ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПЛАЗМАФЕРЕЗА

На правах рукописи
НИКОЛАЕВА АНАСТАСИЯ ВЛАДИМИРОВНА
ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С
ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ С ПРИМЕНЕНИЕМ
ПЛАЗМАФЕРЕЗА
14.00.01. – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2009
1
Работа выполнена в 1-ом акушерском отделении патологии беременных
и отделении гравитационной хирургии крови Федерального Государственного Учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий”
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
академик РАМН, профессор
Кулаков Владимир Иванович
доктор медицинских наук,
профессор
Федорова Татьяна Анатольевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
Петрухин Василий Алексеевич
профессор
(МОНИАГ)
доктор медицинских наук,
Калинин Николай Николаевич
профессор
Ведущее
(ГНЦ РАМН)
учреждение:
Московский
Государственный
Медико-
стоматологический университет
Защита диссертации состоится « »
2009 г в 13 часов на заседании
совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при
ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.
В.И.Кулакова Росмедтехнологий” по адресу 117997,
г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “Научный центр
акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий”
Автореферат разослан «__» _________ 2009г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук
Е.А. Калинина
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Заболевания печени и желчевыводящих путей занимают значительное
место среди экстрагенитальных патологических состояний у беременных и
нередко могут способствовать развитию акушерской патологии. Беременность может приводить к тяжелым, необратимым поражениям печени, так как
этот орган, играющий исключительную роль в жизнедеятельности организма, испытывает в период беременности значительное функциональное напряжение [Горшкова З.А. 2005, Дерябина Н.В. 2002, Ивашкин В.Т. 2002, Климова, Е.А. 2003, Ниязметов, Р.Э. 2006, Шерлок Ш. и соавт., 2002, Черткова И.М.
2005].
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) является второй по частоте, после острого вирусного гепатита, причиной желтухи у беременных,
обусловливающей до 20 - 25% ее случаев [Лобзин Ю.В. и соавт., 2003,
Milkiewicz, P. 2003, Ropponen, A. 2006].
Внутрипеченочный холестаз беременных представляет практический
интерес, так как это состояние является пограничным между акушерской, инфекционной и гепатологической патологией. Вопросы этиологии, патогенеза, факторы риска, предрасполагающие к развитию ВХБ, принципы его
терапии и профилактики до сих пор являются предметом серьезной дискуссии в отечественной и зарубежной литературе [Кан В.К. 2000, Кузьмина
В.Н. 2001, Линева О.И. 2000, Glantz A. 2004, Lammert F 2000]. ВХБ сопровождается серьезными осложнениями, как со стороны матери, так и со стороны плода. В тяжелых случаях могут развиться ДВС-синдром, почечнопеченочная недостаточность, переход данного заболевания в холелитиаз, хронический холецистогепатит и холангиогепатит, хронический гепатит [Безнощенко, Г.Б. 2004, Черткова И.М. 2005, Макацария А.Д. 2002, Иванянов, А.И.
2005, Glantz, A. 2005, Kenyon, A.P. 2005].
Частота перинатальных потерь при ВХБ может достигать от 4,7 до
35%. При рецидивирующем холестазе риск смерти плода в 4 раза выше, чем
при нормальной беременности [Li, M.K. 2004, Mil, S. 2005, Savonius H. 2000,
Ropponen A. 2006].
Традиционная терапия ВХБ является длительной и зачастую малоэффективной. Кроме того, она обладает рядом серьезных побочных эффектов,
3
осложняющих течение беременности. В последнее время при появлении на
фармацевтическом рынке таких препаратов как, гепатопротекторы и холелитолические средства достигнуты определенные успехи в лечении ВХБ. Однако не существует препаратов, способных в короткий срок с максимальным
эффектом вылечить внутрипеченочный холестаз беременных.
В связи с этим, особенно актуальным становится поиск новых методов
лечения, способных повысить эффективность терапии при ВХБ, снизить дозу потребления препаратов и получить клинический эффект в более короткие сроки. Одним из таких перспективных методов лечения является включение дискретного плазмафереза в комплексную терапию внутрипеченочного холестаза беременных.
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования последних лет показали обоснованность и эффективность применения плазмафереза с целью предупреждения и лечения различной патологии в акушерстве и гинекологии [Калинин Н.Н. и соавтр., 2007, Ветров В.В. 2008, Воинов
В.А. 2002, Рагимов А.А. 2008].
В то же время данные о применении плазмафереза в лечении ВХБ в доступной литературе крайне скудны [Warren J.E. 2005, Madore F. 2002]. До
конца не выяснен механизм действия плазмафереза, не разработаны показания и противопоказания к включению плазмафереза в комплексное лечение,
не изучено влияние плазмафереза на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного при внутрипеченочном
холестазе беременных.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения беременных с внутрипеченочным
холестазом путем включения в комплексную терапию дискретного плазмафереза.
Задачи исследования
1.
Определить особенности клинического течения беременности, родов,
послеродового, раннего неонатального периода у беременных с внутрипеченочным холестазом, а также, на основании ретроспективного анализа, выявить факторы риска развития данного заболевания.
4
2.
Исследовать особенности полиморфизма генов системы HLA 1 класса
для выявления возможной генетической предрасположенности к развитию
внутрипеченочного холестаза беременных.
3.
Определить показания, методику проведения лечебного плазмафереза у
женщин с ВХБ.
4.
Оценить динамику клинических, гемостазиологических, биохимических показателей под влиянием различных видов терапии у беременных с
внутрипеченочным холестазом.
5.
Сравнить состояние фето-плацентарного комплекса у беременных с
внутрипеченочным холестазом в зависимости от проводимой терапии.
6.
Разработать алгоритм ведения беременных с внутрипеченочным холестазом.
Научная новизна
Определены факторы риска развития ВХБ на основании корреляционного анализа данных клинического, семейного и акушерскогинекологического анамнеза, особенностей течения предыдущих и настоящей беременности, исходов родов, течения раннего неонатального периода
новорожденных у беременных с данной патологией.
Впервые на основании изучения полиморфизма генов системы HLA 1
класса выявлена предрасположенность к развитию внутрипеченочного холестаза беременных. Впервые установлена роль вспомогательных репродуктивных технологий как фактора риска, утяжеляющего течение внутрипеченочного холестаза беременных.
Патогенетически обосновано применение дискретного плазмафереза в
комплексной терапии тяжелого внутрипеченочного холестаза беременных.
Изучены изменения клинических, гемостазиологических, биохимических показателей крови и фето-плацентарного кровотока под влиянием дискретного
плазмафереза у больных с ВХБ.
Практическая значимость
На основании полученных результатов разработана комплексная терапия беременных с ВХБ с включением дискретного плазмафереза с использованием современных коллоидных и белковых растворов.
Разработаны показания и противопоказания к проведению плазмафереза. Определены оптимальные режимы плазмафереза, качество плазмозаме5
щения в лечении беременных с внутрипеченочным холестазом различной
степени тяжести.
Показана эффективность применения плазмафереза с целью улучшения клинического течения, снижения частоты осложнений во время беременности, родов, послеродового периода, улучшения состояния плода и новорожденных.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Факторами, предрасполагающими к развитию внутрипеченочного холестаза беременных, а также утяжеляющими его течение, являются хронические заболевания гепатобилиарной системы, проведение программы вспомогательных репродуктивных технологий, наличие ВХБ в предыдущие беременности, семейная предрасположенность - высокая частота встречаемости
локуса HLA В8 у данной категории женщин.
2. Плазмаферез, обладающий многокомпонентным воздействием, является патогенетически обоснованным и эффективным в лечении беременных с
внутрипеченочным холестазом, позволяющим значительно уменьшить клинические проявления заболевания, улучшить состояние маточноплацентарного комплекса, достоверно снизить биохимические маркеры холестаза в 1,5 раза (р<0,01), стабилизировать коагуляционный потенциал крови
(р<0,05); уменьшить медикаментозную нагрузку на организм беременной в
среднем на 25%.
3. Своевременно проведенная диагностика внутрипеченочного холестаза беременных и комплексное лечение с использованием дискретного
плазмафереза позволяют пролонгировать беременность в среднем на 4 недели, снизить частоту осложнений течения беременности и родов в 1,5 раза,
послеродового периода – в 2,5 раза, частоту патологии у новорожденных в
раннем неонатальном периоде на 7,6% за счет уменьшения частоты асфиксии
при рождении в 2 раза, уменьшения частоты рождения новорожденных с гипотрофией в 2 раза (р<0,01).
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 36-м конгрессе международного
общества «Изучение патофизиологии беременности, организации гестоза»
(Москва, 16-20 мая 2004 г.), семинаре «Новые медицинские технологии в
акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Москва, 25-26 мая 2005г.), XIV
6
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 16-20
апреля 2007г.), семинаре «Новые аспекты диагностики и терапии патологии
беременности» (Москва, 21-25 мая 2007г.), семинаре «Методы гемафереза и
квантовая терапия в клинической медицине» (Москва, 27-28 мая 2008г.). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (23.10.08) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП «Росмедтехнологий» (14.11.08).
Внедрение результатов работы в практику
Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику акушерских отделений, научно-поликлинического и отделения гравитационной хирургии крови Федерального Государственного Учреждения
Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова «Росмедтехнологий». Материалы диссертации используются в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 141 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 16 рисунками. Библиографический
указатель содержит перечень 200 работ: 96 отечественных и 104 зарубежных
авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работу проводили в 2 этапа. На I (ретроспективном) этапе был проведен ретроспективный анализ 11 тысяч историй родов беременных, находившихся в акушерских отделениях ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” в течение с 1996 по 2002 гг. Из общего числа индивидуальных карт (историй родов) отобраны 25 женщин, имевших внутрипеченочный
холестаз беременных, которые были родоразрешены в ФГУ “НЦ АГиП им.
В.И. Кулакова Росмедтехнологий”.
Критериями включения явились: наличие у беременной достоверного
диагноза внутрипеченочного холестаза, подтвержденного клиническими и
лабораторными данными; отсутствие у беременной других заболеваний гепа7
тобилиарной системы, сопровождающихся синдромом внутрипеченочного
холестаза: первичного биллиарного цирроза, первичного склерозирующего
холангита, желчнокаменной болезни, обструкции желчевыводящих путей;
подозрения на острый вирусный гепатит или высокую степень активности
хронического вирусного гепатита.
На II этапе работы (проспективное исследование в 2002-2007 гг.)
проводили анализ особенностей течения беременности, ее исходов для матери, плода и новорожденного у 63 женщин с внутрипеченочным холестазом,
выявленным во время настоящей беременности, в зависимости от вида терапии ВХБ, наблюдавшихся и родоразрешенных в ФГУ “НЦ АГиП им. В.И.
Кулакова Росмедтехнологий”. Для увеличения выборки нами было разослано
информационное письмо по родовспомогательным учреждениям г. Москвы
для концентрации беременных с ВХБ в НЦ АГиП им. В.И. Кулакова.
Все пациентки были разделены на 2 группы: I (основную) и II (группу
сравнения). В I группу вошли 27 беременных женщин, которым проводился
плазмаферез на фоне применения комплексной терапии внутрипеченочного
холестаза. II (группу сравнения) составили 36 беременных женщин, которым
проводилась только комплексная терапия внутрипеченочного холестаза беременных.
Перинатальные исходы, течение раннего неонатального периода были
проанализированы у 80 новорожденных, из них 11 двоен и 3 тройни, родившихся от матерей обеих групп.
Проспективный этап исследований включал разработку алгоритма обследования и комплекса своевременной патогенетически обоснованной терапии при ВХБ, оценку ее эффективности.
В качестве комплексной медикаментозной терапии холестаза назначались следующие препараты:
- Артишока полевого листьев экстракт (Хофитол) - препарат назначался по 5,0 мл в 200,0 мл физиологического раствора в/в капельно № 5 через
день, затем по 2 таб. 3 раза в день за 15-20 минут до еды.
- S-аденозил L-метионин (Гептрал) в таблетках, содержащих 400 мг
адеметионина, а также в виде лиофилизированного порошка для инъекций во
флаконах. Препарат назначался в дозе 400 мг (5,0 мл) в/в капельно в 200,0 мл
физиологического раствора через день № 7 или по 1 таб 2 раза в день 14
дней.
8
- Урсодеоксихолевая кислота (Урсофальк). Применялся препарат из
расчета 10 мг/кг массы тела в сутки, в среднем 750 мг (по 250 мг или 1 таб. 3
раза в день) в течение 14 дней.
Дискретный плазмаферез проводили следующим образом: эксфузия
крови производилась путем пункции локтевой вены в пластмассовые контейнеры «Гемакон 500/300». После тщательного перемешивания кровь помещали в рефрижераторную центрифугу «Bеchman» и центрифугировали со скоростью 3000 оборотов в минуту при 220С в течение 6 минут. Плазму, отделившуюся от клеточной массы, удаляли с помощью плазмоэкстрактора.
Оставшиеся клетки разбавляли 150 мл физиологического раствора и реинфузировали пациентке. За один сеанс производили 1-2 забора крови в зависимости от состояния больной, веса пациентки, переносимости процедуры. Плазмоэксфузия производилась от 25-30% объема циркулирующей плазмы.
Плазмовозмещение осуществлялось препаратами гидроксиэтилированного
крахмала (ГЭК 6%), кристаллоидными растворами в соотношении к удаляемой плазме 2:1. Введение гиперонкотического раствора альбумина проводилось при показателях альбумина в крови ниже 30 г/л. Всем пациенткам
назначалась диета с повышенным содержанием белка. Стабилизация крови
осуществлялась за счет 100 мл раствора глюгицира в каждом сдвоенном
мешке. Всем пациенткам производилась гепаринизация 50 Ед/кг массы больной. Курс лечения состоял в среднем из 3-4 сеансов ПА с интервалом 2-4 дня
в зависимости от данных клинико-лабораторных показателей, характеризующих состояние пациентки, лабораторных показателей и т.д. Количество
курсов на одну беременную в среднем составил 3,6±0,7 за беременность. Для
оценки эффективности проведенной терапии у всех пациенток определяли
гематологические, гемостазиологические, биохимические показатели.
Гематологические показатели определяли на гематологических анализаторах «Maxel» фирмы «Cultor Caunter» и «Micros 60-OT» фирмы «Diagnostics».
Гемостазиологическое исследование: Определяли концентрацию
фибриногена (г/л), протромбинового индекса (%) по Квику, активированного
частичного тромбопластинового времени по стандартной методике. Определяли величину Ма (мм) и индекса тромбоэластического потенциала (И.Т.П.,
усл.е.) и суммарный показатель r+k (мм). Агрегация тромбоцитов оценивалась фотометрическим методом Borne (1962) с использованием в качестве
9
стимуляторов агрегации растворов аденозиндифосфата в конечной концентрации 1х103 и в реакции коллаген-агрегации. Проводили исследование содержания продуктов деградации фибрина и фибриногена. Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) проводилось с помощью
протаминсульфатного теста. Определение активности антитромбина III, протеина С с помощью хромогенных субстратов.
Биохимические исследования крови с исследованием основным параметров осуществлялось на биохимическом анализаторе «Коне Ультра»
(Финляндия) с использованием стандартных компьютерных программ и реактивов.
Определение средних молекул (СМ) проводили скрининговым методом, измеряли оптическую плотность при длинах волн 254 и 280 нм на спектрофотометре.
В работе были использованы специальные методы исследования:
HLA – типирование (определение антигенов I класса) производилось на
лимфоцитах периферической крови, путем использования стандартного метода «комплементзависимой цитотоксичности».
Всем беременным проводили ультразвуковой скрининг с использованием УЗ-аппаратов «Aloka SSD – 680», «Siemens Elegro» (Япония), работающих в реальном масштабе времени. С целью оценки кровотока в системе
мать–плацента–плод производили допплерометрическое исследование с помощью приборов и «Aloka» ССД – 2000. Мониторное наблюдение за состоянием плода в III триместре осуществлялось с помощью кардиографов 8030А
фирмы «Toitu» (Япония).
При морфологическом анализе тканей последов применялись макроскопические, морфометрические и гистологические методы исследования (с
окраской парафиновых срезов гематоксилином и эозином) плаценты, плодных оболочек и пуповины. Определяли также массу и размеры плацент.
В работе были применены следующие методы обработки данных: критерий χ2 для таблиц сопряженности признаков, в том числе с использованием
поправки Бонферрони в случае необходимости; критерий согласия Пирсона
для проверки на нормальность распределений; сравнительный анализ переменных с помощью критерия Вилкоксона-Маина-Уитни или Т-критерия
Стьюдента для несвязанных совокупностей (в зависимости от результатов
предшествующей проверки на нормальность); для сравнения качественных
10
признаков несвязанных групп использовался точный критерий Фишера (односторонний и двухсторонний); количественные показатели в тексте и в таблицах представлены в виде М ± SD (где М-средняя арифметическая, SD –
среднеквадратическое отклонение); Т-критерий Вилкоксона для сравнения
двух связанных совокупностей (в случае, если по результатам предшествующей проверки на нормальность гипотеза о подчинении нормальному распределению отвергнута); для определения корреляционного анализа использовалась ранговая корреляция Спирмена.
Результаты исследования и их обсуждение
Ретроспективный анализ архивного материала показал, что частота
ВХБ в течение 6 лет среди общего количества больных по годам находилась
в пределах от 0,17 до 0,27%. Репродуктивный возраст составил от 21 до 38
лет, средний возраст наступления менархе составил 12,5±2,6 лет. В подавляющем большинстве повторнобеременные 17 (68%). В анамнезе у 7 (28%) человек были самопроизвольные выкидыши на ранних сроках; у 5 пациенток
(20%) в предыдущие беременности был диагностирован внутрипеченочный
холестаз. Преобладали воспалительные заболевания органов малого таза
(хронический сальпингоофорит и эндометрит) в 40% случаев (10), а также
эрозия шейки матки в 36% случаев (9), 30% женщин страдали первичным
(18%) или вторичным бесплодием (12%). Следует подчеркнуть, что у 4 женщин (16%) беременность наступила после программы ЭКО и ПЭ.
Анализ полученных данных подтверждает высокую частоту сопутствующих общесоматических заболеваний. В структуре соматической патологии
значительно преобладали заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, холецистит, дискенезия желчевыводящих путей, гастродуоденит), доля
которых составила 60% (15 беременных). Вторыми по частоте встречались
заболевания органов мочевыделительной системы (хронический цистит, хронический пиелонефрит) и эндокринные нарушения в 36% случаев (9 беременных).
На основании проведенной статистической обработки данных выявлены
значимые факторы риска развития ВХБ: наиболее часто встречается у повторнобеременных (68%); наличие заболеваний ЖКТ (60%); наличие внутрипеченочного холестаза в предыдущие беременности (20%); наступление беременности после стимуляции овуляции или в результате использования ВРТ
(16%).
11
При проведении корреляционного анализа, по методу Спирмена, была
выявлена достоверная прямая связь между наличием заболеваний желудочнокишечного тракта у повторнобеременных (р<0,001) и развитием рецидивирующего холестаза у беременных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (р<0,05).
При анализе пациенток проспективного исследования внутрипеченочный холестаз беременных встречался у молодых женщин, в возрасте от
20 до 35 лет - 74,3% в I группе и 80,6% - во II группе соответственно. В основном внутрипеченочный холестаз беременных встречался у первородящих:
70,4% (19) в основной и 86% (31) в группе сравнения. В основной группе отмечен высокий процент, у 5 женщин (18,5%), встречаемости внутрипеченочного холестаза в предыдущие беременности. Важно отметить достаточно высокий процент индуцированных беременностей, наступивших после экстракорпорального оплодотворения и подсадки эмбриона (ЭКО и ПЭ): в 38,9%
(14) в группе сравнения и в 37% (10) в основной.
В структуре гинекологических заболеваний самой распространенной и
часто выявляемой патологией была эрозия шейки матки - у 18 (67%) беременных основной группы и 16 (44,5%) группы сравнения; воспалительные
заболевания органов малого таза - у 15 (55,5%) и 31 (86,1%) беременных основной и группы сравнения соответственно.
Среди экстрагенитальных заболеваний у обследованных беременных
преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта в 59,3% случаев у беременных основной группы и в 22,2% случаев у беременных группы сравнения. С одинаковой частотой встречались заболевания органов кровообращения, мочевыделительной системы.
При проведении исследования состояния HLA - системы I класса у
беременных с внутрипеченочным холестазом обращает на себя внимание высокая частота совпадения аллелей по локусу В8 - 40%, тогда как в группе контроля аллель В8 выявлен только у 13,3%. Как показано в ранее проведенных
исследованиях [Гичев Ю.П., 1989] аллель локуса В8 чаще всего встречается
при хронических активных поражениях печени неизвестной этиологии. Совпадения по локусу аллеля В8 в совокупности с другими предрасполагающими
факторами может указывать на возможность развития внутрипеченочного холестаза беременных (рисунок 1).
12
45%
40%
40%
35%
30%
30%
28%
30%
25%
20%
15%
13,3%
13%*
10%
13%
6%
5%
0%
Локус В8
Локус А24
ВХБ
Локус В35
Локус В17
физиологическая беременность
Рис. 1 Состояние HLA системы у беременных с ВХБ
Результаты анализа течения данной беременности показали: токсикоз первой половины беременности зарегистрирован у 16 (59,1%) беременных
основной группы, у 20 (55,6%) группы сравнения. Угроза прерывания беременности была отмечена у 22 (81,5%) беременных основной группы и у 29 (81,0%)
беременных группы сравнения соответственно. Признаки плацентарной недостаточности выявлены лишь у 1 (3,7%) беременной основной группы и у 10
(28%) беременных группы сравнения (р<0,05). Синдром задержки развития
плода диагностирован у 1 (3,7%) беременной в основной группе и у 6 (17,0%)
женщин в группе сравнения.
Показаниями для проведения лечебного плазмафереза у беременных с
внутрипеченочным холестазом являются: отсутствие стойкого клинического
эффекта от традиционных методов лечения, особенно при тяжелых и среднетяжелых формах ВХБ (коэффициент де Ритиса - соотношение АСТ/АЛТ менее
0,7; выраженный зуд, увеличение уровней ЩФ, печеночных трансаминаз в 3-4
раза), наличие аллергических реакций на используемые препараты; признаки
интоксикации; наличие синдрома диссеминированного внутрисосудистого
свертывания крови по данным гемостазиограммы. Противопоказаниями для
проведения плазмафереза являются: наличие гипокоагуляции в системе гемостаза, тяжелая анемия, декомпенсация сердечно-сосудистой системы, заболевания крови, наличие желчекаменной и мочекаменной болезни.
13
До начала лечебного плазмафереза сочетанное снижение фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотоков имело место у 3 беременных
(11,1%). В группе сравнения такие нарушения были отмечены у 7 беременных
(19,4%), из них снижение маточно-плацентарного кровотока при сохранном
плодово-плацентарном кровотоке у 3 беременных (8,3%), у 4 беременных
(11,1%) было отмечено только снижение плодово-плацентарного кровотока.
После плазмафереза снижение плодово-плацентарного кровотока отмечено у 1
женщины (3,7%), у той же беременной было отмечено усиление кровотока в
средне-мозговой артерии плода, у остальных беременных маточноплацентарный и фето-плацентарный кровоток в пределах нормы. В группе
сравнения, после окончания лечения, нарушения как плодово-плацентарного,
так и маточно-плацентарного были обнаружены у 10 беременных (28%)
(р<0,05).
По данным антенатальной кардиотокографии в основной группе у 6
беременных (22,2%) выявлены начальные признаки внутриутробного страдания плода, показатель состояния плода (ПСП) колебался в пределах от 1,4 до
1,6 и в среднем составил 1,49± 0,46; в группе сравнения у 5 беременных
(13,9%), ПСП в среднем составил 1,52 ±0,62. После проведения плазмафереза
уровень ПСП снизился и в среднем составил 0,75±0,13. В группе сравнения,
после проведенного лечения, у 1 беременной (2,8%) сохранялись начальные
признаки страдания плода, ПСП составил 1,52, и в 1 случае (2,8%) было отмечено выраженное страдание плода – ПСП 3,5.
Анализ динамики основных симптомов заболевания при различных
видах терапии показал, что после проведенного курса лечения c применением
плазмафереза и растворов гидроксиэтилированного крахмала (рефортан 6%)
зуд кожи исчез у всех беременных основной группы, в отличие от группы
сравнения, где он сохранялся у 8 беременных (22,2%) (р<0,01). Экскориации в
местах локализации зуда достоверно чаще сохранялись у беременных группы
сравнения - 15 (42%), в отличие от беременных основной группы - 2 (7,4%)
(р<0,01). Субъектеричное окрашивание склер сохранялось у 32 беременных
(89%) в группе сравнения, и у 16 беременных (59,3%) основной группы
(р<0,01). Нарушение сна, вызванное зудом кожи, отмечали 13 пациенток в I
группе (48,2%) и 31 беременная (86,1 %) в группе сравнения (р<0,01). Изменение цвета стула, за счет развития стеатореи и синдрома мальабсорбции сохра14
нялось у 17 беременных (63%) I группы и у 32 беременных (89%) II группы
(р<0,05) (таблица 1).
Таблица 1
Клинические проявления внутрипеченочного холестаза беременных
Симптомы
Основная группа
N = 27
до лечения
Группа сравнения
N = 36
после лечения
до лечения
после лечения
абс.
кол-во
%
абс.
кол-во
%
абс.
кол-во
%
абс.
кол-во
%
Зуд кожи
27
100
-
-
30
83,3
8**
22,2
Диспепсические
явления
26
96,3
20
74,1
34
94,5
34
94,5
Экскориации
8
29,6
2**
7,4
10
28
15**
42
Субиктеричность
склер
25
93
16**
59,3
34
94,5
32**
89
Желтушное окрашивание кожи
4
15
2
7.4
4
11,1
3
8.3
Нарушение сна
23
85,2
13**
48,2
34
94,5
31**
86.1
Изменение цвета
стула
26
96,3
17*
63
35
97
32*
89
Изменение цвета
мочи
18
67
9
33,3
18
50
20
55,6
Примечание: показатели достоверно отличаются от группы сравнения при * р<0,05 и ** - р<0,01
Анализ лабораторных данных показал, что проведенная терапия с
применением плазмафереза (ПА) не оказывает отрицательного влияния на
морфологический состав крови у беременных с внутрипеченочным холестазом. Напротив, не было выявлено снижения уровня гемоглобина, отмечено
достоверное уменьшение СОЭ, уровня гематокрита, у беременных основной
группы, что свидетельствует об улучшение реологии крови у больных с ВХБ.
Результаты изучения динамики гематологических показателей представлены в таблице 2
Таблица 2
Динамика гематологических показателей у беременных с ВХБ до и после
лечения (M±SD)
показатели
до лечения
после лечения
после родоразрешения
I группа
(ПА)
II
группа
I группа
(ПА)
II
группа
I группа
(ПА)
II
группа
N = 27
N = 36
N = 27
N = 36
N = 27
N = 36
15
Гемоглобин
(г/л)
123,67±
10,77
121,88±
11,78
121,3±
9,6
117,6±
10,3
118,7±
11,9
116,0±14,2
Эритроциты
(х 1012/л)
3,96±
0,32
3,96±
0,46
3,94±
0,32
3,81±0,38
3,82±
0,34
3,78±0,5
Лейкоциты
8,8±
8,84±
9,8±
10,2±3,7
8,54±
9,8±2,52
(х 10 /л)
2,32
3,0
3,2
Тромбоциты
(х 109/л)
227,44±
63,45
224,1±
87,32
233,63±
54,28
237,0±
69,0
268,92±
74,27
255,5±68,73
СОЭ (мм/ч)
30,65±
10,33
32,55±
12,25
27,74±
8,7*
34,5±
9,8
31,0±
7,31
33,8±9,86
9
2,7
Одним из показаний для проведения плазмафереза у больных с ВХБ
явились изменения в системе гемостаза, проявляющиеся в наличии структурной гиперкоагуляции с развитием активации внутрисосудистого свертывания, о чем свидетельствовали данные гемостазиограммы, проведенные до
начала лечения у всех беременных с ВХБ. Полученные результаты воздействия ПА в сочетании с инфузионной терапией, демонстрируют выраженное
нормализующее действие на систему гемостаза при ВХБ. Влияние ПА на течение ДВС-синдрома является одним из важнейших его клинических эффектов. ПА не заменим как метод удаления медиаторов коагуляции, патологических продуктов, образующихся в процессе свертывания. Под действием дискретного ПА происходит стабилизация показателей плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза, усиление активности ингибиторов свертывания и
повышение фибринолитического потенциала крови, что способствует уменьшению вязкости крови, улучшению агрегационных характеристик клеток
крови, улучшением микроциркуляции (таблица 3).
Таблица 3
Динамика гемостазиологических показателей у беременных с ВХБ
до и после лечения (M±SD)
показатели
Индекс тромбодинамического потенциала
до лечения
после лечения
после родоразрешения
I группа
(ПА)
II
группа
I группа
(ПА)
II
группа
I группа
(ПА)
II
группа
N = 27
N = 36
N = 27
N = 36
N = 27
N = 36
18,3±9,34
15,8±6,33
16,8±7,4
19,5±9,7
13,6±3,8
15,1±4,2
16
(ус. ед)
Антитромбин III (%)
126,78
(80,0-148,0)
116,0
(95,0-129,0)
115,3*
(35,0-55,0)
93,0
(85,0-105,0)
45,0
(35,0-60,0)
60,0
(35,0 – 75,0)
Протеин С (%)
136,86
(72,0-204,0)
116,7
(89,0-142,0)
85,2
(70,0-102,0)
107,5
(92,0-125,0)
37,0
(25,0-50,0)
68,0
(54,0-80,0)
Продукты деградации фибрина и фибриногена (мкг/мл)
21,0
(2,0-40,0)
10,75
(2,0-40,0)
22,5
(15,0-35,0)
82,5
(60,0-95,0)
20,5
(10,0-42,0)
28,5
(12,0-55,0)
Протромбиновый
индекс (%)
114,44±
9,68
113,1±
9,62
114,0±
8,4
114,2±
10,41
112,3±
9,3
108,3±
9,1
При исследовании содержания электролитов (калия и натрия) у больных с ВХБ не выявлено достоверного снижения их уровня ниже физиологического в результате проведения ПА. Исследование данных параметров является обязательным для избежания возникновения гипокалиемии, что может
привести к сердечнососудистым осложнениям.
В результате проведенного биохимического исследования крови до и
после лечебного плазмафереза, у больных с ВХБ, выявлено улучшение функции печени и обменных процессов, на что указывает достоверное снижение
уровня общего билирубина, стабильные показатели уровня общего белка, достоверное снижение показателей ЩФ, АЛТ, АСТ, холестерина, триглицеридов. Плазмаферез, обладающий многокомпонентным действием, является патогенетически обоснованным в лечении беременных с внутрипеченочным
холестазом, поскольку позволяет снизить уровень метаболитов, высокие
концентрации печеночных трансаминаз, холестерина, триглицеридов, билирубина в сыворотке крови, в результате удаления плазмы из кровеносного
русла, способствует диффузии их из тканей и органов (таблица 4).
Таблица 4
Динамика биохимических показателей у беременных с ВХБ
до и после лечения (M±SD)
показатели
до лечения
I группа
(ПА)
II
группа
после лечения
I группа
(ПА)
II
группа
после родоразрешения
I группа
(ПА)
II
группа
N = 27
N = 36
N = 27
N = 36
N = 27
N = 36
459,85±
445,67±
419,22±
493,6±
380,23±
425,4±
27,0
23,6
25,2
29,4
33,0
33,1
АСТ (Ед/л)
145,78±
20,88*
80,21±
16,7
107,22±
18,9*
52,0±
4,7
41,2±
4,5
53,0±
1,9
АЛТ (Ед/л)
219,48±
110,70±
163,44±
83,0±
70,8±
76,1±
33,0*
17,1
34,6*
6,8
9,6
9,3
ЩФ (Ед/л)
17
Билирубин об-
20,18±
14,75±
15,4±
15,0±
13,4±
11,4±
щий (мкМ/л)
11,38
8,92
7,0
10,0
7,0
4,2
Холестерин
7,5
5,95
5,7
6,2
6,0**
10,0
(мМ/л)
(5,4-9,7)
(5,9-6,0)
(5,4-6,3)
(5,2-6,7)
(4,6-7,2)
(8,4-12,8)
Общий белок
(г/л)
64,44±
4,85
63,52±5,7
64,44±
4,85
63,52±5,7
60,5±
5,12
61,0±7,0
Триглицериды
(мМ/л)
2,57
(1,16-3,4)
3,74
(3,74-3,74)
2,3
(1,14-3,1)
1,3
(1,1-1.8)
4,0
(3,6-4,6)
6,0
(5,8-7,2)
Сравнительный анализ особенностей течения родов и послеродового периода у женщин обследованных групп показал, что в основной группе только у 11 (41%) беременных были преждевременные роды, что в 1,5 раза реже, чем в группе сравнения 19 (53%). У 11 (42,3%) беременных сравнительной группы отсутствие эффекта от проводимой терапии, характеризующееся в нарастании кожного зуда, ухудшении внутриутробного состояния
плода и основных биохимических показателей, послужило причиной для экстренного абдоминального родоразрешения, путем операции кесарева сечения. Необходимо отметить, что показатель частоты кесарева сечения в группе сравнения был в 1,5 раза выше, чем в основной группе.
Следует отметить высокую частоту несвоевременного излития околоплодных вод у беременных с ВХБ (72,7% и 58,3% соответственно по группам), кровотечение в раннем послеродовом периоде отмечено только в группе сравнения – 16,7% (2 женщины). В основной группе, где проводилась терапия с использованием ПА, кровотечения не было ни у одной больной.
Анализ течения послеродового периода показал, что в основной группе
только в 1 (3,7%) случае произошло развитие эндометрита. В группе сравнения у 5 (13,9%) женщин послеродовый период протекал с осложнениями: у 4
(11,1%) женщин возник эндометрит, в связи, с чем была произведена вакуумаспирация; у 1 (2,8%) родильницы послеродовый период осложнился нагноением швов на передней брюшной стенке, с последующим вторичным натяжением.
Результаты морфологического исследования составных компонентов
последа при ВХБ свидетельствовали о преобладании очагов кровоизлияний и
некрозов без воспалительных изменений. При исследовании оболочек и пуповины отмечено их желто-зеленое прокрашивание, каких-либо специфиче18
ских для ВХБ изменений обнаружено не было. В большинстве последов в
группе сравнения признаки были более выражены (по сравнению с I группой), чаще отмечались дистрофические изменения, локализованные в различных отделах плаценты, приводящие к нарушению секреторной и метаболической функций.
Проведенный анализ состояния 80 новорожденных от матерей с
ВХБ показал, что в основной группе 11 (37%) детей родились недоношенными, а в группе сравнения 27 детей (53%), что явилось достоверно значимым
(р<0,05).
Показатели частоты асфиксии различной степени явились достоверно
значимыми, причем в основной группе они достоверно ниже, чем в сравнительной группе женщин, которым проводилась только медикаментозная терапия. Так в группе сравнения 31 (61%) новорожденный родился в асфиксии
различной степени тяжести, а в основной только 10 (33,3%) (р<0,01).
Гипотрофия различной степени выраженности также наблюдалась достоверно чаще в группе сравнения у 12 (24%) новорожденных, чем у новорожденных основной группы - 3 (10%) (р<0,05). Очевидно, это связано с более частым развитием плацентарной недостаточности в группе беременных,
которые получали только медикаментозную терапию холестаза
Таким образом, внутрипеченочный холестаз беременных, сопровождающийся нарушением функций естественных систем детоксикации, гиперкоагуляцией, нарушением микроциркуляции, неблагоприятно сказывается на
внутриутробном состоянии плода, что проявляется в виде хронической гипоксии плода, плацентарной недостаточности и гипотрофии плода. Это приводит к нарушениям в течение раннего неонатального периода новорожденных.
Поэтому включение дискретного ПА в комплексную терапию ВХБ следует
рассматривать как метод выбора в лечении тяжелых форм холестаза, позволяющий пролонгировать беременность до сроков оптимального родоразрешения, что дает возможность рождения зрелого, доношенного ребенка.
На основании проведенных комплексных (ретро- и проспективной) исследований у беременных с ВХБ был разработан алгоритм обследования и
ведения этих пациентов в период беременности, родов и после родов (см.
приложение).
19
ВЫВОДЫ
1.
Внутрипеченочный холестаз беременных сопровождается нарушением
адаптивно-регуляторных механизмов в целом комплексе изменений состояния систем гемостаза, функции естественных систем детоксикации, обменных процессов, фетоплацентарного комплекса. Больные с внутрипеченочным
холестазом представляют собой достаточно однородную группу: возраст от
20 до 35 лет (80%), первородящие (86%), в 21,3% случаев отмечался ВХБ в
предыдущие беременности, у 40% женщин беременность наступила после
программы ЭКО.
2.
Факторами, предрасполагающими и утяжеляющими течение внутрипеченочного холестаза беременных, являются хронические заболевания гепатобилиарной системы (60%), проведение программы вспомогательных репродуктивных технологий (16%), рецидивы холестаза в анамнезе (20%), семейная предрасположенность, высокая частота (до 40%) встречаемости локуса НLА В8 у данной категории женщин.
3.
Применение дискретного плазмафереза в сочетании с гидроксиэтилированным крахмалом в комплексной терапии внутрипеченочного холестаза
позволяет достоверно снизить уровни молекул средней массы- интегрального
показателя эндотоксикоза (р<0,01), содержание основных биохимических
маркеров холестаза: холестерина (р<0,01), коньюгированного билирубина
(р<0,05), аланинаминотрансферазы (р<0,01) и аспартатаминотрансферазы
(р<0,01), что способствует быстрой регрессии клинических проявления заболевания, уменьшения медикаментозной нагрузки на 25%.
4.
Внутрипеченочный холестаз беременных сопровождается изменениями
в системе гемостаза, выражающимися в развитии гиперкоагуляции, протекающей на фоне активации внутрисосудистого свертывания крови. Применение ПА с использованием гидроксиэтилированного крахмала в комплексном
лечении внутрипеченочного холестаза беременных способствует стабилизации коагуляционного и фибринолитического потенциала крови, о чем свидетельствуют показатели тромбоэластограммы, индекса тромбодинамического
потенциала (р<0,05), нормализация уровня антитромбина III, протеина С
(р<0,01), снижении продуктов деградации фибрина и фибриногена.
5.
Комплексная терапия ВХБ с использованием плазмафереза способствует нормализации маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, улучшению показателей состояния плода и новорожденного, о чем
20
свидетельствует снижение частоты плацентарной недостаточности с 11% до
3,7% у беременных с ВХБ.
6.
Разработанный алгоритм ведения беременных с ВХБ с включением в
комплексную терапию дискретного плазмафереза в сочетании с растворами
гидроксиэтилированного крахмала, позволил пролонгировать беременность в
среднем на 3-4 недели, снизить частоту преждевременных родов с 53% до
41%, рождение детей с гипотрофией (с 24% до 10%); уменьшить частоту асфиксии при рождении (с 61% до 33%), осложнений беременности и родов в
1,5 раза, послеродового периода – в 1,2 раза, сократить время пребывания
пациентки в стационаре после родов в среднем на два дня.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Факторами риска, предрасполагающими к развитию внутрипеченочного холестаза беременных являются: хронические заболевания гепатобилиарной системы, проведение программы экстракорпорального оплодотворения,
рецидивы холестаза в анамнезе, семейные формы ВХБ
2.
На этапе диагностического поиска, всем беременным с подозрением на
развитие внутрипеченочного холестаза необходим сбор анамнеза с выявлением факторов риска, осмотр беременной, проведение обследования: развернутый клинический анализ крови, общий анализ мочи, желчные пигменты
мочи, гемостазиограмма, вирусные маркеры гепатита В, С, биохимическое
исследование (альбумин, креатинин, мочевина, фракции билирубина, холестерин, триглицериды, ЩФ, ГГТ, АСТ, АЛТ). К обязательным инструментальным методам исследования следует отнести УЗИ печени и желчного пузыря, плода и фетоплацентарного комплекса.
3.
При проведении лечебно-профилактических мероприятий в комплексной терапии внутрипеченочного холестаза следует использовать растительные препараты, мембраностабилизаторы, гепатопротекторы, антиоксиданты,
способствующие элиминации экзогенных и эндогенных токсинов:
Хофитол по 2 капсуле 3 раза день перед едой;
Гептрал по 400 мкг в 200,0 мл физиологического раствора в/в капельно или
по 1 капсуле 2 раза в день;
Урсофальк по 250 мг 3 раза в день после еды.
21
4. С целью повышения эффективности терапии у беременных с внутрипеченочным холестазом с учетом утяжеляющих факторов, в комплексное лечение следует включить дискретный плазмаферез.
5. Показаниями для проведения лечебного плазмафереза у беременных с
внутрипеченочным холестазом являются: отсутствие стойкого клинического эффекта от традиционных методов лечения, особенно при тяжелых и
средне-тяжелых формах ВХБ (коэффициент де Ритиса - соотношение
АСТ/АЛТ менее 0,7; выраженный зуд, бессонница, отсутствие аппетита,
увеличение уровней ЩФ, печеночных трансаминаз в 3-4 раза), наличие аллергических реакций на используемые препараты; признаки интоксикации;
наличие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания
крови по данным гемостазиограммы.
6. Противопоказаниями для проведения плазмафереза являются: наличие
гипокоагуляции в системе гемостаза, тяжелая анемия, декомпенсация сердечно-сосудистой системы, заболевания крови, наличие желчекаменной и
мочекаменной болезни.
7. Объем плазмоэксфузии должен составлять за один сеанс не менее 25%
объема циркулирующей плазмы. Плазмозамещение проводится растворами
гидроксиэтилированного крахмала (6% - рефортан), кристаллоидами, по
показаниям раствором альбумина (при снижении уровня альбумина ниже
30 г/л) в соотношении к плазмоэксфузии 2:1.
8. Количество сеансов плазмафереза должно быть не менее трех, с интервалом в 2-4 суток. Курс лечения можно повторить через две недели. Контроль за эффективностью проводимой терапии осуществлять по клиническим, гемостазиологическим, данным биохимического анализа крови.
9. Через неделю после проведения плазмафереза необходимо оценить состояние плода методом допплерометрии и кардиомониторного контроля.
Противопоказания к эфферентным методам:
Противопоказаниями к проведению плазмафереза являются анемия
(гемоглобин ниже 90 г/л), гипопротеинемия (уровень белка ниже 55 г/л), гипокоагуляция, выраженные органические изменения со стороны сердечнососудистой системы, выраженные иммунодефицитные состояния, аллергические реакции на антикоагулянты, коллоидные и белковые растворы.
Возможные побочные эффекты эфферентных методов
22
Основными побочными действиями при проведении плазмафереза являются: аллергические реакции (показано введение антигистаминных препаратов и кортикостероидов), коллаптоидное состояние (показано проведение
инфузионной терапии кристаллоидами, коллоидными и белковыми препаратами), нарушение электролитного состава крови, проявляющиеся сердечной
аритмией (обязательно контроль уровней электролитов и коррекция возникших нарушений).
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT – аспартатаминотрансфераза
ВХБ – внутрипеченочный холестаз беременных
ПА – плазмаферез
ПСП – показатель состояния плода
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
ЩФ - щелочная фосфатаза
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Николаева, А.В. Внутрипеченочный холестаз беременных [Текст] /
А.В. Николаева // АиГ Инфо - 2007. – С. 8-15.
2. Николаева, А.В. Анализ особенностей течения беременности и родов у беременных с внутрипеченочным холестазом [Текст] / А.В. Николаева,
В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко, М.В. Аппалуп // Мать и дитя: материалы VII
Рос. науч. форума. – 2005. – С. 171-172
3. Николаева, А.В. Беременность и роды у женщин с внутрипеченочным холестазом беременных [Текст] / А.В. Николаева // Материалы клинической конф. Молодых ученых «Актуальные вопросы клинической медицины».
– 2004. – С. 15-17
4. Николаева, А.В. Исходы беременностей и родов у женщин с гепатозом [Текст] / А.В. Николаева, Л.Е. Мурашко, Т.А. Федорова, С.И. Ходова //
Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - 2004. – С. 282-283.
5. Николаева, А.В. Внутрипеченочный холестаз беременных [Текст] /
А.В. Николаева, Л.Е. Мурашко, А.С. Очан // Новые медицинские технологии
23
в акушерстве, гинекологии и неонатологии: Материалы семинара – 2005. – С.
73-81.
6. Плазмаферез в лечении холестатического гепатоза беременных
[Текст] / Т.А. Федорова, А.В. Николаева // Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения под ред. Н.Н. Калинина – 2007. – С. 168
7. Николаева, А.В. Pregnancy and delivery outcomes in women with intrachepatic cholestasis of pregnancy [Текст] / А.В. Николаева, Л.Е. Мурашко,
Т.А. Федорова, С.И. Ходова // XVIII FIGO WORLD CONGRESS OF
GYNECOLOGY AND OBSTETRICS - 2006. – p. 50
8. Николаева, А.В. Plasmafheresis in pregnant women with intrachepatic
cholestasis of pregnancy [Текст] / А.В. Николаева, Л.Е. Мурашко, Т.А. Федорова, С.И. Ходова // XX CONGRESS OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS
CONTRIS OF ASIA AND OCEAN - 2007. – P. 58
24
Алгоритм диагностики и лечения беременных с внутрипеченочным холестазом
Жалобы беременной:
- кожный зуд
- диспепсические явления
- потемнение мочи
- осветление стула
Анамнез:
- общесоматический
- инфекционный
- акушерский
- наследственность (встречаемость ВХБ у матери, сестер)
- выделение факторов риска (заболевания гепатобилиарной системы, холестаз в предыдущие беременности, ЭКО, ИКСИ)
Акушерский
осмотр
Лабораторное обследование: общий анализ крови, гемостазиограмма,
Биохимическое исследование сыворотки: общий белок,
кровь на HbS, HСV, УЗИ внутренних органов, УЗИ плода, допплерометрия,
кардиотокограмма
альбумин, общий билирубин, билирубин прямой, непрямой, мочевина, креатинин, ф. ЩФ, ф. АСаТ, ф. АЛаТ, ф. ГГТ
- Кожный зуд
- Повышение ф. ЩФ, ф. АСаТ, ф. АЛаТ в 2-3 раза
- нормальные значения билирубина
- отсутствие желтухи
- нормальное состояние плода
Комплексная терапия (хофитол по 2 таб х 3 раза; гептрал по 1 таб х 2 раза и/или гептрал 400 мкг в
200,0 мл 0,9% NaCl в\в кап № 7; урсофальк из расчета
10-15 мг на кг/массы тела в сутки)
ВХБ
-Кожный зуд
- Повышение ф. ЩФ, ф. АСаТ, ф. АЛаТ в 6-8
раз, билирубина
- желтуха
- гиперкоагуляия
Плазмаферез (3-4 сеанса через день – 25% ОЦК за сеанс),
ГЭК 6%, раствор альбумина (альбумин в крови ниже 30 г/л),
под контролем клинико-лабораторных показателей
Отсутствие эффекта: нарастание зуда, повышение билирубина, печеночных трансаминаз, выраженная гиперкоагуляция,
ухудшение состояния плода
ПРОЛОНГИРОВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ
РОДОРАЗРЕШЕНИЕ
25