Окислительный стресс причина повреждения мышечных волокон при ... ВВЕДЕНИЕ Мышцы дистрофии ( МД ) представляют собой гетерогенную группу наследственных...

Окислительный стресс причина повреждения мышечных волокон при мышечной дистрофии.
ВВЕДЕНИЕ
Мышцы дистрофии ( МД ) представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний у человека
и прежде всего поражают скелетные мышцы. Как правило, МД показывает диффузное истощение и слабость
мышц, связанные с дегенерацией и регенерацией мышечных волокон. МД Дюшенна является наиболее
распространенной и тяжелой формой МД по всему миру. Это прогрессивная и летальная Х-сцепленная
миопатия, характеризующеяся дефицитом дистрофина, сарколеммного белка участвующего в стабилизации и
предупреждения сжатия повреждения клеточной мембраны ( 1 ). Хотя мутация в компонентах
гликопротеинового комплекса дистрофина несет ответственность за самые разрушительные МД , мутации
генов, кодирующих белки внеклеточного матрикса играют причинную роль при других формах МД.
Действительно, еще одна группа МД связана с наследственными мутациями в генах, кодирующих коллаген
VI. Коллаген является одним из основных компонентов эндомизия, где он локализован в непосредственной
близости от базальной мембраны мышечных волокон. Мутации коллагена VI - причины двух мышечных
заболеваний у человека , а именно миопатии Бетлема ( МИМ # 158810 ) и врожденной миопатии Ульриха (
МИМ # 254090 ). Миопатия Бетлема является относительно мягким и медленно прогрессирующим
миопатическим расстройством, в то время как врожденная миопатия Ульриха- тяжелое и быстро
прогрессирующее заболевание мышц, которое обычно вызывает раннюю смерть из-за дыхательной
недостаточности. Несколько исследований документально подтверждают ключевую роль окислительного
стресса и ненормального производства активных форм кислорода (АФК) в патофизиологии МД (3-6).
Антиоксиданты, как было показано, могут противодействовать травмам миоцитов у MDX мышей,
демонстрируя ключевую роль АФК в патогенезе МД (7). Действительно, образование АФК является
причинным событием, а не следствием дегенерации мышц (8). Митохондрии, как правило, указаны в качестве
основного источника АФК. На самом деле, последние исследования получили убедительные доказательства
решающей роли митохондрий при МД. Эта концепция поддерживается генетическим или фармакологическим
снижением вероятности открытия митохондриальных пор (ОМП) (9-11 ). Кроме дыхательной цепи, важным
источником АФК в митохондриях является моноаминоксидазы ( МАО). Эти флавопротеины, которые
существуют в виде двух изоформ, МАО-А и МАО-В, расположеных на внешней митохондриальной мембране
и катализируют окислительное дезаминирование нейротрансмиттеров и биологически активных аминов,
генерацию перекиси водорода (12). Катаболизм моноаминов генерирует альдегиды, аммиак и перекись
водорода. МАО были широко изучены на уровне центральной нервной системы, а их роль в других тканях
была едва исследована. Что касается цели АФК, мы предположили , что миофибриллярные белки могут
представлять важные внутриклеточные мишени АФК, участвующие в сократительной дисфункции
дистрофических мышц. В самом деле, в некоторых моделях миокардиальной дисфункции, таких как
коронарная микроэмболизация и сердечная недостаточность, мы показали, что миофибриллярные белки,
такие как тропомиозин (Tm), актин и десмин, были изменены АФК и что нарушение сократительности было
связано с образованием дисульфидных кросс-мостов в Tm ( 15,16 ). В настоящей работе мы исследовали роль
МАО в скелетных мышцах двух мышиных моделей различных форм МД, а именно Col6a1 - / - и MDX
мышей. Наши результаты показывают, что накопление АФК, связанное с активностью МАО, играет
ключевую роль как в потере жизнеспособности клеток и сократительных расстройств дистрофических
скелетных мышц. Это подтверждается защитной эффективностью ингибитора МАО паргилина на
окислительный стресс, изменения структуры и функции мышц и потерю жизнеспособности клеток в двух
мышиных моделях МД.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Миофибриллярное окисление белка у Col6a1-/ - мышей и последствия ингибирования МАО.
Два мышиные модели МД были рассмотрены в этом исследовании: Col6a1-/ - мыши, у которых нет коллагена
VI из-за нулевой мутации гена, кодирующего α1 (VI) субъединицу (2) и MDX мыши, у которых нет
дистрофина (17). Сначала мы исследовали активность МАО в скелетных мышцах и обнаружили, что она была
значительно увеличена у 6-месячных Col6a1-/ - мышей по сравнению с пометом дикого типа (рис. 1а).
Повышение активности МАО было связано с увеличением MAO-A уровней белка в Col6a1-/ - мышцах (рис.
1В). Для оценки роли МАО-зависимого накопления АФК, Col6a1-/ - мыши были рандомизированы в группы,
получавшие внутрибрюшинное (IP) лечение паргилином (50 мг / кг / день), Мао-A и ингибитор МАО-В, или
транспортное средство 1 неделю. Активность МАО была оценена после лечения (рис. 1а).
Далее, мы количественно оценили АФК у 6 -месячных Col6a1 -/ - мышей. По сравнению с мышами дикого
типа соответствующего возраста , мышцы Col6a1 - / - мышей показали повышенное накопление АФК (рис. 1в)
. Важно отметить, что ненормальное производство АФК в Col6a1 -/ - мышцах значительно снижено после
лечения паргелина (рис. 1в и D). Затем мы исследовали, может ли МАО- зависимое накопление АФК быть
причиной окислительной модификации миофибриллярных протеинов, как исследовали путем окисления Tm .
Действительно, мы ранее показали, что среди миофибриллярных протеинов, Tm особенно чувствителен к
окислительному стрессу (16). Иммуноблот с анти- Tm отображает дополнительные высокие полосы с
молекулярной массой в Col6a1 - / - диафрагме, которая является наиболее пострадавшей мышцей в этой
мышиной модели ( рис. 2 ). Появление этих полос, которые были намного слабее в образцах, полученных из
помета дикого типа, отражают дисульфидные мостики ( ДСМ ). Полоса 82 кДа была приписана димеру Tm , а
полосы с кажущейся молекулярной массой > 220 кДа могут отражать высокую молекулярную массу
комплексов между несколькими мономерами Tm или между Tm и другими белками. Стоит отметить, что
скелетные Tm содержат α - , а также β - изоформы. В отличие от наличия одного цистеина в α - изоформе, β Tm содержит два остатка Cys , которые могут привести к ковалентной агрегации более чем двух белков
посредством формирования ДСМ. Действительно, масс-спектрометрический анализ проводили для высоких
молекулярных комплексов Tm ( Дополнительный материал , таблицы ) . Содержание ДСМ составило в 3,2 ±
0,4 раза выше у Col6a1 - / - по сравнению с мышцами дикого типа и было значительно сокращен после
лечения (рис. 2б) .
МАО торможение улучшает мышечный фенотип Col6a1 -/ - мышей
Ухудшение сократительной функции и высокий уровень апоптоза -две особенности скелетных мышц Col6a1 -/
- мышей ( 11 ) . Поэтому мы исследовали, может ли лечение улучшить выживаемость клеток с целью
противодействия апоптозу у Col6a1 -/ лечение паргилином - мышей . Возникновение апоптоза оценивали по
терминальной дезоксинуклеотидилтрансфераза -опосредованной дУТФ маркировке ( TUNEL ). Количество
TUNEL -положительных ядер было выше у Col6a1 -/ - мышей по сравнению с пометом дикого типа ( 62,4 ±
2,3 против 2,7 ± 1,2 ядер/мм2 ), и обработка паргилином уменьшила возникновение TUNEL -положительных
ядер до уровня ( 6,9 ± 1) , что существенно не отличается от наблюдаемой у мышей дикого типа (рис. 3а).
Прямые доказательства защитного эффекта МАО торможения на повреждения мышц были предоставлены
при иммуногистохимическом окрашивании скелетных мышц IgG антителами. В самом деле, циркулирующих
IgG могут войти в волокна дистрофических мышей из-за изменения целостности сарколеммы , что позволяет
обнаружить их с помощью FITC- конъюгированных IgG против мышиного ( 18,19 ). Поврежденные волокна,
положительны при иммуногистохимическом окрашивании для IgG , присутствовали в Col6a1 - / - диафрагме и
их число значительно уменьшилось после лечения паргелином (рис. 3б) . Дополнительные доказательства
повреждения мышц и защиту МАО торможения были предоставлены прижизненным окрашиванием голубым
красителем Эванса. Поддерживая вывод, полученный для проницаемости для IgG , несколько поврежденных
мышечных волокон, окрашенных голубым красителем Эванса были найдены в Col6a1 - / - , но не в диафрагме
дикого типа, и это изменение было в значительной степени уменьшено в диафрагме Col6a1 -/ - мышей,
получавших паргилин ( Рис. 3C) . Морфометрический анализ площади поперечного сечения мышечного
волокна ( ППС ) в передней большеберцовой мышце и диафрагме показали, что Col6a1 - / - мышцы содержат
мышечные волокна различных размеров, с преобладанием мелких волокон. Этот патологический признак
заметно снижается в паргелин обработанных Col6a1 -/ - мышцах , которые показали более однородный размер
волокна , аналогично мышам дикого типа (фиг. 3D и Е).
МАО торможение улучшает мышечную дисфункцию у Col6a1 -/ - мышей.
Биохимические и гистологические анализы проведены параллельно с функциональной оценкой
сократительной деятельности мышц в естественных условиях и изолированых мышечных волокон в
пробирке. Мышечные волокна икроножной мышцы были подвергнуты исследованию. Col6a1 -/ - волокна
показали более низкое изометрическое натяжение, чем волокна дикого типа, как сообщалось ранее ( 11,20 ) .
Сократительная дисфункция исчезла в волокнах после лечения паргилином у Col6a1 -/ - мышей (рис. 4а) . Это
доказательство было также подтверждено в естественных условиях, так как лечение паргилином значительно
увеличило нормализованную силу икроножной мышцы Col6a1 -/ - мышей (рис. 4б). Мы, наконец, проверяли,
действительно ли лечение паргилином может улучшить выполнение упражнений у Col6a1 -/ - мышей с
помощью ходового колеса. После акклиматизации мышей в течение 1 недели к колесу, помещенному в их
клетке , мы измерили ежедневное среднее расстояние. У Col6a1 - / - мышей после лечения паргелином
наблюдалось значительное улучшение в физической работоспособности по сравнению с необработанными
мышами ( рис. 4в).
МАО торможение улучшает фенотип дистрофических MDX мышей.
Выводы , полученные у Col6a1 - / - мышей побудили нас исследовать вопрос о том, что АФК порожденные
МАО могут играть роль и у MDX мышей , где накопление АФК ранее продемонстрировали ( 5,8 ). Интересно,
что активность МАО увеличилась в икроножной мышце MDX мышей наряду с увеличением МАО-А уровня
белка ( Дополнительный материал , рисунок ) , в соответствии с тем, что наблюдается у Col6a1 -/ - мышей.
Икроножная и четырехглавая мышцы 5 -недельных мышей MDX отображают значительное увеличение как
формирование АФК, так и окисление Tm (табл. 1 и фиг. 5A) . В самом деле, ДСМ увеличилась на 2,84 ± 0,31
и 2,34 ± 0,28 в икроножной и четырехглавой мышцах, соответственно. Важно, что эти окислительные
модификации значительно сократилось после лечения паргилином в течение 1 недели (рис. 5б).
Морфометрический анализ ППС мышечного волокна в икроножной мышце подтвердил, что MDX содержит
мышечные волокна различных размеров , со значительным преобладанием мелких волокон, в то время как
паргилин нормализует распределение площади волокна (рис. 6а , б). Кроме того, паргилину удалось сократить
тканевое воспаление, происходящее в MDX скелетных мышцах (рис. 6а). Возникновение апоптоза заметно
увеличилось у MDX мышей, но лечение привело к значительно более низкой частотой количества TUNEL положительных ядер у MDX мышей ( рис. 6 ). Взятые вместе, эти результаты показывают, что и у MDX
мышей АФК порожденная МАО имеет отношение к дистрофическому механизму и что МАО торможение
защищает дистрофические скелетные мышцы за счет сокращения дегенерации миофибрилл и АФК .
ОБСУЖДЕНИЕ
Настоящее исследование показывает, что МАО является основным источником АФК у двух мышиных
моделей МД и что его ингибирование может уменьшить возникновение миофибриллярного окисления белков
и дефектов мышечного волокна. Кроме того, помимо снижения биохимических и гистологических изменений,
МАО
торможение
улучшает
сократительную
производительность
подчеркивая
актуальность
митохондриального образования АФК при МД . В самом деле, настоящее исследование оказывает поддержку
концепции, разработанной в кардиологических исследованиях (14), что окислительный стресс, вызванный
митохондриальной дисфункцией вызывает как потерю жизненных сил и сократительное
ухудшение частично связанную с окислением миофибриллярных протеинов. Хотя потеря мышечной силы при
МД отчасти связана с дегенерацией мышечных волокон, потеря жизнеспособности клеток не достаточна,
чтобы объяснить полностью уменьшение сократительной функции дистрофических мышц. Дополнительные
компоненты должны способствовать тому, что развитие напряжения значительно снижается не только в
структурно аномальных белках, но также в волокнах без обнаруживаемых признаках дегенерации, особенно в
скелетных мышцах Col6a1 -/ - мышей ( 11 ). Подобные наблюдения потери силы в по-видимому
неповрежденных волокнах дистрофических мышц были зарегистрированы и в других моделях на животных
(21). Эти данные означают, что потеря силы напрямую связана с нарушеннием миофибриллярного механизма
генерации силы. Окислительный стресс, минимальное механическое повреждение и гибель клеток были
предложены в качестве механизмов, которые приводят к потере силы сокращения при МД( 2,3,5-9,22,23 ).
Кроме того это способствует гибели клеток, накоплению АФК, что может изменять механическую функцию
миофибрилл с помощью модификаций белка. В этой связи мы исследовали, может ли миофибриллярные
белки могут представлять внутриклеточные мишени АФК вызывая снижение сократительной функции у
Col6a1 - / - мышей. Окислительные процессы влияют наиболее на аминокислотные остатки. Cys и Met
остатки особенно чувствительны к окислению АФК и генерируют дисульфиды и сульфоксид, соответственно
(24). Действительно, мы обнаружили, что ранее сократительные белки, таких как актин и Tm, претерпевают
как обратимые, так и необратимые окислительные процессы во время ишемии миокарда и реперфузии (15).
Кроме того, мы недавно продемонстрировали, что степень окисления белков коррелирует со степенью
снижения сократительной функции у свиней, подвергшихся коронарной микроэмболизации (16).
Представленные результаты показывают, что окисление на уровне Cys остатков также произошло в
дистрофических мышцах. Продукты окисления Tm были обнаружены в белках с высоким молекулярным
весом при вестерн-блотинге. Окисления Tm, вероятно, препятствовует сократимости. Эта гипотеза
подтверждается локализацией Cys остатков. В самом деле, Cys190 расположен на границе с тропонином Т и
формирование ДСМ может изменять белковые взаимодействия, которые имеют решающее значение для
сократительной активности. Эта концепция подтверждается экспериментальными моделями и клиническими
данными (25). Хотя количество окисленного Tm относительно не высоко, нужно отметить, что тяжелые
нарушения сократительной функции были зарегистрированы для кардиомиоцитов с незначительной долей
измененных миофибриллярных протеинов. На самом деле, определение производительности сократительной
силы в естественных условиях и в пробирке поддержало идею о том, что лечение паргелином препядствует
ухудшению. Кроме изменения миофибриллярных белков, окислительный стресс был связан с повышенным
возникновением клеточной гибели. На самом деле, митохондрии недавно получили внимание в связи с
продемонстрированной роли ПТП при МД . ПТП ингибирование, как было обнаружено, ограничивает
гистологические изменения у Col6a1 - / - (11 ), а также MDX ( 9 ) мышей и экспериментальные исследования
показали терапевтическую эффективность ингибиторов ПТП, а именно циклоспорина А и Debio 025 ( 9,23,2729 ). Кроме того, абляция циклофилина D, митохондриального белка , который увеличивает ПТП
предотвращает биохимические и структурные изменения , наблюдаемые в различных моделях МД (9,10). Тем
не менее, в настоящее время, по-прежнему трудно связать изменения, происходящие на уровне
плазматической мембраны или даже вне клетки, такие как потеря коллагена VI с митохондриальной
дисфункцией, связанные с процессами, происходящими во внутренней мембране митохондрий , например,
открытия ПТП . Такая связь может быть обеспечена путем окислительного стресса. В самом деле, изменения в
составе внеклеточного матрикса могут быть восприняты на плазматической мембраны интегринами, которые
передают внутриклеточные сигналы, приводящие к увеличению образования АФК (30). Кроме того из-за
активации оксидазы НАДФ Н
митохондрии были указаны в качестве основного места для
интегринзависимого образования АФК (31,32 ), хотя сигнальные пути и митохондриальные сайты не
выяснены еще. Поколение митохондриальных АФК, которые , по нашим данным, в основном катализируется
МАО, скорее всего, будут связаны с ПТП через порочный круг, в котором повышенное образование АФК
повышает вероятность открытия ПТП, и наоборот (33). В кардиомиоцитах , МАО ингибирование, как было
установлено, уменьшает образование АФК, а также окисление Tm , предотвращают открытие ПТП и
уменьшает гибель клеток, вызванную реперфузией (34). Кроме того, МАО играет важную роль в
гипертрофии кардиомиоцитов в пробирке и на ее развитие с сердечной недостаточностью в естественных
условиях (14). Эти понятия теперь продлены и до скелетных мышц. Действительно, нынешние результаты
указывают на митохондрии в качестве основного сайта и МАО в качестве основного источника образования
АФК. Предыдущие исследования показали эффективность N- ацетилцистеина или полифенолов из экстракта
зеленого чая в улучшении мышечной патофизиологии MDX мышей ( 7,35 ). Тем не менее, эти препараты
могут только уменьшить уровень АФК, которые уже сформированы, действуя в качестве акцептора. Паргелин
вместо этого действует предотвращая образование АФК , в результате чего этот класс ингибиторов является
гораздо более привлекательным. В заключение, данное исследование доказывает, что МАО- зависимое
накопление АФК является основным фактором, определяющим
окислительные модификации
миофибриллярных белков и гибель клеток , приводящих к заметному ухудшению сократительной функции .
Поэтому МАО торможение защищает дистрофические скелетные мышцы за счет
снижения АФК. Возможность облегчения сократительной дисфункции при МД с помощью ингибиторов
МАО является чрезвычайно интересной, поскольку эти соединения уже используются в клинических
условиях для лечения различных неврологических расстройств (12). Таким образом, эти результаты
обеспечивают обоснованность и целесообразность использования МАО торможения в качестве нового
терапевтического подхода при МД.
Ссылки
↵ Durbeej M., Campbell K.P. Muscular dystrophies involving the dystrophin-glycoprotein complex: an overview of
current mouse models. Curr. Opin. Genet. Dev. 2002;12:349-361. doi:10.1016/S0959-437X(02)00309-X. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Bonaldo P., Braghetta P., Zanetti M., Piccolo S., Volpin D., Bressan G.M. Collagen VI deficiency induces early onset
myopathy in the mouse: an animal model for Bethlem myopathy. Hum. Mol. Genet. 1998;7:2135-2140.
doi:10.1093/hmg/7.13.2135. Abstract/FREE Full Text
↵ Rando T.A. Oxidative stress and the pathogenesis of muscular dystrophies. Am. J. Phys. Med. Rehabil.
2002;81:S175-S186. doi:10.1097/00002060-200211001-00018. CrossRef
Medline
Web of Science
Whitehead N.P., Yeung E.W., Allen D.G. Muscle damage in mdx (dystrophic) mice: role of calcium and reactive
oxygen species. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol 2006;33:657-662. doi:10.1111/j.1440-1681.2006.04394.x. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Tidball J.G., Wehling-Henricks M. The role of free radicals in the pathophysiology of muscular dystrophy. J. Appl.
Physiol. 2007;102:1677-1686. doi:10.1152/japplphysiol.01145.2006. Abstract/FREE Full Text
↵ Messina S., Bitto A., Aguennouz M., Mazzeo A., Migliorato A., Polito F., Irrera N., Altavilla D., Vita G.L., Russo M., et
al. Flavocoxid counteracts muscle necrosis and improves functional properties in mdx mice: a comparison study with
methylprednisolone. Exp. Neurol. 2009;220:349-358. doi:10.1016/j.expneurol.2009.09.015. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Whitehead N.P., Pham C., Gervasio O.L., Allen D.G. N-Acetylcysteine ameliorates skeletal muscle pathophysiology
in mdx mice. J. Physiol. 2008;586:2003-2014. doi:10.1113/jphysiol.2007.148338. Abstract/FREE Full Text
↵ Disatnik M.H., Dhawan J., Yu Y., Beal M.F., Whirl M.M., Franco A.A., Rando T.A. Evidence of oxidative stress in mdx
mouse muscle: studies of the pre-necrotic state. J. Neurol. Sci. 1998;161:77-84. doi:10.1016/S0022-510X(98)002585. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Millay D.P., Sargent M.A., Osinska H., Baines C.P., Barton E.R., Vuagniaux G., Sweeney H.L., Robbins J., Molkentin
J.D. Genetic and pharmacologic inhibition of mitochondrial-dependent necrosis attenuates muscular dystrophy. Nat.
Med. 2008;14:442-447. doi:10.1038/nm1736. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Palma E., Tiepolo T., Angelin A., Sabatelli P., Maraldi N.M., Basso E., Forte M.A., Bernardi P., Bonaldo P. Genetic
ablation of cyclophilin D rescues mitochondrial defects and prevents muscle apoptosis in collagen VI myopathic
mice. Hum. Mol. Genet. 2009;18:2024-2031. doi:10.1093/hmg/ddp126. Abstract/FREE Full Text
↵ Irwin W.A., Bergamin N., Sabatelli P., Reggiani C., Megighian A., Merlini L., Braghetta P., Columbaro M., Volpin D.,
Bressan G.M., et al. Mitochondrial dysfunction and apoptosis in myopathic mice with collagen VI deficiency. Nat.
Genet. 2003;35:367-371. doi:10.1038/ng1270. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Youdim M.B., Edmondson D., Tipton K.F. The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors. Nat. Rev.
Neurosci. 2006;7:295-309. doi:10.1038/nrn1883. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Bianchi P., Kunduzova O., Masini E., Cambon C., Bani D., Raimondi L., Seguelas M.H., Nistri S., Colucci W., Leducq
N., Parini A. Oxidative stress by monoamine oxidase mediates receptor-independent
cardiomyocyte apoptosis by serotonin and postischemic myocardial injury. Circulation 2005;112:3297-3305.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.528133. Abstract/FREE Full Text
↵ Kaludercic N., Takimoto E., Nagayama T., Feng N., Lai E.W., Bedja D., Chen K., Gabrielson K.L., Blakely R.D., Shih
J.C., et al. Monoamine oxidase A-mediated enhanced catabolism of norepinephrine contributes to adverse
remodeling and pump failure in hearts with pressure overload. Circ. Res. 2010;106:193-202.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.109.198366. Abstract/FREE Full Text
↵ Canton M., Neverova I., Menabò R., Van Eyk J.E., Di Lisa F. Evidence of myofibrillar protein oxidation induced by
postischemic reperfusion in isolated rat hearts. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004;286:H870-H877.
doi:10.1152/ajpheart.00714.2003. Abstract/FREE Full Text
↵ Canton M., Skyschally A., Menabo R., Boengler K., Gres P., Schulz R., Haude M., Erbel R., Di Lisa F., Heusch G.
Oxidative modification of tropomyosin and myocardial dysfunction following coronary microembolization. Eur. Heart
J. 2006;27:875-881. doi:10.1093/eurheartj/ehi751. Abstract/FREE Full Text
↵ Sicinski P., Geng Y., Ryder-Cook A.S., Barnard E.A., Darlison M.G., Barnard P.J. The molecular basis of muscular
dystrophy in the mdx mouse: a point mutation. Science 1989;244:1578-1580. doi:10.1126/science.2662404.
Abstract/FREE Full Text
↵ Weller B., Karpati G., Carpenter S. Dystrophin-deficient mdx muscle fibers are preferentially vulnerable to necrosis
induced by experimental lengthening contractions. J. Neurol. Sci. 1990;100:9-13. doi:10.1016/0022-510X(90)900058. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Blaauw B., Mammucari C., Toniolo L., Agatea L., Abraham R., Sandri M., Reggiani C., Schiaffino S. Akt activation
prevents the force drop induced by eccentric contractions in dystrophin-deficient skeletal muscle. Hum. Mol. Genet.
2008;17:3686-3696. doi:10.1093/hmg/ddn264. Abstract/FREE Full Text
↵ Blaauw B., Agatea L., Toniolo L., Canato M., Quarta M., Dyar K.A., Danieli-Betto D., Betto R., Schiaffino S., Reggiani
C. Eccentric contractions lead to myofibrillar dysfunction in muscular dystrophy. J. Appl. Physiol. 2010;108:105-111.
doi:10.1152/japplphysiol.00803.2009. Abstract/FREE Full Text
↵ Sampaolesi M., Torrente Y., Innocenzi A., Tonlorenzi R., D'Antona G., Pellegrino M.A., Barresi R., Bresolin N., De
Angelis M.G., Campbell K.P., et al. Cell therapy of alpha-sarcoglycan null dystrophic mice through intra-arterial
delivery of mesoangioblasts. Science 2003;301:487-492. doi:10.1126/science.1082254. Abstract/FREE Full Text
↵ Disatnik M.H., Chamberlain J.S., Rando T.A. Dystrophin mutations predict cellular susceptibility to oxidative stress.
Muscle Nerve 2000;23:784-792. doi:10.1002/(SICI)1097-4598(200005)23:5<784::AID-MUS17>3.0.CO;2-Y. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Merlini L., Angelin A., Tiepolo T., Braghetta P., Sabatelli P., Zamparelli A., Ferlini A., Maraldi N.M., Bonaldo P.,
Bernardi P. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI
myopathies. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2008;105:5225-5229. doi:10.1073/pnas.0800962105. Abstract/FREE Full Text
↵ Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress. J. Biol. Chem. 1997;272:2031320316. doi:10.1074/jbc.272.33.20313. FREE Full Text
↵ Michele D.E., Metzger J.M. Physiological consequences of tropomyosin mutations associated with cardiac and
skeletal myopathies. J. Mol. Med. 2000;78:543-553. doi:10.1007/s001090000161. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Bottinelli R., Coviello D.A., Redwood C.S., Pellegrino M.A., Maron B.J., Spirito P., Watkins H., Reggiani C. A mutant
tropomyosin that causes hypertrophic cardiomyopathy is expressed in vivo and associated with an increased calcium
sensitivity. Circ. Res. 1998;82:106-115. Abstract/FREE Full Text
↵ Angelin A., Tiepolo T., Sabatelli P., Grumati P., Bergamin N., Golfieri C., Mattioli E., Gualandi F., Ferlini A., Merlini L.,
et al. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of Ullrich congenital muscular dystrophy and prospective
therapy with cyclosporins. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2007;104:991-996. doi:10.1073/pnas.0610270104.
Abstract/FREE Full Text
Tiepolo T., Angelin A., Palma E., Sabatelli P., Merlini L., Nicolosi L., Finetti F., Braghetta P., Vuagniaux G., Dumont
J.M., et al. The cyclophilin inhibitor Debio 025 normalizes mitochondrial function, muscle apoptosis and
ultrastructural defects in Col6a1(−/−) myopathic mice. Br. J. Pharmacol. 2009;157:1045-1052. doi:10.1111/j.14765381.2009.00316.x. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Reutenauer J., Dorchies O.M., Patthey-Vuadens O., Vuagniaux G., Ruegg U.T. Investigation of Debio 025, a
cyclophilin inhibitor, in the dystrophic mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy. Br. J. Pharmacol.
2008;155:574-584. doi:10.1038/bjp.2008.285. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Svineng G., Ravuri C., Rikardsen O., Huseby N.E., Winberg J.O. The role of reactive oxygen species in integrin and
matrix
metalloproteinase
expression
and
function.
Connect.
Tissue
Res.
2008;49:197-202.
doi:10.1080/03008200802143166. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Werner E., Werb Z. Integrins engage mitochondrial function for signal transduction by a mechanism dependent on
Rho GTPases. J. Cell Biol. 2002;158:357-368. doi:10.1083/jcb.200111028. Abstract/FREE Full Text
↵ Taddei M.L., Parri M., Mello T., Catalano A., Levine A.D., Raugei G., Ramponi G., Chiarugi P. Integrin-mediated cell
adhesion and spreading engage different sources of reactive oxygen species. Antioxid. Redox. Signal. 2007;9:469481. CrossRef
Medline
Web of Science
Search Google Scholar
↵ Di L.F., Bernardi P. A CaPful of mechanisms regulating the mitochondrial permeability transition. J. Mol. Cell
Cardiol. 2009;46:775-780. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.03.006. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Di L.F., Kaludercic N., Carpi A., Menabo R., Giorgio M. Mitochondrial pathways for ROS formation and myocardial
injury: the relevance of p66(Shc) and monoamine oxidase. Basic Res. Cardiol. 2009;104:131-139. CrossRef
Medline
Web of Science
Search Google Scholar
↵ Dorchies O.M., Wagner S., Vuadens O., Waldhauser K., Buetler T.M., Kucera P., Ruegg U.T. Green tea extract and
its major polyphenol (-)-epigallocatechin gallate improve muscle function in a mouse model for Duchenne muscular
dystrophy. Am. J. Physiol Cell Physiol 2006;290:C616-C625. doi:10.1152/ajpcell.00425.2005. Abstract/FREE Full Text
↵ Benov L., Sztejnberg L., Fridovich I. Critical evaluation of the use of hydroethidine as a measure of superoxide anion
radical. Free Radic. Biol. Med. 1998;25:826-831. doi:10.1016/S0891-5849(98)00163-4. CrossRef
Medline
Web of Science
↵ Petronilli V., Miotto G., Canton M., Brini M., Colonna R., Bernardi P., Di Lisa F. Transient and long-lasting openings
of the mitochondrial permeability transition pore can be monitored directly in intact cells by changes in
mitochondrial calcein fluorescence. Biophys. J. 1999;76:725-734. doi:10.1016/S0006-3495(99)77239-5. Medline
Web of Science
↵ Rossi R., Bottinelli R., Sorrentino V., Reggiani C. Response to caffeine and ryanodine receptor isoforms in mouse
skeletal muscles. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001;281:C585-C594. Abstract/FREE Full Text
Переведено проектом МОЙМИО: www.mymio.org