изучения длительной ремиссии и особенностей течения заболевания……………………..…………………………………………...............207 5.3. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с НРинфекцией…………………………..………………………………..……...............210 5.3.1. Отдаленные результаты успешной эрадикации НР (за 11-летний период)…………..........................................................................................................210 5.3.1.1. Результаты исследования в динамике степени обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ у больных……………………………...….....211 5.3.1.2. Результаты изучения длительности ремиссии и особенностей течения заболевания у больных…………………………………………...………….......….213 ЗАКЛЮЧЕНИЕ….……………………………………………………...…....….....218 ВЫВОДЫ…...…………………..…………………………………….......................231 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…..………………………......…........…236 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………….…………….………...............238 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………...................240 7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Проблема хронического гастрита (ХГ) как предъязвенного состояния, а также язвенной болезни (ЯБ) остается главной в современной практической гастроэнтерологии. Как правило, рецидивирующее течение ЯБ длится многие годы, вызывая тяжелые осложнения, потерю интереса и даже способности к профессиональной деятельности, приводя нередко к летальному исходу. Используемые современные методы противоязвенного лечения и особенно эрадикационные схемы приносят явный положительный результат, однако ЯБ не исчезает, остаются ее рецидивы и осложнения от них, растет цена диагностических лечебных методов. В этой связи актуальным представляется выделение типов ХГ, являющихся «группами риска» по ЯБ, изучение превалирующих патогенетических и клинических особенностей заболевания и на их основе – оптимизация диагностики и эффективности лечебных подходов, а также критериев прогноза течения после успешной эрадикации ЯБ, ассоциированной и неассоциированной с НР-инфекцией. С учетом научной и практической значимости проблемы должны быть сформулированы следующие цель и задачи исследования. Цель работы – изучение больных, страдающих хроническим гастритом, для формирования групп риска по язвенной болезни; разработка максимально адекватного алгоритма диагностики хронического гастрита и язвенной болезни; составление индивидуализированного лечения. Задачи: 1. Изучить особенности «состояния» СОЖ (морфологические, наличие НР и степени обсемененности, иммуноморфологические: гастродуоденальные G- и Dклетки) у больных с разными формами ХГ. 2. Исследовать показатели кислотной продукции; в крови уровни пепсиногена 1, гастрина-17 и соматостатина у пациентов с разными формами ХГ. 8 3. Изучить клинические особенности пациентов с разными формами ХГ в динамике. 4. Изучить иммуноморфологически наличие герпетических вирусов (ЦМВ, ВПГ 1 и 2 типов, ВЭБ) в СОЖ у пациентов с разными формами ХГ исходно и после лечения. 5. Изучить особенности СОЖ (морфологические, наличие НР и степени обсемененности, иммуноморфологические: гастродуоденальные G- и D-клетки) у больных с разными формами ЯБ (ЯБТЖ, ЯБСЯ, ЯБДК). 6. Определить показатели кислотной продукции и изучить в крови уровни пепсиногена 1, гастрина-17, гистамина, серотонина, простагландина Е2 и соматостатина у пациентов с разными формами ЯБ (ЯБТЖ, ЯБСЯ, ЯБДК). 7. Изучить клинические особенности пациентов с разными формами ЯБ (ЯБТЖ, ЯБСЯ, ЯБДК) в динамике. 8. Оценить факторы риска перехода ХГ в ЯБ за 11-летний период наблюдения. 9. Сформировать алгоритм наблюдения и лечения больных с целью профилактики перехода ХГ в ЯБ и рецидива язвы: а) оценить эффективность разных эрадикационных схем лечения, в том числе у пациентов с ЯБ (ЯБТЖ, ЯБДК), б) изучить исходы к лечению больных с трудно рубцующимися гастродуоденальными язвами. 10. Оценить отдаленные результаты течения заболевания у больных ЯБЖ и ЯБДК после успешной эрадикационной терапии. Научная новизна В работе установлены частота и морфофункциональные характеристики основных типов ХГ. У больных ХГ – в случае обнаружении герпетической инфекции (в основном, цитомегаловирусной), которая может иметь отношение к прогрессированию ХГ тела желудка. Исследована и определена возможная роль герпетической инфекции в развитии изменений СОЖ и установлена обратная взаимосвязь между Helicobacter pylori и персистенцией герпетических вирусов. 9 Показана близость по патогенетическим и клиническим аспектам форм ЯБ с разной локализацией язв у пациентов НР - ассоциированных и НР- неассоциированных. При этом пациенты с разными формами ЯБ, НРассоциированными, характеризуются выраженными воспалением СОЖ и активностью «агрессивных» факторов при невыраженном дефиците «защитных» факторов. Пациенты с разными формами ЯБ, НР -неассоциированными, характеризуются невыраженным воспалением СОЖ, активностью «агрессивных» факторов и выраженным дефицитом «защитных» факторов. При проведении эрадикационного лечения (сроки, выбор доз антибиотиков) ЯБ, ассоциированных с НР, следует фиксироваться на степени обсемененности НР- инфекцией, возрасте больных, а при проведении противоязвенной терапии ЯБ, неассоциированной с НР, – на исходный уровень кислотной продукции. Введение в комплекс лечения трудно рубцующихся гастродуоденальных язв противовирусных препаратов позволяет преодолеть резистентность терапии. Изучены отдаленные результаты длительностью от 5 до 11 лет успешной эрадикации НР у больных ЯБДК с оценкой изменения клинического течения заболевания, частоты рецидивов и осложнений. Установлено снижение частоты реинфекции НР и рецидивов, в основном, в виде эрозивного дуоденита и одиночных язв с малосимптомным обострением, количества осложнений. Практическая значимость Прогрессивное течение ХГ предполагает динамическое наблюдение, с включением обязательного морфологического тестирования, и лечебные мероприятия, направленные на снижение воспалительной активности СОЖ. Участие герпетических вирусов в патогенезе аутоиммунного ХГ предполагает первичную и вторичную профилактику и определяет необходимость рассмотрения новых подходов к терапии ХГ (в частности, противовирусному). Выявленная герпетическая инфекция в СОЖ при трудно рубцующихся гастродуоденальных язвах является показанием для назначения противовирусных препаратов к комплексной резистентности лечения. противоязвенной терапии для преодоления 10 Разработан комплекс диагностических и лечебно-профилактических мероприятий для динамического наблюдения и ведения больных ЯБДК после успешной проведенной эрадикации НР: обязательное эндоскопическое наблюдение и их кратность, тестирование на НР при появлении эрозивного дуоденита и язв в ДК, разработка и проведение профилактических мероприятий, направленных на снижение реинфекции НР. Основные положения, выносимые на защиту 1. При рассмотрении этиопатогенеза ХГ установлена разная частота четырех типов заболевания. Больные с разными типами ХГ имеют различия по степени обсемененности НР и ее обратной связи с частотой герпетической инфекции, хронического и активного воспаления в СОЖ, количеству G- и Dклеток в желудке и в ДК и клиническим проявлениям, хотя по частоте ХНГ и ХАГ в СОЖ, показателям КП, уровням пепсиногена 1, гастрина и соматостатина в крови отличий не обнаружено. 2. Пациенты с ХГ, ассоциированным и неассоциированным с НР, обнаруживают различия по степеням активного воспаления в СОЖ, количеству дуоденальных G- и пилорических D-клеток, хотя у больных обеих форм по частоте ХНГ и ХАГ в СОЖ, показателям КП, уровням пепсиногена 1 и гастрина в крови, клиническим проявлениям различий не выявлено. 3. Больные ЯБ с разной локализацией язв (ЯБЖ, ЯБСЯ, ЯБДК), ассоциированных и неассоциированным с НР, различаются по степеням обсемененности НР, хронического и активного воспаления в СОЖ, количеству гастродуоденальных G- и D-клеток, уровням пепсиногена 1, гистамина, серотонина и соматостатина в крови. В то же время по частоте ХНГ и ХАГ в СОЖ, числу пилорических D-клеток, уровням гастрина и ПГЕ2 в крови. В клиническом плане пациенты различаются по характеру и сезонности обострения, типам течения, отягощенной наследственностью по язвенной болезни, по локализации и частоте язв гастродуоденальной зоны, встречаемости ДГР, наличию осложнений. 11 4. Алгоритм диагностики и лечения больных ХГ предполагает взятие биоптатов из ТЖ и ПЖ при ЭГДС и/или использование гастропанели крови (с определением пепсиногена 1, гастрина, антител к НР и ПК). Больным при агрессивном» течении ХГ показаны сезонные курсы противоязвенного лечения с использованием блокаторов секреции. 5. Лечение больных ЯБ с разной локализацией язв (ЯБЖ, ЯБДК), ассоциированных с НР, предполагает эрадикацию препаратами первой линии с эффективностью для комбинаций (О+К+А, О+К+Ф, О+К+Т, О+В+А и О+Л+В) и в «последовательной» терапии, причем эффективность лечения составила: 87% (ЯБЖ), 80% (О+К+А), 94% (О+К+Ф), 88% (О+К+Т), 90% (О+В+А), 80% (О+Л+В) и 83% (О+А+К+М) в последовательной терапии, эффективность эрадикации для комбинации (О+К+М) составила 60%. Эффективность эрадикации повышается до 97% в схеме (О+К+А), где доза «К» подбирается в зависимости от степени обсемененности НР (+, ++, +++) и продолжительности лечения (5 дней, 7 дней и 10 дней). У больных ЯБДК, ассоциированной с НР, эрадикация первой линии эффективно в комбинации (О+К+А): если неосложненное течение болезни, то прием «О» назначается на период эрадикации; если осложненное течение, то «О» назначается до полного рубцевания язв. У пожилых и старых пациентов с ЯБДК, ассоциированной с НР, эрадикация первой линии эффективно в половинных дозах антибиотиков для комбинации препаратов из О+К+А, что составляет 87%. У пациентов с ТГДЯ добавление секреции и гастропротекторами антивирусного к терапии препарата блокаторами «Панавир» способствует ускорению рубцевания язв ТЖ за 2 недели, язв ПЖ и ДК за 3-4 недели, при этом фиксировалось снижение вирусной нагрузки (в основном, ЦМВ -инфекции) и воспаления с увеличением митотической активности СОЖ. 6. Выбор противоязвенного препарата (омепразол и/или висмут трикалия дицитрат) для моно- или комбинированной терапии ЯБДК, неассоциированной с НР, в стадии обострения зависит от исходного уровня КП: при гипо- и нормоацидности лечение комбинированное – омепразолом в дозе 20 мг/сутки и 12 висмутом трикалия дицитрат; при гиперацидности – монотерапия омепразолом в дозе 40 мг/сутки. 7. За 5-летний период наблюдения у больных ЯБЖ после успешной эрадикации НР выявлены рецидивы заболевания: по клиническим проявлениям – в 50% случаев, по эндоскопическим – в 60% (из них 15% – язва и 45% – эрозии желудка). Рецидив ЯБЖ сопровождался изменением клинического течения: у 83% больных он стал малосимптомным и бессимптомным. Рецидив НР - инфекции зафиксирован у 45% больных (из них в 15% - при язве и в 30% - при эрозиях желудка), причем у оставшихся 15% больных причиной эрозий желудка явился прием НПВС. 8. За 11-летний период наблюдения у больных ЯБДК после успешной эрадикации НР выявлены рецидивы заболевания: по клиническим проявлениям – в 49% случаев, по эндоскопическим – в 30% (из них 16% – язва и 14% – эрозии ДК). Рецидив язв сопровождался изменением типа течения: у 82% больных он стал редко рецидивирующим. Снижалось также количество осложнений (кровотечение зафиксировано у 2% больных). Рецидив НР - инфекции зафиксирован у 45% больных, из них в 60% случаев – в первые пять лет. Личный вклад соискателя Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе, получены автором самостоятельно на базе гастроэнтерологических отделений поликлиник №1 и №2 УД Президента РФ, кафедры гастроэнтерологии УНМЦ УД Президента РФ (на базе гастроэнтерологического отделения 51 ГКБ). Диссертантом выполнено лично: сбор, анализ литературного материала, формирование и ведение компьютерной базы данных пациентов за период наблюдения, разработка программ и тактики лечения (кратность, объем и целесообразность) у больных с разными формами ХГ и ЯБ при максимально эффективном использовании диагностической базы поликлиник и кафедры, разработан алгоритм контроля за адекватностью эрадикации HP у больных с патологией желудка и двенадцатиперстной кишки. Оценена эффективность эрадикационной терапии, основанной на применении стандартных схем лечения, 13 по динамике клинических проявлений, функционально-морфологических изменений, проведена статистическая обработка материала исследований с формированием групп больных, зависимых от обсемененности НР- инфекции в СОЖ для предупреждения осложнений. Внедрение результатов в практику Разработанные методы и схемы обследования, лечения и наблюдения больных разными формами ХГ и ЯБ, ассоциированных и неассоциированных с HP, внедрены в практику работы гастроэнтерологических отделений поликлиник УД Президента РФ, ГКБ 51. Результаты диссертации используются в учебном процессе и в циклах лекций, семинаров и практических занятий с ординаторами и курсантами циклов усовершенствования врачей, проводимых на кафедре терапии и гастроэнтерологии ФГБУ ДПО УНМЦ УД Президента РФ. По материалам диссертации опубликовано в 82 научных работах, из них 20 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ; в трех научнометодических пособиях для врачей и курсантов циклов усовершенствования врачей. Основные положения и материалы диссертации доложены на XI, XII, XIII и XVI Российских гастроэнтерологических неделях в Москве (2005,2006, 2007 и 2010 гг.), на VII, VIII, IX, Х, ХI, XII, XIII, XIV, XV, XVI и XVII СлавяноБалтийских научных форумах «Санкт –Петербург- ГАСТРО» (2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014 и 2015 гг., Санкт-Петербург); на V, VI и VIII съездах научного общества гастроэнтерологов России в Москве (2005, 2006 и 2008 гг.) и на XXXII, XXXIV сессиях ЦНИИ гастроэнтерологии в Москве (2005 и 2008 гг.), на международной научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ в МОНИКИ «Новое в патогенезе, диагностике и лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с HP-инфекцией» (Москва, 2006), на Научной практической конференции «Актуальные проблемы современной гастроэнтерологии» МЦ УД Президента РФ и МЗ Правительства МО (Москва, 2008), на научно-практической конференции «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» УНМЦ ГМУ УД Президента РФ (Москва, 2008, 2009, 2010), на III научно- 14 практической конференции «Рациональная фармакотерапия в гастроэнтерологии» (Москва), на VI и VII научно-практических конференциях «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Москва, 2008, 2009 и 2010). По материалам диссертации сделано 36 докладов. Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедр гастроэнтерологии, эндоскопии и семейной медицины ФГУ «Учебнонаучный Медицинский центр» УД Президента РФ 26 декабря 2014 года. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 239 страницах (общий объем 270 стр.) и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 288 источников, в том числе 105 отечественных и 183 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 64 таблицами, 2 рисунками (в том числе 2 микрофото) и 3 клиническими примерами. 15 ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ И ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ: АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ, КЛИНИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА 1.1. Современное представление о хроническом гастрите: этиология, типирование, клиническое течение и исходы заболевания 1.1.1. Хронический гастрит: современное представление и типирование заболевания Представление о ХГ Термин «гастрит» обозначает воспаление слизистой оболочки желудка (СОЖ). Подобным определением характеризуется острый гастрит. В то же время относительно ХГ существует две точки зрения. Согласно первой из них, представленной отечественной школой гастроэнтерологов, ХГ является клиникоморфологическим понятием; в соответствии со второй точкой зрения, ХГ – это чисто морфологическое понятие, а клинические проявления, если встречаются, обозначают термином «неязвенная диспепсия», и они этот симптомокомплекс относят к разряду функциональных нарушений. Под морфологической сущностью ХГ следует понимать нарушение процессов регенерации клеток эпителия и воспаление СОЖ. Воспаление СОЖ бывает двух видов: в виде собственно воспаления, представляющего собой лейкоцитарную инфильтрацию, и иммунного – в виде лимфоплазмоцитарной инфильтрации. Причем иммунное воспаление является постоянным атрибутом любого ХГ [16,19,177,180]. Наличие признаков воспаления СОЖ говорит об активном ХГ, а отсутствие свидетельствует о неактивном ХГ. 16 Этиология ХГ К этиологическим факторам экзогенного характера относят Helicobacter pylori (HP), желчные кислоты и лизолецитин в желудочном содержимом, погрешности в диете, курение, злоупотребление алкоголем, продолжительный прием ульцерогенных препаратов (НПВС, глюкокортикоидов и др.), длительный нервно-психический стресс, профессиональные вредности (металлическая и хлопковая пыль, пары концентрированных щелочей и кислот и др. Всего их около 30). К факторам эндогенного характера относятся наследственная предрасположенность, инфекции (кроме НР), аутоиммунные заболевания, болезни эндокринной системы и обмена веществ, хроническая пищевая аллергия. В настоящее время среди этиологических факторов наиболее значимым является HP-инфекция в СОЖ, с которой связывают 10% случаев хронизации [120]. HP представляет собой микроаэрофильную, грамотрицательную, оксидазои каталазо-положительную бактерию [6, 18, 19, 157]. Относится к числу патогенных бактерий [18, 122], хотя может вести себя как комменсал или как симбионт. Колонизация HP слизистой оболочки происходит, как правило, в раннем детстве (фекально-оральный и орально-оральный пути передачи). Важным фактором колонизации HP является подвижность благодаря жгутикам (flaA, flab-гены, кодирующие жгутиковые антигены), позволяющая им легко перемещаться в вязкой среде [32, 42, 156]. Колонизацию обеспечивает фермент уреаза (ure A, ureB-гены, кодирующие уреазу), которая защищает микроорганизм от кислого агрессивного желудочного содержимого путем образования продуктов гидролиза мочевины – аммония. Вслед за колонизацией важным этапом является адгезия HP к клеткам поверхностного эпителия. HP обладает несколькими адгезинами: мембранные белки Bab (blood-group associated binding adhesin), каждый ген которых (bab А, bab В) присутствуют в виде нескольких аллелей [42, 65, 88, 96, 185], причем с геном bаbА2 связана высокая степень вероятности осложений от HP-инфекции; белковый адгезин, гемагглютинин NLBH (neuramil lactose binding haemagglutinin) 17 обеспечивает реализацию патогенного потенциала HP и в эксперименте регулирует кислотную продукцию [66, 176]. Реализация патогенных свойств HP обеспечивается также образованием цитотоксинов [77, 85, 86, 96, 151]. Цитотоксин A (VacA, vacuolating-assotiated cytotoxin, существует в нескольких аллелях – VacA1, VacA2) обнаружен у 50% штаммов HP, является цитокином, экскретируется и повреждает эпителиальные клетки СОЖ с образованием эрозий и язв из-за торможения клеточного обновления и ухудшения микроциркуляции СО [164, 213]. Цитотоксин гена IceA (induced by contact with epithelium) образуется при контакте HP с клетками поверхностного эпителия, известны две аллели гена (IceA1, IсеА2). Предполагают, что IceA1 является маркером язвенной болезни, а функция IсеА2 уточняется. К цитотоксинам HP относят поверхностные белки, липосахариды (LPS), участвующие в утоиммунных реакциях повреждения тканей и способствующие образованию микродефектов СОЖ [67, 85, 149]. Более 40 генов патогенности HP собраны в одном сегменте хромосомы – «островке патогенности» (PAI, pathogenicity associateg island). Ген CagPAI (cytotoxin-associated gene) экспрессирует белок CagA – кодируемый геном CagA (cytotoxin associated gene А) и белки IV секреторной системы HP, функция последних состоит в модулировании метаболизма эпителиоцитов (включая и экспрессию прото онкогенов) и способности переносить CagA в эпителиоциты СОЖ [136]. При фосфолировании CagA внутри эпителиоцита изменяется их цитоскелет, в результате чего при атрофическом ХГ появляются кишечная метаплазия и дисплазия эпителия [101, 265], усиливается секреция интерлейкина8, усиливающего активность воспаления СОЖ [118, 119]. При общей распространенности инфицированных HP в России (80-90%) на долю CagAпозитивных штаммов HP приходится 58%. Выделяют две аллели CagA (CagAl, CagA2) [265, 287]. Большой вклад в возникновение мутаций HP вносят мобильные элементы – транспозоны, способные перемещаться вдоль хромосомы и приводить к фенотипическому полиморфизму штаммов вследствие нарушения процесса 18 спаривания нитей ДНК [99, 232]. Так, штаммы HP фенотипа 1 (имеющие PAI, секретирующие VacA или CagA или одновременно VacA и CagA) более устойчивы к фагоцитозу и ответственны за развитие тяжелых форм ХГ, мальтомы, рака желудка и язвенной болезни [101, 214]. Штаммы HP фенотипа 2 (имеющие PAI, но не секретирующие VacA или CagA) быстро фагоцитируются макрофагами и не обладают ульцерогенным действием [89, 91, 232]. Гены, кодирующие факторы патогенности из PAI, участвуют в модуляции экспрессии генов эпителиоцитов, кодирующие митоген активируемые протеинкиназы, ядерный фактор kB (NF-kB) и активирующий белок-1 (АГ-1) участвуют в развитии кишечной и панкреатической метаплазии [178] и дисплазии эпителия при ХГ [102, 213, 275]. Герпес-вирусы обладают тропизмом к эпителиальным клеткам ЖКТ. Описаны поражения верхних отделов ЖКТ при инфицировании вирусами ВПГ 1/2 типа, ВЭБ и ЦМВ [30, 60]. Проведенные в последние годы исследования показали, что одним из основных этиологических факторов аутоиммунного гастрита у детей является хроническая активная ВЭБ-инфекция [14, 67, 77], а ХГ у взрослых – ЦМВ [14, 32, 57]. ЦМВ, подобно ВПГ, активно влияет на процессы иммунитета, блокируя синтез Т-лимфоцитов, иммуноглобулинам (Ig), снижая но чувствительность одновременно их стимулирует рецепторов к активность В- лимфоцитов. При этом развивается картина иммунодефицита II типа с вялотекущим воспалительным процессом в СОЖ и ДК – хроническим гастритом и дуоденитом [30]. По данным ЭГДС, герпетическая вирусная инфекция на СОЖ проявляется везикулами и мелкими эрозиями с отвесными краями, нередко покрытыми фибринозными пленками [24]. Еще в 1997 г. Блинков И. Л. описал, что на верхушках гиперемированных и гипертрофированных складок СОЖ вследствие локального нарушения микроциркуляции появляются «полные (вариолиформные – оспоподобные)» эрозии. Впоследствии эрозии увеличиваются в размерах и сливаются с образованием множественных язв. Для постановки диагноза необходима биопсия из края эрозии или язвы. По данным 19 цитологического исследования отмечаются характерные признаки ЦМВ- инфекции: баллонная дистрофия эпителия и внутриядерные эозинофильные включения, окруженные зоной просветления; единичные гигантские эпителиальные клетки. При ХГ, вызванных вирусами семейства герпеса, отмечается пестрота морфологической картины и наличие на разных участках СО активного гастрита, находящегося в разных стадиях развития [32]. Повреждению эпителиоцитов может предшествовать лейкоцитарная инфильтрация СО. При этом выраженность дистрофических изменений эпителия значительно превышает интенсивность воспаления СО, которое можно объяснить как воспалительную реакцию на повреждение. При атрофическом ХГ, индуцированном герпетической инфекцией, фиксируются истончение СОЖ с уменьшением числа желез и специализированных гландулоцитов, повышение количества клеток, вырабатывающих слизь, частая КМ. При этом КМ наблюдается у 20% больных при ЦМВ и ВПГ 2-го типа инфекций и у 30% пациентов при ВЭБ и ВПГ 1-го типа инфекций [22,57,76]. Диагностическое значение имеет выделение вируса в культуре клеток, что занимает несколько дней. Противовирусные средства ускоряют заживление эрозий, однако необходимо иммунокоррегирующие препараты для увеличения продолжительности периода ремиссии [60]. Типирование ХГ Согласно морфологической классификации ХГ, предложенной Ц. Г. Масевичем и Б. Г. Лисочкиным в 1966 г., выделяют острый, хронический (поверхностный и атрофический) и особые формы ХГ (атрофический – гиперпластический, гипертрофический, гигантский гипертрофический-болезнь Менетрие, регидный антральный, эрозивный). Зарубежные гастроэнтерологи используют топографическую классификацию ХГ, впервые предложенную в 1972 г. группой австралийских исследователей во главе с профессорами R. C. Strickland и I. R. MacKay. Они предложили выделить ХГ типа А (или «иммунологический») и ХГ типа В (или «простой»). В 1975 г. профессор G. В. J. Glass выделил ХГ типа АВ, при котором очаговый или диффузный атрофическии гастрит обнаруживался в антруме и в 20 теле желудка. Немецкие исследователи M. Stolte и K. Heilmann в 1987 г. включили в классификацию ХГ новый тип гастрита – ХГ типа С (или щелочной хронический рефлюкс-гастрит). Подобное деление ознаменовало собой начало нового принципиально важного этапа не только в классификации, но и в изучении патогенеза ХГ [70]. В 1990 г. девятому Международному конгрессу гастроэнтерологов была представлена классификация гастритов, получившая название Сиднейской. Морфологическая часть ее состояла из трех разделов: этиологического, топографического и гистологического. Благодаря синтезу этиологии, топографии и гистологических достаточно полное характеристик описание классификация гастрита, но и не только приближала содержала диагноз к нозологическому. Из Сиднейской классификации были исключены ранее широко распространенные термины, такие как «поверхностный гастрит» и «атрофический гастрит», а также буквенные обозначения гастритов (А, В, АВ и С). Вместо терминов «поверхностный» и «трофический гастрит» появились их морфологические элементы (воспаление, активность, атрофия, кишечная метаплазия, HP) с оценкой степени тяжести (легкая, умеренная и тяжелая), а также морфологические характеристики без оценки степени тяжести (неспецифические – отек, гемморрагии, эрозии, фиброз, уплощение клеток эпителия, и специфические – гранулемы, радиационное поражение и т. д.). В соответствии с этиологией были выделены: аутоиммунный ХГ тела желудка (вместо ХГ типа A), HP, ассоциированный ХГ антрума желудка (вместо ХГ типа В), смешанный хронический пангастрит (вместо ХГ типа АВ) и химикотоксикоиндуцированный хронический рефлюкс-гастрит (вместо ХГ типа С). Были расширены особые формы ХГ: лимфоцитарный, гранулематозный, коллагеновый, эозинофильный, радиационный, инфекционный (гастроспириллы, цитомегаловирус и грибы Candida) [70]. Для оценки Сиднейской классификации в конце 1994 г. в Хьюстоне (США) была выделена рабочая группа, в которую вошли 20 ведущих морфологовгастроэнтерологов, специализирующихся в области изучения патологии желудка. 21 В результате было принято согласованное решение о том, что Сиднейская классификация может служить основой. Дополнения же сводились к следующему: 1. уточнены характеристики основных изменений СОЖ; 2. унифицирована количественная оценка их и предложена визуальноаналоговая шкала; 3. восстановлены исключенные из Сиднейской системы термины «неатрофический (или бывший поверхностный) гастрит» и «атрофический гастрит». Согласно предложенным классификационным дополнениям – в качестве основной формы ХГ выделяют «аутоиммунный ХГ тела желудка» [178], который характеризуется очаговым или диффузным атрофическим гастритом тела желудка и неизмененной СО или поверхностным гастритом антрума желудка (НР-негативный) [92, 207, 208]. У этой группы больных определяются: аутоантитела типа IgG к париетальным клеткам (в 95% случаев), аутоантитела типа IgG к ферменту K/Na-АТФазе в париетальной клетке (в 70% случаев) с развитием умеренной или выраженной секреторной недостаточности [150, 175]; аутоантитела типа IgG к внутреннему фактору Кастла (в 50% случаев) с развитием через 5-6 лет гиперхромной В12-дефицитной анемии [261, 262], к которой через 5-6 лет (без лечения) присоединяется фуникулярный миелоз с развитием пернициозной злокачественной анемии (146); гипопепсиногенемия 1, гипергастринемия с последующей гиперплазией антральных G-клеток [17, 21]. Возможно развитие злокачественного карциноида из ECL-клеток тела желудка [222, 247, 272] вследствие гипергастринемии, которая приводит к очаговой гиперплазии ECL-клеток тела желудка [107, 108, 141]. Эти же изменения могут служить основой для развития рака желудка (гипергастринемия в сочетании с секреторной недостаточностью желудка: в условиях анацидности и ахилии желудок заселяется кишечными анаэробными бактериями, которые переводят нитраты в нитриты и в N-нитрозокомпоненты – потенциальные канцерогены 1-го порядка); возникает «диффузная» форма рака желудка [93, 143, 172]. 22 При HP, ассоциированном ХГ антрума желудка, обнаруживают мультифокальный (очаговый) или диффузный атрофический гастрит с частым развитием кишечной метаплазии (тонкокишечная, незрелая и зрелая толстокишечная метаплазия) в антруме желудка, неизмененная СО или поверхностный гастрит в теле желудка; HP обнаруживается в 95% случаев [62,63,81]; фиксируется сохраненная или повышенная секреторная функция желудка; нормопепсиногенемия 1 или гиперпепсиногенемия 1; нормогастринемия или гипогастринемия при нормальном числе или гипоплазии антральных G-клеток в зависимости от степени выраженности атрофического гастрита; аутоантитела типа IgG к G-клеткам обнаруживаются в 10-15% случаев. Наряду с толстокишечной метаплазией часто обнаруживают дисплазию эпителия. Эти изменения могут трансформироваться в «кишечную» форму рака желудка [17, 21, 54, 61, 206, 223, 224]. Смешанный хронический пангастрит характеризуется мульфокальным, реже диффузным атрофическим гастритом антрума и тела желудка; HP обнаруживается в 70% случаев [182, 183]. Эта форма ХГ характеризуется сохраненной или чаще умеренной секреторной недостаточностью; нормопепсиногенемией 1, реже гипопепсиногенемией 1, нормогастринемией или реже гипогастринемией при нормальном числе или реже гипоплазии антральных G-клеток. Часто развивается кишечная метаплазия. Эти изменения СО могут служить основой для развития «кишечной» формы рака желудка. Химико-токсикоиндуцированный хронический рефлюкс-гастрит развивается у оперирированных больных по Бильрот-2 и у больных с многолетним дуоденогастральным рефлюксом (желчные кислоты и лизолецитин) [90]. Характеризуется мультифокальной (очаговой) или реже диффузной атрофией СОЖ с частой кишечной метаплазией; функционально определяется умеренная или выраженная секреторная недостаточность; нормопепсиногенемия 1 или гипопепсиногенемия 1; гипогастринемия. Подобная форма гастрита служит основой для развития метаплазии, дисплазий и «кишечной» формы рака желудка [17, 21, 203]. 23 В 2005-2008 гг. международная группа гастроэнтерологов и патологов предложила систему стадирования атрофии СОЖ (Operative Link for Gastritis Assesment (OLGA) [49,50,138]. Применение этой системы позволяет получить информацию об анатомическом распространении атрофии в СОЖ и о степени риска развития рака [150]. По мнению авторов, предложенная система гистологической оценки стадии развития атрофического гастрита применима для ранжирования или стадирования тяжести течения заболевания желудка [153]. Система OLGA использует протокол биопсийного исследования, принятый в Сиднейской системе, и рассматривает атрофию СОЖ как ключевое повреждение при прогрессии ХГ и риске развития рака желудка. Стадирование ХГ осуществляется путем комбинирования степени выраженности атрофии, подсчитанной с топографической помощью визуально-аналоговой распространенностью [68]. шкалы Результат (ВАШ) с ее гистологического исследования должен представлять собой заключение, которое содержит информацию о предполагаемой этиологии (Н. pylori, антитела к ПК и т.д.) [154]. Пилотные исследования продемонстрировали, что система OLGA выполняет свою первоначальную задачу по ассоциации стадий атрофического гастрита со степенью риска развития рака желудка [151, 152]. Проводили поперечное исследование с использованием системы OLGA для апробации стадирования атрофии СОЖ, и результаты этого исследования показали достоверность получаемых показателей и, следовательно, пригодность предложенной системы для оценки степени риска развития рака желудка в зависимости от выраженности атрофических изменений СОЖ [51,68]. В качестве универсального метода диагностики разных форм ХГ предложена гастропанель, позволяющая определять антитела к ПК и НР, уровни гастрина-17, ПГ1 и ПГ2 в крови [250, 253, 254, 257]. Тем не менее, несмотря на достаточно полное раскрытие этиологических и патогенетических аспектов типирования ХГ, взаимоотношения между собой почти неизвестны. их «перекресты» и 24 1.1.2. Особенности клинического течения и исходы ХГ Клиническая картина ХГ характеризуется как местными, так и общими растройствами, как правило, появляющимися в периоды обострений. Местные проявления характеризуются симптомами желудочной диспепсии (тяжесть и чувство давления, полнота в подложечковой области, появляющиеся или усиливающиеся во время еды или вскоре после еды; отрыжка; срыгивание, тошнота, неприятный привкус во рту, жжение в эпигастрии, нередко изжога – свидетельствуют о нарушении эвакуации из желудка и забросе желудочного содержимого в пищевод). Эти проявления чаще возникают при хроническом антральном гастрите, которые ведут к нарушению эвакуации из желудка, повышению внутрижелудочкового давления, усилению желудочно-пищеводного рефлюкса и обострению всей перечисленной симптоматики. При ХГ тела желудка проявления желудочной диспепсии возникают нечасто и сводятся преимущественно к тяжести в эпигастральной области, возникающей во время или вскоре после еды. У больных с HP-ассоциированным ХГ, долгое время протекающим с повышением секреторной функцией желудка, могут появиться признаки «кишечной» диспепсии в виде растройств дефекации (запоры, послабление, неустойчивый стул, урчание, вздутие живота). Наиболее вероятным механизмом развития симптомокомплекса «кишечной диспепсии» яваляется нарушение антродуоденальной координации и повышение внутрикишечного давления [25]. Часто эти проявления носят эпизодический характер; нередко являются основой для формирования синдрома раздраженного кишечника (желудочно- тонкокишечный, желудочно-толстокишечный рефлюкс) [169,174]. Из общих расстройств может фиксироваться: астеноневротический синдром (слабость, раздражительность, нарушения со стороны сердечнососудистой системы – кардиалгии, аритмии, артериальной неустойчивости с наклонностью к гипотонии). При атрофических формах ХГ в стадии секреторной недостаточности у больных может развиться симптомокомплекс, схожий с демпинг-синдромом (внезапная слабость, бледность, потливость, сонливость – 25 возникают вскоре после еды). Иногда эти проявления сочетаются с кишечными растройствами и императивным позывом к стулу. У больных ХГ тела желудка может развиться гиперхромная В12-дефицитная анемия (появляются слабость, повышенная утомляемость, сонливость, потеря жизненного тонуса и снижение интереса к жизни, боли и жжение во рту, языке, симметричные парестезии в нижних и верхних конечностях). У части больных НР-ассоциированным, антральным ХГ (с повышением функции и антиперистальтикой желудка) может развиться «язвенноподобный» симптомокомплекс. Все эти проявления могут служить основой для диагностики ХГ, оценки стадии болезни или ее осложнений. Исходы течения ХГ Условно выделяют следующие четыре стадии любой формы ХГ: начальную, развернутую (активную, прогрессирующую), стабилизации процесса и осложнений. Если первые три стадии ХГ изучены достаточно хорошо и постановка диагноза несложна, то на стадии осложнений требуется активный их поиск [80]. Аутоиммунный ХГ тела желудка В подтверждение аутоиммунной этиологии ХГ тела желудка часто обнаруживаются гуморальный и клеточный иммунные нарушения, которые фиксируются в крови увеличенными концентрациями иммуноглобулинов класса IgG (к париетальным клеткам, к ферменту K/Na – АТФазе, внутреннему фактору Кастла) и циркулирующих иммунных комплексов [82], а также сниженными уровнями Т-лимфоцитов супрессоров и повышенными показателями Т- лимфоцитов хелперов [157, 190, 195]. Исходом аутоиммунного ХГ тела желудка может быть: – секреторная недостаточность желудка. Первоначально – в виде ипоанацидности, по мере нарастания атрофии СО развивается анацидность и ахилия. В условиях анацидности и ахилии желудок заселяется кишечными анаэробными бактериями, которые с помощью редуктазы способствуют трансформации нитратов в нитриты и в N-нитрозокомпоненты, которые являются 26 канцерогенами 1-го порядка (обладают генотоксическим эффектом на быстро делящиеся клетки или стволовые клетки «зоны роста» желудка), способствуя развитию рака желудка [78, 79, 109, 127]; – гипергастринемия, как следствие секреторной недостаточности с последующей гиперплазией антральных G -клеток, очаговой гиперплазией ECLклеток тела желудка и развитием в 2% случаев злокачественного карциноида [17, 168]; – «диффузная» форма рака желудка, которая, как правило, бывает низкодифференцированной аденокарциномой. С переходом ХГ в атрофическую стадию он должен рассматриваться как фактор риска развития рака и наблюдаться в связи с этим диспансеризационно с эндоскопически контролем дважды в год с биопсиями и морфологическим изучением биоптатов [26, 45, 52, 252]. – гиперхромная В12-дефицитная анемия. С установлением В12- дефицитной анемии больной нуждается в диспансерном наблюдении за состоянием крови и в проведении курсов лечения витамином В12 в сочетании с фолиевой кислотой [40, 162]. НР-ассоцированный ХГ антрума желудка Прогрессирование этой формы ХГ происходит двумя путями: 1) трансформация ХГ в язву (ЯБ), 2) трансформация ХГ в атрофию. В обоих случаях больные нуждаются в проведении эрадикационного лечения, от успеха которого зависит дальнейшее течение болезни (и способ наблюдения тоже) [8, 9, 74, 188]. Давно замечено, что персистенция HP может быть причиной развития хронической гипохромной железодефицитной анемии [128, 155]. Известно, что не все штаммы HP могут быть фактором развития железодефицитной анемии [155, 165]. Существует ряд мнений о влиянии HP на возникновение хронической гипохромной железодефицитной анемии [165, 231]: так, некоторые авторы обнаружили, что высокая степень обсемененности HP повышает уровень 27 аскорбиновой кислоты в желудке, высокая концентрация которой нарушает всасывание пищевого железа в кровь [130, 170, 225]. По мнению ряда авторов, HP на СО может адсорбировать железо, поступаемое с пищей [165, 225, 231]. Некоторые исследователи обнаружили в желудке повышение лактоферрина в присутствии HP, при этом лактоферрин блокирует соединение железа с трансферрином [125, 138]. Было показано, что гепсидин – новый противомикробный пептид, продуцируемый печенью, – выступает в роли посредника между обсемененностью HP, степенью воспалительного процесса в СО и появлением железодефицитной анемии [158, 233]. В последнее время обсуждается роль HP в развитии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. В рекомендациях Маастрихт III-IV введен пункт, согласно которому при неэффективности лечения тромбоцитопенической пурпуры больные положительном должны ответе – быть обследованы эрадицированы. на После наличие НР и успешной при эрадикации идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура не прогрессирует, лечение ее становится эффективным. Связь этих явлений не совсем ясна, но последовательность действий полезна и оправдана [106, 155]. В литературе обсуждается вопрос о связи штамма CagA HP с поражением коронарных сосудов при ишемической болезни сердца [148, 154, 155]. Некоторые авторы обнаружили связь между HP и свертывающей, противосвертывающей системой, в частности со снижением антифибринолитической активности тканевого фактора и системы мононуклеаров [139, 144]. Другие авторы обсуждают влияние HP на развитие острого коронарного синдрома через поражение мелких коронарных артерий [148]. Обсуждается также роль HP как тригерного фактора в развитии острого инфаркта миокарда [155, 160]. Не отмечено взаимосвязи HP с возникновением тромбоэмболии легочных артерий [154]. Смешанный хронический пангастрит развивается сначала как очаговый и затем трансформируется в диффузный атрофический пангастрит. Как правило, такой ХГ является HP-ассоциированным. Одним из исходов этого ХГ является 28 язвенная болезнь желудка. У лиц молодого и среднего возраста при наличии частой обсемененности HP желудка в присутствии ХГ нередко обнаруживается гипохромная железодефицитная анемия [155, 171]. В то же время у лиц пожилого и особенно старческого возраста при прогрессировании атрофического ХГ на тело желудка степень обсемененности HP становится редкой [198, 199], при этом растет частота гиперхромной В12 дефицитной анемии и ее запущенного варианта – злокачественной пернициозной анемии [215, 248]. С другой стороны, при прогрессировании атрофического ХГ очень часто обнаруживают предраковые изменения слизистой оболочки в виде кишечной метаплазии и дисплазии в метаплазированном эпителии и, как следствие этого, развитие «кишечной» формы рака желудка [8, 9, 23, 216]. При прогрессировании НР-неассоциированного, химико- токсикоиндуцированного хронического рефлюкс-гастрита, развивающегося у оперированных больных по Бильрот-2 и у пациентов с многолетним дуоденогастральным рефлюсом, обнаруживают первоначально очаговый и через некоторое время диффузный атрофический ХГ, который при явлениях дисплазии должен быть рассмотрен как предрак [26, 191]. Организационные мероприятия должны быть направлены на способ наблюдения и своевременную диагностику подобной трансформации, за которой должны последовать хирургические мероприятия. Таким образом, знание особенностей течения и исходов разных типов ХГ позволяет понять развитие секреторной недостаточности желудка, гипергастринемии, злокачественного карциноида, разных видов хронических анемий, язвенной болезни и разных форм рака желудка, что должно учитываться при лечении и разработке мер профилактики. 29 1.2. Современное представление о язвенной болезни: этиология, патогенез, классификации, диагностика, лечение, диспансеризация и профилактика 1.2.1. Язвенная болезнь: современное представление, эпидемиология, этиология и патогенез Представление и эпидемиологические аспекты ЯБ Проблема язвенной болезни (ЯБ) занимает одно из центральных мест в гастроэнтерологии. Технический прогресс, ускоряющий накопление знаний, заставляет постоянно обновлять их. Собственно рецидивирующим ЯБ – хроническое течением, склонное заболевание к с прогрессированию циклическим и развитию осложнений, не имеющее четко очерченной этиологии в отличие от вторичных язв («стрессовых», медикаментозных, эндокринных и др.). Helicobacter pylori (HP) рассматривается как один из патогенетических факторов, участвующих как в ульцерогенезе, так и в хронизации язвы. Желудочная и дуоденальная локализация язв (ЯБЖ и ЯБДК) большинством исследователей рассматривается в рамках одного заболевания – язвенной болезни. Разная локализация язв имеет свои клинические, патогенетические особенности и лечебные подходы, поэтому классификационно они рассматриваются раздельно. Считается, что 6-10% взрослого населения РФ страдает ЯБ. Показано, что ЯБЖ и ЯБДК соотносятся как 1:13 у молодых людей, как 1:4 у лиц среднего возраста и как 1,7:1 у пожилых пациентов. Мужчины в 4 раза чаще страдают ЯБДК. При ЯБЖ половые отличия сглаживаются и составляют 1:2. Тенденцией последних лет является рост заболеваемости ЯБ. Безусловный вклад в заболеваемость ЯБ вносит повсеместная распространенность инфекции HP. В развитых странах к 50-ти годам 50% населения имеют HP, в развивающих государствах почти 100% обсемененны HP. Россия в этом отношении относится к развивающимся странам. 30 Источником HP-инфекции считается человек и, возможно, домашние животные. Передается HP фекально-оральным путем. Наиболее вероятные источники передачи – вода и пища. Распространению НР-инфекции способствует низкое социально-экономическое положение населения. Этиология и патогенез ЯБ Этиология ЯБ остается неизвестной [64]. В качестве предполагаемых этиологических факторов (предрасполагающих к ЯБ) обсуждаются факторы, способствующие усилению «агрессивных» или ослаблению «защитных» свойств слизистой оболочки (СО). Среди них рассматривают: – неблагоприятную окружающую среду; – несбалансированное, недостаточное питание; – вредные привычки (курение, алкоголизм, раздражающие напитки); – использование фармакологических препаратов, способствующих «ульцерации» СО; – нервно-психические перегрузки; – наследственную отягощенность (реализуется через усиление «агрессивных» факторов и снижение «защитных» факторов). В патогенезе (или в механизме ульцерогенеза) ЯБ до сих пор сохраняет свое значение концепция Шварца о том, что «язва образуется там и тогда, где возникает нарушение равновесия между факторами «агрессии» и «защиты» (в пользу преобладания «агрессивных» факторов)» [64]. Поэтому к факторам «агрессии» относят повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушения (дискоординации) моторики желудка и ДК. При этом HP в этом механизме занял место среди факторов «агрессии». Как известно, соляная кислота синтезируется париетальными клетками в железах фундального отдела желудка, а выход ионов Н+ контролируется внутриклеточным ферментом Н+/К+ – АТФазой. Соляная кислота является 31 фоном, на котором осуществляется протеолиз СО различными пепсинами (активными протеазами). Семейство аспартильных ферментов – «пепсин» объединяет пепсингены 1-7 (иммунологически – пепсиногены I и II), пепсины 1-7, катепсины Д и Е. При этом уровень пепсиногена I в крови служит индикатором активности пепсинов 15 в желудочном соке, а гиперпепсиногенемия I в 80% случаев является индикатором гиперсекреции соляной кислоты в желудочном соке. Нарушения гастродуоденальной моторики (или дуоденальная дисмотрика) при нормальной желудочной секреции может создавать избыток соляной кислоты и пепсинов в отдельных местах луковицы ДК, а при гиперсекреции происходит нарушение нейтрализации избытка соляной кислоты в луковице ДК [226, 244]. У пациентов с ЯБЖ, как правило, гиперсекреции не наблюдается и, по крайней мере, возникновению язв выходного отдела желудка способствует дуоденогастральный рефлюкс [246]. HP – мелкий неспорообразующий грамотрицательный микроаэрофил. Имеет изогнутую, S-образную или слегка спиральную форму. Хорошо адаптирован, обладает факторами патогенности. Особенности жгутика и наличие специфических адгезинов позволяют HP прикрепляться к мембранам эпителиальных клеток и колонизировать эпителий желудка, на что макроорганизм отвечает воспалительной реакцией. Среди воспалительной инфильтрации СО обнаруживаются мононуклеары (лимфоциты, плазматические клетки, гистиоциты и тканевые макрофаги) – источники продукции цитокинов (интерлейкинов 1 и 8, гамма-интерферона, факторов роста – фактора некроза опухоли) и лейкоциты – источники активных форм или свободных радикалов кислорода, повреждающих эпителиоциты [212, 217, 229]. HP имеет ферменты адаптации (уреазу, каталазу, супероксиддисмутазу), позволяющие ему выжить в кислой среде желудка. Под влиянием уреазы HP происходит гидролиз мочевины до аммиака и углекислого газа, возникшая щелочная среда локально нейтрализует кислоту. Выделение каталазы и супероксиддисмутазы позволяет HP подавлять иммунный ответ и защищаться от лейкоцитов [220, 230, 244]. 32 Под воздействием HP не только нарушается защитный механизм СО, но и потенцируется механизм «агрессии» в виде увеличения секреции соляной кислоты париетальными клетками, чему способствует основная локализация HP в антральном отделе (а не в теле и дне) желудка, защелачивание которого приводит к гиперсекреции гастрина – одного из стимуляторов кислотной продукции, не говоря уже о собственно цитотоксическом воздействии HP на эпителий. Кроме того, гастрин вызывает гиперсекрецию и гиперплазию ECL-клеток, а возникшая гипергистаминемия (гистамин – продукт ECL-клеток) вызывает гиперсекрецию соляной кислоты [264, 267, 273]. Вместе с генетическими факторами и внешними воздействиями всё это приводит к воспалению СО (проявлением воспаления являются лейкоциты и мононуклеары). Хронический антральный гастрит, как известно, предрасполагает к антральной язве желудка. Кроме того, наличие желудочной метаплазии в ДК как морфологического субстрата постоянного повреждения СО соляной кислотой предшествует заселению туда HP, и возникающий при этом дуоденит в сочетании с наследственной отягощенностью к ЯБ является главным фактором, предрасполагающим к развитию ЯБДК [277, 283]. В настоящее время известно о существовани более тонких механизмов повреждающего действия HP. HP воздействует на факторы роста – в частности, снижает фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста, уменьшает выработку простагладина Е2 в СО. Снижение факторов роста замедляет ангиогенез, при этом возникают трофические расстройства. HP замедляет процессы клеточного обновления и регенерации эпителия при одновременной стимуляции гибели клеток поверхностного эпителия через апоптоз, доводя его до 30% (в норме до 5-10%). Возникший дисбаланс в регенераторных процессах среди клеток поверхностного эпителия способствует образованию язвы и ее хронизации [227, 228]. Важное значение в ульцерогенезе имеет снижение «защитных» факторов: уменьшение слизисто-бикарбонатной продукции, замедление процессов физиологической регенерации поверхностного эпителия (клеточного обновления 33 и активности регенерации), уменьшение кровообращения в микроциркуляторном русле (в артериолах и венулах) и нервной трофики СО. При этом происходит разрушение апикальных сопровождается мембран увеличением клеток обратной поверхностного диффузии эпителия, ионов водорода что и последующим развитием эрозий и язв в СО [31, 98, 201]. Нарушение равновесия между «агрессивными» и «защитными» факторами приводит к появлению сначала острой язвы, а затем ее хронизации. Вероятно, HP-инфекция играет заметную роль в хронизации язвы (тормозит миграцию эпителиоцитов, стимулирует апоптозы, тормозит выработку или снижает экспрессию факторов роста с эпителиоцитами). При этом в патогенезе ЯБЖ преобладает дефицит факторов «защиты». Причиной такого дисбаланса у 50-60% больных является HP. При ЯБДК преобладают факторы «агрессии», а причиной дисбаланса у 80-90% больных является HP-инфекция. 1.2.2. Современное представление о классификации, методах диагностики, лечения и диспансеризации больных Классификация ЯБ В 1998 г. были утверждены приказом № 125 министра здравоохранения РФ «Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения». Стандарты предназначены для обеспечения современного уровня диагностики и лечения заболеваний, они делают сопоставимыми результаты ведения больных в разных лечебных учереждениях страны. В стандартах используется международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ-10), которая введена в РФ с 01.01.1999 приказом министра здравоохранения РФ. Согласно МКБ 10 выделяют: – язву желудка (язвенную болезнь желудка), включая язву пилорического и других отделов желудка – шифр К 25; 34 – язву двенадцатиперстной кишки (язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки), включая пептическую язву всех отделов двенадцатиперстной кишки – шифр К 26; – гастроеюнальную язву, включая пептическую язву анастомоза желудка, приводящей и отводящей петель тонкой кишки, соустья с исключением первичной язвы тонкой кишки и дивертикула Меккеля – шифр К 28. ЯБ (ЯБЖ и ЯБДК) может быть ассоциированной (позитивной) и неассоциированной (негативной) с HP, что важно для формирования лечебной тактики [278, 280]. Официально используется Шептулиным принятой классификации язвенной болезни нет, а классификация, предложенная А. Л. Гребеневым и А. А. в 1989 г., которая наиболее полно отражает клинико- морфологические характеристики ЯБ с дополнениями В. Г. Смагина [94]. Согласно этим классификациям выделяют: I. 1. Язвенная болезнь желудка. 2. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. II. По локализации различают: 1. Язвы желудка: а) кардиального и субкардиального отделов, б) тела и угла желудка, в) антрального отдела, г) пилорического канала и привратника. 2. Язвы двенадцатиперстной кишки: а) луковицы ДК, б) постбульбарного отдела (внелуковичные язвы). 3. Сочетанные язвы желудка и ДК. III. По проекции поражения желудка и ДК: – малая кривизна, – большая кривизна, – передняя стенка, 35 – задняя стенка. IV. По числу язв: 1) одиночные, 2) множественные. V. По диаметрам язв: – малые (до 0,5 см), – средние (0,6-1,9 см), – большие (2,0-3,0 см), – гигантские (более 3 см). VI. По клинической форме: Типичную Атипичную: а) с атипичным болевым синдромом, б) безболевую, но с другими клиническими проявлениями, в) бессимптомную. VII. По уровню желудочного кислотоотделения: – повышенный, – нормальный, – пониженный. VIII. По характеру гастродуоденальной моторики: 1. Повышение тонуса и усиление перистальтики желудка и ДК. 2. Снижение тонуса и ослабление перистальтики желудка и ДК. 3. Дуоденогастральный рефлюкс. IX. По стадии течения заболевания: 1. Стадия обострения. 2. Стадия рубцевания: а) стадия «красного» рубца, б) стадия «белого» рубца. X. По срокам рубцевания: 1. С обычными сроками рубцевания: 36 а) до 1/5 месяцев для язв ДК, б) до 2,5 месяцев для язв желудка. 2. Труднорубцующиеся язвы: а) более 1,5 месяцев для язв ДК, б) более 2,5 месяцев для язв желудка. XI. По наличию постъязвенных деформаций: – Рубцово-язвенная деформация желудка. – Рубцово-язвенная деформация ДК. ХII. По характеру течения заболевания: – острое: впервые выявленная язва, – хроническое [94]: а) с редкими обострениями (1 раз в 3-5 лет) – редко рецидивирующий тип течения заболевания; б) с обострениями 1 раз в 2-3 года – умеренно рецидивирующее течение; в) с частыми обострениями (1 раз в год и чаще)- часто (непрерывно) рецидивирующий тип заболевания. XIII. По наличию осложнений: – кровотечение, – прободение, – пенетрация, – перигастрит, перидуоденит, – рубцово-язвенный стеноз, – малигнизация. Формулировка диагноза должна включать в себя констатацию ЯБ, факт обнаружения HP и, в зависимости от этого факта, отнесение ЯБ к ассоциированной или неассоциированной с HP стадии, локализацию язвы, осложнения. Следует отметить, что стадии течения ЯБ включают в себя и эндоскопическое деление язвенного дефекта по фазам, что определяет действия 37 врача в выборе адекватного лечения, преемственность лечения, оценку проведенной терапии и эффективность санаторно-профилактических мероприятий [35, 38]. Оценка стадии обострения заболевания проводится на основании клинико-эндоскопической картины. Нельзя забывать, что в 25-30% случаев обострение ЯБ протекает бессимптомно, а субстратом обострения ЯБДК может служить эрозивный процесс [31, 33, 98, 201]. Возможно выделение стадии затухающего обострения, когда отмечается клиническое улучшение с эндоскопическими признаками рубцевания язвенного дефекта, а также стадии неполной ремиссии, когда при ликвидации болевого и диспепсического синдромов эндоскопически есть язва в фазе красного рубца со значительным уменьшением проявлений периульцерозного воспаления и хронического гастродуоденита [55]. ЯБ в стадии ремиссии характеризуется отсутствием клинической симптоматики и на ЭГДС выявляется язва в фазе белого рубца при отсутствии или незначительном воспалении СО [38, 94]. Пример написания диагноза: ЯБДК, ассоциированная с HP, в стадии обострения, малая язва средней глубины на передней стенке луковицы, осложненная кишечным кровотечением, рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Диагностика ЯБ При первичном осмотре пациента с впервые выявленной язвой или подозрением на нее необходимо обратить внимание на возможные причины возникновения болезни (возраст, наследственную отягощенность, вредные привычки, отклонения от рационального питания, употребление НПВП, психоэмоциональные нагрузки, сопутствующую патологию). У пациентов, длительно страдающих ЯБ, необходимо определить наличие или отсутствие HPинфекции, ритм обострений и их причины, проводимое ранее лечение и его эффективность, превентивное лечение. Если антихеликобактерную терапию, то важно выяснить ее методы, которыми оценивали эрадикацию HP. больному проводили состав, длительность, 38 Основным методом исследования больного ЯБ является эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Ей отдается предпочтение как при первичном, так и при последующем наблюдении. Обязательным следует считать получение четырех биоптатов из СОЖ с применением «золотого стандарта» для выявления HP (быстрого уреазного теста и морфологической окраски по Гимза двух биоптатов из тела и из антрального отдела желудка) и установления морфологического диагноза, а также проведение эндоскопической РН-метрии с целью определения кислотной продукции [37]. При невозможности проведения ЭГДС для доказательства HP-инфекции осуществляют проведение уреазного дыхательного теста, определение антигена HP в кале с помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА) или полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение антител к HP в сыворотке крови [20, 29, 41]. Рентгенологическое исследование желудка и ДК проводят при противопоказаниях к ЭГДС и при оценке моторно-эвакуаторной функции желудка (перистальтика желудка, эвакуаторная функция, время опорожнения желудка). К обязательным лабораторным исследованиям у больных ЯБ следует отнести взятие крови на антитела к HP (у больных с язвой, осложненной кровотечением в качестве основного метода диагностики HP-инфекции), общий анализ крови с определением ретикулоцитов и тромбоцитов, определение группы крови, анализ кала на скрытую кровь, общий анализ мочи, определение уровня железа сыворотки крови, уровня сахара крови, желательно определение уровней пепсиногена 1, гастрина и гистамина в крови, по показаниям исследуется иммунологический статус. При обнаружении изменений тех или иных показателей анализ повторяют [18]. В тех случаях, когда не удается проведение эндоскопической РН-метрии при первичном обследовании больного, а также на фоне противоязвенной терапии обязательно исследуется моторная функция и многочасовая компьютерная рН-метрия желудка, в крови – гастропанель [34, 59], позволяющая 39 определять антитела к ПК и НР, уровни гастрина-17, ПГ1 и ПГ2 в крови [250, 253, 254, 257]. Метод многочасовой компьютерной внутрижелудочной рН-метрии осуществляется посредством зонда с электродами и позволяет определить рН кислотообразующей и нейтрализующей зон желудка. Длительность наблюдения за значениями рН дает возможность связать их с клиническими проявлениями (боли, диспепсия) и подобрать соответствующую терапию. Возможно применение стимуляторов секреции [37, 39]. В последнее время все чаще применяют щадящий вариант исследования рН в желудке и ДК методом эндоскопической рН-метрии [25, 37]. При этом специальный зонд вводится в биопсийный канал эндоскопа, а прибор фиксирует значения рН в разных точках пищевода, желудка и ДК. Метод оценивает только базальные значения рН, короткое время исследования (только в момент ЭГДС) не позволяет связать изменения рН с клиническими проявлениями. Расшифровка значений рН представлена в таблице 1.2 [38]. Таблица 1.2. Расшифровка базальных значений рН Норма ПИЩЕВОД 6,0-7,9 Гиперацидность Гипоацидность 4,0-5,9 – слабый кислый рефлюкс; 2,9-3,9 – кислый рефлюкс; меньше 1,5 – массивный кислый рефлюкс менее 1,5 8,0-8,9 – щелочной рефлюкс; более 9,0 – массивный щелочной рефлюкс 2,1-6,0 – гипоанацидность и более 6,0 – анацидность 2,0-4,9 – субкомпенсация ощелачивания ТЕЛО ЖЕЛУДКА 1,5-2,0 АНТРАЛЬ НЫИ ОТДЕЛ Более 5,0 – менее 2,0-декомпенсация компенсация ощелачивания ощелачивания Сопоставление рН кислотообразующей и нейтрализующей зон желудка послужило поводом для деления желудочного кислотообразования на 40 компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный виды [37]. В первом случае секрет кислотообразующей зоны в антральном отделе нейтрализуется почти полностью (рН нейтрализующей зоны значительно превышает рН кислотообразующей и близок к нейтральному). При декомпенсации разница между рН кислотообразующей и рН нейтрализующей зон является незначительной, содержимое кислотообразующей зоны в антральном отделе недостаточно нейтрализуется, и в ДК поступает сильнокислое содержимое желудка. Промежуточные состояния, при которых рН нейтрализующей зоны превышает рН кислотообразующей зоны на 1-1,5, были отнесены к субкомпенсированному типу кислотообразования [37, 38]. О состоянии моторной функции желудка и ДК можно судить по результатам рентгенологического исследования или при использовании балоннокимографического метода. В норме моторная активность желудка натощак характеризуется периодической деятельностью – чередованием периодов работы (25-45 мин) с периодами покоя (45-90мин), их соотношение составляет 1:2, 1:3. В ДК фаза активности и фаза покоя соотносятся как 3:1 или 4:1. Частота сокращений желудка и ДК относительно постоянна и составляет соответственно 3 в минуту и 10-12 в минуту. У больных с обострением ЯБДК наблюдают отчетливые гиперкинетические изменения, исчезающие при ремиссии заболевания. При ЯБ с локалилизацией язвы в теле желудка моторная активность снижена [38, 39]. Методы выявления Helicobacter pylori Методы, непосредственно обнаруживающие HP 1. Морфологический: а) гистологический – в биоптатах из СО разных отделов желудка и луковицы ДК обнаруживается HP с помощью следующих окрасок: по Гимза без дифференцировки, акридиновым оранжевым, по Граму, серебрением по ВартинуСтарри, Генте, толуидиновым синим. При применении Гимзы без дифференцировки HP окрашиваются в темно-синий цвет и они хорошо видны на поверхности эпителия и в глубине желудочных ямок. Длительность исследования 41 составляет 5-7 дней. Это исследование позволяет обнаружить HP и оценить степень обсемененности этим микробом с помощью микроскопа при увеличении окуляра х200. Степень обсемененности HP принято оценивать по следующим критериям: – бактерии в препарате отсутствуют; – низкая, при обнаружении до 20 микробных тел в поле зрения; – средняя, при обнаружении от 20 до 50 микробов в поле зрения; – тяжелая (или высокая) – свыше 50 микробов в поле зрения. Чувствительность метода варьирует от 56 до 85%. Специфичность метода приближается к 100%. Следует отметить, что в клинической практике гистологическое исследование приоритетно. Исследование применяется к больных ЯБ для первичной диагностики, при контрольных ЭГДС, в динамике за результатами эрадикационной терапии. б) цитологический – бактериоскопия мазка-отпечатка биоптата из СО с окраской на HP вышеперечисленными методами. Длительность исследования значительно сокращена и составляет 15-20 минут. Этим методом выявляются особенности строения ядер и цитоплазма различных клеток СО и HP, однако невозможно определить степени обсемененности HP и не дается информация о структуре исследуемой СО [86]. 2. Микробиологический – посев биоптата из СО на дифференциальнодиагностическую среду с целью получения чистой культуры HP. Длительность исследования 10-14 дней. Чувствительность метода колеблется от 31 до 95% и во многом связана с оснащенностью лаборатории и обученностью персонала. Специфичность метода – 100% [18]. Для транспортировки материала используют специальные газогенераторные химические пакеты, содержащие транспортные среды (CaryBlaer, Pylori-среда, тиогликолевая) [18]. На кровяной питательной среде HP на 3-5 сутки формирует мелкие круглые, гладкие, прозрачные, росинчатые колонии диаметром 1-3 мм. Затем проводится идентификация рода и вида выделенной культуры, исследуются морфологические и тинкториальные свойства, 42 подвижность, антибактериальная резистентность HP и другие специальные исследования в зависимости от задач исследователя. Бактериологическое исследование подходит как для первичной диагностики, так и для диагностики результатов эрадикации, однако метод трудоемкий и дорогостоящий. 3. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) [18, 86, 161] – новый молекулярный метод диагностики HP-инфекции, обладающий высокой чувствительностью и специфичностью (100%). Материалом для исследования чаще всего служит биоптат СО, но может быть использован желудочный сок, слюна, зубной налет, фекалии. Оригинальная отечественная разработка позволяет использовать ПЦР для неинвазивного определения антигена HP в кале. Метод весьма перспективен. Последние отечественные разработки позволяют идентифицировать HP по фрагменту ДНК, определять СадА и VacA штаммы HP, резистентность микроба к антибиотикам (например, к макролидам), если она обусловлена мутацией в геноме HP. Методы, обнаруживающие продукты жизнидеятельности HP [18] 1. Быстрый уреазный тест (БУТ) – определение уреазной активности в биоптате из разных отделов СО желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор (0,5% фенол-рот). Индикатор меняет цвет от желтого к малиновому, когда под действием фермента уреазы происходит расщепление мочевины до углекислого газа и аммиака. Аммиак защелачивает среду, что фиксируется индикатором. Изменение цвета среды происходит только в том случае, если в биоптате есть уреаза, «наработанная» HP. Основное достоинство метода – быстрота получения ответа. Время, в течение которого реакция становится положительной, может служить критерием обсемененности HP: появление малинового окрашивания до 1 часа – выраженная обсемененность HP (+++), в течение 1-3 часов – умеренная обсемененность микроба (++), в течение 3-24 часов – слабая обсемененность HP (+), если окрашивание наступает после 24 часов – результат считается отрицательным. Чувствительность метода колеблется от 59 до 99%, специфичность от 74 до 100%. Существуют модификации БУТ: Campy-test, CLO- 43 test. БУТ – дешевый и простой метод диагностики, но в качестве «монодиагностики» неприемлем. Как правило, используется в комбинации с морфологическим методом для диагностики HP [9]. 2. Уреазный дыхательный тест (УДТ) – определение с помощью массспектрографа у больного в выдыхаемом воздухе изотопов 14С или 13С, которые выделяются при расщеплении меченой мочевины под действием уреазы HP. В России УДТ стал доступен благодаря отечественным разработкам; при этом анализ изотопического соотношения 13СО/12СО проводится с помощью оригинальной диодной лазерной спектроскопии [147]. За рубежом УДТ считается «золотым стандартом» контроля полноты эрадикационной терапии, поскольку является неинвазивным и отличается высокой чувствительностью. 14С-тест радиактивен и поэтому имеет ограниченное применение. Для оценки результата в тесте с изотопом 13С требуется дорогостоящее оборудование. Чувствительность и специфичность метода составляет 95-98% [9, 192, 235]. БУТ и УДТ имеют общие недостатки [9, 18]: на результатах сказывается прием пациентом антибактериальных препаратов и блокаторов секреции, особенно «протонной помпы», которые подавляют уреазную активность микроба вследствие уменьшения степени обсемененности HP. На положительный результат УДТ влияет ускорение моторики желудка, так как нарушение моторики приводит к снижению концентрации HP в просвете желудка. 3. Иммунологический [71]: определение антител к HP. Среди многочисленных методов по определению антител к HP (реакция преципитации, реакция связывания комплимента, реакция непрямой гемагглютинации, иммуноблотинг) наибольшее значение имеет метод ИФА. а) метод иммуноферментного анализа (ИФА) [73] позволяет выявлять антитела класса G или А в сыворотке или капиллярной крови и является высокочувствительным неинвазивным методом. Однако этот метод не позволяет установить, имеется ли в настоящее время активная HP-инфекция, или был только контакт с микробом в прошлом. В связи с этим метод может быть использован для проведения скрининга в целях эпидемиологических 44 исследований распространенности HP и выявления групп риска развития гастродуоденальной патологии, ассоциированной с HP, особенно бессимптомно протекающей ЯБ, а также при ЯБ, осложненной кровотечением. Метод не пригоден для контроля эффективности эрадикационной терапии, поскольку изменения титров антител происходит спустя месяцы после эрадикации. б) ИФА [71, 73, 149], выявляющие антиген HP в кале. В последнее время разрабатывается количественный ИФА содержания антигена HP в фекалиях. Метод позволяет эффективно и быстро оценивать эрадикацию. В решениях Второй согласительной конференции по диагностике и лечению HPинфекции в Маастрихте в 2000 г. этот метод отмечен как рекомендуемый [159]. Применяется редко из-за дороговизны исследования [271]. в) Иммуноблоттинг [9, 18] позволяет определить генотип HP по наличию в крови больных антител к различным продуктам микроорганизма. Возможно получение данных о свойствах штаммов HP – продукции СадА и VacA, однако в этом отношении метод уступает ПЦР. Чувствительность иммунологических методов составляет 68-100%, специфичность 79-100%. Наиболее приемлемым диагностическим подходом для выявления НРинфекции [97] согласно рекомендациям четырех международных консенсусов (Маастрихт I, II, III, IV) можно считать сочетание БУТ и морфологического исследования с окраской по Гимза без дифференцировки (считается «золотым стандартом») как при первичной диагностике, так и для оценки эрадикации (по 2 биоптата из тела и антрального отдела желудка), причем в последнем случае лучше использовать неинвазивные методы: УДТ, ИФА и ПЦР антигена HP в кале. При первичной диагностике ЯБ, осложненной кровотечением, лучше использовать серологический метод определения антител к HP. Вышеизложенное позволяет выделить основные патогенетические направления противоязвенного лечения, но не только известные, но и неизвестные и определить группы препаратов, воздействующих на те или иные стороны язвообразования. Эти вопросы и являются предметом исследования. 45 Методы лечения ЯБ В связи с появлением новых лекарственных препаратов и подходов, разработкой и внедрением основополагающих принципов эрадикации HP согласно рекомендациям Маастрихт I, II, III и IV существенно изменился характер лечения. На современном этапе медикаментозное лечение ЯБ определяется наличием или отсутствием HP в СО. В комплекс лечебных мероприятий включают: а) Диетическое питание, которое направлено на создание благоприятного фона для проведения любой противоязвенной терапии. Принцип дробного питания (4-6 разового) должен соблюдаться независимо от стадии заболевания. Основные принципы лечебного питания (принципы «первых столов» по классификации Института питания РАМН) предусматривают полноценное питание, соблюдение ритма приема пищи, использование щадящей для СО пищи по механическим, химическим и термическим показаниям. При этом полноценное питание должно иметь достаточное количество белка (100 г), жиров (100 г) и углеводов (450 г). Существенным является соблюдение режима питания: частые приемы пищи обеспечивают длительное «осреднение» желудочного содержимого, не уступающее по антисекреторному действию современным препаратам, и обеспечивающее поступательное движение пищевого химуса по пищеварительному тракту, ослабляющее (устраняющее) дискоординацию моторики. Обязательным условием диетического лечения является постепенное расширение диеты. В последние годы многопрофильные больницы и медицинские центры с 2003 года стали переходить с группового принципа организации лечебного питания (15 лечебных столов) к индивидуальной системе питания на основе «базисной» диеты: при необходимости в нее вносятся дополнения и изменения, определяемые с помощью таблиц продуктов питания или блюд эквивалентного химического состава (3). Медикаментозное лечение 46 Лекарственная терапия должна обеспечить достижение следующих целей: А) при ЯБ, ассоциированной с HP: 1. Ликвидация HP и устранение воспалительной активности хронического гастрита и дуоденита. 2. Снижение или нейтрализация повышенной активности «агрессивных» факторов. 3. Повышение ослабленной активности «защитных» факторов. 4. Ликвидация болей в животе и диспепсических проявлений. 5. Достижение полного рубцевания язв в максимально короткий срок. 6. Нормализация гастродуоденальной моторики. Б) При ЯБ, неассоциированной с HP: те же цели, за исключением пункта 1 с эрадикацией HP. При оценке эффективности противоязвенного препарата или схем препаратов по-прежнему остаются справедливыми критерии, предложенные M. Thompson и соавт. в 1975 году (3). По их мнению, эффективный препарат или сочетание препаратов должны: – быстро купировать симптомы обострения заболевания, – обеспечить в ограниченный срок полное рубцевание язвенного дефекта (по результатам ЭГДС), – предупреждать ближайший рецидив язвы. Среди предложенных трех критериев эффективности препарата или схем препаратов наиболее важным является полное рубцевание язв, доказанное с помощью ЭГДС. При этом рубец должен быть «белым» с невыраженным периульцерозным воспалением вокруг. Первая контрольная ЭГДС должна проводиться через 2 недели (при ЯБДК) и через 3 недели (при ЯБЖ) от начала лечения. Терапия считается эффективной, если размеры язвенного дефекта эа этот срок уменьшились вдвое или образовался рубец. При отсутствии подобной динамики лечение должно быть скорректировано – увеличена доза, добавлен препарат другой группы или произведена замена. Современные сроки рубцевания 47 язвенных дефектов составляют до 4 недель от начала лечения при ЯБДК и 6-8 недель при ЯБЖ [100]. Лечение ЯБ, ассоциированной с HP: Терапию этого заболевания осуществляют согласно рекомендациям четырех Согласительных консенсусов по диагностике и лечению HP (Мастрихт I, II, III, IV); отечественных рекомендаций (1997, 1998, 2000, 2007, 2012). Все рекомендации ориентируют, что для лечения ЯБЖ и ЯБДК в стадии обострения или ремиссии и перед проведением эрадикационой терапии необходимо провести диагностику НР-инфекции. Для этого при проведении ЭГДС необходимо осуществить биопсию из тела (2 образца) и из антрального отдела желудка (2 образца) для определения в них HP методами морфологического исследования с окраской по Гимза и БУТ. Эффективность эрадикации HP после проведенного курса должна обязательно подтверждаться через 4-6 недель результатами тех же исследований. Требования к эрадикационному лечению следующие: лечение должно быть простым, хорошо переноситься и быть доступным по цене; частота эрадикации должна быть выше 80%, побочные реакции не должны быть выше 5%. Согласно рекомендациям IV Маастрихтского соглашения (2010) предлагаются пять схем лечения: 1. Тройная стандартная терапия (бывшая терапия первой линии): – ИПП 40 мг/сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки; если уровень резистентности не превышает 15% , в среднем 10 дней; – ИПП 40 мг/сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки; в среднем 10 дней. 2. Последовательная терапия: ИПП 40 мг/сутки в течение 5 дней + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки (5 дней), затем ИПП 40 мг/сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки (5 дней), итого курс терапии составил 10 дней. 3. Квадротерапия с препарами висмута: ИПП 40 мг/сутки + коллоидный 48 висмут субсалицилат или денол по 240 мг 2 раза + метронидазол 500 мг 3 раза + тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. 4. Квадротерапия без препаратов висмута: ИПП 40 мг/сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. 5. Тройная терапия на основе левофлаксоцина: ИПП 40 мг/сутки + левофлаксоцин 500 мг 2 раза /сутки + амоксициллин 1000 мг/сутки в течение 10 дней. Особые положения: – у пожилых и старых пациентов можно использовать меньшие дозы антибактериальных препаратов; – терапия неосложненной ЯБ может ограничиться только эрадикационным лечением. Последние два пункта относят в разряд особых положений, которые впервые появились в Маастрихт II и были сохранены в настоящих рекомендациях. В то же время при осложненном течении ЯБ после курса эрадикации терапия блокаторами «протонной помпы» продолжается до полного рубцевания язвенного дефекта. Продолжительность терапии в среднем 10 дней. При ЯБ, осложненной кровотечением, в качестве первичной диагностики можно использовать серологический метод с определением в крови антител к HP. Эрадикационное лечение может быть эффективным и неэффективным. Причины неудач эрадикации состоят в следующем: резистентность штамма HP к выбранному антибиотику, несоблюдение сроков и режимов лечения, неверный выбор схемы терапии [159,163, 166]. В настоящее время для повышения эффективности эрадикационной терапии HP активно разрабатываются специфические антибиотики, пробиотики, лечебная и профилактическая вакцины, «генные» препараты [179, 181, 184]. Лечение ЯБ, неассоциированной с HP 49 Подходы [27, 28, 68, 204] при лечении данного заболевания должны быть следующими: – «Комплексный» – используются препараты или схемы препаратов с разным способом введения в сочетании с физиотерапевтическим воздействием. – «Простой» – используется активный противоязвенный препарат, который можно комбинировать с другими препаратами, но в течение достаточно ограниченного времени. – «Симптоматический» (обсуждается; предложен школой гастроэнтерологов из Харькова) – суть его в том, что препарат назначают для купирования ведущего симптома. После купирования симптома дальнейшая терапия прекращается. С возвратом симптома лечение возобновляется. В качестве основной группы рассматриваются блокаторы секреции. Их цель – в течение 24 часов снизить или нейтрализовать повышенную активность «агрессивных» факторов до восстановления равновесия факторов «агрессии» и «защиты». К ним относят 9 групп блокаторов секреции (ганглиоблокаторы, холиноблокаторы, блокаторы карбоангидразы, адреноблокаторы, блокаторы гастриновых рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы гормональной и пептидной природы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, блокаторы «протонной помпы» – БПП), антациды. Среди блокаторов секреции наиболее эффективными являются блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. С появлением БПП в 1987 г. они начали занимать ведущие позиции (БПП эффективно блокируют секрецию и не дают побочных эффектов) [173]. Блокаторы Н2-гистаминовых рецептов обладают меньшим блокирующим эффектом по сравнению с БПП (блокируют секрецию желудка на 35-40%), что для эффективной терапии может оказаться недостаточным. К их показанию служат небольшие размеры язвы (до 1 см), невысокая желудочная секреция, в сочетанном варианте с БПП – при их невысокой чувствительности, при наличии ночных «кислотных прорывов», при экономической невозможности использовать БПП. 50 Принципы лечения этой группы препаратов те же. Лечебную дозу больные получают до полного рубцевания язвы [68, 69], затем доза постепенно снижается. Профилактика проводится в те же сроки, дозы полные. Однако при длительном «поддерживающем» приеме Н2-блокаторов возможно развитие резистентности в связи с потерей чувствительности рецепторов («усталость» рецепторов) и выработкой антител к ним. Блокаторы «протоновой» помпы (БПП) появились в 1987 г. и относятся к девятой группе. Это новый класс антисекреторных препаратов, прототипом которых является производное бензимидазола – омепразол. Препарат характеризуется высокой избирательностью действия. Метаболизируется (в основном) в печени, его метаболиты проникают в париетальные клетки желудка, накапливаются в них и активируются при кислом значении рН. Его активный метаболит (сульфенамид) тормозит Н+/К+ – АТФазу секреторной мембраны париетальных клеток (протонный насос), прекращает выход ионов водорода в полость желудка и блокирует тем самым заключительную стадию секреции соляной кислоты (90-100%). БПП не имеют «синдрома отмены» [186]. Выделяют три поколения этих препаратов. С 1987 г. представителями первого поколения являются производные омепразола – омез, омепрол, ромесек, лосек МАПС, золцер, зероцид, гастрозол, омепразол KRRK, омепразол Акри, омепразол Олайнфарм, омизак, оцид, хелол, омитокс, ультоп. Их эффективная доза составляет 40 мг в сутки. Для препаратов второго поколения с 1992 г. [12, 25], к которым относятся производные пантопразола (контролок, санпраз, панум) и лансопразола (ланзап, ланцид, лансофез), эффективной дозой считается 30-40 мг в сутки. Представителями третьего поколения с 2002 г. [25] являются производные рабепразола (париет, савинпразол) и тенатопразола, у которых эффективная доза составляет 20 мг в сутки. Эзомепразол («нексиум») – левовращающий изомер омепразола в дозе 20 мг 2 раза или 40 мг однократно в сутки – новейший БПП, максимально блокирует секрецию и почти лишен 51 побочных эффектов. С 2000 г. существуют также парентеральные формы БПП – лосек [68]. Препараты этой группы хорошо переносятся, только в единичных случаях у больных отмечаются головная боль, головокружение, метеоризм, послабление стула. Основными показаниями к лечению омепразолом являются ЯБ и другие кислотозависимые заболевания, часто рецидивирующего течения, рецидив язвы анастамоза после резекции желудка по поводу осложненного течения ЯБ, рецидивирующий эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит, синдром ЗоллингераЭллиссона. Важнейшими параметрами для выбора в лечении наиболее оптимального БПП являются: время начала действия и разные дозы препарата, интенсивность, продолжительность кислотосупрессии, стойкость эффекта на протяжении суток, разные формы препарата, которые можно применять в тех или иных (в том числе и ургентных) ситуациях [25]. Антациды обладают нейтрализующим соляную кислоту действием, адсорбирующим влиянием на компоненты желудочного содержимого (желчные кислоты, лизолецитин, почти все виды лекарственных препаратов) и в 50% случаев имеют протективный эффект (обусловлен стимулирующим действием на синтез местных простагландинов – ПГ). В настоящее время отдают предпочтение невсасывающим антацидам, эффект которых обусловлен за счет присутствия в их структуре алюминия гидроксида и магния гидроксида (в разных соотношениях). В настоящее время невсасывающиеся антациды делятся на три группы [68]: 1-я группа – алюминиевая соль фосфорной кислоты (например, фосфалюгель и др.); 2-я группа – алюминиево-магниевые антациды, компоненты которых представлены в разных соотношениях (маалокс, альмагель, магалфил и др.); 3-я группа – алюминиево-магниевые препараты с добавлением алгината (топалкан, топоал, гевискон), безалюминиевые препараты содержащий препарат (ренни – кальция карбонат + магния карбонат). Промежуточное положение 52 занимают антациды, в составе которых есть всасывающиеся и невсасывающиеся компоненты, содержащие нитрат висмута (викрам, викалин, викаир). Антациды назначают через 1 час после еды 3-4 раза в день [68]. Не следует использовать антациды при патологии почек в стадии почечной недостаточности. Их применение почти лишено побочных реакций, а длительность буферного действия делает их достаточно эффективными препаратами. Антациды используют при недостаточном эффекте блокаторов секреции, при снижении дозы блокаторов секреции для предотвращения феномена «рикошета», при малых язвах и невысокой желудочной секреции (гипоацидности, нормоацидности, слабой гиперацидности). Другое направление фармакотерапии заболевания представлено группой препаратов с протективным действием (гастропротекторы или цитопротекторы). Целью действия этих препаратов является повышение активности факторов «защиты» посредством стимуляции секреции местных ПГ, восстановление нарушенной моторики. К ним относят: «чистые» цитопротекторы (производные ПГЕ1 – мизопростил и ПГЕ2 – цитотек; сукральфат, коллоидный висмут субсалицилат/субцитрат – денол), «сосудистые» препараты, антиоксиданты, прокинетики [68]. В настоящее время производные ПГЕ1 (мизопростил, риопростил, арбапростил) и ПГЕ2 (энпростил, цитотек) активно не используются из-за слабого противоязвенного эффекта и выраженных побочных эффектов, их основное применение – пациенты с лекарственными язвами [72,75]. Сукральфат: вентер, антепсин, алсукрал. Таблетки 0,5 и 1,0 г. Препарат представляет собой основную алюминиевую соль сульфатированной сахарозы, напоминающую по структуре гепарин, но лишенную его антикоагулянтных свойств. В содержимом желудка происходит выделение ионов алюминия из молекулы сахарозного октасульфата. Одновременно происходит процесс полимеризации гидрогенсульфата сахарозы с образованием вязкой пастообразной субстанции, которая закрывает эрозии и язвы. Препарат не всасывается, поэтому лишен побочных эффектов (у отдельных больных вызывает сухость во рту, запор, 53 аллергические реакции). Назначают по 1,0 г 4 раза в день или по 2,0 г 2 раза в день через 1 час после еды; поддерживающей «профилактизирующей» дозой является 2,0 г в сутки (можно давать длительно до 2-3 лет). На сегоднешний день является основным профилактическим препаратом, если речь идет о перманентной профилактике. Коллоидный висмут субсалицилат/субцитрат: денол. Применяется для лечения ЯБ как в таблетированной в дозе (по 120 мг 4 раза в день), так и в жидкой форме. При этом таблетка денола в 120 мг растворяется в 1/3 стакана, а 1-2 чайные ложки его жидкой формы – в 15-20 мл воды. Прием препарата через 1 час после еды и перед сном. Противопоказанием к назначению служат беременность и почечная патология [68]. Важным обстоятельством является то, что он эффективен при разных формах и вариантах ЯБ. Денол обладает выраженным антихеликобактерным действием, при этом резистентность к препарату не развивается. Денол используется в схемах эрадикационной терапии как препарат второй линии [10, 13, 100]. Побочные эффекты: обесцвечивание языка, потемнение стула (висмут). Высказываемое ранее предположение о возможности развития висмутовой энцефалопатии не подтвердилось. «Сосудистые» препараты (трентал, эмоксипин) и антиоксиданты (аскорбиновая кислота, дибунол, тонарол) в настоящее время применяются редко и, как правило, в качестве вспомогательных средств в лечении ЯБЖ (особенно у пожилых и старых, у которых имеется сосудистая недостаточность, и у декомпенсированных больных по сердечной недостаточности) [68]. Прокинетики Блокаторы дофаминовых рецепторов Блокаторы центральных рецепторов (догматил, эглонил, сульпирид), блокаторы центральных и периферических рецепторов (производные метоклопрамида – реглан, церукал) в настоящее время применяются осторожно (догматил) или не используются (реглан, церукал) из-за выраженных побочных 54 действий (пролактинемии, лактации и экстрапирамидного синдрома). Блокаторы периферических рецепторов – домперидон (мотилиум пероральный и лингвальный, мотилак пероральный и лингвальный). Механизм действия этого препарата – восстанавливает моторную функцию и тонус сфинктеров (пищеводно-желудочного и желудочно-дуоденального). Назначают его по 10 мг 3 раза в день за 30 минут до еды на срок, который зависит от исходных показаний (в среднем 3-4 недели). Препараты этой группы являются средствами второго ряда в сочетанном варианте лечения. Нельзя назначать их с холинолитиками и производными фенотиазина. Показаны при сочетании ЯБ с ГЭРБ, с задержкой эвакуации из желудка, следствием чего является тошнота, рвота. Побочные эффекты, как правило, не выражены. Таким образом, обозначенные разные группы противоязвенных препаратов не исчерпали своих возможностей и, главное, не отработаны схемы противоязвенных средств в лечении ЯБ, ассоциированной и неассоциированной с НР-инфекцией в СОЖ. Хирургическое лечение Впечатляющие успехи медикаментозного лечения оставили за хирургами лишь осложненное течение ЯБ [193,194]. Если операция проводится планово, то перед операцией больные должны быть тестированы на наличие HP-инфекции и при положительном результате – эрадицированы. Если операция проводится экскренно, то операционный материал (при резекции желудка) подлежит изучению на наличие HP-инфекции, при положительном результате – эрадикация. Если больной оперируется по поводу рака желудка, то должен быть тестирован на HP и при положительном результате – эрадицирован либо до операции, либо после нее. Малоинвазивная хирургия используется для остановки желудочнокишечного кровотечения с помощью ЭГДС; лапароскопические манипуляции при пенетрирующей язве подвергаются активному обсуждению в мировой литературе [53]. 55 Показания к абдоминальной хирургии можно разделить на абсолютные и относительные. К абсолютным показаниям относятся: 1) перфорация язвы; 2) профузное желудочно-кишечное кровотечение; 3) декомпенсированный стеноз, сопровождающийся выраженными эвакуаторными нарушениями; 4) малигнизированная язва желудка. Относительными показаниями являются: 1) многократные желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе; 2) рецидив заболевания после ушивания язвы; 3) большие и гигантские каллезные пенетрирующие язвы желудка. Основным методом хирургического лечения ЯБ остается резекция желудка по Бильрот-2. При ЯБДК широкое распространение получили также органосохраняющие операции с разными типами ваготомий. Диспансеризация ЯБ Врачи разных специальностей привлекаются к ведению больных ЯБ. Больные с впервые обнаруженной ЯБЖ должны быть тестированы на наличие HP-инфекции с помощью «золотого стандарта», должна быть определена желудочная секреция, а при раке желудка – множественные биопсии в количестве 4-6 штук; при положительном тесте на HP проводится эрадикация. В последующем в зависимости от сформировавшегося типа течения ЯБ больной наблюдается (при часто рецидивирующем типе – гастроэнтерологом, при редко рецидивирующем типе – врачом общей практики). При сформировавшемся типе течения болезни в зависимости от состояния СО (кишечная метаплазия, дисплазия) консультируется хирургом либо онкологом; при неоплазии – операция. Больные ЯБДК с редко рецидивирующим и неосложненным течением наблюдаются врачом общей практики 1 раз в 6 месяцев в течение 5 лет, при ремиссии 5 лет больного снимают с активного наблюдения, а при переходе ЯБДК 56 в часто рецидивирующий тип или осложненное течение передают гастроэнтерологу для уточнения причины изменения течения и коррекции терапии. Больные ЯБДК, ассоциированной с HP, часто рецидивирующего и осложненного течения наблюдаются гастроэнтерологом 1 раз в 4 месяца до изменения типа течения язвы на редко рецидивирующий; после успешной эрадикации передаются врачу общей практики, который наблюдает больного 1 раз в 6 месяцев в течение 5 лет, при ремиссии 5 лет пациента снимают с активного наблюдения. Профилактика обострения ЯБ осуществляется следующим образом [43, 44, 75]: – у больных с впервые выявленной язвой формирование типа течения ЯБ определяет степень обсемененности СО HP-инфекцией и интенсивность лечения – профилактика зависит от этого; проводится сезонно (в зависимости от ритма течения ЯБ); – у больных с тяжелой сопутствующей патологией (сердечной, легочной в стадии декомпенсации) профилактика может носить перманентный характер; – у больных ЯБ, осложненной кровотечением, обязательно проводится диагностика HP-инфекции, и при положительном результате проводится эрадикация (до эффекта), последующий динамический контроль с сезонной профилактикой; следует следить за тем, чтобы не применялись препараты с ульцерогенным эффектом действия. Таким образом, представленные данные с большой вероятностью указывают на связь персистенции НР, хронического воспаления СОЖ и, следовательно, разработки особенностей диагностики и лечения с применением разных групп противоязвенных препаратов. Теоретические аспекты этой проблемы будут разрабатываться и дальше. Задача клиники заключается в том, чтобы принять реальность (персистенция НР – хроническое воспаление, особенности диагностики и лечения) и на основании этой реальности разработать алгоритм диагностики и лечения ХГ и ЯБ, ассоциированной и неассоциированной с НР - инфекцией. 57 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для решения поставленных задач изучено 1382 больных и 17 лиц «КГ» на кафедре гастроэнтерологии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ (на базе гастроэнтерологического отделения 51 ГКБ) в срок с 1991 по 2014 годы, 42 пациента - на базе гастроэнтерологических отделений поликлиник 1 и 2 4ГУ МЗ СССР и ГМУ УД Президента РФ в срок от 1980 по 2001 годы (с окраской по Гимза и проведение БУТ биоптатов из ТЖ и ПЖ на HP-инфекцию СОЖ в лаборатории патоморфологии ЦКБ - заведующий д.м.н. Грибунов Ю. П.). 2.1. Общая характеристика больных При постановке диагноза пациенты подвергались тщательному клиническому обследованию с помощью модифицированных клинических тестов по анкете, комплексному лабораторному и инструментальному обследованию (в том числе общий анализ крови, общий анализ мочи, группа крови, биохимическое исследование крови и при необходимости – УЗИ органов брюшной полости, колоноскопия). Лицам КГ и больным осуществляли ЭГДС со взятием диагностических биопсий из ТЖ и ПЖ для окрашивания на НР-инфекцию и морфологического заключения, причем 40% пациентов – диагностическую биопсию из СОЖ и ДК для иммуноморфологического исследования антигенов герпетических вирусов (ЦМВ, ВПГ 1, 2 типа и ВЭБ), и гастродуоденальных G- и D- эндокринных клеток. У части испытуемых определяли показатели кислотной продукции, в основном, методом эндоскопической рН-метрии, концентрации биологически активных веществ и гормонов радиоиммунологическим методом, показатели гуморального и клеточного иммунитета. Обследование проводилось в трехдневный срок и включало: первый день – опрос больного по анкете, осмотр, проведение ЭГДС со взятием диагностических 58 биопсий из СОЖ и ДК, у большей части пациентов – эндоскопической рНметрии; второй день – у части обследуемых исследование желудочного сока методом фракционного желудочного зондирования; третий день – взятие крови из кубитальной вены натощак, через 30 и 60 минут после пробного завтрака. В последующем повторное протокольное исследование больных проводилось в течение суток. Контрольную группу составляли 17 «здоровых» лиц; 512 больных ХГ и 869 – ЯБ. Возраст обследованных – от 16 до 80 лет. Изложенные данные представлены в таблицах 2.1. и 2.2. Таблица 2.1. Характеристика больных с ХГ ФОРМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА Хронический гастрит, в том числе - в динамике с трансформацией в ЯБДК Хронический гастрит Общее НР+ НР- 512 чел. 362 чел. 150 чел. 42 чел. 27 чел. 15 чел. Как следует из таблицы 2.1, среди 512 больных ХГ у 362 человек был ХГ, ассоциированный с НР, и 150 человек имели ХГ, неассоциированный с НР. Среди них у 42 пациента была трансформация ХГ в ЯБДК в срок от 2 лет до 10 лет. Полученные результаты по исследованию больных ЯБ, их делению на формы и варианты (типы) представлены в таблице 2.2. Таблица 2.2. Характеристика больных с ЯБ ФОРМЫ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Язвенная болезнь Общее НР+ НР- 718 чел. 645 чел. 73 чел. – эрадикационное и противоязвенное лечение 333 чел. 283 чел. 50 чел. – динамическое наблюдение 184 чел. 150 чел. 34 чел. 2. ЯБСЯ 41 чел. 24 чел. 17 чел. 3. ЯБЖ, среди них получали 84 чел. 48 чел. 36 чел. – эрадикационное и противоязвенное лечение 23 чел. 23 чел. – – динамическое наблюдение 20 чел. 20 чел. – 1. ЯБДК, среди них получали 59 4. ТГДЯ 26 чел. 16 чел 10 чел. Как видно в таблице 2.2, среди 869 больных ЯБ была ЯБДК у 718 чел., ЯБСЯ – у 41 чел., ЯБЖ – у 84 чел. и ТГДЯ – у 26 человек. Динамическое наблюдение получали 538 пациентов ХГ и ЯБ, из них разные схемы лечения ЯБ (эрадикационное – 300 человек, противоязвенное – 76 человек), в том числе 162 пациента ХГ и ЯБ в динамике наблюдения в срок от 5 до 11 лет (с трансформацией ХГ в ЯБ в течение 10 лет, после успешной эрадикации ЯБЖ в течение 5 лет и ЯБДК в течение 11 лет).. 2.2. Клиническая характеристика «контрольной группы» КГ составили 13 мужчин и 4 женщины в возрасте 20-35 лет, у которых при тщательном клинико-инструментальном обследовании (общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, ЭГДС с диагностической биопсией, а при необходимости – УЗИ и колоноскопия) не было выявлено патологии со стороны желудочного-кишечного тракта. Обследованные этой группы не имели в анамнезе острых и хронических заболеваний внутренних органов. 2.3. Клиническая характеристика больных разных форм хронического гастрита ЭГДС было проведена 513 больным, при этом был установлен диагноз ХГ. Среди них с помощью морфологического исследования в биоптатах обнаружен неатрофический и атрофический гастрит у 512 человек и неизмененная СОЖ – у 1 человека. Среди них бессимптомное течение ХГ отмечено у 153 пациентов. Функциональную желудочную диспепсию (боли и тяжесть, чувство «переполнения» в животе, изжога, отрыжка, тошнота, слюнотечение) имели 270 чел.; кишечную диспепсию – 203 чел., среди них симптомы астено-депрессивного синдрома (общая слабость и пониженная работоспособность, расстройства сна, раздражительность, нарушения сердечно-сосудистой системы – кардиалгию, аритмию, артериальную гипотонию) встретились у 243 чел., симптомокомплекс, 60 схожий с демпинг- синдромом (внезапная слабость, бледность, потливость – возникающие сразу после приема пищи) у 41 чел.; язвеноподобный синдром – у 42 чел.; симптомокомплекс гиперхромной В12-дефицитной анемии (общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, боли и жжение в языке) – у 12 чел., а у 3 из них – еще и парестезии в верхних и нижних конечностях (пернициозная анемия). По полу больные распределились следующим образом: 280 мужчин и 233 женщины. Возраст пациентов колебался в пределах от 21 до 75 лет, составляя в среднем 59,5±9,5 года; при этом 220 чел. были среднего возраста; 293 чел. – пожилого и старческого. Сопутствующие заболевания распределились следующим образом: заболевания системы кровообращения – у 102 чел. (ИБС – 102, и среди них еще гипертоническая болезнь – 61); заболевания органов дыхания – у 32 чел. (хронический бронхит – 24, бронхиальная астма – 8; в том числе пневмосклероз, эмфизема легких – 15); заболевания органов мочеотделения – у 81 чел. (МКБ – 20, хронический пиелонефрит – 7, болезни предстательной железы – 33, миома матки – 21); заболевания органов пищеварения – у 245 чел. (ГЭРБ – 44, хронический бескаменный холецистит – 31, ЖКБ – 35, хронический гепатит – 22, жировой гепатоз – 56, хронический панкреатит – 10, хронический колит 28, СРК – 19); заболевания опорно-двигательного аппарата – у 98 чел. (остеохондроз позвоночника – 98, в том числе деформирующий остеоартроз – 48); прочие заболевания – у 62 чел. (хронический геморрой – 42, сахарный диабет – 8, онкологические болезни – 12). 2.4. Клиническая характеристика больных язвенной болезнью В исследование были включены 843 больных ЯБ в стадии обострения, среди них у 84 чел. была ЯБЖ, у 41 чел. – ЯБСЯ, у 718 чел. – ЯБДК и ТГДЯ – у 26 человек. По полу больные распределились следующим образом: 598 мужчин и 245 женщин. Возраст пациентов колебался в пределах от 18 до 85 лет, составляя в среднем 59,6±7,3 года. Типы течения ЯБ были следующими: впервые обнаруженная язва – 82 чел., редко рецидивирующий – 268 чел., умеренно 61 рецидивирующий – 103 чел., часто рецидивирующий – 400 человек. Наследственность по язвенной болезни прослеживалась у 110 пациентов. Осложнения течения ЯБ были следующие: кровотечение – у 116 чел., стеноз пилородуоденальной зоны – у 97 чел., перфорация или пенетрация язвы – у 79 чел. (в разные сроки течения заболевания). Сопутствующие заболевания распределились следующим образом: заболевания системы кровообращения – у 226 чел. (ИБС – 66 и гипертоническая болезнь – 160); заболевания органов дыхания – у 32 чел. (хронический бронхит – 24, бронхиальная астма – 8); заболевания мочеполовых органов – у 102 чел. (МКБ – 70, хронический пиелонефрит – 7, болезни предстательной железы – 13, миома матки – 20); заболевания органов пищеварения – у 809 чел. (ГЭРБ – 337, хронический бескаменный холецистит – 131, ЖКБ – 85, хронический гепатит – 22, гепатоз – 66, хронический панкреатит – 39, хронический колит – 40, СРК – 89); заболевания опорно-двигательного аппарата – у 218 чел. (остеохондроз позвоночника – 177, деформирующий остеоартроз – 41); прочие заболевания – у 132 чел. (хронический геморрой – 92, сахарный диабет – 28, онкологические болезни – 12). 2.5. Методы исследования (клиника, эндоскопия, морфология и иммуноморфология, кислотная продукция, биологически активные вещества (ПГ1, серотонин, гистамин, ПГЕ2) и гормоны (гастрин, соматостатин), серология Клиническое исследование Больные классифицировались по нозологии согласно МКБ 10-го пересмотра с дополнениями по расшифровке отечественных классификаций [4, 39, 59, 102]. Клинические признаки язвенной болезни были оценены у 843 пациентов по частоте выявления, а некоторые из них по интенсивности. В баллах определялись интенсивность курения (0 – не курит, 1 – выкуривает менее 10 сигарет в день, 2 – 62 более 10 сигарет в день); приема НПВС (0 – не принимает, 1 – употребляет эпизодически от случая к случаю, 2 – принимает периодически: 1 раз в месяц, 3 – употребляет регулярно более раза в неделю), отягощенная наследственность по язвенной болезни (0 – больных не имеет, 1 – болен родной брат или сестра, 2 – болен один из родителей, 3 – больны оба родителя); болевой синдром (0 – болей нет, 1 –слабые, не мешают работать, 2 – умеренные, мешают работать, купируются приемом пищи, 3 – сильные, требуется вмешательство лекарственных средств); диспепсические расстройства (0 – нет или по количеству симптомов: изжога, тошнота, отрыжка, рвота); кишечных проявлений (0 – нет или по количеству симптомов: вздутие живота, урчание и переливание в животе, неустойчивый стул, запоры, понос). Помимо этого были оценены в процентах: пол, группа крови, частота аллергических реакций, причины и сезонность обострений и начало заболевания (бессимптомное, «малосимптомное» и «симптомное»), осложнения (стеноз, пенетрация или перфорация, кровотечение), сопутствующая патология общего характера, эндоскопические данные (НК и/или ГПОД, рефлюкс-эзофагит, хронический гастрит, хронический дуоденит, одиночные и множественные язвы, локализация, величина и глубина язв, периульцерозное воспаление, рубцово-язвенная деформация, ДГР), а также в годах – возраст больных, продолжительность рубцевания язвенного дефекта. Эндоскопическое исследование ЭГДС проводилась сотрудниками отделения эндоскопии 51 ГКБ и кафедры эндоскопии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ. Использованы аппараты GIF-Q10, GIF-Q20, GIF-Q30 фирмы Olympus, видеосистемы Pentax EG-2901 (Япония). Местную анестезию глоточного кольца осуществляли лидокаином в виде аэрозоля, при этом больным с непереносимостью местных анестетиков проводилась лекарственная премидекация общего характера. Целью ЭГДС было установление локализации, размера и стадии язвы, а также получение диагностических биопсий в стороне от язвы из ТЖ в количестве 2 биоптатов ( по малой кривизне и области угла желудка), из ПЖ в количестве 2 биоптатов (отступя от привратника 2-3 см по малой или большой кривизне) и 63 реже – из ДК в количестве 1 биоптата (по малой или большой кривизне) для морфологического исследования и определения степени обсемененности НР инфекцией в СОЖ и в ДК, иммуноморфологического окрашивания и морфометрического подсчета числа стромальных клеток, содержащих герпесвирусы, и гастродуоденальных эндокринных клеток на 1 мм 2 поверхности СО. Верификация инфекции HP осуществлялась «золотым стандартом» с помощью морфологического окрашивания биоптатов по Гимза без дифференцировки и проведения БУТ. Деление больных проводилось в соответствии с критериями, предложенными в 1981 году П. А. Никифоровым. При этом выделялись следующие фазы развития язвы: острая, фаза рубцевания и фаза сформированного (свежего) рубца. Определение размеров язв двенадцатиперстной кишки проводилось согласно классификации, предложенной в 1989 году А. Л. Гребеневым и А. А. Шептулиным: малые – до 0,5 см, средние – от 0,6 до 1,9 см, большие – от 2,0 до 3,0 см [1, 7]. ЭГДС проведена 17 лицам КГ и 1382 больным ХГ и ЯБ, 538 пациентов – после курсов эрадикационного и противоязвенного лечения, в том числе 162 больным – при динамическом наблюдении в срок от 2 до 11 лет (с трансформацией ХГ в ЯБДК до 10 лет, после успешной эрадикации ЯБЖ в течение 5 лет и ЯБДК – до 11 лет). Морфологические (в том числе на выявление степени обсемененности НР-инфекцией) и иммуноморфологические исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки по данным биопсии Морфологическая диагностика осуществлялась в патологоанатомической лаборатории ГКБ 51 (зав. лабораторией к.м.н. Соседко Л. П.). Биоптаты готовили по стандартной методике. Полученные при ЭГДС биопсионные кусочки переносили в маркированные пробирки с 10% нейтральным забуференным формалином и помещали в холодильник при температуре 2-80С. Биоптаты от небольшого количества больных для последующего иммуноморфологического исследования опускали в холодный физиологический раствор, раправляли на указательном пальце и наносили 64 красной поверхностью на фильтровальную бумагу. После чего биоптат опускали в приготовленный раствор, состоящий из 75 мл насыщенного раствора пикриновой кислоты и 25 мл нейтрального формалина на 25-40 минут. Затем переносили в маркированные пробирки с 70% спиртом и помещали в холодильник при температуре 2-80С. Пробирки доставляли в лаборатории в транспортировочном контейнере. Биоптаты в пробирках с 10% нейтральным забуференным формалином переносили в 70% спирт на 1-2 суток и затем все партии биоптатов проводили по спиртам: 96 (1) и 96 (2), 100 (1) и 100 (2) по 20 минут в каждом. В течение 2-3 минут биоптат обезвоживали в смеси из 100 г спирта и хлороформа (1:1), потом в течение 5 минут в хлороформе, заливали в парафин фирмы Fluka (Швейцария). После депарафинизации срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином (для морфологического исследования), а небольшую часть срезов окрашивали иммуногистохимией с применением стрептавидин-биотинового комплекса и пероксидазы хрена, моноклональных антител к раннему антигену ЦМВ и латентному мембранному протеину ВЭБ (фирма DBS, США), поликлональных антител к вирусам ВПГ 1-го, 2-го типов (фирма DBS, США) – у 81 больного; иммуноморфологическим методом Sternberg с использованием антисывороток к гастрину 1-17 и соматостатину 1-14, а также комплекса пероксидаза-антипероксидаза фирмы Miles (Великобретания) – для выявления G- и D-клеток – у 92 пациентов [3, 39]. Количество окрашенных эндокринных клеток подсчитывали в световом микроскопе фирмы «Ампливал» (Германия) при увеличении х400 с помощью морфометрической сетки (размер 0,194 Х 0,194 мм) Г. Г. Автандилова, исследуя в каждом препарате 5-10 полей зрения, и выражали числом клеток на 1 мм2 поверхности слизистой оболочки. Аналогичные депарафинированные серийные срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали по методу Гимзы без дифференцировки для определения степени обсемененности HP. HP окрашиваются в темно-синий цвет и в микроскопе при увеличении х200 хорошо видны в слизи на поверхности эпителия и в глубине желудочковых ямок. Согласно критериям, предложенным профессором 65 Л. И. Аруином и соавторами [4,5], обнаружение в микроскопе до 20 HP в поле зрения оценивали как слабую степень обсемененности (+), от 20 до 50 микробов в поле зрения рассматривали как умеренную степень (++), 50 и более микробов в поле зрения – как выраженную (+++) степень обсемененности HP. Морфологические изменения СОЖ оценивали согласно Хьюстонской классификации (модифицированная Сиднейская классификация) [1, 2, 5]. Классификация оценивает степень и стадию ХГ. Степень характеризует интенсивность воспалительной инфильтрации, а стадия – выраженность атрофии СОЖ в ТЖ и в ПОЖ. Все изменения характеризовались полуколичественно – как отсутствуют, слабые, умеренные и выраженные с применением визуальноаналоговой шкалы (ВАШ), степень дисплазии (неоплазии) – по новой Международной классификации дисплазии СОЖ, принятой в Вене в 2000 году [5]. Оценивали: Активность воспаления СОЖ по инфильтрации нейтрофилами – основной показатель активности ХГ. Выделяли три степени активности воспалительного процесса. При первой степени (слабая или низкая) имеется слабая лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки, преимущественно в верхних слоях СОЖ; при второй (умеренная или средняя) отмечается умеренная лейкоцитарная инфильтрация собственной пластинки, преимущественно до средних слоев СОЖ; третья степень (выраженная или сильная) – значительная инфильтрация собственной пластинки, преимущественно до мышечной пластинки СОЖ. Хроническое воспаление СОЖ – степень инфильтрации собственной пластинки и эпителия плазматическими мононуклеарными клетками без элементами гранулоцитов). (лимфоцитами Выделяли три и степени хронического воспаления СОЖ. При первой степени (слабая) имеется слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки, преимущественно в верхних слоях СОЖ; при второй (умеренная или средняя) отмечается умеренная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками собственной пластинки, преимущественно до средних слоев СОЖ; третья 66 степень (выраженная или сильная) – значительная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки, преимущественно до мышечной пластинки СОЖ. Атрофию (необратимая утрата желез слизистой желудка с замещением их метаплазированным эпителием или фиброзной тканью) с указанием стадии (слабая, умеренная или средняя, выраженная или сильная) и локализации (ТЖ, ПОЖ). Кишечную метаплазию и пилорическую метаплазию фундальных желез. Дисплазию (неоплазию) оценивали с использованием Согласованной Международной классификации эпителиальных неоплазийпищеварительного тракта (1-5 категорий). По одному биоптату из ТЖ и ПЖ для выявления уреазы посредством БУТ (CLO- тест) опускали в пластиковые ячейки, содержащие агаровый гель, мочевину, фенолрот, буфер и бактериостатические вещества. Порядок выполнения теста: – Перед использованием каждая пластиковая ячейка должна быть внимательно рассмотрена (гель должен быть желтого цвета). – Непосредственно перед употреблением пластиковые ячейки необходимо на несколько минут поместить в термостат при температуре +30°-+40°С, так как повышенная температура катализирует химическую реакцию. – Отклеить этикетку, чтобы открыть гель. – Стерильной иглой снять биоптат со щипцов и максимально погрузить его в гель, затем аккуратно разровнять гель. – Заклеить гель этикеткой, обозначить время, когда был опущен образец. – Тест помещают в термостат на 3 часа, далее его оставляют при комнатной температуре на 24 часа. – Окончательный учет результатов теста в течение 24 часов, текущие проверки теста через 20 минут, 1 час, 3 часа, 12 часов, 24 часа. Если уреаза присутствует в биоптате, то при проведении теста происходит извенение цвета геля с желтого на красный (индикатор фенол-рот имеет желтый 67 цвет при рН 6,8 и ярко малиновый при рН 8,4). При этом выделяли слабую реакцию (окрашивание от 3 до 24 часа), умеренную реакцию (окрашивался в срок от 1 до 3 часов) и выраженную реакцию (окрашивался до 1 часа). Изучение продукции соляной кислоты желудком Данное исследование проводилось одним из двух методов: фракционного зондирования в модификации Лепорского за период с 1981 по 1992 гг. и эндоскопической рН-метрией за период с 1993 г. по настоящее время. При исследовании методом фракционного зондирования желудочный сок непрерывно аспирировался установкой на основе послеоперационного отсоса ОП-1 и порции собирались непрерывно в течение 2 часов (каждые 15 минут). С помощью автотитратора «ТТТ-2» и автобюретки «АВИ-12» фирмы Radiometr (Дания) титровалась 0,1 Н раствором NaOH, после чего рассчитывали базальную и стимулированную секрецию, которую выражали в мэкв/ч. В качестве стимулятора использовали пентагастрин (Россия) в дозе 0,1 мкг/6 кг массы тела. На основании этого выделяли в течение 1-го часа базальную кислотную продукцию (БКП) и в течение 2-го часа – стимулированную пентагастрином кислотную продукцию (СКП). Эндоскопическая рН-метрия проводилась с помощью аппарата «Гастроскан-24» (фирма «Исток-Система», г. Фрязино, Россия). Во время ЭГДС оригинальный рН-метрический зонд (П-Э, наружный диаметр 2,4 мм) с измерительными электродами вводился в биопсионный канал эндоскопа. Измерение рН проводится под зрительным контролем с умеренным давлением электрода на СО. Контакт электрода со СО продолжался 5-10 секунд, результаты измерения фиксировались и считывались с индикатора «Гастроскана-24». Для уменьшения раздражения СОЖ и снятия достоверных результатов исследование проводилось с минимальной инсуфляцией воздуха. Проводилось измерение рН в пищеводе, в трех точках ТЖ, в трех точках ПЖ и в трех точках ДК, причем в дальнейшем учитывались средние значения. Уровни рН в базальный период для ТЖ и для ПЖ различны. Для ТЖ: рН<1,5 (гиперацидность, непрерывное кислотобразование), 1,6<рН<2,0 68 (нормоацидность), 2,1<рН<6,0 (гипоацидность) и рН>6,0 (анацидность). Для ПЖ: рН>5,0 (компенсация ощелачивания в ПОЖ), 2,9<рН<4,9 (субкомпенсация ощелачивания в ПЖ) и рН<2,0 (декомпенсация в ПЖ). Данный метод был применен у 321 больного разными формам ХГ, у пациентов ЯБ исходно и у 162 больным после противоязвенного лечения. Определение концентрации биологически активных веществ и гормонов В работе изучались уровни двух гормонов – гастрина и соматостатина, четырех биологически активных веществ – ПГ1, серотонина, гистамина и ПГЕ2 в крови. Определение концентрации данных веществ проводилось радиоиммунологическим методом в сыворотке и плазме крови. Для исследования взятую натощак из кубитальной вены кровь помещали в центрифужные пробирки (около 8 мл), выдерживали 1-2 часа при комнатной температуре и далее центрифугировали в рефрижераторной центрифуге К-23 (Германия) в течение 2025 минут на скорости 3000 оборотов в минуту. Для получения плазмы часть крови помещали в специально охлажденные пробирки, содержащие ингибитор протеина апротинин фирмы «Сигма» (США) и этилендиаминтетрауксусную кислоту в количестве 500 kju/мл крови и 0,7 мг/мл крови соотвественно. Полученную сыворотку и плазму хранили в полистероловых пробирках при температуре -20оС до момента исследования. Для определения уровней гастрина, ПГ1 и серотонина использовались коммерческие наборы фирмы CIS (Франция), гистамин, ПГЕ2 и соматостатин – стандартные наборы фирмы DRG (США). С помощью автоматического гаммасчетчика «Рак-гамма-2» фирмы LKB (Швеция) с приставкой-микропроцессором (дает возможность расчета концентрации веществ в реальном масштабе времени) производился подсчет радиоактивных проб. Далее из двух показателей уровня стимулированного гастрина (в порциях крови, взятой через 30 и 60 минут после пробного завтрака) учитывали максимальный. В каждом опыте применялась контрольная сыворотка крови, дающая возможность устранить погрешности 69 коммерческих наборов. Концентрацию биологически активных веществ и гормонов выражали в единицах, приведенных в разработке фирмы. Отбор типов эндокринных клеток, гормонов и биологически активных веществ производился в зависимости от агонистического или антагонистического влияния на основные «агрессивные» факторы – секрецию соляной кислоты и пепсина (по уровню ПГ1 в крови). В связи с этим часть из них была отнесена к вспомогательным «агрессивным» факторам – это обсемененность HP, число гастродуоденальных G-клеток и концентрация гастрина в крови; часть – к «защитным» факторам: количество гастродуоденальных D-клеток, уровни соматостатина и ПГЕ2 в крови. К факторам, если реализовалась «агрессия», были отнесены ХАГ и ХАД, значительно ослабляющие «защиту» СОЖ и ДК. Серологическое исследование. Серологическое исследование с целью диагностики HP-инфекции в СОЖ при ЯБДК осуществляли с помощью титра антител класса IgG к HP в сыворотке крови. Для исследования у 102 больных натощак из кубитальной вены в центрифужные пробирки брали 8 мл крови, получали сыворотку крови, которую хранили в замороженном виде в пластиковых пробирках в холодильнике при температуре -20оС. После накопления пластиковых пробирок с сывороткой крови в необходимом количестве их размораживали и проводили тест-системы фирмы «Биохит» (Финляндия) и фирмы «Эколаб» (Россия) для выявления антител класса IgG к HP методом прямого иммуноферментного анализа. При этом с помощью спектрофотометра определяли оптическую плотность с последующим переводом по стандартной кривой результатов оптической плотности в титры единиц. Серологическое исследование проводилось на тестовой гастропанели фирмы «Биохит» (Финляндия)с определением уровней антител класса IgG к HP и к париетальным клеткам показателей, базального гастрина-17 и ПГ1 у 180 больных ХГ и ЯБ. У больных утром натощак брали из кубитальной вены 8 мл крови с последующим центрифугированием на центрифуге в течение 15-20 минут на скорости 3000 оборотов в минуту и получением сыворотки. Сыворотку крови в количестве 305 мл разливали в пластиковые пробирки и хранили в холодильнике 70 о при температуре -20 С. Затем по мере необходимости в специальном контейнере перевозили лабораторию замороженную «ДиаЛаб» сыворотку (лицензия крови ЛПМО № в клинико-диагностическую 0055212). Размороженную сыворотку крови больных использовали на тестовой гастропанели фирмы «Биохит» (Финляндия) с помощью диагностикумов «Биохит», для определения уровней антител класса IgG к HP (единица измерения в Ед/мл), антител к париетальным клеткам (единица измерения в Ед/мл), базального гастрина-17 (единица измерения в пмоль/л) и ПГ1 (единица измерения в мкг/мл). При этом референсные значения результатов для антител класса IgG к HP (0,0-9,0 – отрицательные, 9,0-11,0 – сомнительные и >11,0 – положительные), антител к париетальным клеткам (0,0-10,0 – отрицательные, >10,0 – положительные), гастрина-17 (базальный: >2,5, стимулированный: >5,0) и ПГ1 (25,0-125,0). Иммунологическое исследование проводилось у 10 лиц КГ и у 40 больных ЯБ. В крови, взятой натощак, определяли методом радиальной иммунодиффузии концентрации IgA, IgM и IgG (у 40 человек), при ЯБ – методом U. Naskova циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) (у 40 человек), реакцией розеткообразования по Манчинни относительное и абсолютное число В- Т-, CD4и CD8-лимфоцитов (у 38 человек). Показатели гуморального и клеточного иммунитета определяли в лаборатории иммунологии ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ (заведующий – профессор, д.м.н. Ю. И. Резников). Нормальные показатели: число В-лимфоцитов – 10-20% и абсолютное их число в мкл – 200-500, число Т-лимфоцитов – 55-75% и абсолютное их число в мкл – 1000-2000. 2.6. Методы лечения язвенной болезни Эрадикационное и противоязвенное лечение получали 376 пациентов ЯБ, из них 300 больных имели ЯБДК (277 человека) и ЯБЖ (23 человека), ассоциированные с НР; 50 пациентов – ЯБДК, неассоциированную с НР и 26 больных - ТГДЯ. 71 В лечении осуществляются ЯБ, ассоциированных согласно нормативным с HP, тактические рекомендациям подходы Согласительных консенсусов по диагностике и лечению HP, которые проходили в 1996 и 2000 гг. в Маастрихте (Нидерланды), в 2005 и 2010 гг. во Флоренции (Италия); «свои» рекомендации были определены в Москве в 1997, 2000, 2007 и 2012 годах. Лечение ЯБ, неассоциированных с HP, также определяют ряд тактических подходов [68, 70, 72]: «комплексный» (когда используются препараты или схемы препаратов с разным способом введения в сочетании с физиотерапевтическим воздействием). Затем «простой» подход, когда используется безусловно активный противоязвенный препарат, который можно применять в сочетании с другим препаратом, но в течение достаточно ограниченного времени; подход «симптоматического» лечения. Последний метод, впервые предложенный в СССР [68], активно пытаются внедрить за рубежом. При оценке эффективности препарата или схем препаратов по-прежнему остаются справедливыми критерии, предложенные M. Thompson и соавт. в 1975 году [68]. По их мнению, эффективный препарат или схема препаратов должны быстро купировать симптомы обострения болезни, обеспечить в ограниченный срок рубцевание язвы (по ЭГДС) и предупреждать ближайший рецидив язвы. Среди критериев оценки эффективности препарата используются: полное рубцевание язв, доказанное с помощью ЭГДС. Контрольная ЭГДС должна проводиться через 2 недели (при ЯБДК) и через 3 недели (при ЯБЖ) от начала лечения. Терапия считается эффективной, если размеры язвы за этот срок уменьшились вдвое или образовался рубец. При отсутствии подобной динамики лечение должно быть скорректировано – увеличена доза, добавлен препарат другой группы или его замена. Сроки рубцевания язв составляют до 4 недель от начала лечения при ЯБДК [68, 69, 75] и до 6-8 недель при ЯБЖ [69]. Эрадикационное лечение ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированных с HP. Больные, находящиеся в стационаре, соблюдали палатный режим или лечились амбулаторно, получали «щадящую стандартную» диету. 72 Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с НР Результаты исследования эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, амоксициллина) в эрадикационном лечении у пациентов. Больные получали эрадикационное лечение в течение 10 дней. Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса эрадикации. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР 1. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, трихопола) в эрадикационной терапии больных. После обследования пациентам назначалась 10-дневная эрадикационная схема. Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 2. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, амоксициллина – длительность курса в зависимости от степени обсемененности HP СОЖ) в эрадикационной терапии у больных. После обследования пациенты получали эрадикационное лечение в течение 5, 7 и 10 дней – в зависимости от степени обсемененности НР- инфекции желудка. Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 73 3. Результаты изучения (омепразола, кларитромицина, эффективности комбинации препаратов фуразолидона) в эрадикационном лечении у пациентов. Больные получали кларитромицина эрадикацию в течение 7 дней, хотя дозы (500 мг, 750 мг и 1000 мг в сутки) зависили от степени обсемененности НР - инфекции СОЖ (+, ++ и +++). Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 4. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, тинидазола) в эрадикационной терапии у больных в течение 7 дней. Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 5. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразола, вильпрафена, амоксициллина) в эрадикационном лечении у пациентов. После обследования пациенты получали эрадикацию в течение 7 дней. Контрольное завершения исследование проводилось через 4-6 недель после курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 6. Результаты изучения эффективности комбинации препаратов (омепразола, левофлаксацина, амоксициллина) в эрадикационной терапии у больных После обследования пациенты получали эрадикационное лечение в течение 10 дней. 74 Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 7. Результаты (омепразола, изучения эффективности комбинации кларитромицина, амоксициллина и препаратов метронидазолпа) в «последовательном» эрадикационном лечении у пациентов После обследования больные получали эрадикационное лечение в течение 10 дней. Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса эрадикации. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 8. Результаты изучения эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, амоксициллина) в эрадикационном лечении у пациентов осложненного, часто рецидивирующего и неосложненного, редко рецидивирующего течения заболевания. После обследования больные получали эрадикационное лечение в течение 7 дней. Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. 9. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, амоксициллина – антибиотики в половинных дозах) в эрадикационном лечении у пациентов пожилого и старческого возраста После обследования больные получали эрадикационное лечение в течение 10 дней. 75 Контрольное исследование проводилось через 4-6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация считалась достигнутой, если НР не определялся морфологически с окраской по Гимза без дифференцировки и с помощью БУТ в биоптатах СОЖ. Лечение ЯБДК, неассоциированной с НР. Пациенты, находящиеся в стационаре, соблюдали палатный режим или амбулаторно, получали «щадящую стандартную» диету. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, неассоциированная с НР Больные в количестве 50 человек были разделены на две группы в зависимости от уровня кислотности: 1-я группа состояла из 30 больных, у которых при суточной рН-метрии выявлена гиперацидность; получали омепразол по 20 мг 2 раза в день натощак за 30 минут до еды; 2-я группа состояла из 20 больных, у которых при суточной рН-метрии выявлена нормо- и гипоацидность; получали омепразол по 20 мг 1-2 раза в день натощак за 30 минут до еды и денол по 240 мг 2 раза в сутки через 1 час после еды. Терапия назначалась в течение 4-8 недель, с контролем ЭГДС через 4 и 8 недель, до полного рубцевания язвы. Лечение язвенной болезни, ассоциированная и неассоциированная НР, с труднорубцующихся гастродуоденальными язвами (ТГДЯ). Больные в количестве 26 человек (ЯБЖ - 24 чел. и ДК - 2 чел.) были разделены на 3 группы: ТГДЯ в ТЖ (9 чел.), в ПЖ (15 чел.) и в ДК (2 чел.). С началом обострения больные получали лечение (омепразолом, вентером – 18 больных; ранитидином или квамателом, вентером, альмагелем – 8 пациентов). По ходу лечения в средние сроки рубцевания язв не наступило. Это дало основание рассмотреть эти язвы как ТГДЯ. Больные были обследованы иммуногистохимически. Установлено наличие герпетических вирусов (ЦМВ, реже ВРГ 1 и 2 типов, ВЭБ) и начато лечение антивирусным препаратом «Панавир» внутривенно по 5 мл 0,004% раствора препарата через день в течение 10 дней. Всего 5 введений на курс с контролем ЭГДС через 2, 3 и 4 недель, до полного рубцевания язв. 76 В динамике после лечения ЯБ и наблюдения в отдаленный период за течением ХГ и после успешной эрадикационной терапии ЯБ. При этом 538 из 1382 пациента ХГ и ЯБ были обследованы в динамике после различных схем лечения ЯБ (300 человек – эрадикационного; 76 человек – противоязвенного), в том числе 162 пациента ХГ и ЯБ в динамике наблюдения в срок от 2 до 11 лет (с трансформацией ХГ в ЯБДК в течение 10 лет, после успешной эрадикации ЯБЖ в течение 5 лет и ЯБДК в течение 11 лет). 2.7. Методы статистической обработки Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных статистических программ Stats Graphics 2000. Применялся метод анализа таблиц сопряженных признаков с вычислением критерия согласия Хи2 (хи квадрат). Сравнения цифровых данных двух выборок пользовались t-критерием Стьюдента и точного метода Фишера, считая достоверными различия на уровне значимости 95% при р<0,05; для определения средней ошибки процентов целых чисел применяли таблицы В. С. Генеса [39]. Границы нормы для изучаемых показателей определяли по формуле М+2&, где М – среднее арифметическое показателя в контрольной группе, & – среднее квадратичное отклонение. 77 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ Были изучены 513 больных, которым на основании эндоскопического исследования был установлен диагноз ХГ. У 513 пациентов в биоптатах из ТЖ и ПЖ после протравки и окрашивания гематоксилином и эозином определяли состояние СОЖ, окраской по Гимза без дифференцировки и БУТ - степени обсемененности НР- инфекцией. Морфологическим исследованием СОЖ у 512 больных ХГ был подтвержден в 100% случаев: ХНГ (n=215) и ХАГ (n=297), у 1 пациента – неизмененная СОЖ. У 175 больных использовалось иммуноморфологическое окрашивание биоптатов из СОЖ и ДК, при этом у 83 пациентов в биоптатах из ТЖ и ПЖ применялась иммуногистохимия с использованием стрептавидин-биотинового комплекса для выявления антигенов ЦМВ, ВПГ 1, 2 типа и ВЭБ, а у оставшихся 92 пациентов в биоптатах из ПЖ и ДК – иммуногистохимия с ПАП-комплексом для обнаружения G- и D-клеток. Количество окрашенных стромальных клеток, содержащих герпесвирусы, и эндокринных клеток подсчитывали в световом микроскопе фирмы «Ампливал» (Германия) при увеличении х400 с помощью морфометрической сетки (размер 0,194х0,194 мм) Автандилова Г. Г., исследуя в каждом препарате 5-10 полей зрения, и выражали числом клеток на 1 мм2 СОЖ и ДК. Посредством методов фракционного желудочного зондирования и , в основном, эндоскопической РН-метрии определяли показатели кислотной продукции у 60 больных ХГ. Посредством РИА обнаруживали в крови уровни базального ПГ1 у 287 чел., базального и стимулированного гастрина – у 323 и 289 чел. соответственно, базального соматостатина – у 21 пациента. Сыворотку крови у 148 больных ХГ использовали на тестовой гастропанели фирмы Biohit для определения уровня АТ к ПК класса Ig G (норма 0-10,0 Ед/мл), гастрина-17 (норма 3-20 пмоль/л), ПГ1 (норма 40-130мкг/л) и антител к НР класса 78 IgG (норма 4-15 Ед/мл). Кроме того, у 399 пациентов изучали симптомы местных и общих синдромов. Для изучения характера и прогноза течения ХГ в зависимости от наличия или отсутствия НР в СОЖ 512 больных ХГ были разделены на группы с ХГ, ассоциированным с НР (n=362), и ХГ, неассоциированным с НР (n=150). 3.1.1. Хронический гастрит, ассоциированный и неассоциированный с НР-инфекцией У больных ХГ, ассоциированным и неассоциированным с НР, были проведены следующие исследования: изучение степени обсемененности НР и морфологических изменений, количества стромальных клеток, содержащих герпетические вирусы (ЦМВ, ВПГ 1/2 типа, ВЭБ) и числа гастродуоденальных Gи D-клеток в СОЖ, показателей КП, уровней ПГ1, гастрина и соматостатина в крови. 3.1.1.1. Результаты исследования обсемененности НР и морфологических изменений в слизистой оболочке желудка У больных исследовались частота распространенности НР-инфекции и морфологические изменения СОЖ при разных формах ХГ. Полученные данные представлены в таблицах 3.1-3.2. Таблица 3.1. Результаты исследования степени обсемененности НР СОЖ у больных МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХГ Неизмененная СОЖ ХНГ Быстрый уреазный тест ХГ, ассоциированный с HP-инфекцией ТЖ ПЖ П % П % 20 5,5 0 0 141 38, 150 41, 9 4 141 38, 150 41, ХГ, неассоциированны й с HP-инфекцией ТЖ ПЖ П % п % 35 23,2 1 0,7 35 23,2 65 43,0 35 23,2 65 43,0 79 положительная реакция 78 слабая реакция 53 умеренная реакция 22 9 21, 5 14, 6 6,1 выраженная реакция 3 0,8 53 отрицательная реакция 63 15 Окраска по ГИМЗА: 141 положительная р-ция 92 слабая степень (+) 65 умеренная степень (++) 24 17, 0 38, 9 25, 4 17, 9 6,6 выраженная степень (+++) 3 0,8 65 отрицательная реакция 49 0 ХАГ Быстрый уреазный тест положительная р-ция 201 слабая реакция 50 умеренная реакция 14 13, 5 55, 5 18, 5 13, 8 3,8 выраженная реакция 3 0,8 39 отрицательная реакция 134 6 Окраска по ГИМЗА: 201 положительная реакция 67 слабая степень (+) 53 умеренная степень (++) 10 37, 0 55, 5 18, 6 14, 6 2,8 67 135 31 51 150 150 29 56 212 206 87 80 212 212 86 86 4 37, 3 8,6 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 14, 1 14, 6 4,1 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 41, 4 41, 4 8,0 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 15, 5 17, 9 0 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 58, 7 56, 9 24, 0 22, 1 10, 8 1,7 81 58, 7 58, 7 23, 8 23, 8 (-) 53,6 85 56,3 0 0 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 80 выраженная степень (+++) 4 (-) (-) 37, 0 (-) (-) (-) 0 Примечание: *достоверные различия между группами при р<0,05. (-) отрицательная реакция 1,1 40 11, 0 0 134 (-) (-) Как следует из таблицы 3.1, у больных ХГ, ассоциированным с НР, в ТЖ и в ПЖ встречались чаще ХАГ и реже ХНГ и неизмененная СОЖ. У них при ХНГ в ТЖ фиксировались чаще слабая степень обсемененности НР и в 2-3 раза реже – умеренная и выраженная степени обсемененности НР; в то же время в ПЖ, наоборот, обнаруживались чаще умеренная и выраженная степени обсемененности НР и в 2 раза реже – слабая степень обсемененности микробом. У пациентов с ХАГ в ТЖ фиксировались в 4 раза чаще слабая степень обсемененности НР и крайне редко – умеренная и выраженная степени обсемененности НР; в то же время в ПЖ обнаруживались в 2 раза чаще слабая и умеренная степени обсемененности и реже – выраженная степень обсемененности НР. У больных ХГ, неассоциированным с НР, (см. табл. 3.1), как и у больных ХГ, ассоциированным с НР, в ТЖ и в ПЖ встречались в 2-3 раза чаще ХАГ, реже ХНГ и крайне редко неизмененная СОЖ, хотя при этом НР-инфекция отсутствовала. Таким образом, у пациентов с разными морфологическими формами ХГ обнаруживалась определенная закономерность: в ТЖ и в ПЖ одинаково часто ХАГ и реже ХНГ и неизмененная СОЖ. У больных ХГ, ассоциированным с НР, при ХНГ в ТЖ фиксировались чаще слабая степень обсемененности и реже – умеренная и выраженная степени; в то же время у них в ПЖ обнаруживались чаще умеренная и выраженная степени обсемененности и реже – слабая степень обсемененности НР, а при ХАГ в ТЖ и в ПЖ – чаще слабая и умеренная степени обсемененности и реже – выраженная степень обсемененности НР-инфекцией. У больных ХГ, неассоциированным с НР, в ТЖ и в ПЖ встречались в 2-3 раза 81 чаще ХАГ, реже ХНГ и крайне редко – неизмененная СОЖ, хотя при этом НРинфекция отсутствовала. Полученные результаты изменения СОЖ при разных морфологических формах ХГ в зависимости от наличия или отсутствия НР в СОЖ представлены в таблице 3.2. Таблица 3.2. Результаты исследования изменений в СОЖ при морфологических формах ХГ у больных ПОКАЗАТЕЛИ Неизмененная СОЖ Хронический гастрит ХНГ Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация) степень 1 степень 2 степень 3 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация): степень 1 степень 2 степень 3 нет активности ХАГ Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация): степень 1 степень 2 степень 3 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация): степень 1 степень 2 степень 3 нет активности ХГ, ассоциированный с HP-инфекцией ТЖ ПЖ П % П % ХГ, неассоцииров. с HP-инфекцией ТЖ ПЖ П % П % 20 342 141 141 5,5 94,5 38,9 38,9 0 362 150 150 0 100 41,4 41,4 35 116 35 35 23,2 76,8 23,2 23,2 1 215 65 65 0,66 99,3 43,0 43,0 52 72 17 76 14,4 19,9 4,7 20,9 14 44 92 146 3,7 12,1 25,4 40,3 29 5 21 6 19,2 3,3 0,66 3,9 23 8 4 15 15,2 25,2 4,6 9,9 56 17 3 65 201 201 15,4 4,7 0,8 17,9 55,5 55,5 41 50 55 4 212 212 11,3 13,8 15,2 1,1 58,6 58,6 6 0 0 29 81 81 3,9 0 0 19,2 53,6 53,6 15 0 0 50 85 85 9,9 0 0 33,1 56,3 56,3 60 111 30 72 16,6 30,7 8,3 19,9 29 105 78 207 8,1 29,0 21,5 57,2 47 24 10 8 31,1 15,9 6,6 5,3 46 35 4 17 30,5 23,2 2,6 11,3 61 9 2 129 16,9 2,5 0,6 35,6 84 87 36 5 23,2 24,0 9,9 1,4 8 0 0 73 5,3 0 0 48,3 17 0 0 68 11,3 0 0 45,0 82 ПМ КМ 7 28 9,3 7,7 (-) 89 (-) 24,6 9 7 32,1 4,6 (-) 21 (-) 14,0 Примечание: *достоверные различия между группами при р<0,05. Согласно таблице 3.1, для больных ХГ, ассоциированным с НР, в ТЖ характерны редкая неизмененная СО в 5,5% случаев (n=20) и частый ХГ в 94,5% случаев (n=342), среди ХГ – ХНГ в 38,9% случаев (n=141) и ХАГ в 55,5% случаев. Для ХНГ и ХАГ в ТЖ свойственны хроническое воспаление 1-й и 2-й степеней с активностью воспаления, в основном, 1-й степени; для ХАГ – редкие ПМ фундальных желез в 9,3% случаев (n=7 из 103), КМ в 7,7% случаев (n=28). В то же время для больных в ПЖ характерны исключительно ХГ (n=362): ХНГ в 41,4% случаев (n=150) и ХАГ в 58,6% случаев (n=212). Для ХНГ и ХАГ в ПЖ свойственны хроническое воспаление 2-й и 3-й степеней с активностью воспаления всех трех степеней, а для ХАГ – частая КМ в 24,6% (n=89). Для пациентов ХГ, неассоциированным с НР, (табл. 3.2), в ТЖ характерны редкая неизмененная СО в 23,2% случаев (n=35) и частый ХГ в 76,8% случаев (n=116), среди ХГ – редкий ХНГ в 23,2% (n=35) и частый ХАГ в 53,6% случаев (n=81). Для ХНГ и ХАГ в ТЖ свойственны хроническое воспаление, в основном, 1-й и 2-й степеней с активностью воспаления 1-й степени; для ХАГ – частая ПМ фундальных желез в 32,1% случаев, редкая КМ – в 4,6% случаев (п=7). В то же время для больных в ПЖ характерны очень редкая неизмененная СО в 0,7% случаев (n=1) и частый ХГ в 99,3% случаев (n=150): ХНГ в 43,0%% случаев (n=65) и ХАГ в 56,3% случаев (n=85). Для ХНГ и ХАГ в ПЖ свойственны хроническое воспаление 1-й и 2-й степеней с активностью воспаления 1-й степени, а для ХАГ – редкая КМ в 14,0% случаев (n=21). Таким образом, частота встречаемости ХНГ и ХАГ в ТЖ и в ПЖ при двух формах ХГ примерно одинакова: чаще ХАГ и реже ХНГ. При этом при ХГ, ассоциированном с НР, при ХНГ и ХАГ в ТЖ преобладали хроническое воспаление и активность воспаления 1-й и реже 2-й степени, а в ПЖ, наоборот, 83 преобладали хроническое воспаление и активность воспаления 2-й и 3-й степеней; при ХАГе в ТЖ и в ПЖ из элементов «структурной перестройки» преобладала КМ, причем в ТЖ чаще КМ и в ПЖ чаще КМ. При ХГ, неассоциированном с НР, с ХНГ и ХАГ в ТЖ и в ПЖ – преобладали хроническое воспаление и активность воспаления 1-й и реже 2-й степени; при ХАГе из элементов «структурной перестройки» в ТЖ чаще ПМ фундальных желез и реже КМ, а в ПЖ – редкие КМ. 3.1.1.2. Результаты исследования герпетических вирусов (ЦМВ, ВПГ 1/2 типа, ВЭБ) в СОЖ Были изучены 83 больных, страдавших разными типами ХГ, при этом у 26 пациентов типы ХГ сочетались с ТГДЯ, у 57 больных – без ТГДЯ. Исследование 83 больных, имевших типы ХГ, показало, что герпетические вирусы локализовались, в основном, в стромальных и реже – в эпителиальных клетках СОЖ: ЦМВ в ядрах и реже в цитоплазме мононуклеарных клеток (в основном, лимфоцитах, межэпителиальных лимфоцитах) в 85-90% случаев и в ядрах эпителия желез – в 10-15% случаев (рис. 1) у 83 больных (100%); вирус простого герпеса (ВПГ ½ типа) в ядрах и цитоплазме мононуклеарных клеток у 40 из 83 пациентов (48%); ВЭБ в ядрах мононуклеарных клеток у 50 из 83 больных (60%); а сочетание трех вирусов (ЦМВ, ВПГ и ВЭБ) обнаружено у 34 из 83 пациентов (40%). Полученные результаты подсчета числа стромальных клеток, содержащих герпетические вирусы (ЦМВ, ВПГ 1/2 типа, ВЭБ), в СОЖ у больных представлены в таблицах 3.3-3.5. Как видно из таблиц, неассоциированным с НР, у больных ХГ, ассоциированным и в слизистой оболочке ТЖ и ПЖ зафиксировано равномерное распределение клеток, содержащих герпетические вирусы. У них зафиксировано, что число клеток, содержащих ЦМВ, было в 20-30 раз больше количества клеток, содержащих ВПГ 1/2 типа и ВЭБ. 84 У больных с разными типами ХГ в СОЖ количество стромальных клеток, содержащих ЦМВ, представлено в таблице 3.3. Таблица 3.3. Результаты изучения числа стромальных клеток, содержащих ЦМВ, при разных форм и типах ХГ у больных Типы ХГ ЦМВ ТЖ n ПЖ % M±m n % ХГ-ассоциир. НР 43 ХНГ – 69% АГ – 31% 36,1±5,6 43 ХНГ – 25% АГ – 75% ХГ-неассоц. НР 40 ХНГ – 89% АГ – 11% 90,3±13,2* 40 ХНГ – 38% АГ – 62% M±m 29,6±8,8 94,5±12,2* Примечание: *достоверные результаты между группами больных (Р<0,05) Как следует из таблицы 3.3, у больных ХГ, ассоциированным с НР, по сравнению с пациентами, имевшими ХГ, неассоциированный с НР, число стромальных клеток, содержащих ЦМВ, было в 3-4 раза меньше, и на их количество не влияли морфологические формы ХГ (рис. 1, 2). Рисунок 1. С помощью иммуногистохимии обнаружена слабая экспрессия антигена ЦМВ в СО ТЖ с ядерным окрашиванием мононуклеарных клеток (возможно, лимфоцитов), межэпителиальных лимфоцитов у больных ХГ, ассоциированным с НР, при увеличении микроскопа х200 85 Рисунок 2. С помощью иммуногистохимии фиксировалась выраженная экспрессия антигена ЦМВ в СО ТЖ с ядерным окрашиванием мононуклеарных клеток (лимфоцитов), межэпителиальных лимфоцитов и эпителия желез у больных ХГ, неассоциированным с НР, при увеличении микроскопа х200 Полученные результаты подсчета числа стромальных клеток, содержащих ВПГ 1/2 типа и ВЭБ, в СОЖ у больных представлены в таблицах 3.4-3.5. Таблица 3.4. Результаты изучения числа стромальных клеток, содержащих ВПГ 1/2 типа, при разных формах и типах ХГ у больных Типы ХГ ВПГ 1/2типа ТЖ n % M±m n ПЖ % ХГ-ассоциир. НР 43 ХНГ – 69% единичные 43 ХНГ – 25% АГ – 31% АГ – 75% ХГ-неассоц. НР 40 ХНГ – 89% 2,0±0,8 40 ХНГ – 38% АГ – 11% АГ – 62% M±m единичные 2,1±0,8 Примечание: *достоверные результаты между группами больных (Р<0,05). Таблица 3.5. Результаты изменения числа стромальных клеток, содержащих ВЭБ, при разных формах и типах ХГ у больных 86 Типы ХГ ВЭБ ТЖ n ПЖ % M±m n ХГ-ассоциир. 43 ХНГ – 69% единичные 43 НР АГ – 31% ХГ-неассоц. 40 ХНГ – 89% НР 11% АГ – 2,4±0,8 40 % ХНГ – 25% АГ – 75% ХНГ – 38% АГ – 62% M±m единичные 2,6±0,8 Примечание: *достоверные результаты между группами больных (Р<0,05). Как следует из таблиц 3.4-3.5, у больных ХГ, ассоциированным с НР, встречались единичные стромальные клетки, содержащие ВПГ 1/2 типа и ВЭБ, хотя у больных ХГ, неассоциированным с НР, количество этих клеток было увеличенным (табл. 3.4, 3.5). Таким образом, установлено наличие представителей герпетических вирусов у 100% больных (как в стромальных клетках – в основном лимфоцитах, так и реже в эпителии желез – ЦМВ, другие вирусы встречаются реже: ВПГ в 48% и ВЭБ у 60% пациентов). Обнаружена обратная связь между НР и герпетическими инфекциями в СОЖ: у больных с персистенцией НР количество вирусов значительно ниже, чем у пациентов без персистенции НР-инфекции. Можно предположить наличие связи между персистенцией герпетических вирусов в СОЖ и прогрессированием морфологических форм ХГ у ряда больных, имевших пангастрит, неассоциированный с НР. 3.1.1.3. Результаты изучения гастродуоденальных G-и D-клеток У 17 лиц КГ и у 42 больных исследовали число G- и D-клеток в СОЖ и ДК и их соотношение. Полученные результаты морфометрического подсчета гастродуоденальных эндокринных клеток представлены в таблице 3.6. Таблица 3.6. Результаты изучения числа гастродуоденальных G- и D-клеток в СОЖ у больных 87 ПАРАМЕТРЫ КОНТРОЛЬ n=17 ХГ-ассоциир. с HP n=29 ХГ-неассоц. с HP n=13 ТЖ: G-клетки, мм2 0 4,33+11,72 3,85+10,87 D-клетки, мм2 0 0,43+1,36 1,54+7,36 G/D-клеток 0 0,72+2,62 0,38+0,96 ПЖ: G-клетки, мм2 322,00+18,42 387,62+26,97 311,77+15,48** 2 D-клетки, мм 49,94+2,71 40,62+4,00 39,54+ 3,99 G/D-клеток 6,63+0,39 10,32+2,29 9,83+ 1,07* ДК: G-клетки, мм2 34,18+1,46 48,10+6,96* 43,69+2,79 2 D-клетки, мм 19,77+1,41 26,83+3,59 19,69+0,89 G/D-клеток 1,79+0,07 2,20+1,02 2,26+0,65 Примечание: *различия достоверны по сравнению с контролем, **между группами (р<0,05). Как следует из таблицы 3.6, при ХГ, ассоциированном с НР, по сравнению с КГ в ПОЖ отмечена тенденция к увеличению почти в 1,2 раза количества Gклеток и к снижению в 1,2 раза количества D-клеток, при этом соотношение G/Dклеток увеличилось почти в 1,7 раза; в ДК – увеличение в 1,4 раза числа G-клеток и тенденция к повышению в 1,3 раза количества D-клеток. В то же время при ХГ, неассоциированном с НР, по сравнению с КГ в ПОЖ обнаружено при нормальном числе G-клеток относительный дефицит в 1,4 раза количества D-клеток, что зафиксировано в увеличении в 1,6 раза соотношения между клетками. У них по сравнению с КГ в ДК число G- и Dклеток достоверно не изменялось. Между группами зафиксирована гиперплазия пилорических G-клеток (1-я группа) и по сравнению с контролем – относительный дефицит пилорических D-клеток (2-я группа). Таким образом, для больных ХГ, ассоциированным с НР, характерны тенденция к гиперплазии пилорических G-клеток, увеличение количества дуоденальных G-клеток; в то же время для пациентов ХГ, неассоциированным с НР, свойственны нормальное число гастродуоденальных G-клеток и 88 относительный дефицит пилорических D-клеток. Полученные результаты исследования подтверждаются соотношением этих клеток. 3.1.1.4. Результаты исследования кислотной продукции, уровней пепсиногена 1, гастрина и соматостатина в крови У 17 лиц КГ и у больных обеих групп были исследованы показатели кислотной продукции, уровни базального ПГ1, базального и стимулированного гастрина и соматостатина в крови. Полученные результаты изучения представлены в таблице 3.7. Таблица 3.7. Результаты исследования показателей кислотной продукции, уровней ПГ1, базального и стимулированного гастрина, соматостатина в крови у больных ПАРАМЕТРЫ КОНТРОЛЬ n М±м ХГ, ассоц. с HPинфекцией п М±м ХГ, неассоц. с HP-инфекцией п М±м Кислотная продукция: БКП, мэкв/ч 17 2,93+0,54 48 6,05+3,60 12 3,21+2,64 СКП, мэкв/ч 17 11,06+1,04 43 15,19+4,11 9 10,74+4,61 Пепсиноген 1, нг/мл 17 77,61+9,62 202 64,86+8,51 85 60,05+10,44 Гастрин, пг/мл 17 52,93+6,71 229 51,38+9,48 94 49,53+9,02 базальный Стимулированный 17 90,82+9,21 206 92,82+9,11 83 85,37+11,49 Соматостатин, нг/мл 10 39,49+3,31 12 38,94+6,49 9 29,85+4,18* Примечание: *достоверные результаты между группами больных (Р<0,05). Согласно таблице 3.7, при ХГ, ассоциированном с НР, по сравнению с контролем обнаружены тенденции к повышению в 2,2 раза и в 1,4 раза БКП и СКП, при этом уровни ПГ1, базального и стимулированного гастрина, соматостатина в крови достоверно не изменялись. В то же время при ХГ, неассоциированном с НР, в отличие от контроля и больных не зафиксировано изменений уровней ПГ1, базального и 89 стимулированного гастрина в крови, отмечена тенденция к снижению в 1,3 раза концентрации соматостатина в крови, остальные показатели были в пределах результатов КГ. Таким образом, для больных ХГ, ассоциированным с НР, характерны тенденции к кислотной гиперпродукции, нормопепсиногенемия 1, базальная и стимулированная нормогастринемия, нормосоматостатинемия. В то же время для больных ХГ, неассоциированным с НР, свойственны нормальные показатели кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, базальная и стимулированная нормогастринемия, тенденция к гипосоматостатинемии. 3.1.1.5. Результаты изучения клинических проявлений У 148 больных ХГ, ассоциированным и неассоциированным с НР, исследованы клинические симптомы. Полученные результаты представлены в таблице 3.8. Таблица 3.8. Результаты изучения клинических проявлений у больных ХГ Клинические признаки Наличие абдоминальной боли – подложечная область – правое подреберье – левое подреберье – правое+левое подреберье Характер боли: – ноющая , тупая – схваткообразная, острая – разнообразная Интенсивность боли: Варианты хронического Общий ХГ гастрита ХГ-ассоциир. ХГ-неассоц. НР НР n % n % n % 104 100,0 44 100,0 148 100 34 32 8 18 42 28 27 26,0 5 11,0 32 22,0 2 2,0 1 2,0 3 15,5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 28 1 5 27,0 1,0 5,0 6 0 2 14,0 0 5,0 34 1 7 23,0 1,0 5,0 90 – слабая – умеренная – сильная Время появление боли: – ночные – натощак – ранние – поздние Купирование боли – произвольное – антисекреторная терапии – антациды – прокинетики – приемом пищи Чувство тяжести – правое подреберье – левое подреберье – подложечная область – правое+левое подреберье Боль при пальпации – подложечная область – правое подреберье – левое подреберье – правое+левое подреберье Отрыжка Изжога Тошнота Рвота Сухость во рту Слюнотечение Привкус в ротовой полости Аппетит: – сохранен – снижен – повышен Кишечные симптомы Метеоризм Урчание, переливание в животе Тенденция к запорам Тенденция к кашицеобразному стулу Неустойчивый стул (запор/ 19 14 1 18,0 13,0 1,0 7 1 0 2 6 33 5 2,0 6,0 32,0 5,0 0 0 5 3 18 5 8 2 1 24 20 4 0 0 40 0 0 40 0 40 19 11 0 2 0 10 17,0 5,0 7,0 2,0 1,0 23,0 19,0 4,0 0 0 38,0 0 0 38,0 0 38,0 18,0 11,0 0 2,0 0 14,0 84 19 1 26 10 3 26 1 9 16,0 2,0 0 26 15 1 17,5 10,0 1,0 0 0 11,0 7,0 2 6 38 8 2,0 4,0 27,0 5,0 4 0 3 1 0 6 6 0 0 0 13 0 0 13 0 12 12 4 0 0 0 7 9,0 0 7,0 2,0 0 14,0 14,0 0 0 0 30,0 0 0 30,0 0 27,0 27,0 9,0 0 0 0 16,0 22 5 11 3 1 30 26 4 0 0 53 0 0 53 0 52 31 15 0 2 0 17 15,0 3,0 8,0 2,0 1,0 20,0 18,0 5,0 0 0 36,0 0 0 36,0 0 35,0 21,0 10,0 0 1,0 0 12,0 81,0 18,0 1,0 25,0 10,0 3,0 25,0 1,0 34 10 0 7 4 0 5 0 75,0 25,0 0 16,0 9,0 0 11,0 0 118 29 1 33 14 3 31 1 80,0 19,0 1,0 22,0 10,0 2,0 20,0 1,0 9,0 4 9,0 13 9,0 91 диарея) Боли по ходу толстой кишки 0 0 0 0 0 0 Симптомное течение 34 33,0 7 16,0* 42 28,0 Малосимптомное течение 40 38,0 23 52,0* 62 42,0 Бессимптомное течение 16 15,0 14 32,0* 30 20,0 Астенический синдром 20 19,0 8 18,0 28 19,0 Синдром В12-дефицит. анемии 4 4,0 7 16,0* 11 7,9 Примечание: *достоверные результаты между группами больных (Р<0,05). Согласно полученным данным (см. табл. 3.8) для больных ХГ, ассоциированным с НР, характерны преимущественно симптомное и малосимптомное течения заболевания (в 33% и 38% случаев соответственно) с тянущими и тупыми болями в эпигастрии (34% против 15%*), ЯБДК диагностирована у 26% пациентов; в то же время для больных ХГ, неассоциированным с НР, свойственны, в основном, малосимптомное и бессимптомное течения (в 50% и 32% случаев соответственно) с синдромом В12-дефицитной анемии у 14% больных. Таким образом, ХГ клинически протекает чаще латентно и выявляется при скрининговом исследовании. В тех случаях, когда клинические проявления есть, интенсивность симптомов зависит от стадии ХАГ, кислотной продукции и воспалительных изменений СОЖ. Итак, для больных ХГ, ассоциированным с НР, характерны при ХНГ и ХАГ преобладание слабой и умеренной обсемененности в ТЖ, а умеренной и выраженной степеней обсемененности НР в ПЖ, хронического и активного воспаления степени 1-2 в ТЖ, а степени 2-3 в ПЖ, частая КМ, слабая экспрессия антигена ЦМВ в ядрах стромальных клеток, содержащих ЦМВ и единичные клетки, содержащие ВПГ 1-го и 2-го типа и ВЭБ, в СОЖ, тенденция к гиперплазии пилорических и увеличение дуоденальных G-клеток, нормальное число гастродуоденальных D-клеток, тенденция к кислотной гиперпродукции, нормопепсиногенемия 1, нормогастринемия, нормосоматостатинемия, преимущественно симптомное и малосимптомное течение заболевания в 33% и в 92 38% случаях соответственно с тянущими и тупыми болями, с редким синдромом гиперхромной В12-дефицитной анемии в 4% случаев при ХАГ. Для больных ХГ, неассоциированным с НР, свойственно преобладание при ХНГ и ХАГ хронического и активного воспаления 1-2-й степеней в СОЖ, частая ПМ и редкая КМ, выраженная экспрессия антигена ЦМВ, в основном, в ядрах стромальных мононуклеарных клеток и эпителия желез с тенденцией к увеличению стромальных клеток, содержащих ВПГ 1-го и 2-го типа и ВЭБ, нормальное число гастродуоденальных G-клеток, относительный дефицит числа пилорических и нормальное количество дуоденальных D-клеток, кислотная нормопродукция, нормопепсиногенемия 1, нормогастринемия, тенденция к гипосоматостатинемии, преимущественно малосимптомное и бессимптомное течение заболевания в 52% и в 32% случаев соответственно с частым синдромом гиперхромной В12-дефицитной анемии в 16% случаев при ХАГ. Для уточнения диагноза аутоиммунного ХГ были проведены следующие исследования: у 104 из 148 больных был диагностирован ХГ, ассоциированный с НР, при этом у 29 из 104 пациентов обнаружены АТ к ПК; у оставшихся 44 из 148 пациентов зафиксирован ХГ, неассоциированный с НР, при этом у 21 из 44 больных - АТ к ПК. Полученные результаты по исследованию степени обсемененности НР и герпетической инфекций (ЦМВ, ВПГ, ВЭБ) в СОЖ, функциональным показателям у больных представлены в таблицах 3.9, 3.10 и 3.11. Таблица 3.9. Результаты исследования степени обсемененности НР в СОЖ у больных МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХГ ХГ ПОЖ: «неизменная» СО ХГ, ассоциир. с НР с АТ к без АТ к ПК ПК n % n % 29 28 75 72 ХГ, неассоциир. с HP с АТ к без АТ к ПК ПК n % n % 21 48 23 52 0 9 0 0 0 0 0 0 93 ХНГ ХАГ Быстрый уреазный тест положительная реакция слабая реакция умеренная реакция выраженная реакция отрицательная реакция Окраска по ГИМЗА: положительная реакция слабая степень (+) умеренная степень (++) выраженная степень (+++) отрицательная реакция ТЖ: «неизменная» СО ХНГ ХАГ Быстрый уреазный тест положительная реакция слабая реакция умеренная реакция выраженная реакция отрицательная реакция Окраска по ГИМЗА: положительная реакция слабая степень (+) умеренная степень (+4-) выраженная степень (+++) отрицательная реакция Примечание: достоверные 17 12 29 29 11 15 3 0 29 29 11 15 3 0 59 41 28 28 37 52 10 0 28 28 37 52 10 0 23 54 75 75 24 37 14 0 75 75 24 37 14 0 31 72 72* 72 32 49 19 0 72* 72* 32 49 19 0 0 12 21 (-) (-) (-) (-) 21 21 (-) (-) (-) (-) 21 43 57 48 (-) (-) (-) (-) 48 48 (-) (-) (-) (-) 48 17 6 23 (-) (-) (-) (-) 23 23 (-) (-) (-) (-) 23 74 26 52 (-) (-) (-) (-) 52 52 (-) (-) (-) (-) 52 0 0 3 4 0 0 8 35 0 0 37 49* 0 0 11 48 29 100 35 47* 21 100 4 17 29 28 75 72* 21 48 23 52 15 52 57 76* (-) (-) (-) (-) 15 52 41 55 (-) (-) (-) (-) 0 0 14 19* (-) (-) (-) (-) 0 0 2 3 (-) (-) (-) (-) 14 48 18 24* (-) (-) (-) (-) 29 28 75 72* (-) (-) (-) (-) 15 52 57 76* (-) (-) (-) (-) 15 52 41 55 (-) (-) (-) (-) 0 0 14 19* (-) (-) (-) (-) 0 0 2 3 (-) (-) (-) (-) 14 48 18 24* (-) (-) (-) (-) различия *внутри группы и **между группами при р<0,05. Как следует из таблицы 3.9, среди 29 пациентов с ХГ, ассоциированным с НР, и с АТ к ПК в ТЖ фиксировался ХАГ (100%), а в ПЖ установлены чаще ХАГ и несколько реже ХНГ. У них при ХАГ в ТЖ обнаруживались слабая степень обсемененности НР (52%) и отсутствие НР в СОЖ (48%), в то же время в ПЖ, наоборот, фиксировались чаще умеренная и выраженная степени обсемененности микробом, реже – слабая степень обсемененности микробом. 94 У 75 больных с ХГ, ассоциированным с НР, и без АТ к ПК (см. табл. 3.9) в ТЖ обнаруживались одинаково часто ХНГ и ХАГ, реже «нормальная СО». В то же время в ПЖ встречались часто ХАГ и в 2,5 раза реже ХНГ. У них в ТЖ фиксировались чаще слабая степень обсемененности НР и в 2,5 раза реже – умеренная и выраженная степени обсемененности микробом. В то же время в ПЖ, наоборот, чаще – умеренная и выраженная степени обсемененности НР и в 2 раза реже – слабая степень обсемененности микробом. Как видно в таблице, среди 21 больного с ХГ, неассоциированным с НР, и с АТ к ПК в ТЖ фиксировался ХАГ (100%), а в ПЖ – чаще ХАГ (57%) и реже ХНГ (43%). У 23 пациентов с ХГ, неассоциированным с НР, и без АТ к ПК (табл. 3.9) в ТЖ обнаруживались чаще ХНГ (48%), реже ХАГ (17%) и «нормальная СО» (35%). В то же время в ПЖ фиксировались чаще ХНГ (74%) и реже ХАГ (26%). Таким образом, у больных с ХГ, ассоциированным с НР, и с АТ к ПК в ТЖ фиксировался ХАГ со слабой степенью обсемененности НР и при отсутствии НР, а в ПЖ – часто ХАГ и реже – ХНГ с умеренной и выраженной степенью обсемененности НР, реже – со слабой степенью обсемененности НР. При этом у пациентов с ХГ, ассоциированным с НР, и без АТ к ПК в ТЖ обнаруживались одинаково часто ХНГ и ХАГ, реже «нормальная СО» со слабой степенью обсемененности НР, реже – с умеренной и выраженной степенями обсемененности НР. У больных с ХГ, неассоциированным с НР, и с АТ к ПК в ТЖ фиксировался ХАГ, а в ПЖ – чаще ХАГ и реже ХНГ. В то же время у пациентов с ХГ, неассоциированным с НР, и без АТ к ПК в ТЖ обнаруживались чаще ХНГ, реже – ХАГ и «нормальная СО»; у них в ПЖ фиксировались чаще ХНГ и реже ХАГ. Для решения задачи о связи между обсемененностью НР – и герпетическими инфекциями в СОЖ были исследованы 33 больных с ХГ и АТ к ПК и 27 пациентов с другими формами ХГ без АТ к ПК. В группе больных с ХГ и АТ к ПК – 13 больных были инфицированы НР, 10 больных не имели 95 персистенции НР и 10 пациентам была проведена успешная эрадикация НР (трехкомпонентная схема эрадикации больным была назначена в поликлинике по месту жительства, следуя последним Маастрихтстким соглашениям). Результаты изучения герпесвирусов иммуногистохимическим методом в СОЖ у пациентов представлены в таблице 3.10. Таблица 3.10. Результат количественного изучения стромальных клеток, содержащих герпетические вирусы у пациентов. Вид вирусов Отдел желудка ХГ с АТ к ПК, ХГ с АТ к ПК, ХГ с АТ к ПК, ассоц. с НР неассоц. с НР неассоциир. с НР (после эрадикации) n % n % n % ЦМВ ТЖ 13 100 10 100 10 100 ПЖ 13 100 10 100 10 100 ВПГ ТЖ 4* 31 7 70 6 60 ПЖ 4* 31 7 70 6 60 ВЭБ ТЖ 7* 54 8 80 7 70 ПЖ 7* 54 8 80 7 70 Примечание: * р<0,05 различия достоверны между АХГ с НР и АХГ без НР. В группе больных с ХГ и АТ к ПК герпесвирусы в СОЖ были обнаружены у всех 33 больных (100%). У 33 пациентов (100%) был выявлен антиген ЦМВ, у 17 больных (52%) выявлен антиген к ВПГ 1-го и 2-го типов, у 22 пациентов (64%) – антиген к ВЭБ, сочетание двух вирусов (ЦМВ и ВПГ 1-го и 2-го типов) – у 17 (52%) больных, сочетание ЦМВ и ВЭБ – у 22 больных (64%), трехвирусных инфекций – у 16 больных (50%). У больных ХГ, ассоциированным с НР, и с АТ к ПК число стромальных клеток, содержащих ЦМВ, было 34,1±5,8 кл/мм2 в ТЖ и 30,5±4,5 кл/мм2 в ПЖ. Число стромальных клеток, содержащих ВПГ и ВЭБ было мало – в пределах от 0 до 3 кл/мм2. У больных с ХГ, неассоциированным с НР, и без АТ к ПК и с ХГ с АТ к ПК после успешной эрадикации число стромальных клеток, содержащих ЦМВ, увеличилось в 3-4 раза и составило 85±5,6 кл/мм2 в ТЖ и 96 ПЖ. Число стромальных клеток, содержащих ВПГ и ВЭБ, также увеличилось, но в меньшем количестве, чем ЦМВ, и составило 8,4±3,6 кл/мм2 в ТЖ и ПЖ. В другой группе ХГ без АТ к ПК – 17 больных были с ХГ, ассоциированным с НР, и 10 человек – с ХГ, неассоциированным с НР. Результаты изучения герпесвирусов иммуногистохимическим методом в СОЖ представлены в табл. 3.11. Таблица 3.11. Результаты количественного исследования клеток, содержащих герпесвирусы, у больных. Вид вирусов Отдел желудка ХГ с НР ХГ без НР n % n % ЦМВ ТЖ 17 100 10 100 ПЖ 17 100 10 100 ВПГ ТЖ 5 29,4 5 50 ПЖ 5 29,4 5 50 ВЭБ ТЖ 9 52,9 7 70 ПЖ 9 52,9 7 70 Примечание: * р<0,05 различия достоверны между АХГ с НР и АХГ без НР. Как видно из представленных данных, в группе больных с ХГ, ассоциированным с НР, – ЦМВ диагностирован у всех больных в ТЖ и ПЖ, ВПГ 1/2 типа – у 29,4% пациентов и ВЭБ – у 52,9% больных. В группе больных с ХГ, неассоциированным с НР, также у 100% пациентов обнаружен ЦМВ в ТЖ и ПЖ, доля ВПГ 1-го и 2-го типов составила 50% больных и ВЭБ – 70% пациентов. В группе пациентов с ХГ, ассоциированным с НР, без АТ к ПК количество стромальных клеток, в основном лимфоцитов, было 33,8±4,8 кл/мм 2 в ТЖ и 29,5±5,5 кл/мм2 – в ПЖ. Число стромальных клеток, содержащих ВПГ и ВЭБ, было мало – в пределах от 0 до 3-4 кл/мм2. У больных с ХГ, неассоциированным с НР, без АТ к ПК число стромальных клеток, содержащих ЦМВ, увеличилось в 3-4 раза и составило 84±4,6 кл/мм2 в ТЖ и ПЖ. Число стромальных клеток, содержащих ВПГ и ВЭБ, также увеличилось, но в меньшем количестве, чем ЦМВ, и составило 7,6±3,8 кл/мм2 в ТЖ и ПЖ. 97 Таким образом, для больных ХГ, ассоциированным с НР, и с АТ к ПК свойственно равномерное распределение герпетических вирусов в СОЖ, при этом количество стромальных клеток, содержащих ЦМВ, в 10-20 раз больше аналогичных клеток, содержащих ВПГ 1/2 типа и ВЭБ. В то же время для пациентов ХГ, неассоциированных с НР, с АТ к ПК (истинный аутоиммунный ХГ, ХГ после успешной эрадикации) число стромальных клеток, содержащих ЦМВ, увеличено в 3-4 раза с прокрашиванием ядер ряда эпителиальных клеток и тенденцией к повышению количества клеток, содержащих ВПГ 1/2 типа и ВЭБ. Итак, установлено наличие разных представителей герпетических вирусов у больных (ЦМВ; реже встречаются – ВПГ 1-2 типа и ВЭБ). Стромальные клетки (лимфоциты), содержащие герпесвирусы, распределены равномерно в ТЖ и в ПЖ. При этом обнаружена обратная связь герпесвирусов и НР-инфекции: наличие НР в СОЖ сопровождалось значительным снижением ЦМВ-клеток и, наоборот, отсутствие НР в СОЖ, в том числе и после успешной эрадикации НР, приводило к значительному увеличению ЦМВ-клеток, а также тенденцией к увеличению стромальных клеток, содержащих ВПГ 1/2- го типов и ВЭБ. У больных с разными типами ХГ полученные результаты по показателям функциональной активности представлены в таблице 3.12. Таблица 3.12. Результаты исследования показателей КП, уровней ПГ1 и базального гастрина-17 в крови у больных Параметры ХГ, ассоциированный с НР с АТ к ПК Кислотная продукция гиперацидность нормацидность гипоацидность анацидность Уровень ПГ 1 мг/мл гиперпепсиногенемия без АТ к ПК ХГ, неассоциированный с НР с АТ к ПК без АТ к ПК n 23 % 52 n 29 % 28 n 75 % 72* n 21 % 48 6 14 9 0 21±8 48±9 32±9 0 21 46 8 0 28±5 61±6 11±4 0 0 0 5 24±10 12 57±11 4 19±10 7 14 2 0 30±10* 61±10* 9±6* 0* 8 28±8 29 39±6 3 3 13±7 18±8 98 нормопепсиногенемия 11 38±9 42 56±6 7 30±10 20 87±7* гипопепсиногенемия 10 34±9 5 7±3* 11 52±11 0 0* Уровень гастрина 17 гипергастринемия 9 32±9 4 5±2* 16 76±10 6 26±9* нормогастринемия 16 55±9 59 77±5 3 14±8 12 52±11* гипогастринемия 7 24±8 12 16±4 2 10±7 5 22±9 Примечание: *достоверные результаты между группами больных (Р<0,05). Как следует из таблицы 3.12, для больных ХГ, ассоциированным с НР, и с АТ к ПК характерны, в основном, нормоацидность, нормопепсиногенемия с гипопепсиногенемией, гиперацидностью, нормогастринемия и гиперпепсиногенемией; реже – гипоацидность нормогастринемией и с реже – гипергастринемией и гипогастринемией. У больных ХГ, ассоциированным с НР, и без АТ к ПК имели место нормоацидность с гиперацидностью, нормопепсиногенемия с гиперпепсиногенемией и нормогастринемией и реже – гипоацидность, гипопепсиногенемия, гипогастринемия с гипергастринемией. В то же время для больных ХГ, неассоциированным с НР, и с АТ к ПК свойственны гипоацидность нормопепсиногенемией, с анацидностью, гипергастринемия и гипопепсиногенемия реже – с нормоацидность, гиперпепсиногенемия, нормогастринемия с гипогастринемией. Для пациентов с ХГ, неассоциированным с НР, и без АТ к ПК характерны нормоацидность с гиперацидностью, нормопепсиногенемия, нормогастринемия и реже – гипоацидность, гиперпепсиногенемия, гипергастринемия с гипогастринемией. Клинической особенностью в группе пациентов ХГ с АТ к ПК, ассоциированным с НР, в отличие от больных с ХГ без АТ к ПК, ассоциированного с НР, выявляется чаще гиперхромная В12-дефицитная анемия (7% против 0%). Клиническими особенностями в группе пациентов ХГ, неассоциированным с НР, с АТ к ПК, по сравнению с группой больных ХГ без АТ к ПК были симптомы желудочной диспепсии (47% против 13%), астенического синдрома (24% против 13%), гиперхромной В12-дефицитной 99 анемии (29% против 0%) и язвенной болезни желудка (14% против 0%). При этом у них чаще встречалось малосимптомное течение заболевания (61% против 39%), бессимптомное течение заболевания (59% против 19%) и ЯБДК (30% против 0%). Итак, изученные показатели позволяют определить больных с разными формами ХГ, последующие исследования позволяют установить морфологические формы и функциональное состояние слизистой оболочки. Форма и выраженность ХГ определяют клинические проявления. Для больных ХГ, ассоциированным с НР, с АТ к ПК характерен болевой синдром в эпигастрии умеренной интенсивности, синдром кишечной диспепсии и частая ЯБДК. Больным ХГ, неассоциированным с НР, с АТ к ПК свойственно малосимптомное течение заболевания с частыми симптомами желудочной диспепсии, астенического синдрома, гиперхромной В12-дефицитной анемии и ЯБЖ. Больным ХГ, неассоциированным с НР, без АТ к ПК характерно бессимптомное течение заболевания и частая ЯБДК (наличие которой свидетельствовало о сохраненной КП). В связи с полученными результатами исследований были выделены основные типы ХГ: аутоиммунный ХГ тела (25 чел., из них 13 чел. – НР- ассоциированный, 12 чел. – НР-неассоциированный), ХГ антрума, НРассоциированный (50 чел.), ХГ антрума, НР-неассоциированный (22 чел.), хронический пангастрит (51 чел., из них 41 чел. – НР-ассоциированный, и 10 чел. – НР-неассоциированный)). 3.1.1.6. Обсуждение полученных результатов Изучение больных ХГ показало, что, независимо от форм ХГ (ХНГ, ХАГ), в разных отделах желудка фиксируется определенная закономерность: слабая (или низкая) степень обсемененности НР-инфекцией, как правило, совпадает с 12-й степенями хронического и активного воспаления СОЖ; наоборот, выраженная (высокая) степень обсемененности НР – со 2-3-й степенями хронического и активного воспаления в СОЖ. Многие авторы обнаруживали подобную закономерность [15, 45, 57]. Из элементов «структурной перестройки» 100 при ХАГе в ПОЖ фиксировалась КМ и реже ДЭ, а в ТЖ – ПМ фундальных желез и реже КМ. В то же время ряд авторов [10, 16] обнаруживали в ТЖ, в основном, КМ и крайне редко – ПМ фундальных желез. В этой связи было обоснованным деление ХГ на ХГ, ассоциированный с НР, (362 чел.) и ХГ, неассоциированный с НР, (150 чел.). Для определения особенностей течения ХГ, свойственного каждой из двух форм ХГ, приведены морфологические, функциональные и эндокринные исследования. Обнаружено, что для пациентов ХГ, ассоциированного с НР, в СОЖ свойственны зависимость между степенями обсемененности НР и степенями хронического и активного воспаления в СОЖ как при ХНГ, так и при ХАГе. Некоторые авторы отметили аналогичную закономерность [22, 24]. Из элементов «структурной перестройки» при ХАГе в ТЖ и ПЖ чаще фиксировалась КМ и реже – ПМ фундальных желез. Некоторые авторы [63] обнаружили аналогичную частоту встречаемости КМ при ХАГе, хотя частота встречаемости ПМ в ТЖ ими не фиксировалась. Для них характерны тенденция к гиперплазии пилорических G-клеток и гиперплазия нормопродукция, дуоденальных нормопепсиногенемия 1, G-клеток, базальная а также и кислотная стимулированная нормогастринемия, нормосоматостатинемия. Хотя одни авторы [48, 49, 87] у таких больных обнаруживали кислотную гиперпродукцию и гипергастринемию в крови, в то же время другие авторы [74] такой закономерности не фиксировали. Как было показано, у больных ХГ, неассоциированным с НР, в отличие от пациентов с другим вариантом ХГ, независимо от морфологических форм ХГ (ХНГ, ХАГ) преобладали 1-2-я степени хронического и активного воспаления в СОЖ; при ХАГе в ПОЖ реже фиксировалась КМ и при ХАГе в ТЖ чаще обнаруживали ПМ фундальных желез. Полученные результаты о взаимосвязи хронического и активного воспалений при разных формах ХГ подтверждаются некоторыми авторами [27, 28]. Интересно, что частота встречаемости ХНГ и ХАГ совпадает с аналогичными формами у больных ХГ, ассоциированным с НР. При этом не ясно, что определяет при этой форме ХГ появление частого ХАГа и элементов «структурной перестройки». Согласно данным Кононова А. В. [50, 51] 101 факторы вирулентности НР и АТ к ПК имеют одновременными точками воздействия сразу две группы генов эпителиальной клетки желудка: Shh, который обусловливает атрофию эпителия желез; и СДХ-1, СДХ-2, вызывающий КМ. В этой связи изучение АТ к ПК у этого варианта ХГ крайне необходимо. Также для больных ХГ, неассоциированным с НР, характерны нормальное число гастродуоденальных G-клеток и относительный дефицит пилорических D-клеток, нормальные показатели кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, базальная и стимулированная нормогастринемия и главное – тенденция к гипосоматостатинемии. Следует отметить, что обнаружение у этой группы больных относительного дефицита соматостатина (подтвержденного функционально и морфологически) позволяет в дальнейшем формировать группы риска по возникновению ЯБ. Проведенное исследование еще раз подтвердило, что ХГ – это не клиническое, а клинико-морфологическое (по отечественным представлениям) или морфологическое (по европейским взглядам) понятие. На основании изученных 148 больных установлено, что в клинической практике встречаются все формы ХГ. Клинические проявления встречаются почти у всех больных, но они не позволяют установить форму ХГ, но только предположить его наличие, а лечебные подходы и тактика ведения больных в целом зависят от характера, формы и выраженности ХГ. Так, ХГ, ассоциированный и неассоциированный с НР, требует разной фармакотерпии; аутоиммунный ХГ в ТЖ также нуждается в разной фармакотерапии и разной тактике ведения (интенсивность иммунной напряженности, выраженность атрофии, дисплазии, метаплазии); наличие АТ к «протонному насосу» и фактору Кастла – требуют и разной интенсивности наблюдения, и разной фармакотерапии; состояние КП требует соответствующего выбора блокатора секреции – либо антацида, либо регулятора моторики. Разный патогенез имеют и осложнения, такие как ГЭРБ: в одних случаях рефлюкс щелочной, при сохраненной секреции – кислый, и помощь больным осуществляется с 102 использованием разных препаратов (блокаторы секреции либо препараты урсодезоксихолевой кислоты). Таким образом, используемый в работе набор исследований является необходимым и достаточным для того, чтобы установить диагноз ХГ, определить его форму, стадию, осложнения и выбрать адекватное лечение. Больные ХГ, ассоциированным с НР (антральный гастрит), и имеющие АТ к ПК (пангастрит) характеризуются: умеренной и выраженной стадией атрофии СО в ТЖ и умеренной стадией атрофии ПОЖ; слабой степенью обсемененности НР в ТЖ, умеренной и слабой степенью обсемененности НР в ПОЖ; нормацидностью и гипоацидностью; нормопепсиногенемией 1 – у 38% больных, гипопепсиногенемией 1 – у 34% пациентов и гиперпепсиногенемией 1 – у 27% больных; уровнем гастрина-17: снижен у 24% больных, нормальный у 55% и повышен у 31% пациентов. Больные ХГ, ассоциированным с НР, и без АТ к ПК характеризуются: умеренной и выраженной стадией атрофии слизистой ПОЖ и умеренной и слабой атрофией в ТЖ; слабой и умеренной степенью обсеменнености НР в ТЖ и ПОЖ; нормацидностью и гиперацидностью; нормопепсиногенемией – у 56% больных и гиперпепсиногенемией 1 – у 39% пациентов; нормогастринемией – у 79% больных и гипогастринемией – у 16% больных. Больные ХГ, неассоциированным с НР, и с АТ к ПК характеризуются: выраженной стадией атрофии в ТЖ и поверхностным гастритом в ПОЖ; гипоацидностью и анацидностью, гипопепсинегенемией – у 48% больных и нормопепсиногенемией 1 – у 33% пациентов, реже гиперпепсиногенемией – у 19% больных; гипергастринемией – у 76% пациентов и реже нормогастринемией – у 14% больных. Больные ХГ, неассоциированным с НР, и без АТ к ПК, названным нами «промежуточным» вариантом гастрита с началом заболевания в молодом и среднем возрасте, характеризуются: «нормальной» слизистой оболочкой и поверхностным гастритом, реже слабой стадией атрофии, поверхностным гастритом и реже – умеренной и слабой стадией атрофии в ПОЖ; 103 нормацидностью и гиперацидностью, редко гипоацидностью; нормопепсиногенемией – у 87% и реже гиперпепсиногенемией – у 13% пациентов; норма – у 68% пациентов и реже – гипергастринемией и гипогастринемией (26% и 21% соответственно). 3.2. Язвенная болезнь Обследовано 843 больных, которым на основании клинического, эндоскопического и морфологического исследований был поставлен диагноз ЯБ, при этом у 84 чел. – ЯБЖ, у 41 чел. – ЯБСЯ, у 718 чел. – с ЯБДК. В дальнейшем проспективное ежегодное наблюдение на протяжении 5 лет за больными включало: ЭГДС с биопсиями из ТЖ и ПОЖ для оценки состояния СОЖ, установления обсемененности НР (морфологическим с окраской по Гимза и БУТ) и анализа морфологических изменений в динамике в зависимости от присутствия НР-инфекции. За период наблюдения после курса эрадикации оценивали динамику морфологических изменений СОЖ и клинического состояния пациентов. 3.2.1. Язвенная болезнь желудка Исследовано 84 пациента, при этом у них ЯБ локализовалась исключительно в ТЖ (ЯБЖ). 3.2.1.1. Язвенная болезнь, ассоциированная и неассоциированная с НР Среди 84 больных имела место ЯБЖ, ассоциированная с НР (48 чел.) и ЯБЖ, неассоциированная с НР (36 чел.). 3.2.1.1.1. Результаты изучения степени обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ у пациентов У больных исследовались частота распространенности НР - инфекции и состояние морфологических изменений в СОЖ при разных формах ЯБЖ. Полученные результаты этих исследований представлены в таблицах 3.13. и 3.14. 104 Таблица 3.13. Результаты исследования степени обсемененности НР СОЖ с помощью морфологической окраски по Гимза и проведением БУТ у больных МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХГ ЯБЖ НРассоциированная ТЖ ПЖ n % n % 0 0 0 0 48 100 48 100 Неизмененная СОЖ Хронический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): положительная реакция: 31 65 слабая 27 56 умеренная 4 8 выраженная 0 0 отрицательная реакция 17 35 Окраска по ГИМЗА: положительная реакция 31 65 слабая степень (+) 27 56 умеренная степень (++) 4 8 выраженная степень (+++) 0 0 отрицательная реакция 17 35 Хронический неатрофический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): положительная реакция: 12 25 слабая 10 21 умеренная 2 4 выраженная 0 0 отрицательная реакция 3 6 Окраска по ГИМЗА: положительная реакция 12 25 слабая степень (+) 10 21 умеренная степень (++) 2 4 выраженная степень (+++) 0 0 отрицательная реакция 3 6 Хронический атрофический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): положительная реакция: 19 40 слабая 17 35 ЯБЖ НРнеассоцииров. ТЖ ПЖ n % n % 1 3 0 0 35 97 36 100 48 23 21 4 0 100 48 44 8 0 0 0 0 0 35 0 0 0 0 97 0 0 0 0 36 0 0 0 0 100 48 23 21 4 0 100 48 44 8 0 0 0 0 0 35 0 0 0 0 97 0 0 0 0 36 0 0 0 0 100 27 12 12 3 0 56 25 25 6 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 22 0 0 0 0 19 0 0 0 0 53 27 12 12 3 0 56 25 25 6 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 22 0 0 0 0 19 0 0 0 0 53 21 11 44 23 0 0 0 0 0 0 0 0 105 умеренная 2 4 9 выраженная 0 0 1 отрицательная реакция 14 29 0 Окраска по ГИМЗА: положительная реакция 19 40 21 слабая степень (+) 17 35 11 умеренная степень (++) 2 4 9 выраженная степень (+++) 0 0 1 отрицательная реакция 14 29 0 Примечание: то же самое, что в таблице 3.1. 19 2 0 0 0 27 0 0 75 0 0 17 0 0 47 44 23 19 2 0 0 0 0 0 27 0 0 0 0 75 0 0 0 0 17 0 0 0 0 47 Согласно таблице 3.13 у больных ЯБ, ассоциированной с НР, в ТЖ чаще встречался ХАГ (33 чел.) и реже отмечался ХНГ (15 чел.), а в ПЖ, наоборот, чаще фиксировались ХНГ (27 чел.) и реже обнаруживался ХАГ (21 чел.). У них при ХНГ в ТЖ чаще фиксировались слабая степень и реже – умеренная степень обсемененности НР, в ПЖ, наоборот, чаще – умеренная и выраженная степени обсемененности НР. В то же время у больных ЯБ, неассоциированной НР, в ТЖ чаще встречался ХАГ (27 чел.) и реже отмечался ХНГ (8 чел.), а в ПЖ, наоборот, несколько чаще фиксировался ХНГ (19 чел.) и несколько реже обнаруживался ХАГ (17 чел.). Полученные результаты изменений СОЖ при разных формах ХГ в зависимости от наличия или отсутствия НР- инфекции представлены в таблице 3.14. Таблица 3.14. Результаты изменений в СОЖ у больных МОРФОЛОГ ИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХГ ЯБ, HP ЯБ, HP ТЖ ПЖ ассоциированна неассоциирова я нная ТЖ ПЖ ТЖ ПЖ p χ2 p χ2 n % n % n % n % 0 0 0 1 3 0 0 0,885 0,02 1,000 0,000 Неизмененная 0 1 5 5 СОЖ Хронический 48 100 48 100 3 97 36 100 0,885 0,02 1,000 0,000 5 1 5 5 гастрит Неатрофическ 15 31 27 56 8 22 19 53 0,502 0,45 0,925 0,009 0 ий гастрит Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация) 106 степень 1 1 2 0 0 1 3 0 0 1,000 0,000 5 5 степень 2 9 19 15 31 6 17 13 36 1,000 0,000 5 5 степень 3 5 10 12 25 1 3 6 17 0,359 0,841 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация) степень 1 13 27 12 25 1 3 0 0 0,008 7,088 степень 2 2 4 12 25 6 17 13 36 0,119 2,421 степень 3 0 0 3 6 1 3 6 17 0,885 0,021 Атрофически 33 69 21 44 27 75 17 47 0,701 0,147 й гастрит Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация) степень 1 1 2 1 2 0 0 0 0 1,0005 0,0005 степень 2 20 42 18 38 13 36 10 28 0,772 0,0847 степень 3 12 25 2 4 14 39 7 19 0,2618 1,2642 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация) степень 1 17 35 11 23 0 0 0 0 0,0008 степень 2 2 4 9 19 13 36 10 28 0,0012 степень 3 0 0 1 2 14 39 7 19 0,0005 17 0 0 11 31 1 3 0,2149 Пилорическа 8 13,866 12,216 1,543 1,5436 1,000 0,000 5 5 0,815 0,055 0,514 0,426 0,004 0,389 0,242 0,925 8,558 0,742 1,371 0,009 1,0005 0,0005 0,4926 0,4833 0,0596 3,5497 0,0068 0,4748 0,8854 0,8854 7,5867 0,512 0,0215 0,0215 я метаплазия 16 33 14 29 10 28 9 25 0,7595 0,0944 0,8606 0,0316 Кишечная метаплазия Примечание: то же самое что в таблице 3.2. Как следует из таблицы 3.14, у больных ЯБ, ассоциированной с НР, в ТЖ и в ПЖ при ХНГ и ХАГ чаще фиксировались 2-я и 3-я степени хронического воспаления, а также 1-я и 2-я степени активности воспаления и крайне редко – 1-я степень хронического воспаления и 3-я степень активности воспаления. При ХАГ в ТЖ чаще обнаруживался КМ и реже – ПМ, и в ПЖ – КМ. В то же время у больных ЯБ, неассоциированной с НР, в ТЖ и в ПЖ при ХНГ и ХАГ чаще обнаруживались 2-я и 3-я степени хронического воспаления и активности воспаления. При ХАГ в ТЖ чаще встречался ПМ и реже – КМ. Таким образом, для больных ЯБ, ассоциированной с НР, свойственны в СОЖ преобладание ХАГ с КМ и реже – ПМ, ХНГ со слабой и реже умеренной степенями обсемененности НР с 1-й и 2-й степенями хронического и активного 107 воспаления (ТЖ); чаще ХНГ и реже ХАГ с КМ с умеренной и выраженной степенями обсемененности НР со 2-й и 3-й степенями хронического и активного воспаления (ПЖ). Для больных ЯБ, неассоциированной с НР, в СОЖ при ХНГ и ХАГ чаще фиксировались 2-я и 3-я степени хронического и активного воспаления, а при ХАГ в ТЖ имело место преобладание ПМ над КМ. 3.2.1.1.2. Результаты исследования числа гастродуоденальных G - и D клеток У 17 лиц КГ и у 29 больных исследовали число G- и D-клеток (кл/мм2) в слизистой оболочке ТЖ, ПЖ и ДК. Полученные результаты представлены в таблице 3.15. Таблица 3.15. Результаты изучения числа гастродуоденальных G- и Dклеток у больных. ПАРАМЕТРЫ Контроль ЯБ, ассоциированная с НР (n=14) ТЖ: G-клетки, мм2 0 33,14±20,35 2 D-клетки, мм 0 3,93±4,54 G/D-клеток 0 2,47±2,55 ПЖ: G-клетки, мм2 322,00+18,42 337,92±17,51 2 D-клетки, мм 49,94+2,71 26,50±2,97* G/D-клеток 6,63±0,39 13.01±2,64 ДК 34,18+1,46 55,00±5,43* G-клетки, мм2 2 19,77+1,44 30,00±3,31* D-клетки, мм 1,79±0,07 1,77±0,29 G/D-клеток Примечание: то же самое, что в таблице 3.6. ЯБ, неассоциированная с НР (n=15) 37,.00±8,80 6,50±2,52 2,23±4,62 274,50±14,60** 28,00±6,37* 9,16±2,35 58,00±4,55* 28,50±6,66 2,78±5,57 Согласно данным, у больных обеих групп в ТЖ в очагах ПМ фундальных желез обнаружены единичные G- и D-клетки. По сравнению с КГ у пациентов ЯБ, ассоциированнлй с НР, отмечено при нормальном числе G-клеток снижение 108 в 1,5 раза числа пилорических D-клеток, что привело к увеличению соотношения G/D-клеток, в то же время в ДК отмечена гиперплазия G- и D-клеток. У больных ЯБ, неассоциированной с НР, по сравнению КГ отмечены тенденция к снижение в 1,3 раза количества G-клеток (данные носили недостоверный характер) и в 1,6 раза – числа D-клеток в ПОЖ, гиперплазия дуоденальных Gклеток. У них по сравнению с больными ЯБ, ассоциированной с НР, число пилорических G-клеток было достоверно меньше. Таким образом, для больных ЯБ, ассоциированной с НР, свойственны нормальное число G-клеток и дефицит числа D-клеток в ПОЖ, гиперплазия дуоденальных G- и D-клеток. Для больных ЯБ, неассоциированной с НР, характерны гипоплазия количества G- и дефицит числа D-клеток в ПЖ, гиперплазия дуоденальных G-клеток. 3.2.1.1.3. Результаты изучения функциональных показателей У 17 лиц КГ и у больных исследовали показатели кислотной продукции (27 чел.), уровней ПГ1 (34 чел.), базального и стимулированного гастрина (33 чел.), серотонина (25 чел.), гистамина (13 чел.), ПГЕ2 и соматостатина (15 чел.). Полученные результаты представлены в таблице 3.16. Таблица 3.16. Результаты исследований функциональных показателей у больных ЯБЖ, ассоциированной и неассоциированной с НР Факторы Параметры Агрессивн- Желудочная ые секреция БКП, мэкв/ч СКП, мэкв/ч Пепсиноген 1, пг/мл Гастрин, пг/мл базальный пиковый Серотонин, пг/мл Контроль ЯБ, ассоциир. с НР ЯБ, неассоциир. с НР 2,93±0,54 11,60±1,40 77,61±9,62 1,71±2,60 3,5±2,50* 108,63±14,80 1,9±2,21 6,02±3,97 72,81±9,61 52,93±6,71 90,82±9,21 131,20±10,30 88,20±7,40* 118,95±10,60* 197,65±14,20* 90,04±8,69* 134,6±19,47 215,17±12,73* 109 Гистамин, пг/мл ПГЕ2, пг/мл Защитные 51,33±6,34 2040,92±46,8 82,6±7,00* 1700,1±10,30* 30,8±3,30 Соматостатин, пг/мл 39,42±3,31 Примечание: то же самое, что в таблице 3.7. 39,3±3,88** 1556,1±7,1* ** 19,4±4,46* ** Как следует из таблицы, у больных ЯБ, ассоциированной с НР, по сравнению с КГ отмечена тенденция к снижению показателей БКП и уменьшение СКП, повышение уровней ПГ1 в 1,5 раза (данные недостоверны), базального и стимулированного гастрина в 1,6 и 1,3 раза, серотонина в 1,5 раза и гистамина в 1,4 раза, а также снижены ПГЕ2 в 1,2 раза и отмечена тенденция к снижению соматостатина в 1,3 раза (данные носили недостоверный характер). В то же время у пациентов ЯБ, неассоциированной с НР, по сравнению с КГ отмечена тенденция к снижению показателей кислотной продукции без изменения уровня ПГ1 в крови, повышены уровни базального и стимулированного гастрина (в отношении стимулированного гастрина данные были недостоверны) в 1,6 раза и 1,4 раза, серотонина в 1,6 раза, а также тенденция к уменьшению концентрации гистамина в 1,3 раза, снижены ПГЕ2 в 1,4 раза и соматостатина в 2 раза в крови. При этом по сравнению с аналогичными показателями больных ЯБ, ассоциированной с НР, достоверно снижены уровни ПГ1, ПГЕ2 и соматостатина в крови. Таким образом, для больных ЯБ, ассоциированной с НР, характерны нормальные показатели БКП и снижение СКП, нормопепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия, гипопростагландинемия неассоциированной продукции, с и НР, нормосоматостатинемия. присущи нормопепсиногенемия гипергистаминемия, Для больных нормальные показатели 1, базальная ЯБ, кислотной гипергастринемия, гиперсеротононимия, нормогистаминемия, выраженные гипопростагландинемия Е2 и гипосоматостатинемия. 110 3.2.1.1.4. Результаты исследования клинических проявлений у больных Среди 84 больных ЯБЖ имели ЯБ, ассоциированную с НР, 48 человек, и ЯБ, неассоциированную с НР, – 36 человек. Полученные результаты представлены в таблице 3.17. Таблица 3.17. Исследование клинических проявлений у больных ЯБТЖ, ассоциированной и неассоциированной с НР Клинические признаки 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЯБЖ, ассоциир. с HP ЯБЖ, неассоц. с HP n % n % средний возраст 51,97±4,88 51,81±3,98 мужской пол 36 75,0 30 83,0 женский пол 12 25,0 6 17,0 Характер течения ЯБ: ЧРТ 18 38,0 16 45,0 УРТ 6 12,0 3 8,0 РРТ 14 29,0 8 22,0 ВВ 10 21,0 9 25,0 6,81±0,56 5,10±0,44 Длительность заболевания Начало обострения: симптомное 34 71,0 17 47,0* малосимптомн. 14 28,0 18 52,0* бессимптомное 0 0 0 0 Боли: характер и время появления натощак 12 25,0 17 47,0* без связи с пищей 4 8,0 3 8,0 ночные 10 21,0 7 19,0 поздние 6 13,0 2 6,0 после еды 18 38,0 12 33,0 ранние 4 8,0 4 11,0 дневные 6 13,0 0 0 Локализация болей нет 5 10,0 4 11,0 эпигастральн. обл. 40 84,0 28 78,0 правое подреберье 1 2,0 1 3,0 левое подреберье 1 2,0 2 6,0 другая область 1 2,0 1 3,0 Интенсивность болей нет 5 10,0 4 11,0 χ2 ρ кр.χ2 0,426 0,426 0,514 0,514 0,174-2,004 0,499-5,732 0,174 0,065 0,217 0,035 0,676 0,799 0,641 0,851 0,283-1,981 0,314-8,767 0,476-4,425 0,252-2,478 0,049 0,054 1,003-7,431 0,134-1,015 3,869 3,708 3,565 0,0005 0,0005 0,486 0,0275 0,0033 0 0,0005 0,641 0,0005 0,056 0,0005 0,0005 0,059 1,0005 1,0005 0,485 0,87 0,958 0 0,133-1,033 0,172-6,124 0,329-3,664 0,402-18,721 0,441-3,281 0,139-3,811 0 1,0005 0,424 1,0005 0,814 1,0005 0,195-4,563 0,522-7,089 0,02-28,28 0,013-5,53 0,102-43,776 1,0005 0,195-4,563 111 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 слабая 14 29,0 14 умеренная 22 46,0 12 сильная 6 13,0 5 очень сильная 1 2,0 1 Иррадиация болей нет 43 90,0 31 есть, из них: 5 10,0 5 спина 3 6,0 3 правое 1 2,0 1 подреберье левое подреберье 1 2,0 1 сердце, за грудину 0 0 0 другое 0 0 0 Диспепсические проявления изжога 16 33,0 10 тошнота 15 31,0 14 отрыжка 14 29,0 14 рвота 9 19,0 8 другие 12 25,0 10 Кишечные симптомы запоры 12 25,0 7 поносы 2 4,0 5 запоры/поносы 0 0,0 0 метеоризм 7 15,0 9 Нервно-психические проявления да 16 33,0 12 Начало болезни до 20 3 6,0 1 20-30 7 15,0 2 старше30 38 79,0 33 Сезонность обострения нет 0 0,0 2 есть 48 100,0 34 зима 13 27,0 13 весна 17 36,0 5 лето 5 10,0 6 осень 13 27,0 10 Группа крови I(0) 19 40,0 15 II(A) 12 25,0 13 III(B) 14 29,0 7 IV(AB) 3 6,0 1 Курение да 46 96,0 34 39,0 33,0 14,0 3,0 0,392 1,002 35,69 0,0005 0,531 0,317 0,0005 1,0005 0,36-1,58 0,45-1,26 0,212-3,747 0,02-28,28 86,0 14,0 8,0 3,0 0,0217 0,0217 0,0005 0,0005 0,884 0,884 1,0005 1,0005 0,312-6,179 0,162-3,205 0,109-4,947 0,02-28,28 3,0 0 0 0,0005 0 0 1,0005 0 0 0,02-28,28 0 0 28,0 39,0 39,0 22,0 28,0 0,034 0,247 0,492 0,0143 0,0017 0,759 0,619 0,483 0,907 0,972 0,458-3,721 0,262-1,947 0,234-1,779 0,245-2,666 0,292-2,576 19,0 14,0 0,0 25,0 0,115 1,432 0 0,851 0,735 0,232 0 0,357 0,431-4,506 0,034-1,723 0 0,149-1,74 33,0 0,0005 1,0005 0,363-2,764 3,0 5,0 92,0 0,0497 0,936 1,595 0,825 0,334 0,207 0,202-59,95 0,499-21,709 0,069-1,535 5,0 95,0 36,0 14,0* 17,0 28,0 0 (-) 0,419 3,881 0,264 0,0005 0 (-) 0,517 0,0489 0,607 1,0005 0 (-) 0,234-1,843 1,005-12,13 0,137-2,424 0,33-2,83 42,0 36,0 19,0 3,0 0,0005 0,742 0,583 0,049 1,0005 0,389 0,445 0,825 0,347-2,425 0,207-1,675 0,546-5,454 0,202-59,95 94,0 0,0005 1,0005 0,023-9,84 112 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 интенсивность, 0,82±0,06 1,12±0,02 средний балл длительность, 25,08±2,07 26,09±0,19 годы Прием 19 40,0 16 44,0 алкоголя % интенсивность, 0,61±0,04 0,92±0,05 баллы Отягощенная наследственность да 14 29,0 8 22,0 нет 34 71,0 28 78,0 10 21 8 22,0 Аллергия 19,0 1 3,0* Осложнения ЯБ: 9 стеноз 0 0 0 0 пенетрация/перф. 0 0 0 0 кровотечение 9 19,0 1 3,0* Сопутствующие заболевания нет 9 19,0 7 19,0 органы 4 8,0 5 14,0 пищеварения другие органы 26 54,0 13 36,0 сочетание 9 19,0 11 31,0 НК и/или ГПОД 19 40,0 12 33,0 Рефлюкс9 19,0 7 19,0 эзофагит Гастрит (в т.ч. 48 100, 36 100,0 эрозивный) 0 Дуоденит (в т.ч. 19 40,0 14 39,0 эрозивный) Множественные 5 10,0 4 8,0 язвы Одиночные язвы 43 90,0 32 88,0 Локализация язв: 5 10,0 1 3,0 угол передняя стенка 5 10,0 2 5,0 задняя стенка 7 15,0 11 32,0* малая кривизна 15 31,0 11 32,0 большая 0 0 0 0 кривизна Деформация: 6 13,0 0 0 желудка ДК 0 0 0 0 Дуодено-гастраль 36 75,0 30 83,0 рефлюкс Примечание: то же самое, что в таблице 3.8. 0 0 0 0 0 0 0,05 0,823 0,311-2,154 0 0 0 0,217 0,217 0,0005 3,1698 0 0 4,005 0,641 0,641 1,0005 0,0501 0 0 0,0456 0,47-4,42 0,226-2,099 0,28-2,97 0,0005 0,21 1,0005 0,646 0,28-3,27 0,115-2,69 2,019 0,997 0,1293 0,0005 0,155 0,319 1,0005 1,0005 0,789-5,59 0,169-1,614 0,22-3,24 0,22-3,24 0,0005 1,0005 0 0,0005 1,0005 0,38-2,74 0,0005 1,0005 0,17-6,12 0,0005 0,3593 1,0005 0,5492 0,18-3,92 0,31-76,88 0,1595 3,1306 0,0111 0 0,6901 0,0568 0,9186 0 0,31-15,78 0,10-1,10 0,41-3,40 0 0 0 0 0 0,0005 0 1,0005 0 0,28-3,27 0 0 113 Как видно в таблице 3.17, для больных ЯБЖ, ассоциированной с НР, характерны часто и редко рецидивирующие типы течения с симптомным началом обострения, с умеренными и сильными болями после еды и натощак, ночными, весенними рецидивами ЯБ и кровотечением в анамнезе, 0(1) и В(3) группы крови; а для пациентов ЯБЖ, неассоциированной с НР, присущи часто и редко рецидивирующие типы течения с малосимптомным началом обострения, со слабыми и умеренными болями в животе натощак, с частыми тошнотой и рвотой, отрыжкой, метеоризмом и поносами, летними и зимними обострениями с язвами на задней стенке, 0(1) и А(2) группами крови. По остальным 80 показателям достоверной разницы между группами не отмечено. Таким образом, для больных ЯБЖ, ассоциированной с НР, характерны часто и редко рецидивирующие типы течения с симптомным началом обострения, с умеренными и сильными болями после еды и натощак, ночными, весенними рецидивами ЯБ с кровотечением в анамнезе, 0(1) и В(3) группами крови, частым ДГР (75%); гипергастринемия, снижение СКП, гиперпепсиногенемия гиперсеротонинемия, 1, гипергистаминемия, гипопростагландинемия и нормосоматостатинемия; нормальное число G-клеток и дефицит числа D-клеток в ПЖ, гиперплазия дуоденальных G- и D-клеток; в СОЖ преобладание ХАГ с КМ и реже ПМ, ХНГ со слабой и реже умеренной степенями обсемененности НР с 1-й и 2-й степенями хронического и активного воспаления (ТЖ); чаще ХНГ и реже ХАГ с КМ с умеренной и выраженной степенями обсемененности НР со 2-й и 3-й степенями хронического и активного воспаления (ПЖ). Для больных ЯБЖ, неассоциированной с НР, свойственны часто и редко рецидивирующие типы течения с малосимптомным началом обострения, со слабыми и умеренными болями в животе натощак, с частыми тошнотой и рвотой, отрыжкой, метеоризмом и поносами, летними и зимними обострениями с язвами на задней стенке, 0(1) и А(2) группами крови, частым ДГР (83%), нормальными показателями кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, базальная 114 гипергастринемия, гиперсеротононимия, нормогистаминемия, гипопростагландинемия и гипосоматостатинемия; тенденция к гипоплазии количества G- и дефицит числа D-клеток в ПЖ, гиперплазия дуоденальных Gклеток; в СОЖ при ХНГ и ХАГ чаще фиксировались 2-я и 3-я степени хронического и активного воспаления, а при ХАГ в ТЖ имело место преобладание ПМ над КМ. В качестве клинического примера приводится история болезни больного: Больной С-в, 58 лет, рабочий, история болезни 816. Находился в гастроэнтерологическом отделении 51 ГКБ с 12.01.99 по 20.02.99 с диагнозом: язвенная болезнь с локализацией язвы в теле желудка, НР-ассоциированная, в стадии обострения; ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, симптоматическая артериальная гипертония. При поступлении больной предъявлял жалобы на тупые боли в эпигастральной области, возникающие через 15-30 минут после еды, иррадиирующие в межлопаточное пространство и проходящие после еды; изжогу, тошноту, склонность к запорам; эпизодические головные боли и головокружение, иногда боли за грудиной, проходящие после приема нитроглицерина. Из анамнеза: вышеописанные жалобы беспокоят с 1969 года. При рентгенологическом исследовании желудка была заподозрена язва без последующего подтверждения на ЭГДС; лечился амбулаторно по поводу ХГ. В 1974 г. у пациента при рентгенологическом обследовании желудка обнаружена язва, лечился в стационаре. Затем перенес 2 обострения и последние 3-4 года – ежегодные обострения заболевания. С начала января 1999 г. появились вышеописанные жалобы: отмечал связь обострений болезни с употреблением алкоголя. Курит по 1 пачке сигарет в течение 40 лет, употребляет алкоголь, аллергическая крапивница на прием 1 таблетки но-шпы. При поступлении в стационар у больного общее состояние удовлетворительное. Со стороны сердечнососудистой, дыхательной систем патологии не обнаружено. Частота дыхания 18 в минуту, пульс 68 в минуту, артериальное давление 170/80 мм рт. ст. Язык обложен белым налетом, живот при пальпации мягкий, умеренно болезнен при глубокой пальпации в 115 эпигастральной области, печень и селезенка не увеличены. Со стороны других систем патологии не отмечено. Данные лабораторных исследований при поступлении: общий анализ крови – Нв 130 г%л, лейкоциты 6200, СОЭ – 9 мм; группа крови 1(0), резус- положительная. Биохимия крови: общий холестерин 6,70 ммоль/л, сахар – 5,55 ммоль/л, общий билирубин – 7,67 ммоль/л, калий – 4,87 ммоль/л, ACT – 0,82 мкмоль/л, ЩФ – 10,77 мкмоль/л, амилаза – 7,50 ед./л. Со стороны общего анализа мочи и кала патологических изменений не обнаружено. Исследование желудочной секреции методом фракционного зондирования от 14.01.1999: БКП – 0,2 мэкв/ч, СКП – 3,0 мэкв/ч. Радиоиммунологическое исследование от 15.01.97: ПГ1 – 73,0 пг/мл, ПГЕ2 – 1809,3 пг/мл, базальный гастрин – 166,3 пг/мл, стимулированный пищей гастрин – 177,0 пг/мл, соматостатин – 28,8 пг/мл. ЭГДС от 13.01.99: пищевод свободно проходим, слизистая оболочка не изменена, кардия смыкается полностью. В желудке много слизи и желчи, слизистая оболочка местами отечная и гиперемированая, по большой кривизне на границе верхней и средней трети тела видна язва до 1,2 см с выраженным периульцерозным воспалением и налетом фибрина. Антральный отдел и привратник без особенностей. Луковица двенадцатиперстной кишки не изменена, в просвете – желчь. Заключение: язва желудка в острой фазе, поверхностный гастрит. Взяты диагностические биопсии из тела (на противоположной стороне от язвы), препилорического канала желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. Морфологическое заключение от 18.01.99: в слизистой оболочке ТЖ явления выраженного атрофического гастрита с почти сплошной пилорической метаплазией и наличием в ней единичных микробных тел HP (в среднем 5-7 микробов в поле зрения) (+); в эпителии – G-клетки 15 кл/мм2, D-клетки 10 кл/мм2. В слизистой оболочке ПЖ – умеренно выраженный поверхностный гастрит, умеренное количество микробных тел HP (в среднем 28 микробов в поле зрения) (+); в эпителии пилорических желез – G-клетки 540 кл/мм2, D-клетки 30 116 кл/мм . В двенадцатиперстной кишке явления диффузного неатрофического 2 дуоденита; в эпителии крипт – G-клетки 60 кл/мм2, D-клетки 35 кл/мм2. ЭКГ от 01.02.1999: синусовый ритм, умеренные изменения миокарда, гипертрофия левого желудочка. Итак, у больного обострение язвенной болезни желудка протекает с типичными клиническими симптомами и спровоцировано злоупотреблением алкоголя на фоне ослабления «агрессивных» факторов (резкое снижение кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперплазия пилорических G-клеток) и выраженного снижения «защитных» факторов (гипопростагландинемия Е2, гипосоматостатинемия, дефицит числа пилорических D-клеток, распространенный ХАГ. 3.2.2. Язвенная болезнь сочетанной локализации с язвами в теле желудка и в двенадцатиперстной кишке Исследованию были подвергнуты 41 больной ЯБСЯ в стадии обострения. 3.2.2.1. Язвенная болезнь сочетанной локализации, ассоциированная и неассоциированная с НР Среди 41 больного ЯБСЯ у 24 пациентов обнаружена ЯБ, ассоциированная с НР, и у 17 больных – ЯБ, неассоциированная с НР. 3.2.2.1.1. Результаты исследования степени обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ Полученные результаты исследования степени обсемененности НР и морфологических изменений в СОЖ и в ДК представлены в табл. 3.18 и 3.19. Таблица 3.18. Результаты исследования степени обсемененности НР СОЖ с помощью морфологической окраски по Гимза и проведением БУТ у больных 117 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХГ Неизмененная СОЖ Хронический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): положительная реакция: слабая умеренная выраженная отрицательная реакция ЯБСЯ, ассоциир. с ЯБСЯ, неассоциир. с НР НР ТЖ ПЖ ТЖ ПЖ n % n % n % n % 1 6 0 0 1 8 0 0 17 94 18 100 12 92 13 100 11 10 1 0 6 61 56 6 0 33 15 9 5 1 3 Окраска по ГИМЗА: положительная реакция 11 61 15 слабая степень (+) 10 56 9 умеренная степень (++) 1 6 5 выраженная степень (+++) 0 0 1 отрицательная реакция 6 33 3 Хронический неатрофический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): положительная реакция: 3 17 8 слабая 2 11 3 умеренная 1 6 4 выраженная 0 0 1 отрицательная реакция 3 17 1 Окраска по ГИМЗА: положительная реакция 3 17 8 слабая степень (+) 2 11 3 умеренная степень (++) 1 6 4 выраженная степень (+++) 0 0 1 отрицательная реакция 3 17 1 Хронический атрофический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): положительная реакция: 8 44 7 слабая 8 44 6 умеренная 0 0 1 выраженная 0 0 0 отрицательная реакция 3 17 2 Окраска по ГИМЗА: 83 50 28 6 17 0 0 0 0 12 0 0 0 0 92 0 0 0 0 13 0 0 0 0 100 83 50 28 6 17 0 0 0 0 12 0 0 0 0 92 0 0 0 0 13 0 0 0 0 100 44 17 22 6 6 0 0 0 0 6 0 0 0 0 46 0 0 0 0 8 0 0 0 0 62 44 17 22 6 6 0 0 0 0 6 0 0 0 0 46 0 0 0 0 8 0 0 0 0 62 39 33 6 0 11 0 0 0 0 6 0 0 0 0 38 0 0 0 0 5 0 0 0 0 38 118 положительная реакция 8 44 7 39 слабая степень (+) 8 44 6 33 умеренная степень (++) 0 0 1 6 выраженная степень (+++) 0 0 0 0 отрицательная реакция 3 17 2 11 Примечание: то же самое, что в таблице 3.1. 0 0 0 0 6 0 0 0 0 38 0 0 0 0 5 0 0 0 0 38 Как следует из таблицы 3.18, у больных ЯБСЯ, ассоциированных с НР, в ТЖ чаще определялся ХАГ (11 чел.) и реже отмечался ХНГ (6 чел.), а в ПЖ, наоборот, одинаково часто фиксировались ХАГ (9 чел.) и ХНГ (9 чел.). У них при ХНГ и ХАГ в ТЖ и в ПЖ чаще фиксировались слабая и умеренная степени обсемененности НР и крайне редко – выраженная степень обсемененности НР. В то же время у пациентов ЯБСЯ, неассоциированной с НР, в ТЖ одинаково часто определялись ХАГ (6 чел.) и ХНГ (6 чел.), а в ПЖ, наоборот, чаще определялся ХНГ (8 чел.) и реже ХАГ (5 человек). Были исследованы морфологические изменения СОЖ, результаты представлены в таблице 3.19. Таблица 3.19. Результаты изменений в СОЖ у больных МОРФОЛОГИЧЕСКИ Е ФОРМЫ ХГ Неизмененная СОЖ ЯБ, ассоциир. с HP ТЖ ПЖ n % n % 1 6 0 0 ЯБ, неассоц. с HP ТЖ ПЖ n % n % 1 8 0 0 ТЖ 1,0005 0,0005 1,0005 0,0005 Хронический гастрит 17 94 18 100 12 92 13 100 1,0005 0,0005 1,0005 0,0005 p χ2 ПЖ p χ2 6 33 9 50 6 46 8 62 0,7269 0,1226 0,7866 0,0741 Неатрофический гастрит Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация) 0,5549 0,3492 0,8689 0,028 степень 1 4 22 0 0 1 8 1 8 степень 2 2 11 4 22 4 31 5 38 0,3655 0,822 0,5606 0,3392 степень 3 0 0 5 28 1 8 2 15 0,8689 0,028 0,7047 0,1442 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация) 0,8768 0,5549 0,3492 степень 1 5 28 4 22 1 8 1 8 0,35 степень 2 1 6 4 22 4 31 5 38 0,1654 1,9288 0,5506 0,3392 степень 3 0 0 1 6 1 8 2 15 0,8689 0,028 0,7662 0,0892 119 Атрофический гастрит 11 61 9 50 5 38 5 38 0,379 Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация) степень 1 1 6 0 0 0 0 0 0 1,0005 степень 2 5 28 7 39 3 23 5 38 1,0005 степень 3 5 28 2 11 2 15 0 0 0,7047 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация) степень 1 11 61 8 44 0 0 0 0 0,0026 степень 2 0 0 1 6 3 23 5 38 0,1265 степень 3 0 0 0 0 2 15 0 0 0,3281 2 11 0 0 3 23 0 0 0,6899 Пилорическая метаплазия 0,2122 Кишечная метаплазия 6 33 6 33 1 8 1 8 0,7767 0,7866 0,0741 0,0005 1,0005 0,0005 1,0005 0,1442 0,6158 0,0005 0,0005 0,2523 9,7896 0,0181 2,3381 0,0676 0,9603 1,0005 0,1597 1,0005 5,6396 3,3409 0,0005 0,0005 1,5620 0,2122 1,562 Примечание: то же самое, что в таблице 3.2. Как видно из данных в таблице 3.19, у больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, в ТЖ при ХНГ чаще фиксировались 1-я и 2-я степени хронического воспаления с 1-й и 2-й степенями активного воспаления, а при ХАГ наоборот – 2я и 3-я степени хронического воспаления со 2-й и 3-й степенями активного воспаления. При ХНГ и ХАГ в ПЖ чаще обнаруживались 2-я и 3-я степени хронического и активного воспаления. При ХАГ в ТЖ чаще фиксировались КМ и реже ПМ, а в ПЖ – одинаково часто КМ. В то же время у больных ЯБСЯ, неассоциированной с НР, в ТЖ и в ПЖ чаще встречались ХНГ и ХАГ со 2-й и 3-й степенями хронического и активного воспаления. При ХАГ в ТЖ чаще фиксировалась ПМ и реже КМ, а в ПЖ также определялась редко КМ. Таким образом, у больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, в СОЖ чаще фиксировались ХАГ и реже ХНГ (ТЖ), а одинаково часто – ХАГ и ХНГ(ПЖ) со слабой и реже умеренной степенями обсемененности НР. У них при ХНГ чаще были 1-я и 2-я степени хронического с 1-й и 2-й степенями активного воспаления; при ХАГ, наоборот, 2-я и 3-я степени хронического со 2-й и 3-й степенями активного воспаления (ТЖ). В то же время у больных при ХНГ и ХАГ часто отмечались 2-я и 3-я степени хронического и активного воспаления (ПЖ). У них при ХАГ в ТЖ чаще отмечался КМ и реже ПМ, а в ПЖ – чаще КМ. 120 Для больных ЯБСЯ, неассоциированной с НР, характерны частые ХНГ и ХАГ со 2-й и 3-й степенями хронического и активного воспаления (ТЖ, ПЖ). При ХАГ в ТЖ чаще фиксировалась ПМ и реже КМ, а в ПЖ определялась редкая КМ. 3.2.2.1.2. Результаты изучения числа гастродуоденальных G - и D клеток у больных У 29 больных ЯБСЯ, ассоциированной и неассоциированной с НР,были изучены гастродуоденальные эндокринные G - и D - клетки в СОЖ. Результаты представлены в таблице 3.20. Таблица 3.20. Результаты изучения числа гастродуоденальных G- и Dклеток у больных ПАРАМЕТРЫ Контроль ЯБСЯ, ассоциир. с ЯБСЯ, неассоциир. НР с НР ТЖ: G-клетки, мм2 0 11,11±10,76 2 D-клетки, мм 0 1,44±4,54 G/D-клеток 0 1,47±2,55 ПЖ: G-клетки, мм2 322,00+18,42 407,00±23,54* 2 D-клетки, мм 49,94+2,71 35,11±4,53* G/D-клеток 6,63±0,39 11,36±3,36 ДК 34,18+1,46 64,00±6,68* G-клетки, мм2 2 19,77+1,44 27,28±5,15 D-клетки, мм 1,79±0,07 2,66±0,92* G/D-клеток Примечание: то же самое, что в таблице 3.6. 3,57±7,1 0 0 299,57±15,2** 32,86±7,04* 10,67±2,85 67,14±10,80* 30,43±5,10* 2,25±0,54 Как следует из таблицы 3.20, у больных обеих групп в ТЖ в очагах ПМ фундальных желез отмечены единичные G- и D-клетки. В отличие от КГ у больных клеток и ЯБСЯ, ассоциированной с НР, в ПЖ обнаружена гиперплазия Gснижение в 1,4 раза числа D-клеток, что привело к повышению соотношения этих клеток, правда, данные носили недостоверный характер; 121 гиперплазия дуоденальных G-клеток. У больных ЯБСЯ, неассоциированной с НР, по сравнению с КГ зафиксировано нормальное число G-клеток и выраженный дефицит количества D-клеток, гиперплазия G- и D-клеток в ДК. Таким образом, для больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, характерны гиперплазия пилорических G-клеток и дефицит пилорических D-клеток, гиперплазия дуоденальных G-клеток; для больных ЯБСЯ, неассоциированной с НР, свойственны нормальное число пилорических G-клеток и дефицит количества D-клеток, гиперплазия дуоденальных G- и D-клеток. 3.2.2.1.3. Результаты исследования функциональных показателей у пациентов У 34 больных были исследованы показатели «агрессивных факторов»: уровни кислотной продукции в желудке (18 чел.), в крови – концентрации ПГ1 (19 чел.), базального и стимулированного гастрина (16 чел.), серотонина (10 чел.) и гистамина (11 чел.), а также показатели «защитных» факторов: уровни ПГЕ2 (11 чел.) и соматостатина (12 чел.) в крови. Результаты представлены в таблице 3.21. Таблица 3.21. Результаты исследования функциональных показателей у больных Факторы Параметры Агрессивн Желудочная ые секреция БКП, мэкв/ч СКП, мэкв/ч Пепсиноген 1, пг/мл Гастрин, пг/мл Базовый Пиковый Серотонин, пг/мл Контроль ЯБСЯ, ассоциир. НР ЯБСЯ, неассоц. НР 2,93±0,54 11,06±1,40 77,61±9,62 5,40±6,10 11,70±4,70 137,9±9,20* 3,92±2,28 11,8±4,07 103,43±12,05 52,93±6,71 90,82±9,21 131,20±10,30 89,40±5,00* 77,88±5,57* 139,51±13,40* 139,66±10,62* 100,90±6,90 172,5±10,6* ** 122 Защитн ые Гистамин, пг/мл ПГЕ2, пг/мл 51,33±6,34 2040,92±46,8 Соматостатин, пг/мл 39,42±3,31 96,10±6,90* 51,94±2,28 1820,9±13,40* 1828,76±78,90 * 30,18±3,00 23,1±3,14* ** Примечание: то же самое, что в таблице 3.7. Согласно данным из таблицы 3.21, у больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, по сравнению с КГ при нормальных показателях кислотной продукции повышены уровни ПГ1 в 1,8 раза, базального и стимулированного гастрина в 1,7 и 1,5 раза, гистамина в 1,9 раза, а также снижены уровни ПГЕ2 в 1,2 раза и соматостатина в 1,3 раза. В то же время у пациентов ЯБСЯ, неассоциированной с НР, в отличие от КГ при нормальных показателях кислотной продукции отмечена тенденция к увеличению концентрации ПГ1 в 1,3 раза, повышены уровни базального и стимулированного гастрина в 1,5 раза и 1,6 раза, серотонина в 1,3 раза, а также снижение ПГЕ2 в 1,2 раза и соматостатина в 1,7 раза. Между группами отмечаются явные признаки достоверности данных по гиперсеротонинемии и по выраженной гипосоматостатинемии. Таким образом, для больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, свойственны нормальные показатели гипергастринемия, кислотной продукции, нормосеротонинемия, гиперпепсиногенемия гипергистаминемия, а 1, также гипопростагландинемия Е2, нормосоматостатинемия. Для больных ЯБСЯ, неассоциированной с НР, характерны нормальные показатели кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия, нормогистаминемия, а также гипопростагландинемия Е2 и выраженная гипосоматостатинемия. 3.2.2.1.4. Результаты исследования клинических проявлений У пациентов были исследованы показатели результаты которых представлены в таблице 3.22. клинических данных, 123 Таблица 3.22. Результаты исследования клинических проявлений у больных ЯБСЯ, ассоциированных и неассоциированных с НР Клинические признаки ЯБСЯ, ассоциир. HP n % 48,27±3,89 15 83,0 3 17,0 средний возраст мужской пол женский пол Характер течения: ЧРТ 11 61,0 УРТ 1 6,0 РРТ 3 17,0 ВВ 3 17,0 18,06±2,01 Длительность заболевания Начало обострения симптомное 14 78,0 малосимптомное 4 22,0 бессимптомное 0 0,0 Боли: характер и время появления натощак 13 72,0 без связи с пищей 1 6,0 ночные 6 33,0 поздние 3 17,0 после еды 0 0,0 ранние 5 28,0 дневные 2 11,0 Локализация болей нет 2 11,0 эпигастральная область 16 89,0 правое подреберье 0 0,0 левое подреберье 0 0,0 другая область 0 0,0 Интенсивность болей нет 2 11,0 слабая 2 11,0 умеренная 10 56,0 сильная 4 22,0 очень сильная 0 0,0 Иррадиация болей нет 15 83,0 есть, из них: 3 17,0 спина 3 17,0 правое подреберье 0 0,0 ЯБСЯ, с неассоциир . с HP χ2 ρ Кр.χ2 n % 48,23±4,01 11 85,0 2 15,0 0,0005 0,0005 1,0005 0,086-8,635 1,0005 0,116-11,607 6 46,0 1 8,0 3 23,0 3 23,0 19,12±1,88 0,212 0,0005 0,0005 0,0005 0 0,645 1,0005 1,0005 1,0005 0 5 8 0 38,0* 62,0* 0,0 1,0352 1,0352 0 0,0309 0,499-19,23 0,0309 0,052-2,002 0 0 7 3 3 1 0 3 0 39,0* 23,0 23,0 8,0 0,0 23,0 0,0 0,455 0,798 0,048 0,0376 0 0,0005 0 0,05 0,3726 0,826 0,848 0 1,0005 0 0,393-13,197 0,007-2,677 0,259-11,42 0,176-67,68 0 0,191-9,056 0 0 11 1 1 0 0,0 85,0 8,0 8,0 0,0 0 0,0005 0 0 0 0 1,0005 0 0 0 0 0,12-17,901 0 0 0 0 5 7 1 0 0,0 38,0 54,0 8,0 0,0 0 1,855 0,0005 0,349 0 0 0,173 1,0005 0,554 0 0 0,02-1,609 0,202-5,7 0,28-91,33 0 11 2 1 0 85,0 15,0 8,0 0,0 0,0005 0,0005 0,0376 0 1,0005 1,0005 0,848 0 0,086-8,63 0,116-11,6 0,176-67,68 0 0,345-10,074 0,017-29,22 0,081-5,395 0,081-5,395 0 левое подреберье 0 0,0 сердце, за грудину 0 0,0 другое 0 0,0 Диспепсические проявления: изжога 10 56,0 тошнота 6 33,0 отрыжка 9 50,0 рвота 3 17,0 другие 4 22,0 Кишечные симптомы запоры 1 6,0 поносы 2 11,0 запоры/поносы 0 0,0 метеоризм 4 22,0 Нервно-психические проявления да 9 50,0 Начало болезни ЯБ: до 20 0 0,0 20-30 5 28,0 старше 30 13 72,0 Сезонность обострения нет 0 0,0 есть 18 100,0 зима 5 28,0 весна 3 17,0 лето 0 0,0 осень 10 55,0 Группы крови I(0) 5 28,0 II(A) 7 38,0 III(B) 5 28,0 IV(AB) 1 6,0 Злоупотребление курением да 14 78,0 интенсивность, средний 1,51±0,20 балл длительность, годы 15,00±1,09 16 89,0 Прием алкоголя % интенсивность, баллы 0,80±0,06 Отягощенная наследственность да 12 67,0 нет 6 33,0 5 28,0 Аллергия 0 0,0 Осложнения: стеноз 0 0,0 пенетрация/перф. 0 0,0 124 0 0 1 0,0 0,0 8,0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 5 5 3 1 62,0 38,0 38,0 23,0 8,0 0,0005 0,0005 0,074 0,0005 0,349 1,0005 1,0005 0,786 1,0005 0,554 0,142-4,217 0,141-4,514 0,299-8,794 0,081-5,395 0,28-91,33 4 0 0 2 31,0 0,0 0,0 15,0 1,928 0 0 0,0007 0,165 0 0 0,988 0,0053-1,64 0 0 0,186-15,439 3 23,0 1,311 0,253 0,547-22,36 5 4 4 38,0 31,0 31,0 0 0,0005 3,697 0 0 1,0005 0,139-5,388 0,054 0,974-39,43 0 13 8 2 1 2 0,0 100,0 62,0 15,0 8,0 15,0* 0 0 2,283 0,0005 0 3,581 0 0 0,131 1,0005 0 0,058 0 0 0,038-1,379 0,116-11,60 0 0,95-61,93 6 3 3 1 46,0 23,0 23,0 8,0 0,455 0,292 0,0005 0,0005 0,5 0,589 1,0005 1,0005 0,07-2,543 0,34-14,303 0,191-9,056 0,017-29,22 10 77,0 1,21±0,01 0,0005 0 1,0005 0,141-7,602 0 0 20,00±3,01 11 85,0 1,31±0,11 0 0,0005 0 0 0 1,0005 0,12-17,901 0 0 3 10 0 0 0 0 4,13 4,13 2,4970 0 0 0 0,042 0,042 0,0442 0 0 0 23,0* 77,0 0,0* 0,0 0,0 0,0 1,054-48,16 0,021-0,948 0,6770 0 0 125 0 кровотечение 0 Сопутствующие заболевания 0,0 нет органы пищеварения другие органы 6 0 11 33,0 0,0 61,0 сочетание НК и/или ГПОД Рефлюкс-эзофагит Гастрит (в том числе эрозивный) Дуоденит (в том числе эрозивный) Множественные язвы Одиночные язвы Локализация язв: угол передняя стенка задняя стенка малая кривизна большая кривизна Деформация: желудок ДК Дуодено-гастральный рефлюкс 1 6 5 18 0,0 0 0 0 5 2 6 38,0 15,0 47,0 0,0005 0 0,212 1,0005 0,141-4,514 0 0 0,645 0,345-10,074 6,0 33,0 28,0 100,0 0 2 3 8 0,0 15,0 23,0 62,0* 0 0,0005 0,0005 5,6565 0 0 1,0005 1,0005 0,0180 0 7 38,0 8 62,0 0,7767 0,3790 3 15 4 2 1 8 0 1 18 16 17,0 83,0 22,0 11,0 6,0 44,0 0,0 6,0 100,0 89,0 6 7 4 8 3 6 0 0 12 8 47,0 53,0* 31,0 62,0* 23,0 47,0 0,0 0,0 92,0 62,0* 1,9155 4,8241 0,0150 6,6283 0,7982 0,0005 0 0 0,0287 3,4767 0,1699 0,0284 0,9048 0,0108 0,3726 1,0005 0 0 0 0 0,8689 0,0501 Примечание: то же самое, что в таблице 3.8. Как следует из таблицы 3.22, в случаях ЯБСЯ, ассоциированной с НР, преобладали мужчины, часто рецидивирующий тип течения с симптомным началом обострения с умеренными и сильными дневными натощак болями в животе, отрыжкой, поносами, нервно-психическими и аллергическими проявлениями, началом ЯБ старше 30 лет, рецидивами в осеннее время, отягощенной наследственностью по ЯБ, частыми хроническим гастритом, одиночными язвами дуоденальными желудка язвами, ДГР. на передней В то же стенке время и для множественными случаев ЯБСЯ, неассоциированной с НР, характерны мужчины, редко и часто рецидивирующие типы течения с малосимптомным началом обострения со слабыми и умеренными болями в животе, частые диспепсические и кишечные проявления, зимние обострения, хронический дуоденит, множественные язвы желудка с локализацией на передней стенке и одиночными дуоденальными язвами, редкий ДГР. 126 Итак для ЯБСЯ, ассоциированной с НР, характерны мужчины, часто рецидивирующий тип течения с симптомным началом обострения с сильными дневными и натощак болями в животе, отрыжкой, поносами, нервнопсихическими и аллергическими проявлениями, началом ЯБ старше 30 лет, рецидивами в осеннее время, отягощенной наследственностью по ЯБ, частыми хроническим гастритом, одиночными язвами желудка на передней стенке и множественными кислотной дуоденальными продукции, язвами, ДГР; гиперпепсиногенемия нормальные 1, показатели гипергастринемия, нормосеротонинемия, гипергистаминемия, а также гипопростагландинемия Е2, нормосоматостатинемия; гиперплазия пилорических G-клеток и тенденция к дефициту D-клеток, гиперплазия дуоденальных G-клеток; в СОЖ чаще фиксировались ХАГ и реже ХНГ (ТЖ), а одинаково часто ХАГ и ХНГ (ПЖ) со слабой и реже умеренной степенями обсемененности НР. У них при ХНГ чаще были 1-я и 2-я степени хронического с 1-й и 2-й степенями активного воспаления; при ХАГ, наоборот, 2-я и 3-я степени хронического со 2-й и 3-й степенями активного воспаления (ТЖ). В то же время у больных при ХНГ и ХАГ часто отмечались 2-я и 3-я степени хронического и активного воспаления (ПЖ). У них при ХАГ в ТЖ чаще отмечался КМ и реже ПМ, а в ПЖ – чаще КМ. В то же время для случаев ЯБСЯ, неассоциированной с НР, свойственны мужчины, редко и часто рецидивирующие типы течения с малосимптомным началом обострения со слабыми болями в животе, частые диспепсические и кишечные проявления, зимние обострения, хронический дуоденит, множественные язвы желудка с локализацией на передней стенке и одиночными дуоденальными язвами, редкий ДГР; нормальные показатели кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия, нормогистаминемия, а также гипопростагландинемия Е2 и выраженная гипосоматостатинемия; нормальное число пилорических G-клеток и дефицит Dклеток, гиперплазия дуоденальных G- и D-клеток; частые ХНГ и ХАГ со 2-й и 3й степенями хронического и активного воспаления (ТЖ, ПЖ). При ХАГ в ТЖ чаще фиксировалась ПМ и реже КМ, а в ПОЖ определялась редкая КМ. 127 В качестве показывающая примера представлена выписка из истории болезни, характерные клинико-патогенетические особенности больного ЯБСЯ в стадии обострения. Больной Ю-н, 51 год, рабочий, история болезни 19803. Находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении 51 ГКБ с 01.12.98 по 29.12.98 с диагнозом: язвенная болезнь с локализацией язвы в теле желудка в стадии обострения, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, эрозивный рефлюкс-эзофагит. При поступлении пациент предъявлял жалобы на умеренные боли в эпигастрии справа, возникающие натощак и через 30 мин. после еды, иррадиирующие в спину, изжогу, отрыжку воздухом, иногда рвоту с облегчением, запоры. С 1973 г. – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с редкими обострениями, с середины 1997 г. – при ЭГДС язва тела желудка. Это обострение болезни в течение 2-3 недель спровоцировано нарушением режима питания (много пил алкоголя). Курит по 1 пачке сигарет в течение 15 лет. Общее состояние удовлетворительное. Частота дыхания 16 в мин., пульс 72 в мин., АД 120/70 мм рт. ст. Язык обложен белым налетом, живот при глубокой пальпации болезнен в эпигастральной области, положительный симптом Менделя. Печень и селезенка не увеличены. Со стороны других систем патологии не выявлено. Лабораторные данные при поступлении: общий анализ крови – НЬ 72 ед/л, L – 5400, СОЭ – 7 мм/час, 0(1) группа крови, биохимическое исследование: сахар – 3,6 ммоль/л, холестерин – 8,54 ммоль/л, белок – 90,2 г/л, билирубин – 8,00 ммоль/л, кальций – 2,24 ммоль/л, ACT – 1,56 мкноль/г.л, АЛТ – 0,97 мкмоль/л, ЩФ – 12,7 мкмоль/г.л, амилаза – 12,80 ед/л. Исследование кислотной продукции методом фракционного зондирования от 03.12.88: БКП – 6,1 мэкв/ч, СКП – 17.5 мэкв/ч. Радиоиммунологические исследование от 04.02.98: ПГ1 – 180,0 пг/мл, ПГЕ2 – 1947,8 пг/мл, серотонин – 126,1 пг/мл, базальный гастрин – 93,7 пг/мл, 128 стимулированный пищей гастрин – 149,5 пг/мл и соматостатин – 10,1 пг/мл, ПГЕ2 – 1809,3 пг/мл. ЭГДС от 02.12.98: эрозивный рефлюкс-эзофагит, в желудке – умеренное количество слизистого содержимого, слизистая оболочка отечная и гиперемирована, в нижней трети тела по малой кривизне к задней стенке округлый язвенный дефект до 1,5 см с периульцерозным воспалением, в дне тромб. Луковица двенадцатиперстной кишки деформирована, отечная и гиперемирована. Заключение: эрозивный эзофагит, язва тела желудка в острой фазе, поверхностный гастрит, бульбит, рубцово-язвенная деформация луковицы. Взяты диагностические биоптаты из ТЖ (в стороне от язвы), ПЖ и ДК. Морфологическое заключение от 11.12.98. В ТЖ – умеренно выраженный поверхностный гастрит. В ПЖ – умеренно выраженный атрофический гастрит, колонии НР в слизи на поверхности клеток покровного эпителия (в среднем 15-22 клеток в п/з), G-клетки 400 кл/мм2, D-клетки 72 кл/мм2. В ДК – умеренно выраженный атрофический дуоденит, G-летки 130 кл/мм2 и D-клетки 80 кл/мм2. Таким образом, у больного с клиническими симптомами и 25-летним промежутком между дуоденальной и желудочной язвами отмечено выраженное усиление «агрессивных» (гиперсекреция соляной кислоты, гиперпепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперплазия дуоденальных G-клеток) и умеренное ослабление «защитных» факторов (гипопростагландинемия Е2, гипосоматостатинемия, нормальное число гастродуоденальных D-клеток, ХАГ). 3.2.3. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки Исследованы 718 больных ЯБДК в стадии обострения. У них были изучены в биоптатах из СОЖ степени обсемененности НР и морфологические изменения СОЖ. В этой связи для проверки известных фактов и уточнения патогенеза ЯБДК в стадии обострения в зависимости от наличия НР в СОЖ были выделены два варианта течение заболевания: ЯБДК, ассоциированная с НР, и ЯБДК, неассоциированная с НР. 129 3.2.3.1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная и неассоциированная с НР Среди 718 больных ЯБДК у 645 пациентов была ЯБ, ассоциированная с НР, и у 73 больных отмечена ЯБ, неассоциированная с НР. 3.2.3.1.1. Результаты исследования степени обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ у больных У больных изучены степени обсемененности НР СОЖ, полученные результаты представлены в таблице 3.23. Таблица 3.23. Результаты изучения степени обсемененности НР СОЖ с помощью морфологической окраски по Гимза и проведением БУТ у больных МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХГ ЯБДК, ассоциир. с НР ТЖ n % 94 15,0 Неизмененная СОЖ 551 85,0 Хронический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): 487 76,0 положительная реакция: 345 53,0 Слабая 130 20,0 Умеренная 12 2,0 Выраженная 64 10,0 отрицательная реакция Окраска по ГИМЗА: 487 76,0 положительная реакция 345 53,0 слабая степень (+) 130 20,0 умеренная степень (++) 12 2,0 выраженная степень (+++) 64 10,0 отрицательная реакция Хронический неатрофический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): 427 66,0 положительная реакция: 299 46,0 Слабая 117 27,0 Умеренная 11 2,0 Выраженная ПЖ n % ЯБ, неассоциир. с НР ТЖ ПЖ n % n % 0 645 0 100 24 49 33,0 67,0 0 73 0 100 645 206 243 196 0 100 32,0 38,0 30,0 0 0 0 0 0 73 0 0 0 0 100 0 0 0 0 73 0 0 0 0 100 645 206 243 196 0 100 32,0 38,0 30,0 0 0 0 0 0 73 0 0 0 0 100 0 0 0 0 73 0 0 0 0 100 498 145 182 171 77,0 22,0 28,0 27,0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 130 7,0 48 60 отрицательная реакция Окраска по ГИМЗА: 427 66,0 498 положительная реакция 299 46,0 145 слабая степень (+) 117 27,0 182 умеренная степень (++) 11 2,0 171 выраженная степень (+++) 48 7,0 60 отрицательная реакция Хронический атрофический гастрит Быстрый уреазный тест (БУТ): 60 9,0 147 положительная реакция: 46 7,0 61 Слабая 13 2,0 61 Умеренная 1 1,0 25 Выраженная 16 2,0 0 отрицательная реакция Окраска по ГИМЗА: 60 9,0 147 положительная реакция 46 7,0 61 слабая степень (+) 13 2,0 61 умеренная степень (++) 1 0,0 25 выраженная степень (+++) 16 2,0 0 отрицательная реакция Примечание: то же самое, что в таблице 3.1. 9,0 44 60,0 60 82,0 77,0 22,0 28,0 27,0 9,0 0 0 0 0 44 0 0 0 0 60,0 0 0 0 0 60 0 0 0 0 82,0 23,0 9,0 9,0 4,0 0,0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 7,0 0 0 0 0 13 0 0 0 0 18,0 23,0 9,0 9,0 4,0 0,0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 7,0 0 0 0 0 13 0 0 0 0 18,0 Как следует из таблицы 3.23, у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, в ТЖ и в ПЖ чаще встречался ХНГ (475 и 558 чел. соответственно) и реже ХАГ (76 и 147 чел. соответственно). У них при ХНГ и ХАГ чаще обнаруживалась слабая и значительно реже умеренная степени обсемененности НР (ТЖ), а в ПЖ, наоборот, при ХНГ и ХАГ преобладали слабая, умеренная степени обсемененности НР. В то же время у и выраженная больных ЯБДК, неассоциированной с НР, в ТЖ и в ПЖ преобладал ХНГ и очень редко ХАГ. У пациентов обеих групп исследованы морфологические изменения СОЖ, полученные данные представлены в таблице 3.24. Таблица 3.24. Результат изучения морфологических изменений в СОЖ у больных МОРФОЛО ГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ХГ Неизмененная СОЖ Хронич. гастрит ХНГ ЯБДК, HP ассоциированная 131 ЯБДК, HP неассоциированная ТЖ ПЖ ТЖ n % 94 14,5 ПЖ n % 0 0 ТЖ n % 24 32,8 ПЖ n % 0 0 0,0007 14,69 0 0 551 85,5 645 100 49 67,1 73 100 0,0007 14,69 1,0005 0,0005 475 73,6 498 77,2 44 60,2 60 82,1 0,023 5,2 0,412 0,67 0,0005 61,76 0,009 0,157 12,03 6,95 2 0,479 0,001 0,5 10,99 0,26 0,837 0,636 0,286 1,27 0,04 0,22 1,14 0,108 0,165 2,57 1,92 1,0005 0,0005 0,412 0,67 1,0005 0,0005 0 1,0005 0,0005 0,0005 1,0005 0,0005 0,0005 0 84,44 84,44 0,029 0,006 0,263 0,05 0,135 4,75 7,72 1,25 3,82 2,23 Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация) степень 1 210 32,5 3 0,4 32 43,8 11 15 степень 2 234 36,2 204 31,6 12 16,4 28 38,3 степень 3 31 4,8 291 45,1 0 0 21 28,7 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация) степень 1 299 46,3 145 22,4 32 43,8 11 15 степень 2 117 18,1 182 28,2 12 16,4 28 38,3 степень 3 11 1,7 171 26,5 0 0 21 28,7 76 11,7 147 22,8 5 6,8 13 17,9 ХАГ Хроническое воспаление (мононуклеарная инфильтрация) степень 1 8 1,2 0 0 0 0 0 0 степень 2 57 8,8 146 22,6 4 5,4 4 5,4 степень 3 11 1,7 1 1.0 1 1,3 9 12,3 Активность воспаления (нейтрофильная инфильтрация) степень 1 46 7,1 61 9,4 0 0 0 0 степень 2 13 2.0 61 9,4 4 5,4 4 5,4 степень 3 1 1.0 25 3,8 1 1,3 9 12,3 21 3,2 0 0 4 5,4 0 0 ПМ 34 5,2 63 9,7 0 0 0 0 КМ p 0,0013 χ2 χ2 p 0,008 0,645 0,0006 0 0,007 7,04 0,21 16,47 0 7,48 Примечание: то же самое, что в таблице 3.2. Как следует из таблицы 3.24, у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, в ТЖ при ХНГ и ХАГ чаще фиксировались 1-я и 2-я степени хронического и активного воспаления, и при ХАГ чаще определялась КМ и реже ПМ; а в ПЖ, наоборот, при ХНГ и ХАГ преобладали 2-я и 3-я степени хронического и активного воспаления. В то же время у пациентов ЯБДК, неассоциированной с НР, в ТЖ при ХНГ и ХАГ преобладали 1-я и 2-я степени хронического и 132 активного воспаления и при ХАГ – чаще ПМ и реже КМ, а в ПОЖ, наоборот, чаще фиксировались 2-я и 3-я степени хронического и активного воспаления. Таким образом, для больных ЯБДК, ассоциированной с НР, характерны в СОЖ преобладание ХАГ с КМ и реже с ПМ при ХНГ и ХАГ слабая и реже умеренная степени обсемененности НР с 1-й и 2-й степенями хронического и активного воспаления (ТЖ); в СОЖ преобладали слабая, умеренная и выраженная степени обсемененности НР со 2-й и 3-й степенями хронического и активного воспаления (ПЖ). Для больных ЯБДК, неассоциированной с НР, свойственны в СОЖ при ХНГ и ХАГ преобладание 2-й и 3-й степеней хронического и активного воспаления и при ХАГ в ТЖ чаще встречалась ПМ и реже КМ. 3.2.3.1.2. Результаты изучения числа гастродуоденальных G - и D клеток у пациентов У 17 лиц КГ и 118 больных ЯБДК, ассоциированных (98 человек) и неассоциированных НР (20 человек), исследованы число G- и D- клеток в СОЖ и ДК, при этом полученные результаты лечения зафиксированы в таблице 3.25. Таблица 3.25. Результаты изучения числа гастродуоденальных G- и Dклеток у больных ПАРАМЕТРЫ Контроль ЯБ, ассоциир. с НР ЯБ, неассоциир. с НР ТЖ: G-клетки, мм2 D-клетки, мм2 G/D-клеток 0 0 0 7,03±2,4 7 1,15±1,0 3 1,00±3,5 2 2,44±1,4 3 0 0 ПЖ: G-клетки, мм2 D-клетки, мм2 G/D-клеток 322,00+18,42 49,94+2,71 6,63±0,39 432,73±17,68* 42,74±7,66 11,27±2,77 408,67±36,70 40,06±3,54* 10,30±2,10 133 ДК 66,86±9,27* G-клетки, мм2 34,18+1,46 2 27,71±4,76 D-клетки, мм 19,77+1,44 1,79±0,07 2,55±0,97* G/D-клеток Примечание: то же самое, что в таблице 3.6. 65,94±6,44 25,39±3,48 2,63±0,84 Согласно таблице 3.25, по сравнению с КГ у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, отмечено увеличение в 1,3 и 2,0 раза числа пилорических и дуоденальных G-клеток, что привело к повышению соотношения G/D-клеток. У больных ЯБДК, неассоциированной с НР, по сравнению с КГ обнаружены тенденции к гиперплазии гастродуоденальных G-клеток и дефицит количества пилорических D-клеток, что нашло отражение в тенденции к повышению соотношения G/D-клеток. Таким образом, для больных ЯБДК, ассоциированной с НР, характерны гиперплазия гастродуоденальных G-клеток при нормальном числе D-клеток в ПЖ и в ДК. Для больных ЯБДК, неассоциированной с НР, свойственны нормальное число G-клеток в ПЖ и в ДК, дефицит пилорических D-клеток. 3.2.3.1.3. Результаты исследования функциональных показателей у больных У 17 лиц КГ и 140 больных были исследованы показатели кислотной продукции (137 чел.), концентрации пепсиногена 1 (130 чел.), гастрина (149 чел.), гистамина (52 чел.) и серотонина (95 чел.), простагландина Е2 (25 чел.) и соматостатина (30 чел.) в крови. Результаты представлены в таблице 3.26. Таблица 3.26. Результаты исследования функциональных показателей у больных Фактор Параметры ы Агресси вные Желудочная секреция Контроль ЯБДК, ЯБДК, ассоциир. с неассоциир. с НР НР 134 2,93±0,54 6,77±1,57 БКП, мэкв/ч 11,06±1,40 20,00±2,48* СКП, мэкв/ч 131,92±10,23* Пепсиноген 1, 77,61±9,62 пг/мл Гастрин, пг/мл 52,93±6,71 77,62±10,24* Базовый 90,82±9,21 120,62±19,19 Пиковый 131,20±10,30 176,89±13,00* Серотонин, пг/мл 71,83±8,70* Гистамин, пг/мл 51,33±6,34 2040,92±46,81 1816,72±28,8* Защитн ПГЕ2, пг/мл ые 39,42±3,31 38,72±8,16 Соматостатин, пг/мл Примечание: то же самое, что в таблице 3.7. 3,34±0,34 9,15±2,07 76,89±9,38 68,00±11,01 109,30±10,15 83,91±14,3* ** 30,62±10,77 1060,6±55,1*** 19,36±6,32* ** Как следует из таблицы 3.26, у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, обнаружены повышение в 1,2 и 1,8 раза БКП и СКП, в 1,5 раза ПГ1, в 1,2 раза уровня гастрина, в 1,3 и 1,2 раза серотонина и гистамина соответственно, снижение в 1,2 раза ПГЕ2 и нормальный уровень соматостатина в крови. У больных ЯБДК, неассоциированной с НР, по сравнению с КГ преобладали нормальные показатели кислотной продукции, уровни ПГ 1, гастрина и гистамина в крови; снижены в 1,4 раза сывороточные концентрации серотонина, в 1,9 раза ПГЕ 2 и соматостатина в крови. Таким образом, для больных ЯБДК, ассоциированной с НР, характерны гиперсекреция кислотной продукции, гиперпепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия и гипергистаминемия, гипопростагландинемия Е2 и нормосоматостатинемия. Для больных ЯБДК, неассоциированной с НР, свойственны нормальные нормопепсиногенемия гипосеротонинемия, гипосоматостатинемия. 1, показатели кислотной нормогастринемия, выраженные продукции, нормогистаминемия, гипопростагландинемия Е2 и 135 3.2.3.1.4. Результаты изучения клинических показателей При изучении клинических проявлений у 645 больных, ассоциированных с НР, и у 75 пациентов, неассоциированных с НР, были получены результаты, которые представлены в таблице 3.27. Таблица 3.27. Результаты исследования клинических проявлений у больных Клинические признаки 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 ЯБДК, ЯБДК, ассоциир. с неассоц. HP с HP χ2 ρ кр,χ2 n % 44,91±2,98 52 71,0 21 21,0 0 0,0355 0,0355 0 0,852 0,852 0 0,617-1,923 0,52-1,62 37 51,0* 1 1,0* 24 33,0* 11 15,0 9,50±1,01 8,305 4,092 21,079 2,45 0 0,0049 0,0432 0,0005 0,117 0 1,25-3,55 1,04-141,76 0,14-0,48 0,25-1,14 0 43 30 0 59,0* 41,0* 0 3,034 5,0005 0 0,0591 0,0501 0 0,409-1,731 0,48-2,08 0 22 30,0* 7,232 0,008 1,206-3,654 1,0 38,0 18,0 1,0 7,0 3,0 3 30 11 6 3 11 4,0 41,0 15,0 8,0* 4,0 15,0* 1,52 0,153 0,27 10,5 0,35 21,13 0,218 0,695 0,603 0,002 0,55 0,0005 0,08-1,57 0,52-1,47 0,62-2,62 0,05-0,56 0,48-6,91 0,07-0,405 21,0 71,0 11 56 15 77,0 0,93 0,88 0,33 0,34 0,72-3,03 0,39-1,33 5,0 0,70 2,0 4 0 2 5,0 0 3,0 0,0005 0 0,0005 1,0005 0 1,0005 0,32-3,38 0 0,19-5,79 16,0 12,0 9 17 12,0 23,0 0,413 0,392 0,52 0,531 0,62-3,01 0,36-1,58 n % 43,29±3,29 471 73,0 174 27,0 средний возраст мужской пол женский пол Характер течения ЧРТ 471 73,0 УРТ 58 9,0 РРТ 58 9,0 ВВ 58 9,0 10,50±1,66 Длительность заболевания Начало обострения симптомное 542 84,0 малосимптомное 103 16,0 бессимптомное 0 0 Боли: характер и время появления натощак 306 47,0 без связи с пищей 9 ночные 245 поздние 118 после еды 10 ранние 43 дневные 19 Локализация болей нет 133 эпигастральная 456 область правое подреберье 35 левое подреберье 5 другая область 16 Интенсивность болей нет 103 слабая 76 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 136 41,0 30 31,0 15 3,0 1 умеренная 265 сильная 200 очень сильная 20 Иррадиация болей нет 479 74,0 есть, из них: 166 26,0 спина 81 12,0 правое подреберье 33 5,0 левое подреберье 42 6,0 сердце, за грудину 8 1,0 другое 2 0,30 Диспепсические проявления изжога 274 42,0 тошнота 198 30,0 отрыжка 201 31,0 рвота 97 15,0 другие (тяжесть, 109 17,0 срыгивание) Кишечные симптомы запоры 106 16,0 поносы 20 3,0 запоры/поносы 19 3,0 метеоризм 99 15,0 Нервно-психические проявления да 203 31,0 Начало болезни до 20 97 15,0 20-30 258 40,0 Старше 30 290 45,0 Сезонность обострения нет 174 27,0 есть 471 73,0 зима 165 25,0 весна 153 24,0 лето 29 4,0 осень 124 19,0 Группы крови I(0) 310 48,0 II(A) 193 30,0 III(B) 103 16,0 IV(AB) 39 6,0 Злоупотребление курением да 335 52,0 интенсивность, 1,00±0,07 средний балл длительность, 19,01±1,08 годы 40,0 21,0* 2,0 1,002 35,69 0,92 0,317 0,0005 0,337 0,45-1,26 3,05-11,27 0,1-1,87 50 23 14 3 2 3 1 68,0 32,0 19,0 4,0 3,0 4,0 1,0 0,84 0,84 1,96 0,008 1,03 1,93 0,13 0,357 0,357 0,162 0,92 0,31 0,16 0,709 0,75-2,3 0,43-1,31 0,31-1,19 0,35-5,28 0,56-1 0,06-1,42 0,016-6,23 46 24 35 6 12 63,0* 33,0 48,0* 8,0 16,0 10,376 0,062 3,527 1,95 0,0005 0,002 0,804 0,0521 0,162 1,0005 0,25-0,73 0,52-1,56 0,38-1,09 0,79-5,2 0,51-2,09 11 3 1 4 15,0 4,0 1,0 5,0* 0,017 0,013 0,16 4,42 0,895 0,91 0,689 0,035 0,54-2,31 0,203-3,24 0,303-44,98 1,06-10,31 17 23,0 1,7006 0,192 0,83-2,78 13 18 42 18,0 24,0* 58,0* 0,204 5,891 6,678 0,651 0,015 0,0105 0,417-1,629 1,135-3,69 0,3-0,858 44 29 6 8 3 12 60,0* 40,0* 8,0* 11,0* 4,0 17,0 32,83 32,83 9,959 5,42 0,0005 0,17 0,0005 0,0005 0,002 0,02 1,0005 0,67 0,14-0,41 2,42-6,98 1,56-10,01 1,13-5,82 0,309-4,64 0,61-2,44 37 26 10 0 50,0 36,0 14,0 0,0 0,09 0,752 0,112 0 0,763 0,386 0,737 0 0,54-1,501 0,45-1,32 0,57-2,57 0 39 53,0 1,00±0,05 0,014 0 0,907 0 0,56-1,57 0 15,50±1,06 0 0 0 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 137 464 72,0 28 38,0* 0,79±0,01 1,00±0,04 Прием алкоголя интенсивность, балы Отягощенная наследственность да 219 34,0 нет 426 66,0 125 19,0 Аллергия 250 38,0 Осложнения ЯБ: стеноз 79 12,0 пенетрация/перф. 76 12,0 Кровотечение 100 15,0 Сопутствующие заболевания 32,74 0 0,0005 0 2,42-7,018 0 16 57 7 20 7 8 5 22,0* 78,0* 9,0* 19,0* 10,0 11,0 5,0* 3,7878 3,7801 3,5629 3,7879 0,0005 0,0005 4,7568 0,05 0,0508 0,0507 0,0501 1,0005 1,0005 0,0467 0,99-3,407 0,290,97- Нет органы пищеварения другие органы 310 97 48,0 15,0 35 11 48,0 15,0 0,0005 0,0005 1,0005 1,0005 0,6030,488- 174 27,0 12 16,0 3,26 0,0708 0,954- Сочетание НК и/или ГПОД Рефлюкс-эзофагит (в том числе эрозивный) Гастрит (в том числе эрозивный) Дуоденит (в том числе эрозивный) Множественные язвы Одиночные язвы Локализация: угол передняя стенка задняя стенка малая кривизна большая кривизна Деформация: желудок ДК Дуоденогастральный рефлюкс 64 185 155 10,0 26,0 24,0 15 30 24 21,0 41,0* 34,0 6,51 4,1155 0,2205 0,0115 0,0042 0,2105 0,22-0 0,640,53-1,76 460 71,0 73 100,0* 26,7252 0,0005 0,89-1,16 620 96,0 30 41,0* 25,2352 0,0005 18,44-69-04 140 22,0 9 12,0 2,9594 0,0854 0,92-4 500 0 415 230 125 105 0 77,0 0 64,0 36,0 19,0 16,0 0 61 0 32 16 10 5 0 83,0 0 43,0* 22,0 13,0 7,0 0 1,0704 0 10,8787 4,9094 1,0397 3,7978 0 0,3019 0 0,0018 0,0271 0,3089 0,0514 0 0,33-1 0 1,37-3 1,07-3 0,72-3 0,99-7 0 595 230 92,0 36,0 63 10 86,0 13,0* 2,3019 4,1718 0,1295 0,0419 0,85-4 0,98-8,36 Примечание: то же самое, что в таблице 3.8. Как следует из таблицы 3.27, для больных ЯБДК, ассоциированной с НР, преимущественно характерны молодой возраст (356 чел.) часто рецидивирующий тип течения (471 чел.) с симптомным началом обострения (571 чел.) с умеренными и сильными болями (485 чел.) натощак и в эпигастрии (456 чел.), 138 зимние и весенние обострения (318 из 475 чел.), дуоденит, одиночные и множественные язвы в ДК на передней стенке, осложненное течение в виде кровотечения (100 чел.), 0(1) и А(2) группы крови (503 чел.), частый метеоризм, злоупотребление алкоголя (464 чел.) и аллергические реакции (125 чел.), отягощенная наследственность по ЯБ, ДГР (230 чел.). Для больных ЯБДК, неассоциированной с НР, свойственны, в основном, средний и пожилой возраст (42 чел.), редко и часто рецидивирующие типы течения (51 чел.) с малосимптомным (30 чел.) и симптомным (43 чел.) началом обострения со слабыми и умеренными болями (47 чел.), изжога (46 чел.) и отрыжка (35 чел.), без сезонности обострения, 0(1) и А(2) группы крови (63 чел.), частые сопутствующие заболевания (хронический холецистит, хронический колит, дивертикулярная болезнь, ИБС, гипертоническая болезнь, остеохондроз), НК и/или ГПОД, рефлюкс-эзофагит (54 чел.) и гастрит (73 чел.). 3.2.3.1.5. Результаты изучения иммунологических показателей Обследовано 28 больных ЯБДК в возрасте от 17 до 60 лет. «КГ» составили 10 человек (6 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 20 до 32 лет, у которых при тщательном клинико-инструментальном и лабораторном исследовании был выявлен поверхностный гастрит – при ЭГДС, морфологически - ХНГ, неассоциированный с НР. Сопутствующей патологии установлено не было. В зависимости от степени обсемененности НР в СОЖ больные были разделены на две группы: первая группа – 16 человек, ассоциированные с НР, вторая группа – 12 человек, неассоциированные с НР. «КГ» – 10 больных с ХГ, неассоциированным с НР. Результаты исследования показателей клеточного (абсолютное и относительное число Т-, В-, CD4- и CD8-лимфоцитов) и гуморального иммунитета (иммуноглобулины А, М и G) представлены в таблице 3.28. Таблица 3.28. Результаты изучения иммунологических показателей у больных 139 Параметры Контроль ЯБДК, ассоциир. с НР Клеточный иммунитет: Т-лимфоциты абс. число в 1 мкл 1301,20±148,20 1000,90±54,8* отн. число, % 56,0 58,0 В-лимфоциты абс. число в 1 мкл 201,50±32,60 110,40±15,30* отн. число, % 12,0 7,0 CD4-лимфоциты абс. число в 1 мкл 460,50±38,10 350,10±22,00* отн. число, % 48,0 41,0 CD8-лимфоциты абс. число в 1 мкл 282,60±22,40 270,30±33,00 отн. число, % 24,0 25,0 Гуморальный иммунитет: 1,76±0,28 2,00±0,08 IgA, г/л 0,83±0,14 2,00±0,28* IgM, г/л 14,26±2,22 19,00±1,81* IgG, г/л Примечание: то же самое, что в таблице 3.7. ЯБДК, неассоц. с НР 1388,4±167,3 61,0 289,50±47,20 12,0 508,30±68,90 50,0 312,80±42,80 23,0 2,27±0,37 1,59±0,24* 15,09±0,90** Как следует из таблицы 3.28, у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, по сравнению с КГ и больными ЯБДК, неассоциированной с НР, обнаружено уменьшение в 1,6 и 1,2 раза абсолютного и относительного содержания Тлимфоцитов, а также в 2,5 и 1,7 раза абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов; снижение в 1,4 раза абсолютного числа CD4+. При этом между больными обеих групп абсолютное и относительное количество CD8+ достоверно не различалось. У больных ЯБДК, ассоциированной НР, по сравнению с больными ЯБДК, неассоциированной с НР, уровень IgG оказался выше в 1,5 раза (данные носили достоверный характер), у них по сравнению с КГ показатели IgM были достоверно выше в 2,5 и 2,0 раза соответственно. У больных ЯБДК, неассоциированной с НР, имели место нормальные показатели абсолютного и относительного числа Т-, В-, CD4- и CD8-лимфоцитов, повышенный уровень IgM в крови. 140 Таким образом, у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, в стадии обострения на изменения имммунологических показателей влияет степень колонизации НР в СОЖ: при выраженном обсеменении микробом отмечается иммунодефицит клеточного и дисбаланс гуморального иммунитета, а при слабом обсеменении НР (или его отсутствии) вышеописанные изменения носили недостоверный характер. Обнаруженные дисбаланс иммунодефицит клеточного и гуморального иммунитета при выраженной степени обсемененности НР в СОЖ у больных могут способствовать появлению часто рецидивирующего типа течения ЯБДК. Итак, для больных ЯБДК, ассоциированной с НР, характерны снижение абсолютного и относительного числа Т- и В-лимфоцитов, абсолютного количества CD4+ и повышение уровней IgM и IgG в крови. Для больных ЯБДК, неассоциированной с НР, свойственны нормальные показатели абсолютного и относительного числа Т-, В-, CD4- и CD8-лимфоцитов, повышенный уровень IgM в крови. Полученные результаты исследования двух вариантов течения ЯБДК в стадии обострения показали характерные признаки, свойственные больным ЯБДК, ассоциированной с НР, и больным ЯБДК, неассоциированной с НР. Так, для ЯБДК, ассоциированной с НР, характерны преимущественно молодой возраст, часто рецидивирующий тип течения с симптомным началом обострения с умеренными и сильными болями натощак и в эпигастрии, с зимними и весенними обострениями с дуоденитом, одиночными и множественными язвами в ДК на передней стенке, осложненным течением в виде кровотечения, 0(1) и А(2) группами крови, с частыми метеоризмом, злоупотреблением алкоголя и аллергическими реакциями, отягощенной наследственностью по ЯБ и редким ДГР (36%); гиперсекреция кислотной продукции, гиперпепсиногенемия 1, гипергастринемия, гипопростагландинемия гиперсеротонинемия Е2 и и гипергистаминемия, нормосоматостатинемия; гиперплазия гастродуоденальных G-клеток при нормальном числе D-клеток в ПЖ и в ДК. У них в СОЖ преобладание ХАГ с КМ и реже с ПМ при ХНГ и ХАГ слабой и реже 141 умеренной степеней обсемененности НР с 1-й и 2-й степенями хронического и активного воспаления (ТЖ); в СОЖ преобладали слабая, умеренная и выраженная степени обсемененности НР со 2-й и 3-й степенями хронического и активного воспаления (ПЖ). Для них характерны снижение абсолютного и относительного числа Т- и В-лимфоцитов, абсолютного количества CD4+ и повышение уровней IgM и IgG в крови. В то же время для больных ЯБДК, неассоциированной с НР, свойственны, в основном, средний и пожилой возраст, редко и часто рецидивирующие типы течения с малосимптомным и симптомным началом обострения со слабыми и умеренными болями, изжогой и отрыжкой, без сезонности обострения, 0(1) и А(2) группами крови с частыми сопутствующими заболеваниями (хронический холецистит, хронический колит, дивертикулярная болезнь, ИБС, гипертоническая болезнь, остеохондроз), НК и/или ГПОД, рефлюкс-эзофагитом нормальные показатели нормогастринемия, кислотной продукции, нормогистаминемия, и гастритом; нормопепсиногенемия гипосеротонинемия, 1, выраженные гипопростагландинемия Е2 и гипосоматостатинемия; нормальное число G-клеток в ПЖ и в ДК, дефицит количества пилорических D-клеток. У них в СОЖ при ХНГ и ХАГ преобладание 2-й и 3-й степеней хронического и активного воспаления и при ХАГ в ТЖ чаще встречалась ПМ и реже КМ. Для них свойственны нормальные показатели абсолютного и относительного числа Т-, В-, CD4- и CD8-лимфоцитов, повышенный уровень IgM в крови. 3.2.4. Обсуждение полученных результатов С помощью модифицированных тестов был проведен анализ этиологических факторов и клинических симптомов у больных ЯБЖ (84 чел.), ЯБСЯ (41 чел.) и ЯБДК (718 чел.), которые были ассоциированные и неассоциированные с НР. Показано, что у больных ЯБ, ассоциированные с НР, в стадии обострения (ЯБЖ, ЯБСЯ и ЯБДК) фиксировались схожие клинические симптомы (ЧРТ с симптомным началом обострения с умеренными и сильными болями в животе после еды и натощак). Наличие НР -инфекции в СОЖ 142 формирует «свои» клинические симптомы обострения форм ЯБ, что подтверждается рядом авторов (3, 15). При этом имелись клинические симптомы характерны только для пациентов ЯБЖ (весенние рецидивы ЯБ с частым кровотечением – 22%, В(3) группой крови, рубцово-язвенная деформация желудка), для ЯБСЯ (мужчины, началом ЯБ старше 30 лет, рецидивами в осеннее время, отягощенной наследственностью, одиночные язвы желудка и множественные язвы ДК, рубцово-язвенной деформацией луковицы ДК и частый ДГР-89%) и для больных ЯБДК (молодой возраст, с зимними и весенними обострениями, отягощенные наследственностью, множественными язвами и рубцово-язвенной деформацией луковицы ДК, осложненные кровотечением, редким ДГР-36%). Эти противоречивые данные не отличаются от уже известных по литературным источникам [47, 208]. В этой связи определенный интерес представляют больные ЯБ, неассоциированные с НР, в стадии обострения (ЯБЖ, ЯБСЯ и ЯБДК). Отсутствие НР - инфекции в СОЖ также формируют клинические симптомы и течение заболевания (как правило, РРТ и реже ЧРТ с малосимптомным началом обострений с невыраженными болями в животе и частыми диспепсическими, кишечными проявлениями). При этом обнаруживались симптомы, характерные только для больных ЯБЖ (с летними и зимними обострениями, с одиночными язвами на задней стенке и А (2) группой крови), для ЯБСЯ (зимними рецидивами ЯБ, множественными язвами желудка и одиночными язвами ДК на передней стенке, умеренным ДГР – 52%) и для больных ЯБДК (без сезонности обострений, с частыми сопутствующими заболеваниями). Полученные противоречивые данные мало известны в литературе [27, 95], однако очевидная их близость по течению заболевания. С учетом этого нами были проанализированы функциональные и морфологические показатели у больных ЯБ в стадии обострения. Полученные результаты представлены в табл. 3.28 - 3.29. 143 Таблица 3.28. Результаты изучения функционально-морфологических показателей у больных ЯБ, ассоциированных с НР. Факторы «Агрессивные» Кислотная продукция Пепсиноген 1 Серотонин Гистамин Гастрин G – клетки/мм2 пилорические дуоденальные «Защитные» Простагландин Е2 Соматостатин D - клетки/мм2 пилорические дуоденальные Морфология: ТЖ - ХАГ, % ПЖ – ХАГ, % Морфология: ДК – ХАД, % ЯБЖ ЯБСЯ ЯБДК v = ^ ^ ^ = ^ = ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ = ^ ^ ^ ^ ^ v = v = v = v ^ 69 44 нет v = 61 50 16 = = 12 24 50 У больных ЯБ, ассоциированные с НР, в стадии обострения (ЯБЖ, ЯБСЯ и ЯБДК) фиксировались схожие морфологические показатели (преобладание ХАГ над ХНГ со слабой обсемененностью НР и воспалением 1 и реже 2 степени в ТЖ; преобладание ХНГ над ХАГ с КМ с умеренной и выраженной обсемененностью НР и воспалением 2 и 3 степени в ПЖ,). Как следует из таблицы, у больных ЯБЖ, ассоциированной с НР, отмечено преобладание ХАГ над ХНГ со слабой обсемененностью НР и воспалением 1 и реже 2 степени в ТЖ; преобладание ХНГ над ХАГ с КМ с умеренной и выраженной обсемененностью НР и воспалением 2 и 3 степени в ПЖ, нормальное число G-клеток и дефицит D-клеток в ПЖ, гиперплазия G- и Dклеток в ДК; кислотная гипопродукция, в крови – нормопепсиногнемия 1, гиперсеротонинемия, гипергистаминемия, гипопростагландинемия Е2 и нормосоматостатинемия. гипергастринемия, 144 У больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, преобладали слабая обсемененность НР и воспаление 1 и реже 2 степени в ТЖ; умеренная и выраженная обсемененности НР и воспаление 2 и 3степени в ПЖ, гиперплазия Gклеток и нормальное количество D-клеток в ПЖ и ДК, в крови – гиперпепсиногенемия 1, гипергистаминемия, нормосеротонинемия, гипергастринемия, гипопростагландинемия Е2 и нормосоматостатинемия. У больных ЯБДК, ассоциированной с НР, преобладали слабая обсемененность НР и воспаление 1 и реже 2 степени в ТЖ; умеренная и выраженная обсемененности НР и воспаление 2 и 3 степени в ПЖ, гиперплазия гастродуоденальных G-клеток и нормальное количество D-клеток, кислотная гиперпродукция, в крови – гиперпепсиногенемия 1, гиперсеротонинемия, гипергистаминемия, гипергастринемия, соматостатинемия, снижение гипопростагландинемия Е2 и количества Т- и В-лимфоцитов, абсолютного количества CD4+-лимфоцитов, повышенный уровень IgG. Показано, что у больных ЯБЖ имеет место выраженное снижение показателей кислотной продукции и дефицит уровня ПГЕ2 в крови; при этом известно, что ПГЕ2 обладает цитопротективным, антигастриновым и антисекреторным действиями [44]. Учитывая, что источником происхождения соляной кислоты и ПГЕ2 в основном являются париетальные, главные клетки и клетки поверхностного эпителия СОЖ [72], снижение секреции соляной кислоты и гипопростагланденемия Е2 в желудочном соке и в крови может быть связано с атрофией фундальных желез и с истончением поверхностного эпителия при ХАГ. Эти результаты дают основание предполагать, что у наших пациентов причинами гипергастринемии могут быть ХАГ и резко сниженная кислотная продукция [39], а также пониженный уровень соматостатина в крови, который, скорее всего, является следствием недостатка числа пилорических D-клеток. До конца неясен дефицит количества пилорических D-клеток, гормоны которых обладают выраженным тормозным действием на секрецию соляной кислоты [90, 96]. Нельзя исключить, что это обусловлено ХАГ в ПЖ. Повидимому, появление эндокринных клеток в очагах ПМ ТЖ носит 145 компенсаторный характер и связано с уменьшением их количества в ПЖ при ХАГ. Известно, что серотонин является антагонистом гастрина и в эксперименте стимулирует секрецию пепсина из главных клеток [189]. Принимая к сведению, что у наших больных уровень ПГ1 в крови нормален, гиперсеротонинемия может быть следствием гипергастринемии. Другим источником повышенного серотонина в крови, очевидно, является гиперплазия ЕС-клеток в очагах КМ желудка и эпителии ДК [5]. Создается впечатление, что у наших пациентов имеет место дисбаланс соотношения «агрессивных» к «защитным» факторам. При этом были отнесены к «агрессивным» кислотная продукция, уровни ПГ1, гистамина и гастрина в крови, число гастродуоденальных G-клеток, а к «защитным» факторам – уровни ПГЕ2 и соматостатина в крови, число гастродуоденальных D-клеток. Сюда не отнесены биологически активные вещества, гормоны и эндокринные клетки, функция которых окончательно не определены. Активность факторов «агрессии» и «защиты» определялась по количеству вышеперечисленных показателей. Так, предполагалось, что усиление или ослабление их было слабое (3 и 2 показателя и менее), умеренное (4 и 3 показателя) и выраженное (5 и 4 показателя и более). Из таблицы 3.28 следует, что у больных обнаружено слабое уменьшение «агрессивных» (кислотная гипосекреция, нормопепсиногенемия 1, нормогистаминемия, гипергастринемия, нормальное число гастродуоденальных и G-клеток) выраженное ослабление «защитных» факторов (гипопростагландинемия Е, гипосоматостатинемия, дефицит числа пилорических D-клеток, распространенный атрофический гастрит). Однако язвенное необходимы дополнительные факторы, способные вызвать поражение или служить фоном для реализации повреждающего действия ослабленного кислотно-пептического фактора. По-видимому, к ним следует отнести ДГР, который обнаружен нами у 78±7% больных ЯБЖ. Согласно имеющимся литературным данным [39], у больных с ДГР создается избыток 146 желчных кислот в желудке, способных оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку. Кроме того, у пациентов с этим заболеванием обнаружено увеличение уровней IgA и IgM в крови. Наличие у больных гуморального иммунологического дисбаланса может быть следствием аутоиммунного процесса при язвенной болезни [73] или при сопутствующем распространенном ХАГ [5] и, таким образом, способствовать прогрессированию течения заболевания. Следует отметить, что у здоровых лиц и больных ЯБ уровни ПГ1 и гистамина в крови прямо коррелировали с активностью пепсина и закислением желудочного сока [73]. Также показано, что хотя у них ХАГ с ПМ и КМ встречался достаточно редко, тем не менее, как и у больных ЯБЖ, изменения числа эндокринных клеток носили сходный характер: дефицит количества пилорических D-клеток при нормальном числе G- и гиперплазии дуоденальных D-клеток. Таблица 3.29. Результаты изучения функционально-морфологических показателей у больных ЯБ, неассоциированных с НР. Факторы «Агрессивные» Кислотная продукция Пепсиноген 1 Серотонин Гистамин Гастрин G – клетки/мм2 пилорические дуоденальные «Защитные» Простагландин Е2 Соматостатин D – клетки/мм2 пилорические дуоденальные Морфология:ТЖ – ХАГ ПЖ – ХАГ Морфология: ДК – ХАД ЯБЖ ЯБСЯ ЯБДК = = ^ = ^ = = ^ = ^ = = v = = = ^ = ^ = = v v v vv v v v = 75 47 нет v ^ 38 38 16 v = 7 18 50 У больных ЯБ, неассоциированные с НР, в стадии обострения (ЯБЖ, ЯБСЯ и ЯБДК) фиксировались схожие морфологические показатели 147 (преобладание ХАГ над ХНГ со слабой обсемененностью НР и воспалением 1 и реже 2 степени в ТЖ; преобладание ХНГ над ХАГ с КМ с умеренной и выраженной обсемененностью НР и воспалением 2 и 3 степени в ПЖ,). Как следует из табл., у больных ЯБЖ, неассоциированной с НР, преобладали слабое воспаление в СОЖ, нормальное количество G-клеток и дефицит D-клеток в ПЖ, гиперплазия G-клеток и нормальное количество Dклеток в ДК, кислотная нормопродукция, в крови – гиперпепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия нормогистаминемия с гипопростагландинемией Е2 и гипосоматостатинемией. У больных ЯБСЯ, неассоциированной с НР, отмечено преобладание слабого воспаления в СОЖ, нормальное количество G-клеток и дефицит D-клеток в ПЖ, гиперплазия G- и D-клеток в ДК, кислотная нормопродукция, в крови – нормопепсиногенемия 1, гипергастринемия, нормогистаминемия, гиперсеротонинемия с гипопростагландинемией Е2 и гипосоматостатинемией. У больных ЯБДК, неассоциированной с НР, преобладали умеренное и выраженное воспаление в СОЖ, нормальное количество гастродуоденальных Gклеток, дефицит пилорических D-клеток и нормальное количество D-клеток в ДК; кислотная нормопродукция, нормогастринемия, в крови гиперсеротонинемия, – нормопепсиногенемия нормогистаминемия 1, с гипопростагландинемией Е2 и гипосоматостиатинемией, нормальное количество Т-, В-, CD4+ и CD8+ лимфоцитов, нормальный уровень IgG, повышенный уровень IgM. Полученные данные показали, что у больных язвенной болезнью с локализацией язв в разных отделах желудка были близкими ряд изменений функционально-морфологических показателей, в то же время по большинству из них пациенты различались; тем не менее, изменения сходных функциональноморфологических показателей нельзя объяснить только ХАГ и связанными с ним дистрофическими процессами, как при ЯБЖ. Интересные результаты получены у больных язвенной болезнью с сочетанными язвами в стадии обострения: у большинства из них (в 53±12% 148 случаев) сначала образовалась язва в ДК с последующим (через 16,0±3,6 года) возникновением язвенного дефекта в ТЖ; у 37±11% больных обнаружения язв в ТЖ и в ДК было одновременным. Для пациентов с ЯБСЯ характерна тенденция к повышению содержания БКП при нормальной СКП в желудочном соке, гиперпепсиногенемия 1, гипопростагландинемия Е, нормосеротонинемия, гипергастринемия, гипопростагландинемия Е2, гипосоматостатинемия, частые рапространенные ХАГ с КМ и ПМ, ХАД с ЖМ, нормальное число G-клеток желудка, дефицит количества пилорических D-клеток и гиперплазия дуоденальных G-клеток. Наличие у них дефицита концентраций ПГЕ2 и соматостатина в крови, гипергастринемия и изменения морфологических показателей в желудке были аналогичными, как и у больных с ЯБЖ. Показано, что у пациентов ЯБДК гиперплазия дуоденальных G-клеток обязана ХАД и, как правило, с ЖМ [39]; их часто обнаруживали у больных с повышенной кислотной продукцией. У наших пациентов ХАД отмечался в 50 ±13% случаев и в 38 ±18% случаев с участками ЖМ. Нельзя исключить, что у этих больных до появления язвы в теле желудка имела место гиперсекреция соляной кислоты, которая снижалась по мере прогрессирования ХАГ. Очевидно, что больные ЯБСЯ в стадии обострения (табл. 3.29) имели умеренное усиление «агрессивных» (нормальная кислотная продукция, гиперпепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперплазия дуоденальных G-клеток) и выраженное ослабление «защитных» факторов (гипопростагландинемия Е2гипосоматостатинемия, дефицит пилорических D-клеток, распространенный ХАД с ЖМ). Такой нейроэндокринный дисбаланс в сочетании с атрофическим гастритом и частым ДГР с забросом желчных кислот в желудок значительно ослабляет сопротивляемость слизистой оболочки на повреждающее воздействие усиленного кислотно-пептического фактора, что способствует быстрому возникновению и упорному течению язвы. Таким образом, больные ЯБСЯ служат типичным 149 примером того, как при нормальной кислотной продукции на фоне ХАГ избыток других «агрессивных» факторов приводит к появлению язвенного дефекта в ТЖ. Приведенные выше результаты показали, что у больных ЯБ с локализацией язв в разных отделах желудка и в сочетании с дуоденальной язвой механизм язвообразования был «пептический» и представлен избытком «агрессивных» над «защитными» факторами: образование язв в ТЖ происходило на фоне одновременного слабого уменьшения «агрессивных» и выраженного ослабления «защитных» факторов, при этом важную роль в язвообразовании играют дополнительные факторы (ДГР и желчные кислоты); возникновение сочетанных язв являлось типичным примером реализации «агрессивности» кислотнопептического фактора при значительном ослаблении «защитного» фактора. Известно, что Т-клеточную систему иммунитета, контролирующую иммуногенез, представляют четыре вида Т-клеток, среди которых ключевое звено составляют Т-хелперы (CD4+) и Т-супрессоры (CD8+) [71]. Показано также, что при обострении ЯБДК с выраженным обсеменением НР происходит снижение абсолютного и относительного числа Т-лимфоцитов за счет Т-хелперов и, таким образом, усиление среди оставшихся клеток активности Т-супрессоров [1]. Полученные нами данные подтвердили это положение для больных ЯБДК, ассоциированной с НР, и не установили для больных ЯБДК, неассоциированной с НР; причем преобладание среди Т-лимфоцитов активности Т-супрессоров сопровождалось уменьшением числа В-лимфоцитов. Повышенный уровень IgG у этих больных, возможно, обусловлен аутоиммунным процессом. Наше предположение согласуется с давними результатами В. Ю. Копьева и А. А. Шептулина [73] и J. Rotter, D. Heiner [73], которые обнаружили у части больных с обострением ЯБДК аутоантитела к некротическим массам, бактериям и грибам в области язвенного дефекта. Следовательно у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, в стадии обострения на изменения иммунологических показателей влияет степень колонизации НР в СОЖ: при этом отмечается иммунодефицит клеточного и дисбаланс гуморального иммунитета, а при отсутствии НР – вышеописанные изменения носили недостоверный характер. 150 Обнаруженный иммунодефицит клеточного и дисбаланс гуморального иммунитета у больных может способствовать прогрессированию течения ЯБДК. 151 ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ 4.1. Язвенная болезнь Были исследованы 376 больных ЯБ в стадии обострения. В зависимости от НР - инфекции в СОЖ больные ЯБ были разделены на ЯБ, ассоциированную с НР (307 чел.) и ЯБ, неассоциированную с НР (50 чел.), пациенты с труднорубцующимися гастродуоденальными язвами (ТГДЯ), ассоциированной и неассоциированной с НР (26 чел.). Больные ЯБ, ассоциированной и неассоциированной с НР, в стадии обострения; пациенты с ТГДЯ, ассоциированной и неассоциированной с НР проходили следующие критерии отбора: мужчины и женщины в возрасте 18-89 лет, страдавшие вышеописанной патологией. На момент обследования и лечения сопутствующая патология находилась в стадии ремиссии. Критериями исключения являлись: - язвенная болезнь сочетанной локализации; - язвы диаметром меньше 5 мм или гигантских размеров (от 30 до 50 мм и более); - наличие активных осложнений - кровотечения, риска перфорации и/прободения, субкомпенсированного и декомпенсированного стеноза; - декомпенсированные заболевания сердца, легких, печени, почек и малигнизированные опухоли; - беременность и лактация; - проведение эрадикации за срок менее 4-х недель до исследования; - наркоманы. Эффективность лечения оценивалась следующим образом: 1. По срокам рубцевания язвы – исходно ЭГДС, контроль ЭГДС через 2, 3, 4 недели (для ЯБДК), через 3, 4 недели (для ЯТЖ) от начало лечения и через 4-6 недель после окончания эрадикации; у некоторых больных – эндоскопическая рН - метрия исходно и через 4-6 недель после окончания курса эрадикации. 152 2. По эффективности эрадикации НР – при этом НР - инфекция изучалась исходно и через 4-6 недель после окончания курса эрадикации в двух биоптатах – из СО, из ПЖ – с использованием морфологического метода с окраской по Гимза без дифференцировки (1 биоптат) и быстрого уреазного теста (БУТ) (1 биоптат) и в 1 биоптате из ТЖ с применением морфологического метода с окраской по Гимза без дифференцировки. Степень обсемененности НР в СОЖ оценивалась по критериям, предложенным Л. И. Аруином и соавт. [4, 5], при этом выделяли: низкую степень обсемененности – до 20 микробов в п/з (+), среднюю степень – от 20 до 50 микробов в п/з (++) и высокую степень – 50 микробов и более в п/з (+++). Активность уреазы оценивали с помощью БУТ в биоптате из ПЖ: окрашивание раствора желтого цвета в малиновый цвет до 1 часа считалось выраженной реакцией (+++), от 1 до 3 часов – умеренной реакцией (++) и от 3 до 24 часов – слабой реакцией (+). 3. По оценке активности воспалительного процесса в СОЖ: исходно и через 4-6 недель после окончания курса эрадикации. Активность воспалительного процесса (АВП) оценивали по степеням: степень 1 АВП – слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация, единичные лейкоциты или их отсутствие; степень 2 АВП – умеренное их количество и степень 3 АВП – выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация и многочисленные лейкоциты. По оценке активности герпетической вирусной инфекции в СОЖ только для ТГДЯ: исходно и после рубцевания язв. На срезах из биоптатов проводилось окрашивание иммуногистохимией с использованием стрептавидин-биотинового комплекса и пероксидазы хрена, а также поликлональных антител для выявления антигенов ЦМВ, ВПГ 1-2-го типов и ВЭБ. С помощью морфометрической сетки (размер 0,94х0,94 мм) Автандилова Г. Г. при увеличении х200 светового микроскопа «Ампливал» (Германия) в 5-10 полей зрения считали число стромальных клеток, содержащих в ядрах герпетические вирусы, на 1 мм2 СОЖ. 4. Клинически – по срокам купирования язвенного симптомокомплекса (дневных и ночных болей в животе, тошноты, рвоты, изжоги, отрыжки и 153 слюнотечения) и кишечных симптомов (вздутия живота, послабления стула, запоров). 5. Безопасность и переносимость лечения оценивались по фиксации и динамике побочных эффектов. 4.2. Язвенная болезнь, ассоциированная с НР Больные ЯБ, ассоциированной с НР, получали следующие эрадикационные схемы: 1) ЯБЖ (23 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + кларитромицина и амоксициллина в течение 10 дней; 2) ЯБДК (30 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + кларитромицина и метронидазола в течение 10 дней; 3) ЯБДК (32 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + кларитромицина и амоксициллина – длительность курса эрадикации в зависимости от степени обсемененности НР в течение 5,7 и 10 дней; 4) ЯБДК (32 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + кларитромицина и фуразалидона в течение 10 дней; 5) ЯБДК (25 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + кларитромицина и тинизадола в течение 10 дней; 6) ЯБДК (30 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + вильпрафена и амоксициллина в течение 10 дней; 7) ЯБДК (30 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + левофлаксацина и амоксициллина в течение 10 дней; 8) ЯБДК (23 чел.) – трехкомпонентная «последовательная» терапия в течение 10 дней: составе омепразола + амоксициллина в течение 5 дней, затем омепразола + кларитромицина + метронидазола в течение 5 дней; 9) ЯБДК (45 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + кларитромицина и амоксициллина при осложненном и неосложненном течении заболевания в течение 10 дней; 154 10) ЯБДК (30 чел.) – трехкомпонентная терапия в составе омепразола + кларитромицина и амоксициллина в течение 10 дней, при этом антибиотики в половинных дозах у пожилых и старых пациентов; 4.2. 1. Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с НР 4.2.1.1. Результаты исследования эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, амоксициллин) в эрадикационном лечении пациентов Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование были включены 23 больных (15 мужчин и 8 женщин). Возраст больных колебался от 18 до 65 лет, составляя в среднем 46,6±3,81года. Длительность заболевания у пациентов составила в среднем 6,10±4,11 лет. Характер лечения: пациенты получали эрадикационное лечение в течение 10 дней: блокатор «протонной помпы» (омепразол) в дозе 40 мг/сутки (20 мг утром и 20 мг вечером за 15-20 минут до еды), кларитромицин в дозе 1000 мг/сутки (50 мг утром и 500 мг вечером) и амоксициллин в дозе 2000 мг/сутки (1000 мг утром и 1000 мг вечером). По окончании курса эрадикации больные продолжали получать омепразол в дозе 40 мг/сутки до полного рубцевания язвы желудка. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения Одним из критериев эффективности лечения служили сроки рубцевания язвы по данным ЭГДС. Исходно у больных диаметр язв колебался в пределах от 5,0 до 20,0 мм, составляя в среднем 8,81±0,62 мм. Одиночные язвы встречались у 17 пациентов (74±9%), множественные язвы – у 6 больных (26±9%). Через 3 недели полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 16 пациентов (в 70±10% случаев), через 4 недели – у 20 больных (87±7%) и через 5 155 недель – у 23 пациентов (100%). Средний срок рубцевания язвы желудка составил 21,30±1,01 дня. Таблица 4.1. Результаты исследования степеней обсемененности НР и АВП у больных. Методы и показатели БУТ на НР в ПЖ: слабая реакция умеренная выраженная Окраска по Гимза на НР: ТЖ, обсеменение НР: слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) ПЖ, обсеменение НР: До лечения После лечения n M±m n M±m 23 8 10 5 100 35±10 44±11 22±9 3 3 0 0 13±7* 13±7* 0* 0 21 7 10 4 23 8 10 5 91±6 30±10 44±11 17±8 100 35±10 44±11 22±9 2 2 0 0 3 3 0 0 9±6* 9±6 0 0 13±7* 13±7* 0* 0 слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) Морфология: 2 9±6 2 9±6 ТЖ: норма степень 1 АВП 6 26±9 10 44±11 степень 2 АВП 9 39±10 8 35±10 степень 3 АВП 6 26±9 3 13±7* 0 0 0 0 ПЖ: норма степень 1 АВП 6 26±9 11 48±11 степень 2 АВП 10 44±11 9 26±9 степень 3 АВП 7 30±10 3 13±7* Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05). Как показано в таблице , у больных через 4-6 недель после проведенной терапии эрадикация была достигнута в 87% случаев (n=20). HP был обнаружен в СОЖ в 13% случаев (n=3) в ПЖ и в 9% случаев (n=2) в ТЖ, соответственно. В ТЖ 156 и в ПЖ наблюдали слабую степень обсеменения НР. Следовательно, после эрадикации у 13% больных фиксируется снижение степени обсеменения микробом, что свидетельствует о недостаточной дозе антибактериальных препаратов. У больных после успешной эрадикации констатировали достоверное снижение АВП СОЖ (р<0,005). Клинические проявления в виде болей в животе купировались в срок от 4 до 7 дней, изжога и отрыжка – в срок от 5 до 9 дней, тошнота – в срок от 4 до 8 дней. Побочные реакции отмечались у 5 больных (21%) в виде невыраженных диспепсических проявлений (металлический привкус во рту, горечь, тошнота, изменение консистенции стула), не потребовали отмены терапии и, как правило, купировались после завершения лечения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, комбинированная эрадикационная терапия эффективна в лечении ЯБЖ в стадии обострения, при этом полное рубцевание язвы у 100% больных через 4 недели; частота эрадикации составляет 87%. Успешная эрадикация НР - инфекции приводит к ликвидации АВП в СОЖ. 4.2.2. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с НР 4.2.2.1. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразола, кларитромицина, трихопола) в эрадикационной терапии Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. К исследованию были приняты 30 больных. Возраст пациентов колебался от 21 до 70 лет, средний возраст 42,2±2,2 года. Мужчин – 20, женщин – 10. Продолжительность заболевания колебалась от нескольких недель (впервые выявленная язва) до 35 лет, составляя в среднем 9,4±1,8 года. Характер лечения: после обследования пациентам назначалась 10-дневная эрадикационная схема: омепразол по 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 157 2 раза, метронидазол 250 мг 4 раза. Для обеспечения полного рубцевания язвы сразу после окончания курса эрадикационной терапии пациенты в течение 2-ух недель получали омепразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения По данным ЭГДС, исходно у 26 (87±6%) больных наблюдалась одиночная язва, у 4 пациентов (13±6%) было 2 язвы. Средний размер язвенного дефекта составил 7,6±0,1 мм; При лечении на ЭГДС полное рубцевание язв отмечено через 2 недели у 19 больных (63±9%), через 3 недели – у 25 пациентов (83±7%), через 4 недели – у 28 больных (93±5%). Результаты показали, что у 2 пациентов (7±5%) к моменту контрольной ЭГДС боли сохранялись, а язвенный дефект не зарубцевался. Эрадикация наступила по данным морфологического исследования у 18 из 30 больных (60±9%). Для контроля эрадикации был также использован БУТ у 15 пациентов, при этом у 5 больных результат оказался отрицательным (34±13%). Отсутствие эрадикации сопровождалось отсутствием рубцевания язвенных дефектов. Результаты показали, что клинические проявления в виде купирования болевого синдрома и диспепсического синдрома происходило в среднем к 4,5±0,5 дню. Побочные эффекты отмечались у 5 больных (17±7%), среди них у 3 пациентов было послабление стула до 4 раз в сутки и у 2 больных – аллергические реакции в виде крапивницы к 7-10 дню эрадикации, что не потребовало отмены лечения и разрешилось самостоятельно. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Комбинированная эрадикационная терапия (омез, кларитромицин, трихопол) мало эффективна в лечении ЯБДК в стадии обострения, при этом полное рубцевание язвы наступило через 4 недели у 93% больных; частота эрадикации составила 60%. 158 Побочные эффекты обнаружены у 17% больных, не потребовали изменения дозы препаратов и купировались самостоятельно после отмены терапии. 4.2.2.2. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, амоксициллин – длительность курса в зависимости от степени обсемененности НР в СОЖ) в эрадикационной терапии Отбор больных ЯБДК производился с учетом критериев, представленных выше. В исследование были включены 30 больных ЯБДК (13 мужчин и 17 женщин). Возраст пациентов колебался в пределах 18-65 лет, в среднем 43,3±3,6 года. Длительность заболевания у пациентов составила в среднем 6,6 ±0,7 года. Характер лечения Препарат «Пилобакт АМ» включает в себя: ромесек (омепразол) по 20 мг 2 раза (40 мг/сутки), кларитромицин по 500 мг 2 раза (1000 мг/сутки) и амоксициллин по 1000 мг 2 раза (2000 мг/сутки). 1-я группа (15 чел.), имевших степень обсеменнености НР 1 (+) в ПЖ, получала в течение 5 дней препарат «Пилобакт АМ». 2-я группа (10 чел.) имевших степень обсеменнености НР 2 (++) в ПЖ, получала в течение 7 дней терапию «Пилобакт АМ». 3-я группа (5 чел.) имевших степень обсеменнености НР 3 (+++) в ПЖ, получала в течение 10 дней терапию «Пилобакт АМ». После указанного курса эрадиукационной терапии больные получали ромесек в дозе 40 мг в сутки до полного рубцевания язвы. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения Одним из критериев эффективности терапии служило заживление язвы на ЭГДС. Исходно у больных диаметр язв колебался в пределах 5,0-17,0 мм, 159 составляя в среднем 7,9±0,6 мм. Так, через 3 недели полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 30 больных (100% случаев). Средний срок рубцевания доуденальной язвы составил 17,6±1,1 дня. Оценка эффективности эрадикационной терапии «Пилобакт АМ» у больных представлены в таблице 4.2. Таблица 4.2. Результаты исследования степеней обсемененности НР и АВП СОЖ у больных Методы Исходно n M±m После терапии n M±m 15 50±9 1 3±3* БУТ в ПЖ: слабая рекация умеренная рекация 10 33±9 0 0* выраженная реакция 5 17±7 0 0* 27 90±6 1 3±3* По Гимза: ТЖ, обсеменение НР: слабая (+) 15 50±9 1 3±3* умеренная (++) 10 33±9 0 0* выраженная (+++) 2 7±5 0 0* ПЖ, обсеменение НР: 30 100 1 3±3* слабая (+) 15 50±9 0 0* умеренная (++) 10 33±9 1 3±3* выраженная (+++) 5 17±7 0 0* 2 7±5 4 13±6 Морфология: ТЖ: норма степень 1 АВП 14 47±9 24 80±7* степень 2 АВП 10 33±9 2 7±5 степень 3 АВП 4 13±6 0 0* ПЖ, норма 0 2 7±5 степень 1 АВП 9 30±9 24 80±7* степень 2 АВП 12 40±9 3 10±6 степень 3 АВП 9 30±9 1 3±3 14 47±9 0 0* РН-метрия: гиперцидность нормоацидность 15 50±9 11 37±9 гипоацидность 1 3±3 16 53±9 анацидность 0 0 3 10±6 Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05). 160 Как следует из таблицы, исходно у больных определяется НР в 90±6% случаев (27 чел.) в ТЖ и в 100% случаев (30 чел.) – в ПЖ, при этом степени обсемененности НР в СОЖ были указаны выше. Полученные результаты согласуются со степенями АВП в СОЖ. У них встечалась гиперацидность в 47±9% случаев (14 чел.) и нормоацидность в 50±9% случаев (15 чел.) и крайне редко гипоацидность в 3±3% случаев (1 чел.). После курса эрадикационной терапии эрадикация НР была достигнута в 97±3% случаев и НР сохранился в 3±3% случаев. При этом степени АВП изменялись как и степени обсемененности НР в СОЖ. У них встречались гипоацидность и анацидность в 63±9% случаев (19 чел.) и относительно редко обнаруживалась нормоацидность – 37±9% случаев (11 чел.). Следует отметить, что в изучаемых группах пациентов прослеживается следующая закономерность: чем длительнее курс эрадикации, тем независимо от исходных показателей, интенсивность степени АВП в СОЖ значительнее уменьшается. Другим критерием эффективности терапии было исследование клинических симптомов в динамике наблюдения. У больных исходно фиксировали дневные и ночные боли в животе у 27 (90%) и 17 (56%) человек соответственно, изжогу у 26 (87%) человек, отрыжку у 10 человек (33%), тошноту у 5 человек (17%), рвоту и слюнотечение у 1 человека (3%) соответственно. С начала терапии симптомы исчезли в срок от 2 до 3 дней, реже до 4 дней. Достоверной разницы в изменении клинических симптомов по трем группам больных не выявлено. Побочные реакции обнаружены в 30±9% случаев (9 чел.), причем в 7±5% случаев (2 чел.) - послабление стула и в 10±6% случаев (3 чел.) - метеоризм, тошнота, в 13±6% случаев (4 чел.) - горечь во рту. Симптомы представлены в слабой степени выраженности и не требовали отмены препарата. 161 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Длительность и выбор доз кларитромицина и амоксицилина для эрадикации НР должны зависеть от степени обсемененности НР в СОЖ: чем выше степени обсемененности НР, тем при одних и тех же дозах кларитромицина и амоксициллина, курсы эрадикации были продолжительнее (при слабой степени обсемененности НР - в течение 5 дней; при умеренной степени обсемененности в течение 7 дней; при выраженной степени обсемененности НР - в течение 10 дней). При этом умеренная степень обсемененности НР в сочетании с АВП степени 3 требует длительного лечения до 10 дней. Рубцевание язвы достигнуто у 100% больных, а эрадикация - у 97% пациентов. Переносимость препарата «Пилобакт АМ» в целом хорошая, побочные эффекты: горечь во рту, тошнота, метеоризм и послабление стула встречались у 30% больных, были слабо выраженными и не потребовали изменения лечения. 4.2.2.З. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, фуразолидон) в эрадикационной терапии Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование были включены 32 пациента (20 мужчин и 11 женщин). Возраст больных колебался в пределах 18-65 лет, в среднем - 35,3±3,3 года. Длительность заболевания у пациентов составила в среднем 9,5±0,3 года Характер лечения Комбинация препаратов, включающая в себя: ромесек (омепразол) 40 мг/сутки, клабакс (кларитромицин) и фуразолидон 400 мг/ сутки, назначался в течение 10 дней. После 10-дневного курса терапии - прием ромесека в дозе 40 мг в сутки до полного рубцевания язвы. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, 162 представленным выше. Результаты лечения Главным критерием эффективности терапии служило заживление язвы на ЭГДС. Так, через 3 недели полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 26 из 32 больных (81± 6%), через 4 недели - у 32 пациентов (100%). Средний срок рубцевания язвы составил 15,6±1,3 дня. Оценка эффективности комбинированного эрадикационного лечения представлена в таблице 4.3. Таблица 4.3. Результаты исследования степеней обсемененности НР и АВП в СОЖ, показателей эндоскопической рН-метрии у больных Методы Исходно n M±m После терапии n M±m БУТ в ПЖ: слабая рекация умеренная рекация выраженная реакция По Гимза: ТЖ, обсеменение НР: слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) ПЖ, обсеменение НР: слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) Морфология: ТЖ: норма степень 1 АВП степень 2 АВП степень 3 АВП ПЖ, норма степень 1 АВП степень 2 АВП степень 3 АВП РН-метрия: гиперцидность 12 10 10 30 10 11 9 32 12 10 10 2 10 11 9 0 12 8 12 19 0 1 1 2 0 2 0 2 0 2 0 4 22 5 0 2 23 5 2 0 38±9 31±8 31±8 94±4 31±8 38±9 28±8 100 38±9 31±8 31±8 6±4 31±8 34±8 28±8 0 38±9 25±8 38±9 63±9 0* 3±3 3±3 6±4* 0 6±4* 0 6±4* 0 6±4* 0* 12±6 69±8* 16±7* 0 6±4 73±8* 16±7 6±4* 0* 163 нормоацидность гипоацидность анацидность Примечание: см. табл. 4.2. 8 3 0 27±8 10±6 0 2 20 4 20±9 60±11* 20±9* Как следует из таблицы, исходно у больных определяется НР в 94±4% случаев (30 чел.) в ТЖ и в 100% случаев (32 чел.) в ПЖ, при этом степени обсеменнености НР были указаны в таблице. Полученные результаты согласуются со степенями АВп в СОЖ. Преобладали гиперацидность в 50±9% случаев (19 чел.), в меньшей степени нормоацидность – в 25±8% случаев (8 чел.) и совсем редко гипоацидность – в 9±5% случаев (3 чел.). У больных успешная эрадикация НР была достигнута в 94±4% случаев и НР сохранился в 6±4% случаев. Преобладали гипоацидность и анацидность в 50±9% случаев и редко нормоацидность - в 12±6% случаев. Одним из критериев эффективности лечения являются сроки исчезновения клинических симптомов. У больных исходно фиксировали дневные и ночные боли - у 22 (63%) и 12 (33%) человек соответственно, изжогу у 7 (20%) человек, отрыжку у 8 (23%) человек, тошноту у 10 (30%) человек, рвоту и слюнотечение у 2 человек (3%). С началом терапии симптомы исчезли в срок от 2 до 4 дней. Достоверной разницы в изменении клинических симптомов по трем группам больных не выявлено. Побочные реакции обнаружены в 22±7% случаев (7 чел.) (горечь во рту - в 23% случаев, тошнота - в 20% случаев и сухость во рту - в 7% случаев) - они были представлены в слабой степени и не требовали отмены препаратов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Рубцевание язвы наступило у 100% больных за 4 недели, успешная эрадикация» НР наступила у 94% пациентов. Переносимость лечебной комбинации (ромесек, клабакс, фуразолидон) в целом хорошая; побочные эффекты (тошнота, сухость и горечь во рту) 164 встретились у 20% больных, были слабо выраженными и не потребовали изменения лечения. 4.2.2.4. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, тинидазол) в эрадикационной терапии Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование были включены 25 больных (15 мужчин и 10 женщин). Возраст их колебался в пределах от 20 до 65 лет, в среднем 46,0±4,0 года. Длительность заболевания у пациентов составила 11,3±1,8 года. Характер лечения. Комбинированный препарат («Пилобакт Комбикит» ПК), содержащий ромесек (омепразол) 20 мг, кларитромицин 250 мг, тинидазол 500 мг. Больные получали препарат «ПК» в дозе 3 капсулы 2 раза в день утром и вечером перед едой в течение 10 дней, затем препарат ромесек по 1 капсуле 20 мг 2 раза в день утром и вечером перед едой до полного рубцевания язвенного дефекта. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения представлены в таблицах 4.4-4.5. Главным критерием эффективности лечения служило эндоскопическое заживление дуоденальной язвы. Так, через 3 недели полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 24 из 25 больных (96±4%), через 4 недели - у всех больных (100%). Средний срок рубцевания язвы в двенадцатиперстной кишке составил 22,8±2,4 дня. Другими критериями эффективности терапии явились изменения показателей кислотности (рН) и степени обсеменения НР в СОЖ (табл. 4.4) Таблица 4.4. Результаты изучения показателей рН и степени обсемененности НР 165 СОЖ у больных Методы и показатели До лечения n M±m После лечения n M±m РН-метрия: 17 68±10 0 0* гиперцидность 7 28±9 2 8±6 нормоацидность 1 4±4 15 60±10* гипоацидность 0 0 8 32±10* анацидность 25 100 4 16±8 БУТ на НР В ПЖ 6 24±9 2 8±6 слабая 4 16±8 2 8±6 умеренная 15 60±10 0 0 выраженная Окраска по Гимза на НР ТЖ, обсеменение НР: 25 100 2 8±6* 10 40±10 1 4±4* слабая (+) 8 32±10 1 4±4* умеренная (++) 7 28±9 0 0* выраженная (+++) ПЖ, обсеменение НР: 25 100 0 12±3* 5 20±9 2 8±6 слабая (+) 9 36±10 0 0* умеренная (++) 11 44±10 1 4±4* выраженная (+++) Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05) Как показано в таблице, у больных до лечения преобладала гиперацидность в 68±10% случаев и нормоацидность в 28±10% случаев, совсем редко встречалась гипоацидность в 4±4% случаев, в то же время после курса терапии «ПК» имели место, в основном, гипоацидность в 60±10% случаев и анацидность в 32±10% случаев и очень редко - нормоацидность в 8±8% случаев. У больных до лечения обнаруживали НР в 100% случаев, при этом в ТЖ определялись все степени обсемененности НР, в ПЖ преобладала выраженная обсемененность НР. После курса эрадикации НР обнаруживался в ПЖ в12±6% случаев (3 чел.) и в ТЖ - в 8±5% случаев (2 чел.). 166 Одним из критериев эффективности лечения указанным препаратом являются сроки исчезновения клинических симптомов (таблица 4.5). Таблица 4.5. результаты изучения динамики симптомов у больных Симптомы До лечения n M+m После лечения Куптрованы Сроки (дни) n % М±m Боли – дневные – ночные 22 20 88±7 80±8 22 20 100 100 4,6±0,3 3,0±0,4 ИЗЖОГА 7 28±9 7 100 4,4±0,4 ОТРЫЖКА 13 52±10 13 100 5,2±0,5 ТОШНОТА 5 20±9 5 100 2,0±0,18 РВОТА 2 8±6 2 100 2,5±1,0 СЛЮНОТЕЧЕНИЕ 6 24±6 6 100 5,2±0,4 Примечание: см. табл. 4.2. Как следует из таблицы, перед началом курса лечения обнаруживали дневные и ночные боли в животе у 22 и 20 человек соответственно, изжогу у 7, отрыжку у 13, тошноту и рвоту у 5 и 2 человек, слюнотечение у 6 человек. При терапии «ПК» симптомы исчезли в срок от 2 до 6 дней и у 3 больных – только на 9-й, 12-й и 18-й день лечения. Побочные реакции фиксировали в 40±10% случаев (10 чел.), при этом обнаруживали в (28±6%) случаев (7 чел.) – горечь во рту, обложенность языка белым налетом и тошноту, в 12±6% случаев (3 чел.) – обострение аллергического дерматита. Возникновение побочных реакций не потребовало отмены лечения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Препарат «Пилобакт Комбикит» эффективен в эрадикации НР у пациентов, при этом рубцевание язвы ДК наступило к 4-й неделе у 100% больных и успешная эрадикация составила 88%. 167 Переносимость препарата хорошая, обнаруженные побочные реакции у 40% больных (горечь во рту, обложенность языка и иногда подташнивание, обострение аллергического дерматита) легко переносились и не потребовали отмены препарата. 4.2.2.5. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, вильпрафен, амоксициллин) в эрадикационной терапии Отбор больных: набрано 30 ациентов, поступивших в клинику с кишечным кровотечением из язв ДК: 23 мужчины и 7 женщин в возрасте от20 до 71 года (средний возраст 45 лет). Всем пациентам в экстренном порядке проводилась ЭГДС с целью выявления источника кровотечения и, при необходмости, выполнялся гемостаз. По анамнестическим данным: ЯБ более 10 лет наблюдалось в 24±8% случаев (7 чел.) и менее 10 лет в 27±8% случаев (8 чел.), впервые выявленная язва - в 50±9% случаев (15 чел.). Длительность заболевания колебалась от впервые выявленной до 15 лет. Характер лечения: эрадикация назначалось по схеме: хелол 20 мг 2 раза/день, флемоксин солютаб 1000 мг 2 раза/день, вильпрафен 500 мг 2 раза/день в течение 10 дней. Препараты переносились пациентами хорошо, без побочных эффектов. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения Критерием эффективности по данным ЭГДС являются сроки рубцевания язв гастродуоденальной зоны. Так, через 6 недель отмечено полное рубцевание язвенных дефектов у всех больных (100%). Результаты лечения НР - инфекции представлены в таблице 4.6. 168 Таблица 4.6. Результаты изучения степени обсемененности НР СОЖ До лечения n M±m Методы и показатели После лечения n M±m 30 100 3 10±6* БУТ на НР В ПЖ 8 27±8 3 10±6* слабая реакция 12 40±9 0 0* умеренная 10 33±9 0 0 выраженная Окраска по Гимза на НР ТЖ, обсеменение НР: 30 100 2 7±5* 10 33±9 2 7±5* слабая (+) 9 30±9 0 0* умеренная (++) 11 28±9 0 0* выраженная (+++) ПЖ, обсеменение НР: 30 100 3 10±6* 6 20±7 3 10±6 слабая (+) 18 60±9 0 0* умеренная (++) 6 20±7 0 0* выраженная (+++) Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05) Согласно таблице, среди больных эрадикация была достигнута у 27 пациентов (90%) и у 3 больных (10%) были выявлены вегетативные формы НР. Побочные эффекты обнаружены в 20±8% случаев (6 чел.), при этом отмечались тошнота, метеоризм и послабление стула 2-3 раза в сутки, которые появились на 5-7-й день лечения, были невыраженными и прошли самостоятельно после окончания курса эрадикационной терапии. Отдаленные результаты. Через год 30 пациентам проводилась контрольная ЭГДС, при которой рецидива язв в ДК не было. Эрозии в ДК были у 5 больных. ЗАКЛЮЧЕНИЕ При приеме 10-дневной эрадикационной схемы, включающей препараты хелол, вильпрафен и флемоксин солютаб, эрадикация была достигнута у 90% пациентов и рубцевание язв в ДК была достигнута к 4-5 неделе, рецидива язв и кровотечений из них не отмечено. 169 Успешно проведенная эрадикация у больных является профилактикой рецидива кровотечения. 4.2.2.6. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, левофлаксацин, амоксициллин) в эрадикационной терапии Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование были включены 30 пациентов (17 мужчин и 13 женщин). Возраст пациентов колебался в пределах 18-65 лет, составляя в среднем 42,2±5,1 года. Длительность заболевания у больных составила в среднем 8,4±0,9 лет. Характер лечения: больные получали эрадикационное лечение в течение 10 дней: блокатор «протонной помпы» (ромесек) в дозе 40 мг/сутки (20 мг утром и 20 мг вечером за 15-20 минут до еды, элефлокс (левофлоксацин) в дозе 1000 мг/сутки (500 мг утром и 500 мг вечером) и амоксициллин в дозе 2000 мг/сутки (1000 мг утром и 1000 мг вечером). По окончании курса эрадикационной терапии больные продолжали получать ромесек в дозе 40 мг/сутки до полного рубцевания язвы. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения комбинацией препаратов представлены в таб. 4.7-4.8. Одним из критериев эффективности терапии служили сроки рубцевания язвы по данным ЭГДС. Исходно у больных диаметр язв колебался в пределах от 5,0 до 15,0 мм, составляя в среднем 7,7±0,8 мм. Одиночные язвы встречались у 26 больных (87±6%), множественные язвы - у 4 пациентов (13±6%). Так, через 3 недели полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 26 больных (87±6%), через 4 недели - у 30 пациентов (100%). Средний срок рубцевания дуоденальной язвы составил 19,9±3,0 дня. 170 Очередными критериями эффективности комбинированной терапии у больных явились показатели исследований, результаты которых представлены в таблице 4.7. Таблица 4.7. Результаты изучения показателей эндоскопической рН метрии, степеней обсемененности НР и АВП в СОЖ у больных МЕТОДЫ И ПОКАЗАТЕЛИ ИСХОДНО n M±m ПОСЛЕ ТЕРАПИИ n M±n 7 4 1 0 30 11 13 6 58±15 33±15 8±8 0 100 37±9 44±9 20±7 1 7 4 0 6 4 2 0 8±8* 58±15 33±15 0 20±7* 13±6* 7±5* 0* 19 6 0 63±9 20±7 0 4 0 0 13±6* 0* 0 ПЖ, обсеменение НР: слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) 30 8 15 7 100 27±8 50±9 24±8 6 3 3 0 20±7* 10±6* 10±6* 0* Морфология:ТЖ: норма степень 1 АВП степень 2 АВП степень 3 АВП 1 12 14 3 3±3 40±9 47±9 10±6 2 19 8 1 7±5 63±9* 27±8* 3±3 ПЖ: норма степень 1 АВП степень 2 АВП степень 3 АВП 0 1 11 18 3±3 37±9 60±9 0 12 15 3 0 40±9* 50±9 10±6* РН-МЕТРИЯ: гиперацидность нормоацидность гипоацидность анацидность БУТ в ПЖ: обсеменение НР слабая реакция умеренная реакция выраженная реакция ТЖ, обсеменение НР: слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) Примечание: то же самое, что в таблице 4.4 Как следует из таблицы, исходно среди 12 обследованных обнаруживались гиперацидность – в 58±15% случаев (7 чел.), нормоацидность – в 33±15% случаев (4 чел.) и крайне редко гипоацидность – в 8±8% случаев (1 чел.). Фиксировалась 171 НР - инфекция у 83% больных в ТЖ и у 100% пациентов в ПЖ, при этом степени обсемененности НР в СОЖ представлены выше. После курса эрадикации среди 12 больных зафиксированы нормоацидность – в 58±15% случаев (7 чел.), гипоацидность – в 33±15% случаев (4 чел.) и гиперацидность – в 8±8% случаев (1 чел.). Эрадикация была достигнута у 80% пациентов (24 чел.). При этом сохранилась НР -инфекция в ТЖ у 4 больных и в ПЖ – у 6 пациентов. У них степени АВП представлены в таблице. Другим критерием эффективности терапии было исследование клинических симптомов в динамике наблюдения (табл. 4.8.) Таблица 4.8. Результаты изучения клинических симптомов у больных СИМПТОМЫ ИСХОДНО n M±m БОЛИ – дневные 23 76±8 ПОСЛЕ ТЕРАПИИ Купированы Сроки (дни) n M±m M±m 23 100 3,6±0,6 – ночные 12 40±9 12 100 3,8±0,5 ИЗЖОГА 12 40±9 12 100 4,9±0,5 ОТРЫЖКА 4 13±6 4 100 3,7±0,9 ТОШНОТА 4 13±6 4 100 3,8±1,0 РВОТА 0 0 0 0 0 СЛЮНОТЕЧЕНИЕ 0 0 0 0 0 ВЗДУТИЕ ЖИВОТА 3 10±6 2 67 на 6 день (2 чел.) 0 0 0 0 10+6 3 100 ПОСЛАБЛЕНИЕ СТУЛА 0 ЗАПОР 3 3,7±0,1 Примечание: то же самое, что в таблице 4.7 Как следует из таблицы, исходно у больных фиксировали дневные и ночные боли в животе у 23 и 12 человек соответственно, изжогу у 12 человек, отрыжку и тошноту у 4 человек, вздутие живота и запор у 3 человек. После лечения симптомы исчезли в срок от 3 до 5 дней, реже до 6 дней и у 1 больного вздутие живота сохранилось на весь период терапии. 172 У больных побочные реакции обнаружены в 30±8% случаев (9 чел.), среди них в 24+8% случаев (7 чел.) зафиксировано вздутие живота и в 10±6% случаев (3 чел.) – послабление стула, в 7+5% случаев (2 чел.) – аллергическая реакция в виде крапивницы. От начала терапии симптомы появились в срок от 2 до 5 дней, не носили тяжелого характера и не привели к изменению лечения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Комбинация препаратов, состоящая из ромесека, элефлокса (вместо кларитромицина), и амоксициллина, оказалась эффективной. Рубцевание дуоденальной язвы у 100% пациентов за 4 недели; эффективность эрадикации – у 80% больных. Переносимость и безопасность комбинации препаратов в целом хорошая, побочные эффекты: вздутие живота и послабление стула, аллергическая крапивница встречались у 30% пациентов, были слабо выраженными и не потребовали изменения лечения. 4.2.2.7. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, амоксициллин) в «последовательном» эрадикационном лечении Согласно рекомендациям Маастрихт IV предложено проведение эрадикационной терапии в виде «последовательной» терапии. Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование были включены 23 больных ЯБДК, ассоциированной с НР, в стадии обострения (8 мужчин и 15 женщин). Возраст пациентов колебался в пределах 26-50 лет. Длительность заболевания у больных составила в среднем 36,9±5,6 лет. Больные рандомизированы в группу из 23 человек, страдавших ЯБДК, ассоциированной с НР, в стадии обострения (12 чел.) и ремиссии (11 чел.). 173 Характер лечения Больные получали эрадикационное лечение в течение 10 дней: ИПП (омез или париет) в дозе 40 мг/сутки (20 мг утром и 20 мг вечером за 15-20 минут до еды, в течение 10 дней; амоксициллин в дозе 2000 мг/сутки (1000 мг утром и 1000 мг вечером) в течение 5 дней; кларитромицин (клацид) в дозе 1000 мг/сутки (500 мг утром и 500 мг вечером) в комбинации с метронидазолом (трихополом) в дозе 1500 мг/сутки в течение оставшихся 5 дней. По окончании курса эрадикационной терапии больные продолжали получать ИПП (омез или париет) в дозе 40 мг/сутки до полного рубцевания язвы. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения комбинацией препаратов представлены в таблицах 4.9-4.10. Одним из критериев эффективности терапии служили сроки рубцевания язвы по данным ЭГДС. Исходно у 12 больных диаметр язв колебался в пределах 5,0-10,0 мм, составляя в среднем 6,3±0,8 мм. Одиночные язвы встречались у 10 больных (83±11%), множественные язвы - у 2 пациентов (17±13%). Так, через 4 недели полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 12 больных (100%). Очередными критериями эффективности последовательной терапии у больных явились показатели исследований, результаты которых представлены в таблице 4.9 Таблица 4.9. Результаты изучения динамики степеней обсемененности НР и АВП в СОЖ у больных Методы Исходно n M±m БУТ в ПЖ: обсеменение НР слабая рекация умеренная рекация 23 9 10 После терапии n M±m 100 4 39±10 3 44±11 1 17±8* 13±7* 4±4* 174 выраженная реакция 4 23 Гимза в ТЖ, обсеменение НР: слабая (+) 15 умеренная (++) 4 выраженная (+++) 0 23 ПЖ, обсеменение НР: слабая (+) 8 умеренная (++) 15 выраженная (+++) 7 1 Морфология: - ТЖ: норма степень 1 АВП 9 степень 2 АВП 10 степень 3 АВП 2 0 ПЖ, норма степень 1 АВП 1 степень 2 АВП 8 степень 3 АВП 15 Примечание: то же самое, что в таблице 4.2. 17±8 100 65±10 17±8 0 100 27±8 50±9 24±8 4±4 40±9 47±9 10±6 0 4±4 35±10 65±10 0 3 3 0 0 4 3 1 0 2 17 6 0 0 9 12 3 0* 13±7* 13±7* 0* 0 17±8 13±7 4±4* 0* 9±6 74±9* 23±9* 0 0 44±9* 50±9 10±6* Как следует из таблицы, исходно фиксиовалась НР – инфекция у 83% боьных в ТЖ и у 100% больных в ПЖ, при этом степени обсемененности НР в СОЖ представлены выше. Эрадикация была достигнута у 83% пациентов (19 чел.). при этом сохранилась НР – инфекция в ТЖ у 3 больных (13%) и в ПЖ у 4 пациентов (17%). При морфологическом исследовании в СОЖ ТЖ отмечено достоверное уменьшение АВП (см. табл.) Другим критерием эффективности терапии было исследование клинических симптомов в динамике наблюдения, результаты которых представлены в таблице 4.10. Таблица 4.10. Результаты изучения динамики симптомов у больных СИМПТОМЫ БОЛИ: – дневные ИСХОДНО ПОСЛЕ ТЕРАПИИ n M±m Купированы Сроки (дни) n % M±m 18 78±9 18 100 3,6±0,6 175 – ночные ИЗЖОГА ОТРЫЖКА ТОШНОТА 9 10 4 3 39±10 9 44±11 10 17±8 4 13±7 3 100 100 100 100 3,8±0,5 4,9±0,5 3,7±0,9 3,8±1,0 РВОТА СЛЮНОТЕЧЕНИЕ ВЗДУТИЕ ЖИВОТА 0 0 3 0 0 0 0 13±7 2 0 0 67 0 0 на 6 день (2 чел.) 0 100 0 3,7±0,1 ПОСЛАБЛЕНИЕ СТУЛА 0 0 0 ЗАПОР 3 13±7 3 Примечание: то же самое, что в таблице 4.5. Как следует из таблицы, исходно фиксировали дневные и ночные боли в животе у 23 и 12 человек соответственно, изжогу у 12 человек, отрыжку и тошноту у 4 человек, вздутие живота и запор у 3 человек. После лечения симптомы исчезли в срок от 3 до 5 дней, реже до 6 дней и у 1 больного вздутие живота сохранилось на весь период терапии. Оценивалась переносимость и безопасность лечения, при этом побочные реакции обнаружены в 30±8% случаев (9 чел.), среди них в 24+8% случаев (7 чел.) зафиксировано вздутие живота и в 10±6% случаев (3 чел.) – послабление стула, в 7+5% случаев (2 чел.) – аллергическая реакция в виде крапивницы. От начала терапии симптомы появились в срок от 2 до 5 дней, не носили тяжелого характера и не привели к изменению лечения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Исследование показало, что комбинация препаратов, состоящая из омепразола, кларитромицина и амоксициллина, оказалась эффективной в 10дневном «последовательном» эрадикационном лечении ЯБДК, ассоциированной с НР. Рубцевание дуоденальной язвы наступило у 100% пациентов за 4 недели; эффективность эрадикации – у 83% больных. 176 Переносимость и безопасность комбинации препаратов в целом хорошая, побочные эффекты: вздутие живота и послабление стула, аллергическая крапивница встречались у 30% пациентов, были слабо выраженными и не потребовали изменения лечения. 4.2.2.8. Результаты изучения эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, амоксициллин) в эрадикационном лечении пациентов с осложненным и неосложненным, редко рецидивирующим течением заболевания Отбор больных ЯБДК производился с учетом критериев, представленных выше. В исследование были включены 45 пациентов (28 мужчин и 17 женщин). Возраст больных колебался в пределах 18-60 лет, в среднем 39,3±3,3 года. Длительность заболевания у пациентов составила в среднем 9,5 ±0,8 лет. Характер лечения 1- я группа (30 чел.) получала лечение в течение 10 дней: омез в дозе 20 мг 2 раза утром и вечером (40 мг/сутки), кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза утром и вечером (1000 мг/сутки) и амоксициллин 1000 мг 2 раза (2000 мг/сутки) без последующего приема омеза. 2- я группа (15 чел.) получала в течение 10 дней аналогичную терапию, затем омез в дозе 20 мг в сутки в течение 2 недель до полного рубцевания язв. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, предстагщенным выше. Результаты лечения 1). Оценка заживления язвы по данным эндоскопии. Одним из критериев эффективности терапии служило заживление язвы по данным ЭГДС. Так, полное рубцевание язвенного дефекта отмечено через 2 недели у 20 пациентов (67±9%) 1-й группы и у 9 больных (60±13%) 2-й группы, через 3 недели - у 29 из 30 больных 1-й группы (97±3 %) и у 14 из 15 больных 2-й группы (93±7%), через 4 недели - у всех больных 1-й и 2-й групп (100%). 177 2. Оценка эффективности эрадикации и динамики АВП в СОЖ по результатам морфологического исследования СОЖ представлена в таб. 4.11. Таблица 4.11. Результаты исследования степеней обсемененности НР и АВП СОЖ у больных Методы Исходно n M±m После терапии n M±m БУТ и окраска по ГИМЗА на НР: ТЖ, обсеменение НР: 41 82±5 5 10±4* Слабое (+) 8 16±5 2 4±3 Умеренное (++) 19 38±7 3 6±3* Выраженное (+++) ПЖ, обсеменение НР: 14 45 28±6 90±4 0 9 0* 18±5* слабая 16 32±6 6 12±5* умеренная (++) 13 26±6 2 4±3* выраженная (+++) Морфология: - ТЖ: норма 16 3 32±16 6±3 1 6 2±2* 12±5 степень 1 АВП 12 24±6 30 60±7* степень 2 АВП 17 34±7 9 18±5 степень 3 АВП 13 0 26±6 0 0 3 0* 6±3 степень 1 АВП 14 28±6 32 64±7* степень 2 АВП 15 30±5 7 14±5 степень 3 АВП 16 32±6 3 6±3* (+) ПЖ, норма Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05). Как следует из таблицы, исходно у больных определяется НР в 91 ±4% случаев (41 чел.) в ТЖ и в 100% случаев (45 чел.) - в ПЖ, при этом преобладают умеренная и выраженная степени обсемененности НР как в СОЖ. Полученные результаты коррелируют со степенями АВП в слизистой оболочке ТЖ и ПЖ. После лечения успешная эрадикация НР была достигнута в 80±6% случаев и НР сохранился в 20±6% случаев. Эрадикация оказалось успешной в 80±7% случаев в 1-й группе и в 80±11% случаев во 2-й группе. 178 Оценка влияния двух схем лечения на клинические проявления заболевания Исходные данные о частоте и интенсивности симптомов, а также их динамика под влиянием терапии у больных представлены в таблице 4.12. Таблица 4.12. Результаты исследования частоты и интенсивности симптомов у больных Симптом Боли в эпигастрии 1-я группа Исходно n M±n 27 90±6* 2-я группа После лечения Исходно n M±n n M±n 4 13±6* 13 87±9 После лечения n M±n 2 13±9* Тошнота 17 56±9 1 3±3* 7 47±13 2 13±9* Тяжесть в 27 90±6 6 20±7* 12 80±11 5 34±13* эпигастрии Отрыжка 18 60±9 10 33±9* 10 67±13 3 20±11* Метеоризм 15 50±9 12 40±9 8 50±13 5 34±13 Запор 10 33±9 10 33±9 4 27±12 4 27±12 Примечание* достоверные различия между группами по сравнению с исходным (р<0,05) Как видно из таблицы, интенсивность основных симптомов в группах были одинаковы, расхождения носят недостоверный характер. Одним из критериев эффективности лечения являлись сроки исчезновения клинических симптомов. С началом терапии симптомы исчезли в срок от 2 до 4 дней. Достоверной разницы в сроках исчезновения клинических симптомов по группам больных не выявлено. Побочные реакции обнаружены у 7 больных (15±6%): горечь во рту – у 4 больных, учащение стула до 4 раз в день, запор, крапивница – по 1 случаю; они были представлены в слабой степени и не требовали отмены приема препаратов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Комбинированная эрадикационная терапия эффективна в лечении двух групп больных, при этом полное рубцевание язвы ДК наступило через 4 недели у 179 100% пациентов. Эрадикация наступила у 80% больных в обеих группах. Побочные реакции обнаружены у 15% больных ((7 чел.) (горечь во рту – у 4 больных, послабление стула до 4 раз в день, запор, крапивница – по 1 пациенту)). Они были представлены в слабой степени и не требовали отмены приема препаратов. 4.2.2.9. Оценка эффективности комбинации препаратов (омепразол, кларитромицин, амоксициллин - антибиотики в половинных дозах) в эрадикационном лечении пациентов пожилого и старческого возраста Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование были включены 30 пациентов (16 мужчин и 14 женщин). Возраст пациентов колебался в пределах 60-80 лет, составляя в среднем 68,9±8,1 года. Длительность заболевания у больных составила в среднем 11,5±0,9 лет. Характер лечения: больные получали эрадикационное лечение в течение 10 дней: блокатор «протонной помпы» (оцид) в дозе 40 мг/сутки (20 мг утром и 20 мг вечером за 15-20 минут до еды), кларитромицин в дозе 500 мг/сутки (500 мг утром) и амоксициллин в дозе 1000 мг/сутки (500 мг утром и 500 мг вечером) половинные дозы антибиотиков у пожилых и старых согласно рекомендациям Маастрихт П-1У. По окончании курса эрадикационной терапии больные продолжали получать оцид в дозе 40 мг/сутки до полного рубцевания язвы. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения Одним из критериев эффективности терапии служили сроки рубцевания язвы по данным ЭГДС. Исходно у больных диаметр язв колебался в пределах 5,030,0 мм, составляя в среднем 7,8±0,9 мм. Одиночные язвы встречались у 27 больных (90±6%), множественные язвы - у 3 пациентов (10±6%). Так, через 3 180 недели полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 27 больных (90±6%), через 4 недели – у 30 пациентов (100%). Средний срок рубцевания дуоденальной язвы составил 18,9±3,0 дня. Результаты лечения больных комбинацией препаратов представлены в таблицах 4.13-4.14. Таблица 4.13. Результаты изучения динамики показателей эндоскопической рН - метрии и степеней обсемененности НР в СОЖ у больных МЕТОДЫ ИСХОДНО ПОСЛЕ ТЕРАПИИ n M±m n M±m РН-метрия: гиперацидность нормоацидность гипоацидность анацидность БУТ в ПЖ: слабая реакция умеренная реакция выраженная реакция 5 11 1 1 15 11 4 28±11 61±12 6±6 6+6 50±9 37±9 13±6 1 10 5 2 3 1 0 6±6* 56±12 28±10* 11±8 10±6* 3±3* 0* ТЖ, обсеменение НР: слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) 19 6 0 63±9 20+7 0 1 0 0 3±3* 0* 0 3 1 0 10±6* 10±6* 0 ПЖ, обсеменение НР: 15 50±9 слабая (+) 11 37±9 умеренная (++) 4 13±6 выраженная (+++) Примечание: то же самое, что в таблице 4.2. Как следует из таблицы, исходно среди 18 обследованных обнаруживались гиперацидность в 28±11% случаев (5 чел.), нормоацидность в 61±12% случаев (11 чел.) и крайне редко гипоацидность – 6±6% случаев (1 чел.) и анацидность – в 6±6% случаев (1 чел.). Фиксировалась НР -инфекция у 83% больных в ТЖ и у 100% пациентов в ПЖ, при этом степени обсемененности НР в СОЖ представлены выше. 181 После курса эрадикации среди 18 больных зафиксированы гиперацидность в 6±6% случаев (1 чел.), нормоацидность в 56±12% случаев (10 чел.), гипоацидность в 28±12% случаев (5 чел.) и анацидность в 11±8% случаев (2 чел.). Эрадикация была достигнута у 87% пациентов (26 чел.). При этом сохранилась НР-инфекция в ТЖ у 1 больного (3%) и в ПЖ – у 4 пациентов (13%). (Другим критерием эффективности терапии было исследование клинических симптомов в динамике наблюдения, результаты которых представлены в таблице 4.14. Таблица 4.14. Результаты исследования динамики клинических симптомов у больных СИМПТОМЫ ИСХОДНО ПОСЛЕ ТЕРАПИИ Купированы n M±m БОЛИ – дневные 23 76±8 23 100 – ночные 12 40±9 12 100 ИЗЖОГА 12 40±9 12 100 ОТРЫЖКА 4 13±6 4 100 ТОШНОТА 4 13±6 4 100 ЗАПОР 3 10±6 3 100 Примечание: такие же, как в таблице 4.7 n M±m Сроки (дни) M±m 3,6±0,6 3,8±0,5 4,9±0,5 3,7±0,9 3,8±1,0 3,7±1,1 Как следует из таблицы, исходно фиксировали дневные и ночные боли в животе у 23 и 12 человек соответственно, изжогу у 12 человек, отрыжку и тошноту у 4 человек и запор у 3 человек. После лечения симптомы исчезли в срок от 3 до 5 дней. Также оценивалась переносимость и безопасность лечения, при этом побочные реакции отмечены в 20±7% случаев (6 чел.) с тошнотой и послаблением стула: у 4 из них (в 13±6% случаев) – тошнота, у 2 из 6 человек (7±5% случаев) – послабление стула. От начала терапии симптомы появились в срок от 2 до 5 дней. Эти проявления не потребовали изменения доз препаратов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 182 Комбинация препаратов, состоящая из оцида, кларитромицина и амоксициллина в половинных дозах, оказалась эффективной в 10-дневном эрадикационном лечении ЯБДК, ассоциированной с НР, у больных пожилого и старческого возраста. Рубцевание дуоденальной язвы наступило у 100% больных за 4 недели; эффективность эрадикации – у 87% больных. Переносимость и безопасность комбинации препаратов в целом хорошая. Побочные эффекты отмечены у 20% больных с тошнотой и послаблением стула, которые регистрировались с началом лечения, были слабо выраженными и не потребовали изменения доз препаратов. 4.3. Язвенная болезнь, неассоциированная с НР 4.3.1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, неассоциированная с НР 4.3.1.1. Оценка эффективности лечения омепразолом и комбинацией препаратов (омепразол и денол) Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование было включено 50 больных (34 мужчины, 16 женщин) ЯБДК, неассоциированной с НР, в стадии обострения. Средний возраст пациентов 47±4,9 лет; средняя продолжительность заболевания 7,1±4,2 лет. Эффективность этих препаратов оценивали по следующим критериям, представленным выше. Характер лечения 1-я группа – 30 больных – омепрозол 20 мг 2 раза в день натощак за 30 минут до еды; 2-я группа – 20 больных – омепрозол 20 мг 1 раз в день натощак за 30 минут до еды и висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в сутки через 1 час после еды. Терапия назначалась до полного рубцевания язвы в течение 3-4 недель, с контролем ЭГДС через 3, 4 недель. 183 Результаты лечения Основным критерием эффективности терапии являлись сроки рубцевания язвы при ЭГДС. У больных средние размеры язвы составили 8,8±0,7мм (от 6,0 до 15,0мм) и на фоне проводимой терапии через 3 недели лечения язва зарубцевалась в 88±5% случаев (44 чел.), через 4 недели – в 100% (50 чел.). Таблица 4.15. Результаты изучения динамики показателей эндоскопической рН-метрии у больных МЕТОДЫ ИСХОДНО n % РН-МЕТРИЯ - гиперацидность 30 60±7 - нормоацидность 13 26±6 -гипоацидность 7 14±7 -анацидность 0 0,0 Примечание: то самое, что в таблице 4.2 ПОСЛЕ ТЕРАПИИ n % 4 8±4* 30 60±7* 10 20±6 6 12±5 Как следует из табл., у больных исходно преобладала гиперацидность (60 %), после терапии – нормоацидность (60%), реже гипоацидность и анацидность. У больных омечена НР-инфекция СОЖ исходно и после терапии. У 50 больных исследованы клинические проявления до и после проведенной терапии. Полученные результаты представлены в таблице 4.16. Таблица 4.16. Результаты изучения динамики клинических симптомов у больных СИМПТОМЫ БОЛИ – дневные – ночные ТЯЖЕСТЬ В ЖИВОТЕ ИЗЖОГА ОТРЫЖКА ИСХОДНО n % ПОСЛЕ ТЕРАПИИ Купированы (%) Сроки (дни) n % M±n 50 29 10 31 20 50 29 10 31 20 100,0 58,0 20,0 62,0 40,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 3,01±0,30 3,12±0,21 2,80±0,18 2,91±0,20 2,31±0,30 184 ТОШНОТА 4 8,0 4 РВОТА 1 2,0 1 ЗАПОР 2 4,0 2 Примечание: то же самое, как в таблице 4.5 100,0 100,0 100,0 3,04±0,22 3,08±0,31 5,05±0,43 Из таблицы видно, что на фоне проводимой терапии у больных клинические проявления купировались в срок от 2 до 5 дней (в среднем 3,1±0,5). Побочные реакции не встречались. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Данное исследование показало эффективность схемы, состоящей из омепрозола и висмута трикалия дицитрата, в качестве моно- и комбинированной терапии у больных ЯБДК, неассоциированной с НР, в стадии обострения. Разработан индивидуальный подход к выбору схемы терапии, основываясь на показателях суточной рН-метрии. Так, у больных при гипо- и нормоацидности терапия должна быть комбинированной – омепрозолом в половинной дозе и висмутом трикалия дицитратом; при гиперацидности может быть проведена монотерапия омепрозолом. 4.4. Язвенная болезнь, ассоциированная и неассоциированная с НР 4.4. 1. Оценка эффективности лечения труднорубцующихся гастродуоденальных язв Отбор больных производился с учетом критериев включения и исключения, представленных выше. В исследование были включены 26 больных ЯБЖ (24 чел.) и ДК (2 чел.). В зависимости от локализации язв больные были разделены на 3 группы: ТГДЯ в ТЖ (9 чел.) и в ПЖ (15 чел.) и в ДК (2 чел.). Возраст пациентов колебался в пределах 35-80 лет, в среднем 39,40±4,10 года. Длительность заболевания у больных составила в среднем 5,64±0,51 года. Характер лечения. С началом обострения больные получали лечение (омепразолом, вентером – 18 больных; ранитидином или квамателом, вентером, 185 альмагелем – 8 пациентов). По ходу лечения в средние сроки рубцевания язв не наступило. Это дало основание рассмотреть эти язвы как ТГДЯ. Больные были обследованы иммуногистохимически. Установлено наличие герпетических вирусов (ЦМВ, реже ВРГ 1 и 2 типов, ВЭБ) и начато лечение «Панавиром» внутривенно по 5 мл 0,004% раствора препарата через день в течение 10 дней. Всего 5 введений на курс. Эффективность лечения оценена по следующим критериям, представленным выше. Результаты лечения По срокам рубцевания язвы. Исходно по данным ЭГДС у больных диаметр язв колебался от 5,0 до 20,0 мм, составляя в среднем 8,2±0,6 мм (при ТГДЯ в ТЖ – 8,1±0,5 мм, в ПЖ и ДК – 8,7±0,6 мм). Через 2 недели от начала лечения «Панавиром» полное рубцевание язвенного дефекта отмечено у 15 больных (60%, ТГДВ в ТЖ – 9 чел., в ПЖ – 5 чел. и ДК – 1 чел.), через 3 недели – у 25 пациентов (95%; ТГДЯ в ТЖ – еще 9 чел., ЯБДК – оставшийся 1 чел.) и через 4 недели – у 26 больных (100%). По эффективности эрадикации НР и оценке активности АВП и МА эпителия в СОЖ. Результаты лечения комбинацией препаратов представлены в таблицах 4.17– 4.18. Таблица 4.17. Результаты исследования показателей рН-метрии, степеней обсемененности НР, АВП и МА СОЖ у больных МЕТОДЫ РН-метрия: гиперацидность нормоацидность гипоацидность анацидность БУТ и ГИМЗА:обсеменение НР слабое (+) умеренное (++) выраженное (+++) ИСХОДНО n М±м 4 20±9 11 55±11 2 10±7 1 5±5 ПОСЛЕ ТЕРАПИИ n М±м 0 0* 6 30±10* 10 50±12* 2 11±8 10 8 2 0 7 6 1 0 50±12 40±11 10±7 0 35±11 30±10 5±5 0 186 ПЖ: обсеменение НР 13 65±11 слабое (+) 8 40±11 умеренное (++) 5 25±10 выраженное (+++) 0 0 19 95±5 Морфология: ТЖ – АВП: степень 1 АВП 6 30±10 степень 2 АВП 11 55±11 степень 3 АВП 2 10±7 ПЖ: степени АВП: 20 100 степень 1 АВП 4 20±9 степень 2 АВП 8 40±11 степень 3 АВП 8 40±11 Митотическая активность, % 20 1,2±0,2 Примечание: то же самое, что в таблице 4.2 13 11 2 0 19 13 6 0 20 6 12 2 20 65±11 55±11 10±7 0 95±5 65±11* 30±10* 0 100 30±9 60±10 10±7* 2,8±0,3* Как следует из таблицы, исходно полученные результаты представлены в таблице. После курса комплексной терапии среди 18 больных зафиксированы: нормоацидность у 6 человек, гипоацидность у 10 человек и анацидность у 2 человек. Среди 12 больных, имевших НР в СОЖ, эрадикация не была достигнута, у 4 из 12 больных (30±12%) отмечено ее уменьшение, а у остальных 8 больных степень обсемененности НР в СОЖ не изменялась; АВП уменьшилась со степени 3 и 2 до степени 2 и 1. в ПЖ снизилась со степени 3 до степени 2 или 1. МА в ПЖ достоверно увеличилась и была повышена у 12 из 20 больных (ТГДЯ в ТЖ – 4 чел., ТГДЯ в ПЖ–8 чел.). Повышение МА в эпителии СОЖ свидетельствует об ускорении регенерации эпителиальных клеток и, повидимому, обусловлено действием Панавира. Следующим критерием является активность герпетической вирусной инфекции в СОЖ. У больных, по данным иммуногистохимии, герпетические вирусы локализовались, в основном, в стромальных и реже эпителиальных клетках СОЖ: ЦМВ в ядрах и реже – в цитоплазме мононуклеарных клеток (в основном, лимфоцитах, межэпителиальных лимфоцитах) в 85-90% случаев и в ядрах эпителия желез – в 10-15% случаев у 26 больных (100%); ВПГ 1/2 типа в ядрах и цитоплазме мононуклеарных клеток – у 12 из 26 пациентов (47%); ВЭБ в 187 ядрах мононуклеарных клеток – у 17 из 26 больных (61%); а сочетание трех вирусов (ЦМВ, ВПГ и ВЭБ) обнаружено у 10 из 26 пациентов (40%). В зависимости от НР- инфекции в СОЖ больные с ТГДЯ разделены на ХГ, ассоциированный с НР-инфекцией (1-я группа, 16 чел.) и ХГ, неассоциированный с НР (2-я группа, 10 чел.). Изменения числа этих клеток в СОЖ при разных типах ХГ представлены в таблице 4.18. Таблица 4.18. Результаты изменения числа стромальных клеток, содержащих ЦМВ, при лечении больных Типы ХГ при ТГДЯ ЦМВ ТЖ n ХГ-ассоциир. НР (до лечения M±m ПЖ n M±m 16 36,1±5,6 16 29,6±8,8 ХГ-ассоциир. НР (после лечения) 16 26,2±9,8 16 26,0±9,1 10 ХГ-неассоц. НР (до лечения) ХГ-неассоц. НР (после лечения) 10 90,3±13,2 66,8±11.5 10 10 94,5±12,0 59,9±12,4* Примечание: *достоверные результаты у больных 1-й и 2-й групп по сравнению с исходным (Р<0,05). Как следует из таблицы, исходно у пациентов 1-й группы число стромальных клеток, содержащих ЦМВ, примерно одинаково в ТЖ и ПЖ; число стромальных клеток, содержащих ВПГ и ВЭБ, колебалось в пределах от 0 до 3 кл/мм2. После лечения по сравнению с исходным у 12 из 16 больных (73%) 1-й группы отмечена тенденция к снижению числа клеток, содержащих ЦМВ, в СОЖ, встречались единичные клетки, содержащие ВПГ и ВЭБ. У больных 2-й группы по сравнению с больными 1-й группы было увеличено в 3-4 раза число стромальных клеток, содержащих ЦМВ. После лечения по сравнению с исходным у 6 из 10 больных (60%) 2-й группы отмечено достоверное снижение в 2 раза числа клеток, содержащих ЦМВ, в СОЖ, встречались единичные клетки, содержащие ВПГ и ВЭБ. У больных 188 фиксировались снижение АВП в СОЖ со степеней 2 и 3 до степеней 1 и 2 у 13 из 26 пациентов (50%). Митотическая активность эпителия в слизистой оболочке ПЖ повысилась в 2,2 раза у 14 из 26 больных (54%). Динамика клинических симптомов у больных при комплексном лечении с «Панавиром» представлена в таблице 4.19. Таблица 4.19. Результаты исследования клинических симптомов у больных. СИМПТОМЫ ИСХОДНО ПОСЛЕ ТЕРАПИИ Купированы (%) Сроки (дни) БОЛИ В ЖИВОТЕ 50 ± 10 100 5,0 ± 0,7 ТЯЖЕСТЬ В ЖИВОТЕ 15 ± 7 100 4,3 ± 1,0 ТОШНОТА 15 ± 7 100 РВОТА 0 0 4,0 ± 1,0 0 ИЗЖОГА 45 ± 9 100 5,3 ± 0,4 ОТРЫЖКА 15 ± 7 100 8,0 ± 5,7 Примечание: то же самое, что в таблице 4.5 Как следует из таблицы, исходно фиксировались умеренные боли в животе у 10 больных, тяжесть в животе после еды, тошнота и отрыжка воздухом – у 3 пациентов, изжога – у 9 больных. В динамике лечения боли в животе у основной массы больных купировались в срок от 3 до 6 дней; тяжесть в животе, тошнота и изжога – в срок от 3 до 5 дней, отрыжка воздухом – в срок от 7 до 10 дней. Побочные реакции при терапии панавиром не фиксировались. 189 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Антивирусный препарат способствует рубцеванию ТГДЯ. При этом отмечено за 2 недели полное рубцевание ТГДЯ в ТЖ у 100% больных, а за 3-4 недели ПЖ и в ДК – у 100% пациентов. Антивирусноый препарат не влиял на эрадикацию НР; у 4 пациентов (30±12%) зафиксировано уменьшение степени обсемененности НР СОЖ. У больных после комплексной терапии снизилась степень АВП в СОЖ и повысилась МА в ПЖ. Последнее свидетельствует об увеличении регенераторной активности эпителиальных клеток и, возможно, обусловлено противовирусной активностью. Переносимость препарата была хорошей, побочные реакции не обнаруживались. 4.5. Обсуждение результатов лечения Изучены 357 больных ЯБ в стадии обострения, которые в зависимости от НР -инфекции в СОЖ были разделены на больных ЯБ, ассоциированной с НР (307 чел.) и больных ЯБДК, неассоциированных с НР (50 чел.). У 23 из 307 больных ЯБ, ассоциированной с НР, обнаруживалась ЯБЖ, и у остальных 284 пациентов – ЯБДК. Терапию ЯБ, ассоциированной с НР, осуществляют согласно рекомендациям четырех Согласительных консенсусов по диагностике и лечению HP (Мастрихт I, 1996 г., Маастрихт II, 2000 г., Маастрихт III, 2005 г., Мастрихт IV, 2010 г.,); отечественных рекомендаций (1997, 1998, 2000 и 2011 гг.). Все рекомендации ориентируют, что для лечения ЯБЖ и ЯБДК в стадии обострения или ремиссии и перед проведением эрадикационой терапии необходимо провести диагностику НР-инфекции [90]. – для этого при проведении ЭГДС необходимо осуществить схему «золотого стандарта»: с помощью щипцов взять биопсии из ТЖ (2 образца) и из ПЖ (2 образца) для определения в них HP-инфекции методами морфологического исследования с окраской по Гимза и проведением БУТ; – эффективность эрадикации HP после проведенного курса должна обязательно подтверждаться через 4-6 недель результатами тех же исследований. 190 Требования к эрадикационному лечению следующие: лечение должно быть простым, хорошо переноситься и быть доступным по цене; частота эрадикации должна быть выше 80%, побочные реакции не должны быть выше 5%; длительность курса эрадикации составляет 7 суток (по Маастрихт II) и от 7 до 14 суток, в среднем 10 суток (по Маастрихт III и IV). Согласно последним рекомендациям Маастрихт IV (2010 г.) в качестве лечения рекомендуется: – терапия первой линии (блокатор «протонной помпы» + кларитромицин 500 мг 2 раза + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки; если уровень резистентности не превышает 15%. Если уровень резистентности к метронидазолу не превышает 40%, то можно использовать схему: блокатор «протонной помпы» + кларитромицин 500 мг 2 раза + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки); – терапия второй линии (блокатор «протонной помпы» + коллоидный висмут субсалицилат или денол по 120 мг 4 раза + метронидазол 500 мг 3 раза + тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки) может быть рекомендована как терапия первой линии; – у пожилых и старых пациентов можно использовать меньшие дозы антибактериальных препаратов; – терапия неосложненной ЯБ может ограничиться только эрадикационным лечением. Последние два пункта относят в разряд особых положений, которые впервые появились в Маастрихт II и были сохранены в настоящих рекомендациях. В то же время при осложненном течении ЯБ после курса эрадикации терапия ИПП продолжается до полного рубцевания язвенного дефекта. В последние годы изменился подход к препаратам, используемым в эрадикационных схемах. Так, в терапии первой и второй линии применение метронидазола возможно, если уровень резистентности к нему не превышает 40%. Согласно данным Кудрявцевой Л. В. с соавторами [60, 61, 103] в разных 191 регионах РФ уровень резистентности НР к метронидазолу колеблется от 55,5% до 79,4%. В этой связи в эрадикационной терапии вместо метронидазола можно использовать амоксиллин, фуразолидон, тинидазол, и т.д. Также в европейских рекомендациях было зафиксировано, что если в первой линии терапии резистентность НР к кларитромицину превышает 15%, то необходима его замена. По данным Кудрявцевой Л. В. [90, 103], в ряде стран Европы резистентность НР к кларитромицину составляет 27-28%, поэтому вместо кларитромицина можно применять вильпрафен, левофлаксацин, рифамбутин [ 236,282,285,288]. В этой связи при выборе препаратов в эрадикационных схемах мы учитывали возможную резистентность НР к метронидазолу или кларитромицину. Как показали исследования, в комбинированной схеме эрадикации (О+К+М) достичь эрадикацию НР у 60% пациентов, что косвенно подтверждает резистентность НР к метронидазолу у 40% больных [104]. При этом у 2 больных язва в ДК в срок не зарубцевалась. Замена в терапии первой линии метронидазола амоксициллином у больных ЯБЖ и у больных ЯБДК в схеме (О+К+А) показала частоту эрадикации у 87% больных ЯБЖ и у 88% больных ЯБДК, соответственно. В комбинированной терапии больных ЯБДК состоящей из О+К+Ф или О+К+Т эрадикация НР зафиксирована у 94% больных образом, замена метронидазола и 88% пациентов, соответственно. Таким в терапии первой линии амоксицилином, фуразолидоном и тинидазолом сопровождается повышением частоты эрадикации НР свыше 80%. У больных ЯБДК в терапии первой линии замена кларитромицина вильпрафеном или левофлаксацином составила частоту эрадикации НР у 90% больных (в схеме О+В+А) и у 80% пациентов (в схеме из О+Л+А). Итак, при развитии резистентности НР к кларитромицину замена его на вильпрафен или левофлаксацин имеет положительные результаты. Как показали исследования, у больных ЯБДК в эрадикационной схеме, состоящей из О+К+А, где при одних и тех же дозах антибиотиков длительность курса определялась степенью обсемененности НР (5 дней - при слабой степени 192 обсемененности; 7 дней - при умеренной степени обсемененности и 10 дней при выраженной степени обсемененности) частота эрадикации составила 97% (по длительности курса: в течение 5 дней – у 100% больных, в течение 7 дней – у 90% пациентов и в течение 10 дней – у 100% больных). У больных ЯБДК неосложненного, редко рецидивирующего (1-я группа) и осложненного (2-я группа) течения комбинированная терапия (О+К+А) в течение 10 суток, а затем без приема омепразола (1-я группа) и с приемом омепразола в дозе 40 мг/сутки (2 группа) до контроля ЭГДС через 21 день от начала лечения. У больных рубцевание язв ДК составила через 3 недели 97% (1-я группа) и 93% (2-я группа). Через 4-6 недель эрадикации НР обнаружена у 80% обеих групп. Таким образом, у больных ЯБДК неосложненного и редко рецидивирующего течения возможен прием омепразола на срок курса эрадикации и с контролем ЭГДС по обычной схеме [105]. У больных ЯБДК пожилого и старческого возраста применение комбинированной эрадикационной схемы (О+К+А – антибиотики в половинных дозах) сопровождалось эрадикацией НР у 87% больных и рубцеванием язв ДК через 4 недели у 100% пациентов. Таким образом, приведенные выше в терапии первой линии комбинации разных препаратов в стандартных дозах или дозах и длительности терапии в зависимости от степени обсемененности НР СОЖ, возраста и возможной резистентностью НР к метронидазолу или кларитромицину больных ЯБ, ассоциированной с НР, сопровождалось хорошей частотой эрадикацией НР и рубцеванием язв желудка и ДК. Результаты исследования показали, что персистенция герпетической инфекции (в основном, ЦМВ) участвует в формировании ТГДЯ, по крайней мере, у 60% больных. Комплексная терапия с введением антивирусного препарата эффективна в терапии ТРГЯ с рубцеванием язв в ТЖ (через 2 недели – у 100% пациентов) и в ПЖ или ДК (через 3-4 недели – у 100% больных). Включение в комплекс лечения противовирусных резистентность ТГДЯ. При этом препаратов позволяет преодолеть у 60% больных уменьшение герпетической 193 вирусной нагрузки сопровождается снижением АВП и увеличением МА в эпителии СОЖ, что подтверждается данными исследований [72]. Интерес возникает о пациентах с ХГ, не имевших НР, по сравнению с больными ХГ, имевшими НР, у которых отмечено увеличение в 3-4 раза числа клеток, содержащих ЦМВ, и в меньшей степени ВПГ 1/2 типа, ВЭБ. Показано, что у пациентов исчезновение НР-инфекции в СОЖ после успешной эрадикации сопровождается Полученные увеличением результаты дают количества основание герпетических связать этот вирусов факт [72]. с антагонистическими отношениями (герпетических вирусов и НР-инфекции). их 194 ГЛАВА 5 ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И УСПЕШНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ, АССОЦИИРОВАННОЙ И НЕАССОЦИИРОВАННОЙ С НР-ИНФЕКЦИЕЙ 5.1. Хронический гастрит, ассоциированный и неассоциированный с НР - инфекцией. У 42 из 512 больных исходно был ХГ, затем в срок от 2 до 10 лет возникла ЯБДК; наблюдались 42 пациента в течение 5 лет и 21 больных в течение 10 лет. Больным при проведении ЭГДС брали биоптаты из СО ТЖ (2 биоптата) и ПЖ (2 биоптата) на морфологическое исследование с окраской по Гимза без дифференцировки и проведением БУТ (48 человек) на обсемененность НР в СОЖ. В биоптатах СОЖ с помощью иммуноморфологического ПАП - метода выявляли гастродуоденальные G - и D - эндокринные клетки с их последующим морфометрическим подсчетом на 1 мм 2 СО у 15 больных. У них определяли показатели кислотной продукции методом эндоскопической рН-метрии (27 человек); с помощью РИА уровни базального гастрина (27 человек). 5.1.1. Хронический гастрит, ассоциированный и неассоциированный с НР - инфекцией, в динамике наблюдения за 10-летний период. Были исследованы 42 пациента, среди которых был ХГ, ассоциированный (27 человек) и неассоциированный с НР - инфекцией (15 человек). Полученные результаты представлены в таблицах 5.1 – 5.7. 195 5.1.1.1. Результаты исследования степени обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ у больных. 27 больного ХГ, ассоциированного с НР, исходно и за 10-летний период наблюдения исследовали степени обсемененности НР и морфологические изменения в СОЖ. Полученные результаты представлены в таблице 5.1 – 5.2. Таблица. 5.1. Результаты изучения степени обсемененности НР СОЖ . Формы ХГ Исходно ТЖ 5 ЛЕТ ПЖ ТЖ 10 ЛЕТ ПЖ ТЖ ПЖ П M+m П M+m П M+m П M+m П M+m П M+m ХГ 27 100 27 100 27 100 27 100 12 100 12 100 Неизменная СОЖ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ХНГ 23 85+7 19 70+9 21 78+8 11 41+10* 9 82+12 3 25+13* НР:положител. р- 17 63+10 19 70+9 16 59+10 11 41+10 7 58+15 3 25+13 слабая (+) 11 41+10 3 11+6 13 48+10 0 0 5 42+15 0 0 умеренная (++) 4 15+7 7 26+9 3 11+6 1 4+4 2 17+11 1 8+8 выраженая(+++) 2 7+5 9 33+9 0 0 10 37+10 0 0 2 17+11 отрицательная р-ция 6 22+8 0 0 5 18+8 0 0 2 17+11 0 0 ХАГ 4 15+7 8 30+9 6 22+8 16 59+10* 3 НР: положит. р-ция 2 7+5 8 30+9 2 7+5 16 59+10 2 слабая (+) 2 7+5 0 0 2 7+5 0 0 умеренная (++) 0 0 6 22+8 0 0 12 выраженная (+++) 0 0 2 7+5 0 0 отрицательная р-ция 2 7+5 0 0 3 11+6 ция 25+13 9 75+13* 17+11 9 75+13 2 17+11 2 17+11 44+10 0 0 5 42+15* 4 15+7 0 0 2 17+11 0 0 1 8+8 0 0 Примечание: * достоверные различия между группами по сравнению с исходным (Р <0.05). Как следует из таблицы, исходно у больных ХГ в ТЖ преобладал ХНГ со слабой степенью обсемененности НР, а в ПЖ - ХНГ и реже встречался ХАГ с умеренной и выраженной степенью обсемененности НР. В динамике наблюдения за 10-летний период у больных в ТЖ частота форм ХНГ и ХАГ, степень обсемененности НР достоверно не изменялись; в тоже время 196 у больных в ПЖ частота ХНГ достоверно снижалась и возрастала частота ХАГ (Р<0.05). Таким образом, у больных ХГ, ассоциированном с НР, исходно в ТЖ часто обнаруживался ХНГ и редкий ХАГ со слабой степенью обсемененности НР; в тоже время в ПЖ преобладал ХНГ и редко встречаемый умеренной и выраженной ХАГ со степенями обсемененностью НР. За 10-летний период наблюдения у больных в ТЖ не отмечено прогрессирования частоты ХНГ и ХАГ, степеней обсемененности НР; в тоже время у пациентов в ПЖ частота ХНГ резко снижалась, а частота ХАГ резко возрастала при сохранившихся как и прежде умеренной и выраженной степенями обсемененности НР. Полученные результаты морфологических изменений СОЖ у пациентов с ХГ, ассоциированным с НР, в динамике представлены в таблице 5.2. Таблица. 5.2. Результаты изучения изменений СОЖ у больных Динамика Исходно Исходно 5 лет 5 лет 10 лет 10 лет Формы ХГ ТЖ ПЖ ТЖ ПЖ ТЖ ПЖ П M+m П M+m П M+m П M+m П M+m П M+m ХГ 27 100 27 100 27 100 27 100 12 100 12 100 Неизменная СОЖ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ХНГ 23 85+7 19 70+9 21 78+8 11 41+10* 9 75+13 3 25+13* ХВ:1 степень 9 33+9 0 0 8 30+9 0 0 3 25+13 0 0 2 степень 11 41+10 5 18+8 13 48+10 1 4+4 5 45+15 0 0 3 степень 3 11+6 14 52+10 0 0 10 37+10 0 0 2 17+7 АВ: 1 степень 8 30+9 4 15+7 7 26+9 2 7+5 3 25+13 0 0 2 степень 8 30+9 3 11+6 10 37+10 4 15+7 4 33+15 1 4+4 3 степень 2 7+5 9 33+9 0 0 5 18+8 0 0 1 4+4 ХАГ 4 15+7 8 30+9 6 22+8 16 59+10* 3 25+13 9 75+13* ХВ: 1 степень 1 4+4 2 7+5 1 4+4 1 4+4 2 17+5 2 17+15 2 степень 3 11+6 6 22+8 3 11+6 12 57+11 1 8+8 5 45+12 3 степень 0 0 0 0 2 7+5 3 10+7 0 0 2 17+15 АВ: 1 степень 2 7+5 2 7+5 1 4+4 1 4+4 2 17+5 2 17+15 2 степень 2 7+5 5 18+8 3 11+6 9 33+9 1 8+8 4 33+15 197 3 степень 0 0 1 4+4 2 7+5 2 7+5 0 0 2 17+15 Атрофия: 1 стадия 1 4+4 2 7+5 1 4+4 1 4+4 1 8+8 2 17+15 2 стадия 3 11+6 6 22+8 3 11+6 13 48+10 2 17+15 5 45+15 3 стадия 0 0 0 0 2 7+5 2 7+5 0 0 2 17+15 0 0 3 11+6 0 0 6 22+8 0 0 6 50+15* КМ Примечание: тоже самое, что в табл. 5.1. Как показано в таблице, что исходно у больных в ТЖ преобладал ХНГ и реже ХАГ со стадией атрофии 2, с хроническим и активным воспалением, в основном, 1 и 2 степенью, а в ПЖ – частый ХНГ и редкий ХАГ, в основном, 2 стадией атрофии с хроническим и активным воспалением 3 степени, частой КМ В динамике наблюдения за 10-летний период у пациентов в ТЖ частота ХНГ и ХАГ, степени хронического и активного воспаления достоверно не изменялись; в тоже время у больных в ПЖ частота ХНГ снижалась и возрастала частота и стадии атрофии ХАГ с 1-2 до 2-3 ХАГ с частыми хроническим и активным воспалением, в основном, 2-3 степенью, частой КМ. Таким образом, в динамике наблюдения у пациентов в ТЖ частота форм ХГ, степени хронического и активного воспаления достоверно не изменялись, в тоже время в ПЖ снижалась частота ХНГ и повышались частота ХАГ, при этом степени 2 и 3 хронического и активного воспаления не изменялись, частая КМ. У 15 больных ХГ, неассоциированном с НР, исходно и за 10 - летний период наблюдения изучали возможные обсемененность НР и изменения СОЖ. Полученные результаты представлены в таблицах 5.3 – 5.4. Таблица 5.3. Результаты изучения динамики обсемененности НР СОЖ. 198 Формы ХГ Исходно ТЖ 5 ЛЕТ ПЖ ТЖ 10 ЛЕТ ПЖ ТЖ ПЖ П M+m П M+m П M+m П M+m П M+m П M+m ХГ. 15 100 15 100 15 100 15 100 9 100 9 100 Неизменная СОЖ 2 13+9 0 0 1 7+7 0 0 1 11+11 0 0 ХНГ 9 60+13 11 71+12 10 67+13 10 67+13 5 56+18 5 56+18 0 0 0 0 0 0 1 7+7 1 11+11 2 22±14 слабая (+) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 11+11 0 0 умеренная (++) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 выраженная (+++) 0 0 0 0 0 0 1 7+7 0 0 2 22±14 отрицательная реакция 7 47+13 9 60+13 8 53+13 9 60+13 4 44+18 4 44+18 ХАГ 4 27+12 4 27+12 4 27+12 5 34+13 3 11+11 4 40+24 0 0 0 0 0 0 1 7+7 0 0 1 11+11 слабая (+) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 умеренная (++) 0 0 0 0 0 0 1 7+7 0 0 1 11+11 выраженная (+++) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 отрицательная реакция 4 27+12 4 27+12 4 27+12 4 27+12 3 25+13 3 15+13 Обсемененность НР: положительная р-ция Обсемененность НР: положительная р-кция Примечание: то же самое, что в таблице 5.1. Как следует из таблицы, исходно у больных в ТЖ и в ПЖ встречались неизмененная СО, частый ХНГ и в 2-3 раза реже ХАГ. За 5 и 10-летние периоды наблюдения частота встречаемости ХНГ и ХАГ в СОЖ осталась без изменений, при этом в ПЖ при ХНГ появился НР с выраженной степенью обсемененности у 7% больных через 5 лет и у 22% больных через 10 лет. Полученные данные о состоянии СОЖ у больных ХГ, неассоциированном с НР, в динамике наблюдения представлены в таблице 5.4. Таблица. 5.4. Результаты изучения изменений в СОЖ у пациентов. Формы ХГ Исходно ТЖ ХГ 5 ЛЕТ ПЖ ТЖ 10 ЛЕТ ПЖ ТЖ ПЖ n M+m n M+m n M+m n M+m n M+m n M+m 15 100 15 100 15 100 15 100 9 100 9 100 199 Неизмен. СОЖ ХНГ 2 13+9 0 0 1 7+7 0 0 1 11+11 0 0 9 60+13 11 71+12 10 67+13 10 67+13 5 56+18 5 56+18 -Хроническое воспаление 1 степень 6 40+13 3 20+11 7 47+13 3 27+12 1 11±11 2 22+14 2 степень 3 20+11 8 53+13 2 13+9 5 34+13 3 25+13 2 22+14 3 степень 0 0 0 0 1 7+7 2 13+9 1 11+11 1 11+11 - Активность воспаления 1 степень 5 34+13 6 40+13 7 47+13 3 20+11 2 22+14 1 11+11 2 степень 2 13+9 3 20+11 2 13+9 6 40+13 3 33+17 2 22+14 3 степень 0 0 0 0 0 0 1 7+7 0 0 2 22+14 4 27+12 4 27+12 4 27+12 4 27+12 3 33+17 4 44+18 ХАГ -Хроническое воспаление 1 степень 2 13+9 1 7+7 1 7+7 1 7+7 1 11+11 1 11+11 2 степень 2 13+9 3 20+11 3 20+11 3 20+11 2 22+14 2 22+14 3 степень 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 11+11 1 степень 3 20+11 2 13+9 2 13+9 2 13+9 2 22+14 1 11+11 2 степень 1 7+7 2 13+9 1 7+7 2 13+9 1 11+11 2 22+14 3 степень 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 11+11 - Активность воспаления Стадии атрофии 1 стадия 2 13+9 2 13+9 2 13+9 1 7+7 1 11+11 1 11+11 2 стадия 2 13+9 2 13+9 2 13+9 3 20+11 2 22+14 2 22+14 3 стадия 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 11+11 КМ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ПМ 2 18+12 0 0 2 18+12 0 0 1 20+20 0 0 Примечание: то же самое, что в таблице 5.2. Согласно табл., исходно у больных в СОЖ при ХНГ и ХАГ фиксировались степени 1-2 хронического и активного воспаления, при ХАГ – 1 и 2 стадии атрофии. В динамике наблюдения за 10-летний период у пациентов в СОЖ частота ХНГ и ХАГ, степени хронического и активного воспаления, стадии атрофии ХАГ достоверно не изменялись. Обращает на себя внимание часто встречаемая ПМ фундальных желез при ХАГ и отсутствием КМ в СОЖ. Таким образом, исходно у больных ХГ, неассоциированном с НР, в СОЖ часто встречались неизмененная СОЖ, степени 1-2 хронического и активного воспаления ХНГ и ХАГ в ТЖ, а степени 2 и 3 хронического и активного воспаления ХНГ и ХАГ в ПЖ, частой ХАГ с ПМ в ТЖ. В динамике наблюдения у пациентов отмечено появление НР выраженной степени обсемененности у 7% и у 22% больных через 5 и 10 лет, соответственно в ПЖ, у 11% пациентов через 10 200 лет в ТЖ; не отмечено прогрессирования частоты ХНГ и ХАГ, хронического и активного воспаления в СОЖ. 5.1.1.2. Результаты изучения числа гастродуоденальных G – и D клеток у пациентов. У 15 больных исходно исследовали число G - и D - клеток в СОЖ и ДК, полученные результаты представлены в таблице 5.5. Таблица 5.5. Результаты изучения числа гастродуоденальных G- и Dклеток при ХГ с переходом в ЯБДК. ПАРАМЕТРЫ ТЖ: G - клетки, мм2 D - клетки, мм2 G/D- клеток ПЖ: G- клетки, мм2 D - клетки, мм2 G/D – клеток ДК G - клетки, мм2 D - клетки, мм2 G/D – клеток Контроль 0 0 0 ХГ, ассоциированный с НР (п=9) 0 0 0 ХГ, неассоциированный с НР (п=6) 3.3+3.0 1.6+1.4 0 322.00+18.40 49.90+2.71 6.63±0.30 407.22+15.96* 47.11+3.43 8.65±0.75 272.17+31.72** 27.00+3.79* 10.07±1.03* 34.18+1.46 19.77+1.44 1.79±0.08 44.67+4.35* 28.00+2.12* 29.50+3.43 19.33+2.79 Примечание: *достоверные различия с контролем и **между группами (Р<0.05) Как следует из таблицы, исходно у больных ХГ, ассоциированном с НР, обнаружена гиперплазия числа пилорических и дуоденальных G- клеток, гиперплазия D-клеток в ДК по сравнению с пациентами ХГ, неассоцированном с НР, и лиц КГ. В тоже время у пациентов ХГ, неассоциированном с НР, фиксировались нормальное число гастродуоденальных G - клеток и D – клеток в ДК, абсолютный дефицит количества D - клеток в ПЖ. Таким образом, для больных с ХГ, ассоциированном с НР, характерна гиперплазия числа пилорических и дуоденальных G - клеток, гиперплазия дуоденальных D – клеток и нормальное количество пилорических Д-клеток, в тоже время для пациентов с ХГ, неассоциированном с НР, отмечено нормальное число гастродуоденальных G - клеток и дефицит количества D - клеток в ПЖ.. 201 5.1.1.3. Результаты исследования показателей кислотной продукции, уровня базального гастрина в крови у больных. У 18 больных ХГ, ассоциированном с НР. и у 9 пациентов с ХГ, неассоциированном с НР, исходно и за 5-летний период исследовали показатели кислотной продукции и уровня базального гастрина в крови (табл. 5.6. – 5.7). Таблица 5.6. Результаты изучения показателей кислотной продукции и уровня гастрина в крови у больных ХГ, ассоциированном с НР. ПАРАМЕТРЫ ИСХОДНО ХГ Кислотная продукция: гиперсекреция НС1, % нормосекреция НС1, % гипосекреция НС1, % Гастрин: гипергастринемия, % нормогастринемия,% гипогастринемия, % Базальный гастрин, пг/мл 5 ЛЕТ П М+m П М+m 18 100 17 100 10 8 0 56+12 44+12 0 13 4 0 76+10 24+10 0 2 18+12 9 82+12 0 0 11 63.18+5.39 3 6 0 9 33+17 67+17 0 78.00+4.56** Примечание: * достоверные различия с контролем и **между группами (Р<0.05) Как следует из таблицы, у больных исходно преобладали гиперсекреция НС1, нормогастринемия, а через 5 лет отмечено увеличение пациентов с гиперсекрецией НС1 за счет уменьшения больных с нормосекрецией НС1, тенденция к гипергастринемии за счет уменьшения пациентов с нормогастринемией, достоверное повышение уровня гастрина в крови. У 9 больных ХГ, неассоциированном с НР, исходно и за 5-летний период исследовали показатели кислотной продукции и уровень базального гастрина в крови. Полученные результаты представлены в таблице 5.7. Таблица 5.7. Результаты изучения показателей кислотной продукции и уровня гастрина в крови у больных ХГ, неассоциированном с НР. 202 ПАРАМЕТРЫ ХГ ИСХОДНО 5 ЛЕТ П М+m П М+m 9 100 9 100 3 33+17 4 40+16 Кислотная продукция: гиперсекреция НС1, % нормосекреция НС1, % 5 56+18 4 40+16 гипосекреция НС1, % 1 11+11 2 20+13 гипергастринемия, % 1 12+12 1 18+18 нормогастринемия,% 7 88+12 6 86+14 гипогастринемия, % 0 0 0 Базальный гастрин, пг/мл 8 55.50+5.86 7 Гастрин: 0 59.43+5.70 Примечание: то же самое, что в таблице 5.6. Согласно таблицы, у пациентов исходно преобладали нормосекреция НС1 и нормогастринемия при нормальном уровне базального гастрина в крови, в тоже время через 5 лет изучаемые показатели не изменялись и оставались как и прежде на уровне исходных данных. Таким образом, для больных ХГ, ассоциированном с НР, характерна исходно гиперсекреция НС1 и нормогастринемия, которые через 5 лет для кислотной гиперпродукции стали еще больше и уменьшились для нормогастринемии с достоверным увеличением гипергастринемии; в тоже время для пациентов ХГ, неассоциированном с НР, свойственны нормосекреция НС1 и нормогастринемия, которые не изменялись при динамическом наблюдении. Итак, для больных ХГ, ассоциированном с НР, в предъязвенный период характерны в ТЖ частый ХНГ и редкий ХАГ со слабой и умеренной степенью обсемененности НР, при этом фиксировались степени 1-2 хронического и активного воспаления, а в ПЖ - частый ХНГ и редкий ХАГ с умеренной и выраженной степенью обсемененности НР,частой КМ, при этом обнаруживались 203 степени 2-3 хронического и активного воспаления; гиперплазия пилорических G - клеток и нормальное число D - клеток в ПЖ, гиперсекреция НС1 и нормогастринемия. В динамике наблюдения у больных в ТЖ частота ХНГ и ХАГ, степени обсемененности НР, хронического и активного воспаления не изменялись, в тоже время в ПЖ значительно снижалась частота ХНГ и резко увеличивалась частота ХАГ с КМ, а частые умеренная и выраженная степени обсемененности НР, степени 2-3 хронического и активного воспаления не изменялись; еще выше повышались показатели кислотной гиперпродукции и появилась базальная гипергастринемия. В тоже время для пациентов ХГ, неассоциированном с НР, свойственны в СОЖ, частый ХНГ и редкий ХАГ со степенями 1-2 хронического и активного воспаления с ПМ; нормальное число G - клеток и абсолютный дефицит D клеток в ПЖ; нормосекреция НС1 и нормогастринемия. В динамике наблюдения в СОЖ частота ХНГ и ХАГ с ПМ в ТЖ, нормосекреция НС1 и нормогастринемия не изменялись. 5.1.1.4 Обсуждение полученных результатов. Полученные результаты исследования показали, что для больных ХГ, ассоциированном и неассоциированном с НР, исходно и при динамическом наблюдении с возникновением впервые ДЯ в срок от 2 до 10 лет выявлены многие особенности свойственные пациентам ХГ, ассоциированном c НР, и больным ХГ, неассоциированном с НР [48, 56]. У них выявленные морфологические, функциональные и гормональные особенности позволяют использовать их в качестве критериев риска возникновения ЯБДК у больных ХГ, ассоциированном с НР, и ХГ, неассоциированном с НР. К ним относят следующие критерии при ХГ, ассоциированном с НР: морфологические (в ПЖ - ХНГ или ХАГ с КМ с умеренной и выраженной степенью обсемененности НР, со степенью 2-3 хронического и активного воспаления), функциональные (кислотная гиперпродукция), гормональные (гиперплазия гастродуоденальных G - клеток и 204 базальная гипергастринемия, относительный дефицит числа пилорических D клеток) и их прогрессирование в динамике [281, 286]. В тоже время для пациентов ХГ, неассоциированном с НР, критериями прогноза возникновения ЯБДК будут следующие показатели: морфологические (в ТЖ – ХАГ с ПМ, а в ПЖ - ХНГ с слабой и реже умеренной степенью обсемененности НР, со степенью 1-2 хронического и активного воспаления), функциональные (кислотная нормопродукция), гормональные (нормальное количество гастродуоденальных пилорических Д-клеток, G-клеток, абсолютный нормогастринемия). дефицит числа Полученные результаты обнаружены в исследованиях ряда авторов [238, 240]. Таким образом, если у больных ХГ, ассоциированном с НР, будут обнаружены следующие показатели: ХНГ или ХАГ с КМ с умеренной и выраженной степенью обсемененности НР, со активного воспаления в степенью 2-3 хронического и ПЖ, гиперплазия гастродуоденальных G - клеток с базальной гипергастринемией, кислотная гиперпродукция и относительный дефицит пилорических Д - клеток), то вероятность возникновения впервые обнаруженной ЯБДК в срок от 2 лет до 10 лет составляет от 45% до 65%, что совпадает с данными ряда авторов [241]. Если у пациентов ХГ, неассоциированном с НР, будут обнаружены следующие критерии: ХНГ или ХАГ с ПМ с слабой и реже умеренной обсемененностью НР, со степенью 1-2 хронического и активного воспаления; абсолютный дефицит числа Д – клеток в ПЖ, кислотная нормопродукция с нормогастринемией, то вероятность появления впервые обнаруженной ЯБДК в срок от 2 лет до 10 лет составляет от 51% до 73%. Таким образом, обнаружение у больных с ХГ, ассоциированном и неассоциированном с НР, позволяют с определенной долей вероятностью 205 прогнозировать у них появление в срок от 2 лет до 10 лет впервые обнаруженную ЯБДК, что подтверждается рядом авторов [196, 197, 202]. 5.2. Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с НР-инфекцией Комбинированная кларитромицином, эрадикационная амоксицилином) терапия осуществлена 23 (омепразолом, больным ЯБЖ, ассоциированной с НР, в стадии обострения, при этом у 20 пациентов зафиксирована успешная эрадикация. 5.2.1. Отдаленные результаты успешной эрадикации НР (за 5-летний период наблюдения) В течение 5 лет были исследованы отдаленные результаты у 20 из 23 больных ЯБЖ в стадии ремиссии после успешной эрадикации НР. В процессе проспективного мониторинга больных ежегодно проводили ЭГДС с изучением состояния СОЖ и взятием биоптатов из ТЖ и ПЖ с последующим окрашиванием гематоксилином и эозином, по Гимза без дифференцировки для изучения степени обсемененности НР и морфологического состояния СОЖ, фиксировали длительность ремиссии ЯБ. 5.2.1.1. Результаты исследования в динамике степени обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ Полученные отдаленные результаты (5-летнее наблюдение) по степени обсемененности НР и состояния СОЖ у 20 больных после успешной эрадикации НР в СОЖ представлены в таблице 5.8. Таблица 5.8. Результаты изучения степеней обсемененности НР и АВП СОЖ Сроки/методы После эрадикации НР (исходно) Через 1 год Через 3 года Через 5 лет 206 М±м п М±м п М±м п М±м Окраска Гимза п ТЖ, НР: реакции положительная 0 0 2 10±7 4 20±8 9 45±11* слабая (+) 0 0 2 10±7 3 15±8 5 25±10 умеренная (++) 0 0 0 0 1 5+5 4 20±8 выражен. (+++) 0 0 0 0 0 0 0 0 отрицательная 20 100 18 90±7 16 80±9 11 55±11* ПЖ, НР: реакции положительная 0 0 2 10±7 6 30±10* 9 45±11* слабая (+) 0 0 1 5±5 3 15±8 4 20±10 умеренная (++) 0 0 1 5±5 3 15±8 4 20±10 выражен. (+++) 0 0 0 0 0 0 1 5±5 отрицательная 20 100 18 90±7 14 70±10 11 55±11* ТЖ, АВП (острое 18 90±7 19 96±5 20 100 20 100 хроническое): 2 10±7 1 5±5 степень 1 14 70±10 14 70±10 13 65±11 10 50±10 степень 2 4 20±8 5 25±10 7 35±11 9 45±10* степень 3 0 0 0 0 0 0 1 5±5 ПЖ, АВП: 20 100 20 100 20 100 20 100 степень 1 15 75±10 14 70±10 12 60±10 10 50±10* степень 2 5 25±10 6 30±10 8 40±11 8 40±11 степень 3 0 0 0 0 0 0 2 10±7 Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05) Как было обнаружено, через год уровень реинфекции HP в СОЖ составил 10% (n=2), через 3 года – 30% (n=6), через 5 лет – 45% (n=9) соответственно. Риск повторного инфицирования НР возрастал по мере увеличения срока, прошедшего после эрадикации [198, 199, 200]. Степень обсеменения СОЖ НР при повторном инфицировании была, как правило, слабой и умеренной, реже – сильной. При этом исходно через 4-6 недель после успешной эрадикации у больных в ТЖ и ПЖ преобладали степень 1 и крайне редко степень 2 хронического и активного воспаления. Так, через год и 3 года отмечалась тенденция к уменьшению степени 1, увеличения 2 и появление степени 3 хронического и активного воспаления в СОЖ, причем через 5 лет повышение степени 2 носило достоверный характер. 207 Таким образом, реинфекция НР в СОЖ НР была, как правило, слабой и умеренной и сопровождалась возвращением АВП в СОЖ, выраженность которой корелировала со степенью обсеменения HP СОЖ. Невысокий риск реинфекции, по-видимому, может быть объяснен снижением кислотопродуцирующей функции желудка и ликвидацией среды обитания HP [245, 251]. Полученные результаты подтверждаются выводами других исследований, что частота реинфекции НР составляет 0,5-10,0% в год [51, 242, 243, 284]. 5.2.1.2. Результаты изучения длительности ремиссии и особенностей течения заболевания Результаты изучения эндоскопических и клинических особенностей у 20 больных ЯБЖ после успешной эрадикации в течение 5 лет – в таблице 5.9. Таблица 5.9. Результаты 5-летнего наблюдения за течением ЯБЖ Показател Исходн 1 год 2 год 3 год 4 год 5 лет Итого: и о 0 0% 17 85% 14 70% 13 65% 11 55% 8 40% 8 40% Ремиссия 20 100% 1 5% 1 5% 0 0% 0 0% 1 5% 3 15% Рецид.: +5эрозий +1эрозия +1эрозия +2эрозий язва +эрозии Ж 0 0% 2 10% 2 10% 1 5% 2 10% 2 10% 9 45% эрозии Ж 0% 0 0 0 0 0 0 Осложнени 0 я 5% 1 5% 0 0% 0 0% 0 0% 2 10%* Симптомно 13 65% 1 е Малосимп. 7 35% 2 10% 2 10% 0 0% 1 5% 3 15% 8 40% 0% 0 0% 0 0% 1 5% 1 5% 0 0 2 10% Бессимпт. 0 20 100% 2 10% 4 20% 6 30% 7 35% 9 45% 9 45% Наличие НР Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05). Как следует из таблицы, в течение 5 лет наблюдения за больными ЯБЖ после успешной эрадикации обострения заболевания в виде язвы регистрировали у 15% больных, имевших реинфекцию НР в СОЖ, причем у 2 из 3 пациентов с 208 рецидивом язвы фиксировались сопутствующие эрозии. Наши данные не превышают частоту повторного обнаружения НР, указанную в других исследованиях (1,5-2% в год после эрадикации). Эрозии СОЖ были установлены в 45% случаях. Их появление было сопряжено с реинфекцией НР (6 чел.) либо приемом НПВС (3 чел.). На протяжении всего периода наблюдения ЯБЖ в стадии обострения преобладали эрозии над язвами (р<0,05). Клинически рецидивы после успешной эрадикации НР у больных в обеих группах протекали с невыраженными абдоминальными болями и диспепсическими проявлениями, то есть носили мало- или бессимптомный характер (в 50% из 60% случаев). Полученные данные показывают, что успешная антихеликобактерная терапия снижает частоту рецидивов ЯБЖ, предупреждает угрозу осложненного течения, при этом появление рецидивов было сопряжено в 75% случаев с эрозиями и только в 25% случаев с язвами в СОЖ, а рецидивы имели мало- или бессимптомный характер. Причиной обострений явились рецидив НР либо использование НПВС. У больных оценили в динамике кислотопродуцирующую функцию желудка, уровни пепсиногена I, гастрина-17 и соматостатина через год наблюдения после успешной эрадикации. Полученные результаты представлены в таблице 5.10. Таблица 5.10. Результаты изучения функциональных показателей через год после успешной эрадикации НР Показатели До эрадикации НР n % Гиперацидность Нормоацидность Гипоацидность Гиперпепсиногенемия Нормопепсиногенемия Гипергастринемия 4 10 6 4 16 5 20,0 50,0 30,0 20,0 80,0 25,0 После успешной эрадикации НР (через 1 год) n % 0 0,0 12 60,0 8 40,0 2 10,0 18 90,0 3 15,0 209 Нормогастринемия 15 75,0 17 85,0 Нормосоматостатинемия 10 71,0 11 79,0 Гипосоматостатинемия 4 29,0 3 21,0 Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05). Как следует из таблицы, через год после эрадикации не стало пациентов с гиперацидностью, снизилось в 2 раза число больных с гиперпепсиногенемией 1 и с гипергастринемией, изменения носили статистически недостоверный характер (р<0,05). Таким образом, через год после успешного эрадикационного лечения отмечается тенденция к снижению «агрессивных» факторов: показателей кислотной продукции, уровней ПГ1 и G-17, что благоприятно влияет на дальнейшее течение ЯБ. Аналогичные данные обнаружены у ряда авторов [205, 210, 211]. Динамическое наблюдение за течением заболевания в срок до 5 лет после успешной эрадикации лечения показало, что адекватная терапия обеспечивает либо наступление стойкой ремиссии заболевания (40%), либо трансформацию в более доброкачественное течение ЯБЖ (60%). При этом стойкая ремиссия ЯБЖ характеризуется отсутствием клинических проявлений, эндоскопических признаков повреждения гастродуоденальной СО (эрозий, язв) и активного воспаления (нейтрофильной межэпителиальных инфильтрации пространств); собственной доброкачественное пластинки течение и рецидивов сопряжено с эрозиями (75%) и в меньшей степени с язвами в СОЖ (25%), а клинические проявления носили мало- или бессимптомный характер (50%). Полученные результаты свидетельствуют о том, что проведенная эрадикация позволяет добиться благоприятного прогноза течения ЯБЖ. При проспективном наблюдении не было зарегистрировано опасных для жизни осложнений, что подтверждает связь микроорганизма с более агрессивным течением ЯБЖ и точку зрения других исследователей о снижении риска осложнений после устранения НР [83, 129, 167, 187, 209, 260]. 210 Возможно, существуют варианты ЯБ, не связанные с НР, или изначально «запущенный» этим микроорганизмом механизм язвообразования в дальнейшем уже не требует присутствия НР [274, 276, 279]. Требуется тщательность выявления НР-инфекции после эрадикации, в противном случае рецидивы болезни, особенно в первый год, нужно объяснять неудачами терапии и персистенцией НР. По полученным данным, в поддержании течения ЯБ немаловажную роль играет продолжающийся прием ульцерогенных препаратов, что всегда важно выяснять и профилактизировать обострения использованием блокаторов ЦОГ-2 в сочетании с блокаторами секреции [84, 99, 255, 256]. Таким образом, эрадикация приводит к достоверному снижению степени обсеменения СОЖ НР и заметному уменьшению АВП в СОЖ, что приводит к изменению характера течения ЯБЖ, снижению частоты рецидивов, а обострения протекают доброкачественно при минимальных клинических проявлениях или с их отсутствием; морфологическим субстратом обострения в большинстве случаев является эрозия СОЖ. 5.3. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с НР-инфекцией Изучены морфологические изменения в СОЖ и клинические проявления у 100 больных ЯБДК, ассоциированной с НР, в стадии обострения исходно и после успешной эрадикации НР с динамическим наблюдением в течение 11 лет. Полученные результаты представлены в таблицах 5.4-5.5 5.3.1. Отдаленные результаты успешной эрадикации НР (за 11-летний период) В течение 11 лет были исследованы отдаленные результаты у 100 больных ЯБДК в стадии ремиссии после успешной эрадикации НР. В процессе проспективного мониторинга больных ежегодно проводили ЭГДС с изучением состояния желудка и ДК, взятием биоптатов из ТЖ и ПЖ с последующим окрашиванием гематоксилином и эозином по Гимза без дифференцировки для 211 изучения степени обсемененности НР и морфологического состояния СОЖ, фиксировали длительность ремиссии ЯБ. 5.3.1.1. Результаты исследования в динамике степени обсемененности НР и морфологических изменений СОЖ у больных Полученные отдаленные результаты 11-летнего наблюдения за обсемененностью НР и состояния СОЖ у 100 больных после успешной эрадикации НР в СОЖ представлены в таблице 5.11. Таблица 5.11. Отдаленные результаты изучения обсемененности НР и воспаления СОЖ у больных с реинфекцией НР Сроки/методы БУТ в ПЖ: положит. реакция слабая умеренная выраженная отрицат. реакция Окраска Гимза: ТЖ, НР положит. реакция слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) отрицат. реакция ПЖ, НР: положит. реакция слабая (+) умеренная (++) выраженная (+++) отрицат. реакция ТЖ, АВП: степень 1 степень 2 До эрадикации НРинфекции n М±м С реинфекцией НР ч/з 11 лет после успешной эрадикации (n=45). n М±м После успешной эрадикации ч/з 11 лет без НР (n=55) n М±м 100 51 19 30 0 100 51±5 19±4 30±5 0 45 35 10 0 55 45±5* 35±5* 10±3 0* 55±5 100 0 0 0 55 100 100 0 0 0 55±5 100 56 49 7 0 44 56±5 49±5 7±3 44±5 45 38 7 0 55 45±5 38±5 7±3 0 55±5 45 0 0 0 55 45±5* 0 0 0 55±5 100 58 25 17 0 100 58±5 25±4 17±4 0 45 28 16 1 55 45±5* 28±4* 16±4* 1±1* 55±5* 45 0 0 0 55 45±5* 0 0 0 55±5* 39 25 39±5 25±4 23 21 23±4 21±4 23 16 23±4* 16±4 212 степень 3 1 1±1 0 2±2 0 0 ПЖ, АВП: степень 1 34 34±5 25 25±4 25 25±4 степень 2 29 29±4 18 18±4 14 14±4* степень 3 27 27±4 2 2±2* 0 0* ТЖ, ХВП степень 1 40 40±5 27 27±4* 35 35±5 степень 2 26 26±4 15 15±4 20 20±4 степень 3 10 10±3 3 3±3 0 0 ПЖ, ХВП: степень 1 41 41±4 25 25±4 32 32±5 степень 2 32 32±5 17 17±4 23 23±4 степень 3 27 27±4 3 3±3 0 0* Примечание: *достоверные различия по сравнению с исходным (р<0,05) Из таблицы видно, что до эрадикации при двойном исследовании (БУТ и морфологическое исследование с окраской по Гимза) наличие НР в СОЖ выявлено у 100% больных, после эрадикации через 11 лет – у 45% пациентов, при этом чаще встречалась слабая и реже умеренная степень обсеменения НР и инфицированность НР слизистой оболочки ТЖ и ПЖ носила равномерный характер. Также у больных стало меньше активности воспаления в слизистой оболочке ПЖ, при этом фиксировались, как правило, АВП степени 1 и реже – степени 2, и не было степени 3. Аналогичная картина наблюдалась у 55% больных без рецидива НР. При этом активность воспаления и хроническое воспаление в СОЖ по сравнению с исходным фиксировалась реже, в основном степень 1 и реже степень 2. Таким образом, после успешной эрадикации при реинфицировании НРинфекцией в СОЖ у 45% больных достоверно чаще встречается слабая степень обсеменения НР, при этом отмечалась прямая зависимость активности АВП от степени обсеменения НР в СОЖ. У больных, не имевших НР - инфекцию, преимущественно фиксировалась слабая степень острого и хронического воспаления в СОЖ. 213 5.3.1.2. Результаты изучения длительности ремиссии и особенностей течения заболевания у больных Результаты изучения эндоскопических и клинических особенностей у 100 больных ЯБДК после успешной эрадикации в течение 11 лет представлены в таб. 5. 12. Таблица 5.12. Результаты 11-летнего наблюдения за течением ЯБДК Показа тели До эрад. НР Наличие 100 100% НР 0 Ремисси я, % Рецидив 100 10 : язва ДК + эрозии, % 3 Рецидив : эрозии ДК, % 10% Осложн ения 76% Симпто мное 22% Малоси мптомн о 2% Бессимп томное После эрад. НР 0 Ч/з 1 год 0/10% 7 (15%) 95/95% 0 0 2 /2% 0 Ч/з 3 года Ч/з 5 лет Ч/з 7 лет Ч/з 9 лет Ч/з 11 лет Всего 21 (46%) 87/87% 27 (60%) 79/79% 34 (76%) 75/75% 42 (94%) 72/72% 45 (100%) 70/70% 45 (100%) 70/70% 8/8% 0 12/12% 0 14/14% 0 15/15% 0 16/16% 0 16/16% 0 0 3/3% 5/5% 9/9% 11/11% 13/13% 14/14% 14/14% 0 0 0 0 0 0 2% 2% 0 2% 3% 0 0 0 0 3%* 0 11% 31% 40% 44% 45% 46% 46%* 0 0 0 0 0 0 0 0 Примечание: то же самое, что в табл. 5.2, *по сравнению с исходным (р<0,05) Из таблицы видно, что повторное инфицирование наблюдалось у 45 больных, при этом у 32 из 45 (71%) оно сопряжено с возвратом клиники. За первые 5 лет повторно инфицировались 60% пациентов (27 чел.), а 40% пациентов (18 чел.) были инфицированы за последующие 6 лет. У 16% больных была выявлена язва ДК, а у 14% пациентов в качестве обострения были эрозии ДК. У оставшихся 70% больных морфологического субстрата обострения не было, имел место гастрит и дуоденит. Клинические проявления обострения 214 заболевания установлены у 49% больных. У 46% из 49% больных они носили слабый и умеренный характер (малосимптомное течение) и у 3% пациентов фиксировались сильные и очень сильные боли (симптомное течение). Осложнений заболевания не обнаружено. Таким образом, за 11-летний период наблюдения больных ЯБДК после успешной эрадикации возврат клинических проявлений заболевания выявлен в 49% случаев (49 чел.), при этом по эндоскопическим данным обострение было выявлено в 30% случаев (30 чел.) – из них: язвенный дефект всего в 16% случаев и эрозии в ДК – в 14% случаев. Основная доля выявленных язвенных дефектов установлены в первые пять лет наблюдения. Проведен анализ встречаемости клинических проявлений у больных ЯБДК, ассоциированной с НР, до и после эрадикации. Полученные результаты исследований представлены в таблице 5.13. Таблица 5.13. Результаты исследования клинических проявлений Показатели Локализация болей - эпигастральная область - правое подреберье - левое подреберье - другая область (за грудиной) Иррадиация болей - нет - есть, из них: - спина - правое подреберье - левое подреберье - сердце - другое Интенсивность болей: 1 – отсутствуют 2 – слабая 3 – умеренная 4 – сильная ЯБДК до эрадикац ии ЯБДК после эрадикации Достоверност ь различий 80% 2% 1% 17% 45% 8% 1% 24% Р=0,037 Р=0,0516 НД НД 68% 32% 28% 0% 2% 2% 86% 14% 12% 0% 0% 2% Р=0,0025 Р=0,0025 Р=0,0000 НД НД НД 2% 0% 22% 50% 51% 28% 18% 2% Р=0,000 НД НД Р=0,000 215 5 – очень сильная 26% Р=0,000 1% Возникновение болей: - натощак 54% 15% - дневные 92% 32% - ночные 64% 6% - после еды ранние 60% 44% - после еды поздние 12% 0% Тип течения ЧРТ 82% 6% УРТ 12% 4% РРТ 6% 90% Сезонность обострения - нет 16% 88% - есть 84% 12% Осложнения болезни - нет 88% 98% - да, из них: - прободение 2% 0% - кровотечение 10% 2% - стеноз 0% 0% Примечание: НД – различие не достоверно р>0,05 Из таблицы видно, что локализация болей Р=0,000 Р=0,000 Р=0,000 Р=0,023 Р=0,0004 Р=0,000 Р=0,037 Р=0,000 Р=0,000 Р=0,000 Р=0,0056 НД НД НД не изменила своих характеристик. Боль сохранилась в эпигастральной области, при этом количество больных с болями уменьшилось (с 80 до 45%). Иррадиация болей также стала встречаться реже, но ее локализация осталась прежней. Интенсивность болей значительно изменилась, проявления клинической симптоматики стали носить слабый и умеренный характер, сильная боль сохранилась в 3% случаев. Время возникновения болей изменилось. Они стали преимущественно дневными. Исходно больные имели часто- (82%) и умеренно-рецидивирующий (12%) типы течения ЯБ, после эрадикационного лечения у 90% больных ЯБДК поменяла свой тип течения на редко-рецидивирующий. Количество обострений болезни в год после эрадикации стало минимальным у 6% больных. 216 Исчезла сезонность обострений, уменьшилось количество осложнений в виде кровотечений и прободений. После эрадикации болезнь протекала без осложнений в 98% случаев. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о влиянии успешной эрадикации НР на уменьшение выраженности клинических проявлений, изменение типа течения преимущественно на редко-рецидивирующий и снижение риска осложнений заболевания, что подтверждается другими авторами [263, 266, 268]. Это является основанием для проведения динамического эндоскопического исследования вне зависимости от клинических проявлений, тем более что они носили малосимптомный (или бессимптомный) характер. Проведенное нами динамическое эндоскопическое наблюдение показало, что за 11-летний период язва была выявлена у 16% больных, эрозии – у 14%, у 70% больных морфологического субстрата обострения не было, имел место катаральный гастрит и дуоденит. При обследовании больных с выявленными эрозивно-язвенными изменениями ДК оказалось, что у 25 больных (83%) это было сопряжено с возвратом НР - инфекции. Всем реинфицированным больным с наличием эрозивно-язвенных поражений было проведено повторное эрадикационное лечение препаратами второй линии согласно рекомендациям Маастрихт II – IV. При отсутствующем морфологическом субстрате обострения, возврате НР и клинических проявлений проводилось лечение ИПП в стандартных дозах в течение 4 недель с положительным эффектом. Больным с клиническими проявлениями и отсутствием НР также проводилось лечение, направленное на уменьшение действия факторов агрессии, увеличивающих кислотопродукцию, ИПП в стандартных дозах в течение 2 недель с положительным эффектом. Темм же, у кого не было клинических проявлений язвенной болезни вне зависимости от реинфицированности НР, проводилось профилактическое лечение ИПП в стандартных дозах в течение месяца в периоды «ожидаемого сезонного обострения». 217 Таким образом, из 49 больных с клиническими проявлениями обострения ЯБ двенадцатиперстной кишки реинфицирование НР было выявлено у 32 больных (65%). Из 30 больных с наличием эндоскопического субстрата обострения в виде эрозий или язв у 25 (83%) выявлялся НР. Из 70 больных с отсутствующим субстратом обострения в виде эрозий и язв НР выявлялся у 20 больных (30%), что заставляет при динамическом наблюдении больных после эрадикации не только оценивать клинику, эндоскопические данные, но и доказывать реинфекцию НР, а также использовать дифференциальный подход к лечению (эрадикационная терапия или ИПП) [269, 270]. Заключение Таким образом, приведенные данные позволяют считать, что успешное эрадикационное лечение благоприятно влияет на дальнейшее течение ЯБ: изменяется клиническое течение язвенной болезни, снижается выраженность болевой симптоматики, преимущественно изменяется тип течения, редко-рецидивирующим; который уменьшается становится количество осложнений. За 11-летний период наблюдения клинические проявления язвенной болезни и реинфекции НР рецидивировали у половины больных, а эндоскопический субстрат обострения был выявлен у 30% больных. У основной части больных рецидивы клинических проявлений, эндоскопического субстрата обострения и НР выявлялись в первые 5 лет наблюдения. Рецидив язвенной болезни был сопряжен с возвратом НР-инфекции в большинстве случаев. Морфологическое исследование СОЖ установило, что успешная эрадикация приводит к снижению активного и хронического воспаления. Проведенное исследование показало необходимость динамического эндоскопического наблюдения за больными после эрадикации и обязательным тестированием на НР при обнаружении морфологического субстрата обострения, в связи с чем был разработан дифференциальный подход к лечению больных в зависимости от наличия клинических проявлений, эндоскопических данных, субстрата обострения в виде эрозий и/или язв и реинфекции НР. Также данное исследование диктует необходимость разработки мер, направленных на 218 предупреждение реинфекции НР (в частности, вакцинация), как показано в других работах [258, 259, 271]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Для решения поставленных задач изучено 1382 больных и 17 лиц «КГ» на кафедре гастроэнтерологии ФГБУ ДПО УНМЦ УД Президента РФ (на базе гастроэнтерологического отделения 51 ГКБ) в срок с 1991 по 2014 годы. При этом 538 из 1382 пациента ХГ и ЯБ были обследованы в динамике после различных схем лечения ЯБ (300 человек – эрадикационного; 76 человек – противоязвенного), в том числе 162 пациента ХГ и ЯБ в динамике наблюдения в срок от 5 до 11 лет (с трансформацией ХГ в ЯБ в течение 10 лет, после успешной эрадикации ЯБЖ в течение 5 лет и ЯБДК в течение 11 лет). У 869 из 1382 больных была ЯБ: ЯБДК – у 718 человек, ЯБСЯ – у 41 человека, ЯБЖ – у 84 человек, ТГДЯ – у 26 человек. У остальных 513 из 1382 пациентов при проведении ЭГДС был поставлен диагноз ХГ. Морфологическим исследованием СОЖ у 512 больных ХГ был подтвержден в 100% случаев: ХНГ (n=215) и ХАГ (n=297), у 1 пациента – неизмененная СОЖ. «КГ» составили 13 мужчин и 4 женщины в возрасте 20-35 лет, у которых при тщательном клинико-инструментальном обследовании не было выявлено патологии со стороны ЖКТ. Обследованные не имели в анамнезе острых и хронических заболеваний внутренних органов. Эндоскопическое исследование проведена 1399 испытуемым. Целью ЭГДС было установление состояния слизистой оболочки, локализации и размера язвы, а также получение диагностических биопсий в стороне от язвы из ТЖ в количестве 2 биоптатов (по малой кривизне и области угла желудка), из ПЖ в количестве 2 биоптатов (отступя от привратника 2-3 см по малой кривизне) и реже из ДК в количестве 1 биоптата (по малой или большой кривизне) с последующей протравкой и окрашиванием гематоксилином и эозином для морфологического исследования, определения степени обсемененности НР - 219 инфекции в СОЖ, иммуноморфологического окрашивания и морфометрического подсчета числа стромальных клеток, содержащих герпесвирусы, и гастродуоденальных эндокринных G- и D -клеток на 1 мм2 СО. Верификация инфекции HP осуществлялась «золотым стандартом» в биоптатах из СОЖ с помощью морфологического окрашивания по Гимза без дифференцировки и проведения БУТ. У 175 больных ХГ и ЯБ использовалось иммуноморфологическое окрашивание биоптатов из СОЖ и ДК, при этом у 83 пациентов в биоптатах из ТЖ и ПЖ применялась иммуногистохимия с использованием стрептавидин биотинового комплекса для выявления антигенов ЦМВ, ВПГ 1, 2 типов и ВЭБ, а у оставшихся 92 пациентов в биоптатах из ПЖ и ДК – иммуногистохимия с ПАП-комплексом для обнаружения G- и D-клеток. Количество окрашенных стромальных клеток, содержащих герпесвирусы, и эндокринных G- и D -клеток подсчитывали в световом микроскопе фирмы «Ампливал» (Германия) при увеличении х400 с помощью морфометрической сетки (размер 0,194х0,194 мм) Автандилова Г. Г., исследуя в каждом препарате 5-10 полей зрения, и выражали числом клеток на 1 мм2 СО. Сыворотку крови у 148 из 512 больных ХГ использовали на тестовой гастропанели фирмы Biohit для определения уровня АТ к ПК класса IgG (норма 0-10,0 ед/мл), гастрина-17 (норма 3-20 пмоль/л), ПГ1 (норма антител к 40-130мкг/л) и НР класса IgG (норма 4-15 ед/мл). Кроме того, у 399 пациентов изучали симптомы местных и общих синдромов. У больных ХГ и ЯБ, в основном, с помощью метода эндоскопической РН метрии определяли показатели кислотной продукции у 262 больных, в крови радиоиммунологическим методом выявляли концентрации ПГ1 у 490 больных, базального и стимулированного гастрина у 541 и 289 пациентов, соответственно, гистамина у 76 больных, серотонина у 130 пациентов, соматостатина у 86 больных и ПГЕ2 у 51 пациента, методами радиальной иммунодиффузии и 220 реакции розеткообразования по Манчинни показатели гуморального и клеточного иммунитета – у 118 больных. Эрадикационное и противоязвенное лечение получали 376 пациентов ЯБ, из них 300 больных имели ЯБДК (277 человека) и ЯБЖ (23 человека), ассоциированные с НР; 50 пациентов – ЯБДК, неассоциированную с НР и 26 больных - ТГДЯ. У 513 из 1382 пациентов при проведении ЭГДС был поставлен диагноз ХГ. Морфологическим исследованием СОЖ у 512 больных ХГ был подтвержден в 100% случаев: ХНГ (n=215) и ХАГ (n=297), у 1 пациента – неизмененная СОЖ. В этой связи было обоснованным деление ХГ на ХГ, ассоциированный с НР (362 чел.), и ХГ, неассоциированный с НР (150 чел.). Для определения особенностей течения ХГ, свойственного каждой из двух форм ХГ, приведены морфологические, функциональные и эндокринные исследования. Обнаружено, что для больных ХГ, ассоциированным с НР, в СОЖ свойственны зависимость между степенями обсемененности НР и степенями хронического и активного воспаления в СОЖ как при ХНГ, так и при ХАГе. Ряд авторов отметили аналогичную закономерность [22, 24]. Из элементов «структурной перестройки» при ХАГе в ТЖ и ПЖ чаще фиксировалась КМ и реже ПМ фундальных желез. Некоторые авторы [63] обнаружили аналогичную частоту встречаемости КМ при ХАГе, хотя частота встречаемости ПМ в ТЖ ими не фиксировалась. Для них характерны тенденция к гиперплазии пилорических G-клеток и гиперплазия нормопродукция, нормогастринемия, дуоденальных нормопепсиногенемия 1, G-клеток, базальная а также и кислотная стимулированная нормосоматостатинемия. Хотя некоторые авторы [47, 48, 116, 117] у таких больных обнаруживали кислотную гиперпродукцию и гипергастринемию в крови, в то же время другие авторы [110,111,124] такой закономерности не фиксировали. Как было показано, у больных ХГ, неассоциированным с НР, в отличие от пациентов с другим вариантом ХГ, независимо от морфологических форм ХГ (ХНГ, ХАГ) преобладали 1-я и 2-я степени хронического и активного воспаления 221 в СОЖ; при ХАГе в ПОЖ реже фиксировалась КМ и при ХАГе в ТЖ чаще обнаруживали ПМ фундальных желез. Полученные результаты о взаимосвязи хронического и активного воспаления при разных формах ХГ подтверждаются некоторыми авторами [112, 115]. Интересно, что частота встречаемости ХНГ и ХАГ совпадает с аналогичными формами у больных ХГ, ассоциированным с НР. При этом неясно, что определяет при этой форме ХГ появление частого ХАГа и элементов «структурной перестройки». Согласно данных Кононова А. В. [48, 49, 51] факторы вирулентности НР и АТ к ПК имеют одновременными точками воздействия сразу две группы генов эпителиальной клетки желудка: Shh, который обусловливает атрофию эпителия желез, и СДХ-1, СДХ-2, вызывающий КМ. В этой связи изучение АТ к ПК у этого варианта ХГ крайне необходимо [113, 114]. Также для больных ХГ, неассоциированным с НР, характерно нормальное число гастродуоденальных G-клеток и относительный дефицит пилорических Dклеток, нормальные показатели кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, базальная и стимулированная нормогастринемия и главное – тенденция к гипосоматостатинемии. Следует отметить, что обнаружение у этой группы больных относительного дефицита соматостатина (подтвержденного функционально и морфологически) позволяет в дальнейшем формировать группы риска по возникновению ЯБ [121, 123, 126]. Проведенное исследование еще раз подтвердило, что ХГ – это не клиническое, а клинико-морфологическое (по отечественным представлениям) или морфологическое (по европейским взглядам) явление. На основании изученных 148 больных ХГ установлено, что в клинической практике встречаются все формы ХГ. Клинические проявления встречаются почти у всех больных, но они не позволяют установить форму ХГ, а только предположить его наличие, а лечебные подходы и тактика ведения больных в целом зависят от ассоциированный характера, и формы и выраженности неассоциированный с НР, ХГ. Так, требует ХГ, разной фармакотерапии; аутоиммунный ХГ в ТЖ также нуждается в разной фармакотерапии и разной тактике ведения (интенсивность иммунной 222 напряженности, выраженность атрофии, дисплазии, метаплазии); наличие АТ к «протонному насосу» и фактору Кастла требуют и разной интенсивности наблюдения и разной фармакотерапии; состояние КП требует соответствующего выбора блокатора секреции: либо антацида, либо регулятора моторики. Разный патогенез имеют и осложнения, такие как ГЭРБ: в одних случаях рефлюкс – щелочной, при сохраненной секреции – кислый, и помощь больным осуществляется с использованием разных препаратов (блокаторы секреции либо препараты урсодезоксихолевой кислоты) [131, 135]. Таким образом, используемый в работе набор исследований является необходимым и достаточным для того, чтобы установить диагноз ХГ, определить его форму, стадию, осложнения и выбрать адекватное лечение. Среди 869 больных ЯБ: ЯБЖ – у 84 человек, ЯБСЯ – у 41 человека, ЯБДК – у 718 человек, ТГДЯ – у 26 человек. Для больных ЯБЖ, ассоциированной с НР, характерны часто и редко рецидивирующие типы течения с симптомным началом обострения с умеренными и сильными болями после еды и натощак, ночные, весенние рецидивы ЯБ с кровотечением в анамнезе, 0(1) и В(3) группы крови; снижение СКП, гиперпепсиногенемия гипергистаминемия, нормальное число 1, гипергастринемия, гипопростагландинемия G-клеток и дефицит и гиперсеротонинемия, нормосоматостатинемия; в D-клеток ПЖ, гиперплазия дуоденальных G- и D-клеток; в СОЖ преобладание ХАГ с КМ и реже ПМ, ХНГ со слабой и реже умеренной степенями обсемененности НР со степенями 1 и 2 хронического и активного воспаления (ТЖ); чаще ХНГ и реже ХАГ с КМ с умеренной и выраженной степенями обсемененности НР со степенями 2 и 3 хронического и активного воспаления (ПЖ). Полученные данные подтверждаются результатами ряда авторов [218, 219, 221]. Для пациентов ЯБЖ, неассоциированной с НР, свойственны часто и редко рецидивирующие типы течения с малосимптомным началом обострения со слабыми и умеренными болями в животе натощак, с частыми тошнотой и рвотой, отрыжкой, метеоризмом и поносами, летние и зимние обострения с 223 язвами на задней стенке, 0(1) и А(2) группы крови, нормальные показатели кислотной продукции нормопепсиногенемия 1, базальная гипергастринемия, гиперсеротононимия, нормогистаминемия, гипопростагландинемия и гипосоматостатинемия.; тенденция к гипоплазии количества G- и дефицит Dклеток в ПОЖ, гиперплазия дуоденальных G-клеток; в СОЖ при ХНГ и ХАГ чаще фиксировались степени 2 и 3 хронического и активного воспаления, а при ХАГ в ТЖ имело место преобладание ПМ над КМ [133, 137]. Как показали результаты исследования, для ЯБСЯ, ассоциированной с НР, характерны мужчины, часто рецидивирующий тип течения с симптомным началом обострения с сильными дневными и натощак болями в животе, отрыжкой, поносами, нервно-психическими и аллергическими проявлениями, началом ЯБ старше 30 лет, рецидивами в осеннее время, отягощенной наследственностью по ЯБ, частым хроническим гастритом, одиночными язвами желудка на передней стенке и множественными дуоденальными язвами, ДГР; нормальные показатели гипергастринемия, кислотной продукции, нормосеротонинемия, гиперпепсиногенемия гипергистаминемия, а 1, также гипопростагландинемия Е2, нормосоматостатинемия; гиперплазия пилорических G-клеток и тенденция к дефициту D-клеток, гиперплазия дуоденальных G-клеток; в СОЖ чаще фиксировались ХАГ и реже ХНГ (ТЖ), а одинаково часто ХАГ и ХНГ (ПОЖ) со слабой (низкой) и реже умеренной (средней) степенями обсемененности НР. У них при ХНГ чаще были степени 1 и 2 хронического со степенями 1 и 2 активного воспаления; при ХАГ наоборот – степени 2 и 3 хронического со степенями 2 и 3 активного воспаления (ТЖ). В то же время у больных при ХНГ и ХАГ часто отмечались степени 2 и 3 хронического и активного воспаления (ПОЖ). У них при ХАГ в ТЖ чаще отмечался КМ и реже ПМ, а в ПОЖ – чаще КМ. В то же время для ЯБСЯ, неассоциированной с НР, свойственны мужчины, редко и часто рецидивирующие типы течения с малосимптомным началом обострения со слабыми болями в животе, частые диспепсические и кишечные проявления, зимние обострения, хронический дуоденит, множественные язвы желудка с локализацией на передней стенке и 224 одиночными дуоденальными язвами, редкий ДГР; нормальные показатели кислотной продукции, нормопепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия, нормогистаминемия, а также гипопростагландинемия Е2 и выраженная гипосоматостатинемия; нормальное число пилорических G- клеток и дефицит D- клеток, гиперплазия дуоденальных G- и D-клеток; частые ХНГ и ХАГ со степенями 2 и 3 хронического и активного воспаления (ТЖ, ПОЖ). При ХАГ в ТЖ чаще фиксировалась ПМ и реже КМ, а в ПОЖ определялась редкая КМ [132, 134]. Полученные результаты исследования двух вариантов течения ЯБДК в стадии обострения показали характерные признаки, свойственные больным ЯБДК, ассоциированной с НР, и пациентам ЯБДК, неассоциированной с НР. Так, для ЯБДК, ассоциированной с НР, характерны преимущественно молодой возраст, часто рецидивирующий тип течения с симптомным началом обострения с умеренными и сильными болями натощак и в эпигастрии, с зимними и весенними обострениями, с дуоденитом, одиночными и множественными язвами в ДК на передней стенке, осложненным течением в виде стенозирования, пенетрации/прободения, 0(1) и А(2) группы крови, с частыми метеоризмом, злоупотреблением алкоголя и аллергическими реакциями, отягощенной наследственностью по ЯБ и ДГР; гиперсекреция кислотной продукции, гиперпепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия и гипергистаминемия, гипопростагландинемия Е2 и нормосоматостатинемия; гиперплазия гастродуоденальных G- клеток при нормальном числе D- клеток в ПОЖ и в ДК. У них в СОЖ преобладание ХАГ с КМ и реже с ПМ при ХНГ и ХАГ слабая (низкая) и реже умеренная (средняя) степени обсемененности НР со степенями 1 и 2 хронического и активного воспаления (ТЖ); в СОЖ преобладали слабая (низкая), умеренная (средняя) и выраженная (высокая) степени обсемененности НР со степенями 2 и 3 хронического и активного воспаления (ПОЖ). Для них характерны снижение абсолютного и относительного числа Т- и В-лимфоцитов, абсолютного количества CD4+ и повышение уровней IgM и IgG в крови. 225 В то же время для больных ЯБДК, неассоциированной с НР, свойственны, в основном, средний и пожилой возраст, редко и часто рецидивирующие типы течения с малосимптомным и симптомным началом обострения со слабыми и умеренными болями, изжогой и отрыжкой, без сезонности обострения, 0(1) и А(2) группы крови, частые сопутствующие заболевания (хронический холецистит, хронический колит, дивертикулярная болезнь, ИБС, гипертоническая болезнь, остеохондроз), НК и/или ГПОД, рефлюкс-эзофагит и гастрит; нормальные показатели нормогастринемия, кислотной продукции, нормогистаминемия, нормопепсиногенемия гипосеротонинемия, 1, выраженные гипопростагландинемия Е2 и гипосоматостатинемия; нормальное число Gклеток в ПОЖ и в ДК, дефицит пилорических D-клеток. У них в СОЖ при ХНГ и ХАГ преобладание 2 и 3 степени хронического и активного воспаления и при ХАГ в ТЖ чаще встречалась ПМ и реже КМ. Для них свойственны нормальные показатели абсолютного и относительного числа Т-, В-, CD4- и CD8- лимфоцитов, повышенный уровень IgM в крови. Изучены 376 больных ЯБ в стадии обострения, которые в зависимости от НР -инфекции в СОЖ были разделены на больных ЯБ, ассоциированной с НР (300 чел.) и больных ЯБДК, неассоциированных с НР (50 чел.). У 23 из 300 больных ЯБ, ассоциированной с НР, обнаруживалась ЯБЖ, и у остальных 277 пациентов – ЯБДК. Терапию ЯБ, ассоциированной с НР, осуществляют согласно рекомендациям четырех Согласительных консенсусов по диагностике и лечению HP (Мастрихт I, 1996 г., Маастрихт II, 2000 г., Маастрихт III, 2005 г., Мастрихт IV, 2010 г.,); отечественных рекомендаций (1997, 1998, 2000 и 2011 гг.). Все рекомендации ориентируют, что для лечения ЯБЖ и ЯБДК в стадии обострения или ремиссии и перед проведением эрадикационой терапии необходимо провести диагностику НР-инфекции [90]. – для этого при проведении ЭГДС необходимо осуществить схему «золотого стандарта»: с помощью щипцов взять биопсии из ТЖ (2 образца) и из 226 ПЖ (2 образца) для определения в них HP-инфекции методами морфологического исследования с окраской по Гимза и проведением БУТ; – эффективность эрадикации HP после проведенного курса должна обязательно подтверждаться через 4-6 недель результатами тех же исследований. Требования к эрадикационному лечению следующие: лечение должно быть простым, хорошо переноситься и быть доступным по цене; частота эрадикации должна быть выше 80%, побочные реакции не должны быть выше 5%; длительность курса эрадикации составляет 7 суток (по Маастрихт II) и от 7 до 14 суток, в среднем 10 суток (по Маастрихт III и IV). Согласно последним рекомендациям Маастрихт IV (2010 г.) в качестве лечения рекомендуется: – терапия первой линии (блокатор «протонной помпы» + кларитромицин 500 мг 2 раза + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки; если уровень резистентности не превышает 15%. Если уровень резистентности к метронидазолу не превышает 40%, то можно использовать схему: блокатор «протонной помпы» + кларитромицин 500 мг 2 раза + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки); – терапия второй линии (блокатор «протонной помпы» + коллоидный висмут субсалицилат или денол по 120 мг 4 раза + метронидазол 500 мг 3 раза + тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки) может быть рекомендована как терапия первой линии; – у пожилых и старых пациентов можно использовать меньшие дозы антибактериальных препаратов; – терапия неосложненной ЯБ может ограничиться только эрадикационным лечением. Последние два пункта относят в разряд особых положений, которые впервые появились в Маастрихт II и были сохранены в настоящих рекомендациях. В то же время при осложненном течении ЯБ после курса эрадикации терапия ИПП продолжается до полного рубцевания язвенного дефекта. 227 В последние годы изменился подход к препаратам, используемым в эрадикационных схемах. Так, в терапии первой и второй линии применение метронидазола возможно, если уровень резистентности к нему не превышает 40%. Согласно данным Кудрявцевой Л. В. с соавторами [60, 61, 103] в разных регионах РФ уровень резистентности НР к метронидазолу колеблется от 55,5% до 79,4%. В этой связи в эрадикационной терапии вместо метронидазола можно использовать амоксиллин, фуразолидон, тинидазол, и т.д. Также в европейских рекомендациях было зафиксировано, что если в первой линии терапии резистентность НР к кларитромицину превышает 15%, то необходима его замена. По данным Кудрявцевой Л. В. [90, 103], в ряде стран Европы резистентность НР к кларитромицину составляет 27-28%, поэтому вместо кларитромицина можно применять вильпрафен, левофлаксацин, рифамбутин [ 236,282,285,288]. В этой связи при выборе препаратов в эрадикационных схемах мы учитывали возможную резистентность НР к метронидазолу или кларитромицину. Как показали исследования, в комбинированной схеме эрадикации (О+К+М) достичь эрадикацию НР у 60% пациентов, что косвенно подтверждает резистентность НР к метронидазолу у 40% больных [104]. При этом у 2 больных язва в ДК в срок не зарубцевалась. Замена в терапии первой линии метронидазола амоксициллином у больных ЯБЖ и у больных ЯБДК в схеме (О+К+А) показала частоту эрадикации у 87% больных ЯБЖ и у 88% больных ЯБДК, соответственно. В комбинированной терапии больных ЯБДК состоящей из О+К+Ф или О+К+Т эрадикация НР зафиксирована у 94% больных образом, замена метронидазола и 88% пациентов, соответственно. Таким в терапии первой линии амоксицилином, фуразолидоном и тинидазолом сопровождается повышением частоты эрадикации НР свыше 80%. У больных ЯБДК в терапии первой линии замена кларитромицина вильпрафеном или левофлаксацином составила частоту эрадикации НР у 90% больных (в схеме О+В+А) и у 80% пациентов (в схеме из О+Л+А). Итак, при 228 развитии резистентности НР к кларитромицину замена его на вильпрафен или левофлаксацин имеет положительные результаты. Как показали исследования, у больных ЯБДК в эрадикационной схеме, состоящей из О+К+А, где при одних и тех же дозах антибиотиков длительность курса определялась степенью обсемененности НР (5 дней - при слабой степени обсемененности; 7 дней - при умеренной степени обсемененности и 10 дней при выраженной степени обсемененности) частота эрадикации составила 97% (по длительности курса: в течение 5 дней – у 100% больных, в течение 7 дней – у 90% пациентов и в течение 10 дней – у 100% больных). У больных ЯБДК неосложненного, редко рецидивирующего (1-я группа) и осложненного (2-я группа) течения комбинированная терапия (О+К+А) в течение 10 суток, а затем без приема омепразола (1-я группа) и с приемом омепразола в дозе 40 мг/сутки (2 группа) до контроля ЭГДС через 21 день от начала лечения. У больных рубцевание язв ДК составила через 3 недели 97% (1-я группа) и 93% (2-я группа). Через 4-6 недель эрадикации НР обнаружена у 80% обеих групп. Таким образом, у больных ЯБДК неосложненного и редко рецидивирующего течения возможен прием омепразола на срок курса эрадикации и с контролем ЭГДС по обычной схеме [105]. У больных ЯБДК пожилого и старческого возраста применение комбинированной эрадикационной схемы (О+К+А – антибиотики в половинных дозах) сопровождалось эрадикацией НР у 87% больных и рубцеванием язв ДК через 4 недели у 100% пациентов. Таким образом, приведенные выше в терапии первой линии комбинации разных препаратов в стандартных дозах или дозах и длительности терапии в зависимости от степени обсемененности НР СОЖ, возраста и возможной резистентностью НР к метронидазолу или кларитромицину больных ЯБ, ассоциированной с НР, сопровождалось хорошей частотой эрадикацией НР и рубцеванием язв желудка и ДК. Результаты исследования показали, что персистенция герпетической инфекции (в основном, ЦМВ) участвует в формировании ТГДЯ, по крайней мере, 229 у 60% больных. Комплексная терапия с введением антивирусного препарата эффективна в терапии ТГДЯ с рубцеванием язв (через 2 недели рубцевание наступило у 60% пациентов, через 3-4 недели – у 100% больных). Включение в комплекс лечения противовирусных препаратов позволяет преодолеть резистентность ТГДЯ. При этом у больных уменьшение герпетической вирусной нагрузки (у 12 больных – тенденция к снижению в 1,6 раза, у 6 пациентов – уменьшение в 2 раза числа клеток, содержащих ЦМВ) сопровождается снижением воспалительной активности и увеличением митотической активности в СОЖ, что подтверждается данными исследований. Пациенты, страдающие ХГ без HР исходно и ХГ имевшими НР, у которых отмечено увеличение в 3-4 раза числа клеток, содержащих ЦМВ, и в меньшей степени ВПГ 1/2 типа, ВЭБ. Показано, что у пациентов исчезновение НР-инфекции в СОЖ после успешной эрадикации сопровождается увеличением количества герпетических вирусов [6]. Полученные результаты дают основание связать этот факт с их антагонистическими отношениями (герпетических вирусов и НР-инфекции). Полученные результаты свидетельствуют о том, что проведенная эрадикация позволяет добиться благоприятного прогноза течения ЯБЖ. При проспективном наблюдении не было зарегистрировано опасных для жизни осложнений, что подтверждает связь микроорганизма с более агрессивным течением ЯБЖ и точку зрения других исследователей о снижении риска осложнений после устранения НР [130, 167, 187, 207, 260]. Возможно, существуют варианты ЯБ, не связанные с НР, или изначально «запущенный» этим микроорганизмом механизм язвообразования в дальнейшем уже не требует присутствия НР. Требуется тщательность выявления НР-инфекции после эрадикации, в противном случае рецидивы болезни, особенно в первый год, нужно объяснять неудачами терапии и персистенцией НР. По полученным данным, в поддержании течения ЯБ немаловажную роль играет продолжающийся прием ульцерогенных препаратов, что всегда важно выяснять и профилактизировать обострения использованием блокаторов ЦОГ-2 в сочетании с блокаторами секреции. 230 Таким образом, эрадикация приводит к достоверному снижению степени обсеменения СОЖ НР и заметному уменьшению АВП в СОЖ, что приводит к изменению характера течения ЯБЖ, снижению частоты рецидивов, а обострения протекают доброкачественно при минимальных клинических проявлений или с их отсутствием; морфологическим субстратом обострения в большинстве случаев является эрозия СОЖ. Успешное эрадикационное лечение благоприятно влияет на дальнейшее течение ЯБ: изменяется клиническое течение язвенной болезни, снижается выраженность болевой симптоматики, изменяется тип течения, который становится преимущественно редко-рецидивирующим; уменьшается количество осложнений. За 11-летний период наблюдения клинические проявления язвенной болезни и реинфекции НР рецидивировали у половины больных, а эндоскопический субстрат обострения был выявлен у 30% больных. У основной части больных рецидивы клинических проявлений, эндоскопического субстрата обострения и НР выявлялись в первые пять лет наблюдения. Рецидив язвенной болезни был сопряжен с возвратом НР-инфекции в большинстве случаев. Морфологическое исследование СОЖ установило, что успешная эрадикация приводит к снижению активного и хронического воспаления. Проведенное исследование показало необходимость динамического эндоскопического наблюдения за больными после эрадикации и обязательным тестированием на НР при обнаружении морфологического субстрата обострения, в связи с чем был разработан дифференциальный подход к лечению больных в зависимости от наличия клинических проявлений, эндоскопических данных, субстрата обострения в виде эрозий и/или язв и реинфекции НР. Также данное исследование диктует необходимость разработки мер, направленных на предупреждение реинфекции НР (в частности, вакцинации). 231 ВЫВОДЫ. 1. В популяции больных ХГ (у 70% – ХГ, ассоциированный с НР, и у 30% – ХГ, неассоциированный с НР). При рассмотрении этиопатогенеза ХГ установлено, что 16,9% больных страдает аутоиммунным ХГ тела; 35% пациентов – антральным ХГ, ассоциированным с НР; 34% больных – хроническим пангастритом и 14,1% пациентов – антральным ХГ, неассоциированным с НР. 2. Больные ХГ, ассоциированным с персистенцией НР, имеют слабую степень обсемененности НР и воспаления в ТЖ – 74%; умеренную и выраженную степени обсемененности НР и воспаления в ПЖ – 81%; увеличение числа дуоденальных G-клеток при нормальном количестве гастродуоденальных Dклеток. Больные ХГ, неассоциированным с персистенцией НР, имеют преобладание слабого и умеренного воспаления в СОЖ; нормального числа гастродуоденальных G-клеток при относительном дефиците пилорических Dклеток. У больных обеими формами ХГ обнаружены нормальная кислотная продукция, в крови – нормопепсиногенемия 1, нормогастринемия и нормосоматостатинемия. 3. У больных основными типами ХГ в стромальных и реже эпителиальных клетках СОЖ иммуногистохимическим методом установлена цитомегаловирусная инфекция в 100% случаев , сочетание цитомегаловируса и вируса Эпштейн-Барра – в 72%, сочетание цитомегаловируса, Эпштейн-Барра и вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов – в 50%. Установлена обратная корреляция между персистенцией НР-инфекцией и герпесвирусами: при увеличении степени обсемененности НР в СОЖ количество клеток, содержащих герпесвирусную инфекцию, уменьшалось, при снижении обсемененности НР число клеток, содержащих герпесвирусы – увеличивалось. 4. У больных ЯБЖ, ассоциированной с НР, отмечено преобладание слабой обсемененности НР и воспаления в ТЖ; умеренная и выраженная обсемененность НР и воспаления в ПЖ, гиперплазия G- и D-клеток в ДК; 232 кислотная гипопродукция, нормосоматостатинемия. У в крови больных – ЯБЖ, гипергистаминемия неассоциированной с и НР, преобладали слабое воспаление в СОЖ, гиперплазия G-клеток и нормальное количество в D-клеток ДК, кислотная нормопродукция, в крови – нормогистаминемия с гипосоматостатинемией. У больных обеими формами ЯБЖ отмечено нормальное количество G-клеток и дефицит D-клеток в ПЖ, в крови – гиперпепсиногенемия 1, гипергастринемия, гиперсеротонинемия и гипопростагландинемия Е2. 5. У больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, преобладали слабая обсемененность НР и воспаление в ТЖ; умеренная и выраженная обсемененности НР и воспаление в ПЖ, гиперплазия G-клеток и нормальное количество D-клеток в ПЖ и ДК, в крови – гиперпепсиногенемия 1, гипергистаминемия, нормосеротонинемия и нормосоматостатинемия. У больных ЯБСЛ, неассоциированной с НР, отмечено преобладание слабого воспаления в СОЖ, нормальное количество G-клеток и дефицит D-клеток в ПЖ, гиперплазия G- и D-клеток в ДК, в крови – нормопепсиногенемия 1, нормогистаминемия, гиперсеротонинемия и гипосоматостатинемия. У больных обеими формами ЯБСЯ отмечена кислотная нормопродукция, в крови – гипергастринемия и гипопростагландинемия Е2. 6. У больных ЯБДК, ассоциированной с НР, преобладали слабая обсемененность НР и воспаление в ТЖ; умеренная и выраженная обсемененности НР и воспаление в ПЖ, гиперплазия гастродуоденальных G-клеток и нормальное количество D-клеток, кислотная гиперпродукция, в крови – гиперпепсиногенемия, гипергастринемия, гипергистаминемия, соматостатинемия, снижение количества Т- и В-лимфоцитов, абсолютного количества CD4+-лимфоцитов, повышенный уровень IgG. У больных ЯБДК, неассоциированной с НР, преобладали умеренное и выраженное воспаление в СОЖ, нормальное количество гастродуоденальных G-клеток, дефицит пилорических D-клеток и нормальное количество D-клеток в ДК; кислотная 233 нормопродукция, в крови – нормопепсиногенемия 1, нормогастринемия, нормогистаминемия и гипосоматостиатинемия, нормальное количество Т-, В-, CD4+ и CD8+ лимфоцитов, нормальный уровень IgG. Для больных обеими формами ЯБДК: в крови – гиперсеротонинемия и гипопростагландинемия Е2, повышенный уровень IgM. 7. В клиническом плане: для больных ЯБЖ, ассоциированной с НР, в стадии обострения характерны симптомное и весенние обострения с частым кровотечением – 22%; для больных ЯБЖ, неассоциированной с НР, свойственны малосимптомное с летне-зимними обострениями; у больных ЯБСЯ, ассоциированной с НР, преобладало часто рецидивирующее течение с симптомным и осенними обострениями, отягощенной наследственностью, одиночные язвы желудка и множественные язвы ДК, частый ДГР (89%). У больных ЯБСЯ, неассоциированной с НР, преобладали редко рецидивирующее течение, малосимптомное и зимние обострения с диспепсическими и кишечными проявлениями, множественные язвы желудка и одиночные язвы ДК, умеренный ДГР (52%). 8. Для больных ЯБДК, ассоциированной с НР, характерно часто рецидивирующее течение с симптомным обострением зимой и весной, множественными язвами, наследственностью и неассоциированногй с малосимптомнное осложненными редким НР, ДГР кровотечением, (36%). преобладало течение и отсутствием У редко отягощенной пациентов ЯБДК, рецидивирующее, сезонности обострений, а так же крайне редкий ДГР (13%). 9. В алгоритме наблюдения и лечения больных ХГ рекомендуется для диагностики взятие биоптатов из желудка при эндоскопии и/или использование гастропанели крови (с определением пепсиногена 1, гастрина, антител к НР). Больным с «агрессивным» течением ХГ показаны сезонные противоязвенного лечения с использованием блокаторов секреции. курсы 234 10. Больным ЯБ с различной локализацией язв (ЯБЖ, ЯБДК), ассоциированной с НР, показано эрадикация первой линии (О+К+А, О+К+Ф, О+К+Т, О+В+А , О+Л+В, О+А-О+К+М), причем эффективность лечения составила: 87% (О+К+А-ЯБЖ), 80% (О+К+А), 94% (О+К+Ф), 88% (О+К+Т), 90% (О+В+А), 80% (О+Л+В) и 83% (О+А-К+М) в последовательной терапии, эффективность эрадикации для комбинации препаратов (О+К+М) составила 60%. Эффективность эрадикации повышается до 97% в схеме (О+К+А), где доза К подбирается в зависимости от степени обсемененности НР (+, ++, +++) и продолжительности лечения (5, 7 и 10 дней). У больных ЯБДК, ассоциированной с НР, эрадикация первой линии эффективно в комбинации препаратов (О+К+А): если неосложненное течение болезни, то прием О назначается на период эрадикации; если осложненное течение, то О назначается до полного рубцевания язв. У пожилых и старых больных ЯБДК, ассоциированной с НР, эрадикация первой линии эффективно в половинных дозах антибиотиков для комбинации препаратов из О+К+А , что составляет 87%. У пациентов ТГДЯ добавление к терапии из блокаторов секреции и гастропротекторов еще антивирусного препарата способствует активности рубцевания язв ТЖ за 2 недели, язв ПЖ и ДК – за 3-4 недели, при этом фиксировались: снижение вирусной нагрузки (в основном ЦМВ-инфекции) и воспаления с увеличением митотической активности СОЖ. 11. Выбор противоязвенного препарата (омепразол и/или висмут трикалия дицитрат) для моно- или комбинированной терапии ЯБДК, неассоциированной с НР, зависит от исходного уровня КП: при гипо- и нормоацидности лечение комбинированное – омепразолом в дозе 20 мг/сутки и висмутом трикалия дицитрат в дозе 480 мг/сутки; при гиперацидности – монотерапия омепразолом в дозе 40 мг/сутки. 12. За 5-летний период наблюдения у больных ЯБЖ после успешной эрадикации НР выявлены рецидивы заболевания: по клиническим проявлениям – в 50% случаев, по эндоскопическим – в 60% (из них 15% – язва и 45% – эрозии 235 желудка). Рецидив ЯБЖ сопровождался изменением клинического течения: у 83% больных он стал малосимптомным и бессимптомным. Рецидив НР - инфекции зафиксирован у 45% больных (из них в 15% - при язве и в 30% - при эрозиях желудка), причем у оставшихся 15% больных причиной эрозий желудка явился прием НПВС. 13. За 11-летний период наблюдения у больных ЯБДК после успешной эрадикации НР выявлены рецидивы заболевания: по клиническим проявлениям – в 49% случаев, по эндоскопическим данным – в 30% (из них 16% – язва и 14% – эрозии ДК). Рецидив язв сопровождался изменением типа течения – у 82% больных он стал редко рецидивирующим. Снижалось также количество осложнений (кровотечение зафиксировано у 2% больных). Рецидив НР-инфекции зафиксирован у 45% больных, из них в 60% случаев – в первые 5 лет. 236 Практические рекомендации. 1. Необходимо включить в стандарт оказания медицинской помощи больным ХГ определение в сыворотке крови уровней пепсиногена 1, гастрина 17, антител к париетальным клеткам и антител к НР для назначения адекватной дифференцированной терапии. 2. Больные ХГ, ассоциированным с НР, подлежат обязательному морфологическому тестированию, а при установлении атрофии СОЖ – проведению эрадикационного лечения. 3. Высокая степень активности и интенсивное прогрессирование в атрофию СОЖ больных аутоиммунным иммуногистохимического ХГ является исследования СОЖ показанием на наличие к проведению герпетической инфекции, в случае ее обнаружения – проведение противовирусной терапии. 4. Больные ЯБ с различной локализацией язв подлежат тестированию на НР, а при положительном результате – проведению эрадикационной терапии; комбинация препаратов, их дозы и длительность лечения зависят от степени обсемененности НР, течения заболевания и возраста больных. 5. Больным при отрицательном результате тестирования на НР необходим выбор противоязвенного препарата (омепразол и/или висмут трикалия дицитрат) для моно- или комбинированной терапии ЯБДК в зависимости от исходного уровня КП: при гипо- и нормоацидности лечение комбинированное – омепразолом в дозе 20 мг/сутки и висмутом трикалия дицитрат в дозе 480 мг/сутки; при гиперацидности – монотерапия омепразолом в дозе 40 мг/сутки на срок, необходимый для полного рубцевания язвенного дефекта, а для профилактической терапии ИПП – в половинных дозах на длительный срок. 6. ТГДЯ у больных являются показанием для иммуногистохимического исследования СОЖ на наличие герпетической инфекции; в случае ее обнаружения – добавление антивирусных препаратов к терапии из ИПП и гастропротекторов. 7. Больные ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированной с НР, после проведения успешной эрадикации подлежат динамическому наблюдению ЭГДС ежегодно 237 первые 5 лет: в случае обнаружения эрозивно-язвенных изменений и НРинфекции СОЖ и/или ДК целесообразно проведение повторного эрадикации препаратами второй или третьей линий; при отрицательном результате тестирования на НР необходимо назначать лечение ИПП в стандартных дозах сроком на один месяц в периоды ожидаемого сезонного обострения. В последующем ЭГДС должна проводиться по показаниям (проявление болей или симптомов желудочной диспепсии). 238 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ А – амоксициллин АВП – активность воспалительного процесса АТ к ПК – антитела к париетальным клеткам БУТ – быстрый уреазный тест БКП – базальная кислотная продукция ИПП – ингибиторы протонной помпы В – вильпрофен ВАШ – визуально-аналоговая шкала ВВ – впервые выявленная язва ВПГ – вирус простого герпеса ВЭБ – вирус Эпштейна-Барр ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДК – двенадцатиперстная кишка ДГР – дуодено-гастральный рефлюкс ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение ЖМ – желудочная метоплазия ИБС – ишимическая болезнь сердца ИФА – метод иммуноферментногоанализа К – кларитромицин КЖК – кишечно-желудочное кровотечение КМ – кишечная метаплазия КП – кислотная продукция М – метронидазол О – омепразол ПГI – пепсиноген 1 ПГ Е2 – простагландин Е2 ПЖ – пилорический отдел желудка ПМ – пилорическая метаплазия фундальных желез ПАП – пероксидаза-антиперокидаза 239 РИА – радиоимунный анализ РРТ – редко рецидивирующий тип СО – слизистая оболочка СОЖ – слизистая оболочка желудка СКП – стимулированная кислотная продукция Т – тинидазол ТЖ – тело желудка ТГДЯ – трудно рубцующиеся гастродуоденальные язвы ТРЯ – труднорубцующиеся язва УДТ – уреазный дыхательный тест УРТ – умеренно рецидивирующий тип Ф – фуразолидон ХГ – хронический гастрит ХНГ – хронический неатрофический гастрит ХАГ – хронический атрофический гастрит ЦМВ – цитомегаловирус ЧРТ – часто рецидивирующий тип ЭГДС – эндоскопическое исследование ЯБ – язвенная болезнь ЯБЖ – язвенная болезнь с язвой в теле желудка ЯБСЯ – язвенная болезнь с сочетанными язвами в ТЖ и в ДК ЯБДК – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки D-клетки – соматостатиновые клетки G-клетки – гастриновые клетки НР – Helicobacter pylori 240 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Арбузова, В. Г. Сравнительная характеристика клинико- патогенетических особенностей язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки : дис. … докт. мед. наук. – М., 2002. – 170 С. 2. Андреев Д.Н., Дичева, Д.Т., Лебедева, Е.Г. Фармакологические основы применения ингибиторов протонной помпы // Фарматека – 2014. – №14.– С.6469. 3. Андреев, Д.Н., Кучерявый, Ю.А. Факторы микро- и макроорганизма, влияющие на эффективность антихеликобактерной терапии // Consilium Medicum [гастроэнтерология/хирургия] – 2013. – № 8(15). – С.5-9. 4. Аруин, Л. И. Слизистая оболочка желудка после эрадикации Helicobacter pylori. Возможности обратного развития морфологических изменений // Эволюция взглядов на эрадикацию инфекции Helicobacter pylori в желудке. Материалы IV съезда научного общества гастроэнтерологов России. – М., 2004. – С. 3-6. 5. Аруин, Л. И. Новая международная классификация дисплазий слизистой оболочки желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – № 3. – С. 15-17. 6. Андерсен, Л. П. Новые виды рода Helicobacter pylori : лекция // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2003. – № 2. – С. 81-84. 7. Аронова, О. В. Влияние эрадикационной терапии на дальнейшее течение язвенной болезни : дис. … канд. мед. наук. – М., 2003. – С. 48. 8. Циммерман Я.С. Проблема хронического гастрита //Клиническая медицина. – 2008. – № 5. – С. 13-21. 9. Баранская, Е. К., Ивашкин, В.Т., Лапшин, А. В., Степанов, Е. В., Зырянов, П. В. Диагностическое значение лазерного 13С-уреазного дыхательного теста при 241 различных Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваниях // Клиническая медицина. – 2006. – № 8. – С. 47-51. 10. Баранская, Е. К. Язвенная болезнь и хронический гастрит, ассоциированные с инфекцией Helicobacter pylori (дыхательная лазерная диагностика и современная терапия) : автореф. дис …. д-ра мед. наук. – М., 2006. – С. 28. 11. Бельмер, С. В., Хавкин, А. И., Горелов, А. В., Блат, С. Ф., Мустафина, Р. Р., Кондракова, О. А. Роль пробиотической терапии при хроническом хеликобактер-ассоциированном гастрите // Медицинский вестник. – 2006. – № 42. – С. 16-17. 12. Белоусов, Ю. Б., Грацианская, А. Н., Татаринов, П. А., Лукьянова, Е. А. Применение Азитрокса (азитромицина) и Гастрозола (омепразола) в составе эрадикационных схем при хеликобактерной инфекции // Фарматека. – 2006. – № 12. 13. Белоусов, Ю. Б., Карпов, О. И., Белоусов, Д. Ю., Бекетов, А. С. Фармакоэкономика применения висмута трикалия дицитрата при язвенной болезни. // Терапевтический архив. – 2007. – № 2. – С. 58-67. 14. Бураков, И. И. Результаты долгосрочного наблюдения за больными язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, после эрадикации микроорганизма // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2002. – № 3. – С. 45-48. 15. Graham, David Y., Lee, Yi-Chia, WU., Ming-Shiang. Рациональное лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori: доказательная медицина, а не медицинские доказательства // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание. – 2014. – № 2(7). – С.101-111. 16. Бурдина, Е. Г., Минушкин, О. Н. Персистенция инфекции Helicobacter pylori и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки желудка //Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2003. – № 1. –С. 55-57. 242 17. Бурдина, Е. Г., Майорова, Е. М., Григорьева, Е. В., Тимофеева, И. И., Минушкин, О. Н. Гастрин-17 и пепсиноген I в оценке состояния слизистой оболочки желудка // Российский медицинский журнал. – 2006. – № 2. – С. 9-11. 18. Бурдина, Е. Г. Роль персистенции инфекции Helicobacter pylori в патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта : дис. … д-ра мед. наук. – М., 2007. – С. 389. 19. Бурков, С. Г., Бурдина, Е. Г. Инфекция НР с позиции практического врача. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2003. – № 5. – С. 16-20. 20. Буторов, И. В., Осояну, Ю. П., Буторов, С. И., Максимов, В. В. Иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения имунофана при язве двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого возраста. //Терапевтический архив. – 2007. – № 2. – С. 18-22. 21. Ваананен, Х., Ваухконен, М., Хэлске, Т. и др. Неэндоскопическая диагностика атрофического гастрита на основании анализа крови: корреляция между результатами гистологического исследования желудка и уровня гастрина17 и пепсиногена I в сыворотке // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2003. – № 4. – С. 26-32. 22. Бородин, Д.С., Плотникова, Е.Ю., Сухих, А.С. Лечение кислотозависимых заболеваний: история вопроса и актуальные проблемы // Consilium Medicum [гастроэнтерология/хирургия] – 2013. – № 8(15). – С.38-44. 23. Васильев, Ю. В. Функциональная диспепсия, хронический гастрит: лечение больных // Consilium medicum. – 2004. – № 6. – Т. 6. – С. 381-385. 24. Васильев, Ю. В. Хронический гастрит // Врач. – 2005. – № 7. – С. 29-32. 25. Васильев, Ю. В. Ингибиторы протонной помпы в терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциируемых с нестероидными противовоспалительными препаратами // Фарматека. – 2005, № 7. – С. 26. Василенко, И. В., Сургай, Н. Н. К вопросу об этиологии и патогенезе диффузного и кишечного рака желудка // Вопросы онкологии. – 2003. – Т. 49. – № 2. – С. 239-244. 243 27. Володин, Д. В., Зверков, И. В., Иванова, О. И., Шулешова, А. Г., Минушкин, О. Н. Патогенетические особенности НР-позитивной и НРнегативной язвенной болезни желудка // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2005. – № 1-2. – С. 26. 28. Володин, Д. В., Минушкин, О. Н., Зверков, И. В., Иванова, О. И., Шулешова, А. Г. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, неассоциированная с Helicobacter pylori: клинико-патогенетические особенности, схемы лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5. – Приложение № 28. – С. 19. 29. Володин, Д. В., Минушкин, О. Н., Зверков, И. В., Иванова, О. И., Шулешова, А. Г. Значимость диагностики антител класса IgG к Helicobacter pylori (HP) в крови при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5. – Приложение № 28. – С. 19. 30. Володин, Д. В., Зверков, И. В., Минушкин, О. Н. Язвенная болезнь: представление, фармакотерапевтические подходы, диспансерные наблюдения // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2007. – № 2. – С. 23-26. 31. Гаджиева, М. Г. Клинико-функциональные особенности и лечение эрозивных поражений гастродуоденальной слизистой : дис. … д-ра мед. наук. – М., 2005. – С. 132-227. 32. Andersen, L.P., Atherton, J., Axon, A, и другие. Диагностика и лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori: IV МААСТРИХТСКОЕ СОГЛАШЕНИЕ // Best Clinical Practice. Русское издание. – 2012. – № 2. – С.4-22. 33. Осипенко, М.Ф., Ливзан, М.А. Подходы к диагностике и терапии гастрита, ассоциированного с рефлюксом желчи // Лечащий врач (Коллоквиум) – 2012. – №2. – С.50-53. 34. Гусейнзаде, М. Г. Оценка качества жизни больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Терапевтический архив. – 2006. – № 2. – С. 38-42. 244 35. Зубрицкий М.Г, Недзъведь М.К. Морфологическая диагностика герпетических инфекций при хроническом гастрите у взрослых //Медикобиологические проблемы жизнидеятельности. – 2011, №2 (6). – С.114-121. 36. Дехнич, Н. Н., Козлов, С. Н. Кларитромицин – роль в эрадикации Helicobacter pylori-инфекции // Фарматека. – 2007. – № 13. – С. 23-28. 37. Дубинская, Т. К., Волова, А. В., Разживина А. А. и др. Кислотопродукция желудка и методы ее определения : уч. пособие. – М., 2004. – С. 3-25. 38. Еремина, Е. Ю., Ткаченко, Е. И. Язвенная болезнь. – Саранск, 2006. – С. 106. 39. Козюлин, Н.А., Самсонов, А.А., Павлеева Е.Е. Особенности выбора ингибитора протонной помпы для лечения кислотозависимых заболеваний в практике клинициста // Consilium Medicum [гастроэнтерология] – 2014. – № 8(16). – С.9-13. 40. Сереброва, Ю.В., Журавлева, М.В., Липатова, И.С. Современные тенденции кислотозависимых заболеваний // Фарматека – 2014. – №2. – С.7-10. 41. Исаков, В. А., Судакова, О. В., Селиверстова, Т. Р. и др. Использование непрямого иммуноферментного анализа для определения эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – Т. 10. – № 2. – С. 11-14. 42. Исаков, В. А.. Новые рекомендации по диагностике и лечению инфекции H. pylori – Маастрихт 4 //Best clinical practice (русское издание). – 2012. – выпуск 2. – С. 4-23. 43. Касьяненко, В. И. Дифференцированная медикаментозная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: дис. … докт. мед. наук. – М., 2004. – С. 248-387. 44. Козлова, И. В., Елисеев, Ю. Ю., Пахомова, А. Л., Саджад Ахмад Хан. Прогностические факторы эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. – 2005. – № 7. – С. 52-55. 245 45. Креймер В.Д, Тюрин В.П, Коган, Е. А, Хомякова И.А. Атрофический гастрит как предраковое состояние желудка: новый взгляд на старую проблему //Клиническая медицина. – 2011. - №1. – С. 34-37 . 46. Колесникова, И. Ю., Беляева, Г. С. Качество жизни и вегетативный статус больных язвенной болезнью // Терапевтический архив. – 2005. – № 2. – С. 34-38. 47. Nordenstedt, Helena., Graham, David Y., Jenniffer R. P, Rugge, Massimo et al. Helicobacter pylori-Negative Gastritis: Prevalence and Risk Factors // The American Journal of GASTROENTEROLIGY - 2013. - 15. - P.65-71. 48. Кононов, А. В., Ливзан, М. А., Мозговой, С. И. Гастрит после эрадикации: эксхеликобактерный или постэрадиационный? // Тезисы докладов Х Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2003. – С. 223. 49. Кононов, А. В., Мозговой, С. И., Маркелова М.В, Шиманская А.Г. Морфогенез атрофии слизистой оболочки желудка как основа фенотипа хронического гастрита // Архив патологии. – 2011. – № 3. – С. 26-31. 50. Кононов, А. В, Мозговой С.И, Шиманская А.Г. и другие. Российский пересмотр классификации хронического гастрита: воспроизводимость оценки патоморфологической картины //Архив патологии. – 2011. - №4. – С. 52-56. 51. Кононов, А. В. Воспаление как основа Helicjbacter pylori- ассоциированных болезней // Архив патологии. – 2006. – № 5. – С. 3-10. 52. Котелевец, С. М., Розенберг, Т. Г., Пасечников, В. Д. и др. Скрининг и диагностика предраковых изменений слизистой оболочки желудка // Российские медицинские вести. – 2004. – № 3. – С. 25-32. 53. Курыгин, А. А., Лебедев, Н. Н., Багненко, С. Ф. и др. Послеоперационные желудочно-кишечные язвы. //Руководство для врачей. – СПб., 2004. – С. 27-29. 54. Лазебник, Л. Б., Царегородцева, Т. М., Серова, Т. И., и другие. Антитела к Helicobacter pylori при болезнях желудка // Терапевтический архив. – 2006, № 2. – С. 15-19. 246 55. Ливзан, М.А., Мозговой, С.И., Кононов, А.В. Гастрит после эрадикации Helicobacter pylori – простые следы или серьезные последствия? // Лечащий врач (The Practitioner) – 2011. – №7. – С.1-8. 56. Ливзан, М. А., Кононов, А. В., Мозговой, С. И. Эксхеликобактерный гастрит: неологизм или клиническая реальность? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – М., 2004. – № 5. – С. 55-59. 57. Крулевский В.А. и другие. Хронический гастрит и герпетические инфекции у лиц разного возраста //Архив патологии. – 2010, №1. – С.33-35 . 58. Логинов, А. Ф. Маастрихт-3 – современная тактика диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori // Фарматека. – 2006. – № 12. 59. Маев И.В, Самсонов А.А., Андреев Д.Н. //Болезни желудка. – М, 2015. – С. 15–24. 60. Маев, И. В., Самсонов, А. А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной терапии // Consilium medicum. – Приложение «Гастроэнтерология». – 2004. – Выпуск 1. – С. 6-11. 61. Маев, И. В., Гаджиева, М. Г. Рациональность антихеликобактерной терапии в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой у больных с воспалительными заболеваниями кишечника // Клиническая медицина. – 2005, № 1. – С. 46-50. 62. Маев, И. В. Современные представления о заболеваниях желудочнокишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori // Терапевтический архив. – 2006. – № 2. – С. 10-15. 63. Маев, И. В., Зайратьянц, О. В., Кучерявый, Ю. А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006, Т. 16, № 4. – С. 38-48. 64. Малышенко, О. С., Белобородова, Э. И., Вавилов, А. М., Ломиворотова Г. В., Касперская В. И. Влияние возраста и типа поведения на течение язвенной болезни // Терапевтический архив. – 2005, № 2. – С. 32-38. 247 65. Мансуров, Х. Х. Современный взгляд на некоторые спорные вопросы язвенной болезни и хеликобактерной инвазии // Клиническая медицина. – 2005, № 2. – С. 63-66. 66. Милейко, В. Е., Мельникова, И. Ю., Григорян, Т. М. и др. Диагностика Helicobacter pylori по его уреазной активности // Клиническая эндоскопия. – 2005. – № 1. – С. 14-18. 67. Мироджов, Г. К., Ищанкулова, Д. М., Дустов, А. Д. Частота и резистентность цитотоксинассоциированных (СAG A) штаммов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам при хроническом гастрите и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. – 2006. – № 5. – С. 51-54. 68. Мамаев, И.В., Андреев, Д.Н., Кучерявый, Ю.А. Патогенетические и клинические параллели инфекции Helicobacter pylori и MALT-лимфомы желудка // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. – 2014. – № 2. – С. 5-9. 69. Самсонов, А.А., Андреев, Д.Н., Гречушников, В.Б. Фармакоэкономическая эффективность включения препарата висмута в схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori // Фарматека – 2014. – №14. – С.35-39. 70. Минушкин, О. Н., Зверков, И. В. Хронический гастрит // Лечащий врач. – 2003. – № 5. – С. 24-31. 71. Минушкин, О. Н., Зверков, И. В., Леонов, В. М., и другие. Роль изучения антител класса IgG к Helicobacter pylori (НР) в оценке диагностики язвенной болезни 12-перстной кишки, ассоциированной с НР // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2005. № 4. – С. 69-70. 72. Минушкин, О. Н., Зверков И.В, Володин Д.В, Топчий Т.Б. Фарамакотерапевтический подход в лечении труднорубцующихся гастродуоденальных язв //Доктор. Ру. – 2014, №3 (91). – С. 103-105. 73. Минушкин, О. Н., Зверков, И. В., Володин, Д. В., Иванова, О. И. Клеточный и гуморальный иммунитет при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР // Актуальные вопросы амбулаторно- 248 поликлинической практики. Сборник, посвященный 25-летию ФГУ Поликлиника № 3. – М: 2006. – С. 148-151. 74. Минушкин, О. Н., Зверков, И. В., Топчий, Т. Б., Володин, Д. В. Хронический гастрит: понятие, типирование, особенности течение и исхода // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2007. – № 2. – С. 19-22. 75. Минушкин, О. Н., Володин, Д. В., Зверков, И. В., и другие. Возраст и эрадикационное лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Терапевтический архив. – 2007. – № 2. – С. 22-26. 76. Печенова О.В, Карташов М.Ю, Марков А.В, Рыжков Д.В. Особенности воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка при гастритах, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр //Сборник статей по материалам 70й научно-практической конференции им. Н.И.Пирогова. - Томск, 2011. – 430 С. 77. Пасечников, В. Д., Котелевец, С. М., Чуков, С. З. и др. Морфофункциональные проявления атрофии слизистой оболочки желудка при Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – Т. XIV. – № 1. – С. 26-32. 78. Пасечников, В. Д., Чуков, С. З. Предраковые изменения желудка и возможности эрадикационной терапии в профилактике Helicobacter pylori- ассоциированного рака желудка // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – Т. XVI. – № 3. – С. 52-57. 79. Пасечников, В. Д., Чуков, С. З. Доказательства Helicobacter pyloriассоциированного профилактики желудочного рака желудка канцерогенеза // Российский и разработка журнал стратегий гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – Т. XVI. – № 5. – С. 82-89. 80. Пиманов, С. И., Макаренко, Е. В. Хронический гастрит: достижения и проблемы последнего десятилетия // Клиническая медицина. – 2005. – № 1. – С. 54-58. 249 81. Осипенко, М.Ф., Ливзан, М.А., Бикбулатова, Е.А. Эффективность эрадикационной терапии и комплаентность пациента // Consilium Medicum [гастроэнтерология/хирургия] – 2013. – № 8(15). – С.14-23. 82. Пиманов, С. И., Макаренко, Е. В. Хронический гастрит: достижения и проблемы последнего десятилетия // Клиническая медицина. – 2005. – № 1. – С. 15-26. 83. Пиманов эмпирической С.И, Макаренко эрадикационной Е.В, терапии у Королева Ю.И. Обоснование больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки //Клиническая медицина. – 2006. - №1. – С. 74-78. 84. Пиманов, С. И., Макаренко, Е. В., Воропаева, А. В., Матвеенко, М. Е. Динамика морфологических и функциональных характеристик слизистой оболочки желудка после эрадикации Helicobacter pylori у больных с язвами двенадцатиперстной кишки // Терапевтический архив. – 2006. – № 2. – С. 26-32. 85. Пиманов, С. И., Макаренко, Е. В., Крылов, Ю. В., Матвеенко, М. Е., Малашенко, С. В., Бондаренко, В. М. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на морфологические изменения слизистой оболочки желудка // Архив патологии. – 2006. – № 5. – С. 22-28. 86. Пасечников В.Д. Локализация, структура и функция париетальной клетки. Регуляция кислотообразования //Клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы. – М. – 2009. – С. 28-36. 87. Пюрвеева, К. В., Лапина, Т. Л., Ивашкин, В. Т. и др. Значение сывороточных показателей пепсиногена I, пепсиногена II и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. – № 3. – С. 48-51. 88. Решетников, О. В., Курилович, С. А., Кротов, С. А., Кротова, В. А., Шумакова, О. В. Связь штаммов Helicobacter pylori, продуцирующих CagA, с желудочно-кишечной патологией // Терапевтический архив. – 2005. – №32. – С. 25-38. 89. Сереброва, С.Ю. Антисекреторные препараты: равные среди равных? // I Doctor – 2014. – C.16-20. 250 90. Самсонов, А.А. Современный алгоритм эрадикационной терапии хеликобактер-асоциированных заболеваний // I Doctor – 2014. – C.21-23. 91. Самсонов, А.А. Как лечить инфекцию Helicobacter pylori сегодня, актульна ли классическая тройня терапия с кларитромицином? // Consilium Medicum [гастроэнтерология/хирургия] – 2013. – № 8(15). – С.9-13. 92. Сиппонен, П., Форсблюм, Э., Суованейми, О. и др. Иммуноферментный анализ на пепсиноген I, гастрин-17 и антитела к Helicobacter pylori в неинвазивной диагностике атрофического гастрита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. – № 3. – С. 46-51. 93. Склянская, О. А., Лапина, Т. Л. Атрофический гастрит, вызванный Helicobacter pylori, как предраковое заболевание // Архив патологии. – 2004. – Т. 66. – № 6. – С. 57-60. 94. Смагин, В. Г. Опыт этапного лечения и вторичной профилактики язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Актуальные вопросы клинической гастроэнтерологии. – М., 1988. – С. 172-183. 95. Фирсова, Л. Д. Клинические варианты ипохондрического состояния у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Терапевтический архив. – 2005. – № 2. – С. 38-41. 96. Хецуриани, Ш. Г., Рачвелишвили, Б. Х., Хецуриани, К. Г. Распространенность полирезистентности к антибиотикам среди штаммов Helicobacter pylori, выделенные у пациентов с некоторыми заболеваниями гастродуоденальной зоны // Терапевтический архив. – 2006. – № 2. – С. 19-21. 97. Хомерики, Н. М. Маастрихт-2 и Маастрихт-3: что нужно знать практическому врачу // Фарматека. – 2007. – № 6. – С. 35-37. 98. Циммерман, Я.С. Гастроэнтерология: практическое руководство //Москва: ГЭОТАР Медиа. – 2012. – С. 46-55. 99. Циммерман, Я. С. Helicobacter pylori-инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания (критический анализ) // Клиническая медицина. – 2006. – № 4. – С. 63-68. 251 100. Циммерман, Я. С. Этиология, патогенез и лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией: состояние проблемы и перспективы // Клиническая медицина. – 2006, – № 3. – С. 9-19. 101. Цуканов, В. В., Баркалов, С. В., Тонких, Ю. Л., и другие. Распространенность CagA-штамма Helicobacter pylori и язвенная болезнь у населения Восточной Сибири // Терапевтический архив. – 2007. – № 2. – С. 15-18. 102. Шептулин, А. А. Инфекция Helicobacter pylori – патогенетический фактор многих заболеваний? Как диагносцировать и как лечить? // Врач. – 2006. – № 7. – С. 7-8. 103. Щербакова, П. Л., Потапов, А. С., Дублина, Е. С., Щербакова, Г. А., Самсыгина, С. И., Эрдес, А. И., Логвинова, А. И., Кудрявцева, Л. В. Применение суспензии нитрофурановых препаратов в комплексной терапии резистентных штаммов Helicobacter pylori у детей // Фарматека. – 2007. – № 6. – С. 73-77. 104. Цуканов В.В, Амельчугова, О.С., Щербаков, П.Л. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori //Лечащий врач. – 2010. - №2. – С. 38. 105. Яковенко, Э. П., Григорьев, П. Я., Яковенко, А. В., Агафонова, Н. А., и другие. Влияние пробиотика бифиформа на эффективность лечения инфекции Helicobacter pylori // Терапевтический архив. – 2006. – № 2. – С. 21-26. 106. Ando T., Tsuzuki T., Mizuno T., Minami M., et al. Characteristics of Helicobacter pylori-eradicated gastritis and the effect of H. pylori eradication in patient with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Helicobacter. - 2004, ¹ 9(5). - P. 443-452. 107. Annibale B., Aprile M.R., D'ambra G., et al. Cure of Helicobacter pylori infection in atrophic body gastritis patients does not improve mucosal atrophy but reduces hypergastrinemia and its related effects on body ECL-cell hyperplasia // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011, ¹ 14(5). - P. 625-634. 108. Annibale B., Negrini R., Caruana P., Lahner E., et al. Two – thirds of atrophic body gastritis patients have evidence of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. - 2012, ¹ 6. - P. 225-233. 252 109. Vejola L.I., Sipponen P.I., Rautein H.I. Association of aytoimmune type atrophic corpus gastritis1 with Helicobacter pylori infection. //World J. Gastroenterol. – 2011. – ¹16(1). – P. 83-88. 110. Bilardi, Claudio., Dulbecco, Pietro., Zentlin, Patrizia., et al. 10-дневный курс лечения на основе левофлоксацина у пациентов с устойчивыми к антибиотикам штаммами Helicobacter pylori: контролируемое иследование // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание.–2012, ¹ 2(5).– С.67-72. 111. Babazono A., Miyazaki M., Une H., Yamamoto E., Tsuda T., Mino Y., Hillman A.L. Does Seropositivity for Helicobacter pylori Antibodies Increase Outpatient Costs for Gastric and Duodenal Ulcer or Inflammation? // Farmacoeconomics. - 2004, ¹ 22(15). - P. 975-983. 112. Bazlov S.N., Chernin V.V., Chervinets V.M., Egorova E.N. Microflora of the gastroduodenal zone and morphological characteristics of phases of recurrent peptic ulcer // Eksp. Klin. Gastroenterol. - 2003, ¹ 4. - P. 32-35. 113. Bazzoli F., Porro G., Bianchi M.G., Molteni M., Pazzato P., Zagari R.M. Treatment of Helicobacter pylori infection. Indications and regimens: an update // Dig. Liver Dis. - 2002, ¹ 34(1). - P. 70-83. 114. Berczi L., Sebestyen A., Fekete B., Tamassy K., Kopper L. IgE-containing cells in gastric mucosa with and without Helicobacter pylori infection // Pathol. Res. Pract. - 2010, ¹ 196(12). - P. 831-834. 115. Jufri NS, Hornung CA, Howden CW. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients navi to treatment //Ann Intern Med. – 2008, ¹14. – Р. 923-931. 116. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, et al. Meta-analysis: four-drug,threeantibiotic, non-bismuth-containing “concomitant therapy” versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication //Helicobacter. – 2009, ¹14. – Р.109-118. 117. Bermejo F., Boixeda D., Martin De Argila C., et al. Healing of Helicobacter pylori gastric ulcers: only eradication matters // Rev. Esp. Enferm Dig. - 2003, ¹ 95(9). – P. 625-8, 621-624. 253 118. Berna M. J., Jensen R. T. Role of CCK/gastrin receptors in gastrointestinal/metabolic diseases and results of human studies using gastrin/CCK receptor agonists/antagonists in these diseases // Curr. Top. Med. Chem. - 2007, ¹ 7(12). - P. 1211-1231. 119. Betten A., Bylund J., Cristophe T., Boulay F., Romero A., Hellstrand K., Dahlgren C. A proinflammatory peptide from Helicobacter pylori activates monocytes to induce lymphocyte dysfunction and apoptosis // J. Clin. Invest. - 2009, ¹ 108(8). - P. 1221-1228. 120. Brenner H., Rothenbacher P., Week M. N. Epidemiologic findings on serologically defined chronic atrophic gastritis strongly depend on the choice of the cutoff-value // Int. J. Cancer – 2007 (Epub. ahead of print). 121. Graham DY, Shiotani A. New concepts of resistance in the treatment of Helicobacter pylori infections //Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol.–2008, ¹5.Р.331. 122. Brown L.M. Helicobacter pylori: epidemiology an d routes of transmission // Epidemol Rev. - 2011, ¹ 22(2). - P. 283-297. 123. Buffet C. Helicobacter pylori update //Bull. Acad. Natl. Med. - 2003, ¹ 187(6). - P. 1095-1103; discussion 1103-1105. 124. Bytov M. A. Etiology and pathogenesis of peptic ulcer // Eksp.Klin.Gastroenterol. - 2003, ¹ (2). - P. 5-9,192. 125.Campana D., Nori F., Pagotto U., De lasio R.,et al. Plasma acylated ghrelin levels are higher in patients with chronic atrophic gastritis // Clin.Endocrinol. (Oxf). 2007, (Epub. ahead of print). 126. Cao O., Ran Zh., Xiao Sd. Screening of atrophic gastritis and gastric cancer by serum pepsinogen, gastrin-17 and Helicobacter pylori immunoglobulin G antibodies. // J. Dig. Dis. - 2007, ¹ 8(1). - P. 15-22. 127. Capurso G., Ricci R., Panzuto F., Baccini F., Passi S., Di Giulio E., Delle Fave G., Annibale B. Intragastric ascorbic but not uric acid is depleted in relation with the increased pH in patients with atrophic body gastritis and Heliobacter gastritis // Helicobacter. - 2003, ¹ 8(4). - P. 300-306. pylori 254 128. Casella G., Villanacci V., Perego D., Somma A., Monti C., Baldini V. Autoimmune gastritis aud HCV chronic hepatitis: a possible association in presence of mild iron deficiency anemia // J. Clin. Gastroenterol. - 2004, ¹ 38(9). - P. 832. 129. Carroll I. M., Khan A. A., Ahmed N. Revisiting the pestilence of Helicobacter pylori: insights into geographical genomics and pathogen evolution // Infect Genet. Evol. - 2004, ¹ 4(2). - P. 81-90. 130. Ciacci C., Sabbatini F., Cavallaro R., Castiglione F., et al. Helicobacter pylori impairs iron absorption in infected individuals // Dig. Lever Dis - 2004, ¹ 36(7). P. 455-460. 131. Ciancio G., Nuti M., Orsini B., Iovi F., et al. Regression of duodenal gastric metaplasia in Helicobacter pylori positive patients with duodenal ulcer disease // Dig. Lever Dis. - 2002, ¹ 34(1). - P. 16-21. 132. Chao J.C., Liu K.Y., Chen S.H., Fang C.L., Tsao C.W. Effect of oral epidermal growth factor on mucosal healing in rats with duodenal ulcer // World J. Gastroenterol. - 2003, ¹ 9(10). - P. 2261-2265. 133. Chccchi S., Montanaro A., Pasqui L., Ciuoli C., et al. Serum Ghrelin As a Marker of Atrophic Body Gastritis in Patients With Parietal Cell Antibodies // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007, (Epub. ahead of print). 134. Chen J., Yuan Y.C., Leontiadis G.I., Howden C.W. Recent safety concerns with proton pump inhibitors. //J. Clin. Gastroenterol. -2012, ¹46(2). – Р. 93-114. 135. Chen X.Y., Liu W.Z., Shi Y., Zhang D.Z., Xiao S.D., Tytgat G.N. Helicobacter pylori associated gastric diseases and lymphoid tissue hyperplasia in gastric antral mucosa // J. Clin. Pathol. - 2002, ¹ 55(2). - P. 133-137. 136. Chen X., Wang M.W., You W.D. Relationship between Helicobacter pylori infection and proliferation and apoptosis of gastric epithelial dysplasia cell // Ai.Zheng. - 2003, ¹ 22(3). - P. 244-247. 137. Chen N.L., Bai L., Bfenjff, Zhang C., Kong Q.Y., Chen H. Expression of hepatitis B virus antigen and Helicobacter pylori infection in gastric mucosa of patients with chronic liver disease //Hepatobiliary Pancreat Dis.Int. - 2004, ¹ 3(2). - P. 244-247. 255 138. Choe Y.H., Oh Y.J., Lee N.G., et al. Lactoferrin sequestration and its contribution to iron-deficiency anemia in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003, ¹ 18(8). - P. 980-985. 139. Colucci M., Rossiello M.R., Pentimone F., et al. Changes in coagulationfibrinolysis balance in blood mononuclear cells and in gastric mucosa from patients with Helicobacter pylori infection // Thromb.Res. - 2005, ¹ 116(6). - P. 471-477. 140. Corcoran P.A., Byrne M.F. Is the host responsible? - the role of the immune system in Helicobacter pylori infection // Med. Hypotheses. - 2004, ¹ 62(1). - P. 95-96. 141. De Block C.E., De Leeuw 1H., Bogers J. J, Pelckmans P.A., et al. Autoimmune gastropathy in type 1 diabetic patients with parietal cell antibodies: histological and clinical findings // Diabetes Care. - 2003, ¹ 26(1). - P. 82-88. 142. Del Giudice G., Michetti P. Inflammation, Immunity and Vaccines for Helicobacter pylori // Helicobacter. - 2004, ¹ 9 Suppl 1. - P. 23-28. 143. de Vries A.C., Mcijer G.A., Looman C.W., et al. Epidemiological trends of pre-malignant gastric lesions; a long-term nationwide study in the Netherlands // Jpn. Clin. Oncol. - 2007, ¹ 37(5). - P. 365-369. 144. de Jonge R., Kuipers E.J., Langeveld S.C., et al. The Helicobacter pylori plasticity region locus jhp0947-jhp0949 is associated with duodenal ulcer disease and interleukin-12 production in monocyte cells // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2004, ¹ 41(2). - P. 161-167. 145. Dominis M., Dzebro S., Gasparov S., et al. Morphology of gastritis and Helicobacter pylori infection // Lijec.Vjesn - 2002, ¹ 124 Suppl 1.- P. 36-42. 146. Praube A., Chemnitz J.M., Wickenhauser C., Staib P.. Hallek M., Kreuzer K.A. Cytomorphologic signs of severe pernicious anemia obscured in a patient with heterozygous hemoglobin Stanleyville II //Eur.J.Haematol.-2007,(Epub. ahead of print) 147. Ebara S., Shirasaka I., Aoyama N., Kachi M., et al. The relationship between gastric emptying determined by the breath test and H. pylori // Hepatogastroenterology. - 2007, ¹ 54(74). - P. 613-616. 148. Elizalde J. I., Perez-Pujol S., Years M., Sionis A., et al. Recurrence in patients with acute coronary syndromes // Helicobacter. - 2004, ¹ 9(6). - P. 681-689. 256 149. El-Nasr M.S., Elibiary S.A., Bastawi M.B., Hassan A., Shahin Y., Hassan L., Hamza M.M., Mahfuz M. Evaluation of a new enzyme immunoassay for the detection of Helicobacter pylori in stool specimens // J. Egypt. Soc. Parasitol. - 2003, ¹ 33(3). - P. 905-915. 150. Fabbri C., Jaboli M.F., Giovanelli S., Azzaroli F., et al. Gastric autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis C before, during and after interferon-alpha therapy // World J.Gastroenterol. - 2003, ¹ 9(7). - P. 1487-1490. 151. De Francesco V., Lerardi E., Hassan C., et al. Helicobacter pylori therapy: Present and future //World J.Gastrointest. Pharmacol. Ther. – 2012, ¹3(4). – Р. 68-73. 152. Felley C., Michetti P. Probiotics and Helicobacter pylori. // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2003, ¹ 17(5). - P. 785-791. 153. Fleringer A.L. 3rd, Lee R.D., Mulford D.J., Wu J., Nudurupati S., et al. A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlasoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynzmics of clopidogrel in healthy volunteers //J. Am. Coll. Cardiol. – 2012, ¹59(14). – Р. 1304-1311. 154. Franceschi F., Leo D., Fini L., Santoliquido A., Flore R., Tondi P., Roccarina D., Cazzato Al., Lupascu A., Pola P., Silveri N.G., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Helicobacter pylori infection and ischaemic heart disease: an overview of the general literature // Dig. Lever Dis. - 2005, ¹ 37(5). - P. 301-308. 155. Franceschi F., Roccarina D., Gasbarrini A. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection // Minerva Med. - 2006, ¹ 97(1). - P. 39-45. 156. Frenck R.W. Jr, Clemens J. Helicobacter in the developing world // Microbes Infect. - 2003, ¹ 5(8). - P. 705-713. 157. Fujii M., Suzuki K., Suzuki M., Hosono M. Different pathological phenotypes of autoimmune gastritis induced by neonatal thymectomy between BALB/c and (BALB/c x DBA/2) F1 mice: role of eosinophils in hypertrophic autoimmune gastritis. // J. Gastroenterol. - 2007, ¹ 42(6). - P. 433-443. 158. Giannini E., Fasoli A., Botta F., Romagnoli P.,et al. Helicobacter pylori infection is associated with greater impairment of cytochrome P-450 liver metabolic 257 activity in anti-HCV positive cirrhotic patients //Dig. Dis. Sci - 2003, ¹ 48(4). - P.802808. 159. Gatta L., Vakil N., Vaira D., et al. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy//BMJ. – 2013, ¹7. – Р. 45-87. 160. Gorbert A.P., Bambou J.C., Werts C., Balloy V., et al. Helicobacter pylori heat shock protein 60 mediates interleukin-6 production by macrophages via a toll-like receptor (TLR)-2, TLR-4-, and myeloid differentiation factor 88-independent mechanism // J. Biol. Chem. – 2004 Jan 2; ¹ 279(1). - P. 245-250. 161. Golijow C.D., Abba M.C., Collura J., Laguens R.M. Utilization of polymerase chain reaction for detection and genotyping of Helicobacter pylori in gastric biopsy using paraffin: a retrospective study // Acta Gastroenterol. Latinoam. 2003, ¹ 33(4). - P. 193-198. 162. Gumurdulu Y., Serin E., Ozer B., Kayaselcuk F., et al. Predictors of vitamin B12 deficiency: age and Helicobacter pylori load of antral mucosa // Turk. J. Gastroenterol. – 2003 Mar; ¹ 14(1). - P. 44-49. 163. Guo C.Y., Wu Y.B., Liu H.L., Wu J.Y., Zhong M.Z. Clinical evaluation of four one-week triple therapy regimens in eradicating Helicobacter pylori infection // World. J. Gastroenterol. – 2004 Mar; ¹ 10(5). - P. 747-749. 164. Gilard M., Arnaud B., Cornily J.C., Le Gal G., Lacut K., Le Calvez G., et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomize, double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) study //J.Am.Coll.Cardol. – 2008, ¹51. – Р. 256-260. 165. Hacihanefioglu A., Edebali F., Celebi A., Karakava T., Senturk O., Hulagu S. Improvement of complete blood count in patients with iron deficiency anemia and Helicobacter pylori infection after the eradication of Helicobacter pylori // Hepatogastroenteroiogy. – 2004 Jan-Feb; ¹ 51(55). - P. 313-315. 166. Hage E., Hendel L., Gustafsen J., Hendel J.. Histopathology of the gastric oxyntic mucosa in two different patient groups during long-term treatment with omeprazole // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2003 Jul; ¹ 15(7). - P. 781-789. 258 167. Harvey R.F., Spence R.W., Lane J.A., Nair P., Murray L.J., Harvey I.M., Donovan J. Relationship between the birth cohort pattern of Helicobacter pylori infection and the epidemiology of duodenal ulcer // QJM. – 2002 Aug; ¹ 95(8). - P. 519525. 168. Hegde V., Mohandas K.M., Ramadwarт M., Shukla P., Mehta S. Gastric carcinoids-a changing trend // Indian. J. Gastroenterol. – 2003 Nov-Dec; ¹ 22(6). - P. 209-211. 169. Heikkinen M., Pikkarainen P., Vornanen M., Hollmen S., Julkunen R.. Prevalence of gastric metaplasia in the duodenal bulb is low in Helicobacter pylori positive non-ulcer dyspepsia patients // Dig. Liver. Dis. – 2001 Aug-Sep; ¹ 33(6). - P. 459-463. 170. Herrera AG. Helicobacter pylori and food products: a public health problem // Methods Mol. Biol. - 2004, ¹ 268. - P. 297-301. 171. Hershko C., Hoffbrand A.V., Keret D., Souroujon M., Maschler I., Monselise Y., Lahad A. Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron deficiency anemia // Haematologica. – 2005 May; ¹ 90(5). - P. 585-85. 172. Hershko C., Patz. J., Ronson A. The anemia of achylia gastrica revisited // Blood.Cells.Mol.Dis. – 2007, ¹ 39(2). - P. 178-183. 173. LeeR.D., VakilyM., MulfordD., WuJ., AtkinsonS.N., Clinical trail: the effect and timing of food on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR, a novel Dual Delayed Release formulation of a proton pump inhibitor – evidence for dosing flexibility //Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009, ¹29(8). Р. 824-833. 174. Lacopini F., Consolazio A., Bosco D., Marcheggiano A., et al. Oxidative damage of the gastric mucosa in Helicobacter pylori positive chronic atrophic and nonatrophic gastritis, before and after eradication // Helicobacter. - 2003, ¹ 8(5). - P. 503-512. 175. Ierardi E., Di Leo A., Barone M., Marangi S., et al. Tumor necrosis factor alpha and apoptosis in Helicobacter pylori related progressive gastric damage: a 259 possible mechanism of immune system involvement in epithelial turnover regulation // Immunopharmacol.Immunotoxicol. – 2003, ¹ 25(2). - P. 203-211. 176. Itoh T., Yoshida M., Chiba T., Kita T., Wakatsuki Y. A coordinated cytotoxic effect of IFN-gamma and cross-reactive antibodies in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis // Helicobacter. – 2003, ¹ 8(4). - P. 268-278. 177. Jhala N.C., Siegal G.P., Klemm K., Atkinson B.F., Jhala D.N., Infiltration of Helicobacter pylori in the gastric mucosa // Am. J. Clin. Pathol. – 2003, ¹ 119(1). - P. 101-107. 178. Jhala N.C., Montemor M., Jhala D., Lu L., Talley L., Haber M.M., Lechago J. Pancreatic acinar cell metaplasia in autoimmune gastritis // Arch.Pathol.Lab.Med. – 2003, ¹ 127(7). - P. 854-857. 179. Kuo CH, Hu HM, Kuo FC, at al. Efficacy of levofloxacin-based rescue therapy for Helicobacter pylori infection after standart triple therapy: a randozed controlled trail. //J Antimicrob Chemother. - 2009, ¹ 63. – Р. 1017-1024. 180. Kai H., Ito M., Kitadai Y., Tanaka S., Haruma K., Chayama K. Chronic gastritis with expression of inducible nitric oxide synthase is associated with high expression of interleukin-6 and hypergastrinaemia // Aliment. Pharmacol. Yher – 2004, ¹ 19(12). - P. 1309-1314. 181. Georgopoulos S.D., Papastergiou V., Karatapanis S., Helicobacter pylori eradication therapies in the era of increasing antibiotic resistsnce: A paradigm shift to improved efficacy //Gastroenterol. Res. Pract. – 2012, ¹75. – Р. 7926. 182. Kapadia C.R. Gastric atrophy, metaplasia, and dysplasia: a clinical perspective // J. Clin. Gastroenterol. – 2003, ¹ 36(5 Suppl). - P. 29-36. 183. Katicic M., Presecki V., Kalenic S., Dominis M. Helicobacter pylori — introduction and review of research // Lijec.Vjesn. – 2002, ¹ 124 Suppl 1. - P. 1-5. 184. Keller R., Dinkel K.C., Christl S.U., Fischbach W. Interrelation between ABH blood group 0, Lewis(B) blood group antigen, Helicobacter pylori infection, and occurrence of peptic ulcer // Z. Gastroenterol – 2002, ¹ 40 (5). - P. 273-276. 260 185. Kim S.S., Lee H.S., Cho Y.S., Lee Y.S., et al. The effect of the repeated subcultures of Helicobacter pylori on adhesion, motility, cytotoxicity and gastric inflammation // J. Korean. Med. Sci. – 2002, ¹ 17 (3). - P. 302-306. 186. Krznaric Z., Ljubas Kelecic D., Rustemovic N., Vranesic Bender D., Ostojic R., Markos P., Scarpignato C. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs //Dig. Dis. – 2011, ¹29(5). – Р. 469-475. 187. Kirillov V.A., Dronova O.B., Bukharin O.V. Persistence factors of Helicobacter pylori //Zh. Mikrobiol. Immunobiol. – 2003, ¹ (4). - P. 8-11. 188. Kleinc G. Severe anemia in a young woman. Description of a rare coincidence // Dtsch. Med. Wochenschr. – 2007, ¹ 132 (30). - P. 1571-1574. 189. Kim J.S., Kim S.G., Choi I.J., Park M.J., Kim B.G., Jung H.C., Song I.S. Effect of Helicobacter pylori eradication on duodenal ulcer scar in patients with no clinical history ofduodenal ulcer //Hepatogastroenterology.–2003, ¹50(49).–P.293-296. 190. Kokkola A., Kosuncn T.U., Puolakkainen P., Sipponen P., Harkonen M., Laxen F., Virtamo J., Haapiainen R., Rautelin H. Spontaneous disappearance of Helicobacter pylori antibodies in patients with advanced atrophic corpus gastritis // APMIS. – 2003, ¹ 111 (6). - P. 619-624. 191. Konturek J.W., Discovery by Jaworski of Helicobacter pylori and its pathogenetic role in peptic ulcer, gastritis and gastric cancer //J. Physiol. Pharmacol. – 2003, ¹ 54 Suppl 3. - P. 23-41. 192. Kopanski Z., Jung A., Wasilewska-Radwanska M., Kuc T., SchlegelZawadzka M., Witkowska B. Сomparative diagnostic value of the breath test and the urine test with 14C-urea in the detection of the Helicobacter pylori infection //Nucl. Med. Rev. Cent. East. Eur. – 2002 ; ¹ 5(1). - P. 21-24. 193. Kuo C.H., Lu C.W., Lin C.J. Treatment of Helicobacter pylori infection: current status and future concepts //World J. Gastroenterol. – 2014, ¹20(43). – Р. 16029-36. 194. Koskenpato J., Farkkila M., Sipponen P. Helicobacter pylori and different topographic types of gastritis: treatment response after successful eradication therapy in functional dyspepsia //Scand. J. Gastroenterol. – 2002, ¹ 37(7). - P. 778-784. 261 195. Krasinskas A.M., Abraham S.C., Metz D.C., Furth E.E. Oxyntic mucosa pseudopolvps: a presentation of atrophic autoimmune gastritis //Am. J. Surg. Pathol. – 2003, ¹ 27(2). - P. 236-241. 196. Kuipers E.J., Grool T.A., The dynamics of gastritis //Curr. Gastroenterol. Rep. – 2001, ¹ 3(6). – P. 509-515. 197. Kumar D., Dhar A., Dattagupta S., Ahuja V., Mathur M., Sharma M.P. Pre and post eradication gastric inflammation in Helicobacter pylori-associated duodenal ulcer // Indian. J. Gastroenterol. – 2002, ¹ 21(1). – P. 7-10. 198. Lahner E., Bordi C., Di Giulio E., Caruana P., D'Ambra G., Milione M.. Grossi C., Delle Fave G., Annibale B. Role of Helicobacter pylori serology in atrophic body gastritis after eradication treatment //Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002, ¹ 16(3). – P. 507-514. 199. Larkin C. I., Watson P., Sloan I. M., Ardill I. T. S., Peterson C. C., Melluggage W. G., Buchanow K. D. Gastric corpus atrophy following eradication of Helicobacter pylori // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2001; ¹ 13. – P. 377-382. 200. Megraud F., Coenen S., Versporten A., et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Eurpoe and its relationship to antibiotic consumption //Gut.- 2013, ¹ 62(1). – Р. 34 - 42. 201. Lerardi E., Giorgio F., et al. How antibiotic resistance could change Helicobacter pylori treatment: A matter of geography? //World J. Gastroenterol. – 2013, ¹19(45). – Р. 8168-8180. 202. Leodolter A., Kulig M., Brasch H., Meyer-Sabellek W., Willich S.N., Malfertheiner P. A meta-analysis comparing eradication, healing and relapse rates in patients with Helicobacter pylori-associated gastric or duodenal ulcer // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001; ¹ 15(12). – P. 1949-1958. 203. Li Y.H., Zhang X.H., Huang B., Wang J.L.,et al. Studies on the cut-off value of serum pepsinogen abnormality for screening chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. – 2006; ¹ 27(10). – P. 840844. 262 204. Liutu M., Kalimo K., Kalimo H., Uksila J., Leino R. Mast cells and IgEcontaining cells in gastric mucosa of Helicobacter pylori infected and non-infected patients with chronic urticaria // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. – 2004; ¹ 18(1). – P. 69-72. 205. Lobzin Iu.V., Zhdanov K.V., Gusev D.A., Iaremenko M.V. Dovgal' S.G. Comorbid gastric and duodenal changes in chronic hepatitis C in young patients. // Klin. Med. (Mosk). – 2004; ¹ 82(3). – P. 42-45. 206. Lohoff M., Rollinghoff M., Sommer F. Helicobacter pylori gastritis: a Thl mediated d isease? // J. Biotechnol. – 2000; ¹ 83(1-2). – P. 33-36. 207. Luo Z.R., Si J.V., Wang J.G. Relationship between Helicobacter pylori negative chronic superficial gastritis and functional dyspepsia: are they the same disease? // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. – 2003; ¹ 42(7). – P. 476-478. 208. Machida-iVlontani A., Sasazuki S., Inoue M., Natsukawa S., Shaura K., Koizumi Y., Kasuga Y., I Ianaoka T., Tsugane S. Atrophic Gastritis, Helicobacter pylori, and Colorectal Cancer Risk: A Case-Control Study // Helicobacter. – 2007; ¹ 12(4). – P. 328-332. 209. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C., et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV. Florence Consensus Report //Gut. 2012, ¹61(7). – Р. 646-64. 210. Malfertheiner P., Kirchner T., Kist M., et al. BYK Advanced Gastric Ulcer Study Group. Helicobacter pylori eradication and gastric ulcer healing — comparison of three pantoprazole-based triple therapies // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003; ¹ 17(9). – P. 1125-1135. 211. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P., et al.Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection //Aliment. Pharmacol. Ther. – 2012, ¹36(5). –Р. 414-425. 212. Matsukawa Y., Aoki M., Nishinarita S., Sawada S., et al. Prevalence of Helicobacter pylori in NSAID users with gastric ulcer // Rheumatology(Oxford). – 2003; ¹ 42(8). – P. 947-950. 263 213. Masuda G., Tokunaga A., Shirakawa T., Togashi A., et al. Helicobacter pylori infection, but not genetic polymorphism of CYP2E1, is highly prevalent in gastric cancer patients younger than 40 years //Gastric Cancer.–2007, ¹ 10.–P.98-103. 214. De Francesco V., Giorgio F., Hassan C., et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review. //J.Gastrointestin. Liver Dis. – 2010, ¹19. - Р. 409-14. 215. Meier N., Lipp E., Solenthaler M. Pancytopenia and hemolysis-diagnosis, differential diagnosis and therapy of pernicious anemia // Dtsch. Med. Wochenschr. – 2007; ¹ 132(27). – P. 1469-1474. 216. Meining A., Stolte M. Close correlation of intestinal metaplasia and corpus gastritis in patients infected with Helicobacter pylori // Z. Gastroenterol. – 2002; ¹ 40(8). – P. 557-560. 217. Miao X.P., Li J.S., Li H.Y., Zeng S.P., Zhao Y., Zeng J.Z. Expression of ornithine decarboxylase in precancerous and cancerous gastric lesions // World J. Gastroenterol. – 2007; ¹ 13(20). – P. 2867-2871. 218. Mihaljevic S., Katicic M., Karner I., Vuksic-Mihaljevic Z., Dmitrovic B., Ivandic A. The influence of Helicobacter pylori infection on gastrin and somatostatin values present in serum // Hepatogastroenterology. – 2000; ¹ 47(35). – P. 1482-1484. 219. Miki K. Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method // Gastric Cancer. – 2006; ¹ 9(4). – P. 245-253. 220. Min K., Hong S.M., Kim K.R., Ro J.Y., Park 1M.J., Kim J.S., Kim J.M., Jung H.C., Yu E. Intramucosal Helicobacter pylori in the human and murine stomach: its relationship to the inflammatory reaction in human Helicobacter pylori gastritis. //Pathol.Res.Pract. – 2003; ¹ 199(1). – P.1-8. 221. Milutinovic AS, Todorovic V, Milosavljevic T, Micev M, Spuran M, Drndarevic N. Somatostatin and D cells in patients with gastritis in the course of Helicobacter pylori eradication: a six-month, follow-up study. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2003; ¹ 15(7). – P. 755-756. 222. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M. Carcinoid tumors of the stomach // Surg.Oncol. – 2003; ¹ 12(2). – P. 153-172. 264 223. Mesihovic R. Helicobacter pylori infection, history, diagnosis and therapy // Med. Arh. – 2003; ¹ 57(1 Suppl 2). – P. 77-80. 224. Mukoubayashi C., Yanaoka K., Ohata H., Arii K., Tamai H., Oka M. Ichinose M. Serum pepsinogen and gastric cancer screening // Intern.Med. – 2007; ¹ 46(6). – P. 261-266. 225. Nahon S., Lahmek P, Massard J., Lesgourgues B., Mariaud de Serre N., Traissac L., Bodiguel V., Adotti F., Delas N. Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron deficiency anemia: a reliable association? // Helicobacter. – 2003; ¹ 8(6). – P. 573-577. 226. Namiot Z., Namiot A., Kemona A., Stasiewicz J., Gorski J. Adenosine deaminase activity in the gastric mucosa of duodenal ulcer patients in relation to the severity of chronic gastritis and gastric acid secretion // Rocz Akad. Med. Bailymst. – 2001; ¹ 46. – P. 309-316. 227. Noonan B., Alm R.A. Novel intervention strategies for Helicobacter pylori treatment // Curr. Drug Targets Infect. Disord. – 2002; ¹ 2(4). – P. 331-338. 228. Olafsson S., Hatlebakk J.G., Berstad A. Patients with endoscopic gastritis and/or duodenitis improve markedly following eradication of Helicobacter pylori, although less so than patients with ulcers // Scand.J.Gastroenterol. – 2002; ¹ 37(12). – P. 1386-1394. 229. Oguri A., Ohmiva N., Taguchi A., Itoh A., Hirooka Y., Niwa Y., Maeda Q., Ando T., Goto H. Rugal hyperplastic gastritis increases the risk of gastric carcinoma, especially diffuse and p53-independentsubtypes // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.– 2007; ¹ 19(7). – P. 561-566. 230. Papadogiannakis N., Willen R., Carlen B., Sjostedt S., Wadstrom T., Gad A. Modes of adherence of Helicobacter pylori to gastric surface epithelium in gastroduodenal disease: a possible sequence of events leading to internalisation // APMIS. – 2000; ¹ 108(6). – P. 439-447. 231. Park S.A., Lee H.W., Hong M.H., Choi Y.W. et al. Comparative proteomic analysis of Helicobacter pylori strains associated with iron deficiency anemia //Proteomics.–2006; ¹ 6(4).–P.1319-1328. 265 232. Park S.M., Park J., Kim J.G., Yoo B.C. Relevance of vacA genotypes of Helicobacter pylori to cagA status and its clinical outcome // Korean J. Intern. Med. – 2001; ¹ 16(1). – P. 8-13. 233. Pellicano R., Rizzetto M. Is hepcidin the bridge linking Helicobacter pylori and anemia of chronic infection? A research proposal // Panminerva Med. – 2004; ¹ 46(3). – P. 165-169. 234. Perez-Perez GI. Is the association of Helicobacter pylori with humans a classical example of parasitism? //Rev.Gastroenterol.Mex. – 2000; ¹ 65(2). – P. 7-12. 235. Perri F., Manes G., Neri M., Varia D., Nardone G. Helicjbacter pylori antigen stool test and 13C-urea breath test in patients after eradication treatments // Am. J. Gastroenterol. – 2002, ¹ 97. P. 2756-2762. 236. Quesada M., Sanfeliu I., Junquera F., Segura F., Calvet X. Evaluation of Helicobacter pylori susceptibility to rifaximin // Gastroenterol Hepatol. – 2004; ¹ 27(7). – P. 393-396. 237. Racz I., Szado A., Czondes M., Pecsi G., Goda M. Eradication of Helicobacter pylori has no effect on gastric acidity in duodenal ulcer patientsevaluation of 24-h pH monitoring // J. Physiol. Paris. – 2001; ¹ 95(1-6). – P. 496-475. 238. Read S., Hogan T.V., Zwar T.I., Gleeson P.A., Van Priel I.R. Prevention of autoimmune gastritis in mice requires extra-thymic T-cell deletion and suppression by regulatory T cells // Gastroenterology. – 2007, ¹ 133 (2). - P. 547-558. 239. Redeen S., Petcrsson F., Jonsson K.A., Borch K. Relationship of gastroscopic features to histological findings in gastritis and Helicobacter pylori unfection in ageneral population sample // Endoscopy. – 2003; ¹ 35(11). – P. 946-950. 240. Ricci C., Vakil N., Rugge M., Gatta L., et al. Serological Markers for Gastric Atrophy in Asymptomatic Patients Infected with Helicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol. – 2004; ¹ 99(10). – P. 1910-1915. 241. Rocco A., Suriani R., Cardesi K., Venturini L., Mazzueco D., Nardone G. Gastric atrophy and intestinal metaplasia changes 8 years after Helicobacter pylori eradication. A blind, randomised study // Minerva Gastroenterol.Dietol – 2002; ¹ 48(2). – P. 175-178. 266 242. Robertson M.S., Clancy R.L., Cade J.F. Helicobacter pylori in intensive care: why we should be interested //Intensive Care Med.–2003,¹ 29(11).–P.1881-1888. 243. Sakaki N., Kozawa H., Egawa N., Tu Y., Sanaka M. Ten-year prospective follow-up study on the relationship between Helicobacter pylori infection and progression of atrophic gastritis, particularly assessed by endoscopic findings // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002; ¹ 16(Suppl 2). – P. 198-203. 244 Sanders M.K., Peura D.A. Helicobacter pylori-Associated Diseases // Curr. Gastroenterol Rep. – 2002; ¹ 4(6). – P. 448-454. 245. Sano S., Nishimori I., Kosaki T., Fujikawa-Adachi K., Onishi S. The fine form of Helicobacter pylori on the metaplastic duodenal mucosa is associated with recurrent duodenal ulcers // Digestion. – 2001; ¹ 64(3). – P. 161-168. 246. Satoh K., Sugano K.. Causal relationship between Helicobacter pylori infectioand upper gastroduodenal diseases //Nippon Rinsho.–2001,¹59(2).–P.239-245. 247. Sato Y., Iwafuchi M., Ueki J., Yoshimura A., Mochizuki T., Motoyama H., Sugimura K., Honma T., Marisawa R., Ichida T., Asakura H., Van Thiel D.H. Gastric carcinoid tumors without autoimmune gastritis in Japan: a relationship with Helicobacter pylori infection // Dig. Dis. Sci. – 2002; ¹ 47(3). – P. 579-585. 248. Sari R., Ozen S., Aydogdu I., Yildirim B., Sevinc A. The pathological examinations of gastric mucosa in patients with Helicobacter pylori-positive and negative pernicious anemia // Helicobacter. – 2000; ¹ 5(4). – P. 215-221. 249. Seo W.J., Park C.S., Cho Y.J., Cha K.W., Lee S.W.,et al. A case of gastric ulcer induced by Helicobacter heilmannii-like organism // Korean J. Gastroenterol – 2003; ¹ 42(1). – P. 63-66. 250. Serin E., Gumurdulu Y., Ozer B., Kayaselcuk F., Yilmaz U., Kocak R. Impact of Helicobacter pylori on the development of vitamin Bl 2 deficiency in the absence of gastric atrophy // Helicobacter. – 2002; ¹ 7(6). – P. 337-341. 251. Shanjana A., Archana A. Cytotoxic isolates of Helicobacter pylori from peptic ulcer diseases decrease K+-dependent ATPase activity in HeLa cells // BMC Gastroenterol. – 2003; ¹ 3(1). – P. 31. 267 252. Shaposhnikov A.V. Precancerous gastric diseases // Klin. Med. (Mosk). – 2007; ¹ 85(2). – P. 4-9. 253. Shibata K, Moriyama M, Fukushima T, Une H, Miyazaki M, Yamaguchi N. Relation of Helicobacter pylori infection and lifestyle to the risk of chronic atrophic gastritis: a cross-sectional study in Japan. //J.Epidemiol. – 2002; ¹ 12(2). – P.105-111. 254. Sipponen P., Harkonen M., Alanko A., Suovaniemi O. Diagnosis of atrophic gastritis from a serum sample // Minerva Gastroenterol Dietol. – 2003; ¹ 49(1). – P. 11-21. 255. Shirin H., Hibshoosh H., Kawabata Y., Weinstein I.B., Moss S.F. Оverexpressed in H. pylori-associated gastritis and is correlated with increased epithelial apoptosis // Helicobacter. – 2003; ¹ 8(1). – P. 66-71. 256. Spaziani E., Catani M., Mingoli A., Del Duca P., et al. Duodenal ulcer and Helicobacter pylori // Minerva Med. – 2011; ¹ 92(1). – P. 1-5. 257. Steenport M., Eot H., Uezu M., Schneller J., Gupta R., Mustafa Y., Villanueva R., Straus E.W., Raffaniello R.D. Association of polymorphisms in myeloperoxidase and catalase genes with precancerous changes in the gastric mucosa of patients at inner-city hospitals in New York // Oncol. Rep. – 2007; ¹ 18(1).–P.235240. 258. Francesco V.D., Zullo A., Hassan C., et al. Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance: An updated appraisal. //World J. Gastrointest. Pathophysiol. – 2011, ¹2(3). – Р. 35-41. 259. Stringer, Veysi V.T., Puntis J.W., Batcup G., Dixon IMF. Gastroduodcnal ulcers in the Helicobacter pylori era //Acta Paediatr. –2000; ¹ 89(10). – P. 1181-1185. 260. Sugiyama T., Yoshioka M., Furuta Y., Miyasaka K. What is Helicobacter pylori?: associated diseases in human //Hokaido Igaku Zasshi.–2004; ¹79(2).–P.111115 261. Sugiu K., Kamada T., Ito M., et al. Evaluation of an ELISA for detection of anti-parietal cell antibody // Hepatogastroenterology. –2006; ¹ 53(67). – P. 11-14. 268 262. Sugiu K., Kamada T., fto M., Kaya S., Tanaka A., Kusunoki H., Hata J., Haruma K. Anti-parietal cell antibody and serum pepsinogen assessment in screening for gastric carcinoma // Dig.Liver Dis. – 2006; (Epub ahead of print). 263. Suleymanov Z. Expression of class I and II MHC receptors in Helicobacter pylori-positive patients with active gastritis and duodenal ulcer // Turk. J. Gastroenterol – 2003; ¹ 14(3). – P. 168-172. 264. Sun F.P., Dan H.L., Song Y.G., Cheng W. Effect of high temperature on gastrin, somatostatin and motilin production in ulcerous gastric antral mucosa of rats // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Boa. – 2002; ¹ 22(7). – P. 605-607. 265. Suzuki G., Cullings H., Fujiwaia S., Hattori N., Matsuura S., Hakoda M., Akahoshi M., Kodama K., Tahara E. Low-positive antibody titer against Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A (CagA) may predict future gastric cancer better than simple seropositivity against H. pylori CagA or against H. pylori // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2007; ¹ 16(6). – P. 1224-1228. 266. Graham D. Y. Efficient identification and evalution of effective Helicobacter pylori therapies. || Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2009, ¹7. – P. 145-148. 267. Nishizawa T., Suzuki H., Nakagava I., et al. Gatifloxacin-based triple therapy as a thirdline regimen for Helicobacter pylori eradication. //J. Gastroenterol. Hepatol. – 2008, ¹23(Suppl.2). – Р. S167-70. 268. Ticak M., Prskalo M., Sabaric B., Dominis M., Skurla B., Dzebro S., Filipec T.., Colic-Cvrlje V., Naumovski-Mihalic S., Papa B., Jelic D., Katicic M. Gastric ulcer and Helicobacter pylori infection // Lijec.Vjesn. – 2002; ¹ 124 (Suppl 1). – P. 43-47. 269. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F., et al. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication //Gastroenterol. Res. Pract. – 2012, ¹5. – 7231- 83. 270. Villoria A., Garcia P., Calvet X., et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standart dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication //Aliment.Pharmacol. Ther. – 2008, ¹28(7). - Р. 868-77. 271. Vaira D., Vakil N., Menegatti M.,Vant Hoff B., et al. The stool autigen test for defection of Helicobacter pylori after eradication therapy //Ann. Intern. Med. 2002, ¹ 136. - P. 280-287. 269 272. Vardareli E., Saricam T., Isiksoy S., Yavuz H., Ozakyol A., Kircali B.Type 1 gastric carcinoid tumor: another extrahepatic manifestation of hepatitis C virus infection? // Turk. J. Gastroenterol. – 2002; ¹ 35(3). – P. 234-239. 273. Varro A., Ardill J.E. Gastrin: an analytical review // Ann. Clin.Biochem. 2003, ¹ 40(Pt5). - P. 472-480. 274. Wu, Deng-Chyang., Hsu, Ping-I., Wu, Jeng-Yih et al. Последовательная и одновременная терапия четырьмя препаратами при инфекции, вызванной Helicobacter pylori, одинаково эффективна // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание. – 2012. – ¹ 2(5). – С. 59-66. 275. Winter T.A., Kidd M., Kaye P., Marks I.N. Gastric and duodenal mucosal protein fractional synthesis and growth factor expression in patients with H. pyloriassociated gastritis before and after eradication of the organism // Dig.Dis.Sci. - 2004, ¹ 49(6). - P. 925-930. 276. Wu W., Yang Y., Sun G. Resent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication //Gastroenterol. Res. Pract. – 2012, ¹5. – Р.7231-83. 277. Zagari RM, Bianchi-Porro G, Fiocca R, et al. Comparison of 1 and 2 weeks of omeprazole, amoxicillin and clarithromycin treatment for Helicobacter pylori eradication: the HYPER Study //Gut. - 2007, ¹56. – Р. 475-479. 278. Xie H.G., Zhai S.D. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials.//PloS One. – 2013, ¹8. - Р. 621 - 62. 279. Xia H.H., Lam S.K., Wong W.M., Hu W.H.,et al. Antralization at the edge of proximal gastric ulcers: does Helicobacter pylori infection play a role? // World J.Gastroenterol. - 2003, ¹ 9(6). - P. 1265-1269. 280. Yang J.M., Chen L., Fan Y.L., Li X.H., Yu X., Fang D.C. Endoscopic patterns of gastric mucosa and its clinicopathological significance // World J. Gastroenterol. - 2003, ¹ 9(11). - P. 2552-2556. 270 281. Zavros Y., Rieder G., Ferguson A., Samuelson L.C., Merchant J.L. Genetic or chemical hypochlorhydria is associated with inflammation that modulates parietal and G-cell populations in mice // Gastroenterology. - 2002, ¹ 122(1). - P. 119-133. 282. Yang J.C., Lu C.Y., Lin C.J. Treatment Helicobacter pylori infection: current status and future concepts //World J. Gastroenterol.–2014, ¹20(18).–Р.5283-93. 283. Zhang G.X., Zhao Z.Q., Gu Y.H., Xu S.F., Zhang H.J. Coordinated expression of c-Myc and telomerase activity in Helicobacter pylori infected gastric diseases // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2003, ¹ 42(9). - P. 618-620. 284. Zhang Z., Sun L., Gong Y.H., Wang X.G., Zhang M., Yuan Y. Factors affecting the serum gastrin 17 level: an evidence-based analysis of 3906 serum samples among Chinese // J. Dig. Dis. - 2007, ¹ 8(2). - P. 72-76. 285. Zhou L.Y., Shen Z.Y., Lin S.R., Jin Z., et al. Changes of gastric mucosa histopathology after Helicobacter pylori eradication //Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2003, ¹ 42(3). -P.162-164 286. Zhou L., Sung J.J., Lin S., Jin Z., et al. A five-year follow-up study on the pathological changes of gastric mucosa after H. pylori eradication // Clin. Med. J. (Engl). - 2003, ¹ 116(1). - P. 11-14. 287. Zhou J., Zhang J., Xu C., He L. cagA genotype and variants in Chinese Helicobacter pylori strains and relationship to gastroduodenal diseases // J. Med. Microbiol - 2004, ¹ 53(Pt 3). - P. 231-235. 288. Zou J., Yang Z.X., Qin Z.M. Laboratory and clinical study of levofloxacin against Helicobacter pylori //Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2003,¹ 83(20).- P.1778-1781.
