Влияние этилметилгидроксипиридина малата на

Влияние этилметилгидроксипиридина малата на напряжение кислорода
в крови у пациентов с хронической сердечной недостаточности
Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Горошко О.А., Чеча О.А., Демченкова Е.Ю.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр
экспертизы средств медицинского применения» Министерства
здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме
Изучалось влияние антиоксиданта этилметилгидроксипиридина малата на
напряжение кислорода в крови. Установлено стабильное повышение
напряжения кислорода через 20 минут после внутривенного ведения 100 мг
лекарственного
препарата
недостаточностью
II
у
пациентов
и
III
с
хронической
сердечной
Курсовое
введение
ФК.
этилметилгидроксипиридина малата способствует восстановлению синтеза
2,3-ДФГ и нормализации парциального напряжения кислорода крови
пациентов ХСН II-IV ФК уже через 5 дней лечения
Ключевые
слова:
этилметилгидроксипиридина
малат,
2,3-ДФГ,
антиоксиданты
Influence etilmetilgidroksipiridina malate on the oxygen tension in the blood
in patients with chronic heart failure
Kukes VG, Prokofiev AB, Goroshko OA, Checha OA, Demchenkova EU
Summary
Examined the effect of antioxidant etilmetilgidroksipiridina malate on the oxygen
tension in the blood. Found a steady increase in oxygen tension after 20 minutes
after intravenous doing 100 mg of the drug in patients with chronic heart failure, II
and III CHF . A course introducing etilmetilgidroksipiridina malate helps to restore
the synthesis of 2,3 -DPG and the normalization of the partial oxygen pressure of
blood from patients with CHF II-IV FC (NYHA) after 5 days of treatment
Keywords:
antioxidants
etilmetilgidroksipiridina
malate
,
2,3
-diphosphoglycerate
,
Введение
Известно, что у пациентов с хронической сердечной недостаточностью
имеет место явления гипоксии. Проблема фармакологической коррекции
гипоксии, являющейся универсальным процессом на уровне клетки при всех
критических состояниях, относится к числу приоритетных [1, 2]. Для
купирования
негативных
изменений
в
органах,
возникающих
при
критических состояниях организма, необходимо обеспечить как минимум
раннюю коррекцию энергетического обмена и восстановления гомеостаза
клеточных и субклеточных мембран [3, 4]. По мнению авторов [5], одними из
самых
перспективных
медицины
являются
фармакологических
антигипоксанты.
классов
Клинические
для
неотложной
наблюдения
и
экспериментальные исследования показали, что наличие антиоксидантных
свойств у большинства препаратов метаболического действия усиливает их
антигипоксический эффект [5, 6,7,8].
В функциональной системе организма, обеспечивающий оптимальный
уровень кислорода в крови, наряду с функцией гемоглобина, большая роль
принадлежит
2,3-дифосфоглицерату
(2,3-ДФГ),
который
обеспечивает
диссоциацию оксигемоглобина на гемоглобин и кислород в зависимости от
парциального давления кислорода в легких.
Снижение парциального давления кислорода в крови способствует
повышению уровня лактата в крови, активированию гликолиза, понижению
рН среды, что приводит к усиленному синтезу в эритроцитах 2,3-ДФГ и АТФ
с повышением их концентрации. Специфическое влияние 2,3-ДФГ на
молекулу гемоглобина заключается в том, что присоединяясь к последнему,
облегчается отдача кислорода гемоглобином и увеличивается скорость его
деоксигенации, что усиливает отдачу кислорода кровью в капиллярах,
парциальное давление увеличивается, симптомы гипоксии снижаются т.е.
происходит естественная компенсация гипоксии в организме.
У
тяжелых
больных
этот
механизм
компенсации
нарушен,
дифосфоглицерат вырабатывается слабо, поэтому большое значение имеет
применение лекарственных средств, активирующих синтез 2,3-ДФГ, что
будет приводить к повышению напряжение кислорода в крови [9,10,11].
Это подтверждается нашими исследованиями группы больных с
различными функциональными классами (ФК) ХСН (табл.1). Как видно из
таблицы 1 у пациентов с 4 классом ХСН компенсаторное повышение 2,3ДФГ отсутствует и содержание его в крови ниже нормы почти в три раза,
парциальное давление кислорода также снижено на ~23%.
Средние показатели кислородтранспортной функции у больных с ХСН
представлены в таблице 1.
Таблица 1 Средние показатели кислородтранспортной функции у больных с
ХСН
Число пациентов
Группа
2,3 ДФГ г/л
пациентов по
цельной крови
рO2 mmHg
классу ХСН
20
Норма
0,31-0,41
35,0-42,0
12
I
0,38±0,041
36,2±2,17
9
II
0,43±0,042
32,3±1,93
13
III
0,47±0,074
31,4±1,88
6
IV
0,109±0,011
27,6±1,38
Поскольку
антиоксидантные
антиогипоксический
эффект,
препараты
мы
зачастую
предположили,
что
имеют
и
влияя
на
кислородтранспортную функцию гемоглобина с помощью этоксидола можно
влиять на содержание кислорода в крови, а следовательно и уменьшать
явление гипоксии. В данном случае, возможно, механизм действия
антиоксиданта этоксидола направлен на утилизацию перекисных соединений
и активных форм кислорода, которые и способствуют возникновению
ацидоза.
При
снижении
ацидоза
и
восстановлении
рН
среды
до
физиологических значений синтез 2,3-ДФГ также меняется – уменьшается. В
данном случае механизм действия этоксидола на регуляцию парциального
давления кислорода можно объяснить его антиоксидантными свойствами –
утилизацией перекисных соединений и активных форм кислорода, снижению
ацидоза. У больных II и III ФК, у которых не нарушена естественная
компенсаторная реакция, синтез, а значит и концентрация 2,3-ДФГ
уменьшается, поскольку интенсивность гликолиза падает, рН среды
восстанавливается до физиологических значений, при этом парциальное
давление кислорода нарастает. У пациентов с IV ФК более глубокие
нарушения метаболизма, и пока сложно объяснить восстановительный
механизм этоксидола у таковых.
Целью нашего исследования было изучение влияния внутривенного
введения антиоксиданта этилметилгидроксипиридина малата (этоксидола) на
содержание 2,3-ДФГ и напряжение кислорода в крови пациентов ХСН.
Материалы и методы исследований. Объектом исследования
являются пациенты с хронической сердечной недостаточностью II-IV ФК.
Было
обследовано
21
пациент
по
7
человек
в
каждой
группе
функционального класса находящихся на стационарном лечении в ГБУЗ
«ГКБ № 23 им. «Медсантруд» ДЗМ». На фоне стандартной терапии,
внутривенно
вводили
100
мг
этилметилгидроксипиридина
малата.
Контрольный забор крови осуществляли через 20 мин после введения
гепаринизированным шприцем с концентрацией гепарина в пределах 20 - 25
I.U. на мл из периферической вены в объеме 5 мл.
В
ходе работы
выполнялось исходное измерение напряжения
кислорода (рО2) крови и содержание 2,3–ДФГ в цельной венозной крови.
Оценивалась динамика данных показателей после курсового внутривенного
применения этилметилгидроксипиридина малата через 20 мин после
введения в 1, 5 и 10 дней.
Определение
уровня
2,3-ДФГ
в
цельной
крови
производился
ферментным методом с использованием набора реагентов фирмы «Rosh»,
кат. № 10 148 334 001, Германия.
Напряжение кислорода в венозной крови (mmHg) измеряли на газовом
анализаторе Stat Profil pHOx Ultra (США).
Статистическая
обработка
и
анализ
полученных
результатов
проводились с использованием программных пакетов EXCEL 7.0, Statistica
6.0. Достоверность различий рассчитывали по парному критерию t
Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты и их обсуждение. Через 20 минут после внутривенного
введения 100 мг этилметилгидроксипиридина малата, у пациентов с ХСН II и
III ФК значения концентрация органического фосфата достоверно снижается
до
нормальных
значений
и
достоверно
увеличивается
парциальное
напряжение кислорода крови, тогда как у больных с IV ФК достоверно
повышается, а
напряжение кислорода в крови увеличивается также
достоверно. Причём у пациентов с II и III ФК ХСН до введения ЛС эти
значения были в пределах нормы, а с IV ФК ХСН оставались сниженными
(таблица 2).
Таблица 2 Показатели системы транспорта кислорода до и после введения
этилметилгидроксипиридина малата
Тяжесть
2,3 ДФГ г/л крови
рO2 mmHg
заболевания
До в/в
После в/в
До в/в
После в/в
введения
введения
введения
введения
Норма
0,31-0,41
----
35,0-42,0
----
IIФК ХСН
0,41±0,038
0,37±0,02 *
32,5±1,77
36,8±1,67 *
III ФК ХСН
0,44±0,043
0,34±0,01 *
25,7±1,62
31,4±1,43 *
IV ФК
0,23±0,022
0,35±0,03 *
20,3±1,25
30,9±1,36 *
Примечание – * различия с исходными данными статистически достоверны
(р=0,05)
В течение курса, как видно из диаграммы (рис.1) у пациентов с II и III
ФК наблюдается одинаковая тенденция к снижению показателя, а у IV – к
повышению. Значения дифосфоглицерата у всех пациентов уже к 5 дню
лечения приходят к норме.
Напряжение кислорода при этом резко увеличилось (рис.2) также после
первого введения, по сравнению с исходным статистически значимо на 2022% у больных II и III ФК и на 30% IV ФК, но далее в к концу курса
оставалось практически на одном уровне. Однако в данном случае
нормальные значения к 5 дню отмечаются только у пациентов II ФК.
до лечения
0.6
2,3-ДФГ г/л
0.5
* * *
** *
0.4
через 30мин
после
введения
* * *
0.3
5 день
лечения
0.2
0.1
10 день
лечения
0
II
III
ФК
IV
*- различия с исходными данными статистически достоверны (р=0,05)
Рис.
1.
Содержание
2,3-ДФГ
при
этилметилгидроксипиридина малатом
курсовом
лечении
45
* * *
40
*
pO2 mmHg
35
* *
* **
до лечения
30
25
20
через 30мин после
введения
15
на 5 день лечения
10
на 10 день лечения
5
0
II
III
ФК
IV
*- различия с исходными данными статистически достоверны (р=0,05)
Рис.
2.
Парциальное
давление
кислорода
при
курсовом
лечении
этилметилгидроксипиридина малатом
Результаты исследования показывают, что у тяжелых больных с IV
функциональным
классом
ХСН
компенсаторный
механизм
развития
гипоксии ослаблен, что видно по сниженному содержанию 2,3-ДФГ и
низкому
напряжению
кислороду
в
крови.
После
введения
этилметилгидроксипиридина малата концентрация 2,3-ДФГ повышается,
уменьшается
сродство
гемоглобина
к
кислороду,
и
соответственно
увеличивается напряжение кислорода в крови. Однако, что очень важно,
введение препарата способствовало нормализации данных показателей у
пациентов II и III ФК ХСН. Данную реакцию можно, по-видимому,
объяснить не только нормализацией 2,3-ДФГ, но и коррегирующим
влиянием
явления
этилметилгидроксипиридина
в
организме,
одним
из
малата
механизмов
на
дисметаболические
которого
выступает
восстановление процессов газообмена и оксигенации крови в лёгких [8].
Выводы. Таким образом, нами впервые установлено, что курсовое
введение этилметилгидроксипиридина малата способствует восстановлению
синтеза 2,3-ДФГ и нормализации парциального напряжения кислорода крови
пациентов ХСН II-IV ФК уже через 5 дней лечения.
Результаты
работы
могут
быть использованы для
повышения
эффективности лечения больных хронической сердечной недостаточностью
выше второго ФК, различного генеза, путём включения антиоксиданта
этоксидола в комплексную терапию данных пациентов.
Литература
1. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы и перспективы фармакологической
коррекции гипоксических состояний. В кн: Фармакотерапия в неврологии и
психиатрии. М. 2002. С. 22–34.
2. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине.
Анестезиология и реаниматология. 1998. 2. С. 50–55
3. Неговский В.А., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. М.:
Медицина. 1987. с. 480.
4. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Антигипоксанты: состояние и перспективы.
Эксперим. и клин. фармакология. 1998. 61 (4). С. 72–79.
5. Лукьянова
Л.Д.
Новые
подходы
к
созданию
антигипоксантов
метаболического действия. Вестник Росс. Акад. Мед. наук. 1999. №3. С. 18–
25.
6. Столярова В.В. Исследование кардиопротекторного действия препаратов с
антиоксидантной активностью при острой ишемии головного мозга.
Эксперим. и клин. фармакология. 2001. 64 (6). С. 31–33.
7. Горошко О.А. Чеча О.А., Демченкова Е.Ю. Способность цитофлавина влиять
на антиоксидантную систему защиты организма // Биомедицина. – №4. –
2011. – С. 71–72.
8. Каргаева Т.Н. Изучение фармакологической активности этоксидола при
оксидативно-токсическом сердечно-лёгочном поражении: Автореф. дис. ...
канд. мед. наук. – Саранск, 2011.-23 с.
9. Байшукурова
А.К.
экспериментальных
Образование
воздействиях,
2,3-ДФГ
изменяющих
кислорода // дисс. к.б.н., Ленинград, 1983, 135 с.
в
эритроцитах
условия
при
транспорта
10. Рядовой Г.В. Содержание 2,3-ДФГ и его влияние на сродство к гемоглобину
кислорода у больных после операции на открытом сердце // Анестезиология
и реаниматология, 1990, №5, с. 31-34.
11. Киреев Р.А., Курмачева Н.А., Игнатов В.В. Перекисное окисление липидов
антиоксидантная защита и содержание 2,3-дифосфоглицерата у детей,
больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет, №1, 2001, с. 13-14.