Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверской государственный медицинский
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Тверской ГМУ Минздрава России) На правах рукописи Беганская Наталья Сергеевна КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА ПРИ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ 14.01.05 – «Кардиология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор В.В. Аникин Тверь – 2015 г. 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………...………..….4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………...11 1.1. Современные представления о пролапсе митрального клапана как кардиальном проявлении соединительнотканной дисплазии…..…………………………………………………………….11 1.2. Проявления иммунного дисбаланса у больных с дисплазией соединительной ткани…………………………………………………..17 1.3. Изменения в иммунном статусе у лиц с ПМК………………………...23 1.4. Состояние коллагенового иммунитета при ПМК…………………….28 1.5. Роль цитокинов в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ПМК……………………………………………………………………...30 1.6. Феномен эндогенного ауторозеткообразования в периферической крови……………………………………………………………………...31 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………………....34 2.1. Материал исследования………………………………………………….34 2.2. Методы исследования…………………………………………………....36 2.2.1. Методика электрокардиографического исследования…...…… 36 2.2.2. Методика изучения состояния вегетативной нервной системы…………………………………………………………………...36 2.2.3. Методика ультразвукового исследования сердца………………38 2.2.4. Методика проведения суточного мониторирования ЭКГ….......40 2.2.5. Клинический анализ крови……………………………………….41 2.2.6. Метод световой микроскопии……………………………………41 2.2.7. Определение сывороточного уровня показателей иммунологического статуса…………………………………………….43 2.2.8. Методы статистического анализа………………………………..45 3 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ………………....46 3.1. Клиническая характеристика больных…………………………………46 3.2. Результаты электрокардиографического обследования больных с ПМК………………………………………………………………………52 3.3. Результаты эхокардиографического обследования у больных с ПМК………………………………………………………………………56 3.4. Результаты суточного мониторирования ЭКГ у лиц с ПМК…………62 3.5. Результаты исследования вегетативной нервной системы у больных с ПМК……………………………………………………………………....67 3.6. Результаты лабораторного иммунологического исследования и сопоставление полученных данных с клиническими проявлениями у больных с ПМК……………………………………………………….....71 3.7. Результаты изучения феномена ауторозеткообразования у больных с ПМК……………………………………………………………………....82 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………...………………………...…87 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………...99 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………….101 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………………….102 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………….......104 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) являются широко распространенной патологией, охватывающей обширную гетерогенную группу моногенных болезней и заболевания полигенномультифакториальной природы, последние из которых объединены на основе общности клинических проявлений (внешних и/или висцеральных признаков) в соответствующие синдромы и фенотипы и представляют собой дисплазию соединительной ткани (ДСТ) [102, 103]. Одним из наиболее распространенных кардиологических проявлений ДСТ является пролапс митрального клапана (ПМК), называемый в этом случае первичным или идиопатическим [95]. В настоящее время признано, что первичный пролапс митрального клапана является генетической гетерогенной клапанной патологией сердца с аутосомнодоминантным типом наследования с локализацией генных локусов, ответственных за его развитие в 16р, 11р, 13q хромосомах [97, 286, 338]. Идиопатический ПМК является проявлением генерализованного нарушения структуры и функции соединительной ткани, что обусловливает многообразие его клинических проявлений в связи с вовлечением в патологический процесс различных систем организма. В литературе описаны развивающиеся при этом нарушения со стороны сердечно-сосудистой, вегетативной нервной и дыхательной систем, опорно-двигательного аппарата, кожи, системы гемостаза, психической сферы. Достаточно подробно изучены кардиальные, гемодинамические проявления ПМК при соединительнотканной дисплазии [12, 262, 267, 344]. В течение двух последних десятилетий заметно возрос интерес к изучению особенностей иммунологического статуса у больных с ДСТ. Современные научные данные подтверждают, что имеющаяся генетическая предрасположенность обусловливает развитие не только самого заболевания (в данном случае ДСТ), но и иммунологических изменений, сопровождающих 5 данную патологию [123]. Изучение иммунного статуса, обнаружение иммунологических сдвигов во многом облегчает понимание патогенетических механизмов и определенных клинических проявлений ПМК. Несмотря на появление работ, направленных на изучение иммунного дисбаланса при ДСТ, сведений об иммунологических изменениях при ПМК получено недостаточно, а характер получаемых результатов, особенно во взаимосвязи с кардиальными проявлениями, остается далеко неоднозначным [188, 134, 197, 231, 186, 238, 239, 242, 173, 198, 294, 329, 331, 360]. Кроме того, хотя в литературе и описаны гемические нарушения при ДСТ, какие-либо сведения о процессе эндогенного ауторозеткообразования (АРО) в периферической крови как общей иммунологической реакции организма при ПМК полностью отсутствуют. Однако своевременное распознавание особенностей и тяжести иммунологических расстройств у лиц с ПМК при ДСТ будет способствовать наиболее оптимальному лечению и повышению качества жизни данной категории больных. Степень разработанности темы исследования В течение последних десятилетий проблема дисплазии соединительной ткани привлекает внимание многих исследователей, что объясняется полиморфностью клинической симптоматики в связи с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем [82, 99, 101, 109, 207, 221, 169, 85, 324, 325]. Особенный интерес вызывает пролапс митрального клапана, как наиболее частое кардиальное проявление соединительнотканной дисплазии [103, 135, 85, 104, 136, 205, 220, 334, 285, 291, 306, 311, 332, 356, 359, 286]. Подробно описаны жалобы больных с ПМК, данные объективных и дополнительных (в том числе эхокардиографии) методов исследования, активно ведутся лабораторные исследования у этих больных [65, 116, 181, 214, 107, 121, 7, 19, 30, 90, 205, 219, 220, 272, 309, 312, 298, 318]. Особое внимание в последние годы уделяется изучению иммунного статуса при пролапсе митрального клапана, хотя получаемые при этом данные остаются далеко неоднозначными [134, 197, 6 186, 240, 173, 188, 198, 294, 329, 360, 331]. Нарушения иммунного статуса при ДСТ проявляются синдромом вторичного иммунодефицита (48,9%), аутоиммунным (8,7%) и аллергическим синдромами (8,8%) [75]. У больных с первичным ПМК установлены нарушения коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции [62, 63, 65, 360]. Кроме того, косвенно судить об изменениях иммунологического статуса при соединительнотканной дисплазии позволяет ряд работ, посвященных рассмотрению проблемы ДСТ, ассоциированной с острыми, хроническими, рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей инфекционной природы, частыми ОРЗ, пневмониями, туберкулезом, бронхиальной астмой [40, 164, 35, 235, 125, 159]. Однако научных исследований, подробно описывающих кардиальные проявления у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии в сочетании с особенностями иммунологического статуса у данной категории больных, практически не встречается. Остается не изученным феномен АРО в периферической крови при ДСТ, а тем более, и при ПМК. Цель исследования Изучить особенности клинико-функциональных и иммунологических изменений у больных с первичным пролапсом митрального клапана. Задачи исследования 1. Изучить клинико-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у больных с идиопатическим ПМК. 2. Определить особенности гуморального иммунитета у больных ПМК при ДСТ с различными проявлениями инфекционной патологии верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. 3. Выявить изменения цитокинового статуса у больных с ПМК при различных вариантах клинико-функциональных и диспластических изменений сердца. 7 4. Оценить значение и выраженность феномена АРО в периферической крови у больных с идиопатическим ПМК. Научная новизна Впервые описаны клинические особенности ПМК, являющиеся проявлениями иммунного дисбаланса при ДСТ. Показана достаточно частая встречаемость острых респираторных заболеваний и высокая распространенность хронической инфекционной патологии ЛОР-органов и верхних дыхательных путей у данной категории больных. Впервые изучены показатели гуморального, клеточного, коллагенового иммунитета и цитокинового статуса у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии с учетом клинических проявлений заболевания и кардиологических особенностей. Новыми являются данные, касающиеся снижения содержания в сыворотке крови Ig A и Ig M и повышения противовоспалительного ИЛ-10, ассоциирующиеся с нарастанием числа случаев инфекционной патологии. Впервые изучено эндогенное ауторозеткообразование (АРО) у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии с уточнением особенностей выраженности данного феномена в зависимости от диспластических изменений сердца. Теоретическая значимость работы Полученные результаты дополняют описанные клинические проявления пролапса митрального клапана при соединительнотканной дисплазии, способствуют наиболее полному пониманию механизмов их возникновения и расширению имеющихся в настоящее время представлений о вариантах течения дисплазии соединительной ткани, связанных с изменениями гуморального, клеточного, коллагенового иммунитета и цитокинового статуса больных. 8 Практическая значимость работы Проведенное клинико-иммунологическое исследование позволило обосновать необходимость сочетанного кардиологического и иммунологического обследования больных с ПМК не только для диагностики, но и определения степени выраженности иммунных сдвигов. Выявленные особенности эндогенного процесса АРО в периферической крови больных с ПМК обосновывают использование оценки выраженности этого феномена в качестве неспецифического дополнительного диагностического критерия, а также скринингового лабораторного иммунологического маркера идиопатического ПМК. Показано значение комплексного обследования с целью обеспечения дифференцированного подхода к назначению адекватной терапии больным с первичным ПМК. Результаты исследования внедрены в практику лечебнодиагностической деятельности городской клинической больницы №7 г. Твери. Кроме того, положения диссертационной работы используются при проведении практических занятий со студентами и клиническими ординаторами на кафедрах терапевтического профиля Тверского государственного медицинского университета. Методология и методы исследования Исследование носило одномоментный, наблюдательный характер и проводилось автором работы на базе кардиологического отделения городской клинической больницы №7 г. Твери во время обследования и стационарного лечения больных с верифицированным диагнозом: пролапс митрального клапана. По результатам общеклинического и эхокардиографического обследований определялись критерии включения и исключения больных из исследования. С целью уточнения функционального состояния сердечно-сосудистой и иммунной систем в работе использовались современные наиболее информативные методы исследования: электрокардиография, эхокардиография, кардиоинтервалография, холтеровское мониторирование, лабораторные иммунологические исследования 9 (определение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов A, M, G, интерлейкина-6, интерлейкина-10, аутоантител к коллагену I типа, CD-маркеров иммунокомпетентных клеток), а для изучения феномена ауторозеткообразования– клинический анализ крови. Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии имеются изменения в системе гуморального иммунитета, обусловливающие особенности клинических проявлений данной патологии. 2. У больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии отмечаются проявления цитокинового дисбаланса, подтверждающие развитие компенсаторных адаптивных механизмов. 3. Изменения выраженностью цитокинового статуса инфекционного при ПМК воспаления взаимосвязаны и с проявлениями соединительнотканной дисплазии сердца. 4. У больных с ПМК при ДСТ выявлен интенсивный процесс ауторозеткообразования в периферической крови. Степень достоверности и апробация результатов Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и исключения в исследование, проведением адекватного обследования по стандартным методикам. Анализ полученных результатов проводился с использованием современных методов статистической обработки, на основании которых сформулированы полученные выводы и практические рекомендации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Тверского отделения Всероссийского научного общества терапевтов им. С.П.Боткина (г. Тверь, 2012), на научно-практическом форуме Центрального 10 федерального округа России «Актуальные проблемы педиатрии. Дисплазия соединительной ткани» (г. Тверь, 2012), на научно-практической конференции врачей России с международным участием, посвященной 75-летию Тверской областной больницы (Тверь, 2012), на научно-практическом форуме центрального федерального округа России «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы» (г. Тверь, 2013), на I Межвузовской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская наука» (Тверь, 2013), на конкурсе «Инновационный потенциал молодежи – «Архимед 2013» (Москва, 2013): получен почетный диплом в номинации «Инновационный потенциал молодежи 2013». Личный вклад автора в проведенное исследование Автор активно участвовал в планировании, определении цели и задач научно-исследовательской работы, самостоятельно проводил клинико- функциональное и иммунологическое обследование больных, впервые выполнил исследование феномена ауторозеткообразования. Проведен обзор отечественной и зарубежной литературы, рассматривающей проблему дисплазии соединительной ткани и пролапса митрального клапана. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с последующим анализом и обобщением полученных данных, на сформулированы выводы и практические рекомендации. основании которых 11 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о пролапсе митрального клапана как кардиальном проявлении соединительнотканной дисплазии. Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани (ННСТ) являются широко распространенной патологией, охватывающей обширную гетерогенную группу моногенных болезней и заболевания полигенномультифакториальной природы, которые объединены на основе общности клинических проявлений (внешних и/или висцеральных признаков) в соответствующие синдромы и фенотипы и представляют собой дисплазию соединительной ткани (ДСТ) [103, 104, 154]. Одним из наиболее распространенных кардиологических проявлений ДСТ является пролапс митрального клапана (ПМК), называемый в этом случае первичным или идиопатическим. Впервые аускультативная картина ПМК была описана W.Osler в 1880 г. В 1963 г. J.Barlow на основании ангиографических исследований обнаружил связь между выгибанием створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы и аускультативными проявлениями, описанными ранее (W.Osler) [280]. Термин «пролапс митрального клапана» был предложен J.Criley в 1966 г. [202, 203]. Частота встречаемости ПМК при ДСТ в популяции среди взрослого населения по данным литературы колеблется от 1,0 – 2,5% до 38% [85, 109, 280, 291]. Выраженная вариабельность распространенности данной патологии связана с различными техническими возможностями выявления ПМК и отсутствием до определенного времени строгих диагностических критериев (ранее диагноз устанавливался на основе клинических показателей и данных одномерной эхокардиографии) [97, 99, 358]. Полагают, что наиболее оптимальным в этом отношении методом диагностики является чреспищеводная и трехмерная допплерэхокардиография [320, 324, 342, 344]. Некоторые авторы указывают на 12 довольно низкую частоту встречаемости первичного ПМК – 0,4 – 0,7% [313]. Тем не менее, большинство исследователей считают, что ПМК среди взрослых обнаруживается в 2,0 – 2,5% случаев, причем различий по этнической принадлежности не выявляется [204, 211, 212, 85, 301, 353]. В настоящее время признано, что первичный пролапс митрального клапана является генетической гетерогенной клапанной патологией сердца с аутосомнодоминантным типом наследования с локализацией генных локусов, ответственных за его развитие, в 16р, 11р, 13q хромосомах [97, 286, 302, 338, 329]. Выделяют редкую форму ПМК, так называемую, «Х-сцепленную миксоматозную клапанную дистрофию», локус которой обнаружен на Х хромосоме [18, 308]. В патогенезе первичного ПМК немаловажную роль играет электролитный дисбаланс, проявляющийся в первую очередь дефицитом ионов магния. Считается, что в условиях магниевой недостаточности нарушается коллагенпродуцирующая функция фибробластов. При ПМК выявляется сниженный уровень магния в крови и тканях [282]. Некоторые авторы указывают на снижение уровня магния в лимфоцитах при отсутствии изменений его содержания в крови [322]. Идиопатический ПМК является проявлением генерализованного нарушения структуры и функции соединительной ткани, что обусловливает многообразие его клинических проявлений в связи с вовлечением в патологический процесс различных систем организма. В литературе весьма обстоятельно описаны нарушения со стороны сердечно-сосудистой и вегетативной нервной системы, респираторной системы и системы гемостаза, опорно-двигательного аппарата, кожи, психической сферы [138, 299, 318]. Достаточно подробно изучены кардиальные, гемодинамические проявления ПМК при соединительнотканной дисплазии, проявляющиеся, в первую очередь, такими жалобами больных, как боли в области сердца кардиалгического характера различной интенсивности, перебои в его работе, сердцебиение. Типичными аускультативными признаками ПМК являются средне- и позднесистолические щелчки, сочетание систолических щелчков с поздним 13 систолическим шумом, а также изолированный поздний систолический шум, выраженность звучания которых варьирует, зависит от положения больного и может максимально проявляться в положении стоя при наклоне туловища вперед и влево, сидя на корточках, лежа на левом боку. Местом наилучшего выслушивания аускультативных феноменов является верхушка сердца и прекардиальная область между верхушечным толчком и левым краем грудины в 3-4 межреберье [15, 17, 19, 30, 141, 151, 212, 280, 311]. Встречаются также «немые» формы ПМК в 18,2 – 45,8% случаев [251]. Наиболее информативным, высоко чувствительным и специфичным методом диагностики ПМК является эхокардиография [141]. В связи с тем, что при обследовании в М-режиме возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, этот вариант ультразвукового исследования сердца необходимо сочетать с данными аускультации или возможностями двумерной эхокардиографии [155]. В зависимости от времени появления прогиба створок митрального клапана выделяют раннесистолические, среднесистолические, позднесистолические и голосистолические варианты ПМК. Наиболее типичной эхокардиографической картиной ПМК является провисание створок митрального клапана в полость левого предсердия глубиной не менее 3 мм. В зависимости от выраженности выбухания створок в полость левого предсердия выделяют 3 степени ПМК: I степень – прогиб створок от 3 до 6 мм, II степень – от 6 до 9 мм, III степень – прогиб створок более 9 мм. Наряду с прогибом митральных створок при эхокардиографии часто выявляется их утолщение, удлинение, «лохматость», т.е. признаки миксоматозной дегенерации, представляющей собой морфологический субстрат первичного ПМК. Миксоматозная дегенерация характеризуется нарушением архитектоники коллагеновых волокон, замещением их кислыми глюкозаминогликанами, неполноценностью коллагена V типа, появлением дополнительного коллагена III типа. При этом средний слой пролабирующей створки, состоящий из рыхлых миксоматозных структур, значительно утолщается за счет кислых 14 мукополисахаридов. С помощью метода электронной микроскопии удается обнаружить надрывы, фрагментацию коллагеновых при этом волокон, инфильтрацию коллагена протеогликанами, что создает благоприятные условия для формирования тромбов и развития эндокардита [87, 195, 206]. Описанный процесс миксоматозной пролиферации, помимо митральных створок, может затрагивать и сухожильные хорды и фиброзное кольцо клапана. Миксоматозное перерождение хорд способно привести к их надрывам и даже разрывам, а миксоматозные изменения в области кольца могут стать причиной его дилатации и кальцификации, что способствует развитию митральной регургитации. В зависимости от выраженности выделяют различные степени миксоматозной дегенерации [170, 222, 104, 275, 327]: 0 степень – признаки миксоматозной дегенерации отсутствуют; I степень – небольшое (от 3 до 5 мм) утолщение одной или обеих створок митрального клапана без нарушения их смыкания; II степень – значительное утолщение (5-8 мм) и удлинение створок, глубина пролабирования выраженная, расширение митрального кольца умеренное, возможны единичные разрывы хорд, смыкание створок нарушено или отсутствует; III степень – утолщение митральных створок превышает 8 мм, глубина пролабирования максимальная, расширение митрального кольца значительное, имеются множественные разрывы хорд, смыкание створок отсутствует. Довольно часто (от 42% до 100% случаев) ПМК осложняется митральной регургитацией, степень которой определяется глубиной проникновения регургитирующего потока крови в полость левого предсердия: I степень – на одну четверть глубины полости левого предсердия, II – на половину глубины, III – на три четверти глубины, IV – регургитирующий поток крови достигает противоположной стенки левого предсердия [205]. Электрокардиограмма при ПМК претерпевает существенные изменения в виде нарушений процессов реполяризации (низкие, полностью или частично инвертированные зубцы Т во II, III, avF, V5, V6 отведениях, иногда, наоборот, 15 высокие зубцы Т в V1, V2 отведениях) и тенденции к удлинению интервала QT. Феномен удлинения электрической систолы сердца (наряду с выраженностью миксоматозной дегенерации створок и митральной регургитации, желудочковыми дизритмиями, синкопальными состояниями в анамнезе, случаями внезапной сердечной смерти у родственников) является одним из значимых факторов риска наиболее тяжелого, хотя и редко встречающегося, осложнения ПМК – внезапной сердечной смерти [2, 106, 243]. У 2/3 больных с ПМК выявляются различные нарушения сердечного ритма и проводимости, проявляющиеся наджелудочковой экстрасистолией (75%), желудочковой экстрасистолией (13,3%), эпизодами мерцательной аритмии (3,5%), признаками дисфункции синусового узла в виде тахи-, брадиаритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии и миграции водителя ритма (16% больных). В генезе дизритмий при первичном ПМК большую роль отводят вегетативной дисфункции, которую связывают с наличием соединительнотканной дисплазии [9, 12]. Считается, что увеличение электрической активности кардиомиоцитов левого предсердия из-за пролабирования митральной створки в систолу желудочков также может способствовать возникновению аритмий. Наряду с этим выделяют такие причинные факторы, как изменение проведения импульсов через атриовентрикулярное соединение, метаболический дисбаланс, характерный для ДСТ, синдром удлиненного QT, играющий роль в развитии желудочковых нарушений ритма. Кроме того, встречающиеся при соединительнотканной дисплазии сердца аномальные трабекулы и ложные хорды в левом желудочке способствуют развитию аритмий по механизму re-entry [10,12]. Синдром ДСТ, являясь проявлением генерализованного наследственного нарушения соединительной ткани или дефектного эмбриогенеза клеточных колоний, предполагает наличие у больных с ПМК других нарушений соединительнотканных структур сердца [101, 102]. В работах ряда исследователей обращается особое внимание на наличие взаимосвязи ПМК с другими малыми аномалиями сердца (МАС). Так, Е.Л. Трисветова и А.А Бова (2006) выявили 16 наличие при ПМК других МАС в 76,3% случаев. А.В. Ягода и Н.Н. Гладких (2005) обнаружили 86,9% больных с сочетанием ПМК с иными МАС. В практических рекомендациях американской ассоциации кардиологов (2006) отмечены сочетания ПМК с пролапсом трикуспидального клапана (ПТК) в 40% случаев, с пролабированием клапанов аорты и легочного ствола в 2 – 10% случаев. По данным С.Ф. Гнусаева (2006, 2008) наблюдается довольно частая встречаемость при ПМК дилатации правого атриовентрикулярного отверстия, ствола легочной артерии и синусов Вальсальвы, неправильного распределения хорд передней митральной створки. В литературе отмечается довольно частое сочетание различных малых аномалий сердца. Так, по данным Э.В. Земцовского (2010) у 17% обследованных обнаруживается сочетание трех МАС, у 20 % выявляется шесть и более МАС. Это практически всегда сопровождается наличием других признаков дизэмбриогенеза, прежде всего, появлением костных аномалий [175]. Особое внимание исследователей уделяется взаимосвязям МАС с наличием дополнительных проводящих путей, что сопровождается развитием различных ЭКГ-синдромов, нарушениями сердечного ритма, вегетативной дисфункцией ритма [12, 262]. К важным проявлениям ДСТ с ПМК относятся разнообразные изменения вегетативного баланса. Считается, что к проявлениям вегетативной дисфункции относятся психоэмоциональные нарушения (раздражительность, психомоторная возбудимость, чувство тревоги, страха, ощущение «кома в горле», а также вялость, апатия, заторможенность), нарушения сна в виде изменения ритма «сонбодрствование», гипервентиляционный синдром, кардиалгии психогенного происхождения, аритмии, нарушения аппетита (анорексия, булимия), сбои в системе терморегуляции. Данные признаки встречаются у 39,6% больных с ПМК и у 8,6% практически здоровых лиц [36, 38, 115]. Существует мнение, что изменения вегетативного соединительнотканного статуса каркаса связаны гипоталамуса, с несостоятельностью приводящей к развитию гипоталамических расстройств [39]. Установлено, что при ПМК вегетативный дисбаланс характеризуется в большей степени гиперсимпатикотонией (70% 17 случаев) и реже - гиперваготонией (15% случаев). Причем, последнее состояние, вероятно, носит компенсаторный характер и связано с подавлением первично повышенной симпатической стимуляции [17, 36, 38, 318]. Более того, установлена взаимосвязь преобладания того или иного отдела вегетативной нервной системы с характерными жалобами: при симпатикотонии больные чаще предъявляют жалобы на кардиалгии, сердцебиение, перебои в работе сердца, сухость во рту, запоры; у них чаще отмечается повышение артериального давления. Нарастание тонуса парасимпатической нервной системы может проявляться одышкой, быстрой утомляемостью, брадикардией, перебоями в работе сердца, слюнотечением, артериальной гипотензией, отеками и, в меньшей степени, кардиалгией [155]. Особенности нарушения сердечного ритма в значительной степени определяются характером вегетативного статуса. Так, при симатикотонии чаще регистрируется наджелудочковая экстрасистолия, а при парасимпатикотонии – желудочковая экстрасистолия [10, 176]. Некоторые авторы данную зависимость отрицают [310]. Вместе с тем, несмотря на обилие информации, посвященной проблеме ПМК, неясным остается вопрос, касающийся иммунных проявлений при ДСТ, в частности при синдроме ПМК и другими часто сочетающимися с ним МАС. 1.2. Проявления иммунного дисбаланса у больных с ДСТ. В течение двух последних десятилетий заметно возрос интерес к изучению особенностей иммунологического статуса у больных с дисплазией соединительной ткани. Современные научные данные подтверждают, что имеющаяся генетическая предрасположенность обусловливает развитие не только самого заболевания (в данном случае ДСТ), но и иммунологических изменений, сопровождающих данную патологию [123]. Нарушения иммунного статуса при ДСТ проявляются синдромом вторичного иммунодефицита (48,9%), аутоиммунным (8,7%) и аллергическим синдромами (8,8%) [75]. Схожие результаты получены при проведении 18 иммунологического обследования в детской популяции [173]. Так, среди основных иммунопатологических синдромов у детей с ДСТ наиболее часто (33,3% обследованных) выявляются признаки инфекционного синдрома в виде рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыхательных, мочевыводящих путей, кожи, персистенции вирусных (в основном, герпетических) инфекций и паразитарных инвазий, гнойных лимфаденитов, парапроктитов. Значительно реже (в 4% случаев) у обследованных детей встречаются проявления аллергического иммунопатологического синдрома: атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит, синусит, конъюнктивит. Почти 12% соматической патологии у детей с ДСТ составляют болезни с аутоиммунными механизмами развития (ревматизм, ювенильный ревматоидный артрит, системный васкулит, дискоидная и системная красная волчанка, кольцевидная эритема, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, идиопатический дерматомиозит, псориаз). Изменения иммунологического статуса, развивающиеся при соединительнотканной дисплазии, нашли отражение в ряде работ, посвященных рассмотрению проблем, ассоциированных с острыми и хроническими, рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей инфекционной природы, частыми ОРЗ, пневмониями, туберкулезом, бронхиальной астмой. Так, Ю.М. Белозеров и соавторы (2009) указывают на предрасположенность детей с ПМК к простудным заболеваниям, раннему развитию ангин, хронического тонзиллита. Авторы объясняют эти явления снижением местного иммунитета в связи с неполноценностью соединительнотканных элементов в миндалинах, одни из важнейших компонентов которой, такие как, нуклеиновая кислота и гликоген, принимают участие в иммунообразовательных процессах. Существуют данные, свидетельствующие о том, что больные с соединительнотканной дисплазией обращаются за медицинской помощью в амбулаторно-поликлинические учреждения в 52 – 94% случаев по поводу острых респираторных или обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей [95]. По данным разных авторов недифференцированные формы ДСТ являются фоновым состоянием, негативно влияющим на течение 19 ассоциированной патологии, а также на фармакокинетику и фармакодинамику применяемых лекарственных средств [35, 108, 252]. Ряд авторов обращают внимание на затяжное течение бронхолегочной патологии у лиц с ДСТ, более выраженную тяжесть заболевания и частое развитие осложнений [40, 41]. В работах, посвященных особенностям течения бронхолегочной патологии в педиатрической практике, отмечается повышение вероятности возникновения у детей с синдромом ДСТ атипично протекающих пневмоний [157, 158]. Рост заболеваемости атипичными пневмониями объясняется снижением иммунной резистентности, ухудшением элиминации патогенных агентов в условиях измененной иммунной реактивности [159]. Предполагают, что имеющаяся при ДСТ генетически обусловленная иммунологическая недостаточность способствует повышению у больных с ДСТ восприимчивости к инфекциям и склонности к хронизации и прогрессированию любого патологического процесса в случае его возникновения [237]. У детей с бронхолегочной дисплазией генетически обусловленная иммунологическая недостаточность усугубляет приобретенную иммуносупрессию, что способствует развитию персистирующей респираторной инфекции, в частности, вирусной, микоплазменной и хламидийной этиологии [356, 265, 33]. В литературе имеются данные, характеризующие ДСТ в качестве предрасполагающего фактора к возникновению повторных пневмоний при наличии структурных аномалий легких [165]. У лиц с ДСТ выявляются особенности течения бронхиальной астмы, проявляющиеся уже в более раннем дебюте заболевания, более продолжительных периодах обострения с изменениями адаптационных возможностей организма в виде уменьшения устойчивости к эмоциональным и физическим нагрузкам, выраженного вегетативного дисбаланса и более высокого содержания в сыворотке крове иммуноглобулина E [91, 164, 124, 125]. Подробно описаны особенности течения инфильтративного туберкулеза легких у больных с ДСТ, являющейся одним из факторов риска развития специфического воспаления и выявленной у 73,0% больных туберкулезом 20 органов дыхания. Инфильтративный туберкулез легких на фоне ДСТ чаще характеризуется развитием иммунного ответа по Th-2 типу, более выраженной тяжестью заболевания, бактериовыделением. сопровождающейся При этом распадом отмечается легочной преобладание ткани и экссудативно- некротического типа тканевой реакции в легочной ткани у больных с различными синдромами и фенотипами при ДСТ [35, 133, 134]. Некоторые авторы подчеркивают, что риск развития у лиц с ПМК инфекционного эндокардита в 4,4 раза выше, чем в общей популяции. В этой связи для профилактики последнего рекомендуют применять в лечебной практике разработанные схемы антибиотикотерапии при оперативных вмешательствах [193, 87, 195, 206]. Встречаются данные и о достаточно низкой вероятности его развития в рассматриваемой популяции пациентов [294]. Имеются работы, описывающие предположение, что ДСТ является фоновым состоянием для развития иммунокомплексных заболеваний, в частности ювенильного ревматоидного артрита, что также указывает на наличие дисбаланса в иммунном статусе, свойственного для лиц с соединительнотканной дисплазией [48, 173]. В последние годы активно ведутся исследования, посвященные изучению цитокинового профиля у больных с соединительнотканной дисплазией. Цитокины – регуляторные молекулы, выделяемые преимущественно иммунокомпетентными клетками, обеспечивающие дифференцировку и взаимодействие клеток иммунной системы между собой, а также с клетками других систем организма. Установлено, что цитокины, являясь межклеточными регуляторами иммунных реакций, участвуют и в регуляции синтеза коллагена, генетически детерминированный дефект которого ассоциирован с диспластическими проявлениями [45, 238]. Имеются единичные исследования, в которых показано, что у лиц с ДСТ обнаруживаются сниженные уровни сывороточного фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и повышенные уровни интерлейкина-1 β (ИЛ-1β), особенно выраженные при патологии верхних дыхательных путей [237]. Существует предположение, что сниженный уровень ФНО-α при отсутствии воспалительных, аутоиммунных, 21 аллергических процессов в организме отражает субклинически протекающие иммунопатологические состояния и является конституционально детерминированным, что обуславливает снижение иммунной резистентности организма и повышение восприимчивости к чужеродным агентам (главным образом, к инфекционным факторам), а также склонность к хронизации и прогрессированию заболеваний при их возникновении [235, 362, 281, 333]. Тенденция к повышению сывороточного уровня ИЛ-1β при соединительнотканной дисплазии, возможно, обусловлена участием данного цитокина в метаболизме коллагена и является компенсаторной реакцией, направленной на стимуляцию синтеза коллагена и ускорение созревания фибробластов [240, характеризующихся 241, 295]. сниженным Большинство уровнем описанных цитокинов, случаев, сопровождаются иммунодефицитными состояниями [234, 237, 238]. Имеются также сведения о резком снижении продукции цитокинов у часто болеющих детей с хроническими тонзиллитами [343]. У больных ПМК и хроническим тонзиллитом выявлено значительное снижение содержания в крови интерферона-γ (ИФН-γ) и ФНО-α, что может рассматриваться с позиций нарушенного ответа в организме на действие патогенных факторов [63, 65]. У больных с ДСТ, ассоциированной с хроническими заболеваниями ЛОР-органов, также отмечается снижение сывороточного уровня ФНО-α и ИФН-γ, что может характеризовать нарушение иммунного ответа при воздействии патогенных факторов или при действии измененных иммуногенных качеств цитокинов. Научные труды, посвященные изучению синдрома гипермобильности суставов на фоне ДСТ, отмечают повышение сывороточного уровня ФРФ-b (фактор роста фибробластов-2) у пациентов с данной патологией [231, 232, 234]. В литературе также обращается внимание на особенности функционального состояния клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета при соединительнотканной дисплазии. Синдром иммунодефицита проявляется снижением способности Т-клеток к пролиферации и дефицитом лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ -, CD4+ - 22 молекулы [325]. В ряде случаев клеточный иммунодефицит сочетается с недостаточностью фагоцитарной активности нейтрофилов, снижением уровня средних иммунных комплексов, сывороточного иммуноглобулина А (IgA) и гиперпродукцией иммуноглобулина Е (IgE). У больных с ДСТ, ассоциированной с рецидивирующими, хроническими воспалительными заболеваниями, отмечается более выраженное как уменьшение содержания в периферической крови CD3+ лимфоцитов, так и снижение сывороточного уровня иммунных комплексов [362]. В литературе встречаются данные, касающиеся изменения функциональной активности CD3+ - лимфоцитов при ДСТ, характеризующиеся нарушением их способности распознавать чужеродный агент и взаимодействовать с соответствующими мембранными структурами клеток-мишеней [265, 75]. Генетически детерминированные дистрофическим развитие изменениям иммунологической иммунологические тимолимфоидной ткани, некомпетентности. Ряд сдвиги что приводят к обусловливает авторов связывают нарушение функциональной активности иммунокомпетентных клеток, прежде всего CD3+- лимфоцитов, с дефицитом некоторых цитокинов [266, 186, 325]. Усиление супрессорной функции Т-клеточного звена иммунитета, характеризующиеся повышением в периферической крови уровня CD8+лимфоцитов, дефицитом компонентов комплемента, свойственны для аутоиммунного синдрома при ДСТ. Увеличение числа CD8+ - клеток, возможно, носит компенсаторный характер и обусловлено гиперактивностью и поликлональной активацией В-лимфоцитов и, в меньшей степени, преобладанием активности Т-хелперов 1 типа при мобилизации реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) [75, 362, 349]. При соединительнотканной дисплазии, ассоциированной с аллергическими состояниями, выявляются дефицит CD3+-, повышенное содержание CD8+лимфоцитов, а со стороны гуморального звена иммунитета – максимальная гиперпродукция комплексов [75]. иммуноглобулинов E и повышение уровня иммунных 23 1.3. Изменения в иммунном статусе у лиц с ПМК. В последние годы довольно активно ведутся научные поиски, направленные на изучение функционального состояния иммунной системы непосредственно у больных с ПМК, являющимся наиболее частым кардиальным проявлением соединительнотканной дисплазии. У больных с первичным ПМК выявлены нарушения коллагенового аутоиммунитета в виде увеличенных сывороточных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов. Кроме того, установлен цитокиновый дисбаланс, проявляющийся повышением уровней ИЛ-1β, трансформирующего фактора роста-β1 (ТФР-β1), ФРФ-b и снижением ФНО-α, ИФН-γ и их соотношений с ИЛ4, ИЛ-10. Изменение эндотелиально-тромбоцитарной функции представляется в виде снижения активности фактора Виллебранда и его баланса с оксидом азота, коллагеновой агрегации тромбоцитов [65, 66]. Наиболее выраженные иммуноэндотелиальные отклонения выявлены в случаях ПМК, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксоматозной дегенерации митрального клапана. Максимальный уровень антителообразования к коллагенам I и II типов, ТФР- β1, ФРФ-b установлен в случаях сочетания дисплазиями: ПМК с деформацией клинически грудной значимыми клетки, костно-мышечными позвоночника, стоп и гипермобильностью суставов. Повышение уровней ТФР- β1 и ФРФ-b может свидетельствовать о компенсаторной индукции синтеза коллагена. Не исключена возможность снижения чувствительности тканей больных ПМК к влиянию ростового фактора, ассоциированной с уменьшением экспрессии мембранных рецепторов [62, 63, 66, 240, 279, 360]. Соединительнотканная дисплазия, в частности ПМК, сопровождается повышенным уровнем инфекционно-воспалительной заболеваемости [251, 266]. Это позволяет интерфероновой предположить системы. Более у больных наличие того, отмечена дефекта иммуно- зависимость продукции лимфоцитами ИФН-γ от конституционально-личностных особенностей больных с ПМК [196, 197]. У 82% больных обнаружена наименьшая способность 24 лимфоцитов синтезировать ИФН-γ при высоком уровне невротизма, что позволяет их отнести к группе иммунологического риска и предположить наличие взаимосвязи между особенностями личности (уровень невротизма) и продукцией ИФН-γ. У пациентов с ПМК наиболее благоприятными в отношении функции иммуно-интерфероновой системы особенностями личности является низкий уровень невротизма и экстраверсии (флегматичный тип темперамента). Наименее благоприятным фактором, независимо от уровня экстраверсии, является высокий невротизм, что можно расценивать как показатель повышенного иммунологического риска. Системный характер поражения соединительной ткани при ДСТ предполагает индивидуально выраженную структурную и функциональную неполноценность и субэндотелиального экстрацеллюлярного матрикса, вследствие чего может развиться эндотелиальная дисфункция [263, 328, 288, 347]. Эндотелий является модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки, в частности регулирует тонус сосудов, гемостаз, транспорт липидов и иммунологическую реактивность. Известно, что эндотелий принимает активное участие в воспалительных реакциях, что определяется его ролью в иммунных феноменах, прежде всего, в инициации иммунного ответа [75]. Сосудистая стенка формирует барьер между циркулирующей кровью и подлежащими тканями, и, что более важно, она обеспечивает непрерывный пласт эндотелиальных клеток, которые активно и динамически принимают участие в различных защитных механизмах организма. Лимфоциты и макрофаги, прежде чем оказаться в очаге воспаления, преодолевают эндотелиальный барьер путем взаимодействия с эндотелиальными клетками. Для прилипания больших количеств лейкоцитов к сосудистой стенке необходимо, чтобы в просвете сосуда возникали условия, способствующие агрегации лейкоцитов. В формировании агрегации лейкоцитов участвуют хемотаксины, которые образуются в эндотелии или поступают в сосудистое русло из тканей. В этих процессах важная роль отводится фибронектину, который не способен взаимодействовать с клеточными мембранами до тех пор, пока не окажется в тесном контакте с коллагеновой 25 основой, в частности, с коллагеном III типа. Выявленные дефицит фибронектина и нарушение метаболизма проколлагена III типа у пациентов с ДСТ не могут не сказаться на способности лейкоцитов к взаимодействию с эндотелием. Кроме фибронектина, некоторые другие адгезивные молекулы (CD44, HLA-антигены) способствуют нарушению процессов миграции иммуноцитов в ткани [75, 260, 66]. Одним из ранних проявлений эндотелиальной дисфункции считается нарушение вазорегуляции [288, 271, 303]. Местный контроль тонуса сосудов и склонности к росту гладкомышечных клеток сосудистой стенки осуществляется эндотелием через освобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов. К эндотелиальным факторам дилатации относятся простогландин I 2, оксид азота, натрийуретический пептид С типа, адреномедулин; к факторам констрикции – эндотелин, тромбоксан А2, простогландин F2α, эндопероксиды и др. [80, 332, 328]. Одним из проявлений дисфункции эндотелия при соединительнотканной дисплазии рассматривают дефицит фактора Виллебранда, определяющего в том числе состояние коллагена субэндотелия сосудов [14]. В ряде исследований зарегистрировано снижение активности фактора Виллебранда у лиц с ПМК, что позволяет рассматривать его в качестве маркера изменения функционального фенотипа эндотелия у данной категории больных [65]. Поскольку плазменный пул фактора Виллебранда имеет преимущественно эндотелиальное происхождение, выявленное снижение его концентрации предположительно обусловлено дефицитом его мультимеров, хранящихся в секреторных органеллах (тельца Вейбеля-Паладе) эндотелиальных клеток [75]. Наиболее выраженные показатели дисфункции эндотелия, в том числе свидетельствующие о преобладании вазоконстрикторных и тромбогенных факторов, определены межпредсердной миксоматозной в случаях перегородки дегенерации и ПМК, сочетающегося аномально митрального расположенной клапана. с аневризмой хордой, Выявлено при нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у подростков с ПМК в сочетании с митральной регургитацией I-II степени и миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана [216]. Отмечены повышенный уровень тромбоксана B2 у 26 пациентов с ПМК II степени в сочетании с аномально расположенными хордами и / или митральной регургитацией II степени, а также высокий уровень эндотелина-1, тромбоксан-простогландиновый дисбаланс с преобладанием тромбоксана В2 у пациентов с миксоматозной дегенерацией пролабированного клапана [64, 65]. Установлено повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови у лиц с соединительнотканной дисплазией. Предполагают, что нарушение баланса эндогенных простаноидов может проявляться персистирующей активацией и последующим «истощением» компенсаторных возможностей эндотелиальных клеток в виде патологических реакций даже на обычные стимулы – длительной вазоконстрикцией, тромбообразованием, усилением клеточной пролиферации и другими пристеночными эффектами активированного эндотелия. Максимально выраженная эндотелиальная дисфункция при ПМК с миксоматозно измененными пролабированными створками создает условия для увеличения сосудистого тонуса, выработки различных факторов роста (трансформирующего, фактора роста фибробластов) как основы ремоделирования сосудистой стенки с последующим органическим поражением сосудов (атеросклероз), развитием артериальной гипертензии. Снижение продукции эндогенных сосудистых протекторов и оксида повышение азота, других образования вазоконстрикторов (или снижение их деактивации) в условиях генетически детерминированного дефекта эндотелия может изменить его гемостатические функции с утратой тромборезистентности и усилением прокоагулянтных и проагрегантных эффектов [328, 332]. Предполагается, что при наличии эндотелиальной дисфункции действие любых повреждающих факторов (микробных эндотоксинов, иммунных комплексов, цитокинов) способно, наряду с утратой тромборезистентности, вызвать вазоспастический патофизиологический тип сосудистой сосудистых реакции, расстройств обнаруживающие способствующий [235]. тенденцию к В клинической литературе гипотонии на манифестации встречаются фоне данные, симптоматики вегетососудистой дистонии у лиц с ДСТ в подростковом возрасте; периоды гипотонии, сменяющиеся к 18-20 годам эпизодами нестойкого повышения 27 артериального давления; возникновение в последующем достаточно стабильной артериальной гипертензии [251, 252]. Имеются данные, указывающие на влияние некоторых цитокинов на развитие дисфункции эндотелия, характерной для лиц с ПМК [235, 237, 238]. Как указывалось ранее, проведены исследования, установившие у пациентов с малыми аномалиями сердца, в том числе с ПМК, при соединительнотканной дисплазии уменьшение сывороточного содержания ФНОα, ИФН-γ и повышение ФРФ-b и ИЛ-1β, участвующих в регуляции сосудистого тонуса и ремоделировании сосудов. Наиболее значительные изменения содержания ФРФ-b, ИЛ-1β, ФНО-α и ИФН-γ, причастных к формированию дисфункции эндотелия, выявлены у пациентов с множественными малыми аномалиями сердца, миксоматозной дегенерацией ПМК и сравнительно высокой степенью митральной регургитации [241, 65]. Снижение содержания в сыворотке крови ФНО-α, продуцируемого в том числе эндотелиоцитами, способного через активацию индуцибельной NOсинтетазы модулировать секрецию оксида азота, может быть связано с недостаточной физиологической стимуляцией эндотелиальных клеток при ДСТ и играть важную роль в реализации эндотелиальной дисфункции. Низкий уровень выработки ИФН-γ у пациентов с ДСТ сердца соотносится в ряде исследований с формированием ПМК. Более того, имеются данные о способности ИФН-γ модулировать синтез коллагена 1 типа, обнаруживаемого в хордах при миксоматозном перерождении створок пролабирующего клапана. ИФН-γ, как и ФНО-α, является активатором индуцируемой формы оксида азота, следовательно, сниженная экспрессия обоих цитокинов может нарушать механизмы эндотелий-зависимой вазодилатации. Одной из причин низкого уровня ФНО-α в сыворотке крови при ПМК может быть повышенная концентрация растворимых рецепторов, коррелирующая со степенью поражения CD4+ клеток [279, 296], количество которых при диспластических проявлениях, как правило, низкое [127, 265, 266]. 28 С учетом данных о наличии эндотелиальной дисфункции при ассоциации ДСТ с рецидивирующими воспалительными заболеваниями, снижение содержания ФНО-α и ИФН-γ, способных усиливать эндотелий-зависимую релаксацию сосудов, рассматривается как одна из причин нарастания констриктивного компонента периферической сосудистой реактивности. В некоторых работах высказывается предположение, что тенденция к повышению ИЛ-1β у больных с ДСТ обусловлена участием данного цитокина в метаболизме коллагена через активацию коллагеназ, металлопротеиназы-9 и других ферментов, причастных к деградации коллагена и его высвобожлению из тканей. ИЛ-1β является индуктором синтеза вазоконстриктора эндотелина и ингибитором конституитивной NO-синтетазы [241]. Выявленный дисбаланс цитокинов у больных ПМК является дополнительным патогенетическим фактором в формировании эндотелиальной дисфункции. Так, большинство ростовых факторов усиливает образование эндотелина-1, а в сочетании с низким уровнем ИФН-γ способствует снижению синтеза оксида азота. Снижение ФНО-α и ИФН-γ у пациентов с ПМК, кроме того, отражает нарушение иммунного ответа. 1.4. Состояние коллагенового иммунитета при ПМК. Установлено, что избыток аутоантител к коллагенам I и II типов, ФРФ-b и эндотелина-1 вносит значительный вклад в формирование ремоделирования миокарда, проявляющегося измененными эхокардиографическими параметрами: повышенные индексы левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса [65, 319]. ДСТ представляет собой полиорганный и полисистемный процесс с прогредиентным течением, в основе которого лежит генетический дефект синтеза или катаболизма разнообразными соединительной аномалиями ткани, клинически опорно-двигательного проявляющийся аппарата, кожи, глаз, пролапсами клапанов и др [114, 116, 305, 319]. Нарушенный метаболизм 29 коллагена является важнейшим компонентом органных и системных дисфункций у большинства больных ДСТ. Возникающий при коллагеновом обмене иммунный ответ в виде циркулирующих типоспецифических аутоантител – в целом физиологический процесс элиминации продуктов жизнедеятельности соединительнотканных структур – отражает, кроме того, уровень активности иммунной системы, ее снижение или формирование аутоиммунных феноменов и персистирующих иммунных реакций и указывает в условиях патологии на вовлеченность в процесс отдельных типов коллагена [185, 198]. Выявлена неоднозначность уровня коллагенового аутоиммунитета у лиц с различными вариантами ПМК [240, 66]. Полагают, нормальный уровень аутоантител к коллагенам I – V типов у больных с ПМК I степени обусловлен отсутствием значимых нарушений метаболизма соединительной ткани и «дефектов» иммунной системы. ПМК в сочетании с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенными хордами характеризуется максимальной концентрацией аутоантител к коллагену II типа. ПМК с миксоматозной дегенерацией створок сопровождается увеличением плазменных концентраций антител к коллагенам I и II типа, а также более высоким, по сравнению с пациентами без миксоматозного перерождения, уровнем аутоантител к коллагенам II и V типов. Расширение спектра антител к коллагенам различных типов и увеличение их количественного уровня характеризуют в целом более выраженные дефекты аутоиммунных механизмов при ПМК с миксоматозной дегенерацией и при ПМК в сочетании с аневризмой межпредсердной перегородки [65]. Кроме того, особенности локализации V типа коллагена, образующего экзоцитоскелет вокруг эндотелиальных клеток, обеспечивает ему в случаях нарушений аутоиммунитета возможность влияния на формирование эндотелиальной дисфункции у пациентов с миксоматозной дегенерацией клапанов [184]. Так, имеются данные об участии аутоантител к коллагену в повреждении эндотелия [215, 240, 241, 66]. Тем не менее, остаются не изученными изменения коллагенового статуса у больных с соединительнотканной дисплазией при рассмотрении их в сочетании с 30 характерными клиническими особенностями. Отсутствуют сведения, раскрывающие какие-либо взаимосвязи между коллагеновым, цитокиновым дисбалансом и типичными проявлениями ПМК. 1.5. Роль цитокинов в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ПМК. Цитокины играют определенную роль в развитии сердечно-сосудистых расстройств. Так, в литературе описывается взаимосвязь между развитием аутоиммунного воспаления и возникновением фибрилляции предсердий [83]. У больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий выявляется повышенный уровень провоспалительных цитокинов – ИЛ-1β и ФНО-α. При этом отмечено наиболее выраженное увеличение концентрации ИЛ-1β. Предполагается, что повышенная экспрессия цитокинов при фибрилляции предсердий может быть связана непосредственно с патогенезом данного нарушения сердечного ритма и свидетельствует о наличии субклинического воспаления [84]. Установлено, что при наличии очагов хронического микробного воспаления, даже в скрытой форме, происходит активация синтеза провоспалительных цитокинов ФНО-α и ИЛ-1β. При ряде патологических состояний данные цитокины также могут синтезироваться непосредственно в ткани сердца [306]. На поверхности кардиомиоцитов были обнаружены рецепторы, при связывании ФНО-α и ИЛ-1β с которыми запускается программируемая гибель клеток сердечной мышцы в форме некроза или апоптоза [281]. Некроз кардиомиоцитов сопровождается возникновением в миокарде локального субклинического воспаления, приводящего к появлению различных веществ с развитием аритмогенного эффекта [84]. У больных с первичным ПМК дисбаланс в регуляторной системе цитокинов, проявляющийся в частности повышенным уровнем сывороточного ИЛ-1β, выявляется довольно часто. Достаточно высокая частота встречаемости у данной категории больных хронических инфекционных заболеваний также 31 обусловливает активацию синтеза провоспалительных цитокинов. В связи с этим, интересным и до конца не изученным представляется практически важный аспект, касающийся развития дизритмий у больных с ПМК при ДСТ в зависимости от состояния цитокинового статуса. 1.6. Феномен эндогенного ауторозеткообразования в периферической крови. Впервые феномен ауторозеткообразования был описан в 1958 году J.H. Jandle и A.S. Tomilson, обнаруживших способность лимфоцитов присоединять к своей поверхности эритроциты, нагруженные антигенным материалом. Позднее, в 1975 и 1976 годах, было установлено, что к розеткообразованию в лабораторных условиях способны не только лимфоциты, но и нейтрофилы. В 80-е годы более широкое внимание исследователей феномен ауторозеткообразования стал привлекать в периферической крови. Большой вклад в изучение последнего внес профессор Д.И. Бельченко (1992, 1993, 1999). Он установил, что ауторозетки в периферической крови представляют собой довольно закономерные клеточные ассоциации с находящимся в центре розеткообразующим лейкоцитом. Наиболее часто ауторозетки образуют нейтрофилы, реже – моноциты и в единичных случаях эозинофилы и базофилы. С розеткообразующими клетками тесно контактирует по их периферии от 3-х до 5-7, иногда и более, эритроцитов. При этом лейкоциты могут осуществлять экзоцитарную дегрануляцию, приводящую к освобождению литических ферментов и активных форм кислорода, обусловливая экзоцитарный лизис эритроцитов и в конечном итоге их разрушение [24, 28]. В результате ряда исследований удалось установить, что процесс эндогенного ауторозеткообразования является общей иммунологической реакцией организма, направленной на выведение из кровеносного русла эритроцитов с измененными в результате какого-либо патологического процесса мембранами [23, 44]. Примером этому служит увеличение количества ауторозеток в периферической крови у больных сфероцитарной и эллипсоцитарной анемией, лептоспирозом, 32 острым лимфобластным лейкозом, ювенильным ревматоидным артритом, алкоголизмом и наркоманией, при состояниях, сопровождающихся гипокинезией [22, 27, 226, 25, 26, 47, 48]. В особенностях этого весьма универсального и с точки зрения общей патологии недостаточно предлагаются изученного вероятные причины феномена изменения многими мембраны исследователями эритроцитов; в частности, нарушение обмена холестерина и накопление его в мембране эритроцитарной клетки, увеличение содержания внутриклеточного кальция, изменение осмотической и механической устойчивости эритроцитов и увеличение их чувствительности к гемолизу у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, активация перекисного окисления мембранных липидов эритроцитов, лекарственные воздействия на клетки крови, участие эритроцитов в нейтрализации токсинов и удаление их из системы циркуляции лейкоцитами [182, 117, 223]. Общеизвестным фактом является, что кровь, так же как и костная, хрящевая, собственно соединительная ткань, гладкая мускулатура, лимфа, имеет мезенхимальное происхождение [103]. Исходя из этого, нетрудно предположить, что при ПМК и ДСТ весьма возможны гематологические сдвиги, проявляющиеся коагуляционными и сосудисто-тромбоцитарными подтверждается в работах ряда исследователей нарушениями, [75, 14, 47]. что Феномен эндогенного ауторозеткообразования в периферической крови при ДСТ является практически не изученным. Между тем, отмечены межклеточные взаимодействия в периферической крови в виде усиления процессов эндогенного ауторозеткообразования со значительным экзоцитарным лизисом у детей с иммунокомплексными заболеваниями, в частности с ювенильным ревматоидным артритом и гломерулонефритом [46, 47]. рассматривают ДСТ иммунокомплексных предположение об как В свою очередь, ряд авторов преморбидное заболеваний, изменениях в связи состояние с межклеточных чем для уместным взаимодействий развития является (феномен ауторозеткообразования) у лиц с ДСТ, а значит, и при идиопатическом ПМК. 33 Последнее обстоятельство обусловливает целесообразность изучения феномена эндогенного ауторозеткообразования у больных с ДСТ и ПМК, являющимся ее кардиологическим маркером. Таким образом, можно заключить, что в настоящее время накоплено достаточно много сведений о ДСТ, в частности, пролапсе митрального клапана. Довольно глубоко изучены развивающиеся при этом изменения со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, вегетативной нервной систем, опорнодвигательного аппарата, кожи, системы гемостаза, хотя получаемые при этом данные нередко носят неоднозначный характер. В последние годы широко изучается состояние иммунной системы у больных с ДСТ. Несмотря на описанные наблюдения по относительно частой встречаемости инфекционных, аллергических заболеваний при соединительнотканной дисплазии, данных, подробно характеризующих иммунный статус у этих больных, недостаточно. Тем более недостаточно исследований, описывающих состояние иммунной системы при ПМК. Особенно это касается исследований, анализирующих иммунный статус во взаимосвязи с кардиальными проявлениями. Бесспорным является отсутствие работ, оценивающих феномен ауторозеткообразования у лиц с ПМК как критерия общей иммунологической реакции организма, характеризующего особенности клинических проявлений этой распространенной патологии. 34 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал исследования Для решения поставленных в работе задач обследовано 105 больных с пролапсом митрального верифицированным клапана клиническими, при в соединительнотканной том числе дисплазии, аускультативными, и эхокардиографическими данными. Основным критерием наличия ПМК являлось выявляемое при ультразвуковом исследовании сердца в парастернальной позиции по длинной его оси выбухание одной и/или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы желудочков, превышающее 3 мм над уровнем митрального кольца. Причем, предпочтение отдавалось лицам со второй (6-9 мм) и третьей (более 9 мм) степенью пролабирования митрального клапана. Выделение основных групп исследования проводилось по степени ПМК, а также по наличию у больных иных МАС. Кроме того, всех обследованных разделили на группы по частоте заболеваемости ОРВИ в год и наличию в анамнезе хронических инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Следует отметить, что все больные с сопутствующей хронической инфекционной патологией находились в стадии стойкой ремиссии. Среди обследованных лиц с ПМК было 80 мужчин и 25 женщин в возрасте от 16 лет до 32 лет (в среднем 21,78±5,7 лет). Всем наблюдаемым проводилось углубленное комплексное клиническое, инструментальное и лабораторное обследование, включавшее электрокардиографию, кардиоинтервалографию, эхокардиографию, холтеровское мониторирование ЭКГ. При этом особое внимание уделялось лабораторным иммунологическим исследованиям и впервые выполненному у этих больных методу оценки эндогенного ауторозеткообразования. 35 Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, среди которых было 14 мужчин и 6 женщин в возрасте от 16 до 20 лет (в среднем 17,8±1,3 года). 36 2.2. Методы исследования 2.2.1. Методика электрокардиографического исследования Электрокардиографическое исследование проводилось по общепринятой методике на электрокардиографе ЭК1Т – 03М2 в 12 общепринятых отведениях при калибровке записи в 1 мВ = 1 см и скорости записи 50 мм/сек. 2.2.2. Методика изучения состояния вегетативной нервной системы Оценка состояния вегетативного статуса у лиц с ПМК при соединительнотканной дисплазии проводилась с использованием методики вариационной пульсометрии. Метод регистрации кардиоинтервалограммы (КИГ) позволил изучить следующие статистические параметры сердечного ритма: 1. Мода (Мо, с) – наиболее часто встречающееся в динамическом ряду значение RR; 2. Амплитуда моды (АМо, %) – количество кардиоинтервалов (в %), соответствующих значению моды; определяется по отношению к общему числу зарегистрированных интервалов RR (в с) и отражает степень стабилизирующего влияния центральных механизмов регуляции сердечного ритма через симпатический отдел вегетативной нервной системы; 3. Вариационный размах (ВР, с) – разность между максимальным и минимальным значениями RR, отражает степень синусовой аритмии и границы распределения интервалов RR; 4. Индекс вегетативного равновесия (ИВР, у.е.) – указывает на соотношение между активностью симпатического и парасимпатического отделов. 37 5. Вегетативный показатель ритма (ВПР) – позволяет судить о вегетативном балансе с точки зрения оценки активности автономного контура регуляции и преобладания парасимпатической активности. Чем выше автономная активность, т.е. меньше величина ВПР, тем в большей мере вегетативный баланс смещен в сторону преобладания парасимпатической регуляции. 6. Показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР) – комплексная величина оценки ВСР, позволяющая дифференцировать различные степени напряжения регуляторных систем и оценивать адаптационные возможности организма. 7. Индекс напряжения регуляторных систем (ИН, индекс Баевского, у.е.) – интегральный показатель, отражающий напряженность регуляторных систем организма и степень централизации управления сердечным ритмом с учетом соотношения активности симпатической, парасимпатической и гуморальной регуляции. При проведении временного анализа КИГ использовались следующие показатели: 1. Стандартное отклонение усредненных интервалов RR (SDNN) – отражает суммарный эффект воздействия на синусовый узел симпатических и парасимпатических влияний. Увеличение значений SDNN свидетельствует об усилении симпатического влияния. 2. Показатель межинтервальных различий (rMSSD) – оценивает межинтервальные различия. Чем выше rMSSD, тем активнее звено парасимпатической регуляции. 3. Процент случаев, в которых разница между длительностью последовательных NN интервалов превышает 50 мс, от общего количества последовательных пар интервалов NN (pNN50) – отражает частоту появления быстрых изменений ритма, характерных для преобладания парасимпатических влияний. 38 С целью проведения спектрального анализа сердечного ритма учитывались показатели: 1. Мощность спектра низкочастотного компонента вариабельности в диапазоне 0,04-0,15 Гц (LF, мс2) – показатель абсолютного уровня активности сосудо-двигательного центра и с преобладанием преимущественно симпатической регуляции. 2. Мощность спектра высокочастотного компонента вариабельности в диапазоне 0,15-0,40 Гц (HF, мс2) – показатель абсолютной активности парасимпатического звена регуляции. 3. Отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей в абсолютных единицах (LF/HF) – отражает баланс симпатического и парасимпатического отделов регуляции (в норме – менее 0,5). Перечисленные показатели КИГ позволили оценить нейрогуморальные механизмы регуляции сердечного ритма у обследованных лиц. 2.2.3. Методика ультразвукового исследования сердца Эхокардиографическое исследование сердца проводилось по общепринятой методике в положении больного лежа на спине в М и В-режимах с использованием доплеровского исследования. Применяемый датчик (3 МГц) помещался у левого края грудины в III-IV межреберье. При этом определялись следующие эхокардиографические параметры: 1. Конечный диастолический размер полости левого желудочка (КДР, мм), измерявшийся от эндокардиальной поверхности задней стенки до эндокардиальной поверхности межжелудочковой перегородки под створками митрального клапана. 39 2. Конечный систолический размер полости левого желудочка (КСР, мм), измерявшийся от эндокардиальной поверхности задней стенки в период ее систолического сокращения до межжелудочковой перегородки. 3. Диастолическая толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм), измерявшаяся между ее левой и правой поверхностями в диастолическом периоде сердечного цикла. 4. Диастолическая толщина задней стенки левого желудочка (ТЗС, мм), измерявшаяся под створками митрального клапана от наружного слоя миокарда до внутреннего слоя эндокарда. При этом рассчитывались следующие производные параметры: 1) Процент укорочения передне-заднего размера полости левого желудочка в систолу (фракция укорочения, ФУ,%) по формуле: ФУ=(КДР-КСР)/КДР×100% 2) Скорость циркулярного укорочения миокардиальных волокон (Ycf, сек) по формуле: Ycf=(КДР-КСР)/(КДР×Т1), где Т1 – период изгнания крови из левого желудочка (сек.) 3) Конечный диастолический объем полости левого желудочка (КДО, см3) по формуле L. Teichholz et al. (1972): КДО=(7/(2,4+КДР))×КДР3 4) Конечный систолический объем полости левого желудочка (КСО, см3) по формуле: КСО=(7/(2,4+КСР))×КСР3 5) Ударный объем (УО, см3) по формуле: УО=КДО – КСО 6) Фракция выброса (ФВ, %) по формуле: ФВ=УО/КДО 7) Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) рассчитывали по формуле Американской ассоциации эхокардиографии в модификации Devereux R. (1986): 40 ММЛЖ=0,8×(1,04×[(КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)3 – КДР3]+0,6) 8) Объем миокарда левого желудочка (ОМ, см3) по формуле: ОМ=1,0477×(КДР+ТЗС)3 – 1,047×КДР3 2.2.4. Методика проведения суточного мониторирования ЭКГ Холтеровское мониторирование ЭКГ осуществлялось с помощью аппарата «Кардиотехника-04-3» фирмы «Инкарт», г. Санкт-Петербург в течение суток. Запись ЭКГ производилась на электронную память кардиомонитора в течение 24 часов с последующим ее анализом. При проведении суточного ЭКГ- мониторирования оценивались следующие параметры: 1. Средняя частота сердечных сокращений днем. 2. Средняя частота сердечных сокращений ночью. 3. Средняя частота сердечных сокращений при физической нагрузке. 4. Количество фрагментов изменений сегмента ST ишемического и функционального характера. 5. Число выпадений комплексов QRS за счет миграции водителя ритма или атриовентрикулярных блокад в среднем количестве за один час днем, в ночное время суток и во время физического напряжения. 6. Количество наджелудочковых экстрасистол в среднем за час, днем, ночью и при физической нагрузке. 7. Количество одиночных и групповых желудочковых экстрасистол в среднем количестве за один час днем, ночью и при физической нагрузке. 8. Количество эктопических ритмов в течение часа и суток. 9. Количество эпизодов тахикардий за час и сутки. 10. Количество преходящих нарушений внутрисердечной проводимости в течение суток и их характер. 41 2.2.5. Клинический анализ крови Для подсчета форменных элементов крови использовали автоматический гематологический анализатор «Cobas Micros-18 ОТ» (Hoffman-La Roche, ABX). С помощью счетчика «Cobas Micros-18 ОТ» измеряли количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина и другие стандартные показатели. Лейкоцитарную формулу подсчитывали на 100 лейкоцитов с использованием метода световой микроскопии. 2.2.6. Метод световой микроскопии Подсчет эндогенных ауторозеток в периферической крови проводили с помощью световой микроскопии (микроскоп «БИОЛАМ», ув. 7х90). У всех обследованных процесс внутрисосудистого ауторозеткообразования оценивался согласно методике Д.И. Бельченко, разработанной и предложенной в 1991 г. Забор капиллярной крови осуществлялся утром, натощак из 4-го пальца левой кисти с помощью игл-скарификаторов при комнатной температуре. Самотеком из безымянного пальца кровь забирали в капилляр, каплю крови наносили на край стекла. Мазок производили шлифованным стеклом под углом 450(на предметном стекле оставался ровный тонкий след, заканчивающийся в виде «усов») и высушивали при комнатной температуре. Фиксация мазков проводилась в смеси Никифорова, состоящей из равных частей этилового спирта 96% и эфира в течение 30 минут. Окраска мазков проводилась по Романовскому-Гимзе. Рабочий раствор краски готовили из расчета ½ - 2 капли готовой краски на 1 мл дистиллированной воды. Окрашивание проводили в течение 30 – 35 минут, после чего мазки промывали и высушивали на воздухе. Подсчет ауторозеток (на 200 лейкоцитов) производили в окрашенных мазках в самом тонком месте, ближе к 42 концу мазка. За ауторозетку принимали клеточную ассоциацию, образованную нейтрофилом (микрофото 1) или моноцитом (микрофото 2) с плотно прилегающими к их поверхности тремя и более эритроцитами. Микрофото 1. Нейтрофильная ауторозетка без лизиса эритроцитов. Окраска по Романовскому-Гимзе. Ув. х 100. Микрофото 2. Моноцитарная ауторозетка без лизиса эритроцитов. Окраска по Романовскому-Гимзе. Ув. х 100. Учитывали ауторозетки с экзоцитарным лизисом, представляющим собой деструкцию мембраны эритроцитов и появление в них участков цитоплазмы, лишенной гемоглобина (микрофото 3). Деструкция эритроцитов наблюдалась в местах наиболее плотного контакта с розеткообразующим лейкоцитом. 43 Микрофото 3. Нейтрофильная ауторозетка с лизисом эритроцитов. Окраска по Романовскому-Гимзе. Ув. х 100. Микрофотографирование мазков крови осуществлялось с помощью цифрового компьютерного микрофотографирования через лабораторный микроскоп «БИОЛАМ С-11» с цифровой насадкой (ув.х100). Подсчет ауторозеток проводили в абсолютном количестве (109/л) и в процентах на 100 лейкоцитов (методика Д.И. Бельченко). Количество розеткообразующих клеток подсчитывали от общего числа лейкоцитов, число розеткообразующих нейтрофилов и моноцитов от их общего числа (109/л и в %). 2.2.7. Определение сывороточного уровня показателей иммунологического статуса 1. Определение концентраций иммуноглобулинов А, М, G (IgA, IgM, IgG) в сыворотке крови выполняли методом иммуноферментного анализа (ИФА), используя тест-системы «IgA общий - ИФА – БЕСТ», «IgM - ИФА – БЕСТ» и «IgG общий - ИФА – БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия) соответственно. Принцип теста состоит в том, что молекулы иммуноглобулинов связываются со 44 специфичными антителами, микропланшета. Такие пероксидазой хрена же сорбированными специфичные связываются с на антитела, поверхности лунок конъюгированные молекулами с иммуноглобулинов, захваченными первыми антителами, образуя «сэндвич»-комплекс. Субстратный раствор, содержащий тетраметилбензидин, добавляемый на следующем этапе, вызывает развитие голубого окрашивания. Ферментативную реакцию останавливают внесением стоп-раствора (серной кислоты), при этом цвет раствора меняется на желтый. Интенсивность окрашивания плотность) реакционной смеси в лунках измеряется (оптическая с помощью микропланшетного мультидетектора «Zenith 1100» (Anthos, Австрия) при длине волны 450 нм и прямо пропорциональна содержанию иммуноглобулинов в образце. Концентрацию иммуноглобулинов в образцах выражали в граммах на литр (г/л). 2. Количественное определение интерлейкина-6 (ЛИ-6) и интерлейкина- 10 (ИЛ-10) в плазме крови проводили аналогично по описанному способу с помощью «сэндвич»-методики ИФА, используя набор реактивов производства Bender MedSystems® (Австрия) для определения интерлейкинов, концентрацию которых выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл). 3. Исследование концентрации аутоантител к коллагенам I типа в сыворотке крови производили методом ИФА с использованием набора реактивов «Имтек» (Россия). Концентрацию аутоантител в образцах выражали в нг/мл. 4. Определение CD-маркеров иммунокомпетентных клеток осуществлялось с помощью методики иммунофенотипирования лимфоцитов. В венозной крови, стабилизированной (этилендиаминтетраацетата калиевая соль), антикоагулянтом определяли К3ЭДТА относительное и абсолютное количество лимфоцитов, экспрессирующих CD19-, CD16-, CD3-, CD4-, CD8-антигены. Относительное количество каждой популяции клеток выражали в процентах от всех лимфоцитов, абсолютное в ×1012 клеток/л. Процедуру иммунофенотипирования проводили по двухплатформенной 45 безотмывочной технологии. Окрашивание лимфоцитов выполняли меченными моноклональными антителами («IOTest», Beckman Coulter, Inc.), специфичными к CD19-, CD16-, CD3-, CD4-, CD8-антигенам. Этапы фиксации и лизиса проводили с помощью набора «Partec CyLyse®Erythrocyte Lysing» (Partec GmbH, Германия). Определение относительного количества популяций лимфоцитов, несущих CDантигены выполняли на проточном цитофлюориметре «Partec CyFlow SL®» (Partec GmbH, Германия). Лимфоцитарный гейт выделяли по физическим параметрам светорассеяния прямому (FSC, Forward Scatter) и боковому (SSC, Side Scatter). Абсолютное число клеток каждой популяции рассчитывали, исходя из результатов определения общего количества лимфоцитов с помощью автоматического гематологического анализатора «Micros ES60» (Horiba ABX, Франция). Иммунорегуляторный индекс рассчитывали как частное относительных значений CD4+- и CD8+ клеток. 2.2.8. Методы статистического анализа Результаты исследования обработаны методами вариационной статистики с помощью специализированной компьютерной программы на базе «Microsoft Excel 06» и «Statistica 6.0». Для проверки данных, представленных в диссертационной непараметрические работе, методы были использованы математической параметрические статистики. Для и оценки статистической значимости различий двух групп по каким-либо параметрам при нормальном распределении признака использовался t-критерий Стьюдента. В случае отличия распределения признаков от нормального применялся критерий Манна-Уитни. Взаимосвязь между количественными признаками с нормальным распределением оценивалась с помощью коэффициента корреляции Пирсона. При распределении, отличающемся от нормального – путем расчета рангового коэффициента корреляции Спирмена. В работе приводились описательные статистики: среднее значение (М), стандартное отклонение (SD), доверительный интервал (ДИ). 46 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Клиническая характеристика больных Клиническое обследование больных с первичным пролапсом митрального клапана выявляло широкий спектр жалоб, характерных для лиц с данной патологией: кардиалгии разной степени выраженности, одышку в покое и при физической нагрузке, эпизоды сердцебиения и перебоев в работе сердца, преходящи е нарушения зрения и речи, проявления астено-невротического синдрома в виде частого головокружения, приступов головной боли, пресинкопальных и синкопальных состояний, общей слабости, ощущения снижения работоспособности, плохой переносимости физической нагрузки. Выявлено, что самой частой жалобой у большинства больных (95 обследованных, 90,5%) явились кардиалгии. При этом проявления болевого синдрома имели самый разнообразный характер и отличались различной продолжительностью. У 79 обследованных (75,2%) болевые ощущения локализовались в области верхушки сердца и не иррадиировали. Боли чаще были слабой интенсивности, носили ноющий, колющий характер, длились от 30 секунд до нескольких минут, возникали спонтанно либо после волнений, переутомления, при переменах погоды, проходили самостоятельно, обычно они легко купировались седативными средствами. Часть больных (14 обследованных, 13,3%) отмечала распространение болей в левую руку и левую лопатку, продолжительность их составляла от нескольких минут до нескольких часов (иногда 3-4 часа). Некоторые (2 обследованных, 1,9%) ощущали боли по всей левой половине грудной клетки без указания точной локализации. Следует отметить, что у всех обследованных болевые ощущения не связывались с непосредственной нитропрепаратов. физической нагрузкой и не купировались приемом 47 При обследовании 73 (69,5%) пациента предъявляли жалобы на периодическое ощущение сердцебиения продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов, которые чаще возникали в покое при эмоциональном напряжении (54,8%), при физических нагрузках (45,2%). Многие больные отмечали при этом общую слабость, недомогание, головокружение. Кроме того, 31 (29,5%) больной с ПМК жаловались на эпизоды перебоев в работе сердца и чувство его «остановки». У 37 (35,2%) больных были жалобы на одышку, возникающую при физической нагрузке и в состоянии относительного покоя, характеризующуюся чувством нехватки воздуха, неудовлетворенностью вдохом, что является проявлением гипервентиляционного синдрома. При детализации жалоб астено-невротического характера 76 (72,4%) больных отмечали частые приступы головной боли, плохую переносимость физической нагрузки, ощущение общей слабости, головокружения, снижение работоспособности. Пресинкопальные, синкопальные состояния, преходящие нарушения зрения и речи отмечались у 8 (7,6%) пациентов с ПМК, что расценивается нарушений некоторыми вследствие авторами повышенной как проявление микроэмболических агрегации тромбоцитов в местах миксоматозного перерождения клапанов [222]. Бессимптомно первичный ПМК протекал у незначительного количества больных (3), что составило 2,9% от всех обследованных. Перечисленные жалобы представлены на рисунке 1. 48 % кардиалгии 100 астеноневротические расстройства сердцебиение 80 60 "одышка" 40 преходящие нарушения зрения и речи жалобы отсутствуют 20 0 Рисунок 1. Распределение жалоб у больных с ПМК по частоте встречаемости Помимо перечисленных жалоб у многих больных с первичным ПМК по данным анализа амбулаторных карт обнаружена сравнительно частая заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) по сравнению со здоровыми. У 58 (55,2%) опрошенных отмечалась средняя заболеваемость ОРВИ не реже 2-3 раз в год. Повышение среднегодовой заболеваемости до 4-5 раз в год выявилось у 29 (27,6%) больных, а у 18 (17,1%) обследованных отмечалась еще более высокая частота заболеваемости ОРВИ до 6-8 раз в год (рисунок 2). 17,10% 55,20% 27,60% 2-3 раза в год 4-5 раз в год 6-8 раз в год Рисунок 2. Распределение больных с ПМК по частоте заболеваемости ОРВИ в год 49 Значительная часть обследованных (44 пациента, 41,9%) страдала хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, такими как хронический гайморит, хронический ринит, хронический тонзиллит, хронический фарингит. В ходе обследования больные были условно разделены на 3 группы в зависимости от числа случаев заболеваемости ОРВИ: I группа (n=58) включила лиц с заболеваемостью ОРВИ за период одного календарного года в количестве 23 раз, II (n=29) – в количестве 4-5 раз в год, III группа (n=18) – до 6-8 раз в год. Оказалось, что больные, составляющие III группу обследованных, чаще других (I, II группы) предъявляли жалобы на сердцебиение (100%), одышку (66,7%) (p<0,01). Кардиалгии беспокоили пациентов II и III группы чаще (86,2% и 83,3% соответственно), чем больных I группы (74,1%) (p<0,05). Полученные данные продемонстрированы на рисунке 3. кардиалгия 100% 80% одышка 60% сердцебиение 40% 20% 0% I группа II группа III группа астеноневротические проявления Рисунок 3. Распределение основных жалоб больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости ОРВИ При объективном обследовании больных с идиопатическим ПМК обращало на себя внимание преобладание среди обследованных астенического типа конституции у 76 (72,4%) больных, высокорослости (38 пациентов, 36,2%) с пониженной массой тела. У 32 (30,5%) пациентов выявлена повышенная подвижность в суставах со слабым развитием мышечной массы, наблюдалась 50 деформация грудной клетки и симптом «прямой спины». 49 (46,7%) обследованных имела следующие фенотипические особенности: высокий рост, длинные конечности, арахнодактилию, воронкообразную или ладьевидную деформацию грудной клетки, выраженный кифосколиоз. При осмотре области сердца у 81 (77,1%) больного с ПМК визуализировался верхушечный толчок, расположенный на 2-3 см кнутри от левой срединно-ключичной линии в V или VI межреберьях. Конфигурация сердца у этих лиц имела «капельную» форму. У остальных обследованных верхушечный толчок определялся в V межреберье на 1,5 см кнутри от срединно-ключичной линии, а конфигурация сердца имела правильную форму. При аускультации сердца у 60 (57,1%) больных с ПМК выслушивались систолический шум и щелчок (клик, экстратон), в остальных случаях отмечался вариабельный систолический шум и экстратон. Следует отметить, что в большинстве случаев выслушивался мезосистолический щелчок (36,2% больных) и значительно реже – поздний и ранний (10,5% и 12,4% обследованных) (p<0,01). Характерной особенностью аускультативных проявлений была их нестабильность, которая выявлялась при динамическом наблюдении. Так, у большинства обследованных систолический клик выслушивался на верхушке сердца в положении больного на левом боку, при этом в положении стоя или сидя интенсивность его ослабевала, а у ряда больных экстратон исчезал. У 28 (26,7%) больных систолический щелчок выявлялся в IV межреберье у левого края грудины. Кроме того, применение функциональных проб с использованием смены положения тела (положение лежа на левом боку, сидя на «корточках», стоя при наклоне вперед и влево) и легкой физической нагрузки (десять приседаний) позволило выявить усиление звучности экстратона и смещение по отношению к основным тонам в период систолы. Среди лиц, у которых выслушивался систолический шум (72 обследованных, 68,6%), он возникал сразу после экстратона и также отличался вариабельностью. Помимо области проекции верхушки сердца (72,4% случаев) шум обнаруживался в точке Боткина-Эрба (24,8%), а иногда – в области проекции 51 клапана легочной артерии на грудную стенку (2,8%). В большинстве случаев систолический шум носил функциональный характер, был непродолжительным, непостоянным по длительности и звучности, не проводился в другие области (98,1%). Вместе с тем, у 1,9% больных систолический шум занимал по продолжительности всю систолу и проводился по направлению к основанию сердца. Следует отметить, что, в отличие от органической недостаточности митрального клапана, при митральном пролапсе тоны сердца существенных изменений не претерпевали и сохраняли свою звучность. При изучении свойств пульса у 34 (32,4%) обследованных с ПМК выявлялось его учащение, у 14 (13,3%) - урежение, а у 26 (24,8%) - отмечались аритмии, среди которых у 6 (5,7%) лиц пальпаторно удалось определить экстрасистолию. Таким образом, в результате проведенного клинического обследования больных с ПМК удалось выявить проявления, характеризующие определенные изменения в функционировании сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, учитывая довольно высокую заболеваемость, представилось целесообразным провести у них углубленное изучение иммунного статуса и сопоставить полученные данные с выявляемыми сердечно-сосудистыми расстройствами с использованием специальных методов. 52 3.2. Результаты электрокардиографического обследования больных с пролапсом митрального клапана Регистрация показателей электрокардиограммы у лиц с ПМК, записанной в состоянии покоя, позволила выявить особенности, касающиеся изменений сердечного ритма распространенность и и внутрисердечной выраженность. проводимости, Результаты оценить проведенного их анализа электрокардиографических отклонений представлены в таблице 1. Как видно из приведенных в таблице 1 данных, более чем у 2/3 больных с пролапсом митрального клапана встречаются различного рода электрокардиографические изменения. У 68 (64,8%) обследованных, преимущественно у лиц с астенической формой грудной клетки, определялось вертикальное направление электрической оси сердца, что является одним из конституциональных признаков дисплазии соединительной ткани. Довольно часто (в 22,9% случаев) регистрировались изменения, связанные с нарушениями сердечного ритма, проявляющиеся наджелудочковой (17,1%) и желудочковой (4,8%) экстрасистолией, фибрилляцией предсердий (0,95%). Причем, у 2,9% обследованных отмечены желудочковые экстрасистолы высоких градаций (по типу бигеминии и ранних экстрасистол типа «R» на «Т») по классификации, предложенной B. Lown и Wolf (1971). Аритмии, связанные с изменением функции автоматизма синусового узла на ЭКГ покоя, были выявлены у 14,3% больных. Вместе с тем, нарушения функции проводимости удалось обнаружить у 35,3% лиц с ПМК. Так, атриовентрикулярная блокада I степени выявлена у 0,95% больных, неполная блокада правой ножки пучка Гиса зарегистрирована у 20,0% обследованных, блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса – у 2,9% больных, нарушения внутрижелудочковой проводимости выявлены в 7,6% случаев, лица с WPW-синдромом составили 3,8%. 53 Таблица 1 Распространенность изменений электрокардиограммы у больных с пролапсом митрального клапана Изменения ЭКГ Число наблюдений (n=105) абс. % 1. Суправентрикулярная экстрасистолия 18 17,1 2. Желудочковая экстрасистолия 5 4,8 3. Фибрилляция предсердий 1 0,95 I 1 0,95 ножки 21 20,0 6. Блокада передне-верхней ветви левой 3 2,9 8 7,6 4 3,8 12 11,4 10. Изменения зубца Т 30 28,6 11. Смещения сегмента ST 13 12,4 12. Удлинение интервала QTк 71 67,6 13. Укорочение интервала QTк 12 11,4 3. Атриовентрикулярная блокада степени 5. Неполная блокада правой пучка Гиса ножки пучка Гиса 7. Нарушения внутрижелудочковой проводимости 8. WPW-синдром 9. Синдром ранней реполяризации желудочков Синдром ранней реполяризации желудочков отмечен у 11,4% больных с ПМК. В ходе исследования у 30 (28,6%) больных выявлены нарушения процессов реполяризации, проявляющиеся инвертированым или «двугорбым» зубцом Т 54 преимущественно во II и III стандартных, aVF и левых грудных отведениях. В этих же отведениях регистрировались косонисходящие или косовосходящие смещения сегмента ST книзу от изоэлектрической линии, не превышавшие 1,5 мм (12,4%). Полученные данные отображены на рисунке 4. Рисунок 4. Распространенность нарушений ритма и проводимости у больных с ПМК Помимо перечисленных отклонений ЭКГ, у больных с ПМК найдены изменения интервала QT, проявляющиеся его удлинением или укорочением по сравнению с должными значениями (в 67,6% и 11,4% случаев соответственно). Выявлено, что у больных с ПМК продолжительность интервала QT превышала должные значения на 15,3% (p<0,01). Причем, у 38,1% обследованных последний был выше предельно допустимых значений на 10% и более (до 40%) (p<0,05). Вместе с тем, у 11,4 % лиц данный показатель не достигал должных параметров на 14,8%. изменениями Следует отметить продолжительности выявленное интервала наличие QT и взаимосвязи частотой между проявлений 55 нарушений сердечного ритма. Так, у обследованных больных с ПМК с наджелудочковыми аритмиями удлинение электрической систолы было незначительным (р<0,01). При наличии желудочковых экстрасистол значения QT имели тенденцию к явному удлинению по сравнению с должными значениями (р<0,001). Вместе с тем, какой-либо зависимости между укорочением QT и особенностями дизритмий выявить не удалось, что согласуется с данными литературы [155]. Кроме того, отсутствует взаимосвязь между изменениями длительности электрической систолы и нарушениями функции проводимости (r=0,18, р>0,1), о чем также свидетельствуют результаты других исследований [106]. Таким образом, электрокардиографического результаты обследования проведенного больных стандартного с ПМК при соединительнотканной дисплазии подтверждают наиболее частую встречаемость у данной категории больных нарушений, связанных с изменениями функций возбудимости и проводимости миокарда. Более чем у половины больных с ПМК наблюдается удлинение электрической систолы сердца. У многих обследованных регистрируются изменения конечной части желудочкового комплекса. 56 3.3. Результаты эхокардиографического обследования больных с пролапсом митрального клапана Эхокардиография является наиболее информативным, высоко чувствительным и специфичным методом диагностики ПМК, позволяющим в полной мере оценить тонкие механизмы изменений внутрисердечной гемодинамики. Проведенные исследования позволили детально изучить структурнофункциональные особенности сердца у лиц с ПМК. У всех больных с ПМК отмечено провисание створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы желудочков не менее, чем на 3 мм. Общепринятым является выделение видов ПМК в зависимости от фазы систолы желудочков, когда визуализируется прогиб створок митрального клапана в полость левого предсердия: ранний, средний, поздний и голосистолический ПМК. У обследованных ранний ПМК выявлен в 46 (43,8%) случаях, поздний ПМК – у 33 (31,4%) больных, а голосистолический вариант – у 26 (24,8%) больных. По выраженности выбухания створок митрального клапана в полость левого предсердия выделяют 3 степени пролабирования: I степень характеризуется прогибом створок в пределах от 3 до 6 мм, II степень – от 6 до 9 мм, III степень – 9 мм и более. Среди обследованных преобладали больные с ПМК II степени – 59 (56,2%) наблюдений, тогда как ПМК I степени выявлен у 33 (31,4%) больных, а III степень пролабирования – лишь у 13 (12,4%) больных. Качественный анализ эхокардиограмм показал, что при раннем ПМК у 40 (86,9%) обследованных отмечался прогиб задней створки митрального клапана, а при позднем и голосистолическом вариантах в 45 (76,3%) случаях в полость левого предсердия выбухали обе створки митрального клапана. Кроме изменения траектории движения створок, выявлялись также их утолщение, удлинение и деформация, что наблюдалось у 67 (63,8 %) больных. Следует отметить, что концевые фрагменты створок, по-видимому, подвержены миксоматозным 57 дегенеративным изменениям в наибольшей степени, о чем свидетельствовало выявляемое при ультразвуковом исследовании сердца их утолщение. Результаты детального анализа полученных показателей внутрисердечной гемодинамики в зависимости от степени пролабирования створок митрального клапана в полость левого предсердия представлены в таблице 2. Как видно из приведенных в таблице 2 данных, отклонения изучаемых параметров находятся в определенной зависимости от выраженности пролабирования митрального клапана. В результате исследования выявлено, что у больных с первой степенью ПМК рассматриваемые показатели мало отличались или не отличались вовсе от таковых в группе контроля. Тем не менее, с увеличением глубины прогиба створок митрального клапана значения изучаемых параметров претерпевали заметные существенные отклонения. Так, у больных со второй степенью ПМК, составивших подавляющее большинство обследованных, отмечена тенденция к увеличению значений конечного диастолического размера и конечного диастолического объема левого желудочка. Вместе с тем, у больных с ПМК III степени конечный диастолический размер левого желудочка превышал на 18%, а конечный диастолический объем – на 42,3% соответствующие показатели у здоровых лиц. Также выявлена тенденция к увеличению значений конечного систолического размера и конечного систолического объема левого желудочка у больных со второй степенью ПМК, тогда как у больных с ПМК III степени наблюдалось увеличение данных параметров по сравнению с контролем на 9,98% и 21,7% соответственно. Кроме того, у больных с ПМК II степени выявлено увеличение массы миокарда левого желудочка на 17,1%, тогда как у больных с третьей степенью пролабирования митральных створок она возрастала почти в 2 раза. Объем миокарда левого желудочка также превышал контрольные значения у больных со II степенью ПМК на 22,5% и у больных с III степенью ПМК почти в 2 раза. Заметное увеличение названных параметров у лиц с ПМК, вероятно, обусловлено наличием митральной регургитации перегрузки левого желудочка в период диастолы (рисунок 5). и объемной 58 Таблица 2 Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с различной степенью ПМК и у здоровых лиц М (95% ДИ) Показатели эхокардиограммы КДР ЛП, мм КДР ЛЖ, мм КСР ЛЖ, мм КДО ЛЖ, см3 КСО ЛЖ, см3 ФВ, % УО, мл Ycf, c-1 ТМЖП, мм ТЗСЛЖ, мм ММЛЖ, г ОМЛЖ, см3 Группы обследованных Здоровые (n=20) Больные с ПМК (n=105) ПМК I ПМК II степени ПМК III степени (n=59) степени (n=13) (n=33) 30,0 31,0 29,0 39,0 (28,8 – 31,2) (28,1-33,3) (29,2-30,9) (32,0-44,8)** 46,4 46,9 47,74 54,8 (45,2-47,6) (45,8-48,2) (45,9-49,6) (48,5-58,7) ^ 29,6 28,9 30,3 32,5 (28,3-30,8) (27,3-30,6) (28,4-31,9) (30,4-34,0) # 143,7 147,3 154,2 204,6 (136,4-151,1) (139,0-155,6) (141,5-166,8) (195,7-236,6)# 56,9 55,2 60,6 69,3 (51,8-62,1) (48,7-61,6) (53,1-68,1) (61,6-74,2) ^ 68,2 66,8 65,8 64,0 (66,3-70,1) (63,0-70,6) (63,2-68,4) (59,6-69,2) 86,7 92,8 93,3 127,7 (78,6-94,9) (86,9-98,7) (85,7-100,9) (95,1-160,4) ^ 0,36 0,38 0,38 0,40 (0,33-0,39) (0,35-0,41) (0,35-0,40) (0,37-0,42) 8,75 8,82 8,91 10,4 (8,5-9,0) (8,36-9,28) (8,41-9,41) (8,9-11,9) * 8,25 8,37 9,2 10,2 (8,04-8,46) (8,01-8,73) (8,66-9,74) * (8,6-11,8) # 129,2 133,4 151,3 227,2 (122,9-135,4) (122,6-144,1) (133,7-168,9) (136,9-317,4) ^ 66,5 68,5 81,5 118,7 (63,2-69,8) (63,7-73,2) (71,9-91,1) (71,6-165,7)^ Примечание: достоверность показателей между здоровыми и больными с ПМК отмечены «*» - р<0,02, «^» - р<0,001, «**» - р<0,002, «#» - р<0,005. 59 250 КДР ЛЖ, мм 200 150 КСР ЛЖ, мм 100 КДО ЛЖ, см3 50 КСО ЛЖ, см3 ст. К3 ст. ПМ К2 ПМ К1 ПМ Зд о ро вы е ст. 0 Рисунок 5. Особенности изменений эхокардиографических показателей у больных с различной степенью пролабирования митрального клапана Помимо указанных параметров существенно претерпевали изменения значения ударного объема, которые увеличивались на 7,6% и 55,9% у лиц со II и III степенью ПМК соответственно. Также у всех больных с ПМК наблюдалась тенденция к снижению фракции выброса левого желудочка, что отражено на рисунке 6. 69 68 67 66 65 64 63 62 61 Здоровые ФВ,% ПМК 1 ст. ПМК 2 ст. ПМК 3 ст. Рисунок 6. Особенности изменения фракции выброса (ФВ) у больных с различной степенью пролабирования митрального клапана по данным Эхо-КГ Несмотря на отсутствие отклонений ФВ при ПМК от нормальных значений (все показатели превышают 60%), в ходе исследования получены данные, 60 свидетельствующие о наличии тенденции к ее прогрессирующему уменьшению с увеличением степени ПМК. Так, уже при ПМК I степени наблюдается уменьшение ФВ на 2%, а у больных с ПМК III степени ФВ снижена на 6,2% по сравнению со здоровыми (p>0,5). На основании полученных результатов можно предположить, что ПМК второй и, особенно, третьей степени является одним из причинных факторов гемодинамической перегрузки левого желудочка сердца и, в известной мере, нарушения его сократительной способности, которая в дальнейшем может привести к нарушениям функционирования аппарата кровообращения, в частности, к развитию сердечной недостаточности. При этом следует обратить особое внимание на увеличение размеров левого предсердия при ПМК III степени на 30%, тогда как у больных с ПМК I и II степени данный показатель не отличался от контрольных значений. Одним из распространенных осложнений ПМК является митральная регургитация различной степени выраженности, регистрируемая с помощью допплеровского исследования кровотока. Удалось отметить наличие взаимосвязи между уровнем митральной регургитации у больных с ПМК и степенью пролабирования митральных створок. Так, у больных с первой степенью пролабирования митральная регургитация оказалась выраженной незначительно (струя крови проникала в полость левого предсердия менее, чем на 2 см), а при второй и третьей степенях ПМК регургитирующий поток преодолевал полость левого предсердия более, чем на половину его длины у 64 больных (88,9%), реже он достигал его задней стенки - 8 (11,1%) больных. Следует особо подчеркнуть, что у большинства больных (76 человек, 72,4%) в сочетании с пролабированием митрального клапана встречались иные малые аномалии сердца (МАС) в виде аномально расположенных хорд левого желудочка (АРХЛЖ) у 37 обследованных, пролапса трикуспидального клапана (ПТК) у 51 больного, открытого овального окна (ООО) в 3 случаях. Последние сочетались с ПМК в различных комбинациях, что является подтверждением не 61 только наличия, но и выраженности синдрома соединительнотканной дисплазии сердца. Таким образом, в результате эхокардиографического исследования больных с ПМК у большинства выявлены существенные изменения внутрисердечной гемодинамики, проявляющиеся снижением фракции выброса и увеличением объемных параметров левого желудочка и левого предсердия. Нарушения функции левого желудочка, сопровождающиеся увеличением его массы, оказались более выраженными у больных с ПМК II и III степени. 62 3.4. Результаты суточного мониторирования ЭКГ у лиц с ПМК У больных с пролапсом митрального клапана часто встречаются нарушения ритма и проводимости сердца, что подтверждает проведенное исследование ЭКГ. Однако последнее не дает возможности их детального изучения. Несмотря на достаточное количество проведенных исследований, посвященных рассмотрению дизритмий при соединительнотканной дисплазии, представилось целесообразным изучить протекающей с ПМК, результаты суточного ЭКГ- мониторирования у лиц с ПМК с целью последующего их сопоставления с данными иммунологического обследования больных. В связи с тем, что у пациентов с ПМК часто наблюдаются отклонения от средних значений частоты сердечных отклонений (ЧСС) (синдром тахи-, брадикардии), была произведена оценка изменений ЧСС в течение суток, результаты которой представлены в таблице 3. Таблица 3 Анализ частоты сердечных сокращений у обследованных с ПМК и у здоровых лиц по данным холтеровского мониторирования ЭКГ М (95% ДИ) Показатель холтеровского мониторирования Средняя ЧСС Днем Средняя ЧСС ночью Минимальная ЧСС за сутки Максимальная ЧСС за сутки Частота сердечных сокращений (ЧСС), уд. в мин. Здоровые (n=20) 77,4 (72,3 – 82,5) 57,8 (52,9 – 62,7) 53,1 (49,1 – 57,1) 95,6 (87,9 – 103,3) Больные с ПМК (n=63) 80,1 (76,5 – 83,7) 62,9 (59,5 – 66,3) 44,8 (41,5 – 48,1) 138,4 (129,5 – 147,3) Р >0,05 <0,02 <0,001 <0,001 Примечание: р – достоверность различий показателей в группе больных с ПМК и здоровых лиц. 63 Как видно из приведенных в таблице 3 данных, у лиц с ПМК отмечалось увеличение средней ЧСС в дневные часы по сравнению с контрольной группой на 7,2% и увеличение средней ЧСС в ночное время на 10,96% (р<0,02), что согласуется с данными литературы [11, 12]. Кроме того, минимальная частота сердечных сокращений в течение суток у больных с ПМК была ниже на 21,4%, чем у здоровых лиц, вместе с тем, максимальные цифры ЧСС за сутки у больных с ПМК превышали контрольные значения на 41,2%. На рисунке 7 показан имеющийся у больных с ПМК более широкий диапазон изменений значений частоты сердечного ритма в течение суток. 160 120 Здоровые Больные с ПМК 80 40 0 ЧСС мин., уд. в мин. ЧСС ЧСС ЧСС макс., ср. дн., ср. уд. в уд. в ночью, мин. мин. уд. в мин. Рисунок 7. Распределение значений ЧСС в течение суток у здоровых лиц и у больных с ПМК Произведен детальный анализ встречаемости изменений параметров холтеровского мониторирования ЭКГ у лиц с соединительнотканной дисплазией сердца, что представлено в таблице 4. 64 Таблица 4 Частота встречаемости изменений показателей холтеровского мониторирования ЭКГ у больных с ПМК и у здоровых лиц, абс. (%) Показатель холтеровского мониторирования Частота встречаемости р Здоровые лица (n=20) Лица с ПМК (n=63) - 5 (7,9%) - 9 (45,0%) 36 (57,1%) >0,05 Экстрасистолия высоких градаций - 3 (4,8%) - Суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия - 6 (9,5%) - Фибрилляция предсердий - 1 (1,6%) - 1 (5,0%) 18 (28,6%) <0,05 3 (15,0%) 43 (68,3%) <0,001 - 21 (33,3%) - 1 (1,6%) - 2 (3,2%) Желудочковая экстрасистолия, более 100 в сутки Наджелудочковая экстрасистолия Длительность более 0,45 с QT Нарушение процессов реполяризации желудочков Дисфункция синусового узла Синоатриальная блокада 2 степени Атриовентрикулярная блокада 1 степени Атриовентрикулярная 1 (1,6%) блокада 2 степени р – достоверность различий показателей между группой больных с ПМК и контрольной группой здоровых лиц. Выявлено, что у 7,9% лиц с ПМК встречаются желудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки и у 4,8% больных - экстрасистолии 65 высоких градаций по типу бигеминии, что не было зарегистрировано в контрольной группе. Наджелудочковая экстрасистолия наблюдалась у 57,1% лиц с ПМК и в 45,0% случаев в контрольной группе. Причем, наджелудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки встречались только у 8 лиц с ПМК (12,7% случаев). Обращала на себя внимание регистрация наджелудочковой экстрасистолии у здоровых преимущественно в ночные часы, часто в сочетании с брадикардией, а у больных с ПМК в дневное время при выполнении ими физических нагрузок. Приведенные данные указывают на относительную доброкачественность наджелудочковой экстрасистолии у здоровых лиц и определенную тяжесть риска этого варианта аритмического синдрома при дисплазии соединительной ткани. Также отмечена тенденция к удлинению интервала QT при ПМК. Среди больных с ПМК у 28,6% продолжительность интервала QT превышала 450 мс при том, что средняя продолжительность интервала в этой группе обследования (0,38±0,02) несколько превышала контрольные значения (0,35±0,02) при р<0,05. У больных с соединительнотканной дисплазией сердца значительно чаще встречаются отрицательные зубцы Т в отведениях V1-V2 по сравнению со здоровыми (68,3% и 15,0% соответственно). Существует предположение, что нарушения процессов реполяризации желудочков у больных с ПМК связаны с вегетативным дисбалансом в виде гиперсимпатикотонии и носит преходящий характер (исчезает при нагрузке) [170, 104, 243]. Среди обследованных дисфункция синусового узла (миграция водителя ритма – у 15 лиц, брадикардия – у 6 лиц) выявлена у 21 (33,3%) больного, что являясь причиной многих нарушений сердечного ритма, видимо, нередко обусловливает возникновение дизритмий и у определенного контингента больных с соединительнотканной дисплазией. Эпизоды наджелудочковой пароксизмальной тахикардии обнаружены у 9,5% обследованных с ПМК при их отсутствии у здоровых лиц. 66 Кроме того, у 6,3% больных с ПМК отмечено нарушение проводимости, проявившееся синоатриальной блокадой 2 степени, атриовентрикулярной блокадой 1 и 2 степени, что не зарегистрировано в контрольной группе. Данные холтеровского мониторирования ЭКГ подробно описывают особенности ритма и проводимости у больных с ПМК: отмечены изменения частоты сердечных сокращений, признаки синдрома слабости синусового узла, нарушения процессов реполяризации желудочков, выявлены преобладание частоты наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии и тенденция к удлинению интервала QT по сравнению со здоровыми лицами. 67 3.5 . Результаты исследования вегетативной нервной системы у больных с пролапсом митрального клапана Метод вариационной пульсометрии позволил выявить и оценить у больных с ПМК наличие признаков вегетативного дисбаланса, а также провести анализ направленности вегетативного тонуса. Показатели вариационной пульсометрии в группе больных с ПМК (75 обследованных) отличались от аналогичных показателей в группе здоровых лиц. Анализ полученных результатов показал наличие у больных симпатического с отдела ПМК преимущественного вегетативной нервной преобладания системы. Об тонуса этом свидетельствовало увеличение, по сравнению с контролем, амплитуды моды (А Мо) (48,0±0,09) (р<0,01), индекса вегетативного равновесия (ИВР) (259,72±28,57), вегетативного показателя ритма (ВПР) (4,64±1,91), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР) (75,56±18,92), индекса напряжения (ИН) (166,32±48,72) и, вместе с тем, уменьшение значений моды (Мо) (0,65±0,18) и вариационного размаха (ВР) (0,40±0,19). При этом повышенные значения ВПР и ИН указывали на развитие в организме синдрома напряжения регуляторных вегетативных и гуморальных систем. Наиболее существенные изменения, касавшиеся показателей вариационной пульсометрии, в частности, уровня увеличения амплитуды моды (р<0,01), представлены на рисунке 8 и рисунке 9. Следует отметить, что изменения вегетативного функционирования отмечены у 43 (57,3%) больных с ПМК, среди которых у 26 (34,7%) больных зарегистрирована симпатикотония, а у 17 (22,7%) – ваготония. По мнению ряда авторов повышенная вагусная активность может быть связана с компенсацией инициальной симпатикотонии [19, 318]. 68 280 240 200 160 Здоровые лица Лица с ПМК 120 80 40 0 А Мо, % ИВР, у.е. ПАПР, ИН, у.е. у.е. Рисунок 8. Некоторые показатели вариационной пульсометрии у больных с ПМК и у здоровых лиц с 0,8 0,7 0,6 0,5 Здоровые лица Лица с ПМК 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Мо ВР Рисунок 9. Сравнение значений моды (Мо, с) и вариационного размаха (ВР, с) у больных с ПМК и у здоровых лиц При проведении временного анализа сердечного ритма у больных с первичным ПМК выявлены признаки вегетативного дисбаланса с тенденцией к преобладанию симпатических влияний. О наличии симпатикотонии свидетельствовали отклонения значений соответствующих показателей. Так, показатель SDNN (стандартное отклонение усредненных интервалов RR) у группы больных с ПМК (150,44±18,2) увеличен на 23% по сравнению с контрольной группой здоровых лиц (122,31±11,6), а значения rMSSD (показатель межинтервальных различий) (37,32±5,4) и pNN50 (процент случаев, в которых разница между длительностью последовательных NN интервалов превышает 50 69 мс, от общего количества последовательных пар интервалов NN) (11,6±2,7) уменьшены соответственно на 13,8% и 29,3% по сравнению с контролем (43,4±3,8; 16,4±2,9). Полученные результаты отображены на рисунке 10. 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Здоровые лица Больные с ПМК SDNN, мс rMSSD, pNN50,% мс Рисунок 10. Показатели временного анализа ВСР в группе здоровых лиц и больных с ПМК При спектральном анализе вариабельности сердечного ритма удалось выявить увеличение доли низких частот (LF) у больных с ПМК (1824±167) на 27,6% по сравнению со здоровыми (1430±223). Достоверных различий в значениях мощности высоких частот (HF) при ПМК (521,14±85) и у здоровых лиц (524±112) не обнаружено. Вместе с тем, соотношение низких и высоких частот (LF/HF) при ПМК (3,5±1,47) на 29,6% выше этого показателя в группе контроля (2,7±1,1) (р<0,05), что, в свою очередь, также подтверждает сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатического влияния. Полученные результаты отображены на рисунке 11. 70 мс2 2000 Здоровые лица 1600 1200 800 Больные с ПМК 400 0 LF HF Рисунок 11. Показатели спектрального анализа ВСР в группе здоровых лиц и больных с ПМК Таким образом, в результате проведенного исследования установлено наличие вегетативной дисфункции у больных с ПМК. Полученные данные позволяют заключить, что выявляемая дисфункция вегетативной нервной системы отличается преобладанием симпатикотонии. При этом следует отметить вариабельность регулирующих вегетативных воздействий, по-видимому, находящихся в ассоциативных взаимоотношениях с клиническими проявлениями первичного пролапса митрального клапана. 71 3.6. Результаты лабораторного иммунологического исследования и сопоставление полученных данных с клиническими проявлениями у больных с пролапсом митрального клапана С помощью лабораторного иммунологического обследования больных с ПМК удалось выявить характерные особенности гуморального, клеточного, аутоколлагенового иммунитета и цитокинового статуса. При оценке содержания фракций иммуноглобулинов A, M, G у 90 больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии отмечено снижение среднего уровня иммуноглобулина А на 2,0 (1,6 – 2,4) мг/мл или в 2,3 раза и иммуноглобулина М на 0,86 (0,56 – 1,16) мг/мл или в 1,5 раза в сыворотке крови по сравнению с контрольными значениями (p<0,001). Кроме того, у 17 (18,9%) больных выявлено уменьшение уровня сывороточного иммуноглобулина А (Ig A) и у 8 (8,9%) сниженные значения иммуноглобулина M (Ig M). Вместе с тем концентрация сывороточного иммуноглобулина G (Ig G) у больных с ПМК выше на 1,85 (0,02 – 3,67) мг/мл, чем у обследованной группы здоровых лиц (p<0,05). Приведенные данные продемонстрированы в таблице 5 и на рисунке 12. Таблица 5 Показатели гуморального иммунитета у больных с ПМК и у здоровых лиц М (95% ДИ) Показатель Ig A, мг/мл Ig M, мг/мл Ig G, мг/мл Здоровые лица (n=20) 3,60 (3,21 – 3,99) 2,61 (2,34 – 2,88) 10,69 (9,26 – 12,11) Больные с ПМК (n=90) 1,60 (1,39 – 1,81) (p<0,001) 1,75 (1,59 – 1,90) (p<0,001) 12,54 (11,89 – 13,19) (p<0,05) Примечание: р – статистически значимое различие значений между группой больных с ПМК и здоровыми лицами. 72 мг/мл 14 12 10 Здоровые лица 8 6 Больные с ПМК 4 2 0 Ig A Ig M Ig G Рисунок 12. Показатели гуморального иммунитета у больных с ПМК и у здоровых лиц Как известно, иммуноглобулины играют существенную роль в обеспечении противовирусного и антибактериального иммунитета. Более того, иммуноглобулины М синтезируются в основном при первичном иммунном ответе и появляются после непосредственного антигенного раздражения. Иммуноглобулины G реагируют не только на вновь поступившие инфекционные агенты, но и на циркулирующие в крови в течение длительного времени, тем самым предупреждая повторное возникновение инфекционного заболевания. В свою очередь, иммуноглобулины класса А, играя роль в развитии острой воспалительной реакции, обладают мощной противовирусной активностью, а также участвуют в защите (преимущественно слизистых оболочек) от инфекций бактериальной природы [185]. Учитывая функциональное значение изучаемых фракций иммуноглобулинов, представилось целесообразным выделить группы больных по частоте заболеваемости инфекциями верхних дыхательных путей, ЛОР- органов и склонности к хронизации инфекционного процесса: I группу составили больные ПМК с заболеваемостью ОРВИ за период одного календарного года в количестве 2-3 случаев, II – в количестве 4-5 раз в год, III – до 6-8 раз в год, четвертую – больные, имеющие в анамнезе очаги хронической инфекции. Полученные результаты отражены в таблице 6. 73 Таблица 6 Особенности изменения показателей гуморального иммунитета у больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости инфекционной патологией за год и наличия очагов хронической инфекции М (95%ДИ) Показа Здоровые тель лица (n=20) Группы обследованных с ПМК с различной частотой заболеваемости в год 2-3 раза в 4-5 год (n=43) раз в 6-8 раз в год год (n=30) Хронические (n=17) инфекции в анамнезе (n=44) Ig A, 3,60 мг/мл Ig M, 2,61 мг/мл Ig (3,21 – 3,99) (2,34 – 2,88) G, 10,69 мг/мл 1,86 * 1,35* 1,05* 1,17* (1,48 – 2,23) (0,96– 1,75) (0,61 – 1,49) (0,83 – 1,5) 2,11* 1,72* 1,71* (1,94 – 2,27) (1,18– 1,89) (1,28 – 2,16) (1,32 – 2,09) 13,11** 11,5 12,2 (10,1– 12,98) (11,1 – 13,3) 1,54* 11,68 (9,26 – 12,11) (12,33–13,9) (9,98-13,39) Примечание: * - статистически значимое различие значений между отдельной группой больных с ПМК и здоровыми лицами р<0,001, ** статистически значимое различие значений между отдельной группой больных с ПМК и здоровыми лицами р<0,01. Из представленных данных прослеживается взаимозависимость снижения уровня сывороточных иммуноглобулинов А и М от частоты случаев инфекционных заболеваний в год и наличия очагов хронической инфекции у больных с ПМК. Обнаружено, что с учащением среднегодовой заболеваемости уменьшается содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов А и М. При этом, выявленный низкий средний уровень изучаемых фракций иммуноглобулинов в 74 случае имеющегося хронического заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов практически совпадает с таковыми при частой инфекционной заболеваемости. Вместе с тем, достоверное повышение уровня сывороточного иммуноглобулина G выявлено только у группы больных со средней заболеваемостью 2-3 раза за год. Изменения уровней в сыворотке крови Ig A и Ig M у больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости инфекционной патологией за год и наличия очагов хронической инфекции представлены на рисунке 13. мг/мл 2,5 2 1,5 Ig A IgM 1 0,5 0 2-3 раза 4-5 раз 6-8 раз Частота заболеваемости Очаги хронической инфекции Рисунок 13. Особенности изменения показателей гуморального иммунитета у больных с ПМК в зависимости от частоты заболеваемости инфекционной патологией в год и наличия очагов хронической инфекции Вместе с тем, в ходе проведенного исследования какой-либо взаимосвязи между степенью пролабирования митральных створок и уровнем сывороточных иммуноглобулинов не выявлено. Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости у больных с ПМК хронических инфекционных заболеваний и обусловленной этим активацией синтеза провоспалительных цитокинов, представилось целесообразным провести количественную оценку содержания у лиц с ПМК таких цитокинов, как провоспалительный интерлейкин-6 (ИЛ-6) и противовоспалительный 75 интерлейкин-10 (ИЛ-10), функциональная активность которых при ПМК остается недостаточно изученной. Установлено, что из 62 обследованных у 24 (38,7%) имелся повышенный уровень сывороточного ИЛ-10. Более того, отмечена тенденция увеличения содержания ИЛ-10 у больных с ПМК при наличии иных малых аномалий сердца (МАС), таких как пролапс трикуспидального клапана, открытое овальное окно, аномально расположенная хорда левого желудочка. При этом средний уровень концентрации ИЛ-10 у лиц с ПМК в сочетании с другими МАС превышал контрольные значения в 1,4 раза (р<0,05). Вместе с тем, содержание ИЛ-6 у больных с ПМК не отличалось от его уровня у здоровых лиц. Полученные данные отражены в таблице 7 и на рисунке 14. Таблица 7 Результаты определения интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) у больных с ПМК и у здоровых лиц М (95% ДИ) Показатель, пг/мл ИЛ-10 Здоровые Все больные с ПМК лица Больные с ПМК Больные с ПМК и иными (n=20) (n=20) МАС (n=42) 10,42 11,84 14,34 (9,68 – 11,15) (9,67 – 14,01) (11,09 – 17,59) p<0,05 ИЛ-6 6,22 6,16 6,69 (5,96 – 6,47) (5,34 - 6,98) (6,08 – 7,29) Примечание: р – статистически значимое различие значений между отдельной группой больных и здоровыми лицами. 76 пг/мл 16 14 12 Здоровые 10 8 Больные с ПМК и МАС 6 4 2 0 ИЛ-10 Рисунок 14. Содержание цитокина ИЛ-10 в сыворотке крови здоровых лиц и больных с ПМК и иными МАС В ходе исследования представилось возможным проанализировать наличие взаимосвязи между содержанием ИЛ-10 у больных с ПМК и частотой случаев инфекционных заболеваний в год. Оказалось, что уровень изучаемого цитокина в сыворотке крови понижался с уменьшением частоты заболеваемости. Так, у пациентов, отмечающих более трех случаев болезни в год, содержание ИЛ-10 в 1,3 раза выше (12,6±3,37 пг/мл) его концентрации при более редкой заболеваемости (16,42±1,6 пг/мл) при (p<0,05). Можно предположить, что повышенный уровень ИЛ-10 в данной ситуации носит приспособительный характер в качестве защитной реакции регуляторных ресурсов организма, направленной на подавление воспалительного процесса представлены на рисунке 15. инфекционного генеза. Выявленные данные 77 пг/мл 20 15 10 ИЛ 10 5 0 2-3 случая в год более 3 случаев в год Рисунок 15. Содержание интерлейкина-10 в сыворотке крови у больных с ПМК в зависимости от частоты случаев ОРВИ в год Обращали на себя внимание выявленные различия в концентрации ИЛ-10 у больных с разной степенью пролабирования митрального клапана, проявляющиеся тенденцией повышения содержания этого противовоспалительного цитокина с увеличением выраженности ПМК, что, вероятно, связано с компенсаторным подавлением мезенхимального воспаления (рисунок 16). ПМК III ст. ПМК II ст. ИЛ-10 ПМК I ст. 0 5 10 15 пг/мл Рисунок 16. Содержание ИЛ-10 при различной степени выраженности ПМК Выявленный цитокиновый дисбаланс при ПМК свидетельствует об имеющихся нарушениях в регуляторном звене иммунитета, подчеркивая роль отдельных интерлейкинов в генезе определенных клинических проявлений у обследованных больных. 78 Нарушенный метаболизм коллагена является важнейшим компонентом органных и системных дисфункций у большинства больных с соединительнотканной дисплазией, кардиальным проявлением которой является ПМК. Возникающий при коллагеновом обмене иммунный ответ в виде циркулирующих типоспецифических аутоантител (в целом, физиологический процесс элиминации продуктов жизнедеятельности соединительнотканных структур) отражает уровень активности иммунной системы, степень ее снижения или формирования аутоиммунных феноменов и персистирующих иммунных реакций, что указывает в условиях патологии на вовлеченность в процесс отдельных типов коллагена [239]. В ходе исследования представилось возможным оценить состояние аутоколлагенового иммунитета путем определения сывороточного уровня аутоантител к коллагену I типа (ААТ к коллагену I типа) у 62 больных с ПМК. Установлено, что у больных с ПМК I степени уровень ААТ к коллагену I типа не отличался от контрольных значений. Вероятно, нормальный уровень этого показателя в данной ситуации обусловлен отсутствием значимых нарушений метаболизма соединительной ткани и «дефектов» иммунной системы. Между тем, у 25,8% больных (16 обследованных) со II, III степенью ПМК наблюдалось увеличение концентрации ААТ к коллагену I типа. В ходе исследования больные с ПМК разделены на 4 группы: больные с ПМК I степени (12 человек), больные с ПМК II степени (42 человека), больные с ПМК III степени (8 человек), больные с ПМК II, III степени в сочетании с иными МАС (60 человек). При этом выявлено, что средний уровень ААТ I типа у лиц с ПМК III степени и при сочетании ПМК с другими МАС превышал контрольные значения более, чем в 2 раза (p<0,02). При дальнейшем более подробном сопоставлении сывороточного уровня ААТ к коллагену I типа с различной степенью пролабирования митральных створок обнаружено наличие статистически значимой взаимосвязи между содержанием ААТ I типа и объемными параметрами левого желудочка, имеющими тенденцию к увеличению со степенью ПМК. Так, с увеличением 79 значений КДО и КДР ЛЖ (r=0,4; p<0,05), КСО и КСР ЛЖ (r=0,5; p<0,01) повышается уровень ААТ I типа у больных с ПМК. Таблица 8 Уровень аутоантител к коллагену I типа у больных с ПМК и у здоровых лиц М (95% ДИ) Показа- Здоровые ПМК I ПМК II ПМК III ПМК II, III тель лица степени степени степени степени (n=20) (n=12) (n=42) (n=8) сочетании с в иными МАС (n=60) ААТ к коллаген 0,36 0,36 0,59 0,78* 0,73* (0,26-0,45) (0,24-0,49) (0,20-0,98) (0,5 – 1,06) (0,51- 0,96) у I типа, нг/мл Примечание: * – статистически значимое различие значений между отдельной группой больных с ПМК и здоровыми лицами р<0,02. Вместе с тем, выявлены взаимосвязи между содержанием ИЛ-10 и ААТ к коллагену I типа у больных с ПМК. Так, с увеличением уровня ИЛ-10 в сыворотке крови уменьшалось содержание ААТ к коллагену I типа, что соответствует умеренной обратной корреляционной связи (r= - 0,4, р<0,02). Возможно, повышение концентрации ИЛ-10 носит в данном случае компенсаторный характер, направленный на подавление выработки аутоантител к коллагену, активности их действия на соединительнотканные структуры и угнетение мезенхимального воспаления. Кроме того, обнаружено, что с увеличением ААТ I типа уменьшается уровень сывороточного Ig M (r= - 0,5; p<0,01), что, возможно, связано с влиянием аутоиммунных реакций, участвующих в процессах деградации коллагена при ПМК, направленных и на подавление гуморального иммунитета. 80 Полученные публикациями и результаты согласуются подчеркивают с единичными имеющимися характерные особенности метаболизма соединительной ткани, в частности при ПМК с соединительнотканной дисплазией. Дальнейшее обследование 20 больных с ПМК выявило характерные тенденции функциональных изменений Т-клеточного звена иммунитета. В сыворотке крови больных с ПМК определяли содержание CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-лимфоциты хелперы), CD8+ (Т-лимфоциты цитотоксические), CD16+ (натуральные киллеры), CD19+ (В-лимфоциты), CD4/CD8 (иммунорегуляторный индекс) методом иммунофенотипирования. Установлены незначительные отклонения от нормальных значений среднего уровня CD16+ в виде незначительного уменьшения (0,14*10 9/л при норме 0,15 – 0,6*109/л) и иммунорегуляторного индекса в виде некоторого повышения (1,56 при норме 1 – 1,5). У 40,0% больных выявлено повышение уровня CD 8+ лимфоцитов, у 30,0% - увеличение иммунорегуляторного индекса. Изменение среднего уровня CD16+ лимфоцитов установлено у 60,0% обследованных, причем у 2/3 из них отмечено сочетание относительно низкого содержания натуральных киллеров и высокой концентрации сывороточного ИЛ10. Это сочеталось с относительно высокой среднегодовой заболеваемостью ОРВИ (4 и более случая в год) у 9 (45%) больных. На основе полученных данных можно судить о тенденции определенных изменений Т-клеточного иммунитета у больных с соединительнотканной дисплазией. Выявленные изменения свидетельствуют об имеющемся дисбалансе в клеточном звене иммунитета у больных с ПМК. Вполне вероятно, эти проявления носят первичный характер. Нельзя отрицать, что они являются ответной реакцией иммунной системы на изменение других факторов иммунного статуса. Таким образом, выявленные особенности гуморального, клеточного, коллагенового иммунитета и цитокинового статуса характеризуют особенности иммунного статуса у больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии. 81 Выявленные характерные сдвиги иммунологических показателей находятся в определенной зависимости от степени пролабирования митрального клапана, сочетания ПМК с другими МАС (аномально расположенная хорда левого желудочка, пролапс трикуспидального клапана, открытое овальное окно), а также частоты заболеваемости ОРВИ и наличия очагов хронической инфекции в организме. Найденные особенности иммунного статуса подтверждают первичный характер иммунных нарушений при ДСТ и позволяют отнести больных с ПМК к группе повышенного риска возникновения заболеваний, связанных с иммунным дисбалансом, что говорит о необходимости проведения этой категории больных (при наличии особых показаний) специализированного иммунологического обследования, направленного на выявление каких-либо нарушений и назначение при необходимости комплексного адекватного лечения. 82 Результаты изучения феномена ауторозеткообразования у больных с 3.7. пролапсом митрального клапана Изучение феномена ауторозеткообразования (АРО) позволило выявить ряд особенностей межклеточных взаимодействий в периферической крови у больных с пролапсом митрального клапана (ПМК) при соединительнотканной дисплазии (ДСТ). Проведено обследование 76 больных с ПМК, в результате которого обнаружено значительное увеличение количества ауторозеток, особенно с экзоцитарным лизисом эритроцитов, в периферической крови (33,7±15,3 на 100 лейкоцитов) по сравнению со здоровыми лицами (0,75±0,7 на 100 лейкоцитов) при р<0,05. При этом ауторозетки в количестве от 10 до 20 на 100 клеток обнаружены лишь у 10 (13,2%) обследованных, а у 66 (86,8%) больных с соединительнотканной дисплазией зарегистрировано 20 розеткообразующих клеток (РОК) и более с заметным преобладанием нейтрофильных ауторозеток (79,63±8,41%), большинство которых представляли нейтрофильные ауторозетки (НАР) с экзоцитарным лизисом (79,81±12,6%). В свою очередь, моноцитарные ауторозетки (МАР) составили 20,24±8,34%, среди них розеткообразующих моноцитов с экзоцитарным лизисом зарегистрировано 45,78±26,75%. Рисунок 17 иллюстрирует активность эндогенного процесса АРО в периферической крови у больных с ПМК при ДСТ. 83 Количество РОК на 100 лейкоцитов НАР с лизисом 20 15 НАР без лизиса 10 МАР с лизисом 5 0 Виды РОК МАР без лизиса Рисунок 17. Количество РОК на 100 лейкоцитов у больных с ПМК В данном исследовании лица с ПМК были разделены на три группы в зависимости от степени пролабирования митрального клапана: первую группу составили больные с I степенью ПМК, вторую – больные со II степенью ПМК, третью – больные с III степенью пролабирования створок митрального клапана. В каждой из групп проводился подсчет РОК на 100 лейкоцитов. Важно отметить, что с увеличением степени пролабирования митральных створок увеличивается количество ауторозеток в периферической крови. Причем, среднее количество РОК у больных с ПМК II степени (2 группа) превышает таковое у больных с ПМК I степени (1 группа) в 1,6 раза, у больных с ПМК III степени (3 группа) число ауторозеток также несколько больше, чем у лиц второй группы (3%). Кроме того, выявлено, что количество РОК повышается с увеличением ММЛЖ (r=0,3; p<0,02) и ОМЛЖ (r=0,4; p<0,05), что подтверждает наличие взаимосвязи между активностью процесса эндогенного АРО и степенью ПМК. Полученные данные отображены в таблице 9 и на рисунке 18. 84 Таблица 9 Количество розеткообразующих клеток (РОК) на 100 лейкоцитов в периферической крови у здоровых и у больных с различной степенью пролабирования митрального клапана М (95% ДИ) Группы обследованных Показатель Здоровые АР НАР МАР ПМК I ПМК II ПМК III степени степени степени 0,7 23,5* 38,4* 40,3 (0,4 – 1,0) (17,1 – 29,9) (31,4 – 45,4) (32,0 – 48,6) 0,6 20,4* 30,5* 32,8 (0,4 – 0,8) (14,7 – 26,1) (25,0 – 36,0) (24,5 – 41,1) 0,1 3,1* 7,9* 7,5 (0,0 – 0,2) (2,2 – 4,0) (6,0 – 9,8) (5,4 – 9,6) Примечание: * – достоверность межгрупповых различий показателей р<0,01. Кол-во РОК на 100 лейкоци тов 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 АР НАР МАР ПМК I ст. ПМК II ст. ПМК III ст. Рисунок 18. Активность процесса АРО у больных с различной степенью ПМК (I – III) 85 Синдром ДСТ является проявлением генерализованного наследственного изменения соединительной ткани или дефектного эмбриогенеза клеточных колоний и предполагает наличие у больных с ПМК других проявлений нарушения соединительнотканных структур сердца [102]. В литературе имеются данные, указывающие на наличие взаимосвязи ПМК с другими малыми аномалиями сердца (МАС), такими как пролапс трикуспиального клапана (ПТК), пролабирование клапанов аорты и легочного ствола, дилатация правого атриовентрикулярного отверстия, ствола легочной артерии и синусов Вальсальвы, неправильное распределение хорд передней митральной створки [77, 78, 270]. В связи с этим представилось целесообразным определить интенсивность АРО у больных с ПМК и у больных с ПМК, сочетающимся с другими МАС. Все обследованные были разделены на две группы: первую группу составили больные с изолированным ПМК, вторую – больные с ПМК и другими МАС (ПТК, открытое овальное окно, аномально расположенные хорды левого желудочка). В результате исследования было установлено, что у лиц второй группы среднее количество РОК на 100 лейкоцитов достоверно выше (35,19±15,6), чем у лиц первой группы (26,9±8,5) при р<0,05. Уровень НАР (29,1±4,2) в группе ПМК в сочетании с иными МАС также превышает данный показатель в группе больных с ПМК при отсутствии МАС (23,2±4,5) (р<0,05). Полученные результаты продемонстрированы на рисунке 19. Количество РОК на 100 лейкоцитов 40 35 30 25 20 15 10 5 0 АР НАР МАР ПМК ПМК и МАС Рисунок 19. Выраженность процесса эндогенного АРО у больных с ПМК и у больных с ПМК в сочетании с иными МАС 86 Кроме того, получены данные, свидетельствующие об имеющейся обратной корреляционной показателями взаимосвязи гуморального между выраженностью иммунитета, феномена заключающейся в АРО и уменьшении сывороточных уровней Ig A и Ig M с увеличением РОК в периферической крови больных с ПМК (r= - 0,6; p<0,001; r=- 0,5; p<0,001). Вероятно, процесс эндогенного АРО ассоциируется с иммунологическими реакциями, влияющими на реализацию первичного иммунного ответа, в котором значительную роль играют Ig A и Ig M. Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что у лиц с ДСТ активность процесса эндогенного ауторозеткообразования значительно превышает нормальные значения этого феномена (р<0,05). При этом среди общего количества ауторозеткообразующих лейкоцитов преобладали нейтрофильные ауторозетки с экзоцитарным лизисом. Вместе с тем, выявлена зависимость активности эндогенного АРО от степени пролабирования створок митрального клапана и от сочетания ПМК с другими МАС. Последнее совпадало с выраженностью многообразных проявлений соединительнотканной дисплазии. На основании полученных результатов можно предположить, что феномен ауторозеткообразования можно рассматривать в качестве дополнительного неспецифического признака ПМК, обусловленного дисплазией соединительной ткани. 87 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Одним из наиболее распространенных кардиальных проявлений ДСТ является ПМК, называемый в этом случае первичным или идиопатическим. Известно, что идиопатический ПМК является проявлением генерализованного нарушения структуры и функции соединительной ткани, что обусловливает многообразие его клинических проявлений в связи с вовлечением в патологический процесс различных систем организма. В литературе описаны развивающиеся при этом нарушения со стороны сердечно-сосудистой, вегетативной нервной и дыхательной систем, опорно-двигательного аппарата, кожи, системы гемостаза, психической сферы. При этом подчеркивается значительная вариабельность кардиальных и гемодинамических проявлений ПМК при соединительнотканной дисплазии, что обосновывает необходимость их дальнейшего изучения [12, 262, 267]. В течение двух последних десятилетий заметно возрос интерес к выяснению особенностей иммунологического статуса у больных с ДСТ. Изучение иммунного статуса, обнаружение иммунологических сдвигов во многом облегчает понимание механизмов определенных клинических проявлений ПМК, в частности, предрасположенности к частым респираторным вирусным инфекциям и хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Несмотря на появление работ, направленных на изучение иммунного дисбаланса при ДСТ, сведений об иммунологических изменениях при ПМК получено недостаточно, а характер получаемых результатов, особенно во взаимосвязи с кардиальными проявлениями, остается далеко неоднозначным [188, 134, 197, 231, 186, 238, 239, 242, 173, 198, 294, 329, 331, 360]. Кроме того, хотя в литературе и описаны гемические нарушения при ДСТ, какие-либо сведения о процессе эндогенного ауторозеткообразования (АРО) в периферической крови как общей иммунологической реакции организма при ПМК полностью отсутствуют. Однако своевременное распознавание особенностей и тяжести иммунологических расстройств у лиц с ПМК при ДСТ 88 будет способствовать наиболее оптимальному лечению и повышению качества жизни данной категории больных. Клиническое обследование больных с первичным ПМК позволило обнаружить широкий спектр жалоб, характерных для лиц с данной патологией: кардиалгии разной степени выраженности (90,5% обследованных), одышку в покое и при физической нагрузке, эпизоды сердцебиения и перебоев в работе сердца (69,5% больных), преходящие нарушения зрения и речи, проявления астено-невротического синдрома в виде частого головокружения, приступов головной боли, пресинкопальных и синкопальных состояний, общей слабости, ощущения снижения работоспособности, плохой переносимости физической нагрузки. Помимо перечисленных жалоб у многих больных с первичным ПМК отмечалась сравнительно частая заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) по сравнению со здоровыми. Почти у половины из них установлена средняя заболеваемость ОРВИ до 2-3 раз в год. Повышение среднегодовой заболеваемости до 4-5 раз в год выявилось у 27,6% больных, а у 17,1% обследованных отмечалась еще более высокую частоту заболеваемости ОРВИ (6-8 раз в год и более). Значительная часть обследованных (41,9%) страдала хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, такими как хронический гайморит, хронический ринит, хронический тонзиллит, хронический фарингит. При этом больные, страдающие ОРВИ до 6-8 случаев в год, чаще других предъявляли жалобы на сердцебиение, одышку (p<0,01), кардиалгии (p<0,05). При объективном обследовании больных с идиопатическим ПМК обращало на себя внимание преобладание среди обследованных астенического типа конституции (72,4%), высокорослости (36,2%) с пониженной массой тела. При осмотре области сердца у 81 (77,1%) больного с ПМК визуализировался верхушечный толчок, расположенный на 2-3 см кнутри от левой срединноключичной линии в V или VI межреберьях. Конфигурация сердца у этих лиц имела «капельную» форму. При аускультации сердца у 57,1% больных с ПМК выслушивались систолический шум и щелчок, в остальных случаях отмечался 89 вариабельный систолический шум и экстратон. Характерной особенностью аускультативных проявлений была их нестабильность в процессе обследования. В результате проведенного электрокардиографического обследования обнаружено, что более чем у 2/3 больных с ПМК встречаются различного рода изменения. У 64,8% обследованных, преимущественно у лиц с астенической формой грудной клетки, определялось вертикальное направление электрической оси сердца, что является одним из конституциональных признаков ДСТ. Довольно часто (в 22,9% случаев) регистрировались изменения, связанные с нарушениями сердечного ритма, проявляющиеся наджелудочковой у 17,1% и желудочковой экстрасистолией у 4,8% больных, фибрилляцией предсердий у 0,95% обследованных. Аритмии, связанные с изменением функции автоматизма синусового узла на ЭКГ покоя, были выявлены у 14,3% больных. Вместе с тем, нарушения функции проводимости отмечены у 35,3% лиц с ПМК. Так, атриовентрикулярная блокада I степени выявлена у 0,95% больных, неполная блокада правой ножки пучка Гиса зарегистрирована у 20,0% обследованных, блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса – у 2,9% больных, нарушения внутрижелудочковой проводимости выявлены у 7,6%, WPW-синдром у 3,8% обследованных. Синдром ранней реполяризации желудочков отмечен у 11,4% больных с ПМК. В ходе исследования выявлены нарушения процессов реполяризации у 41% больных. Помимо перечисленных отклонений ЭКГ, у больных с ПМК найдены изменения интервала QT, проявляющиеся его удлинением или укорочением по сравнению с должными значениями (в 67,6% и 11,4% случаев соответственно). Выявлено, что у больных с ПМК продолжительность интервала QT превышала должные значения в среднем на 15,3% (p<0,01). Причем, у 38,1% обследованных последний был выше предельно допустимых значений на 10% и более (до 40%) (p<0,05). Вместе с тем, у 11,4 % лиц данный показатель не достигал должных параметров на 14,8%. Следует отметить выявленное наличие взаимосвязи между изменениями продолжительности интервала QT и частотой проявлений нарушений сердечного ритма. Так, у обследованных больных с ПМК с наджелудочковыми аритмиями 90 удлинение электрической систолы было незначительным (р<0,01). При наличии желудочковых экстрасистол значения QT имели тенденцию к явному удлинению по сравнению с должными значениями (р<0,001). Вместе с тем, какой-либо зависимости между укорочением QT и особенностями дизритмий выявить не удалось, что согласуется с данными литературы [155]. Кроме того, отсутствует взаимосвязь между изменениями длительности электрической систолы и нарушениями функции проводимости (r=0,18, р>0,1). В результате эхокардиографического исследования больных с ПМК у большинства выявлены существенные изменения внутрисердечной гемодинамики. У всех больных с ПМК было отмечено провисание створок митрального клапана в полость левого предсердия во время систолы желудочков не менее, чем на 3 мм. Среди обследованных лиц преобладали больные с ПМК II степени – 59 (56,2%) наблюдений, тогда как ПМК I степени выявлен у 33 (31,4%) больных, а III степень пролабирования – лишь у 13 (12,4%) больных. В результате исследования выявлено, что у больных с I степенью ПМК показатели Эхо-КГ мало отличались или не отличались вовсе от таковых в группе контроля. Тем не менее, с увеличением глубины прогиба створок митрального клапана значения изучаемых параметров претерпевали заметные существенные отклонения. Так, у больных со II степенью ПМК, составивших подавляющее большинство обследованных, отмечена тенденция к увеличению значений конечного диастолического размера (КДР) и конечного диастолического объема (КДО) левого желудочка (ЛЖ). Вместе с тем, у больных с ПМК III степени КДР ЛЖ превышал на 18% (p<0,002), а КДО – на 42,3% (p<0,005) соответствующие показатели у здоровых лиц. Вместе с тем, выявлена тенденция к увеличению значений конечного систолического размера (КСР) и конечного систолического объема (КСО) ЛЖ у больных со II степенью ПМК, когда как у больных с ПМК III степени наблюдалось увеличение данных параметров по сравнению с контролем на 9,98% (p<0,005) и 21,7% (p<0,001) соответственно. Кроме того, у больных с ПМК II степени отмечено увеличение массы миокарда левого желудочка на 17,1%, тогда как у больных с третьей степенью пролабирования митральных 91 створок почти в 2 раза (p<0,001). Значение объема миокарда левого желудочка также превышало контрольные значения у больных со II степенью ПМК на 22,5% и у больных с III степенью ПМК почти в 2 раза (p<0,001). Заметное увеличение названных параметров у лиц с ПМК, вероятно, обусловлено наличием митральной регургитации и объемной перегрузки левого желудочка в период диастолы. Помимо указанных параметров существенно претерпевали изменения значения ударного объема, увеличиваясь на 7,6% и 55,9% (p<0,001) у лиц со II и III степенью ПМК соответственно. Также у всех больных с ПМК наблюдалась тенденция к снижению фракции выброса левого желудочка. На основании полученных результатов можно предположить, что ПМК второй и, особенно, третьей степени является одним из причинных факторов гемодинамической перегрузки левого желудочка сердца и, в известной мере, нарушения его сократительной способности, которая в дальнейшем может привести к нарушениям функционирования аппарата кровообращения, в частности, к развитию сердечной недостаточности. При этом следует обратить особое внимание на увеличение размеров левого предсердия при ПМК III степени на 30%, тогда как у больных с ПМК I и II степени данный показатель не отличался от контрольных значений. Одним из распространенных осложнений ПМК является митральная регургитация различной степени выраженности, регистрируемая с помощью допплеровского исследования кровотока. Удалось отметить наличие взаимосвязи между уровнем митральной регургитации у больных с ПМК и степенью пролабирования митральных створок. Так, у больных с первой степенью пролабирования митральная регургитация оказалась выраженной незначительно (струя крови проникала в полость левого предсердия менее, чем на 2 см), а при второй и третьей степенях ПМК регургитирующий поток преодолевал полость левого предсердия более, чем на половину его длины у 88,9% больных, реже он достигал его задней стенки (11,1% случаев). Наряду с найденными особенностями не остается без внимания тот факт, что у большинства больных (в 72,4% случаев) встречались иные МАС в виде АРХЛЖ, ПТК, ООО, которые сочетались с ПМК в различных комбинациях, что является 92 подтверждением наличия и выраженности синдрома соединительнотканной дисплазии сердца. Данные холтеровского мониторирования ЭКГ подробно описывают особенности ритма и проводимости, характерные для больных с ПМК. Выявлено, что у 7,9% больных с ПМК встречаются желудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки и у 4,8% - экстрасистолии высоких градаций по типу бигеминии, что не было зарегистрировано в контрольной группе. Наджелудочковая экстрасистолия наблюдалась у 57,1% лиц с ПМК и в 45,0% случаев в контрольной группе. Причем, наджелудочковые экстрасистолы в количестве более 100 в сутки встречались только у 12,7% лиц с ПМК. Также отмечена тенденция к удлинению интервала QT при ПМК. Среди больных с ПМК у 28,6% продолжительность интервала QT превышала 450 мс при том, что средняя продолжительность интервала в этой группе обследования (0,38 с±0,02) несколько превышала контрольные значения (0,35 с±0,02) при р<0,05. У больных с соединительнотканной дисплазией сердца значительно чаще (p<0,001) встречаются отрицательные зубцы Т в отведениях V1-V2 по сравнению со здоровыми (68,3% и 15,0% соответственно). Среди обследованных признаки дисфункции синусового наджелудочковой узла выявлены пароксизмальной у 33,3% тахикардии больных. обнаружены Эпизоды у 9,5% обследованных с ПМК при их отсутствии у здоровых. Кроме того, у 6,3% больных с ПМК отмечено нарушение проводимости, проявившееся синоатриальной блокадой 2 степени, атриовентрикулярной блокадой 1 и 2 степени. Кроме того, у обследованных больных отмечалось увеличение средней ЧСС в дневные часы по сравнению с контрольной группой на 7,2% и увеличение средней ЧСС в ночное время на 10,96% (р<0,02). Средние показатели ЧСС у больных с ПМК и у здоровых лиц имели значимые различия. Кроме того, минимальная частота сердечных сокращений в течение суток у больных с ПМК была ниже на 21,4% (p<0,001), чем у здоровых лиц, вместе с тем, максимальные цифры ЧСС за сутки у больных с ПМК превышали контрольные значения на 41,2% (p<0,001). 93 Анализ проведенной вариационной пульсометрии показал наличие у больных с ПМК преобладания тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. У лиц с ПМК наблюдалось увеличение, по сравнению с контролем, амплитуды моды (А Мо) (p<0,01), индекса вегетативного равновесия (ИВР), вегетативного показателя ритма (ВПР), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР), индекса напряжения (ИН) и, вместе с тем, уменьшение моды (Мо) и вариационного размаха (ВР), что свидетельствует о преимущественном преобладании симпатических влияний. Кроме того, повышенные значения ВПР и ИН указывают на развитие в организме синдрома напряжения регуляторных вегетативных и гуморальных систем. При проведении временного анализа сердечного ритма также у больных с первичным ПМК выявлены признаки вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатических влияний. О наличии симпатикотонии свидетельствуют отклонения значений соответствующих показателей. Так, показатель SDNN (стандартное отклонение усредненных интервалов RR) у группы больных с ПМК (150,44±18,2) увеличен на 23% по сравнению с группой здоровых лиц (122,31±11,6), а значения rMSSD (показатель межинтервальных различий) (37,32±5,4) и pNN50 (процент случаев, в которых разница между длительностью последовательных NN интервалов превышает 50 мс, от общего количества последовательных пар интервалов NN) (11,6±2,7) уменьшены соответственно на 13,8% и 29,3% по сравнению с контролем (43,4±3,8; 16,4±2,9). При спектральном анализе вариабельности сердечного ритма выявлено увеличение доли низких частот (LF) (1824±167) на 27,6% по сравнению со здоровыми (1430±223). Достоверных различий в значениях мощности высоких частот (HF) при ПМК (521,14±85) и у здоровых лиц (524±112) не обнаружено. Вместе с тем, соотношение низких и высоких частот (LF/HF) при ПМК (3,5±1,47) на 29,6% выше этого показателя в группе контроля (2,7±1,1) (р<0,05), что, в свою очередь, также подтверждает сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатического влияния. При оценке содержания фракций иммуноглобулинов A, M, G у больных с ПМК при ДСТ отмечено снижение среднего уровня Ig А на 2,0 (1,6 – 2,4) мг/мл 94 или в 2,3 раза и Ig М на 0,86 (0,56 – 1,16) мг/мл или в 1,5 раза в сыворотке крови по сравнению с контрольными значениями (p<0,001). Кроме того, у 18,9% больных наблюдалось уменьшение уровня сывороточного Ig А и у 8,9% сниженные значения Ig M. Вместе с тем концентрация Ig G у больных с ПМК выше на 1,85 (0,02 – 3,67) мг/мл, чем у обследованной группы здоровых лиц (p<0,05). В ходе исследования представилось целесообразным выделить группы больных по частоте заболеваемости инфекциями верхних дыхательных путей, ЛОР-органов и склонности к хронизации инфекционного процесса: первую группу составили больные с ПМК с заболеваемостью ОРВИ за период одного календарного года в количестве 2-3 случаев, вторую – в количестве 4-5 раз в год, третью – до 6-8 раз в год, четвертую – больные, имеющие в анамнезе очаги хронической инфекции. Выявлена взаимозависимость снижения уровня сывороточных Ig А и Ig М и частоты случаев инфекционных заболеваний в год и наличия очагов хронической инфекции у больных с ПМК (p<0,001). При этом выявленный низкий средний уровень изучаемых фракций Ig A и Ig M в случае имеющегося хронического заболевания верхних дыхательных путей и ЛОРорганов практически совпадал с таковыми при частой инфекционной заболеваемости. Вместе с тем, достоверное повышение уровня Ig G выявлено только у группы больных со средней заболеваемостью 2-3 раза за год (p<0,01). Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости у больных с ПМК хронических инфекционных заболеваний и обусловленной этим активацией синтеза провоспалительных цитокинов, представилось целесообразным провести количественную оценку содержания у лиц с ПМК таких цитокинов, как провоспалительный ИЛ-6 и противовоспалительный ИЛ-10, функциональная активность которых при ПМК остается недостаточно изученной. Установлено, что у 38,7% обследованных имеется повышенный уровень ИЛ-10. Более того, отмечена тенденция увеличения содержания ИЛ-10 у больных с ПМК при наличии иных МАС. При этом средний уровень концентрации ИЛ-10 у лиц с 95 ПМК в сочетании с другими МАС превышал контрольные значения в 1,4 раза (р<0,05). Кроме того, что уровень ИЛ-10 в сыворотке крови понижался с уменьшением частоты заболеваемости. Так, у пациентов, отмечающих более трех случаев болезни в год, содержание ИЛ-10 в 1,3 раза выше (12,6±3,37 пг/мл) его концентрации при более редкой заболеваемости (16,42±1,6 пг/мл) при p<0,05. Можно предположить, что повышенный уровень ИЛ-10 в данной ситуации носит приспособительный характер в качестве защитной реакции регуляторных ресурсов организма, направленной на подавление воспалительного процесса инфекционного генеза. Обращали на себя внимание выявленные различия в концентрации ИЛ-10 у больных с разной степенью ПМК, проявляющиеся тенденцией повышения содержания этого противовоспалительного цитокина с увеличением выраженности ПМК, что, вероятно, связано с компенсаторным подавлением мезенхимального воспаления. В результате дальнейшего исследования аутоиммунного иммунитета установлено, что у больных с ПМК I степени уровень ААТ I типа не отличается от контрольных значений. Между тем, у 25,8% больных со II и III степенью ПМК наблюдается увеличение концентрации ААТ I типа. В ходе исследования больные с ПМК разделены на 4 группы: больные с ПМК I степени, больные с ПМК II степени, больные с ПМК III степени, больные с ПМК II и III степени в сочетании с иными МАС. Выявлено, что средний уровень ААТ I типа у лиц с ПМК III степени и при сочетании ПМК с другими МАС превышал контрольные значения более, чем в 2 раза (p<0,02). При дальнейшем более подробном сопоставлении сывороточного уровня ААТ к коллагену I типа с различной степенью пролабирования митральных створок обнаружено наличие статистически значимой взаимосвязи между содержанием ААТ I типа и объемными параметрами левого желудочка, имеющими тенденцию к увеличению со степенью ПМК. Так, с увеличением значений КДО и КДР ЛЖ (r=0,4; p<0,05), КСО и КСР ЛЖ (r=0,5; p<0,01) повышается уровень ААТ I типа у больных с ПМК. 96 Вместе с тем, удалось обнаружить взаимосвязь между содержанием ИЛ-10 и ААТ I типа у больных с ПМК. Так, с увеличением уровня ИЛ-10 в сыворотке крови уменьшается содержание ААТ I типа (r=-0,4, р<0,02). Возможно, повышение концентрации ИЛ-10 носит в данном случае компенсаторный характер с целью подавить выработку ААТ к коллагену, активность их действия на соединительнотканные структуры и подавить выраженное мезенхимальное воспаление. Кроме того, обнаружено, что с увеличением ААТ I типа уменьшается уровень сывороточного Ig M (r= - 0,5; p<0,01), что, возможно, связано с влиянием аутоиммунных реакций, участвующих в процессах деградации коллагена при ПМК, направленных и на подавление гуморального иммунитета. Дальнейшее обследование 20 больных с ПМК выявило характерные тенденции функциональных изменений Т-клеточного звена иммунитета. Установлены незначительные отклонения от нормальных значений среднего уровня CD16+ в виде незначительного уменьшения (0,14*109/л при норме 0,15 – 0,6*109/л) и ИРИ в виде некоторого повышения (1,56 при норме 1 – 1,5). У 40,0% больных выявлено повышение уровня CD 8+ лимфоцитов, у 30,0% - увеличение ИРИ. Изменение среднего уровня CD16+ лимфоцитов установлено у 60,0% обследованных, причем у 2/3 из них отмечено сочетание относительно низкого содержания CD16+ лимфоцитов и высокой концентрации ИЛ-10. Это сочеталось с относительно высокой среднегодовой заболеваемостью ОРВИ (4 и более случая в год) у 45% больных. Выявленные изменения свидетельствуют об имеющемся дисбалансе в клеточном звене иммунитета у больных с ПМК. Вполне вероятно, эти проявления носят первичный характер. Нельзя отрицать, что они являются ответной реакцией иммунной системы на изменение других факторов иммунного статуса. Проведенное обследование 76 больных с ПМК обнаружило значительное увеличение количества АР, особенно с экзоцитарным лизисом эритроцитов, в периферической крови (33,7±15,3 на 100 лейкоцитов) по сравнению со здоровыми лицами (0,75±0,7 на 100 лейкоцитов) при р<0,05. Кроме того, выявлено заметное 97 преобладание НАР (79,63±8,41%), большинство которых представляли НАР с экзоцитарным лизисом (79,81±12,6%). В свою очередь, МАР составили 20,24±8,34%, среди них розеткообразующих моноцитов с экзоцитарным лизисом зарегистрировано 45,78±26,75%. Оказалось, что с увеличением степени ПМК увеличивается количество АР в периферической крови. Причем, среднее количество РОК у больных с ПМК II степени превышает таковое у больных с ПМК I степени в 1,6 раза (p<0,01), у больных с ПМК III степени число АР также несколько больше, чем при II степени ПМК (3%). Кроме того, выявлено, что количество РОК повышается с увеличением ММЛЖ (r=0,3; p<0,02) и ОМЛЖ (r=0,4; p<0,05), что подтверждает наличие взаимосвязи между активностью процесса эндогенного АРО и степенью ПМК. Разделив обследованных лиц на две группы (первую группу составили больные с ПМК, вторую – больные с ПМК и другими МАС), выяснилось, что у лиц второй группы среднее количество РОК на 100 лейкоцитов достоверно выше (35,19±15,6), чем у лиц первой группы (26,9±8,5) при р<0,05. Уровень НАР в группе ПМК в сочетании с иными МАС также превышает данный показатель в группе больных с ПМК при отсутствии МАС (р<0,05). В результате исследования получены данные, свидетельствующие об имеющейся обратной корреляционной взаимосвязи между выраженностью феномена АРО и показателями гуморального иммунитета, заключающейся в уменьшении сывороточных уровней Ig A и Ig M с увеличением РОК в периферической крови больных с ПМК (r= - 0,6; p<0,001; r=- 0,5; p<0,001). Вероятно, процесс эндогенного АРО ассоциируется с иммунологическими реакциями, влияющими на реализацию первичного иммунного ответа, в котором значительную роль играют Ig A и Ig M. На основании полученных данных можно заключить, что у лиц с ДСТ активность процесса эндогенного АРО значительно превышает нормальные значения этого феномена (р<0,05). При этом среди общего количества ауторозеткообразующих лейкоцитов преобладали НАР с экзоцитарным лизисом. Вместе с тем, выявлена зависимость активности эндогенного АРО от степени 98 пролабирования створок митрального клапана и от сочетания ПМК с другими МАС. Последнее совпадало с выраженностью многообразных проявлений соединительнотканной дисплазии. На основании полученных результатов можно предположить, что феномен АРО можно рассматривать в качестве дополнительного неспецифического признака ПМК, обусловленного ДСТ. Таким образом, выявленные клинико-иммунологические нарушения при идиопатическом ПМК как кардиальном маркере соединительнотканной дисплазии существенно дополняют существующие представления об этой широко распространенной дисбаланса, патологии, влияющие на раскрывают клинические новые проявления особенности обусловливающие развитие возможных осложнений. иммунного заболевания и 99 ВЫВОДЫ 1. При идиопатическом изменения в проявляющиеся (преимущественно ПМК выявляются функционировании разнообразными в виде клинико-функциональные сердечно-сосудистой нарушениями наджелудочковой системы, сердечного ритма экстрасистолии) и проводимости (довольно частой неполной блокады правой ножки пучка Гиса), дисбалансом вегетативной нервной системы с преобладанием гиперсимпатикотонии, изменениями внутрисердечной гемодинамики в виде нарастания массы миокарда левого желудочка и объемных параметров левого желудочка и левого предсердия сердца. 2. У больных при ПМК отмечается частая встречаемость ОРВИ и хронической инфекционной патологии ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, которая связана с имеющимся у них иммунным дисбалансом. 3. У больных с ПМК при дисплазии соединительной ткани (ДСТ) выявляются изменения в системе гуморального иммунитета, характеризующиеся существенным снижением содержания в сыворотке крови IgA и IgM, что ассоциировалось с нарастанием числа случаев инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. 4. При первичном ПМК, особенно при сочетании с иными МАС, обнаруживается повышение уровеня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, являющегося одним из медиаторов межклеточных взаимодействий. 5. У больных с ПМК интенсивность эндогенного ауторозеткообразования (АРО) в периферической крови существенно превышает нормальные значения. При этом, среди общего количества ауторозеткообразующих лейкоцитов преобладают нейтрофильные ауторозетки с экзоцитарным лизисом, что свидетельствует о высокой активности АРО. 6. Между интенсивностью эндогенного АРО и степенью пролабирования створок митрального клапана выявляется прямая существенная 100 взаимосвязь, которая оказалась наиболее выраженной при сочетаниях ПМК с другими МАС, что позволяет рассматривать феномен АРО в качестве дополнительного неспецифического признака диспластических изменений сердца. 101 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При расспросе больных с ПМК при соединительнотканной дисплазии необходимо уделять должное внимание анамнестическим сведениям о частоте респираторных инфекционных заболеваний и наличии очагов хронической инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, являющихся проявлением весьма часто встречающегося иммунного дисбаланса у этой категории лиц. 2. У больных с первичным ПМК целесообразно оценивать эндогенный процесс АРО в периферической крови, который может быть рекомендован в качестве дополнительного лабораторного маркера диагностического иммунологических критерия ПМК нарушений и при соединительнотканной дисплазии. 3. Больным с идиопатическим ПМК, ассоциирующимся с частыми острыми и хроническими рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, особенно в случаях повышенного АРО в периферической крови, показано комплексное клинико-иммунологическое обследование с целью своевременного выявления и адекватной коррекции иммунологических нарушений. 102 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ААТ – аутоантитела АР – ауторозетки АРО – ауторозеткообразование АРХЛЖ – аномально расположенная хорда левого желудочка ВСР – вариабельность сердечного ритма ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа ДСТ – дисплазия соединительной ткани ЖЭС – желудочковые экстрасистолы ИЛ – интерлейкин ИФН-γ – интерферон-γ КДО ЛЖ – конечный диастолический объем левого желудочка КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка КДР ЛП – конечный диастолический размер левого предсердия КИГ – кардиоинтервалограмма КСО ЛЖ – конечный систолический объем левого желудочка КСР ЛЖ – конечный систолический размер левого желудочка МАР – моноцитарные ауторозетки МАС – малые аномалии сердца ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка НАР – нейтрофильные ауторозетки НДСТ – недифференцированная дисплазия соединительной ткани ННСТ – наследственные нарушения соединительной ткани ОМЛЖ – объем массы миокарда левого желудочка ООО – открытое овальное окно ОРВИ – острые респираторные вирусные инфекции ОРЗ – острые респираторные заболевания ПМК – пролапс митрального клапана ПТК – пролапс трикуспидального клапана РОК – розеткообразующие клетки 103 ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки ТФР-β1 – трансформирующий фактор роста-β1 УО – ударный объем ФВ – фракция выброса ФНО-α – фактор некроза опухоли-α ФРФ-b – фактор роста фибробластов основной ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиограмма Эхо-КГ – эхокардиография Ig – иммуноглобулин 104 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абашеева, Е.В. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца у призывников. Клинико-функциональные особенности / Е.В. Абашеева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (материалы Российского Национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения»). – 2003. - №2. (прил. 3). – С. 4. 2. Абдуллаев, Р.Ф. Нарушения сердечного ритма и изменения интервала Q-T при синдроме пролабирования митрального клапана / Р.Ф. Абдуллаев, Е.Б. Гельфгат, З.М. Бабаев, Т.М. Ахмедов, Г.А. Таривердиева // Кардиология. – 1991. - №12. – С. 74-76. 3. Автандилов, А.Г. Особенности центральной гемодинамики и диастолической функции левого желудочка у подростков с пролапсом митрального клапана / А.Г. Автандилов, Е.Д. Манизер // Кардиология. – 2001. – №9(41). – С. 56-59. 4. Автандилов, А.Г. Магний и пролапс митрального клапана. Эффективность и точки приложения / А.Г. Автандилов, В.А. Ахмедов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. - №28. – С. 677-684. 5. Акатова, Е.В. Идиопатический пролапс митрального клапана – результаты 15-летнего наблюдения: автореф. дис. … док. мед наук: 14.00.05 / Акатова Евгения Владимировна // Тверь, 2010. – 50 с. 6. Акатова, Е.В. Влияние терапии алпразоламом на качество жизни и синдром вегетативной дисфункции у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана / Е.В. Акатова, Е.Д. Суханова, О.П. Николин, А.И. Мартынов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2010. - №9 (1). – С. 64-68. 7. Акатова, Е.В. Результаты длительного наблюдения и фармакотерапии у пациентов с идиопатическим пролапсом митрального клапана / Е.В. 105 Акатова, О.П. Николин, А.И. Мартынов // Сибирский медицинский журнал. – 2011. - №3-2. – С. 27-30. 8. Аль-Хасан Уасфи Хосни. Качество жизни у лиц молодого возраста с пролапсом митрального клапана в зависимости от уровня артериального давления / Уасфи Хосни Аль-Хасан, А.В. Бурсиков, О.Ю. Скрицкая, Т.С. Полятыкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. - №6 (4). – С. 52-56. 9. Аникин, В.В. Нарушения сердечного ритма при синдроме пролабирования митрального клапана / В.В. Аникин, А.Г. Плюхин, В.Ф. Егоршин // Кардиология. – 1989. - №7. – С. 106-108. 10. Аникин, В.В. Опыт применения сочетаний холтеровского мониторирования ЭКГ и чрезпищеводной кардиостимуляции у больных с пролапсом митрального клапана / В.В. Аникин, И.А. Невзорова // Вестник аритмологии. – 2000. - №17. – С. 13-14. 11. Аникин, В.В. Возможности холтеровского мониторирования ЭКГ в диагностике аритмий у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана / В.В. Аникин, И.А. Невзорова, Л.Г. Иванова // Вестник аритмологии. – 2003. - №32. – С. 31-31. 12. Аникин, В.В. Значение холтеровского мониторирования для оценки эффективности лечения аритмий у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана / В.В. Аникин // Вестник аритмологии. – 2004. - №35. – С.2. 13. Байдурин, С.А. Клинико-функциональные особенности первичного пролапса митрального клапана у подростков / С.А. Байдурин, Ф.К. Бекенова // Клиническая медицина. – 2003. – Т.81, №6. – С.32-35. 14. Баркаган, З.С. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2004. - №1. – С. 14-16. 106 15. Барт, Б.Я. Пролабирование митрального клапана в практике терапевта и кардиолога (лекция) / Б.Я. Барт, Ф.В. Беневская // Терапевтический архив. – 2003. - №1. – С. 10-15. 16. Белозеров, Ю.М. Пролапс митрального клапана [Электронный ресурс] / Ю.М. Белозеров // Режим доступа: http://www.mks.ru/library/books/bum/kniga02/kn_oglav.html. 17. Белозеров, Ю.М. Пролапс митрального клапана у детей и подростков / Ю.М. Белозеров, И.М. Османов, Ш.М. Магомедова. – Москва: Медпрактика-М, 2009. – 131 с. 18. Белозеров, Ю.М. Синдром Х-сцепленной миксоматозной клапанной дистрофии сердца / Ю.М. Белозеров, Ш.М. Магомедова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2010. - №4. – С. 37-39. 19. Белозеров, Ю.М. Диагностика и лечение пролапса митрального клапана при соединительнотканных дисплазиях / Ю.М. Белозеров, Ш.М. Магомедова, И.М. Османов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2011. - №1. – С. 234-238. 20. Бельгов, А.Ю. Соединительнотканные дисплазии сердечно-сосудистой системы / А.Ю. Бельгов. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003. – 47 с. 21. Бельченко, Д.И. гемолитических Внутрисосудистое анемиях / ауторозеткообразование Д.И.Бельченко // Гематология при и трансфузиология. – 1992. - №4. – С. 23-25. 22. Бельченко, Д.И. Ауторозеткообразование в периферической крови людей при длительном ограничении двигательной активности / Д.И.Бельченко, А.М.Тебеньков // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 1992. №4. – С. 72-75. 23. Бельченко, Д.И. Эндогенное внутрисосудистое ауторозеткообразование / Д.И.Бельченко // Иммунология. – 1992. - №2. – С. 61. 107 24. Бельченко, Д.И. Исследование ауторозеткообразования в циркулирующей крови / Д.И.Бельченко // Клиническая лабораторная диагностика. – 1993. №3. – С. 58-62. 25. Бельченко, Д.И. Соотношение интенсивности экзоцитарного лизиса эритроцитов в ауторозеткообразовании периферической крови и характере течения острого лимфобластного лейкоза / Д.И.Бельченко, Е.Л.Кривошеина // Гематология и трансфузиология. – 1999. - №3. – С. 13-15. 26. Бельченко, Д.И. Влияние полихимиотерапии различной интенсивности на состав и характер костно-мозговых эритроклазических кластеров и ауторозеткообразование в периферической крови при остром лимфобластном лейкозе / Д.И.Бельченко, Е.Л.Кривошеина // Педиатрия. – 2001. - №2. – С. 22-25. 27. Бельченко, Д.И. Внутрисосудистое эндогенное ауторозеткообразование: доказательства существования и возможности применения / Д.И.Бельченко, А.М. Шинкин, О.В. Волкова // Успехи современного естествознания. – 2003. - №1. – С. 36-41. 28. Бельченко, Д.И. Патогенетическое значение интенсификации образования ауторозеток и тромбоцитарных агрегатов в циркулирующей крови / Д.И.Бельченко, А.В.Есипова, Е.Л.Кривошеина // Успехи современного естествознания. – 2006. - №1. – С. 13-17. 29. Бобров, В.А.. Пролапс митрального клапана (диагностика, клиника и тактика лечения) / В.А. Бобров, Н.А. Шлыкова, И.В. Давыдова, В.И. Зайцева // Клиническая медицина. – 1996. – Т.74, №6. – С. 14-17. 30. Бова, А.А. Пролапс митрального клапана: ошибки диагностики, экспертные подходы / А.А. Бова, А.С. Рудой, Ю.С. Лысый // Медицинские новости. – 2011. - №11. – С. 17-21. 31. Богомолова, И.К. Дисплазия соединительной ткани / И.К. Богомолова, Н.В. Левченко // Забайкальский медицинский вестник. – 2010. - №2. – С. 46-50. 108 32. Богослав, Т.В. Вариабельность ритма сердца у больных первичным пролапсом митрального клапана / Т.В. Богослав, В.Н. Медведева, В.В. Медведев // Вестник аритмологии. – 2002. - №26. – С. 67-70. 33. Брыксина, Е.Ю. Бронхолегочная дисплазия в аспекте соединительнотканного дисгенеза у детей / Е.Ю. Брыксина, А.В. Почивалов // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием / Под ред. С.Ф.Гнусаева, Т.И.Кадуриной, А.Н.Семячкиной. – Москва – Тверь – Санкт-Петербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2010. – С. 176-184. 34. Васнева, С.А. Клинико-рентгенологическая характеристика инфильтративного туберкулеза легких, ассоциированного с дисплазией соединительной ткани / С.А. Васнева, Г.И. Нечаева, А.В. Лысов // Юбилейный сборник научных статей «Актуальные вопросы висцеральной патологии в Западной Сибири». – Омск. – 2003. – С. 120-126. 35. Васнева, С.А. Особенности инфильтративного туберкулеза легких у больных с дисплазией соединительной ткани: автореф. дис….канд.мед.наук: 14.00.05, 14.00.26 / Васнева Светлана Александровна. – Омск, 2005. – 21 с. 36. Вейн, А.М. Вегетативные нарушения при пролапсе митрального клапана / А.М. Вейн, А.Д. Соловьева, А.В. Недоступ, В.И. Федорова, Н.С. Морозова, Л.Ю. Чурганова // Кардиология. – 1995. – Т.35, №2. – С. 55-59. 37. Вейн, А.М. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение / А.М. Вейн. – М., 2000. – 270 с. 38. Вейн, А.М. Заболевания вегетативной нервной системы. Руководство для врачей / А.М. Вейн. – М.: Медицина, 2003. – 624 с. 39. Верещагина, Г.Н. Сердечно-сосудистый синдром при системной дисплазии соединительной ткани у мужчин молодого возраста / Г.Н. Верещагина, О.В. Лисиченко // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 64-67. 109 40. Вершинина, М.В. Затяжное течение пневмонии у пациентов с дисплазией соединительной ткани / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. – СПб, 2003. – С. 159. 41. Вершинина, М.В. Спонтанный пневмоторакс и дисплазия соединительной ткани: молекулярно-генетические исследования / М.В. Вершинина, Г.И. Нечаева, Л.М. Гринберг, С.Е. Говорова // Пульмонология. – 2012. – №2. – С. 34-39. 42. Викторов, С.И. Маркеры дисплазии соединительной ткани у больных туберкулезом легких по секционным данным / С.И. Викторов, А.В. Лысов, Г.И. Нечаева // Сборник статей, освященных 80-летию фтизиатрической службы Омской области. – Омск, 2003. – С. 45-49. 43. Викторова, И.А. Клинико-функциональные способности кардиогемодинамики при врожденной дисплазии соединительной ткани / И.А. Викторова, В.В. Потапов, А.В. Глотов // Здоровье человека в Сибири. – Красноярск, 1990. – С. 25-26. 44. Волкова, О.В. Эндогенное ауторозеткообразование в периферической крови при экспериментальных острых постгеморрагической и гемолитической анемии / О.В.Волкова, Д.И.Бельченко // Патологическая физиология экспериментальной терапии. – 1994. - №2. – С. 10-12. 45. Вторушина, В.В. Иммунитет и болезни: от теории к терапии / В.В. Вторушина, Н.Ю. Сотникова, Т.З. Горожанина // Материалы Международного конгресса, Москва, 2005. – С. 17. 46. Герасимова, О.Н. Изменения в системе гемостаза и особенности межклеточных взаимодействий у детей с ювенильным ревматоидным артритом / О.Н. Герасимова, О.В. Иванова // Вестник новых медицинских технологий. – 2010. – Т. XVII, №3. – С. 99-101. 47. Герасимова, О.Н. Особенности эндогенного ауторозеткообразования у детей с ювенильным ревматоидным артритом / О.Н. Герасимова, Е.В. Курашова // Вестник РГМУ. – 2011. – Спец.вып.№3. – С. 347. 110 48. Герасимова, О.Н. Клинико-функциональная характеристика сердечнососудистой системы, ее вегетативной регуляции, особенности гемостаза и межклеточных взаимодействий у детей с иммунокомплексными заболеваниями: автореф. дис. … канд.мед.наук: 14.01.05, 14.01.08 / Герасимова Ольга Николаевна. – Тверь, 2011. – 26 с. 49. Гизатулина, Т.П. Суточное распределение желудочковых экстрасистол в связи с наличием добавочной хорды в левом желудочке и пролапса митрального клапана / Т.П. Гизатулина, В.А. Кузнецов, Н.И. Кузнецова, Ю.М. Кляшева, Т.Н. Енина // Кардиология. – 1995. - №2. – С. 25-27. 50. Гладких, Н.Н. Вариативность сердечного ритма и суточное мониторирование АД у молодых больных с синдромом дисплазии соединительной ткани / Н.Н. Гладких, Е.В. Колойдичук, К.В. Модников // Вестник аритмологии. – 2000. - №17. – С. 24. 51. Гладких, Н.Н. Цитокиновый статус молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова, А.В. Ягода // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация – залог успеха кардиологической службы: материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. – Ростов-на-Дону, 2006. – С. 88. 52. Гладких, Н.Н. Особенности эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции у пациентов с малыми аномалиями сердца и «гипертонией белого халата» / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (СанктПетербург, 14-15 сентября 2006 г.) / Кардиология СНГ. – 2006. - №3. – С. 132. 53. Гладких, Н.Н. Интерферон-γ и аутоантитела к коллагену I типа при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова // От диспансеризации к высоким технологиям: материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г.) / 111 Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006.- №5 (прил. 6). – С. 91-92. 54. Гладких, Н.Н. Уровень эндотелина-1 у пациентов с малыми аномалиями сердца / Н.Н. Гладких // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: материалы I нац. конгресса терапевтов (Москва, 1-3 ноября, 2006 г.) / Бионика. – Москва, 2006. – С. 45. 55. Гладких, Н.Н. «Гипертония белого халата» при недифференцированной дисплазии соединительной ткани: конституциональная характеристика и эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Российский кардиологический журнал. – 2007. - №2 (64). – С. 61-65. 56. Гладких, Н.Н. Клинико-иммуногенетическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / Н.Н.Гладких, Я.М. Трубушкина, А.В. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. – 2007. – Выпуск 2. – С. 3-10. 57. Гладких, Н.Н. Активность ростовых факторов у пациентов с аномально расположенными хордами сердца / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Кардиология 2007: материалы 9-го Всероссийского научно- образовательного форума (Москва, 12-14 февраля 2007 г.) / Москва, 2007. – С. 52-54. 58. Гладких, Н.Н. Аутоиммунитет к коллагену и экспрессия некоторых аллельных вариантов гена DRB 1 у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца / Н.Н. Гладких // Современная кардиология: наука и практика: материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (СанктПетербург, 11-12 мая 2007 г.) / Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2007. - №2 (прил. 2). – С. 42. 112 59. Гладких, Н.Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть I. Эпидемиология, этиопатогенез, клиника, диагностика / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2007. - №3. – С. 68-75. 60. Гладких, Н.Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть II. Вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2007. - №4. – С. 64-71. 61. Гладких, Н.Н. Диагностика малых аномолий сердца и тактика ведения взрослых пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе: методические рекомендации / Н.Н. Гладких, Н.А. Пруткова, А.А. Ягода. – Ставрополь: СтГМА, 2007. – 23 с. 62. Гладких, Н.Н. Роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в генезе геморрагий при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н.Н. Гладких // Гематология и трансфузиология. – 2008. - №2. – С. 17-20. 63. Гладких, Н.Н. ремоделированием Взаимосвязь миокарда иммуно-эндотелиальных у больных с факторов первичным с пролапсом митрального клапана / Н.Н. Гладких // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями – новые подходы и перспективы: материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 27-29 мая 2009 г.) / РостГМУ. – Ростов-на-Дону, 2009. – С. 45-46. 64. Гладких, Н.Н. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Клиническая медицина. – 2009. - №5. – С. 52-55. 65. Гладких, Н.Н. Пролапс митрального клапана: клинико-патогенетический анализ с позиции дисплазии соединительной ткани: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.05 / Гладких Наталья Николаевна // Ставрополь, 2009. – 40 с. 66. Гладких, Н.Н. Прогнозирование структурно-функциональных особенностей сердца на основе HLA-фенотипа у пациентов с первичным 113 пролапсом митрального клапана / Н.Н. Гладких, А.В. Ягода // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. - №6. – С. 35-37. 67. Глотов, А.В. Иммуногенетические и иммунологические нарушения при врожденной дисплазии соединительной ткани / А.В. Глотов, В.И. Коненков // Материалы регионального симпозиума «Врожденная дисплазия соединительной ткани». – Омск, 1990. – С. 10-12. 68. Глотов, А.В. Клинико-функциональные и иммунологические параллели при дисплазии соединительной ткани / А.В. Глотов // Патогенетические механизмы коронарогенных и некоронарогенных нарушений ритма сердца, их коррекция и медикаментозная профилактика. – Омск, 1991. – С. 86-94. 69. Глотов, А.В. Клинико-иммуногенетические критерии диагностики некоторых клинических вариантов дисплазии соединительной ткани / А.В. Глотов // Материалы IV регионального симпозиума «Дисплазия соединительной ткани». – Омск, 1994. – С. 74-82. 70. Глотов, А.В. Аутоантитела к ядерным белкам, связанным с метаболизмом нуклеиновых кислот при различных клинических вариантах дисплазии соединительной ткани / А.В. Глотов, Л.И. Вторушина, Г.С. Фишер // Организация специализированной медицинской помощи в многопрофильном учреждении крупного промышленного центра Сибири. – Омск, 1997. – С. 96-99. 71. Глотов, А.В. Использование милдроната в реабилитации больных с синдромом иммунологической недостаточности при дисплазии соединительной ткани / А.В. Глотов // Паллиативная медицина и реабилитация. – 1998. - №2-3. – С. 16. 72. Глотов, А.В. Клинико-иммунологический анализ диспластикозависимой и ассоциированной патологии при дисплазии соединительной ткани / А.В. Глотов, В.М. Яковлев, С.В. Рылова // Актуальные вопросы профилактики, лечения, диагностики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов: Материалы научно-практической конференции, посвященной 30- 114 летию кафедры госпитальной терапии Тюменской медицинской академии, 14-15 апреля 1998 г. Тюмень. – Тюмень, 1998. – С. 29. 73. Глотов, А.В. Биология иммунных и тромбоцитарно-эндотелиальных взаимоотношений // Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. / А.В. Глотов, В.М. Яковлев, А.И. Новиков. – М.: Медицина, 2000. – С. 99-123. 74. Глотов, А.В. Клинико-иммунологические особенности диспластикозависимой и ассоциированной патологии при дисплазии соединительной ткани / А.В. Глотов, В.М. Яковлев, С.В. Рылова // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2000. - №1-2. – С. 102. 75. Глотов, А.В. Клиническая и структурно-функциональная характеристика иммунной системы при дисплазии соединительной ткани: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.05, 14.00.36 / Глотов Андрей Васильевич. – Новосибирск, 2003. – 37 с. 76. Глотов, А.В. Физическая работоспособность и адапционные возможности кардиореспираторной системы молодых лиц с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / А.В. Глотов, О.В. Плотникова, Е.А. Иванова, В.Г // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 94-97. 77. Гнусаев, С.Ф. Клиническое значение малых аномалий сердца у детей / С.Ф. Гнусаев, Ю.М. Белозеров, А.Ф. Виноградов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2006. - №4. – С.32-33. 78. Гнусаев, С.Ф. Клиническое значение малых аномалий сердца / С.Ф. Гнусаев, Ю.М. Белозеров, А.Ф. Виноградов // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 39-43. 79. Головской, Б.В. Особенности клинического проявления дисплазии соединительной ткани у лиц трудоспособного возраста / Б.В. Головской, Л.В. Усольцева, Я.Б. Ховаева, Н.В. Иванова // Клиническая медицина. – 2002. - №12. – С. 39-41. 115 80. Гомазков, О.А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ / О.А. Гомазков. – Москва, 2000. – 143 с. 81. Горбатенкова, А.В. Синдром дисплазии соединительной ткани в практике врача-кардиолога / А.В. Горбатенкова, О.М. Драпкина, Н.Е. Кузнецов, В.Т. Ивашкин // Клиническая медицина. – 2003. - №4. – С. 67-69. 82. Гречкин, В.И. Синдром соединительнотканной дисплазии: некоторые аспекты эхокардиографической диагностики / В.И. Гречкин, В.В. Ряскина, О.А. Пахоленко // Вестник аритмологии. – 2005. - №39. – С. 3-37. 83. Дедкова, А.А. Взаимосвязь процессов воспаления и фибрилляции предсердий / А.А. Дедкова, И.В. Кологривова // Сборник статей семинара «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». – Томск, 2010. – С. 18-19. 84. Дедкова, А.А. Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда при фибрилляции предсердий / А.А. Дедкова, Т.Е. Суслова, И.В. Кологривова, Р.Е. Баталов, И.В. Антонченко, С.В. Попов // Вестник аритмологии. – 2010. - №60. – С. 49-52. 85. Дедова, В.О. Распространенность дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) / В.О. Дедова, Н.Я. Доценко, С.С. Боев, И.А. Шехунова, Л.В. Герасименко // Медицина и образование в Сибири. – 2011. - №2. – С. 6. 86. Демидова, М.А. Эндогенное ауторозеткообразование и ферментативная активность лейкоцитов крови у больных опийной наркомании / М.А. Демидова, О.В. Волкова, Д.А. Попыхов, С.А. Демидова // Иммунология. – 2001. - №4. – С. 61-62. 87. Демин, А.А. Синдром множественного пролабирования клапанов, осложненный стафилококковым эндокардитом / А.А. Демин, О.С. Антонов, В.П. Дробышева // Кардиология. – 1989. - №2. – С. 105-107. 88. Долгих, В.Т. Основы иммунопатологии / В.Т.Долгих. – М.,2000. – 215с. 89. Домницкая, Т.М. Клиническое значение применения магния оротата у подростков с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца / Т.М. 116 Домницкая, А.В. Дьяченко, О.О. Куприянова, М.В. Домницкий // Кардиология. – 2005. - №3. – С. 76-81. 90. Домницкий, М.В. Моделирование внутрисердечной гемодинамики при пролапсе митрального клапана на основе фазовой структуры сердечного цикла / М.В. Домницкий, Г.А. Чернова, А.А. Клюев // Фундаментальные исследования. – 2011. - №8-1. – С. 120-123. 91. Друк, И.В. Бронхиальная астма на фоне дисплазии соединительной ткани: особенности клинической картины / И.В. Друк, Г.И. Нечаева, М.В. Вершинина, В.Э. Смяловский, Н.В. Овсянников, С.А. Зверев, М.П. Головко // Центрально-Азиатский медицинский журнал. – 2003. – Т.IX, №1. – С. 88. 92. Дягилева, О.А. Цветной атлас клеток системы крови / О.А. Дягилева, Г.И. Козинец, Д.Д. Проценко, В.М. Погорелов. – М.: Практическая медицина, 2007. – 176 с. 93. Евсевьева, М.Е. Диастолическая дисфункция левого желудочка при инфаркте миокарда и дисплазии соединительной ткани / М.Е. Евсевьева, О.Н. Алейник // Российский кардиологический журнал. – 2007. - №5 (67). – С. 18-23. 94. Евсевьева, М.Е. Дисплазия соединительной ткани и диастолическая дисфункция при ИБС в аспекте взаимосвязи с аритмическим синдромом / М.Е. Евсевьева, Е.А. Власянц, О.Н. Алейник // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 58-63. 95. Земцовский, Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца / Э.В. Земцовский. – С-Пб «Политекс», 2000. – 115 с. 96. Земцовский, Э.В. Взаимосвязь уровня артериального давления у лиц молодого возраста с различной выраженностью внешних признаков дисплазии соединительной ткани / Э.В. Земцовский, Н.Н. Парфенова, С.В. Реева, С.И. Хасанова, Ю. Аль-Лада // Вестник аритмологии. – 2005. - №39. – С. 38. 97. Земцовский, Э.В. Диспластические фенотипы и диспластическое сердце. Аналитический обзор / Э.В. Земцовский. – С-Пб «Ольга», 2007. – 80 с. 117 98. Земцовский, Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. «Карфаген должен быть разрушен»? / Э.В. Земцовский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. - №7 (6). – С. 73-78. 99. Земцовский, Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции / Э.В. Земцовский // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 8-14. 100. Земцовский, Э.В. Есть ли смысл выделять самостоятельный синдром дисплазии соединительной ткани сердца? / Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев, Н.Н. Парфенова // Артериальная гипертензия. – 2008. - №14(1). – Приложение 2. – С. 18-23. 101. Земцовский, Э.В. Наследственные нарушения соединительной ткани. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца. Спорные вопросы и возможные решения / Э.В. Земцовский // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. - №6. – С. 51-54. 102. Земцовский, Э.В. Пролапс митрального клапана: «Много шума из ничего» или реальная и нерешенная проблема? / Э.В. Земцовский, Э.Г. Малеев, С.В. Реева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2010. – №8. – С. 69-74. 103. Земцовский, Э.В. Пролапс митрального клапана / Э.В. Земцовский. – СПб: Общество «Знание» Санкт-Петербурга и Ленинградской области, 2010. – 160 с. 104. Земцовский, Э.В. Пролапс митрального клапана: современный взгляд на проблему / Э.В. Земцовский, Э.Г. Малеев // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. – 2011. - №3. – С. 25-30. 105. Земцовский, Э.В. Малые аномалии сердца: попытка ревизии рабочей классификации с позиций кардиолога-клинициста / Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. – 2011. - №4. – С. 67-73. 118 106. Иванова, Л.Г. О некоторых особенностях изменения электрокардиографических показателей у больных пролапсом митрального клапана с аритмическим синдромом / Л.Г. Иванова, В.В. Аникин // Сборник тезисов. Вопросы интеграции здравоохранения, клиники и теории медицины. – Тверь, 2002. – С. 114-116. 107. Исакова, Е.Ю. Сопряженность поздних потенциалов желудочков с нарушениями ритма у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца и сопутствующей артериальной гипертензией / Е.Ю. Исакова, О.Н. Рагозин // Российский кардиологический журнал. – 2010. - №2 (82). – С. 14-17. 108. Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) / Т.И. Кадурина. – СПб.: «Невский Диалект», 2000. – 271 с. 109. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. – СПб: «ЭЛБИ». – 2009. – 714 с. 110. Калмыкова, А.С. Состояние центральной гемодинамики у детей и подростков с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца / А.С. Калмыкова, Н.П. Пацева // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 55-57. 111. Клеменов, А.В. Первичный пролапс митрального клапана / А.В. Клеменов // Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии. – 2002. – 42 с. 112. Клеменов, А.В. Ошибки в диагностике и лечении первичного пролапса митрального клапана / А.В. Клеменов // Врач. – 2003. - №3. – С. 22-24. 113. Клеменов, А.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани / А.В. Клеменов. – Москва, 2005. – 136 с. 114. Клеменов, А.В. Первичный пролапс митрального клапана / А.В. Клеменов. – М.: ООО «Интерика». – 2006. – 72 с. 119 115. Клеменов, А.В. Синдром вегетативной дистонии у юношей с пролапсом митрального клапана / А.В. Клеменов // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2(10). – С. 90-93. 116. Клеменов, А.В. Вегетативная дистония у юношей с пролапсом митрального клапана / А.В. Клеменов // Медицинский альманах. – 2009. №1. – С. 121-123. 117. Кленова, Н.А. Особенности метаболизма эритроцитов у больных ишемической болезнью сердца / Н.А. Кленова // Новые технологии в кардиологии: Сб. научных трудов. – Самара, 1997. – С. 49-50. 118. Кобелева, Е.А. Клинико-функциональные и эхокардиографические особенности малых аномалий развития сердца у детей с нарушениями сердечного ритма и проводимости: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09 / Кобелева Елена Анатольевна. – Красноярск, 2004. – 24 с. 119. Коваль, Е.М. Диастолическая функция левого желудочка у пациентов с диспластикозависимыми изменениями митрального клапана при нагрузке / Е.М. Коваль, Г.И. Нечаева, В.П. Конев // Врач-аспирант. – 2009. - №7. – С. 548-552. 120. Коваль, Е.М. Систолическая функция левого желудочка и предсердия у пациентов с диспластикозависимыми изменениями митрального клапана при нагрузке / Е.М. Коваль, Г.И. Нечаева, В.П. Конев // Врач-аспирант. – 2009. – №6. – С. 461-466. 121. Коваль, Е.М. Пролапс митрального клапана и риск развития дисфункций работы сердца при физической нагрузке у пациентов с дисплазией соединительной ткани / Е.М. Коваль, В.А. Ахмедов // Сибирский медицинский журнал. – 2010. - №8. – С. 45-47. 122. Козинец, Г.И. Конфигурация и поверхность клеток в норме и патологии / Г.И. Козинец, З.Г. Шишканова, Ю.К. Новодержкина. – М.: Триада-фарм, 2004. – 152с. 123. Коненков, В.И. Иммуногенеалогическая оценка клинических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани / В.И. Коненков, 120 В.М. Яковлев, А.В. Глотов, Л.В. Егорова, Е.Г. Бакулина // Материалы ежегодной конференции ДиаМА, Екатеринбург, 2002. – С. 5. 124. Кондусова, Ю.В. Бронхиальная астма, ассоциированная с дисплазией соединительной ткани у детей: особенности течения и реабилитации / Ю.В. Кондусова, А.В. Почивалов, С.В. Домбровский // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2009. - №1. – С. 230-235. 125. Кондусова, страдающих Ю.В. Комплексная бронхиальной оценка астмой, состояния здоровья ассоциированной с детей, дисплазией соединительной ткани / Ю.В. Кондусова, А.В. Почивалов, А.В. Крючкова // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием. – Москва – Тверь – Санкт-Петербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2010. – С. 187-192. 126. Королева, Е.Б. Диагностическая ценность холтеровского мониторирования у больных пневмонией молодого возраста с сопутствующим синдромом малых аномалий развития сердца / Е.Б. Королева, А.М. Кацуба, Л.А. Стальнова, З.В. Богданенок, Л.П. Самохина // Вестник аритмологии. – 2000. - №17. – С. 44-45. 127. Космиади Г.А. Иммунологические проявления и группа риска у больных сколиозом / Г.А.Космиади, С.Т.Ветрилэ, А.А.Кулешов // Материалы международного симпозиума / Адаптация различных систем организма при сколиотической деформации позвоночника. Методы лечения. – Москва, 2003. – С. 51-52. 128. Крынский, О.М. Клиническое значение звуковых и механографических проявлений пролапса митрального клапана / О.М. Крынский, В.И. Новиков // Терапевтический архив. – 1989. – Т.61, №12. – С. 45-50. 129. Кужель, Д.А. Диагностика и лечение пролапса митрального клапана / Д.А. Кужель, Г.В. Матюшин, Е.А. Савченко // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010. - №27. – С. 539-542. 121 130. Лекарева, И.В. Лабораторные маркеры соединительнотканной дисплазии сердца / И.В. Лекарева, А.Р. Бабаева, И.В. Кострюкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. - №52. – С. 187. 131. Лысов, А.В. Клинико-рентгенологическая характеристика туберкулеза у подростков с дисплазией соединительной ткани / А.В. Лысов, Г.И. Нечаева, С.А. Васнева, Е.С. Колташева // Сборник статей, посвященных 80-летию фтизиатрической службы Омской области. – Омск, 2003. – С. 31-34. 132. Лысов, А.В. Особенности туберкулезной инфекции на фоне дисплазии соединительной ткани / А.В. Лысов, Г.И. Нечаева, С.А. Васнева // Тезисы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство». – Красноярск, 2003. – С. 45. 133. Лысов, А.В. Туберкулез легких на фоне дисплазии соединительной ткани: клинико-морфологические параллели / А.В. Лысов, Г.И. Нечаева, С.А. Васнева, С.И. Викторов // Тезисы Всероссийского съезда фтизиатров. – Москва, 2003. – С. 19. 134. Лысов, А.В. Особенности цитокинового статуса больных инфильтративным туберкулезом легких, ассоциированным с дисплазией соединительной ткани / А.В. Лысов, Г.И. Нечаева, Т.И. Долгих // 3-й Европейский конгресс и 14-й Российский Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. – Москва, 2004. – С. 123. 135. Малев, Э.Г. Современные подходы к диагностике и оценке распространенности пролапса митрального клапана у лиц молодого возраста / Э.Г. Малев, С.В. Реева, Е.В. Тимофеев, Э.В. Земцовский // Российский кардиологический журнал. – 2010. - №1 (81). – С. 35-41. 136. Малев, Э.Г. Алгоритм диагностики и тактика ведения пациентов с пролапсом митрального клапана / Э.Г. Малев, Э.В. Земцовский, Е.В. Тимофеев, С.В. Реева // Российский семейный врач. – 2011. - №2. – С. 4-8. 137. Малев, Э.Г. Анализ деформации миокарда левого желудочка при пролапсе митрального клапана / Э.Г. Малев, С.В. Реева, Е.В. Тимофеев, А.Р. Пшепий, Е.В. Вютрих, Э.В. Земцовский // Вестник Санкт-Петербургской 122 медицинской академии последипломного образования. – 2011. - №2. – С. 134-141. 138. Малев, Э.Г. Ремоделирование миокарда и диастолическая дисфункция левого желудочка при пролапсе митрального клапана / Э.Г. Малев, А.Р. Пшепий, Л.В. Васина, С.В. Реева, Е.В. Тимофеев, А.Л. Коршунова, Э.В. Земцовский // Российский кардиологический журнал. – 2013. - №2. – С. 1217. 139. Мартынов, А..И. Маркеры дисплазии соединительной ткани у больных с идиопатическим пролабированием атриовентрикулярных клапанов и с аномально расположенными хордами / А.И. Мартынов, О.В. Степура, О.Д. Остроумов // Терапевтический архив. – 1996. - №2. – С. 40-43. 140. Мартынов, А.И. Особенности клинической картины у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана и аномольно расположенными хордами / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, Н.Л. Ролик Н.Л. // Клиническая медицина. – 1996. – Т.74, №2. – С. 16-19. 141. Мартынов, А.И. Пролапс митрального клапана. Часть I. Фенотипические особенности и клинические проявления / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, О.Д. Остроумова, Л.С. Пак, Ю.С. Мдинарадзе // Кардиология. – 1998. - №1. – С. 72-80. 142. Мартынов, А.И. Результаты суточного мониторирования артериального давления у лиц с пролабированием митрального клапана и аномально расположенными хордами / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, О.Д. Остроумова, В.Д. Бускин // Терапевтический архив. – 2000. - №4. – С. 34-40. 143. Мартынов, А.И. Новые подходы к лечению больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, А.Б. Шехтер, О.О. Мельник, Л.С. Пак, Т.И. Ушакова // Терапевтический архив. – 2000. - №9. – С. 67-70. 123 144. Мартынов, А.И. Результаты пятнадцатилетнего применения магнерота у больных с пролапсом митрального клапана / А.И. Мартынов, Е.В. Акатова // Фарматека. – 2011. - №14. – С. 66-71. 145. Мартынов, А.И. Опыт пятнадцатилетнего применения препаратов магния у больных с пролапсом митрального клапана / А.И. Мартынов, Е.В. Акатова // Кардиология. – 2011. - №6. – С. 60-65. 146. Меньшикова, Л.И. Дисплазии соединительной ткани сердца в генезе кардиоваскулярной патологии у детей / Л.И. Меньшикова, О.В. Сурова, В.И. Макарова // Вестник аритмологии. – 2000. - №19. – С. 54-56. 147. Миллер, О.Н. Предикторы возникновения желудочковых тахикардий у больных с пролапсом митрального клапана / О.Н. Миллер, З.Г. Бондарева // Клиническая медицина. – 2000. - №7. – С. 40-42. 148. Минкин Р.Б. Пролапсы клапанов (клиническая, эхокардиографическая, фонокардиографическая и электрокардиографическая характеристики) / Р.Б. Минкин, С.Р. Минкин // Клиническая медицина. – 1993. - №4. – С. 30-33. 149. Михайлова, А.В. Особенности клинической картины и показателей физической работоспособности у спортсменов с синдромом дисплазии соединительной ткани / А.В. Михайлова, А.В. Смоленский // Клиническая медицина. – 2004. - №8. – С. 44-48. 150. Мовшович, Б.Л. Пациент с пролабированием митрального клапана: дифференцированные программы вмешательства в общей врачебной практике / Б.Л. Мовшович, Л.Н. Лисица // Терапевтический архив. – 2002. №12. – С. 46-49. 151. Моисеев, С.В. Пролапс митрального клапана: актуальные аспекты / С.В. Моисеев, В.В. Фомин // Врач. – 2005. - №11. – С. 19-22. 152. Мутовин, Г.Р. Основы клинической генетики / Г.Р. Мутовин // М.: Высшая школа, 2001. – 234 с. 124 153. Мыслицкая, Г.В. Нарушения сердечного ритма при синдроме пролапса митрального клапана и их лечение / Г.В. Мыслицкая, В.И. Новиков, Р.А. Узилевская // Кардиология. – 1986. - №8. – С. 49-53. 154. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Российские рекомендации. – Российский кардиологический журнал. – 2013. - №1(99), приложение 1. – 32 с. 155. Невзорова, И.А. Характеристика сердечных дизритмий и некоторые особенности гемодинамики у больных с различными формами пролапса митрального клапана: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.06 / Невзорова Ирина Александровна // Тверь, 1997. – 21 с. 156. Недоступ, А.В. Состояние вегетативной регуляции у больных с пролапсом митрального клапана и дисфункцией синусового узла / А.В. Недоступ, А.М. Вейн, А.Д. Соловьева // Клиническая медицина. – 1996. – Т.74, №3. – С. 35-39. 157. Нестеренко, З.В. Особенности клинического течения болезней органов дыхания у детей с врожденной дисплазией соединительной ткани / З.В. Нестеренко // Украинский Медичний альманах. – 2005. - №5. – С. 111-117. 158. Нестеренко, З.В. Бронхиальная астма у детей: современные особенности клинического течения и формирования осложнений / З.В. Нестеренко // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием. Под ред. С.Ф.Гнусаева, Т.И.Кадуриной, А.Н.Семячкиной. Москва – Тверь – Санкт-Петербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2010. – С. 202-208. 159. Нестеренко, З.В. Интерстициальные болезни легких у детей с дисплазией соединительной ткани / З.В. Нестеренко // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием / Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. Москва – Тверь – СанктПетербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2010. – С. 192-202. 125 160. Нечаева, Г.И. Вторичный иммунодефицит при дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, В.М. Яковлев, А.В. Глотов // II Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. – Челябинск, 1991. – С. 234-235. 161. Нечаева, Г.И. Клиника, диагностика, прогноз и реабилитация пациентов с кардиогемодинамическими синдромами при дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, В.М. Яковлев, В.П. Конев и др. // International J. on immunorehabilitaition. – 1997. – N.4. – P. 90. 162. Нечаева, Г.И. Системная модель бронхиальной астмы при дисплазии соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, В.Е. Высокогорский, Н.Н. Карловская, Н.В. Овсянников, Н.П. Головко // 12-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2002. – С. 36-37. 163. Нечаева, Г.И. Психологический профиль больных бронхиальной астмой, ассоциированной с дисплазией соединительной ткани / Г.И. Нечаева, И.В. Друк, Н.В. Овсянников // Материалы I Сибирского конгресса «Человек и лекарство», Красноярск. – 2003. – Ч.1. – С. 123-124. 164. Нечаева, Г.И. Бронхиальная астма, ассоциированная с наследственной дисплазией соединительной ткани: особенности клинических проявлений и течения / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, И.В. Друк // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. – 2003. - №6. – С. 26-30. 165. Нечаева, Г.И. Повторные пневмонии у детей с дисплазией соединительной ткани: ретроспективное клинико-морфологическое исследование / Г.И. Нечаева, М.В. Вершинина, И.А. Викторова, С.И. Викторов, И.В. Друк // Пульмонология. – 2004. - №5. – С. 61-64. 166. Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г.И. Нечаева, И.А. Викторова. – Омск: Изд-во ООО «Типография БЛАНКОМ». – 2007. – 188 с. 167. Нечаева, Г.И. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение / Г.И. Нечаева, В.М. Яковлев, В.П. Конев, И.В. Друк, С.Л. Морозов // Лечащий врач. – 2008. - №2. – С. 22-28. 126 168. Нечаева, Г.И. Респираторная патология и дисплазия соединительной ткани: возможна ли единая концепция? / Г.И. Нечаева, М.В. Вершинина, С.Е. Говорова // Пульмонология. – 2010. - №3. – С. 5-10. 169. Нечаева, Г.И. Временные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с дисплазией соединительной ткани на фоне приема препарата магнерот / Г.И. Нечаева, Ю.В. Москвина, И.В. Друк, Е.Н. Логинова // Сибирский медицинский журнал. – 2011. - №3-2, Т.26 – С. 59-63. 170. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков. – Москва, «Медицинская литература», 2005. – 9 т. 171. Остроумова, О.Д. Пролапс митрального клапана – норма или патология? / О.Д. Остроумова, О.Б. Степура, О.О. Мельник // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, №28. – С. 1314-1317. 172. Охотина, Е.Н. Риск-стратификация больных пролапсом митрального клапана / Е.Н. Охотина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (материалы Российского Национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям»). – 2005. - №5 (прил. 6). – С. 271. 173. Ошлянская, Е.А. Иммунные нарушения у детей с дисплазией соединительной ткани как предиктор ревматической патологии / Е.А. Ошлянская, Л.И. Омельченко, В.П. Чернышов // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием / Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. Москва – Тверь – СанктПетербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2011. – С. 57-64. 174. Пак, Л.С. Клиника и лечение больных с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06 / Пак Людмила Соломоновна // Москва, 2002. – 32 с. 127 175. Парфенова, Н.Н. Синдром дисплазии соединительной ткани сердца: клинико-ультразвуковые сопоставления / Н.Н. Парфенова // Материалы симпозиума: Дисплазия соединительной ткани. – Омск, 2002. – С. 49-52. 176. Перетолчина, Т.Ф. Клинико-функциональное значение изолированных и сочетанных вариантов синдрома дисплазии соединительной ткани сердца различной степени тяжести и их влияние на течение ИБС и АГ: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06 / Перетолчина Татьяна Федоровна. – Екатеринбург, 2000. – 52 с. 177. Петров, С.В. Роль суточного мониторирования ЭКГ у лиц молодого возраста с пролабированием клапанов сердца (ПКС) / С.В. Петров, Т.С. Сюрюкина, В.И. Петров, Г.И. Емельянова, В.И. Бакшеев // Вестник аритмологии. – 2000. - №17. – С. 58. 178. Потапова, М.В. Пролапс митрального клапана: норма или патология? / М.В. Потапова, О.Р. Соколова, Р.З. Садьков // Вестник современной клинической медицины. – 2009. - №2. – С. 29-33. 179. Почивалов, А.В. Психовегетативная дисфункция: особенности вариабельности сердечного ритма и аритмии у подростков с синдромом соединительнотканной дисплазии / А.В. Почивалов, А.В. Бабкина // Вопросы современной педиатрии. – 2008. - №3. – С. 126-128. 180. Прокоп, Д. Наследственные болезни соединительной ткани / Д. Прокоп, Х. Кюваниеми, Дж. Тромп // Под ред. ТР. Харрисон. Внутренние болезни. – Москва «Практика», 2002. – С. 2646-2660. 181. Равилова, Р.Р. Желудочковые нарушения ритма при малых сердечных аномалиях / Р.Р. Равилова, И.М. Карамова, К.В. Червякова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. - №52. – С. 265. 182. Редчиц, Е.Г. Участие полиморфноядерных лейкоцитов в патогенезе ишемической болезни сердца / Е.Г. Редчиц // Кардиология. – 1989. - №12. – С. 115-120. 128 183. Романова, Е.Н. Малые аномалии сердца: диагностика и клиническое течение / Е.Н. Романова, А.В. Говорин // Забайкальский медицинский вестник. – 2009. - №2. – С. 64-70. 184. Руководство по гистологии / под ред. Р.К. Данилова. – СПб., 2001. – Т.1 – 495 с. 185. Руководство по клинической иммунологии и аллергологии, иммуногенетике, иммунофармакологии. – Москва: «Триада», 2005.–1072 с. 186. Семенова, А.Б. Клинико-диагностическое значение некоторых цитокинов и аутоантител к коллагенам при недифференцированной дисплазии соединительной ткани : автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.05 / Семенова Алина Борисовна. – Ставрополь, 2007. – 24 с. 187. Синопальников, В.И. Клинико-экспертная оценка состояния сердечнососудистой системы у летчиков с идиопатическим пролапсом митрального клапана / В.И. Синопальников, В.А. Годило-Годлевский // Военномедицинский журнал. – 2002. - №4. – С.24-28. 188. Смирнова, М.П. Иммунологические показатели и обмен оксипролина у лиц с соединительнотканными дисплазиями сердца и синдромом вегетативной дисфункции / М.П. Смирнова, П.А. Чижов, А.А. Баранов, В.В. Табаков, М.А. Гурмач // Научно-практическая ревматология. – 2010. - №5. – С. 43-46. 189. Смоленский, А.В. Кардиальные маркеры дисплазии соединительной ткани у спортсменов и их влияние на процессы адаптации сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам / А.В. Смоленский, А.В. Михайлова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (материалы Российского Национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам»). – 2004. - №4 (прил. 2). – С. 454-455. 190. Снежицкий, В.А. Веретенообоазная желудочковая тахикардия у больной с множественными проявлениями дисплазии соединительной ткани / В.А. Снежицкий, А.В. Раков, В.И. Зайцев, Г.А. Мадекина, Г.И. Фаддеев, Е.А. 129 Снежицкая, Л.А. Азарова, В.И. Шишко, Т.С. Долгошей // Вестник аритмологии. – 2008. - №50. – С.70-72. 191. Сорокин, М.А. Дисплазия соединительной ткани: внезапная смерть при дефектах клапанов, судебно-медицинская оценка / М.А. Сорокин // Сибирский медицинский журнал. – 2008. - №1. – С. 48-50. 192. Степура, О.Б. Аномально расположенные хорды как проявление синдрома дисплазии соединительной ткани сердца / О.Б. Степура, О.Д. Остроумова, Л.С. Пак // Кардиология. – 1997. - №12. – С. 74-76. 193. Сторожаков, Г.И. Инфекционный эндокардит у больных с пролабированием митрального клапана / Г.И. Сторожаков, О.М. Буткевич, Г.С. Верещагина // Терапевтический архив. – 1983. – Т.55, №5. – С. 116-118. 194. Сторожаков, Г.И. Эхокардиографическая оценка состояния митрального аппарата и осложнения пролабирования митрального клапана / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина // Терапевтический архив. – 1998. - №4. – С. 27-32. 195. Сторожаков, Г.И. Стратификация риска и выбор клинической тактики у пациентов с пролапсом митрального клапана / Г.И. Сторожаков, Г.С. Верещагина, Н.В. Малышева // Сердечная недостаточность. – 2001. – Т.2, №6. – С. 287-290. 196. Суркина, И.Д. Взаимосвязь продукции ИФН-гамма лимфоцитами крови с конституционально-личностными особенностями больных идиопатическим пролапсом митрального клапана / И.Д. Суркина, О.Ю. Соколов, М.В. Габаева, К.Г. Гуревич, М.В. Алфимова, Е.В. Акатова, Л.С. Пак // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. - №4. – С. 461-463. 197. Суркина, И.Д. Снижение способности лимфоцитов крови продуцировать интерферон-гамма у больных с идиопатическим пролабированием митрального клапана / И.Д. Суркина, К.Г. Гуревич, О.О. Мельник // Терапевтический архив. – 2005. – Т.77, №9. – С. 74-76. 130 198. Тарасова, Л.Г. Роль антител к коллагену I и II типа при недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей с риском заболевания туберкулезом // Л.Г. Тарасова, Е.Н. Стрельцова, Н.С. Черкасов, А.Н. Тарасов / Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием / Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. Москва – Тверь – Санкт-Петербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2011. – С. 76-81. 199. Татаркина, Н.Д. Внебольничная пневмония у пациентов с синдромом недифференцированной соединительнотканной дисплазии / Н.Д. Татаркина, Н.А. Конорева, В.Т. Коваль // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2006. - №2. – С. 44-47. 200. Трисветова, Е.Л. Пролапс митрального клапана / Е.Л. Трисветова, А.А. Бова // Кардиология. – 2002. - №8. – С. 68-73. 201. Трисветова, Е.Л. Малые аномалии сердца / Е.Л. Трисветова, А.А. Бова // Клиническая медицина. – 2002. - №1. – С. 9-15. 202. Трисветова, Е.Л. Современный подход к диагностике первичного пролапса митрального клапана / Е.Л. Трисветова, А.А. Бова // Материалы второй Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология». – Саратов. – 2002. – С. 354-355. 203. Трисветова, Е.Л. Предпосылки и причинные факторы развития пролапса митрального клапана / Е.Л. Трисветова, А.А. Бова // Клиническая медицина. – 2003. - №3. – С. 4-8. 204. Трисветова, Е.Л. Анатомия малых аномалий сердца / Е.Л. Трисветова, О.А. Юдина. – Минск ООО «Белпринт», 2006. – 104 с. 205. Трисветова, Е.Л. Ультразвуковая диагностика пролапса митрального клапана / Е.Л. Трисветова, Т.Н. Пименова, В.А. Пименова, О.А. Паторская // Медицинские новости. – 2011. - №8. – С. 20-24. 131 206. Тюрин, В.П. Инфекционный эндокардит у больных с дисплазией соединительной ткани / В.П. Тюрин, О.С. Белкорей // Сибирский медицинский журнал. – 2011. - №3-2. – С. 88-92. 207. Тябут, Т.Д. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани / Т.Д. Тябут, О.М. Каратыш // Современная ревматология. – 2009. - №2. – С. 19-23. 208. Утц И.А. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей / И.А. Утц, Е.Н. Городкова // Педиатрия. – 2008. - №2. – С. 117-119. 209. Филиппенко, П.С. Роль дисплазии соединительной ткани в формировании пролапса митрального клапана / П.С. Филиппенко, Ю.С. Малоокая // Клиническая медицина. – 2006. – Т.84, №12. – С. 13-19. 210. Фомин, В.В. Варианты клинического течения пролапса митрального клапана / В.В. Фомин // Клиническая медицина. – 2000. - №2. – С. 57-61. 211. Фомин, В.В. Клинические особенности и диагностика пролапса митрального клапана / В.В. Фомин, С.В. Моисеев, И.А. Саркисова // Клиническая медицина. – 2001. - №9. – С. 65-69. 212. Фомин, В.В. Пролапс митрального клапана: диагностика, тактика ведения и лечение / В.В. Фомин // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. №11(4). – С. 52-56. 213. Форстер, О.В. Имеется ли взаимосвязь между степенью дисплазии соединительной ткани, эмоциональным статусом и фибрилляцией предсердий у больных ишемической болезнью? / О.В. Форстер, Ю.Г. Шварц // Вестник аритмологии. – 2003. - №33. – С. 18 - 21. 214. Фурсова, Е.А. Взаимосвязь состояния вегетативной нервной системы и клинических вариантов течения первичного пролапса митрального клапана / Е.А. Фурсова // Прикладные информационные аспекты медицины. – 2009. - №11. – С. 264-268. 215. Хаитов, Р.М. Предназначение иммунной системы: выполнение физиологических функций, обеспечивающих генетическое постоянство 132 внутренней среды организма / Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев // Физиология и патология иммунной системы. – 2004. - №8. – С. 3-14. 216. Хайретдинова, Т.Б. Состояние эндотелиальной функции у подростков с пролапсом митрального клапана / Т.Б. Хайретдинова, И.Е. Николаева, К.В. Червякова, Э.Г. Нуртдинова, Д.Д. Кузеева // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием / Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. – Москва – Тверь – СанктПетербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2011. – С. 256-260. 217. Чепурненко, С.А. Влияние комбинированного препарата, содержащего магний и пиридоксин, на показатели гемостаза у юношей с первичным пролапсом митрального клапана / С.А. Чепурненко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009.- №8 (4). – С. 84-87. 218. Чепурненко, С.А. Параметры калликреин-кининовой системы как маркеры различных адаптивных возможностей организма у юношей с пролапсом митрального клапана / С.А. Чепурненко // Клиническая лабораторная диагностика. – 2010. - №2. – С. 13-17. 219. Чернозубова, Н.Ю. Расстройства вегетативной нервной системы у детей с кардиальными проявлениями недифференцированной соединительнотканной дисплазии / Н.Ю. Чернозубова // Сибирское медицинское обозрение. – 2011. - №6. – С. 27-30. 220. Чурилина, А.В. Кардиальные и внекардиальные проявления дисплазии соединительной ткани у детей с пролапсом митрального клапана / А.В. Чурилина, О.Н. Москалюк, Л.Ф. Чалая // Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием / Под ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. Москва – Тверь – СанктПетербург: ООО РГ «ПРЕ100», 2011. – С. 260-264. 133 221. Шабанов, Н.П. Наследственные болезни соединительной ткани / Н.П. Шабанов, В.Т. Арсентьев // Педиатрия: национальное руководство. – Москва «ГЭОТАР-Медиа». – 2009. - №1. – 298-320. 222. Шилов, А.М. Пролапс митрального клапана. Методическое пособие / А.М. Шилов, М.В. Мельник. – М.: ООО РГ «ПРЕ100». – 2011. – 24 с. 223. Шляхто, Е.В. Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева, Е.Л. Лясникова, С.В. Виллевальде, И.В. Емельянов // Кардиология. – 2004. - №4. – С. 20-24. 224. Шмырев, В.И. Вегетативная регуляция деятельности сердца и состояние центральной гемодинамики у больных с идиопатическим пролапсом митрального клапана / В.И. Шмырев, О.Б. Степура, Н.Л. Ролик // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 1996. – Т.96, №3. – С. 25-28. 225. Шпак, Л.В. Кардиоинтервалграфия и ее клиническое значение / Л.В. Шпак. – Тверь, Издательство «Фактор», 2002. – 232 с. 226. Шубич, М.Г. Взаимосвязь цитохимической активности лейкоцитов с феноменом ауторозеткообразования и его клиническое значение у больных лептоспирозом / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева, Д.Л. Мойсова // Клиническая лабораторная диагностика. – 1997. - №1. – С. 13-14. 227. Ягода, А.В. Синдромы предвозбуждения и ранней реполяризации желудочков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Вестник аритмологии. – 2003. - №32. – С. 75-77. 228. Ягода, А.В. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Клиническая медицина. – 2004. - №7. – С. 30-33. 229. Ягода, А.В. Особенности психической дезадаптации у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких, И.В. Боев // Терапевтический архив. – 2005. - №12. – С.29-32. 134 230. Ягода, А.В. Малые аномалии сердца / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких. – Ставрополь: Изд-во «СтГМА», 2005. – 248 с. 231. Ягода, А.В. Фактор роста фибробластов и соединительнотканная дисплазия сердца / А.В. Ягода, А.Б. Байбанова, Н.Н. Гладких // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация – залог успеха кардиологической службы: материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. – Ростовна-Дону, 2006. – С. 279-280. 232. Ягода, А.В. Сывороточные уровни вазоактивных медиаторов у молодых пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Артериальная гипертония и ассоциированные состояния: материалы Всероссийской научно-практической конференции (Москва, 28 ноября 2006 г.). – Москва, 2006. – С. 127-129. 233. Ягода, А.В. Экспрессия фактора роста фибробластов у пациентов с синдромом гипермобильности суставов на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2006. - №1. – С. 4-7. 234. Ягода, А.В. Медиаторы межклеточных взаимодействий как маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с миксоматозной дегенерацией пролабирующего митрального клапана / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // От диспансеризации к высоким технологиям: материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. - №5 (прил. 6). – С. 446-447. 235. Ягода, А.В. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. - №6(3). – С. 56-60. 236. Ягода, А.В. Первичный пролапс митрального клапана у взрослых. Диагностика, вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы: учебное 135 пособие / А.В. Ягода, Н.А. Пруткова, Н.Н. Гладких. – Ставрополь, Издательство: СГМА, 2007. – 72 с. 237. Ягода, А.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, ассоциированная с хроническими заболеваниями ЛОР-органов: особенности фенотипа и уровень сывороточных цитокинов / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких, А.Б. Семенова // Медицинская помощь. – 2007. - №2. – С. 29-32. 238. Ягода, А.В. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Клиническая медицина. – 2007. - №7. – С. 31-34. 239. Ягода, А.В. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Медицинская иммунология. – 2007. - №1. – С. 61-68. 240. Ягода, А.В. Сопряженность аутоиммунных процессов к коллагену с изменением цитокинового профиля у пациентов с малыми аномалиями сердца / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний – залог здоровья Российской нации в XXI век: материалы VII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2008 г.) / РостГМУ. – Ростов-на-Дону, 2008. – С. 253-254. 241. Ягода, А.В. Состояние аутоиммунитета к коллагену и цитокиновый профиль у пациентов с пролапсом митрального клапана / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 30-33. 242. Ягода, А.В. Роль полиморфизма некоторых генов-кандидатов в контороле эндотелиальной функции у пациентов с сердечными микроаномалиями / А.В. Ягода, Ю.С. Жданов, Н.Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 26-29. 136 243. Ягода, А.В. Вариации QT-интервала и соединительнотканная дисплазия сердца / А.В. Ягода, Я.С. Григорян, Н.Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2010. - №4(20). – С. 16-19. 244. Яковлев, В.М. Пролапс митрального клапана / В.М. Яковлев. – Томск: Издательство Томского Университета, 1985. – 187 с. 245. Яковлев, В.М. Роль белков соединительной ткани в нарушении функций иммунной системы при врожденной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева // Материалы регионального симпозиума «Врожденная дисплазия соединительной ткани». – Омск, 1990. – С. 13-14. 246. Яковлев, В.М. Терминология, определение с позиции клиники, классификация врожденной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, А.В. Глотов // Материалы регионального симпозиума «Дисплазия соединительной ткани». – Омск, 1990. – С. 4-7. 247. Яковлев, В.М. Нарушение сердечного ритма и проводимости при врожденной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова и др. // Актуальные проблемы, вопросы клинической кардиологии на Дальнем Востоке. – Хабаровск, 1990. – С. 128. 248. Яковлев, В.М. Иммунодефицитное состояние при дисплазии соединительной ткани: диагностика и лечение / В.М. Яковлев, А.В. Глотов // Материалы II регионального симпозиума «Дисплазия соединительной ткани». – Омск, 1992. – С. 55-60. 249. Яковлев, В.М. Экспрессия антигенов гистосовместимости I и II классов на поверхностной мембране субклассов клеток иммунной системы при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, В.И. Коненков, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева // Иммунология. – 1992. - №2. – С. 62-63. 250. Яковлев, В.М. Уровень экспрессии HLA-антигенов на поверхностной мембране иммунокомпетентных клеток при дисплазии соединительной 137 ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, В.И. Коненков, Г.И. Нечаева // Материалы III регионального симпозиума «Дисплазия соединительной ткани». – Омск, 1993. – С. 35-44. 251. Яковлев, В.М. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева, В.И. Коненков // Терапевтический архив. – 1994. - №5. – С. 9-13. 252. Яковлев, В.М. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани / В.М.Яковлев, Г.И.Нечаева // Омск, 1994. – 217 с. 253. Яковлев, В.М. Клинико-иммунологическая характеристика дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов // Пятая юбилейная конференция по проблемам дисплазии соединительной ткани, посвященная 75-летию Омской медицинской академии. – Омск, 1995. – С. 59-63. 254. Яковлев, В.М. Иммуногенетические критерии диагностики дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева, В.И. Коненков // International J. on immunorehabilitaition. – 1997. – N.4. – P. 95. 255. Яковлев, В.М. Аритмии сердца и иммунные нарушения при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева, В.И. Коненков // Вестник аритмологии. – 1998. - №8. – С. 14. 256. Яковлев, В.М. Восстановительное функциональными нарушениями лечение больных кардиореспираторной с клинико- системы при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.С. Дубелей, Г.И. Нечаева // Кардиология. – 1998. - №3. – С. 68-70. 257. Яковлев, В.М. Принципы комплексной иммунореабилитации при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, В.И. Коненков, А.В. Глотов, Г.И. Нечаева, А.А. Матыцин // International J. on immunoreabilitation. – 1998. – N.7. – P. 140. 258. Яковлев, В.М. Клинико-лабораторные синдромы иммунных нарушений при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, В.И. Коненков, А.В. Глотов // Консилиум. – 2000. - №1(11). – С. 43-48. 138 259. Яковлев, В.М. Клинико-иммуногенетический анализ пролапса митрального клапана // В.М. Яковлев, В.И. Коненков, А.В. Глотов, Л.В. Егорова // Омский научный вестник. – 2000. - №2. – С. 121-124. 260. Яковлев, В.М. Тромбоцитарно-сосудистые и иммунные взаимоотношения при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, В.И. Коненков, А.В. Глотов, О.Л. Миневич // Консилиум. – 2000. - №1(11). – С. 58-61. 261. Яковлев, В.М. Роль иммунодефицита в патогенезе аритмий сердца при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, В.И. Коненков, А.В. Глотов, В.В. Потапов, С.М. Мажбич, А.Э. Потиевский // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2000. - №1-2. – С. 102. 262. Яковлев, В.М. Нарушения ритма и проводимости при соединительнотканной дисплазии сердца / В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Ю.Б. Белан. – Омск, Изд-во «Агентство курьер», 2001. – 160 с. 263. Яковлев, В.М. Эндотелиальная дисфункция при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, О.Л. Миневич // Материалы симпозиума «Дисплазия соединительной ткани». – Омск, 2002. – С. 57-61. 264. Яковлев, В.М. Соединительнотканная дисплазия митрального клапана / В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Е.В. Швецова. – Томск: Изд-во «Сибирский издательский дом», 2004. – 144 с. 265. Яковлев, В.М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, А.В. Глотов, А.В. Ягода // Ставропольская государственная медицинская академия, 2005. – 233 с. 266. Яковлев, В.М. Современное состояние и перспективы развития проблемы наследственной дисплазии соединительной ткани: мнение клинициста / В.М. Яковлев // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 5-7. 267. Яковлев, В.М. Электрофизиологическое ремоделирование левого желудочка при наследственной соединительнотканной дисплазии сердца: концептуальная модель электрогенеза / В.М. Яковлев, Г.Я. Хайт, С.В. Гусев // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2008. - №2. – С. 68-72. 139 268. Якупов, И.Ф. Результаты обследования юношей с пролапсом митрального клапана / И.Ф. Якупов // Российский ультразвуковой журнал. – 2002. – Т.3, №3. – С.333. 269. Якупов, И.Ф. Динамика показателей сердечно-сосудистой системы у юношей-подростков с пролапсом митрального клапана / И.Ф. Якупов // Казанский медицинский журнал. – 2003. – Т.84, №5. – С. 337-340. 270. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2006; 48(3): el-148. 271. Antoniucci, D. The vascular tree as endocrine organ: Paracrine and autocrine effects of endothelin / D. Antoniucci, L.A. Fitzpatrick // Endocrinologist 1996; 6: 481-487. 272. Asante-Korang, A. Anatomy and echocardiography of the normal and abnormal mitral valve / A. Asante-Korang, P.W. O´Leary, R.H. Anderson // Cardiology in the Young. – 2006; Sep 16. – Vol. 16 (3). – P. 27-34. 273. Avierinos, J-F. Natural history of asymptomatic mitral valve prolapse in the community / J-F. Avierinos, B.J. Gersh, L.J. Melton, K.R. Bailey, C. Shub, R.A. Nishimura, A.J. Tajik, M. Enriquez-Sarano // Circilation. – 2002; Sep 10. – Vol. 106(11). – P. 1355-1361. 274. Avierinos, J-F. Progression of mitral regurgitation in patients with mitral valve prolapse: A community study / J-F Avierinos, D. Mohty, M.J. Enriquez-Sarano // Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 41 (Suppl. B.). – P. 515. 275. Avierinos, J-F. Risk, determinants, and outcome implications of progression of mitral regurgitation after diagnosis of mitral valve prolapse in a single community / J-F. Avierinos, D. Detaind, D. Messika-Zeitoun, D. Mohty, M. Enriquez-Sarano // Am. J. Cardiol. – 2008. – Mar 1; 101 (5): 662-667. 276. Avierinos, J-F. Sex differences in morphology and outcomes of mitral valves prolapse / J-F. Avierinos, J. Inamo, F. Grigioni, B. Gersh, C. Shub, M. EnriquezSarano // Ann. Intern. Med. – 2008. – Dec 2. – Vol. 149 (11). – P. 787-95. 140 277. Aviles, R.J. Inflamation as a risk factor for atrial fibrillation / R.J. Aviles, D.O. Martin, C. Apperson-Hansen, P.L. Houghtaling, P. Rautaharju, R.A. Kronmal, R.P. Tracy, D.R. Van Wagoner, B.M. Psaty, M.S. Lauer, M.K. Chung // Circulation. – 2003. – Dec 16. - Vol. 108 (24). – P. 3006-3010. 278. Barber, J.E. Myxomatous mitral valve chordae: Mechanical properties / J.E. Barber, N.B. Rattliff, D.M. Cosgrove, B. P. Griffin, I. Vesely // Heart Valve Dis. – 2001. – Vol. 10 (3). – P. 320-324. 279. Bargetzi, M.J. Interleukin-1 beta induces interleukin-1 receptor antagonist and tumor necrosis factor binding protein in humans / M.J. Bargetzi, M. Lantz, C.G. Smith, F.M. Torti, I Olsson, S.P. Eisenberg, H.F. Starnes // J. Cancer. Res. – 1993. – Vol. 53. – P. 4010-4013. 280. Barlow, J.R. Mitral valve billowing and prolapse – an overview / J.R. Barlow // Aust. N. Z. J. Med. – 1992. – Vol. 22 (suppl. 5). – P. 541-549. 281. Birks, E.J. Elevated tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in myocardium and serum of malfunctioning donor hearts / E.J. Birks, P.B.J. Burton, V. Owen, A.J. Mullen, D. Hunt, N.R. Bunner, P.J. Barton, M. H. Yacoub // Circulation. – 2000. – Vol. 7. – P. III352-III358. 282. Bobkowski, W. The importance of magnesium status in the pathophysiology of mitral valve prolapse / W. Bobkowski, A. Nowak, J. Durlach // Magnes. Res. – 2005, Mar. – Vol. 18(1). – P. 35-52. 283. Boudoulas, H. Floppy mitral valve, Mitral valve prolapse, Mitral valvular regurgitation: effects on circulation / H. Boudoulas, C.F. Wooley // J. Cardiol. – 2001. – Vol. 37 (Suppl. 1). – P. 15-20. 284. Boudoulas, H. Etiology of valvular heart disease in the 21 st Century / H. Boudoulas // Hellenic J Cardiol 2002. – Vol. 43. – P. 183-138. 285. Boudoulas, K.D. Floppy mitral valve prolapse: Lack of precise definition (The Tower of Babel syndrome) / K.D. Boudoulas, H. Boudoulas // Cardiology. – 2011. – Vol. 118 (2). – P. 93-96. 141 286. Boudoulas, K.D. Etiology of valvular heart disease in the 21 st Century / K.D. Boudoulas, J.S. Borer, H. Boudoulas // Cardiology. – 2013. – Vol. 126 (3). – P. 139-152. 287. Bourdarias J.P. Mitral valve prolapse: a severe abnormality? / J.P. Bourdarias // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1991. – Vol. 84 (7). – P. 981-986. 288. Celermayer, D.S. Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction / D.S. Celermayer, K.E. Sorensen, C. Bull, J. Robinson, J.E. Deanfield // J.Am.Coll.Cardiol. – 1994. – Vol. 24(6). – P. – 1468-1474. 289. Chou, H.T. Association between fibrillin-1 gene exon 15 and 27 polymorphisms and risk of mitral valve prolapse / H.T. Chou, Y.R. Shi, Y. Hsu, F.J. Tsai // J. Heart Valve Dis. – 2003. – Vol. 12 (4). – P. 475-481. 290. Curti, H.J. Mitral valve prolapse and cusp elasticity / H.J. Curti, M.C. Ferreira, S.A. Silveira, P.C. Sanches, S. Carvalhal // Arq. Bras. Cardiol. – 1994. – Vol. 62 (6). – P. 425-426. 291. Demir, K. Isolated mitral valve prolapse does not affect left ventricular function / K. Demir, F. Koc, I. Can, M.A. Vatankulu, M. Yazici, M.S. Ulgen // European Journal of General Medicine. – 2011. – Vol. 8 (3). – P. 208-212. 292. Disse, S. Mapping of a first locus for autosomal dominant myxomatous mitral valve prolapse to chromosome 16p11.2-p12.1 / S. Disse, E. Abergel, A. Berrebi, A.M. Houot, J.Y. Le Heuzey, B. Diebold, L. Guize, A. Carpentier, P. Corvol, X. Jeunemaitre // Am. J. Hum. Genet. – 1999. – Vol. 65 (5). – P. 1242-1251. 293. Delling, F.N. Epidemiology and pathophysiology of mitral valve prolapse: new insights into disease progression, genetics, and molecular basis / F.N. Delling, R.S. Vasan // Circulation. – 2014. – Vol. 129(21). – P. 2158-2170. 294. Devereux, R.B. Cost-effectiveness of infective endocarditis prophylaxis for mitral valve prolapse with or without a mitral regurgitant murmur / R.B. Devereux, C.J. Frary, R. Kramer-Fox // Am. J. Cardiol. - 1994. – Vol. 74. – P. 1024-1029. 142 295. Diaz, A. Regulation of human lung fibroblast alpha 1 (I) procollagen gene expression by tumor necrosis factor alpha, interleukin -1 beta, and prostaglandin E2 / A. Diaz, E. Munoz, R. Johnston, J.H. Korn, S.A. Jimenez // J. Biol. Chem. – 1993. – Vol. 268 (14). – P. 10364-10371. 296. Dinarello, C. Imflammatory cytokine antagonist / C. Dinarello. – Philadelphia, 1994. – 128 p. 297. Dollar, A.L. Morphologic comparison of patients with mitral valve prolapse who died suddenly with patients who died from severe valvular dysfunction of other conditions / A.L. Dollar, W.C. Roberts // J. Am. Coll. Cardiol. – 1991. – Vol. 17 (4). – P. 921-931. 298. Farb, A. Comparison of cardiac findings in patients with mitral valve prolapse who died suddenly to those who have congestive heart failure from mitral regurgitation and to those with fatal noncardiac conditions / A. Farb, A.L. Tang, J.B. Atkinson, W.F. McCarthy, R. Virmani // Am. J. Cardiol. – 1992. – Vol. 70 (2). – P. 234-239. 299. Filho, A. Mitral valve prolapse and anxiety disorders / A. Filho, B.C. Maciel, M.M.D. Romano, T.F. Lascala, C. Trzesniak, M.C. Freitas-Ferrari, A.E. Nardi, R. Martin-Santos, A.W. Zuardi, J.A.S. Crippa // British Journal of Psychiatry. – 2011. – Vol. 199 (3). – P. 247-248. 300. Franca, H.H. An interpretation – mitral valve prolapse syndrome / H.H. Franca // Arg. Bras. Card. – 2000. – Vol. 74(5). – P. 453-458. 301. Freed, L.A. Mitral valve prolapse in the general population: the benign nature of echocardiographic features in the Framingham Heart Study / L.A. Freed, E.J. Benjiamin, D. Levy, M.G. Larson, J.C. Evans, D.L. Fuller, B. Lehman, R.A. Levine // Journal of the American College of Cardiology. – 2002. – Vol. 40 (7). P. 1298-1304. 302. Freed, L.A. A locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 11p15.4 / L.A. Freed, J.S. Acierno, D. Dai, M. Leyne, J.E. Marshall, F. Nesta, R.A. Levine, S.A. Slauqenhaupt // Am. J. Hum. Genet. – 2003. – Vol. 72 (6). – P. 1551-1559. 143 303. Gimbrone, M.A. Vascular endothelium: physiology, pathology, and therapeutic opportunities / M.A. Gimbrone, N.Jr. Resnick, J.N. Topper // Stuttgart. – 1997. 304. Ginghina, C. Endocardita infectiosa pe prolaps de valva mitrala / C. Ginghina, C. Carp, D. Rogozea et al. // Rev. Med. Interna. – 1990. – Vol. 42. – P. 49-58. 305. Glesby, M.J. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum / M.J. Glesby, R.E. Pyeritz // J. Am. Med. Assoc. – 1989. – Vol. 262 (4). – P. 523-528. 306. Goette, A. Signal transduction systems and atrial fibrillation / A. Goette, U. Lendeckelb, H.U. Klein // Cardiovascular Research. – 2002. – Vol. 54(2). – P. 247-258. 307. Granier, M. Consequences of mitral valve prolapse: Ex vivo and in vivo studies in large animal models / M. Granier, M.O. Jensen, J.L. Honge, A. Bel, P. Menasche, S.L. Nielsen, A. Carpentier, R.A. Levine, A.A. Hagge // Jornal of thoracic and cardiovascular surgery. – 2011. – Vol. 142 (6). – P. 1585-1587. 308. Grau, J.B. The genetics of mitral valve prolapse / J.B. Grau, L. Pirelli, P.J. Yu, A.C. Galloway, H. Ostrer // Clinical Genetics. – 2007. – Vol. 72(4). – P. 288295. 309. Grube, E. The year in cardiology 2013: valvular heart disease (focus on catheterbased interventions) / E. Grube, J.M. Sinning, A. Vahanian // Eur.Heart.J. – 2014. – 35(8). – Р.490-495. 310. Gunduz, H. Heart rate turbulence and heart rate variability in patients with mitral valve prolapse / H. Gunduz, H. Arinc, M.Kayardi, R. Akdemir, S. Ozyildirim, C. Uyan // Europace. – 2006. – Vol. 8(7). – P. 515-520. 311. Hayek, E. Mitral valve prolapse / E. Hayek, C.N. Gring, B.P. Griffin // Lancet. – 2005. – Vol. 365 (9458). – P. 507-518. 312. He, Y. Echocardiographic determination of the prevalence of primary myxomatous degeneration of the cardiac valves / Y. He, Y. Guo, Z. Li, J. Chen, M.S. Kontos, W.H. Paulsen, J. Han, L. Wang, X. Gu, J.V. Nixon // Journal of the American Society of the Echocardiography. – 2011. – Vol. 24 (4). – P. 399-404. 144 313. Hepner, A.D. The prevalence of mitral valve prolapse in patients undergoing echocardiography for clinical reason / A.D. Hepner, M. Ahmadi-Kashani, M.R. Movahed // Int. J. Cardiol. – 2007, Dec.15. – Vol. 123(1). – P. 55-57. 314. Hoffman, J.I.E. The incidence of congenital heart disease / J.I.E. Hoffman, S. Kaplan // J.Am.Coll.Cardiol. – 2002. – Vol.39. – P. 1890-1900. 315. Hradec, J. Chaning views on mitral valve prolapse / J. Hradec // Vnitr Lek. – 1992. – Vol. 38 (6). – P. 589-597. 316. Ho, S.Y. Anatomy of the mitral valve / S.Y. Ho // Heart. – 2002. – Vol. 88 (4). – P. IV5-IV10. 317. Hu, X. Autonomic dysregulation as a novel underlying cause of mitral valve prolapse: A hypothesis / X. Hu, Q. Zhao // Medical science monitor. – 2011. – Vol. 17 (9). – P. HY27-HY31. 318. Hu, X. A novel role of sympathetic activity in regulating mitral valve prolapse / X. Hu, H.Z. Wang, J. Liu, A.Q. Chen, X.F. Ye, Q. Zhao // Circulation. – 2014. – Vol. 78(6). – P. 1486-1493. 319. Kaarteenaho-Wiik, R. Localization of precursor proteins and mRNA of type I and III collagens in usual interstitial pneumonia and sarcoidosis / R. Kaarteenaho-Wiik, L. Lammi, E. Lakari, V.L. Kinnula, J. Risteli, L, Ryhanen, P. Paakko // J. Mol. Histol. – 2005. – Vol. 36 (6-7). – P. 437-446. 320. Khoo, N.S. Mechanism of valvular regurgitation / N.S. Khoo, J.F. Smallhorn // Current Opinion in Pediatrics. – 2011. – Vol. 23 (5). – P. 512-517. 321. Kim, S. Natural history of idiopathic mitral valve prolapse: severity of mitral regurgitation and the prognosis / S. Kim, T. Kuroda, M. Nishinaga et al. // J. Cardiol. – 1994. – Vol. 24, Suppl. 38. – P. 43-47. 322. Kitlicski, M. Is magnesium deficit in lymphocytes a part of the mitral valve prolapse syndrome? / M. Kitlicski, J. Nessler, M. Stepniewski, E. Konduraska, K. Solarska, W. Piwowarska, L. Erhardt // Magnes. Res. – 2004, Mar. – 17(1) – P. 39-45. 145 323. Kitlinski, M. Variability of heart auscultation in patients with mitral valve prolapse / M. Kitlinski, W. Piwowarska, E. Konduracka, D. Mroczek-Czernecka, J. Nessler // Przeql. Lek. – 1999. – Vol. 56 (12). – P. 783-786. 324. Komsic, A. Interleukin-7 receptor (CD127+) expression and RNA accumulation in CD8+ T-cells is down-regulated by TNFalpha / A. Komsic, J.B. Angel // Conf. retroviruses opportunistic infect. – 2002. – Feb. 24-28. – abstr. №279. – P. 87-93. 325. Kursar, M. Regulatory CD4+CD25+ T-cells restrict memory CD8+ T-cells responses / M. Kursar, K. Bonhagen, J. Fensterle, A. Kohler, R. Hurwitz, T. Kamradt, S.H. Kaufmann, H.W. Mittrucker // J. Exp. Med. – 2002. – Vol. 196(12). – P. 1585-1592. 326. Lang, R.M. Valvular heart disease: The value of 3-dimentional echocardiography / R.M. Lang, W. Tsang, L. Weinert, S. Chandra, V. Mor-Avi // Journal of the American College of Cardiology. – 2011. – Vol. 58 (19). – P. 1933-1944. 327. Lardeux, A. Filamin-a-related myxomatous mitral valve dystrophy: genetic, echocardiographic and functional aspects / A. Lardeux, F. Kyndt, S. Lecointe, H.L. Marec, J. Merot, J.J. Schott, T. Le Tourneau, V. Probst // J.Cardiovasc.Transl.Res. – 2011. – Vol. 4(6). – P. 748-756. 328. Lerman, A. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion / A. Lerman, J.C. Burnett // Circulation. – 1992. – Vol. 86. – P. 12-19. 329. Levine, R.A. Molecular genetics of mitral valve prolapse / R.A. Levine, S.A. Slaugenhaupt // Curr. Opin. Cardiol. – 2007, May. – Vol. 22 (3). – P.171-175. 330. Loardi, C. Biology of mitral valve prolapse: The harvest is big, but the workers are few / C. Loardi, F. Alamanni, M. Trezzi, S. Kassem, L. Cavallotti, E. Tremoli, D. Pacini, A. Parolari // International Journal of Cardiology. – 2011. – Vol. 151 (2). – P. 129-135. 331. Long, C.S. The role of interleukin-1 in the failing heart / C.S. Long // Heart Failure Reviews. – 2001. – Vol. 6(2). – P. 81-94. 146 332. Luscher, T.F. Endothelial control of vascular tone and growth / T.F. Luscher // Clin. Exp. Hypertens. – 1990. – Vol. 12(5). – P. 897-902. 333. Morgan, M.J. TNF alpha and reactive oxygen species in necrotic cell death / M.J. Morgan, Y.S. Kim, Z.G. Liu // Cell Research. – 2008. – Vol. 18 (3). – P. 343-349. 334. Morris, M.F. Advanced imaging of mitral valve disease / M.F. Morris, P.A. Araoz // US Cardiology. – 2011. – Vol. 8 (1). – P. 24-34. 335. Murakami, H. Site-related difference in the prevalence of mitral valve prolapse. Relation to the prevalence and severity of mitral regurgitation / H. Murakami, S. Yonekura, K. Sudoh, N. Hikita, K. Nagao, N. Takahashi, A. Hashimoto, T. Kijima, S. Tanaka, K. Shimamoto // Jpn. Heart J. – 1991. – Vol. 32 (6). – P. 785-798. 336. Muresian, H. The clinical anatomy of the mitral valve / H. Muresian // Clinical anatomy. – 2009. – Vol. 22 (1). – P. 85-98. 337. Myllyharju, J. Recombinant collagen trimers from insect cells and yeast / J. Myllyharju // Methods Mol. Biol. – 2009. – Vol. 522. – P. 51-62. 338. Nesta, F. New locus for autosomal dominant mitral valve prolapse on chromosome 13: clinical insights from genetic studies / F. Nesta, M. Leyne, C. Yosefy, C. Simpson, D. Dai, J.E. Marshall, J. Hung, S.A. Slaugenhaupt, R.A. Levine // Curculation. – 2005. – Vol. 112 (13). – P. 2022-2030. 339. Nishimura, R.A. ACC/AHA 2008 guideline update on heart disease: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on practice guidelines: Endorsed by the society if cardiovascular anesthesiologists, society for cardiovascular angiography and interventions, and society of thoracic surgeons / R.A. Nishimura, B.A. Carabello, D.P. Faxon, M.D. Freed, B.W. Lytle, P.T. O'Gara, R.A. O'Rourke, P.M. Shah // Circulation. – 2008. – Vol. 118 (8). – P. 887-896. 340. Osswald, S.S. Military aviators with mitral valve prolapse: Long-term follow-up and aeromedical endpoints / S.S. Osswald, F.A. Gaffney, W.B. Kruyer, J.S. 147 Pickard, W.J. Jackson // Aviation Space and Environmental Medicine. – 2007. – Vol. 78 (9). – P. 845-851. 341. Pei, F. Lung pathology and pathogenesis of severe acute respiratory syndrome: a report of six full autopsies / F. Pei, J. Zheng, Z.F. Gao, Y.F. Zhong, W.G. Fang, E.C. Gong, W.Z. Zou, S.L. Wang, D.X. Gao, Z.G. Xie, M. Lu, X.Y. Shi, C.R. Liu, J.P. Yang, Y.P. Wang, Z.H. Han, X.H. Shi, W.B. Dao, J. Gu // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. – 2005. – Vol. 34 (10). – P. 656-660. 342. Pepi, M. Head-to-head comparison of two- and three-dimentional transthoracic and transesophageal echocardiography in the localization of mitral valve prolapse / M. Pepi, A. Maltagliati, G. Tamborini, C.A. Galli, E. Sisillo, L. Salvi, M. Naliato, M. Porgueddu, A. Parolari, M. Zanobini, F. Alamanni // Journal of the American College of Cardiology. – 2006, Dec.19 – Vol. 48(12). – P. 25242530. 343. Починок, Т.В. Клiнiко-iмунологiчнi особливостi дiтей з ознаками недиференцiйованоi дисплазii сполучноi тканини / Т.В. Починок, М.М. Васюкова, Н.Т. Кухарська та спiвавт. // Сучасна педiатрiя. – 2010. - №4 (32). – С. 226. 344. Qumruddin, S. Advances in 3D echocardiography for mitral valve / S. Qumruddin, T.Z. Naqvi // Expert review of cardiovascular therapy. – 2011. – Vol. 9 (11). – P. 1431-1443. 345. Rossi, G.A. Naturally occurring immune response against bacteria commonly involved in upper respiratory tract infections: analysis of the antigenspecific salivary IgA levels / G.A. Rossi, C. Peri, M.E. Raynal, A.C. Defilippi, F.M. Risso, G. Schenone, E. Pallestrini, G. Melioli // Immunol. Lett. – 2003. - №3. – P. 85-91. 346. Rotstein, R. The erythrocyte adgesiveness/aggregation test (EAAT). A new biomarker to reveal the presence of low grade subclinical smoldering inflammation in individual with atherosclerotic risk factors / R. Rotstein, T. Landau, A. Twig, A. Rubinstein, M. Koffler, D. Justo, D. Constantiner, 148 D. Zeltser, I. Shapira, T. Mardi, Y. Goldin, S. Berliner // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 165 (2). – P. 343-351. 347. Sakamoto, S. Mitral valve prolapse / S. Sakamoto // Nihon Rinsho. – 2005, July.– Vol. 63 (7). – P. 1195-1200. 348. Sattur, S. Prevalence of mitral valve prolapse and asotiated valvular regurgitations in healthy teenagers undergoing screening echocardiography / S. Sattur, S. Bates, M.R. Movahed // Experimental and Clinical Cardiology. – 2010. – Vol. 15 (1). – P. E13-E15. 349. Seguela, P.E. Congenital malformations of the mitral valve / P.E. Seguela, L. Houyel, P. Acar // Archives of Cardiovascular Diseases. – 2011. – Vol. 104 (89). – P. 465-479. 350. Stefanadis, C. Mitral valve prolapse: the merchant of Venice or much ado about nothing? / C. Stefanadis, P. Toutouzas // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 255-258. 351. Stoddart, M.F. Exercise-induced mitral regurgitation is a predictor of morbid events in subjects with mitral valve prolapse / M.F. Stoddart, C.R. Prince, S. Dillon, R.A. Longaker, G.T. Morris, N.E. Liddell // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 25 (3). – P. 693-699. 352. Takamoto, T. Prevalence and clinical features of pathologically abnormal mitral valve leaflets (myxomatous mitral valve) in the mitral valve prolapse syndrome: an echocardiographic and pathological comparative / T. Takamoto, M. Nitta, T. Tsujibayashi, K. Taniquchi, F. Marumo // J. Cardiol. Suppl. – 1991. – Vol. 21 (25). – P. 75-86. 353. Theal, M. Prevalence of mitral valve prolapse in ethnic groups / M. Theal, S. Anand, K. Sleik, S. Anand, Q. Yi, S. Yusuf, E. Lonn // Can. J. Cardiol. – 2004, Apr. – Vol. 20 (5). – P. 511-515. 354. Vahanian, A. Guidelines on the management of valvular heart disease / A. Vahanian, H. Baumgartner, J. Bax, E. Butchart, R. Dion, G. Filippatos, F. Flachskampf, R. Hall, B. Lang, J. Kaspizak, P. Nataf, P. Tornos, L. Torracca, A. Wenink, Grupo de Trabajo sobre el Tratamiento de las Valvulopatias de la 149 Sociedat Europea de Cardiologia // Rev.Esp.Cardiol. – 2007. – Vol. 60(6). – P. 1e-50e. 355. Vahanian, A. The new ESC/EACTS guidelines on the management of valvular heart disease / A. Vahanian, B. Lung // Arch.Cardiovasc.Dis. – 2012. – Vol. 105(10). – P. 465-467. 356. Vershinina, M.V. Community acquired pneumonia in patients with connective tissue dysplasia / M.V. Vershinina, G.L. Netchaeva, I.A. Victorova, S.V. Beltseva // 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases: Pulmonology. Suppl. – M., 2004. – №882. – p. 230. 357. Wand, O. Natural history of mitral valve prolapse in military aircrew / O. Wand, A. Prokupetz, A. Grossman, A. Assa // Cardiology. – 2011. – Vol. 118 (1). – P. 50-54. 358. Weisse, A.B. Mitral valve prolapse: now you see it; now you don ’t: recalling the discovery, rise and decline of a diagnosis / A.B. Weisse // Am. J. Cardiol. – 2007, Jan.1. – Vol. 99(1). – P. 129-133. 359. Weissman, N.J. In vivo mitral valve morphology and motion in mitral valve prolapse / N.J. Weissman, R. Pini, M.J. Roman, R. Kramer-Fox, H.S. Andersen, R.B. Devereux // Am. J. Cardiol. – 1994. – Vol. 73(15). – P. 1080-1088. 360. Wheeler, J.B. Connective tissue disorders and cardiovascular complications: the indomitable role of transforming growth factor-beta signaling / J.B. Wheeler, J.S. Ikonomidis, J.A. Jones // Advances in experimental medicine and biology. – 2014. – Vol. 802. – P. 107-127. 361. Yiginer, O. Classic mitral valve prolapse causes enlargement in left ventricle even in the absence of the significant mitral regurgitation / O. Yiginer, N. Keser, N. Ozmen, A. Tokatli, E. Kardesoglu, Z. Isilak, O. Uz, M. Uzun // Echocardiography. – 2012. – Vol. 29 (2). – P. 123-129. 362. Zheng, S.G. CD4+ and CD8+ regulatory T cells generated ex vivo with IL-2 and TGF-beta suppress a stimulatory graft-versus-host disease with a lupus-like 150 syndrome / S.G. Zheng, J.H. Wang, M.N. Koss, F.Jr. Quismorio, J.D. Gray, D.A. Horwitz // J.Immunol. – 2004. – Vol. 172(3). – P. 1531-1539.