УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том - the DMT

advertisement
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 3, с. 21–37
УДК 612.821.6+612. 822. 3
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА:
РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ
© 2012 г. Л. В. Шубина 1, В. Ф. Кичигина1,2
1
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической
и экспериментальной биофизики РАН.
Пущинский государственный естественно-научный институт
2
В обзоре рассматриваются современные данные о эндогенных каннабиноидах (ЭК), об их роли в
функционировании мозга. Интерес к ЭК в последние годы сильно возрастает. Однако, несмотря на
то, что существование ЭК-системы у млекопитающих установлено еще в девяностых годах
двадцатого века, расшифровка механизмов ее функционирования, как в здоровом мозге, так и при
различных нейропатологиях, еще далека от финальной стадии.
Основной функцией ЭК в мозге является осуществление ретроградной синаптической коммуникации и нейромодуляции. В обзоре представлены сведения о локализации и функциях кан набиноидных рецепторов и их эндогенных лигандов в ЦНС, а также об участии ЭК-системы в
модуляции эпилептиформной активности. Особое внимание уделяется анализу работ, где выяв лена протекторная роль ЭК при экспериментальном моделировании височной эпилепсии у жи вотных, а также при заболевании эпилепсией у человека. Изложены предполагаемые механизмы
выживания клеток и их репарации, обеспечиваемые каннабиноидной системой при генерации
судорожной активности; приводятся также сведения о нейротоксических эффектах ЭК. Обсуж даются возможные причины противоречий, существующих в литературе относительно функций
ЭК в мозге.
Ключевые слова: эндогенная каннабиноидная система, судорожная активность, нейропротекция,
нейротоксичность, нейромодуляция
1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
ОБ ЭНДОКАННАБИНОИДНОЙ
СИСТЕМЕ МОЗГА
Термином “каннабиноиды” принято обозначать
химические соединения, содержащиеся в конопле,
а также их синтетические аналоги. Научный
интерес к каннабиноидам возрос в 60-е годы
двадцатого века, когда было показано, что
основным психоактивным компонентом конопли
является дельта9-тетрагидроканнабинол. В конце
80-х годов в ткани мозга удалось обнаружить
специфические участки для его связывания, а в
начале 90-х гг. были клонированы два типа каннабиноидных рецепторов – CB1 и CB2. В дальнейшем были идентифицированы эндогенные лиганды этих рецепторов N-арахидонилэтаноламид
(анандамид) и 2-арахидонилглицерол (2-AГ), а
также ферментативные системы для их синтеза,
транспорта и деградации. Все это свидетельствует
о существовании в организме млекопитающих
эндогенной каннабиноидной системы (см. обзоры
[38, 81]).
Эндоканнабиноиды (ЭК) – это особый класс
сигнальных липидных молекул, являющихся производными арахидоновой кислоты и других полиненасыщенныхжирных кислот. ЭК синтезируются
в нейронах из мембранных предшественников “по
требованию”, в зависимости от текущей активности клеток. Пусковыми моментами для их синтеза
могут быть, во-первых, сильная деполяризация
клетки, вызывающая интенсивный вход Са2+ и
значительное увеличение его внутриклеточной
концентрации, во-вторых, активация фосфолипазы
С через метаботробные Gq-протеинсвязанные
рецепторы на нейронах, и, в-третьих, сочетание
этих двух механизмов (в этом случае достаточно
подпорогового увеличения внутриклеточной концентрации кальция) (рис. 1) [38, 47]. Необходимо
отметить, что судорожная активность, включающая высокочастотные залповые разряды, состоящие из комплексных спайков, создает идеальные
условия для синтеза ЭК.
Предполагается, что высвобождение ЭК опосредуется пассивной диффузией и/или облегчается
наличием липид-связывающих белков, (альбу21
22
ШУБИНА, КИЧИГИНА
Рис. 1. Схематическое изображение ретроградной синаптической коммуникации, опосредованной эндоканнабиноидами (ЭК).
Постсинаптическая деполяризация вызывает вход Са2+ через потенциал-зависимые Са2+-каналы. Увеличение концентрации
внутриклеточного Са2+ приводит к синтезу ЭК. Синтез ЭК также может быть стимулирован активацией перисинаптических
метаботропных рецепторов (в частности, глутаматных мГлу1/5, мускариновых M1/M3). ЭК выделяются из постсинапса,
активируют пресинаптические СВ1-рецепторы, которые, в свою очередь, через G-белок, инактивируют Са2+-каналы и активируют К+ -каналы, что приводит к подавлению выделения нейротрансмиттеров. ФЛ С – фосфолипаза С, ДАГ – диацилглицерол, ДГЛ – диацилглицерол липаза. Подробные объяснения в тексте. Адаптировано из Chevaleyre et al., 2006.
минов плазмы крови, либокалинов), с помощью
которых эндоканнабиноиды могут транспортироваться на более далекие расстояния от места
синтеза. Захват и деградация ЭК осуществляются
очень быстро [81].
В норме уровень ЭК в мозге чрезвычайно низок.
Для анандамида он колеблется от 10–15 пмоль/г в
промежуточном мозге, коре и мозжечке, в то время как в продолговатом мозге, гиппокампе, стриатуме и стволе он достигает 30–60 пмоль/г, причем
в последних трех структурах он наиболее высок
[14]. Уровень 2-АГ варьирует от 2 до 14 нмоль/г,
причем наибольшее его количество также наблюдается в гиппокампе, стриатуме и стволе [14]. Как
правило, уровень ЭК в структурах мозга не коррелирует с уровнем экспрессии СВ1 рецепторов.
Анандамид и 2-АГ имеют определенные различия, в частности, анандамид обладает большей
афинностью по отношению к СВ1-рецепторам,
чем 2-АГ; с другой стороны 2-АГ в мозге примерно в 200 раз больше, чем анандамида. Хотя анандамид и 2-AГ являются основными эндогенными
лигандами каннабиноидных рецепторов, известны
и другие вещества, активирующие каннабиноидную систему, такие, как пальмитоилэтаноламид, арахидонилдофамин и др. (см. обзор [81]).
Основной функцией ЭК в мозге является осуществление ретроградной синаптической коммуникации и нейромодуляции [38, 103]. В зависимости от активности нейронов, ЭК продуцируются и
ретроградно выделяются из постсинаптических
клеток, и посредством действия на СВ1-рецепторы, расположенные на аксонных терминалях этих
же или соседних клеток (находящихся на расстоянии не более 20 мкм [81]), ослабляют выброс
различных нейротрансмиттеров (рис. 1). Благодаря
такому механизму нейроны контролируют
эффективность своих собственных синаптических
входов, а также входов соседних нейронов.
Обнаружено, что посредством активации CB1
каннабиноидных рецепторов может снижаться
выделение нервными клетками ГАМК, глутамата,
ацетилхолина, норадреналина, серотонина
и холецистокинина в гиппокампе, неокортексе,
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
базальных ганглиях и мозжечке [38]. Первоначально CB1-рецепторы были выявлены лишь на
терминалях ГАМКергических нейронов [38],
однако позднее их наличие и функциональная
значимость были показаны и для глутаматергических клеток [67, 72]. Подавление выделения как
глутамата, так и ГАМК обеспечивают, хотя бы
частично, психоактивные эффекты каннабиноидов [44]. При активации CB1-рецепторов может
также усиливаться выделение оксида азота, что
ослабляет эффективность повреждающих воздействий на функционирование нервных клеток
[32]. Таким образом, ЭК могут влиять на активность нейронов несколькими способами, хотя
пресинаптические механизмы являются наиболее
универсальными.
1.1. СВ1- и СВ2-рецепторы
CB1 и CB2 относятся к суперсемейству мембранных рецепторов, действующих через G-белки
(в основном Ge0). CB1-рецепторы самые распространенные G протеин-связанные рецепторы
в мозге млекопитающих, функционирующие,
в основном, в виде димеров [61, 81]. Активированные CB1-рецепторы ингибируют систему
аденилатциклаза-протеинкиназа A, активируют
калиевые каналы (A-типа и внутреннего выпрямления), а также ингибируют потенциал-зависимые
кальциевые каналы (N- и P/Q-типа) (рис. 1).
Связывание CB1-рецептором агониста вызывает
активацию киназ, регулируемых внешним сигналом ERKs, а также киназы фокальной адгезии
(см. обзор [81]), вовлеченные в регуляцию генов,
связанных с синаптической пластичностью.
Распределение CB1 в ЦНС неравномерно. Значительные концентрации CB1-рецепторов обнаружены в гиппокампе (особенно в молекулярном
слое зубчатой извилины и поле СА3), неокортексе
(включая соматосенсорную, префронтальную,
энторинальную и периринальную кору), миндалине, мозжечке, а также в черной субстанции
[91]. В гиппокампе, являющемся основным локусом нейротоксических событий при височной
эпилепсии, пирамидные нейроны всех полей
обнаруживают CB1-рецепторы [72], однако гранулярные клетки зубчатой фасции не экспрессируют их. При этом мшистые клетки, получающие
и посылающие глутаматергические проекции к
гранулярным нейронам, содержат наибольший
уровень CB1-рецепторов среди глутаматергических гиппокампальных клеток [72].
Обнаружено присутствие и функциональная
роль ЭК в септо-гиппокампальном комплексе
[38]. CB1-рецепторы отчетливо определяются
также на терминалях холинергических клеток
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
23
медиальной септальной области, проецирующихся
к гиппокампу [25]. При этом показаны
комплексные механизмы регуляции выделения
ацетилхолина в гиппокампе каннабиноидными
рецепторами: при системном введении агониста
каннабиноидных рецепторов (WIN55,212-2) эффекты, в зависимости от дозы вещества, были
противоположными, а направленность эффекта
определялась дополнительной активацией либо
D1-, либо D2-рецепторов, имеющих различную
локализацию: на гиппокампальных или септальных нейронах [92]. Факт наличия CB1-рецепторов
на проекционных холинергических аксонах
медиального септума представляет особый интерес, поскольку значение септальной ЭК-системы
в модуляции активности гиппокампа, играющего
центральную роль в когнитивных функциях мозга,
а также наиболее уязвимого при многих
нейрологических заболеваниях (см. ниже), практически не учитывается. Посредством этих рецепторов МС может регулировать возбудимость
пирамидных клеток гиппокампа и снижать ее,
когда она становится несбалансированной. Такое
предположение
подтверждается
тем,
что
холинергический вход от септума посредством
выделения ЭК модулирует мощность возбуждающих воздействий как неокортикального входа в
гиппокамп, так и внутригиппокампальных связей
[23]. Экспрессия CB1-рецепторов наблюдается
также в соматостатин-положительных нейронах
латерального септального ядра, являющегося
мишенью гиппокампальных пирамидных клеток.
Более низкий уровень CB1-рецепторов выявлен
в гипоталамусе, парабрахиальном ядре и ядре
одиночного тракта. В таламусе и ядрах ствола
мозга отмечается незначительное их количество
[48]. Описанное распределение CB1-рецепторов
отражает роль ЭК в регуляции когнитивных и
двигательных функций мозга.
Однако активность ЭК-системы в различных
регионах мозга нельзя предсказывать, исходя
только лHишь из плотности CB1-рецепторов, необходимо учитывать и другие факторы, такие как
локальный синтез ЭК, а также эффективность
связывания рецепторами лиганда. Так, активация
CB1-рецепторов на глутаматергических нейронах
гиппокампа, имеющих весьма низкую их экспрессию, имеет большое физиологическое значение
[67].
Детальные электронно-микроскопические исследования показали, что в пресинаптических
окончаниях CB1-рецепторы расположены преимущественно в околосинаптической области,
меньшее их количество выявляется на соме и
дендритах нейронов [38]. При сравнительном
24
ШУБИНА, КИЧИГИНА
но могут выявляться при использовании более
тонких подходов, применяемых в работе [76].
Однако в другой работе, при использовании
двух линий нокаутных мышей, у одной из которых был селективно повышен, а у другой – заблокирован связанный с G-белками кальциевый
Первоначально предполагалось, что СВ2-ре- сигналинг в астроцитах (а значит и СВ1-опосрецепторы находятся преимущественно в имму- дованные сигналы), не было выявлено изменений
нокомпетентных клетках [42], где опосредуют ни в спонтанной или вызванной синаптической
иммуносупрессорный эффект, но позже было по- трансмиссии в гиппокампе, ни в синаптической
казано, что СВ2-рецепторы присутствуют на гли- пластичности [7]. Но стоит отметить, что при
альных клетках мозга (астроцитах и микроглии), а данном подходе имело место либо неселективное
также в нейронах ствола [94]; в норме уровень их увеличение, либо неспособность к увеличению
2+
экспрессии в мозге намного ниже, чем в клетках уровня Са в астроцитах (в зависимости от линии
иммунной системы. Впоследствии появилось мышей), что могло привести к данному ренемало работ, указывающих на присутствие СВ2- зультату.
рецепторов как на периферических, так и на
1.3. Muueuu uaнma6uuoudoo, omnuqubie om
центральных нейронах, хотя их нейронные
CB1- u CB2-peuenmopoo
функции оставались невыясненными (см. обзор
Кроме прямого действия на СВ1-рецепторы, ЭК
[97]). Следует подчеркнуть, что при нейродегеимеют
и ряд других мишеней в мозге. Так ЭК (в
неративных заболеваниях, сопровождающихся
частности,
анандамид и N-арахидоноилдофамин,
нарушениями гемато-энцефалического барьера,
но
не
2-АГ)
активируют ваниллоидные TRPV1количество СВ2-рецепторов в мозге резко возрарецепторы,
неспецифические
катионные каналы,
стает [111].
что приводит к деполяризации мембраны и
1.2. Pezynuppom nu acmpouumapubie
увеличению вероятности генерации ПД. В
CB1-peuenmopbi uehpompaucmuccum?
основном, данные рецепторы экспрессируются на
Известно, что СВ1-рецепторы в мозге могут ноцицепторных нейронах и ответственны за
экспрессироваться в микроглии и астроцитах [83]. температурную и вызванную воспалением болеБыло показано, что астроцитарные СВ1-рецепторы вую чувствительность [20]. Помимо анандамида
связаны с Gq/11-белками [75], в отличие от данные рецепторы имеют и другие эндогенные
нейрональных, Gi/o-связанных [81]. Недавно в лиганды (эндованиллоиды), не являющиеся при
работах на срезах гиппокампа было показано, что этом активаторами СВ1-рецепторов. Также необгиппокампальные
астроциты
экспрессируют ходимо отметить, что в физиологических условиях
функциональные СВ1-рецепторы, активирую- способность анадамида активировать TRPV1
щиеся при выделении ЭК из пирамидных нейро- весьма ограничена, однако она возрастает в том
нов. Активация СВ1-рецепторов, в свою очередь, случае, если данные рецепторы активированы
вызывала зависимое от фосфолипазы С увеличе- другими стимулами (например, медиаторами восние уровня Са2+ в астроцитах [75]. Повышение паления) [88].
уровня Са2+ в астроцитах вызывало выделение из
В настоящее время активно обсуждается суних глутамата, который, влияя на глутаматные ществование в мозге СВ3-рецепторов, однако их
мГлу1-рецепторы на удаленных нейронах, существование еще точно не доказано. Так, предповышал их возбудимость [76]. Таким образом, полагается наличие открытых in silico GPR55
хотя эндоканнабиноиды путем прямой активации метаботропных рецепторов, активируемых канпресинаптических СВ1-рецепторов вызывают набиноидами [62]. Но стоит заметить, что СВ1- и
синаптическую депрессию в стимулируемом СВ2-независимые ответы могут быть опосренейроне (или близко к месту выделения ЭК), они дованы не столько наличием еще одного типа
могут опосредованно (активируя СВ1-рецепторы каннабиноидных рецепторов, сколько “неканона астроцитах) синаптически потенциировать ническим” действием каннабиноидов. Известно,
более удаленные нейроны [76]. Возможно, что что ЭК могут непосредственно воздействовать на
влияния через астроцитарные СВ1-рецепторы, различные ионные каналы и рецепторы. Так, ЭК
обеспечивая тонкую регуляцию нейротрансмис- даже в физиологических концентрациях способны
сии, маскируются более мощными модуляторны- ингибировать потенциал-зависимые Са-каналы
ми механизмами, такими, как прямая активация [59], а в низкой микромолярной концентрации (в
пресинаптических СВ1-рецепторов на нейронах,
частности, анандамид, но не 2-АГ), ТТХ-чувствиколичественном анализе распределения СВ1-рецепторов в тормозных и возбуждающих нейронах,
выявлено, что в целом тормозные синапсы (в
основном,
холицистокинин-положительных
нейронов) содержат гораздо большее их количество, чем возбуждающие [38].
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
тельные натриевые [77] и протон-чувствительные
калиевые каналы TASK-1 [65]. Важно также отметить, что СВ1-рецепторы могут образовывать
гетеродимеры (c дофаминовыми D2, опиатными μ,
серотониновыми
5-НТ2-рецепторами)
[61],
отличающимися по профилю действия, а также
могут быть связаны с различными эффекторными
системами (например, присоединять Gs-белки при
хронической активации [84]).
1.4. 3nagenue 3ndoKanna6unoudou cucme111bi
6 deAmeлbnocmu 111o32a
ЭК-система важна для регуляции работы многих
систем и функций мозга. В литературе описано ее
существенное значение в пищевом поведении и
энергетическом метаболизме [79], действии
психоактивных веществ и стресса [66], а также в
возникновении наркотической зависимости [66].
ЭК система обусловливает определенные формы
стресс-вызванной анальгезии [49], выработку
условного мигательного рефлекса [56], гомеостатический контроль и пластические процессы в
ранний период развития [11], и нейропротекцию
[3, 53, 54, 74].
ЭК-система участвует также в регуляции синаптической пластичности. Прежде всего, обнаружено кратковременное подавление вызванных
деполяризацией торможения и возбуждения (DSI и
DSE) в синаптических контактах в мозжечке и
гиппокампе [104], а также для неокортекса, базальных ганглиев, гипоталамуса и ствола мозга
[52]. Кроме этого, обнаружено, что ЭК ответственны также за развитие долговременной депрессии (см. обзор [52]).
Необходимо отметить роль ЭК в модуляции
осцилляторных процессов в мозге. У свободнопередвигающихся крыс обнаружено ослабление
тета-осцилляции в гиппокампе, в то время как в
энторинальной коре нарушался лишь гаммаритм, а
тета-осцилляции оставались сохранными [43].
Однако по нашим данным, при однократном
внутримозговом введении неселективного агониста СВ1-рецепторов WIN 55,212-2 в чрезвычайно
низких количествах (2 пмоль) бодрствующим
морским свинкам, выраженность тета-осцилляций
не изменялась ни в одной из регистрируемых
структур (гиппокампе, энторинальной коре, миндалине и септуме), а при многократных ежедневных введениях тета-осцилляции усиливались [4].
Причиной таких различий могут быть различные
условия экспериментов: использование разных
видов животных, агонистов и способов их введения, доз и кратности вводимых веществ.
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
25
Модуляция эндоканнабиноидами синаптической
пластичности
и
осцилляторных
процессов
свидетельствует о том, что они участвуют в когнитивных функциях мозга. На это же указывает и
то, что СВ1-рецепторы и их эндогенные лиганды
присутствуют в областях мозга, имеющих отношение к памяти – гиппокампе, септуме, миндалине и неокортексе (см. выше). Действительно,
накапливаются сведения о том, что ЭК-система
регулирует осуществление высших функций
мозга. Так, показана ее центральная роль в
угашении аверсивной памяти: обнаружено, что
мыши с дефицитом СВ1-рецепторов обнаруживают нарушения кратковременного и долговременного угашения в зависимых от миндалины
тестах, подкрепляемых страхом [68] и переобучения в водном лабиринте Морриса [95]; она
также играет важную роль в подкрепляемой кокаином или метамфетамином пространственной
памяти; благодаря этому антагонисты СВ1-рецепторов могут быть использованы как средства
для лечения аддикции [109]. В некоторых других
работах обнаружено негативное влияние ЭК на
внимание, хранение и извлечение следов памяти
[45].
В недавних блестящих работах синтезированы
сведения об организации и функционировании
ЭК-системы в ЦНС позвоночных и беспозвоночных животных [1], о физиологической роли
ЭК в различных типах поощряемого поведения
[35], о ее значении в секреции гормонов, нейрональной активации и экспрессии мРНК окситоцина и вазопрессина в гипоталамусе [87]. Более
того, на протяжении последних лет интенсивно
проводятся исследования о значении ЭК при
повреждении мозга; обнаружено, что в этих случаях они могут оказывать как протекторные, так
и дегенеративные эф X екты (см. ниже); появляются сведения о том, что ЭК могут определять
“судьбу” клеток при патологических процессах
в мозге [97]. Выявляется, что ЭК-система играет
существенную роль при развитии таких
нейродегенеративных заболеваний, как болезнь
Альцгеймера [15], множественный склероз, [82],
болезнь Гантингтона [80], болезнь Паркинсона
[29], а также в нейропатологиях, – ишемии [74] и
энцефалопатии [63].
В настоящем обзоре внимание сфокусировано на
роли ЭК в регуляuии функций мозга при развитии судорожной активности, в частности, при
заболевании височной эпилепсией и при экспериментальном моделировании височной эпилепсии у
животных.
26
ШУБИНА, КИЧИГИНА
2. POJb 3HAOKAHHABI4HOI4AHOti
CI4CTEMbI B PETYJMIAI4I4
CYAOPOICHOti AKTI4BHOCTI4
Для того чтобы понять роль ЭК в эпилептогенезе, необходимо кратко остановиться на предполагаемых механизмах возникновения этой патологии.
2.1. Возможные причины эпилептогенеза
Литературные данные свидетельствуют о том,
что развитие эпилепсии зависит от взаимодействия
морфологических,
биохимических,
электрофизиологических и генетических факторов. В
рамках проблемы, рассматриваемой в данном
обзоре, необходимо кратко остановиться лишь на
некоторых из них.
Характерной чертой строения гиппокампа, как
центральной структуры, участвующей в развитии
височной эпилепсии, является гомологичное периодическое строение, обеспечивающее синхронизацию нейронной активности, наличие реципрокных связей и глутаматергических нейронов.
Высокая концентрация глутамата в межклеточном
пространстве, по-видимому, является одной из
основных причин гибели нервных клеток и
последующих морфологических перестроек при
эпилепсии [31]. В “эксайтотоксической” гипотезе
[78], следует различать “острую” гибель клеток,
как результат входа в постсинаптическую клетку
катионов и воды, которая может быть кальцийнезависимой, и “отсроченную”, по сценарию апоптоза, которая является кальций-зависимой.
Основным повреждением мозга при височной
эпилепсии считается не только гибель клеток
гиппокампа, но и последующая реорганизация
гиппокампальной сети [58], а также пространственно-отдаленные события (см. обзор [97]).
Одной из возможных причин начальных этапов
развития этой патологии является нарушение
структуры зубчатой фасции – основного входного
звена в гиппокамп со стороны возбуждающего
энторинального входа, обеспечивающего распространение судорожной активности в поля CА3 и
CА1 [70]. Критическим событием в каскаде морфологических перестроек, по-видимому, является
гибель мшистых клеток хилуса зубчатой фасции,
проецирующихся на ее интернейроны, которые в
свою очередь образуют ГАМКергический вход к
гранулярным клеткам [89]; в результате гибели
мшистых клеток и образования свободных синаптических локусов, между гранулами формируются
возвратные возбуждающие связи [70].
Увеличение возбудимости нервных клеток при
эпилепсии также опосредуется дисбалансом
тормозных и возбуждающих нейромедиаторов, и
изменением эффективности функционирования
рецепторных комплексов. В этом отношении ведущая роль в эпилептогенезе принадлежит глутамату и ГАМК. Уровень глутамата в гиппокампе
пациентов, больных эпилепсией, перед судорожным приступом был повышен, при сниженном
уровне ГАМК. Во время судорог концентрация
глутамата повышалась до токсического значения,
хотя концентрация ГАМК также повышалась [31].
Авторы полагают, что повышение концентрации
внеклеточного глутамата является одной из
основных причин судорог и последующей гибели
клеток. Кроме этого, в процессе эпилептогенеза
происходит также возрастание количества всех
трех типов глутаматных рецепторов (AMPA,
NMDA и метаботропных), в результате чего возрастает эффективность возбуждающей синаптической передачи, наблюдаются гиперактивация
нейронов и накопление внутриклеточного Са2+, –
события, ведущие к гибели клеток. Обнаружено,
что для индукции клеточной гибели важна локализация NMDA-рецепторов: активация экстрасинаптических NMDA-рецепторов обеспечивает
клеточную смерть, в то время как активация
синаптических, напротив, – нейропротекцию.
Такое различие определяется активацией различных геномных программ и противоположными
влияниями на внутриклеточные сигнальные пути
(см. обзор [46]).
2.2. Роль ГАМК и тормозных нейронов
в развитии эпилептического очага
Самым чувствительным к цитотоксическому
действию глутамата звеном нейронных цепей
считаются тормозные интернейроны. Снижение
эффективности торможения может быть связано с
потерей ГАМК-содержащих клеток. При экспериментальной эпилепсии показана гибель части
ГАМК-содержащих интернейронов гиппокампа
[30], приводящая к длительному снижению
торможения в полях CА1 и CА3 [101]. Недавно
показано снижение числа кальретинин-позитивных тормозных клеток (интернейрон-селективных
интернейронов), а также повреждение их
структуры и количества контактов между ними в
гиппокампе у пациентов с эпилепсией, что, как
предполагается, может нарушать процессы синхронизации в интернейронной сети [90]. В зубчатой фасции и субикулуме снижалось число парвальбумин-содержащих интернейронов и аксонов
[105]. Существенное значение тормозного входа к
пирамидным клеткам в их выживании при эпи-
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
лепсии показано в работе, где сохранными были
пирамидные нейроны с интактными перисоматическими тормозными окончаниями [106].
На экспериментальных моделях височной эпилепсии показана также гибель части ГАМК-содержащих интернейронов септума [41]. Эти факты
указывают на то, что развитие эпилептического
очага, возможно, частично опосредовано повреждением ГАМКергического септального входа в
гиппокамп. Кроме этого, в норме ГАМКергические нейроны гиппокампа и мшистые клетки хилуса зубчатой фасции являются одной их главных
мишеней септальных аксонов [39]. Отсутствие
этой мишени может приводить к нарушению эффективности модуляции тета-ритма, и создавать
условия для аномальной гиперсинхронизации.
Морфологические перестройки, приводящие к
повышению синхронизации, описаны в поле CА1
[57]. Таким образом, аномалии в нервных сетях,
являющиеся следствием судорожной активности,
приводят к усилению возбуждающих процессов и
дефициту тормозных.
27
на 20–30%, и несвойственный для нормального
гиппокампа высокий выброс ГАМК из терминалей мшистых волокон при экспериментальной
эпилепсии у крыс [42]. Кроме этого, наблnюдается
повышенное содержание ГАМКБ-рецепторов по
отношению к числу выживших нейронов в поле
CА1, и увеличение сродства к ГАМК в CА3 и хилусе, что может быть результатом образования
субъединицы 1 ГАМКБ-рецептора de novo [13]. В
гиппокампе больных височной формой эпилепсии наблюдается изменение субъединичного
состава ГАМКА-рецепторного комплекса, обладающего хлорной проводимостью [96]. Предполагается, что различный состав субъединиц
ГАМКА-рецептора может определять степень
устойчивости структур мозга к распространению
судорожной активности. Приведенные факты
позволяют заклHючить, что, несмотря на частичную потерю ГАМК-содержащих клеток, тормозная ГАМКергическая система в эпnилептическом
мозге продолжает функционировать, в некоторых
случаях с повышенной эффективностью.
Несмотря на значительные успехи в изучении
механизмов височной эпилепсии, результаты исследований в этом направлении пока не привели к
созданию средств, универсально подавляющих
судорожные приступы и вызываемую ими гибель
нейронов. Особенно опасным остается эпилептический статус, ассоциируемый с тяжелым состоянием и смертностью. Основными молекулярными
мишенями используемых в настоящее время
антиконвульсантных препаратов являются потенциал-зависимые натриевые каналы и компоненты
ГАМКергической системы, вклnючая ГАМКА
рецепторы, ГАТ-1 ГАМК-транспортер и ГАМКтрансаминазу [71].
Антиэпилептические вещества, такие как лоразепам, пентобарбитал, карбамазепин, вальпроат,
фенитоин, клобазепам, диазепам, леветирасетам,
габапентин, вигадатрин, и др., являются основными средствами для купnирования эпилептических припадков. Однако их применение не является надежным способом защиты; как минимум
треть пациентов резистентны к применениnю этих
препаратов. Кроме того, они вызывают сильные и
нежелательные побочные эфxфекты, что указывает
на необходимость поиска новых подходов для
терапии ВЭ.
23. 3K u 3nunenmozeue3. Hpomeumopuau
Oymcquu 3udouaнma6uuouduoil cucmembi
В недавней работе на переживающих срезах
медиальной септальной области, взятых от морских свинок с каиновой моделью эпилепсии, выявлено резкое возрастание частоты фоновых разрядов, количества осциллирующих нейронов и
эффективности воздействий ГАМК на клеточную
активность по сравнению со здоровыми животными. В контроле при аппликации ГАМК-частота
залпов существенно снижалась, в то время как при
эпилепсии у части пейсмекерных клеток она резко
повышалась. Аппликация ГАМК в условиях
блокады ГАМКА- и ГАМКБ-рецепторов показала,
что ГАМК-антагонисты становятся практически не
эффективными в эпилептическом мозге. Эти
данные указывают на изменение тонических
ГАМКергических коммуникаций, а также структуры и/или модулирующей роли специфических
сайтов связывания блокаторов ГАМКА- и ГАМКБрецепторов в септуме эпилептического мозга [2].
Такое предположение подтверждается данными об
изменении соотношения между рецепторными
субъединицами ГАМК-рецепторов в медиальном
септуме у животных с моделью пентилентетразолового киндлинга [36], что может изменять чувствительность этих рецепторов.
Тем не менее концентрация ГАМК при эпилепсии остается без существенных изменений, и
снижение уровня тормозных процессов, по-видиКак уже отмечалось выше, генерация эпnилепмому, определяется изменениями свойств и локализации ГАМКергических рецепторов. Так, в гип- тиформной активности, представляющей собой
покампе больных эпилепсией описано снижение синхронные залповые разряды большой популяспецифического связывания ГАМК с рецепторами ции нейронов, обеспечивает повышенный вход
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
28
ШУБИНА, КИЧИГИНА
Рис. 2. Схематическое изображение возможных механизмов зависимой от СВ1-рецепторов протекции от эксайтотоксичности и
судорог. При развитии судорожной активности наблюдается гиперактивация глутаматергической системы (1), что приводит к
увеличению внутриклеточной концентрации Са2+ (2), и последующим эксайтотоксическим событиям в клетке (3). Сильная
нейрональная деполяризация затем активирует соседние нейроны, что может привести к распространению судорог (4). С
другой стороны, повышение внутриклеточного Са2+ запускает каскад адаптационных событий: наблюдаются синтез
эндоканнабиноидов (ЭК) (5), активация СВ1-рецепторов (6), ингибирование Са2+-каналов и стимуляция К+ каналов (7),
приводящие к снижению нейрональной возбудимости. Посредством активации СВ1-рецепторов также активируются киназы,
регулируемые внешним сигналом (ERKs) (8), что вызывает экспрессию генов раннего ответа c-fos и zif268, а также мозгового
нейротрофического фактора BDNF. Данные генные продукты противодействуют повреждающим эксайтотоксическим
событиям (9). Подробные объяснения в тексте. Адаптировано из Lutz, 2004.
Са2+ в клетку и активацию фосфолипазы С, создавая тем самым условия для синтеза ЭК (рис. 2).
Действительно, обнаружено, что уровень ЭК
значимо повышается в гиппокампе при экспериментальной эпилепсии [67, 98]. Уровень анандамида (но не 2-АГ) резко возрастал в гиппокампе
мышей через 20 мин после введения проконвульсанта каиновой кислоты и возвращался к норме
через час [67]. В другой работе в аналогичных
условиях показано возрастание синтеза как анандамида, так и 2-AГ [102]. На пилокарпиновой модели эпилепсии также показано увеличение 2-АГ в
гиппокампе уже через 15 мин после развития
эпилептического статуса [98]. Эти результаты
наводят на мысль об адаптивной роли ЭК: известно, что за счет регуляции нейротрансмиссии,
они контролируют эффективность синаптических
нейронных входов [44]. Такое предположение
подтверждается тем, что повышение уровня ЭК в
мозге (опосредованное ингибиторами обратного
захвата эндоканнабиноидов, либо ферментами
деградации ЭК) имело противосудорожное действие после инъекции проконвульсанта каиновой
кислоты [24, 54, 67, 102]. На другой модели, при
AMPA-вызванной эксайтотоксичности, повышение уровня ЭК (посредством совместного введения
ингибитора обратного захвата и фермента
гидролиза анандамида, FAAT) значительно снижало судорожную активность, а также защищало
от повреждений нейронов (снижался уровень повреждений цитоскелета в нейронах гиппокампа, а
количество пре- и постсинаптических маркеров
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
возвращалось к норме) и нарушений поведения и
аверсивной памяти [53]. Необходимо отметить,
что данные эффекты во всех этих работах были
опосредованы CB1-рецепторами. По нашим предварительным данным, введение морским свинкам
в боковой желудочек мозга ингибитора обратного
захвата ЭК (АМ404) за пять минут до каиновой
кислоты блокировало развитие эпилептического
статуса, в поведении животных отмечалось лишь
легкое беспокойство. Однако электрографические
судороги (запись полевых потенциалов из
медиальной септальной области, гиппокампа,
энторинальной коры, миндалины) имели место
[Шубина, Кичигина, неопубликованные данные].
Вызванная генерацией судорожной активности
активация синтеза ЭК требует, по крайней мере,
частично, участия белков Gq/G11-семейства. Так,
при генетическом удалении α-субъединиц Gq и G11
в глутаматергических нейронах не происходило
увеличения уровня 2-АГ, вызываемого каиновой
кислотой у животных дикого типа. Это может отчасти объяснить повышенную чувствительность
этих мутантных мышей к каиновой кислоте. Введение этим животным ингибитора обратного захвата ЭК снижало повышенную частоту судорог
[102]. В то же время показано, что у людей уровень экспрессии фермента деградации анандамида
в эпилептическом гиппокампе с признаками
склероза снижен на 60% [60].
Кроме того, продемонстрировано, что использование каннабиноидных препаратов (дельта9-тетраканнабинола, WIN55,212-2, каннабидиола, О1812), а также ЭК (анандамида) препятствует
возникновению вызванных электрошоком коротко-длящихся судорог; напротив, введение антагониста CB1-рецепторов (SR141716A) отменяло их
антиконвульсантное действие, а также снижало
порог вызова конвульсий [99, 100]. Аналогичные
результаты получены этой же группой авторов на
пилокарпиновой модели хронической эпилепсии у
крыс [98]: длительные спонтанные судороги,
возникающие у животных, снимались ЭКмиметиками (дельта9-тетрагидроканнабинолом и неселективным агонистом CB1-рецепторов
WIN55,212-2). Антиконвульсантное действие неселективных агонистов CB1-рецепторов HU-210
и WIN55,212-2 также было показано на различных
моделях эпилепсии. Так, HU-210 снижал
нейрональную синхронизацию и частоту залпов в
гиппокампе после воздействия каиновой кислоты
[69], а WIN55,212-2 модулировал пароксизмальные
ответы при максимальной активации зубчатой
фасции [85], а также снижал частоту спонтанных
разрядов “пик-волна” у крыс с генетической
моделью эпилепсии [93]. В вышеупомянутых
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
29
работах эффекты каннабиноидных препаратов
блокировались (либо уменьшались) селективными
антагонистами CB1 -рецепторов (SR141716A
и АМ251). Эти факты свидетельствуют о том, что
антиконвульсивное
действие
каннабиноидов
обеспечивается за счет активации CB1-рецепторов.
С другой стороны, у больных височной формой
эпилепсии обнаруживается снижение уровня
анандамида в цереброспинальной жидкости [86];
это позволяет предполагать, что развитие патологии вызывалось, хотя бы отчасти, ослаблением
протекторной функции ЭК.
Антиконвульсивное действие CB1-рецепторов
обеспечивается, прежде всего, подавлением высвобождения глутамата из аксонов возбуждающих
нейронов (рис. 1). Двумя группами авторов
с помощью создания линий мышей с нейронспецифaичным генетическим удалением CB1-рецепторов на глутаматергических [67, 72] и на
ГАМКергических терминалях [72], было показано,
что критическую роль в защите от судорог,
вызванных каиновой кислотой, играют CB1-рецепторы на глутаматергических аксонах: в первом
случае судороги усиливались, в то время как во
втором – их тяжесть практически не изменялась. Вероятно, что при остром возбуждении in
vivo, CB1-рецепторы ГАМКергических нейронов
не активируются эндоканнабиноидами. Протекторная функция CB1-рецепторов, противодействующая развитиnю судорожной активности,
подтверждается еще и тем, что у устойчивой к
развитиnю эпилепсии щетинистой крысы (грызун
рода Proechimys) уровень CB1-рецепторов в
гиппокампе повышен по сравнению с крысами
линии Wistar [10]. Кроме того показано, что использование в клинике (для лечения ожирения)
антагониста CB1 -рецепторов SR141716A может
вызывать парциальные судороги при налиPчии в
прошлом генерализованной эпилепсии [19].
Недавно антиконвульсивное действие CB1-рецепторов, опосредованное их присутствием в
синапсах глутаматергических нейронов было
подтверждено на пилокарпиновой модели височной эпилепсии [12]. В этой работе на гиппокампальных срезах, взятых от эпилептиPческих
мышей, было показано резкое CB1-зависимое
снижение частоты возбуждающих постсинаптических токов и вторичной популяционной активности в зубчатой фасции при аппликации ЭК или
WIN 55,212-2, чего не наблюдалось в контрольных
срезах.
Эти
факты
позволили
авторам
предположить, что при эпилептогенезе CB1-рецепторы значительно сильнее, чем в норме, экспрессируются в возбуждающих синапсах гранулярных нейронов, что способствует уменьшению
30
ШУБИНА, КИЧИГИНА
выделения глутамата и, тем самым, снижению
возбудительных процессов.
Исследованиям изменений распределения CB1рецепторов в эпилептическом мозге посвящено
несколько специальных работ. У животных
с пилокарпиновой моделью эпилепсии через
четыре месяца после эпилептического статуса
происходит изменение в экспрессии CB1-рецепторов в гиппокампе. Так, плотность CB1-рецепторов снижалась в пирамидном и внутреннем
молекулярном слое зубчатой фасции, тогда как
в радиальном слое и слое ориенз полей CА1-3
наблюдалось повышение плотности (такое же
перераспределение характерно и для связывания
CB1-рецепторов с агонистами, а также для
опосредованной CB1-рецепторами активности Gбелков) [33]. Таким образом, при эпилептогенезе
происходит
регионально-специфичное
перераспределение гиппокампальных CB1-рецепторов. Паттерн экспрессии CB1-рецепторов
после эпилептического статуса меняется и во
времени. Через неделю после конвульсий резко
снижалась экспрессия CB1-рецепторов по всем
слоям гиппокампа (за исключением интернейронов); однако через месяц, когда уже выявлялись
спонтанные судороги, повышение их экспрессии
наблюдалось в радиальном слое и слое ориенз полей CА1-3, а снижение – в пирамидном слое гиппокампа и молекулярном слое зубчатой фасции
[34]. Причины различной динамики изменений
CB1-рецепторов в разных слоях гиппокампа пока
остаются невыясненными, однако факты, указывающие, что в пирамидном слое в основном обнаруживаются ГАМКергические терминали [44], а
в слоях ориенз и радиатум – глутаматергические
[18], позволило авторам предполагать, что при
эпилептогенезе ГАМКергическая трансмиссия
усиливается, а глутаматергическая – снижается.
Это, в свою очередь, свидетельствует о протекторной функции CB1-рецепторов. В пользу этого
говорит и обнаруженное увеличение экспрессии
CB1-рецепторов в гиппокампе крыс через 4–10
месяцев [12], либо через год [98] после вызванного
пилокарпином эпилептического статуса.
Однако в недавних клинических исследованиях
получены факты, которые, напротив, показали
снижение плотности CB1-рецепторов на терминалях глутаматергических аксонов в гиппокампе
пациентов с височной формой эпилепсии [60].
Авторы расценивают это как ослабление нейропротекторной функции ЭК, приводящее к развитию судорожного очага. Интересно, что при этом
не выявлено изменений в количестве CB1-положительных ГАМКергических терминалей, в
отличие от чрезвычайного уменьшения CB1-по-
ложительных глутаматергических; наблюдалось
также снижение уровня CB1 мРНК, что говорит об
уменьшении синтеза данных рецепторов de novo
[60]. В то же время, в склеротическом гиппокампе
при эпилепсии у человека и на модели
пилокарпин-вызванной хронической эпилепсии у
мышей выявлялось повышение плотности CB1
иммунореактивных ГАМКергических волокон
в молекулярном слое зубчатой извилины. Это
может указывать на спрутирование CB1-экспрессирующих ГАМКергических аксонов или на
возрастание уровня CB1-рецепторов на них.
Интересно, что сомы CB1-позитивных интернейронов оставались сохранными, как в зубчатой
извилине, так и в CА1 [64]; это, возможно, свидетельствует об избирательной устойчивости к
повреждению CB1-содержащих интернейронов
гиппокампа. Спрутирование CB1-позитивных
аксонов ГАМКергических нейронов может рассматриваться как адаптивная реакция нервной
сети. В то же время в работе [64] возрастание CB1иммуноокрашивания,
ассоциированного
с
ГАМКергической тормозной системой, коррелировало с количеством гибнущих пирамидных
клеток в поле CА1, что может расцениваться как
ослабление тормозного контроля в нервной сети за
счет ослабления выброса ГАМК посредством
активации CB1-рецепторов. В пользу последнего
предположения говорят результаты работы, показавшей возрастание CB1-рецепторов на аксонах
холецистокинин-реактивных тормозных клеток
после фибрильных судорожно-подобных событий,
тогда как на глутаматергических клетках изменений не обнаруживалось [21]. В то же время у
крыс после пилокарпинового эпилептического
статуса показано снижение холецистокинин-положительных (экспрессирующих CB1-рецепторы)
терминалей, иннервирующих пирамиды поля CА1
гиппокампа, что может приводить к уязвимости
сети при судорогах [107]. Таким образом, видна
связь
между
снижением
ГАМКергической
передачи и увеличением возбудимости сети.
Итак, вопрос об изменениях в распределении и
уровне CB1-рецепторов на разных типах нейронов
в гиппокампе и в мозге в целом, наблюдаемых при
эпилептогенезе, и значении этих изменений, ждет
своего окончательного решения в будущем. Так
или иначе, результаты перечисленных работ
свидетельствуют об участии ЭК-системы, ассоциированной с глутаматергической и ГАМКергической трансмиссией в гиппокампе, в эпилептогенезе как у человека, так и у животных.
Протекторное влияние активации CB1-рецепторов показано не только в работах in vivo, но и в
экспериментах in vitro [8, 9, 16, 26, 27, 28]. Так,
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
на модели культуры нейронов создавалась модель
эпилептического статуса (использование среды,
лишенной ионов Mg2+, что приводило к возникновению судорожных разрядов). С помощью такой
модели было показано, что как синтетические
агонисты CВ1-рецепторов [8, 9, 16], так и эндоканнабиноиды [8, 9, 27] обладают мощным антиконвульсивным действием, блокируя как спонтанные судороги [8, 9, 16], так и эпилептический
статус [16, 27]. С другой стороны, фармокологическая блокада функционирования CВ1-рецепторов использованием антагониста SR141716A
увеличивала частоту судорожных разрядов [28].
Используя вышеупомянутую модель, было также
произведено сравнение действия каннабиноидов
и широко используемых антиконвульсантов лоразепама [26], фенитоина и пенобарбитала [16].
Примечательно, что в то время как лоразепам
через 30 минут после начала эпилептического
статуса терял свою эффективность, а фенитоин
и пенобарбитал были полностью неэффективны,
агонист CВ1-рецепторов WIN55,212-2 сохранял
свое действие даже спустя 2 часа после аппликации.
2.4. Предполагаемый механизм протекторной
функции СВ1-рецепторов при генерации
судорожной активности
Посредством каких клеточно-молекулярных
механизмов эндоканнабиноиды участвуют в нейропротекции при эпилепсии? Этот вопрос является
одним из наиболее интригующих из всех тех, что
возникают при исследовании роли ЭК-системы в
развитии этой патологии.
Увеличение возбудимости нервных клеток и их
повреждение или гибель вследствие эксайтотоксических событий являются основными причинами
эпилептогенеза. Предполагается, что в этих условиях центральным протекторным механизмом, в
котором участвует ЭК-система, является быстрая
CВ1-рецептор-зависимая
гиперполяризация
мембраны, главным образом путем повышения
калиевой и снижения кальциевой проводимостей
(рис. 2) [50]. Это предположение подтверждают
эксперименты на переживающих срезах гиппокампа мутантных мышей, где пирамидные клетки
с отсутствием CВ1-рецепторов реагировали на
аппликацию каиновой кислоты четырехкратным
возрастанием частоты возбуждающих постсинаптических токов, в то время как у контрольных животных используемая концентрация проконвульсанта (150 нМ) не вызывала значимой активации
[67]. Кроме этого, гиперполяризация мембраны,
вызываемая активацией CВ1-рецепторов, должна
приводить к уменьшению выделения L-глутамата,
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
31
что может обеспечивать снижение возбудимости
локальной нейронной сети и подавление судорожных разрядов.
В протекторной функции CВ1-рецепторов существенную роль играет активация генов раннего
ответа (c-fos, c-jun, zif268) и киназ, регулируемых
вuнешним сигналом (ERKs) (рис. 2). Было показано, что у линии мышей, лишенных CВ1-рецепторов на пирамидных нейронах переднего мозга
были снижены фосфорилирование ERKs p42 и
p44, и индукция экспрессии факторов транскрипции c-fos и zif268 [67]. Подобное ослабление
индукции генов c-fos и zif268 наблюдалось и у
мышей с генетическим удалением α-субъединиц
Gq- и G11-связанных с CВ1-рецепторами белков в
переднем мозге [102].
В протекторной функции CВ1-рецепторов
существенную роль играют также нейротрофические факторы (такие, как BDNF) (рис. 2) [67].
BDNF, который в наибольшей степени продуцируется в гиппокампе, как известно, усиливает
экспрессию гена основного цитопротективного
белка Bcl-2, пuодавляющего апоптоз, что способствует восстановлению и выживанию нейронов
[108]. У мышей с отсутствием CВ1-рецепторов на
всех пирамидных нейронах переднего мозга
выявлено, что уровень BDNF в поле CА3 гиппокампа был достоверно ниже, чем у интактных
животных. Параллельно у мышей этой линии
обнаруживалась более интенсивuная гибель нейронов после введения каиновой кислоты, чем в
норме [67]. Таким образом, четко показано, что
конечным позитивным результатом активации
CВ1-рецепторов является повышение выживаемости нейронов при гиперактивации.
Итак, в мозге действуют как минимум два ЭКмеханизма, обеспечивающие защиту нейронов от
эксайтотоксических
событий:
1)
снижение
нейронной возбудимости посредством гиперполяризации, что обеспечивает быструю протекциnю, и
2) активация внутриклеточных каскадов, которые
могут обеспечивать долго длящиеся адаптивные
клеточные изменения в ответ на эксайтотоксический инсульт в нейронных сетях. Кроме этого,
быстрая активация киназ регулируемых вuнешним
сигналом и экспрессия генов раннего ответа при
действии возбуждающих факторов могут вносить
вклад в ранние адаптивные реакции [67].
Кроме этих двух универсальных механизмов
отмечаются и другие. Так, 2-АГ способен пliодавлять возрастание в гиппокампе 2-циклооксигеназы
в ответ на сильные возбуждающие стимулы. 2циклооксигеназа является клnючевым участником
провоспалительных и эксайтотоксических
32
ШУБИНА, КИЧИГИНА
событий, а также может участвовать в деградации ЭК; подавляя 2-циклооксигеназу, 2-АГ тем
самым защищает клетки от дегенерации [110].
ЭК система во взрослом мозге облегчает также
нейрогенез гранулярных клеток в зубчатой
фасции. При этом нейропрогениторные клетки
в гиппокампе выявляют FAAH, экспрессируют
CB1-рецепторы и утилизируют 2-AГ. Интересно,
что CB1 активация облегчала пролиферацию и
дифференциацию, которую можно рассматривать
как нейрорегенерацию поврежденных клеток, в
частности, после эпилептического приступа; это
блокировалось селективным CB1-антагонистом
SR141716 [5] и отсутствовало у CB1-нокаутных
мышей [51]. Показано также, что стимуляция
каиновой кислотой повышала базовый ростовой
фактор в фибробластах (bFGF) культивируемых
нейропрогениторных клеток, что являлось CB1зависимым процессом, т.к. это повышение
подавлялось римонабантом и воспроизводилось
эндоканнабиноидами. Аналогично этому, in vivo
обнаружено, что в ответ на эксайтотоксические
события в гиппокампе экспрессируются bFGF,
BDNF и эпидермальный ростовой фактор, а удаление CB1-рецепторов блокирует их индукцию.
Более того, эксайтотоксичность повышала количество CB1- и bFGF-позитивных клеток, и это
повышение предшествовало пролиферации нейропрогениторных клеток [6].
2.5. Сведения о негативном действии ЭК.
Возможные причины противоречий, существующих в литературе относительно функций
ЭК в мозге
В литературе появляются сведения о возможной
переоценке защитного действия ЭК. Во-первых,
вещества, которые выделяются вместе с ними,
также могут оказывать нейропротекторное
влияние. Во-вторых, их действие могут опосредовать другие протеины, такие, как TASK1 и
PPARα. И в-третьих, существуют сведения о том,
что антагонисты CB1-рецепторов также могут
оказывать нейропротекторный эффект в некоторых
моделях нейродегенеративных расстройств (см.
обзор [37]), а антагонисты SR 141716 и AM 251 –
ослаблять
эпилептиформную
активность
в
гиппокампальных срезах [55].
Существуют и работы, свидетельствующие
о возможном токсическом действии ЭК. Так,
в работах in vitro выявлено, что антагонисты
CB1 - рецепторов SR 141716 и AM 251 ослабляли
эпилептиформную активность в гиппокампальных срезах [55]. Показано также нейротоксическое действие анандамида на культивируемые
нейроны, хотя концентрация веществ в этих
случаях существенно превышала пороговую для
CB1-рецепторов [73]. В работе in vivo показано
увеличение чувствительности к судорогам, вызванным каиновой кислотой, у животных с постоянно повышенным уровнем эндоканнабиноидов
(нокаутных по FAAT, ферменту деградации ЭК;
уровень анандамида в мозге этих животных был в
10–15 раз выше), а также у животных дикого типа,
которым перед воздействием каиновой кислоты
вводились агонисты CB1-рецепторов (в т.ч.
WIN55,212-2) [22]. Таким образом, каннабиноиды
выступали
в
этих
случаях
в
роли
проконвульсантов. Однако стоит отметить, что
в этих экспериментах агонисты CB1-рецепторов
вводились за час до каиновой кислоты, так
что, вероятно, преждевременно активированные
CB1-рецепторы не были способны воспринимать
ЭК-сигнализацию при последующем токсическом
возбуждении проконвульсантом.
Негативное влияние длительной активации CB1рецепторов показано также на культуре гиппокампальных нейронов. Длительное воздействие
(от 4 до 24 часов) разных доз агониста СВ1-рецепторов WIN55,212-2, приводило к снижению активности CB1-рецепторов и развитию толерантности к
их антиконвульсивному действию (увеличению
частоты спонтанных судорожных разрядов после
использования среды, лишённой ионов Mg2+) [17].
Однако по нашим данным ежедневное введение
чрезвычайно низких доз WIN55,212-2 (2 пмоль)
морским свинкам в течение 25–30 дней имело
противосудорожное действие. Так, было обнаружено, что в 80% тестов WIN55,212-2 блокировал
развитие судорожной активности при электрической стимуляции перфорирующего пути (одновременная регистрация полевых потенциалов
в гиппокампе, энторинальной коре, медиальной
септальной области и миндалине). Кроме того у
данных животных при введении каиновой кислоты
не развивался эпилептический статус [4].
Такие парадоксально противоречивые результаты могут быть отчасти объяснены, если принять во внимание, что ЭК способны оказывать
либо тормозной эффект, ограничивая выделение
глутамата, либо, напротив, активационный, подавляя выброс ГАМК, – в зависимости от того,
какие нейронные сети активируются [50]. Чрезмерная нейронная стимуляция приводит к выделению анандамида и активации CB1-рецепторов на
пирамидных нейронах переднего мозга, что
оказывает нейропротекторный эффект. В то же
время при продолжительном клеточном возбуждении активация каннабиноидной системы может
ухудшить ситуацию, блокируя выделение тормозного медиатора. Возможно, что противоположные
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
эффекты активации ЭК-системы в разных работах
обусловлены тем, что в них осуществлялось
экзогенное введение препаратов, повышающих
уровень ЭК во многих нейронных системах [67].
Для интерпретации противоречивых данных,
полученных в разных экспериментах, необходимо
учитывать, что в естественных условиях ЭК
выделяются в мозге лишь “по требованию”, т.е. в
строго определенных локальных сетях, и только
в те моменты, когда это необходимо для защиты
нейронов от токсических факторов, что в эксперименте не всегда возможно осуществить. Это становится особенно понятным при детальном анализе работ [67, 72]. В экспериментах двух групп
авторов были использованы три различные линии
мышей в каиновой модели эпилепсии. В первой
линии СВ1 рецепторы были удалены на всех пирамидных нейронах переднего мозга (CaMK-CB1−/−)
[67]. У второй линии мышей СВ1-рецепторы специфически отсутствовали на глутаматергических
нейронах неокортекса и гиппокампа (Glu-CB1−/−)
[72]. Наконец, в третьей линии подавляли экспрессию СВ1-рецепторов на всех ГАМКергических нейронах (GABA-CB1−/−) [72]. Первая и
вторая мутантные линии обнаруживали более
мощные судороги на введение каиновой кислоты
(сравнимые с наблюдаемыми у нокаутных по СВ1рецепторам животных), чем интактные; в то же
время в третьей группе тяжесть судорог существенно не изменялась. В этих экспериментах,
кроме идентификации того звена в нейронной
сети, где осуществлялась протекторная функция
(СВ1-рецепторы на глутаматергических клетках),
выявлен момент наибольшего повышения уровня
ЭК в ответ на эксайтотоксическое воздействие (20
мин после введения проэпилептогена каиновой
кислоты).
Таким образом, в некоторых работах [17, 22], мог
нарушаться принцип активации ЭК-системы “по
требованию”, что могло быть причиной негативного действия повышенного уровня ЭК.
Существующие противоречия в тех фактах,
которые получены при изучении функционирования ЭК в здоровом мозге и при различных нейропатологиях, требуют дальнейших исследований,
результаты которых могут приблизить использование активации эндоканнабиноидной системы в
терапии эпилепсии и других нейродегенеративных
заболеваний.
Работа выполнена при поддержке Российского
фонда фундаментальных исследований (грант №
09-04-002261), Министерства образования и науки
Российской
Федерации
(аналитическая
ведомственная целевая программа “Развитие
33
научного потенциала высшей школы, 2009–2010
годы, проекты № 2.1.1/2280 и № 2.1.1/3876), и
Федеральной целевой программой “Научные и
научно-педагогические кадры инновационной
России (№ Госконтракта П601).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Лемак М.С., Балабан П.М. Эндогенная каннабиноидная система в ЦНС позвоночных и беспозвоночных животных // В сб. Трудuы научной сессии
НИЯУ МИФИ. 2010. Т. 2. С. 172–191.
2. Мальков А.Е., Попова И.Ю. ГАМКергическая модуляция осцилляторной активности в медиальной
септальной области при эпилепсии // Журн. высш.
нерв. деят. В печати.
3. Хаспеков Л.Г., Бобров М.Ю. Эндогенная каннабиноидная система и ее защитная роль при ишемическом и цитотоксическом повреждении нейронов
головного мозга // Нейрохимия. 2006. Т. 23. С. 85–
105.
4. Шубина Л.В., Кичигина В. Ф. Протекторное влияние агониста СВ1-рецепторов WIN55,212-2 при
развитии судорожной активности в мозге на моделях
височной эпилепсии // Журн. высш. нерв. деят. 2011.
Т. 61. С. 1–8.
5. Aguado T., Monory K., Palazuelos J. et al. The
endocannabinoid system drives neural progenitor
proliferation // FASEB J. 2005. V. 19. P. 1704–1706.
6. Aguado T., Romero E., Monory K. et al. The CB1receptor
mediates
excitotoxicity-induced
neural
progenitor proliferation and neurogenesis // J. Biol.
Chem. 2007. V. 282. P. 23892–23898.
7. Agulhon
C.,
Fiacco
T.A.,
McCarthy
K.D.
Hippocampal short- and long-term plasticity are not
modulated by astrocyte Ca2+ signaling // Science. 2010.
V. 327. P. 1250–1254.
8. Ameri A., Simmet T. Effects of 2-arachidonylglycerol,
an endogenous cannabinoid, on neuronal activity in rat
hippocampal slices // Arch. Pharmacol. 2000. V. 361. №
3. P. 265–272.
9. Ameri A., Wilhelm A., Simmet T. Effects of the
endogenous cannabinoid, anandamide, on neuronal
activity in rat hippocampal slices // Br. J. Pharmacol.
1999. V. 126. P. 1831–1839.
10. Araujo B.H.S., Torres L.B., Cossa A.C. et al.
Hippocampal expression and distribution of CB1receptors in the Amazonian rodent Proechimys: An
animal model of resistance to epilepsy // Brain Res.
2010. V. 1335. P. 35–40.
11. Bernard C., Milh M., Morozov Y.M. et al. Altering
cannabinoid signaling during development disrupts
neuronal activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V.
102 (26). P. 9388–9393.
12. Bhaskaran M.D., Smith B.N. Cannabinoid-mediated
inhibition of recurrent excitatory circuitry in the
3 УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
34
ШУБИНА, КИЧИГИНА
dentate gyrus in a mouse model of temporal lobe 25. Degroot A., Kofalvi A., Wade M.R. et al. CB1epilepsy // PLoS One. 2010. V. 5. P. e10683.
receptor
antagonism
increases
hippocampal
acetylcholine
release:
site
and
mechanism
of action //
13. Billinton A., Baird V.H., Thom M. et al. GABA(B(1))
Mol. Pharmacol. 2006. V. 70. P. 1236–1245.
mRNA expression in hippocampal sclerosis associated
with human temporal lobe epilepsy // Brain Res. Mol. 26. Deshpande L.S., Blair R.E., Nagarkatti N. et al.
Brain Res. 2001. V. 86. P. 84–89.
Development of pharmacoresistance to benzodiazepines but not cannabinoids in the hippocampal
14. Bisogno T., Berrendero F., Ambrosino G. et al. Brain
neuronal culture model of status epilepticus // Exp.
regional distribution ofendocannabinoids: implications
Neurol. 2007. V. 204. P. 705–713.
for biosynthesis and biological function // Biochem.
Bioph. Res. 1999. V. 256. P. 377–380.
27. Deshpande L.S., Blair R.E., Ziobro J.M. et al.
Endocannabinoids block status epilepticus in cultured
15. Bisogno T., Di Marzo V. The role of the endocannabihippocampal neurons // Eur. J. Pharmacol. 2007. V. 58.
noid system in Alzheimer’s disease: facts and
P. 52–59.
hypotheses // Curr. Pharm. Des. 2008. V. 14. P. 2299–
2305.
28. Deshpande L.S., Sombati S., Blair R.E. et al.
Cannabinoid CB1-receptor antagonists cause status
16. Blair R.E., Deshpande L.S., Sombati S. et al. Activation
epilepticus-like activity in the hippocampal neuronl
of the CB1-receptor mediates the anticonvulsant
culture model of acquired epilepsy // Neurosci. Lett.
properties of cannabinoids in the hippocampal neuronal
2007. V. 411. P. 11–16.
culture models of acquired epilepsy and status epilepticus
// J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006.
29. Di Filippo M., Picconi B., Tozzi A. et al. The
V. 317. P. 1072–1078.
endocannabinoid system in Parkinson’s disease // Curr.
Pharm. Des. 2008. V. 14. P. 2337–2346.
17. Blair R.E., Deshpande L.S., Sombati S. et al. Prolonged
exposure to WIN55,212-2 causes downregulation of the 30. Dinocourt C., Petanjek Z., Freund T.F. et al. Loss
CB1 receptor and development of tolerance to its
of Interneurons Innervating Pyramidal Cell
anticonvulsant effects in the hippocampal neuronal
Dendrites and Axon Initial Segments in the CA1
culture model of acquired epilepsy // Neuropharmacol.
Region of the Hippocampus Following Pilocarpine2009. V. 57. P. 208–218.
induced Seizures // J. Comp. Neurol. 2003. V. 459.
18. Boulland J.L., Ferhat L., Tallak Solbu T. et al.
P. 407–425.
Changes in vesicular transporters for gamma31. During M.J., Spencer D.D. Extracellular hippocampal
aminobutyric acid and glutamate reveal vulnerability
glutamate and spontaneous seizure in the conscious
and reorganization of hippocampal neurons following
human brain // Lancet. 1993. V. 341. P. 1607–1610.
pilocarpineinduced seizures // J. Comp. Neurol. 2007.
32.
Esch T., Michalsen A., Stefano G.B. Endocannabinoids
V. 503. P. 466–485.
as molecular instruments of health promotion // Med.
19. Braakman H.M.H., van Oostenbrugge R.J., van
Monatsschr. Pharm. 2006. V. 29. P. 397–403.
Kranen-Mastenbroek V.H.J.M., de Krom M.C.T.F.M.
Rimonabant induces partial seizures in a patient with a 33. Falenski K.W., Blair R.E., Sim-Selley L.J. et al.
history of generalized epilepsy // Epilepsia. 2009.
Status epilepticus causes a long-lasting redistribution
V. 50. P. 2167–2173.
of hippocampal cannabinoid type 1 receptor
expression and function in the rat pilocarpine model
20. Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M. et al.
of acquired epilepsy // Neuroscience. 2007. V. 146.
The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in
P. 1232–1244.
the pain pathway // Nature. 1997. V. 389. P. 816–824.
21. Chen K., Ratzliff A., Hilgenberg L. et al. Long-term 34. Falenski K.W., Carter D.S., Harrison A.J. et al.
Temporal characterization of changes in hippocampal
plasticity of endocannabinoid signaling induced by
cannabinoid CB1 receptor expression following
developmental febrile seizures // Neuron. 2003. V. 39.
pilocarpine-induced status epilepticus // Brain Res.
P. 599–611.
2009. V. 1262. P. 64–72.
22. Clement A.B., Hawkins E.G., Lichtman A.H.,
Cravatt B.F. Increased seizure susceptibility and 35. Fattore L., Melis M., Fadda P. et al. The
endocannabinoid system and nondrug rewarding
proconvulsant activity of anandamide in mice lacking
behaviours // Exp. Neurol. 2010. V. 224. P. 23–36.
fatty acid amide hydrolase // J. Neurosci. 2003. V. 23.
P. 3916–3923.
36. Follesa P., Tarantino A., Floris S. et al. Changes in
the gene expression of GABAA-receptor subunit
23. Colgin L.L., Kramar E.A., Gall C.M., Lynch G.
mRNAs in the septum of rats subjected to
Septal modulation of excitatory transmission in
pentylenetetrazolinduced kindling // Brain Res. Mol.
hippocampus // J. Neurpphysiol. 2003. V. 90. P.
Brain Res. 1999. V. 70. P. 1–8.
2358– 2366.
24. Coomber B., O’Donoghue F.M., Mason R. Inhibition 37. Fowler C.J., Rojo M.L., Rodriguez-Gaztelumendi A.
of endocannabinoid metabolism attenuates enhanced
hippocampal neuronal activity induced by kainic acid //
Synapse. 2008. V. 62. P. 746–755.
Modulation of the endocannabinoid system:
Neuroprotection or neurotoxicity? // Exp. Neurol. 2010.
V. 224. P. 37–47.
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
35
38. Freund T.F., Katona I., Piomelli D. Role of endogenous 52. Kano M., Ohno-Shosaku T., Hashimotodani Y. et al.
Endocannabinoid-mediated
control
of synaptic
transmission // Physiol. Rev. 2009. V. 89. P. 309–380.
cannabinoids in synaptic signaling // Physiol. Rev. 2003.
V. 83. P. 1017–1066.
39. Frotscher M., Leranth C. Cholinergic innervation of 53. Karanian D., Brown Q.B., Makriyannis A. et al. Dual
the rat hippocampus as revealed by choline
acetyltransferase immunocytochemistry: a combined
light and electron microscopic study // J. Comp. Neurol.
1985. V. 239. P. 237–246.
54.
40. Galiegue S., Mary S., Marchand J. et al. Expression of
central and peripheral cannabinoid receptors in human
immune tissues and leukocyte subpopulations // Eur. J.
Biochem. 1995. V. 232. P. 54–61.
55.
modulation of endocannabinoid transport and
fattyacidamide hydrolase protects against excitotoxicity
// J. Neurosci. 2005. V. 25. P. 7813–7820.
41. Garrido-Sanabria E.R., Castaneda M.T., Banuelos C.
et al. Septal GABAergic neurons are selectively
antagonism impairs the induction of epileptiform
activity by group I metabotropic glutamate receptor
activation // Epilepsia. 2010. V. 51. P. 121–125.
Karanian
D.,
Karim
S.,
Wood
J.
et
al.
Endocannabinoid enhancement protects against kainic
acid-induced seizures and associated brain damage // J.
Pharmacol. Exp. Ther. 2007. V. 322. P. 1059–1066.
Karr L., Pan Y.Z., Rutecki P.A. CB1-receptor
vulnerable to pilocarpine-induced status epilepticus and
chronic spontaneous seizures // Neuroscience. 2006. V. 56. Kishimoto Y., Kano M. Endogenous cannabinoid
142. P. 871–883.
signaling through the CB1-receptor is essential for
cerebellum-dependent discrete motor learning // J.
42. Gutiérrez R., Heinemann U. Kindling induces transient
Neurosci. 2006. V. 26. P. 8829–8837.
fast inhibition in the dentate gyrus-CA3 projection //
Eur. J. Neurosci. 2001. V. 3. P. 1371–1379.
43. Hajós M., Hoffmann W.E., Kocsis B. Activation of
cannabinoid-1 receptors disrupts sensory gating and
neuronal oscillation: relevance to schizophrenia // Biol.
Psychiatry. 2008. V. 63. P. 1075–1083.
57. Lehmann T.N., Gabriel S., Kovacs R. et al.
Alterations of neuronal connectivity in area CA1 of
hippocampal slices from temporal lobe epilepsy
patients and from pilocarpine-treated epileptic rats.
Epilepsia. 2000. V. 41. Suppl. 6. P. 190–194.
44. Hajos N., Katona I., Naiem S.S. Cannabinoids inhibit 58. Lowenstein D.H. Structural reorganization of
hippocampal networks caused by seizure activity.
hippocampal GABAergic transmission and network
oscillations // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. P. 3239–
3249.
45. Hampson R.E., Deadwyler S.A. Role of cannabinoid
receptors in memory storage // Neurobiol. Dis. 1998.
V. 5. P. 474–482.
International Review of Neurobiology. 2001. V. 45. P.
209–236.
59. Lozovaya N., Min R., Tsintsadze V., Burnashev N.
Dual modulation of CNS voltage-gated calcium channels
by cannabinoids: Focus on CB1-receptor-independent
effects // Cell Calcium. 2009. V. 46. P. 154–162.
46. Hardingham G.E., Bading H. Synaptic versus 60. Ludanyi A., Eross L., Czirjak S. et al. Downregulation
extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications
of the CB1 Cannabinoid Receptor and Related
for neurodegenerative disorders // Nat. Rev. Neurosci.
2010. V. 11 (10). P. 682–696.
47. Hashimotodani Y., Ohno-Shosaku T., Kano M.
Molecular Elements of the Endocannabinoid System in
Epileptic Human Hippocampus // J. Neurosci. 2008. V.
28. P. 2976–2990.
Endocannabinoids and synaptic function in the CNS // 61. Mackie K. Cannabinoid receptor homo- and heteroNeuroscientist. 2007. V. 13. P. 127–137.
dimerization // Life Sci. 2005. V. 77. P. 1667–1673.
48. Herkenham M., Lynn A.B., Johnson M. Characteriza- 62. Mackie K., Stella N. Cannabinoid receptors and
tion and localization of cannabinoid receptors in rat
endocannabinoids: evidence for new players // AAPS J.
brain: a quantitative in vitro autoradiographic study // J.
2006. V. 8. P. E298–306.
Neurosci. 1991. V. 11. P. 563–583.
49. Hohmann A.G., Suplita R.L., Bolton N.M. et al. An
endocannabinoid mechanism for stress-induced
analgesia // Nature. 2005. V. 435. P. 1108–1112.
63. Magen I., Avraham Y., Berry E., Mechoulam E.
Endocannabinoids in liver disease and hepatic
encephalopathy // Curr. Pharm. Des. 2008. V. 14. P.
2362–2369.
50. Howlett A.C., Barth F., Bonner T.I. et al. International 64. Maglóczky Z., Tóth K., Karlócai R. et al. Dynamic
Union of Pharmacology. XXVII. Classification of
changes of CB1-receptor expression in hippocampi of
cannabinoid receptors // Pharmacol. Rev. 2002. V. 54.
P. 161–202.
epilepticmice and humans // Epilepsia. 2010. V. 51
(S3). P. 115–120.
51. Jiang W., Zhang Y., Xiao L. Cannabinoids promote 65. Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.
embryonic and adult hippocampus neurogenesis and
produce anxiolytic- and antidepressant-like effects // J.
Clin. Invest. 2005 . V. 115. P. 3104–3116.
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
The endocannabinoid anandamide is a direct and
selective blocker of the background K+ channel TASK1 // EMBO J. 2001. V. 20. P. 47–54.
3*
ШУБИНА, КИЧИГИНА
36
66. Maldonado
R.,
Valverde
O.,
Berrendero
F. 82. Pryce G., Baker D. Endocannabinoids and multiple
Involvement of the endocannabinoid system in drug
addiction // Trends. Neurosci. 2006. V. 29. P. 225–232.
sclerosis // Curr. Pharm. Des. 2008. V. 14. P. 2326–
2336.
67. Marsicano G., Goodenough S., Monory K. et al. 83. Ramirez B.G., Blazquez C., del Pulgar T.G. et al.
Prevention of Alzheimer’s disease pathology by
CB 1 -cannabinoid receptors and on-demand defense
cannabinoids: neuroprotection mediated by blockade of
microglial activation // J. Neurosci. 2005. V. 25. P.
1904–1913.
68. Marsicano G., Wotjak C.T., Azad S.C. et al. The
endogenous cannabinoid system controls extinction 84. Rhee M.H., Nevo I., Avidor-Reiss T. et al. Differential
superactivation of adenylyl cyclase isozymes after
of aversive memories // Nature. 2002. V. 418. P.
chronic activation of the CB1 cannabinoid receptor //
530–534.
Mol. Pharmacol. 2000. V. 57. P. 552–746.
69. Mason R., Cheer J.F. Cannabinoid receptor activation
85. Rizzo V., Ferraro G., Carletti F. et al. Evidences of
reverses kainate-induced synchronized population burst
cannabinoids-induced modulation of paroxysmal events
firing in rat hippocampus // Front. Int. Neurosci. 2009.
in an experimental model of partial epilepsy in the rat //
V. 3. P. 1–6.
Neurosci. Let. 2009. V. 462. P. 135–139.
70. McNamara J.O. Cellular and molecular basis of 86. Romigi A., Bari M., Placidi F. et al. Cerebrospinal fluid
epilepsy // J. Neurosci. 1994. V. 14. P. 3413–25.
levels of the endocannabinoid anandamide are reduced in
71. Meldrum B.S., Rogawski M.A. Molecular targets for
patients with untreated newly diagnosed temporal lobe
antiepileptic drug development // Neurotherapeutics.
epilepsy // Epilepsia. 2010. V. 51. P. 768–772.
2007. V. 4. P. 18–61.
87. Ruginsk S.G., Uchoa E.T., Elias L.L., AntunesRodrigues J. CB(1) modulation of hormone secretion,
72. Monory K., Massa F., Egertova M. et al. The
neuronal activation and mRNA expression following
endocannabinoid system controls key epileptogenic
extracellular volume expansion // Exp. Neurol. 2010. V.
circuits in the hippocampus // Neuron. 2006. V. 51. P.
224. P. 114–22.
455–466.
88.
Singh Tahim A., Santha P., Nagy I. Inflammatory
73. Movsesyan V.A., Stoica B.A., Yakovlev A.G. et al.
mediators convert anandamide into a potent activator
Anandamide-induced cell death in primary neuronal
of the vanilloid type 1 transient receptor potential
cultures: role of calpain and caspase pathways // Cell
receptor in nociceptive primary sensory neurons //
Death Differ. 2004. V. 11. P. 1121–1132.
Neuroscience. 2005. V. 136. P. 539–548.
74. Nagayama T., Sinor A.D., Simon R.P. et al.
89. Sloviter R.S. Permanently altered hippocampal
Cannabinoids and neuroprotection in global and focal
structure, excitability, and inhibition after experimental
cerebral ischemia and in neuronal cultures // J.
status epilepticus in the rat: the “dormant basket cell”
Neurosci. 1999. V. 19. P. 2987–2995.
hypothesis and its possible relevance to temporal lobe
75. Navarrete M., Araque A. Endocannabinoids mediate
epilepsy // Hippocampus. 1991. V. 1. P. 41–46.
neuronastrocyte communication // Neuron. 2008.
90. Tóth K., Eross L., Vajda J. et al. Loss and reorganizaV. 58. P. 883–893.
tion of calretinin-containing interneurons in the
epileptic human hippocampus // Brain. 2010. V. 133. P.
76. Navarrete M., Araque A. Endocannabinoids potentiate
2763–2777.
synaptic transmission through stimulation of astrocytes
// Neuron. 2010. V. 68. P. 113–126.
91. Tsou K., Brown S., Sanudo-Pena M.C. et al.
Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1
77. Nicholson R.A., Liao C., Zheng J. et al. Sodium
receptors in the rat central nervous system //
channel inhibition by anandamide and synthetic
Neuroscience. 1998. V. 83. P. 393–411.
cannabimimetics in brain // Brain Res. 2003. V. 978. P.
194–204.
92. Tzavara E.T., Wade M., Nomikos G.G. Biphasic
effects of cannabinoids on acetylcholine release in the
78. Olney J.W. Brain lesions, obesity, and other
hippocampus: site and mechanism of action // J.
disturbances in mice treated with monosodium glutaNeurosci. 2003. V. 23. P. 9374–9384.
mate. Science. 1969. V. 164. P. 719–721.
against excitotoxicity // Science. 2003. V. 302. P.
84–88.
79. Pagotto U., Marsicano G., Cota D. et al. The emerging 93. van Rijn C.M., Gaetani S., Santolini I. et al.
WAG/Rij rats show a reduced expression of CB1 role of the endocannabinoid system in endocrine
regulation and energy balance // Endocr. Rev. 2006.
V. 27. P. 73–100.
80. Pazos M.R., Sagredo O., Fernandez-Ruiz J. The
receptors in thalamic nuclei and respond to the
CB1 -receptor agonist, R(+)WIN55,212-2, with a
reduced incidence of spike-wave discharges //
Epilepsia. 2010. V. 51. P. 1511–1521.
endocannabinoid system in Huntington’s disease // 94. van Sickle M.D., Duncan M., Kingsley P.J. et al.
Curr. Pharm. Des. 2008. V. 14. P. 2317–2325.
Identification and functional characterization of
81. Piomelli D. The molecular logic of endocannabinoid
brainstem cannabinoid CB2 receptors // Science. 2005.
signaling // Nat. Rev. Neurosci. 2003. V. 4. P. 873–884.
V. 310. P. 329–332.
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
ЭНДОГЕННАЯ КАННАБИНОИДНАЯ СИСТЕМА МОЗГА
95. VarvelS.A.,
LichtmanA.H. Evaluation ofCB1receptor knockout mice in the Morris water maze //
J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 301. P. 915–924.
96. Vick R.S., Rafi q A., Coulter D.A. et al. GABAA
alpha 2 mRNA levels are decreased following
induction of spontaneous epileptiform discharges in
hippocampal-entorhinal cortical slices // Brain Res.
1996. V. 721. P. 111–119.
97. Viscomi M.T., Oddi S., Latini L. et al. The endocannabinoid system: A new entry in remote cell death
mechanisms // Exp. Neurol. 2010. V. 224. P. 56–65.
98. Wallace M.J., Blair R.E., Falenski K.W. et al. The
endogenous cannabinoid system regulates seizure
frequency and duration in a model of temporal lobe
epilepsy // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. V. 307. P.
129–137.
99. Wallace M.J., Martin B.R., DeLorenzo R.J. Evidence
for a physiological role of endocannabinoids in the
modulation of seizure threshold and severity // Eur. J.
Pharmacol. 2002. V. 452. P. 295–301.
100. Wallace M.J., Wiley J.L., Martin B.R., DeLorenzo
R.J. Assessment of the role of CB1-receptors in
cannabinoid anticonvulsant effects
Pharmacol. 2001. V. 428. P. 51–57.
//
Eur.
J.
101. Wasterlain C.G., Mazarati A.M., Shirasaka Y. et
al. Seizure-induced hippocampal damage and chronic
epilepsy: a hebbian theory of epileptogenesis // Adv.
Neurol. 1999. V. 79. P. 829–843.
102. Wettschureck N., van der S.M., Tsubokawa H. et
al. Forebrain-specific inactivation of Gq/G11 family
G proteins results in age-dependent epilepsy and
impaired endocannabinoid formation // Mol. Cell.
Biol. 2006. V. 26. P. 5888–5894.
103. Wilson R.I., Nicoll R.A. Endocannabinoid signaling
in the brain //Science. 2002. V. 296. P. 678–682.
37
104. Wilson R.I., Nicoll R.A. Endogenous cannabinoids
mediate retrograde signaling at hippocampal synapses
// Nature. 2001. V. 410. P. 588–592.
105. Wittner L., Huberfeld G., Clémenceau S. et al. The
epileptic human hippocampal cornu ammonis 2 region
generates spontaneous interictal-like activity in vitro //
Brain. 2009. V. 132. P. 3032–3046.
106. Wittner L., Eross L., Czirják S. et al. Surviving CA1pyramidal cells receive intact perisomatic inhibitory
input in the human epileptic hippocampus // Brain.
2005. V. 128. P. 138–152.
107. Wyeth M.S., Zhang N., Mody I., Houser C.R.
Selective reduction of cholecystokinin-positive basket
cell innervation in a model of temporal lobe epilepsy //
J. Neurosci. 2010. V. 30. P. 8993–9006.
108. Xu H., Steven Richardson J., Li X.M. Dose-related
effects of chronic antidepressants on neuroprotective
proteins BDNF, Bcl-2 and Cu/Zn-SOD in rat
hippocampus // Neuropsychopharmacol. 2003. V. 28.
P. 53–62.
109. Yu L.L., Zhou S.J., Wang X.Y., Liu J.F.et al. Effects
of Cannabinoid CB(1)-receptor Antagonist Rimonabant on Acquisition and Reinstatement of
Psychostimulant Reward Memory in Mice // Behav.
Brain. Res. 2010. Oct 16. [Epub ahead of print]
110. Zhang J., Chen C. Endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol protects neurons by limiting COX-2
elevation // J. Biol. Chem. 2008. V. 283. P. 22601–
22611.
111. Zlokovic B.V. The blood-brain barrier in health and
chronic neurodegenerative disorders // Neuron. 2008.
V. 57. P. 178–201.
Поступила в редакцию
15.08.2011 г.
Endogenous Сannabinoid System in the Brain: Role in Regulation of
Seizure Activity
L.V. Shubina, V.F. Kichigina
Institute of Theoretical and Experimental Biophysics Pushchino State Natural Science Institute
In overview one can find up-today data on endogenous cannabinoids (EC), their role in brain functioning.
Interest in EC in recent years has significantly increased. Despite the fact that existence of EC-system
among mammals was identified in nineties of the twenties century, deciphering the mechanisms of its
functioning both in healthy brain as well in various pathologies, is far from final stage.
The main function of EC in brain is implementation of the retrograde synaptic function of communica tion and neuromodulation. In overview one can see data on localization and functions of cannabinoids
receptors and its endogenous ligands in CMS, as well as on EC-system participation in epileptiform
activity modulation. Special focus on the analysis of works, where the projection revealed the role of EC
in experimental modeling of the temporal epilepsy with animals, as well as for diseases in humans
epilepsy. Set out the estimated survival mechanisms of cells and their repair provided by cannabinoid
system in the generation of seizure activity; also provides information about the neurotoxic effects of
EC. Possible reasons of contradictions are being discussed, that exist in the literature regarding the
functions of EC in the brain.
Key words: endogenous cannabinoid system, seizure activity, neuroprotection, neurotoxicity, neuromodulation.
УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК том 43 № 3 2012
Скачать