Статья редакцияx - Национальное общество детских

ОСТРАЯ ПОТЕРЯ ЗРЕНИЯ У ДЕТЕЙ С МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ
НЕЙРОБЛАСТОМОЙ
Шевцов Д.В.1, Качанов Д.Ю.1, Шаманская Т.В.1, Мельникова М.Б.1, , Моисеенко
Р.А.1, Муфтахова Г.М.1, Новичкова Г.А1, Усычкина А.Ю.1, Варфоломеева С.Р.1.
1
ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии
и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения РФ, г. Москва
Сведения для корреспонденции:
Шевцов Денис Валерьевич, врач педиатр отделения клинической онкологии
Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и
иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения РФ, г. Москва,
улица Саморы Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-50-24, denis.shevtsov86@gmail.com
Качанов Денис Юрьевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением
клинической онкологии Федерального научно-клинического центра детской
гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства
Здравоохранения РФ, г. Москва, улица Саморы Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-5024, clinoncology@gmail.com
Шаманская Татьяна Викторовна, кандидат медицинских наук, старший научный
сотрудник отдела оптимизации лечения солидных новообразований Федерального
научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им.
Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения РФ, г. Москва, улица Саморы
Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-50-24, clinoncology@gmail.com
Мельникова Марина Борисовна, кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог
поликлинического отделения Федерального научно-клинического центра детской
гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства
Здравоохранения РФ, г. Москва, улица Саморы Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-5024, clinoncology@gmail.com
Моисеенко Роман Алексеевич, врач отделения клинической онкологии
Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и
иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения РФ, г. Москва,
улица Саморы Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-50-24, clinoncology@gmail.com
Муфтахова Гузель Маратовна, врач отделения клинической онкологии
Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и
иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения РФ, г. Москва,
улица Саморы Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-50-24, clinoncology@gmail.com
Новичкова Галина Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор,
заместитель директора Федерального научно-клинического центра детской
гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства
Здравоохранения РФ, г. Москва, улица Саморы Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-5024, clinoncology@gmail.com
Усычкина Анастасия Юрьевна, врач отделения клинической онкологии
Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и
иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения РФ, г. Москва,
улица Саморы Машела дом 1, 117198, +7(495) 937-50-24, clinoncology@gmail.com
Варфоломеева Светлана Рафаэлевна, доктор медицинских наук, профессор,
заведующий отделом клинической онкологии Федерального научно-клинического
центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева
Министерства Здравоохранения РФ, г. Москва, улица Саморы Машела дом 1, 117198,
+7(495) 937-50-24, clinoncology@gmail.com
Аннотация: Нейробластома является самой частой экстракраниальной солидной
опухолью детского возраста. У детей в возрасте старше 1 года в 60-70% случаев на
момент постановки диагноза выявляются отдаленные метастазы. Несмотря на то, что
офтальмологические
проявления
при
метастатической
форме
нейробластомы
встречаются относительно часто, острая потеря зрения является редким начальным
симптомом заболевания. В настоящей статье представлено описание двух случаев
острой билатеральной потери зрения у пациентов с нейробластомой. Показано, что
данный симптом может приводить к необратимым изменениям со стороны зрения и
должен рассматриваться как неотложное состояние в детской онкологии.
Ключевые слова: дети, нейробластома, острая потеря зрения
Введение.
Нейробластома
является
одним
из
наиболее
распространенных
экстракраниальных злокачественных новообразований (ЗНО) у детей в возрасте от 0 до
14 лет. Относительная частота встречаемости нейробластомы составляет 8-10% всех
ЗНО у пациентов данной возрастной группы[1]. Наиболее часто, по данным N.K.V.
Cheung и соавт., нейробластома диагностируется у детей раннего возраста, в группе
моложе двух лет. В 51,3% случаев первичная опухоль локализуется в надпочечниках,
27,9 % в забрюшинном пространстве (симпатический ствол), в 14,7% случаев - в
средостении, в 2,6%
- в области шеи, в остальных случаях (3,5%) локализацию
первичной опухоли установить не удается
[2]
. Аналогичные результаты получены в
исследовании P.Imbach и соавт. (2006 год). По их данным поражение надпочечника или
забрюшинного пространства встречается в 46% случаев, заднего средостения – в
15%[3]
Начало заболевания часто проходит под маской весьма неспецифичных
симптомов, таких как диарея, атаксия, потеря веса, подъемы температуры тела, боли в
животе и костях, повышение артериального давления, которые могут быть
интерпретированы как течение других, более частых и обыденных патологий.
Различают локализованную и метастатическую формы нейробластомы.
У детей в возрасте старше 1 года на момент постановки диагноза метастатическое
поражение встречается в 60-70% случаев. Наиболее частыми локализациями
метастатических очагов являются костный мозг (87,3%), кости скелета (66,1%),
лимфатические узлы (18,6%). Реже встречаются интракраниальные (9,1%) и легочные
(4,7%) метастазы [2].
Одним из грозных осложнений метастатического поражения интракраниальной
локализации, является потеря зрения, которая может быть как моно- так и
билатеральной. Данное осложнение развивается в результате компрессии хиазмальной
области или зрительных нервов опухолевыми массами.
Так, в ретроспективном исследовании, проведенном A. F. Belgaumi, и соавт., в
1997 г., было выявлено, что в период с 1971-1997 гг (24 года)., из 450 пациентов с
распространенной формой нейробластомы 47 (10,4 %) детей имели те или иные
осложнения со стороны зрительной системы, у 15 (3,33%) из которых, отмечалась
монокулярная потеря зрения [4].
Следует отметить, что потеря зрения, у детей с нейробластомой, обусловленная
метастатическим поражением, может определяться как в момент постановки диагноза,
так и на фоне проведения полихимиотерапии (ПХТ). Например, в выше описанном
исследовании у 10 (66,6%) пациентов потеря зрения имела место на фоне ПХТ, у 3
(20,0%) детей в результате прогрессии заболевания, и у 2
(13,4%) пациентов в
результате развития рецидива. Билатеральной потери зрения не отмечалось.
Из вышеописанного следует, что инициальная билатеральная потеря зрения при
распространенной форме нейробластомы является крайне редким феноменом. Тем не
менее, некоторыми авторами описаны подобные случаи.
В частности J. J. Chan Lau и соавт., в 2004 году[5] описал случай бинокулярной
потери зрения у мальчика 2-х лет с распространенной формой нейробластомы,
манифестировавшей с бинокулярной потери зрения, которая являлась единственным
симптомом заболевания.
Varma D., и соавт в 2003 году., описали бинокулярную потерю зрения у ребенка
2-х лет с компрессией обоих зрительных нервов метастазом нейробластомы,
локализованом в клиновидно-решетчатой области [6].
В 2006 году, S Ahmed[7] и соавт., описали 48 случаев нейробластомы за период
1998-2003 гг., из которых в 15 (31%) случаях были описаны метастазы в области
головы и шеи, в свою очередь у 6 (40%) детей имели место орбитальные метастазы.
Всего у одного (6%) ребенка имела место монокулярная слепота.
Таким образом, одним из тяжелых осложнений распространенной формы
нейробластомы является необратимое нарушение зрения. Как правило, это нарушение
имеет центральный генез и в подавляющем большинстве случаев связано с
компрессией зрительных нервов и хиазмы опухолевыми узлами.
Целью данной работы является анализ случаев острой билатеральной потери
зрения у детей с распространенной формой нейробластомы, актуализация раннего
офтальмологического осмотра и обоснование ранней визуализации (МРТ (магнитнорезонансная
томография)\
КТ
(компьютерная
томография))
типичных
мест
локализации метастазов у детей с данным видом опухоли и описать два собственных
наблюдения.
Нами было проведено ретроспективное исследование случаев потери зрения у
больных с нейробластомой, которые наблюдались в отделении клинической онкологии
Федерального научно-клинический центра детской гематологии, онкологии и
иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства Здравоохранения РФ, за период с
января 2012 г. по январь 2013 г. (12 месяцев). Всего за данный период было
обследовано 67 детей с нейробластомой, из них в 38 (56,7%) случаях диагностирована
распространенная форма заболевания, из которых у 12 (17,9%) было выявлено
метастатическое поражение костей черепа, из них у 4 (10,5%) выявлено поражение
орбиты. У 2 (2,9%) пациентов выявлена билатеральная потеря зрения.
Пациенты и методы
Клинический случай №1
Мальчик И. 2 года, был госпитализирован в стационар по месту жительства с
жалобами на боль в правой ноге, фебрильную лихорадку, нарушение походки,
периодические боли в животе. После проведенного обследования (рентгенография таза
и верхней трети бедер, операция - остеоперфорация правой бедренной кости с
цитологическим
гематогенный
исследованием)
ребенку
остеомиелит,
был
установлен
интрамедуллярная
диагноз:
стадия».
«Острый
Проведена
этиопатогенетическая терапия.
Через 2 недели от появления жалоб на фоне ухудшения общего состояния
отмечено появление экзофтальма справа, нарушение зрения в виде отсутствия
фиксации взгляда, «мутности» в глазах. В результате обследования, включающее
компьютерную
томографию
(КТ)
грудной
и
брюшной
полостей,
магнитно-
резонансную томографию (МРТ) головы, выявлено объемное образование в области
проекции левого надпочечника,
а так же образование (метастаз) в структуре тела
клиновидной кости и основной пазухи, неправильной формы, размером 28х29х23 мм
(рис. №1), с метастатическим поражением мягких тканей височной области справа,
полости правой орбиты, твердой мозговой оболочки правой гемисферы головного
мозга. Проведена биопсия образования правой височной кости с последующей
гистологической
верификацией.
Диагностирована
низкодифференцированная
нейробластома. Молекулярно-биологических маркеров (амплификация гена MYCN – vmyc avian myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma derived homolog, делеция
короткого плеча первой хромосомы - 1p) выявлено не было. Таким образом, ребенку
установлен диагноз: «Нейробластома левого надпочечника, 4 стадия (метастазы в
костях скелета, правой орбите)». Ребенок осмотрен офтальмологом, в результате была
диагностирована потеря зрения до уровня светоощущения, первичная атрофия
зрительных нервов. От момента потери зрения до начала терапии прошло 13 дней. На
фоне проводимой ПХТ по протоколу NB-2004 была отмечена положительная
динамика, в виде значительного уменьшения экзофтальма, полного исчезновения
мягкотканого компонента в правой височной кости. Ребенку проведено исследование
зрительных потенциалов.
Было отмечено, что на вспышку света выделяются
неотчетливые, воспроизводимые корковые компоненты Р100, латентности которых, в
пределах возрастной нормы, амплитуды ответов резко снижены. Таким образом,
отмечено ухудшение проведения зрительной афферентации на кору с обеих сторон –
при исключении патологии глаз и сетчатки. Ребенку решено провести засветы
красным, зеленым фонариком 10 раз по 20 сек на каждый глаз 2 раза в день, световую
стимуляцию
сетчатки
и
зрительного
нерва,
однако
при
дальнейшем
офтальмологическом обследовании положительной динамики не отмечалось. Ребенок
получил 6 блоков полихимиотерапии по протоколу NB-2004, высокодозную
химиотерапию (ХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых
клеток (ауто-ТГСК), оперативное лечение. Зарегистрирована необратимая потеря
зрения.
Клинический случай №2.
Мальчик М., в возрасте 1 года 8 месяцев, перенес ОРВИ, после которой было
отмечено повторное повышение температуры до фебрильных цифр, слабость и хромота
на левую ногу. Через месяц, на фоне ухудшения состояния отмечена потеря зрения. По
данным МРТ головы, кнутри от верхней трети правой ветки нижней челюсти было
выявлено новообразование, выполняющее полость носа, распространяющееся кпереди
к верхней челюсти, на основание средней черепной ямки, в обе верхнечелюстные
пазухи, в клетки решетчатого лабиринта, в левую основную пазуху, деформируя
медиальные стенки орбит (больше справа), преселлярно, прорастая через отверстие
зрительного нерва в орбиту справа и распространяющееся в переднюю черепную ямку
срединно и вправо (рис. №2). Была выполнена эндоназальная биопсия опухоли свода
носоглотки, биопсия подчелюстных лимфоузлов справа. По данным гистологического
заключения верифицирована низкодифференцированная нейробластома. Так же
проведена костно-мозговая пункция (КМП), по результатам которой выявлено
метастатическое поражение костного мозга. Цитогенетическое исследование методом
флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) выявило амплификацию гена MYCN и
делецию короткого плеча первой хромосомы. Таким образом, после комплексного
обследования ребенку был установлен диагноз: «Нейробластома забрюшинного
пространства, 4 стадия (метастазы в костях скелета, костном мозге,
отдаленных
лимфатических узлах)». Далее проведено офтальмологическое обследование, по
результатам которого, отмечено отсутствие фиксации взгляда, сходящееся косоглазие
правого глаза с непостоянным углом, двусторонний мидриаз с отсутствием реакции
зрачков на свет. Было начато лечение по протоколу NB-2004 для пациентов группы
высокого риска и принято решение провести курс нейротрофической терапии по
согласованию с онкологом, включив в него актовегин, церебролизин в максимально
допустимой дозировке, а так же засветы красным, зеленым фонариком 10 раз по 20 сек
в каждый глаз 2 раза в день, ребенку так же проведена световая стимуляция сетчатки.
Данная терапия эффекта не имела. Последующее наблюдение офтальмолога показало
отсутствие динамики в отношении потери зрения. С момента полной потери зрения до
начала терапии прошло 19 дней. Ребенок получил 6 блоков ПХТ по протоколу NB2004, высокодозную ХТ с ауто-ТГСК, оперативное лечение. Билатеральная утрата
зрения оказалась необратимой.
Результаты исследования и их обсуждение.
Офтальмологические симптомы, при нейробластоме, можно разделить на
несколько групп. В первую группу включают симптомы, как правило, обусловленные
прорастанием опухоли в мягкие ткани периорбитальной области, а так же костными
метастазами. При этом достаточно характерным является вовлечение костей орбиты и
костей свода черепа. Это такие симптомы как, экзофтальм, периорбитальная гематома
или экхимоз («глаза панды» или «глаза енота»), смещение глазного яблока. Вторая
группа симптомов обусловлена развитием аутоиммунного ответа, с выработкой
антинейронных антител. В эту группу, в частности, входит паранеопластический
синдром
опсоклонус-миоклонус
неконтролируемым,
хаотичным
(синдром
движением
Кинсбура),
глаз,
характеризующийся
миоклонусом,
атаксией,
подергиванием век. Третья группа симптомов развивается в результате сдавления
шейного и грудного отдела симпатического ствола и включает синдром Горнера,
гетерохромию радужки. Такие симптомы, как анизокария, сходящиеся косоглазие,
фиксированный и расширенный зрачок обусловлены сдавлением III, IV, и VI пар
черепных нервов. Би- и монолатеральная потери зрения являются крайне редкими
феноменами, относящимися к угрожающим состояниям в детской онкологии. Ее
формирование, в первую очередь, обусловлено компрессией опухолевыми массами
самих зрительных нервов и их хиазмы[4].
Следует отметить, что такое многообразие офтальмологических симптомов может
встречаться и при других ЗНО детского возраста. Дифференциальный диагноз, должен
включать в себя в первую очередь, неходжкинскую лимфому (НХЛ), которая может
поражать
носоглотку
с
интракраниальным
распространением
и
вовлечением
зрительных нервов, нейробластому, саркому Юинга\примитивную эктодермальную
опухоль. К более редким гистологическим типам опухоли с возможным развитием
подобной симптоматики относят рабдомиосаркому, эстезионейробластому [5].
В настоящей статье приведены 2 клинических случая острой билатеральной
потери зрения у детей с метастатической формой нейробластомы.
В первом случае, имели место неправильная интерпретация клинических
симптомов болезни и установление ложного диагноза - остеомиелит, что привело к
прогрессированию заболевания и развитию указанной симптоматики.
Второй случай интересен тем, что потеря зрения явилась первичным проявлением
болезни
наряду
с
неспецифическими
симптомами,
такими
как
болевой
и
интоксикационный синдромами, что случается крайне редко.
В обоих случаях острая бинокулярная потеря зрения явилась следствием
компрессии, в первом случае хиазмы зрительных нервов и, во втором случае, - самих
зрительных нервов.
Лечение детей с нейробластомой базируется на риск-адаптированной терапии.
Все пациенты, имеющие отдаленные метастазы с поражением костных структур,
трактуются
как
пациенты
многокомпонентной
терапии
группы
высокого
включающей
риска
и
интенсивную
требуют
проведения
полихимиотерапию,
высокодозную ХТ с последующей ТГСК, локальный контроль (хирургическое
лечение).
Острая потеря зрения у детей с нейробластомой должна рассматриваться как
угрожающее состояние, требующее незамедлительного вмешательства, направленного
на поиск объемного образования и очагов метастатического поражения, проведения
визуализации (КТ, МРТ), верификации диагноза и максимально быстрого начала
терапии.
В случаях выявления компрессии зрительных нервов тяжесть поражения
зрительного анализатора зависит в первую очередь от длительности и выраженности
компрессии. Показано, что в такой ситуации сохранение зрения возможно при
максимально быстрой декомпрессии (48-72 часа). Наряду с началом специального
лечения в виде полихимиотерапии в литературе предлагается назначения высоких доз
глюкокортикостероидов и проведение лучевой терапии в низких дозах 4-6 Гр [4]
Ряд авторов предлагают более агрессивный подход, связанный с выполнением
циторедуктивных операций
[8]
.
В обоих случаях собственных наблюдений,
длительность от момента развития бинокулярной потери зрения до момента начала
системной противоопухолевой терапии не позволяло расчитывать на эффект
агрессивной циторедукции.
Сохранение зрения возможно в том случае, если, время от момента компрессии до
момента проведения декомпрессионной терапии, с возможностью сохранения или
восстановления зрительной функции, не превышает 6 дней, в остальных случаях, даже
несмотря на интенсивную терапию, восстановления зрения добиться не удается[8].
Таким образом, одну из ведущих ролей в предупреждении развития осложнений
онкологических заболеваний, в частности распространенной формы нейробластомы,
занимает онкологическая настороженность врачей-педиатров, офтальмологов на
первичном этапе обследования детей раннего возраста. При подозрении на ЗНО
ретроперитонеального пространства, заднего средостения и других типичных мест
локализации первичного очага при нейробластоме показано обследование с целью
исключения метастатического поражения вещества головного мозга, с последующей
возможной компресией зрительных нервов и\или хиазмальной области, а так же
консультация офтальмолога для оценки остроты зрения, состояния глазного дна и
других зрительных нарушений. Стоит помнить, что даже самые банальные симптомы
могут являться проявлением онкологического заболевания. Во многих случаях
своевременная и адекватная диагностика может помочь избежать тяжелых и калечащих
осложнений и во многом предопределить благоприятный исход онкологического
заболевания.
Список литературы:
1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Добреньков К.В, Варфоломеева С.Р. Солидные
опухоли у детей Московской области: частотные характеристики. Вопросы
гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2007. Том 6, №1, стр.
31-35.
2. N.K.V. Cheung, S. L. Cohn (Eds.) Neuroblastoma Springer, Pediatric Oncology, 2005
69-70 p.
3. P.Imbach, T.Kuhne, R.J.Arceci Pediatric Oncology, Neuroblastoma, Springer, 2006,
122 p.
4. A. F. Belgaumi, W. M. Kauffman, J. J. Jenkins, J. Cordoba, L. C. Bowman, V. M.
Santana, W. L. Furman, Blindness in Children with Neuroblastoma. Cancer 1997;
80(10): 1997–2004.
5. J.J. Chan Lau, J. D. Trobe, R. E. Ruiz, R. W. Cho, D. S. Wechsler, G. V. Shah, S.S.
Gebarski, Metastatic Neuroblastoma Presenting with Binocular Blindness from
Intracranial Compression
of the Optic Nerves. J Neuro-Ophthalmol, Vol. 24, No. 2,
2004 119-124 p.
6. Vrma D, et al. Acute visual loss as an early manifestation of metastatic
neuroblastoma. Eye. 2003;17: 250–252.
7. S. Ahmed, S. Goel, M. Khandwala, A. Agrawal, B. Chang, I.G. Simmons
Neuroblastoma with orbital metastasis: ophthalmic presentation and role of
ophthalmologists. Eye (2006) 20, 466–470
8. M.J. McGirt, J. A. Cowan Jr, V. Gala,
H. J. Garton,
K. M. Muraszko, B. G.
Thompson. Surgical reversal of prolonged blindness from a metastatic neuroblastoma.
Childs Nerv Syst (2005) 21: 583–586