Diffuse aggressive lymphoma
advertisement
Перевод к.м.н. А.А.Даниленко ГУ МРНЦ РАМН (Обнинск) февраль 2005 г. Hematology 2004; 221-36 Diffuse aggressive lymphoma Richard I. Fisher, Thomas P. Miller, Owen A. O`Connor Резюме Агрессивные неходжкинские лимфомы могут быть излечены более чем в половине случаев. Результаты различных самостоятельных исследований (фаза II) варьируют значительно. Такой разброс может быть следствием нераспознанной гетерогенности этой группы заболеваний. Недавние клинические и молекулярные исследования позволили выделить более однородные популяции для изучения новых подходов в терапии. Разработан новый стандарт лечения больных с распространенными стадиями В-клеточной диффузной крупноклеточной лимфомой (ВКДКЛ). Для больных с локализованными стадиями агрессивных неходжкинских лимфом гетерогенность пациентов является препятствием для разработки новых терапевтических подходов. Наконец, при лимфоме зоны мантии возможности создания новых препаратов могут обеспечить дополнительные преимущества в лечении этой фатальной опухоли. В секции I приведена история развития полихимиотерапии для лечения больных с распространенной ВКДКЛ. Из-за значительной гетерогенности пациентов, набранных для фазы II исследований, в 80-х годах потребовались большие рандомизированные (фаза III) проекты для установления СНОР в качестве стандарта лечения. К настоящему времени эта неоднородность тщательно разделена с помощью индексирования международным прогностическим индексом, а совсем недавно – на основе генетических исследований. Настало время как для формирования проспективных исследований с учетом новых знаний, так и для ретроспективного анализа полученных клинических результатов. Добавление ритуксимаба к СНОР улучшает выживаемость, как показано в фазе III исследований на пожилых больных. Недавно представленные результаты аналогичного исследования на более молодых пациентах оказались такими же. Таким образом, R-CHOP стала стандартом лечения всех больных с распространенной ВКДКЛ. Другими оценивающимися в настоящее время концепциями улучшения существующих результатов являются интенсификация доз, применение аллогеннной трансплантации стволовых клеток (АТСК) сразу после первоначальной ПХТ, и инфузионная терапия. Наконец, должен быть определен статус лечения по поводу рецидивов. В секции II определено лечение больных с ограниченной распространенность ВКДКЛ. В рандомизированных исследованиях показана критическая важность первоначальной терапии для таких пациентов. Объем химиотерапии должен быть увеличен для больных с большой массой опухоли. В большинстве случаях проведение лучевой терапии после ПХТ дает, как было показано, определенные преимущества. Модификация Международного Прогностического Индекса (МПИ) для больных с ограниченным распространением ВКДКЛ дает возможность сравнения различных подгрупп. Недавно проведенные исследования должны быть проанализированы с учетом гетерогенности для формулирования более объективных выводов. Изучается добавление как антител, так и радиоиммунотерапии с целью улучшения результатов терапии больных с плохим прогнозом. В секции III описан патологический фенотип и история лимфомы зоны мантии. Обычная стратегия применения ПХТ дает непосредственные результаты приблизительно у половины больных, не имея, однако, заметного влияния на выживаемость. Добавление ритуксимаба к СНОР или другим схемам повышает количество достигаемых ремиссий, к сожалению, так же не влияя на выживаемость. Превосходные результаты, полученные в одном институте, были получены от применения схемы HyperCVAD + R. Также впечатляющими представляются возможности, открываемые применением новых агентов, оказавшихся активными при рецидивах лимфомы зоны мантии. К ним относится ингибитор протеосомы (бортезомиб), который обеспечил 50% ответов, в том числе полных, при неплохой их продолжительности, по данным фазы II исследования одного института. В настоящее время идут большие национальные мультицентрические исследования. Будут обсуждены такие агенты, как талидомид, флавопиридол, и пироксантрон. I. Лечение распространенных стадий ВКДКЛ. Для большинства пациентов ВКДКЛ болезнь является значительно распространенной ко времени установления диагноза. Массивная стадия II, стадии III и IV выявляются у 75% больных. По этой причине ПХТ является основой терапевтической стратегии. Хотя стандарт ПХТ не изменился за последние 25 лет, добавление к нему терапии моноклональными антителами повышает общую выживаемость у большинства больных ВКДКЛ. Исследование, определившее стандарт ПХТ, было межгрупповым; организатором явились группы ECOG и SWOG. Ранее не леченные больные со стадиями массивная II, III и IV с гистологическими степенями 2 или 3 были рандомизированы в одну из четырех ветвей: CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, или MACOP-B 1.Средний возраст пациентов составил 54 года, 25% больных были старше 64 лет. Актуальная 5-и летняя безрецидивная выживаемость колебалась от 33% до 38%, а общая – от 45% до 46% (неопубликованные данные). Разница в эффективности того или иного режима была незначительной. При сравнении осложнений терапии, в том числе смертельных, наименьшую токсичность показали режимы СНОР и ProMACE-CytaBOM (p< .001). Сравнения СНОР с каждым из трех других режимов дали такие же результаты. Совокупность с дешевизной и легкостью проведения сделали схему СНОР стандартной во всем мире. Тем не менее, 36% уровень безрецидивной выживаемости далек от идеала, и поиски возможностей повышения результатов лечения необходимы. В настоящее время осуществляются попытки выделения подгрупп пациентов с ВКДКЛ на основании биологических признаков. Группа Проекта Профилирования ЛейкемииЛимфомы (LLMPP), применяя комплиментарную ДНК микротехнологию, выделила две отчетливые подгруппы отличающихся прогнозом и генетикой больных. У пациентов с характеристикой В-клеточного зародышего центра прогноз более благоприятен, чем у больных с активированным профилем 3. Это различие существует между каждой группой риска, определенной согласно МПИ. Вслед за этим Lossos et.al. показали, что могут выработать новый прогностический фактор, основанный на экспрессии 6-го гена, используя количественную реально-временную цепную реакцию полимеразы (PCR) 4. Знание генетических особенностей каждой группы может позволить в будущем применять нацеленную на критические клеточные структуры терапию 5. Моноклональное антитело ритуксимаб было объединено с химиотерапией СНОР в попытке улучшить результаты лечения. Группа GELA рандомизировала 399 ранее не леченных больных с ВКДКЛ в возрасте от 60 до 80 лет на проведение либо 8 циклов СНОР каждые 3 недели, либо 8 циклов СНОР с однократным введением ритуксимаба в 1-й день каждого цикла 6. Полный уровень ответов был получен у 63% и 76% , 2-х летняя общая выживаемость составила 57% и 70% соответственно, в то время как частота проявления побочных эффектов была приблизительно одинаковой. У больных с малым риском (соотнесенный с возрастом МПИ (IPI) с 0 или одним неблагоприятным прогностическим фактором ) однолетняя бессобытийная выживаемость оказалась 57% и 81% в той же последовательности. Для больных с высоким риском ( 2 или 3 фактора) – 47% и 61% соответственно. Эти результаты показывают, что присоединение к СНОР ритуксимаба значительно повышает бессобытийную и общую выживаемость пожилых больных как с малым, так и с высоким риском, при отсутствии усиления токсичности. В ранних исследованиях эффективность CHOP-R превышала СНОР у Bcl-2-позитивных, но не у негативных, т.е. преимущество, привносимое ритуксимабом, может быть обусловлено преодолением связанной с Bcl-2 химиорезистентности. Большое межгрупповое (n=632) исследование в США рандомизировало однородные популяции пожилых больных на первоначальную терапию СНОР или СНОР-R. Ритуксимаб применялся по иной, чем в GELA, схеме – впервые примененной для ФЛ 7. Пациенты с полученным эффектом были рандомизированы, в свою очередь, на группы с поддерживающей терапией ритуксимабом (однократные введения каждые 6 мес.в течение 2-х лет, т.е. 4 раза) и без таковой. В то время как в первой группе было получено преимущество в безрецидивной выживаемости, общая выживаемость оказалась одинаковой в обеих группах. Одно очевидное различие между этим исследованием и GELA состоит в том, что у GELA не получено превосходства общей выживаемости, может быть, за счет того, что до 40% больных после СНОР получали поддерживающую терапию ритуксимабом. Поддержка ритуксимабом оказалась плодотворной для всех больных, кроме тех, у кого он применялся в составе первичной ПХТ. Таким образом, интерпретация влияния ритуксимаба на общую выживаемость в этом исследовании затруднена в связи с применением его в обеих ветвях. После проведенного на математической модели взвешенного анализа стало очевидным преимущество в общей выживаемости группы первоначальной терапии СНОР-R над СНОР. Таким образом, это исследование показало повышение эффективности от применения ритуксимаба либо в качестве добавления к ПХТ, либо поддерживающей терапии, но не вместе. Начат дополнительный анализ того, как связано даваемое ритуксимабом преимущество с экспрессией Bcl-2, на что было обращено внимание GELA. Тем не менее, вплоть до недавнего времени не было проведено фазы III изучения эффективности ритуксимаба у более молодых пациентов с ВКДКЛ. Предварительные результаты работы MInt-Trial (Mab Thera International Trial), исследующей комбинацию СНОР с ритуксимабом у больных моложе 60 лет, представлены в этом году 8. Критериями включения явились наличие CD20+, 18 – 60 лет, МПИ(IPI) 0 или 1, стадии II-IV и I с большой опухолевой массой. Пациентам проведено 6 циклов одной из СНОР-подобных схем с последующим облучением экстранодальных и массивных локализаций в дозе 3040Гр. Ритуксимаб применялся по такой же схеме, как GELA. Предварительные результаты получены после анализа итогов лечения первых 326 больных, медиана возраста которых составила 48 лет, у 50% из которых были массивные поражения (bulky). Распределение по стадиям было следующим: I – 19%; II – 57%; III – 12%; IV – 12%. Таким образом, исследовалась смешанная по стадиям популяция. Конечно, так как почти 80% больных били со стадиями I и II, а массивные поражения были только у половины, можно подсчитать, что отсутствие массивных поражений и локализованные стадии, т.е. лучший прогноз, были у 30% больных. Пациентов без прогрессирования через 2 года, получивших ритуксимаб + ПХТ, было гораздо больше (81% против 58%). Дополнительно к этому, и 2-х летняя общая выживаемость у них была лучше (95% против 85%). Это исследование – первое, изучившее преимущество ритуксимаба у молодых пациентов, хотя только у избранной категории (пациенты с плохим прогнозом не были включены). На основании данных исследований GELA СНОР с ритуксимабом стал стандартной начальной терапией для распространенных стадий ВКДКЛ в США. Сопутствующие исследования позволят определить подгруппу больных, применение в составе ПХТ ритуксимаба для которых не даст преимущества. Вторая концепция, направленная на повышение результатов лечения больных с генерализованной ВКДКЛ, заключается в интенсификации доз. Эта стратегия была применена в двух недавних исследованиях. SWOG начал пилотное исследование для оценки интенсифицированной СНОР (СНОР-DI: циклофосфан 1600 мг/м2, доксорубицин 65 мг/м2, винкристин в обычной дозе) при поддержке филграстимом, вводимым в 14-й день каждого из 6-и циклов 9. Проведение CHOP-DI было достаточно безопасным и обеспечивало 14% преимущества по общей выживаемости по сравнению с историческим контролем. Далее, в NHL-B1-исследовании в Германии пациенты были рандомизированы на 6 циклов СНОР21, СНОР-14, СНОЕР-21 (СНОР + этопозид 100 мг/м2 в 1 – 3 дни), СНОЕР-14 с 2 х 2 факториальным дизайном исследования 10. Пациенты с 2-х недельными режимами получали ГКСФ, начиная с 4-го дня. У всех пациентов облучены области экстранодальных и массивных поражений (36 Гр). У больных старше 60 лет 5-и летняя общая выживаемость была 40,6% для СНОР-21 и 53,3% для СНОР-14, демонстрируя преимущество интенсифицированных режимов. Естественно, что и токсичность была значительно выше. Модификацией этого подхода явилась комбинация инфузионной терапии и эскалации доз для повышения переносимости11. Пока идет изучение влияния включения моноклональных антител в состав интенсифицированной терапии, рутинное использование интенсивных режимов не рекомендуется, за исключением исследовательских целей. Третьим новым направлением в терапии является применение трансплантации аутологичных стволовых клеток (ТАСК) как части первоначального режима лечения. Хотя обзор литературы по ТАСК не входит в задачи настоящей статьи, необходимо отметить, что, по результатам нескольких исследований, не все пациенты получают преимущество от включения ТАСК в состав первоначальной терапии по сравнению с теми, у кого после первичной обычной ПХТ ТАСК применяется только при первом рецидиве. Поэтому нельзя рекомендовать использование ТАСК при первичной терапии всем больным ВКДКЛ. Тем не менее во всех исследованиях, показавших ретроспективно преимущество ТАСК, применялись стандартные курсы ПХТ до консолидации ТАСК у больных с высоким риском. Международная согласительная конференция пришла к выводу, что высокодозовая терапия с ТАСК, похоже, имеет преимущество у больных с ВКДКЛ с высоким МПИ(IPI), и это положение в настоящее время изучается в межгрупповом рандомизированном исследовании в США 12. Пока мы не рекомендуем рутинное применение ТАСК в качестве начальной терапии пациентов с ВКДКЛ, кроме целей исследования. В дополнение к сказанному важно отметить, что, несмотря на значительный прогресс в терапии, достигнутый к настоящему времени, значительное количество пациентов все же не может быть излечено. Множество новых агентов предполагается включить в состав первичной терапии больных с распространенной ВКДКЛ: бета-ингибитор протеинкиназы, эпратузумаб, нитрат галлия, генасенс, анти-VEGF агенты, радиоиммунотерапию. К счастью, эти препараты способны не только повысить эффективность, но и уменьшить токсичность терапии. Наконец, коротко обсудим лечение больных с рецидивом ВКДКЛ. Первым шагом в планировании спасательной ПХТ является определение цели лечения. Некоторые больные, у которых не достигнута первая ремиссия, или наступил первый рецидив после ремиссии, могут быть вылечены. Это в меньшей степени относится к пожилым людям, к больным с диссеминированным процессом, и к больным с плохим общесоматическим статусом. У таких пациентов применение менее интенсивной, паллиативной одноагентной (винкристин, или цитозар, или алкилирующие препараты, или антрациклины) терапии, по-видимому, является предпочтительным. Уровень ответов на применение ритуксимаба составляет около 30% при малой их продолжительности 13. Радиотерапия также может быть применена для ликвидации нежелательных симптомов. Большинство более молодых больных получают ПХТ второй линии. Эти схемы обычно включают цисплатину, ифосфамид, этопозид, и цитозар, часто в комбинации с мабтерой. Международное рандомизированное исследования PARMA определило роль трансплантации костного мозга при рецидиве ВКДКЛ 14. 109 больных, у которых рецидив наступил после достижения полной ремиссии, и которые ответили на два цикла DHAB (дексаметазон, цитарабин, цисплатин), рандомизировались либо на продолжение циклов DHAB, либо на проведение высокодозовой терапии. Трансплантация костного мозга дала превосходство по безрецидивной (51% против 12% к 5-и годам) и общей выживаемости (53% и 32% к 5-и годам). В это исследование включены только молодые пациенты в первом рецидиве, оставшиеся химиочувствительными, т.е., лишь небольшая часть всех больных с рецидивом ВКДКЛ имеет все критерии отбора на трансплантацию. Пересадка аллогенного костного мозга у больных ВКДКЛ применяется реже. Только некоторые пациенты получают преимущество от аллогенной трансплантации после неудачи аутологичной, которая превосходит аллогенную у большинства больных из-за меньшей токсичности. Текущие исследования изучают эффективность немиелоаблативной аллогенной трансплантации у пациентов с высоким риском. Итоги. Вплоть до настоящего времени большая часть пациентов с распространенной ВКДКЛ не излечиваются с помощью обычной терапии. Поэтому каждый лечащий врач должен определить неадекватность проводимого лечения и рекрутировать таких больных в клинические исследования. Возможности улучшения результатов лечения в настоящее время изучаются в лабораториях. Если пациент отказывается принять участие в клиническом исследовании, стандартом его лечения является R-CHOP, с которым должны сравниваться новые подходы к терапии. II. Локализованные стадии ВКДКЛ: лечение гистологически агрессивных форм. Термин «локализованный» применительно к агрессивной гистологии ВКДКЛ требует уточнения. Имеется значительная гетерогенность групп больных с локализованными стадиями, что значительно затрудняет их сравнение. Различие в результатах лечения, относимое за счет той или иной терапии, на самом деле может быть обусловлено составом этих групп. Понимание того, как эти селекционные критерии влияют на результаты клинических исследований, является необходимым для назначения оптимальной терапии. Современная терапия локализованных стадий ВКДКЛ была разработана вскоре после того, как была установлена эффективность СНОР у больных с распространенным процессом. К тому времени пациенты с местнораспространенной ВКДКЛ подвергались только лучевой терапии с последующими рецидивами в необлученных областях. У этих больных была тестирована терапия СНОР с целью воздействия на микроочаги потенциального роста для уменьшения рецидивирования и повышения общей выживаемости. Ранние пилотные исследования включали пациентов с I и II стадиями и изучали разное количество циклов СНОР как с консолидирующей радиотерапией, так и без нее 1,2. На основании этих исследований Connors et al. предложили концепцию короткого курса ПХТ (3 цикла СНОР) с последующей лучевой терапией очагов 3. Вслед за этим группа SWOG сравнила СНОР(3)+ЛТ с эффективностью 8-и циклов СНОР и установила превосходство первого варианта в течение первых 5-и лет наблюдения4. Локализованное заболевание было определено как cовокупность I и не массивной II стадий. Стадия II-bulky не вошла в эту группу, так как содержала соответствующий распространенным стадиям прогноз 5. 5-и летняя выживаемость пациентов с массивной II стадией, набранных SWOG за последние 30 лет, составила 49%, что вполне сопоставимо с 46% 5-и летней выживаемостью больных с III и IV стадиями. Кроме того, выживаемость больных с массивной II стадией после терапии СНОР(3)+ЛТ была хуже, чем у леченных более агрессивной ПХТ больных с диссеминированным процессом. Reyes et al. из GELA (Groupe d`Etude des Lymphomes de l`Adulte) представили недавно результаты сравнения СНОР(3)+ЛТ с терапией, состоявшей из 2-х индукционных циклов агрессивной ПХТ (ACVBP: доксорубицин, циклофосфан, винкристин, блеомицин и преднизолон) с 2-х недельным интервалом и последующей высокодозовой консолидацией метотрексатом, этопозидом и цитарабином (LNH93-1) 6. Схема ACVBP была разработана первоначально для терапии больных с распространенным процессом. В группе больных с массивной II стадией агрессивная ПХТ дала лучшие результаты (5-и летняя выживаемость 82% и 50% соответственно). Хотя данные о локализации рецидивов не были сообщены, можно предполагать, что подавляющее количество неудач СНОР+ЛТ у этих больных было связано с недостаточным контролем микроочагов вне зон облучения. Одним из выводов из этого исследования может быть то, что объем микрометастазов у больных с массивной II стадией слишком велик для ликвидации 3-мя циклами СНОР. Можно предполагать, что после исключения больных с массивной II стадией оставшиеся пациенты представляют собой гомогенную для прогноза и выбора оптимальной терапии группу. Однако это совсем не так, если 10-и летняя выживаемость колеблется от 90% до 10% в различных подгруппах 7. Предсказание столь различных исходов может быть легко осуществлено при использовании несколько модифицированного МПИ (IPI), определенного как «модифицированного по отношению к стадиям МПИ». Этот известный многим клиницистам МПИ содержит 5 факторов риска, включая возраст, стадию, уровень ЛДГ, общесоматический статус (performance status, PS), и количество экстранодальных локализаций 8. Каждый из этих факторов самостоятельно способен предсказать исход для больных с локализованными стадиями, кроме фактора, учитывающего количество экстранодальных поражений, так как ухудшение прогноза связано с наличием 2-х и более локализаций, что соответствует IV стадии. Однако стадия может быть переопределена как I вместо II для практического применения. Возможность такого изменения показана в двух серьезных исследованиях больных с ограниченным процессом 4,7,9. У больных с отсутствием факторов риска (амбулаторные больные моложе 60 лет с I стадией и нормальным уровнем ЛДГ) прогноз наилучший при начальной терапии СНОР 6. 7, 9. 5-и и 10-и летняя выживаемость превышает 90%, поэтому эта категория больных может быть определена как с «очень ограниченной распространенностью». Эти исключительные результаты могут быть достигнуты независимо от применяемой стратегии терапии (СНОР(3)+ЛТ, или СНОР(8), или ACVBP) 4, 7, 9. Большинство клиницистов назначают терапию, исходя из ожидания наименьшей токсичности. В этом отношении СНОР(3)+ЛТ превосходит ACVBP (25% уровень госпитализаций на каждый из трех индукционных циклов) и, возможно, СНОР(8) из-за повышения частоты миокардиопатии и нейтропенической лихорадки. Далее, у пациентов с очень ограниченным заболеванием прогноз столь хорош, что исследователям трудно показать разницу между различными терапевтическими подходами внутри этой группы, так как плохие события крайне редки, и для получения статистически существенной разницы требуется нереально большое количество больных. Однако, при включении в исследования, они дают вклад в уровень позитивных ответов, и, соответственно, необходимо учитывать долю таких больных для правильной интерпретации результатов. Так кто же является пациентом с ограниченной распространенностью процесса, и как следует его лечить? У них I стадия с по крайней мере одним фактором риска, или немассивная II стадия. Критериями для сравнения служат СНОР(3)+ЛТ и ожидаемые результаты в зависимости от количества факторов риска. Было несколько заявлений об установлении новых стандартов терапии. Исследователи из GELA сделали заключение о превосходстве ACVBP над СНОР(3)+ЛТ (как сказано выше) 6. Тем не менее, на съезде Американского гематологического общества в 2002 г. Reyes показал, что общий ответ в огромной степени, если не полностью, зависит от доли больных с массивной II стадией. Не было заметного различия между группами с I и II немассивной стадиями (кроме токсичности) 6. На этом же съезде другой участник группы GELA, Fillet, показал сравнение результатов СНОР(4) с СНОР(4)+ЛТ (40 Гр на области поражения) у больных старше 60 лет с отсутствием других факторов риска в соответствии с возраст-модифицированным МПИ (IPI)10. Включены были все больные со II стадией, в т.ч. массивной. Результаты – интригующие. Не было различия в бессобытийной и общей 5-и летней выживаемости (69% и 64% соответственно). Похоже, лучевая терапия только добавляла токсичности. Это исследование показало, что для больных с I и II (включая bulky) стадиями 4-х циклов СНОР достаточно не только для подавления субклинических очагов, но и для контроля массивных очагов. Это особенно важно в свете недавнего сообщения Horning et al. об отсутствии различия влияния на общую выживаемость между СНОР(8)+ЛТ и СНОР(8), но радиотерапия значительно повышала безрецидивную выживаемость в течение 5-и лет 11. В исследовании ECOG 215 из 352 больных, у которых была достигнута полная ремиссия (61%), были рандомизированы на облучение и наблюдение. С другой стороны, Fillet et al. получили 69% 5-и летнюю безрецидивную выживаемость пожилых больных при 4 циклах СНОР только. Исследования GELA вызывают интерес, однако многие детали предстоит уточнить прежде, чем такая программа лечения станет распространенной. СНОР(3)+ЛТ, предложенная исследователями Британской Колумбии, до сих пор является критерием для сравнения других режимов, обеспечивая 90% и 70% вероятности излечения на 10 лет наблюдения больных с очень ограниченным и ограниченным процессом соответственно. СНОР(3)+ЛТ была разработана не для больных с распространенным процессом и массивной II стадией. Небольшие вариации в расписании режима и замене препаратов не оказывали заметного влияния на исход 9. Интенсификация доз только добавляет токсичности, а увеличение объема терапии до сих пор не сравнивалось напрямую с СНОР(3)+ЛТ. Дальнейшие исследования должны отбирать больных с ограниченным процессом. Лечебные стратеги будущего, похоже, будут следовать парадигме, существующей ныне относительно распространенных ВКДКЛ. В этом контексте исследователи, скорее всего, объединят ограниченный курс доксорубицин-содержащей ПХТ с моноклональными антителами. Результаты по крайней мере одного такого исследования поданы в печать (ежегодный съезд американского гематологического общества в 2004 г.). Исследователи SWOG опробовали эффективность объединения 4-х введений ритуксимаба с 3-мя циклами СНОР с последующим облучением вовлеченных областей у больных с ВКДКЛ ограниченной распространенности. Были сравнены результаты лечения 62 пациентов экспериментальной группы с 68 ранее леченных СНОР(3)+ЛТ на основе идентичных критериев отбора больных. Безрецидивная выживаемость (Progression Free Survival) к 2-м годам составила 94% в группе с ритуксимабом и 85% в исторической группе, т.е., рецидивы произошли только у 6 и 15 больных соответственно. Количество смертей за этот период также сократилось наполовину у больных с включением ритуксимаба. Эти предварительные данные в пилотном исследовании отражают результаты, полученные у больных с распространенным заболеванием, и открывают путь для дальнейших работ 12, 13. Хотя большинство больных с ограниченным процессом могут быть излечены ПХТ(3)+ЛТ, остается пространство для улучшения результатов. Изучение комбинирования целевых препаратов со стандартной терапией дает пациентам возможность реального улучшения результатов лечения. III. Новое в лечении лимфомы зоны мантии. Отличительные особенности лимфомы зоны мантии. Лимфомы представляют собой одно из наиболее гетерогенных заболеваний в медицине. В одной рубрике существуют как одни из наиболее быстро растущих из всех опухолей (лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома/лейкемия), так и с самым медленным про- грессированием (лимфома из малых лимфоцитов, фолликулярная и маргинальной зоны лимфомы). Столь весомое различие в биологии лимфом значительно затрудняет идентификацию морфологом опухолевой клетки и выявление тонкостей, связанных с различием между подтипами лимфом. Этот процесс в значительной мере зависит от иммуногистохимического исследования и современных молекулярно-цитогенетических исследований. Понимание этих основных биологических различий предполагает появление новых возможностей специфической терапии, следующей за простой СНОР-терапией – - парадигма, применяемая в настоящее время даже в отношении лимфомы зоны мантии (ЛЗМ). Познание этого заболевания быстро развилось от недавней его идентификации до интенсивного изучения в настоящее время. Новые знания сделали ЛЗМ привлекательной для применения новых терапевтических агентов с обещающей активностью. Целью этой части статьи является представление этих новых препаратов в контексте особенностей биологии ЛЗМ. Одной из наиболее значительных особенностей старой классификации является привязка морфологии и структуры к клиническому поведению. Как результат, ЛЗМ часто путалась с другими лимфомами из-за сходства клеток и архитектуры лимф. узла. Первоначально ЛЗМ определялась как «лимфоцитарная лимфома средней дифференцированности», так как клетки имеют хорошо очерченное ядро в отличие от других лимфом, ядра клеток которых либо имеют вмятины, либо расщеплены. В 1982 г. Weisenburger 1 и Palutke 2 описали отчетливый тип «фолликулярной лимфомы», характеризующейся пролиферацией атипичных малых лимфоцитов в пределах зоны мантии вокруг доброкачественных зародышевых центров 3. Полагая, что они описывают фолликулярную разновидность диффузной промежуточной лимфоцитарной лимфомы, для описания этой единицы они предложили термин «лимфома зоны мантии». В начале 90-х оказалось, что это – подтип диффузной с мелко расщепленными ядрами лимфомы и лимфомы из малых лимфоцитов, ведущий себя клинически иначе, чем другие лимфомы с аналогичной морфологией. У этих больных прогноз был значительно хуже, а течение заболевания имело свои особенности. Внедрение новых моноклональных антител в иммуногистохимическую панель в совокупности с новыми цитогентическими методами позволило патологам определить важные различия между этими подтипами, что невозможно сделать при простом морфологическом описании. В результате в начале 90-х Raffeld and Jaffe 4, Banks 5 предложили термин «лимфома зоны мантии» для описания подтипа лимфомы из малых лимфоцитов, имеющего уникальную транслокацию, приводящую к транспозиции гена BCL-1 (11q13) в нижнюю часть промоутера тяжелых цепей иммуноглобулина (14q32). Эта транслокация приводит к повышению активности BCL-1 [так называемые t(11;14)(q13:32)]. BCL-1 (В-клеточная лимфома 1), известный также как PRAD-1 по идентификации в паращитовидной железе, представляет собой нормальный ген, кодирующий для протеина циклин D1. Юкстапозиция для PRAD-1 книзу от промоутера тяжелых цепей иммуноглобулина приводит к гиперпродукции циклина D1, теоретически являющейся причиной нарушения регулирования роста клеток. Фенотип ЛЗМ характеризуется экспрессией пан-В-антигенов (CD20+, CD22+, однако типично CD23-), монотипичным иммуноглобулином (IgM+D+) и коэкспрессией пан-Тантигена CD5. Дополнительно к этому, преобладает ограничение λ-легкой цепи, в отличие от обычного ограничения κ-легкой цепи, наблюдаемого при других В-клеточных лимфомах 6. Эти цитохимические и цитогенетические особенности помогают отличить ее от лимфомы маргинальной зоны, с которой часто путают. Архитектура лимф. узла больного ЛЗМ обычно представлена нодулярным или диффузным скоплением атипичных малых лимфоидных клеток . При нодулярной форме некоторые из узелков могут содержать фолликулы с реактивным зародышевым центром, окруженным значительно гипертрофированной мантией из малых лимфоидных клеток1, 7. По мере прогрессирования заболевания наблюдается постепенная инвазия и облитерация интерфолликулярных областей неопластическими клетками, т.е., замену нодулярного на диффузный характер роста (диффузная ЛЗМ). Морфологически лимф. узел состоит из монотонной популяции малых или средних по величине лимфоидных клеток с ядром неправильной формы. В 20% случаев опухолевые клетки имеют большие, чем при нодулярном варианте, размеры, а ядра содержат диспергированный хроматин и выступающие ядрышки. Эти особенности соответствуют «бластному» варианту, или «анапластической центроцитарной» форме ЛЗМ. Этот вариант часто ассоциирован с высоким уровнем митозов, более агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом. Прогрессирование гистологии от нодулярного к диффузному типам может наблюдаться при повторных биопсиях, как и прогрессирование от форм с преимущественно малыми лимфоцитами к бластным. В некоторых исследованиях сообщается, что уровень трансформаций может достигать от 17% при повторных биопсиях до 70% при аутопсиях. Гистологическая трансформация ЛЗМ в ВКДКЛ, в отличие от ФЛ и лимфомы из малых лимфоцитов, считается редким событием 3. Клиническое обособление ЛЗМ от других подтипов, с которыми ее часто путают, впервые четко очерчено в статье Fisher 8, в которой проанализированы данные биопсий из трех рандомизированных исследований, осуществленных за период с 1972 по 1983 годы SWOG. В этом исследовании пересмотрены диагнозы 376 больных, сформулированные согласно Рабочей Формулировки (Working Formulation), включающие категории от А до Е. 6 из 70 больных лимфомой малыми лимфоцитами/диффузной хорошо дифференцированной (категория А) на самом деле были больны ЛЗМ, а у 9 из 171 пациента с фолликулярной из малых расщепленных клеток/нодулярной плоходифференцированной лимфомой (категория В) была ЛЗМ, как и у 21 из 66 больных с диффузной из малых клеток с расщепленным ядром (категория Е). Также показано, что безрецидивная и общая выживаемость больных с ЛЗМ была значительно хуже, чем у других с категориями от А до Е. Общая выживаемость к 10 годам у больных ЛЗМ составила 8% по сравнению с 35% остальных. При сравнении подтипов ЛЗМ (нодулярный, диффузный, бластный) 10-и летняя выживаемость составила 14%, 10%, 0% соответственно. В соотношении полов мужчины встречаются в два раза чаще, при медиане возраста 58 лет. Представлена обычно генерализованной лимфаденопатией. Поражение костного мозга встречается в 5090% случаев, а желудочно-кишечного тракта – почти всегда. Медиана выживаемости – всего 3 года, а медиана времени до прогрессирования после СНОР-терапии – от 15 до 18 мес. К сожалению, эти данные недавно подтверждены анализом SWOG 8, результатом которого явилось утверждение того, что ЛЗМ не является индолентной, а пациенты с этим заболеванием являются кандидатами для проведения инновационной терапии. Несмотря на то, что у нас появилась возможность отличать эту лимфому от других, она сама по себе представляет спектр заболеваний, биологические характеристики которых в настоящее время пересматриваются в свете недавних достижений в молекулярном и генетическом исследованиях. Хотя детальный анализ молекулярных изменений, характерных для ЛЗМ, находится вне пределов этой статьи, ясно, что заболевание характеризуется молекулярными событиями, связанными с t(11:14)(q13;q32). Нарушения в p27 и p53, например, появляются одновременно, характеризуя вариант заболевания с наихудшим прогнозом 9, 10. Кроме этого, Rosenwald et al. 11 сообщили об использовании профиля экспрессии генов для установления молекулярного базиса стратификации подтипов ЛЗМ. Эти методы сфокусированы на развитии количественного подхода к выявлению особенностей патогенеза и выделению групп риска. Эти исследователи показали, что измерение клеточной пролиферации путем идентификации набора «указывающих на пролиферацию генов» дало возможность стратифицирования пациентов, в наибольшей мере по количеству циклина D1 mRNA и наличию или отсутствию cdk-ингибитора INK4aARF 12. На основании этих данных появилась возможность выявления потенциальных целей в каждой подгруппе больных для целенаправленного поиска новых целевых терапевтических агентов. По крайней мере, стратификация групп риска на генетической основе может дать и возможность совершения соответствующего для каждой подгруппы больных выбора нового терапевтического агента из уже существующих. Общепринятые стратегии лечения больных ЛЗМ. Так как ЛЗМ отличается наихудшей долговременной выживаемостью среди всех подтипов лимфом, лечение обычно назначается всем больным, хотя существует небольшая подгруппа пожилых больных, процесс у которых может соответствовать индолентным лимфомам, тем самым позволяя использовать подход «наблюдать и ждать». Обычно при выборе лечения следует решить 4 основных вопроса: 1) какая схема ПХТ может обеспечить наибольший шанс достижения длительной ремиссии; 2) необходим ли режим на основе антрациклина; 3) есть ли преимущества от применения высокодозовой терапии в первой ремиссии; 4) есть ли необходимость проведения какой-либо консолидирующей терапии по одной из двух схем: поддержка ритуксимабом, либо радиоиммунотерапия. Исследования в настоящее время как раз находятся в состоянии поиска ответов на эти вопросы. Основанные на антрациклине режимы являются краеугольным камнем терапии больных ЛЗМ, несмотря на противоречия во мнениях относительно эффективности самого антрациклинового компонента. Уровни полных ответов от 13% до 51% после стандартной СНОР-терапии сообщены многими исследователями8,13-17. Только одно рандомизированное исследование сравнивало СОР (n=37) с СНОР (n=26), не получив статистически значимого различия в частоте как полных (41% против 51%), так и частичных ремиссий (43% против 31%) при медиане общей выживаемости 32% и 37% и частоте рецидивов 73% и 67%. Teodorovic et al.14 провели небольшое рандомизированное исследование в рамках EORTC с 1985 по 1992 год. В этой работе 64 пациента были рандомизированы в четыре направления соответственно примененной схеме ПХТ: 1) Циклофосфан, доксорубицин, тенипозид, винкристин, блеомицин, преднизолон; 2) Pro-MACE-MOPP; 3) CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон); 4) CVP с годовой поддержкой интерфероном. Хотя уровни общих (83% и 52%) и полных (60% и 40%) ответов были лучше при применении более агрессивных режимов (1 и 2), медиана выживаемости составила 45 мес. для всех групп при отсутствии преимущества от лечения интерфероном. Добавление ритуксимаба к различным схемам ПХТ улучшают уровень общих ответов и, в отдельных случаях, даже общую выживаемость. Например, объединение ритуксимаба с режимом на основе аналога пурина, примененное у больных с ЛЗМ и ФЛ, проведено недавно Forstpointner et al. В рамках большого фазы III рандомизированного исследования проведено сравнение режимов FCM (флударабин, циклофосфан и митоксантрон) с FCM+ритуксимаб 18 . Для всей группы общий уровень ответов оказался 79% (полных - 33%) для получивших R-FCM и 58% (13% полных) - для FCM. Для подгруппы с ЛЗМ общий ответ был получен в 58% и 45% случаев соответственно. Таким образом, присоединение ритуксимаба предпочтительнее. Howard et al. 19 также объединили ритуксимаб с СНОР у больных с впервые установленной ЛЗМ. Из 40 набранных пациентов полные и полные неподтвержденные ремиссии составили 48% при 48% уровне частичных ремиссий, что соответствует эффективности самостоятельной СНОР-терапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 16 мес., опять же без значительной разницы между обеими ветвями. Интересно, что, хотя молекулярная ремиссия была достигнута у 9 из 25 больных (отсутствие PCR-определяемого BCL-1/IgH или клоновых продуктов IgH) в материале крови и костного мозга, безрецидивная выживаемость статистически не отличалась от больных с отсутствием молекулярной ремиссии (18,8 против 16,5 мес; P=0,51). В целом, в этих работах просматривается роль ритуксимаба в улучшении результатов терапии, однако более определенное его значение еще предстоит оценить в последующих рандомизированных исследованиях. Недавно много внимания к себе относительно терапии ЛЗМ привлекла схема HyperCVAD, хотя опубликовано лишь немного работ относительно эффективности этого режима20, 22. В одном из первых сообщений, Romaguera et al. 22 , представлены результаты его применения с последующим метотрексат/цитарабин у 25 больных старше 65 лет. Общий уровень ответов достиг 92% при 68% полных ремиссий. При медиане наблюдения 17 мес. свободная от прогрессирования выживаемость составила 15 мес. В дополнение к этим данным 23 , 92-м больным с медианой возраста 61 год была применена мабтера в дозе 375 мг/м2 за 24 часа до начала каждого из 6-и циклов ПХТ. У всех больных был получен ответ, у 91% - полный, трое больных умерли от осложнений терапии. Для больных моложе 65 лет безрецидивная выживаемость к 2-м годам оказалась 80% по сравнению с 50% у больных старше 65 лет. Khouri et al. 20, 21 исследовали пользу пересадки аутологичных стволовых клеток после Hyper CVAD - MTX/Ara-C. К 3-м годам общая и безрецидивная выживаемость составили 92% и 72% соответственно у нелеченных ранее больных, у леченных – гораздо хуже (25% и 17%). Основываясь на данных непродолжительного наблюдения, группа из MD Anderson Cancer Center сообщила, что добавление ритуксимаба к этому режиму дает приблизительно такие же результаты, что и консолидирующая ТАСК 21, 23. В настоящее время SWOG начинает пилотное исследование HyperCVAD с последующим MTX/Ara-C с ритуксимабом, предполагая набрать 50 больных. Ясно, что, какой бы агрессивной не была терапия, об излечении больных ЛЗМ говорить все еще не приходится. Надежда – на применение новых агентов, нацеленных на уникальные особенности биологии ЛЗМ. Новые агенты. В течение нескольких последних лет в ранних фазах клинических исследований тестировано сразу несколько новых агентов. У некоторых из них обнаружена обнадеживающая активность относительно ЛЗМ, что требует проведение следующих фаз исследований. В этой статье сообщено только о нескольких из новых средств. Ингибитор протеасомы: бортезомиб. Протеасома является компонентом системы внутриклеточной регуляции, ответственным за деградацию более 90% цитоплазматического протеина – механизм, названный «убиквитин-протеасомный». Первым шагом в деградации этих протеинов является высокорегулируемый и координированный каскад энзимных реакций, обеспечивающий полидоступность внутриклеточного протеина для деградации. Следующим большим компонентом является собственно протеасома. Сама по себе она состоит из двух отделов, один из которых назван как 20S-протеасома, второй – 19S-регулирующая единица. Вместе они образуют 26S-протеасому, содержащую разные протеазы, ответственные за деградацию белка на более мелкие фракции. Существует несколько теорий, касающихся потенциальных механизмов ингибирования деятельности протеасом, ведущего к гибели клетки или остановке ее роста. Ингибирование функции протеасом приводит к переизбытку некоторых регулирующих клеточный цикл белков, включая циклины и зависимые ингибиторы киназы p21 и p27 24 . Другой потенциально важный механизм – возможная прямая индукция апоптоза путем модулирования анти- и проапоптотических белков bax и bik 25, 26. В настоящее время наиболее интенсивно изучаются механизмы ингибирования NF-κB 27. Многими исследователями показано, что ингибирование протеасомы может блокировать активацию фактора транскрипции трансактивации (NF-κB) путем ингибирования деградации его естественного ингибитора IκB. В нормально функционирующих клетках NF-κB находится в неактивной форме и привязан к IκB. В опухолевых клетках, а также в стимулированных или находящихся под воздействием стресса, вызванного цитокинами, цитостатиками, вирусами, оксидантами или другими митогенными факторами, клетках, IκB фосфорилируется соответствующей киназой и затем убиквитируется, приводя к ее деградации и освобождению активного свободного NF-κB. В I фазе исследования бортезомиба у больных с распространенными гематологическими опухолями, у одного больного ЛЗМ, получившего значительную предшествовавшую терапию, была получена продолжительная частичная ремиссия 28. Далее, имеются сообщения по крайней мере о трех моноагентных исследованиях (фаза II). Первое из них было проведено нашей группой (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Были отобраны больные лимфомой из малых лимфоцитов/хроническим лимфолейкозом, ФЛ, маргинальной зоны, и ЛЗМ. Всем пациентам бортезомиб вводился в дозе 1,5 мг/м 2 в 1, 4, 8, 11-й дни. Были исследованы 11 больных ЛЗМ, у 6-и из которых была достигнута значительная частичная ремиссия, у 5 – стабилизация процесса. Из больных с частичной регрессией кратчайшая ремиссия длилась 6 мес., самая продолжительная – 19 мес. У последнего больного курсы терапии были повторены еще три раза с итогом – 27 мес. без рецидива по сравнению с 6 мес. после СНОР+R. Во втором исследовании (Goy et al. 30), построенным по такой же схеме, за исключением более широкого спектра критериев включения, лечение бортезомибом дало значительные результаты у 41% из 29 больных ЛЗМ. Дополнительно у 6 больных заболевание было стабилизировано. Хотя период наблюдения в обоих исследованиях был короток, все же средняя продолжительность сохранения ответа составила 6 мес., что соответствует результату проведения массивной ПХТ. Недавно свои результаты сообщила группа из Национального Института Рака Канады 31. Положительный результат был получен у 13 из 17 больных. В отличие от двух предыдущих исследований были применены меньшие дозы бортезомиба (1,3 мг/м 2). У одного больного была получена полная регрессия (костный мозг не оценен). В настоящее время на основании впечатляющих результатов фазы II проведенных исследований начата большая мультицентровая работа, целью которой является оценка уровня ответов на монотерапию бортезомибом. Терапия на основе талидомида. У талидомида, разработанного вначале 50-х годов как седативное средство, была обнаружена тератогенная активность при назначении беременным женщинам, что привело к запрещению его применения. Недавно препарат был возрожден в связи с обнаружением его активности при миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема 32. Препарат является иммуномодулятором, механизм действия которого на системные и солидные опухоли еще предстоит выяснить. В общем, предполагается наличие плеотропного эффекта на клетку, от антиангиогенного до противовоспалительного, предположительно путем воздействия на продукцию цитокинов. Одной из особенностей препарата, которой можно объяснить его эффективность при миеломе, является его способность изменять стромальное микроокружение костного мозга, что меняет сигнальные пути для деятельности плазматических клеток. Damai et al. 33 сообщили о двух больных ЛЗМ с предшествовавшей терапией цитостатиками в значительном объеме, у которых в результате применения талидомида была достигнута продолжительная (около года) частичная регрессия. Недавно Kaufmann et al. 34 начали фазу II исследования эффективности ритуксимаба по 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4-х недель совместно с талидомидом по 200 мг внутрь ежедневно с постепенным увеличением дозы до 400 мг к 15-му дню. Объективный ответ был получен у 13 больных (81%), с полным – у 5 (31%). Медиана продолжительности ремиссии составила 20,4 мес. с 3-х летней выживаемостью 75%. У не леченных ранее продолжительность ремиссии была больше. В целом режим переносился хорошо; наибольшие осложнения включали 2 случая тромбоэмболии и один - нейтропения 4 степени. На основании противоопухолевой эффективности талидомида новые исследования сосредоточены на синтезе структурно схожих с ним, но функционально отличных агентов. Эти новые вещества, известные как IMiDs, являются биодоступными при приеме внутрь и более безопасными, чем талидомид. Один из этих препаратов, ревлимид, в настоящее время прошел фазы I/II исследования при миеломе, показав меньшую, чем талидомид, токсичность (седативный, тромбоэмболитический, нейропатийный эффекты), значительно снизил уровень парапротеина у большинства больных. Начаты многочисленные исследования его эффективности в комбинации с ритуксимабом у больных миеломой (CALGB). Ясно, что группа IMiDs должна быть исследована у больных ЛЗМ, особенно в комбинации с ритуксимабом, цитостатиками и, возможно, бортезомибом. Другие перспективные агенты. Флавопиридол: новый агент, действие которого направлено на дисрегуляцию циклина. Получен из тропического растения. Является пан-ингибитором циклин-зависимой киназы (cdk) 33 . Является потенциальным ингибитором циклинов D1, D2, D3 и т.д., поэтому способен индуцировать апоптоз в комбинации с цитостатиками 36, 37. Недавно Kouroukis et al. 38 опубликовали результаты фазы II исследования флавопиридола у 30 больных ЛЗМ, у 11 из которых не было предшествовавшей терапии. Ответ был получен у 3 из 28 больных с медианой продолжительности эффекта 3 мес. (от 3 до 13 мес.). Хотя эти данные свидетельствуют об умеренной активности препарата, на основании данных, полученных при изучении его у больных солидными опухолями, можно заключить, что его эффективность возрастает при сочетанном применении с цитостатиками и другими агентами 35, 36. Пиксантрон (BBR 2778): антрациклины являются наиболее активными агентами относительно ВКДКЛ, отличаясь, однако, значительной кардиотоксичностью, особенно при кумулировании дозы. В преклинических исследованиях пиксантрона (аза-антраценидион) показана его более высокая относительно линий опухолевых клеток активность по сравнению с митоксантроном и доксорубицином, так же как и на мышиной модели 39, 40. Эти исследования показали более высокий терапевтический индекс при меньшей кардиотоксичности. В недавнем фазы II небольшом исследовании 33 леченных ранее больных с ВКДКЛ (n=24), ЛЗМ (n=7) и 2 больных с трансформировавшейся лимфомой 41 уровень общих ответов составил 27%. Из 7 больных ЛЗМ у одного достигнута полная ремиссия продолжительностью 15 мес. У 5 была получена регрессия в той или иной степени, оказавшаяся, к сожалению, непродолжительной. Хотя питоксантрон обладает небольшой активностью относительно ЛЗМ, его эффективность при агрессивных лимфомах более значительна. В этом контексте ясно, что определение некоторых биологических детерминант, таких, как глютатион-S-трансферазы (GST) и топоизомеразы IIα может помочь в отборе больных, у которых препарат обеспечит наибольшую эффективность. Недавно сообщено, что уровень топоIIα коррелирует с общей выживаемостью больных ЛЗМ 42. У больных с небольшим уровнем ее экспрессии (0 – 10%) медиана выживаемости составила 49 мес., при более высоком уровне – всего 17 мес. Мультивариантным Cox регрессивным анализом установлено, что уровень топоизомеразы является самостоятельным фактором прогноза у больных ЛЗМ, превышающим эффективность МПИ (IPI). В дополнение к этому, Griscelli et al. 43 сообщили, что уровень экспрессии GST у больных ЛЗМ был значительно выше, чем у больных ВКДКЛ и ФЛ. Интересно, что GST размещается в 11q13 и ко-усиливается циклин D1-геном в том же ампликоне, который, как считается, связан со значительной химиорезистентностью при ЛЗМ. Исходя из того, что эффект пиксантрона осуществляется через ингибирование топоизомеразы II путем двойного разрыва ДНК, интерпретирование этого факта в контексте молекулярных маркеров может позволить проводить индивидуальный отбор пациентов для применения того или иного терапевтического агента. Ингибитор m-TOR: фосфопротеиновая киназа, TOR(target of rapamycin), является важным компонентом звена, транслирующего белок. При митогенной стимуляции активация этих киназ ведет к пролиферации Т и В клеток. Действительно, повышение их активности у трансгенных мышей ведет к нарушению пролиферации Т-клеток с последующим развитием Т-клеточной лимфомы 44 – 46. Роль активации киназ описана на многих линиях клеток, включая клетки миеломы. Этот путь регуляции может быть очень важной детерминантой, объясняющей активность аналогов рапамицина против В и Т клеток. Witzig et al. 47 сообщили недавно результаты II фазы исследования аналога рапамицина CCI-779 у леченных ранее больных ЛЗМ. Они вводили по 200 мг в/в в 1, 8, 15 и 22 дня в каждый 4-х недельный период. Было оценено 18 больных с общим уровнем ответов 44% (1 – с полной регрессией). Хотя исследование в настоящее время продолжается, уже можно сделать вывод, что имеет смысл продолжить изучение этого агента. Дальнейшие направления. Прогресс в медицинской онкологии характеризуется постоянным процессом получения дополнительных преимуществ (подчас очень малых) по сравнению с прошлым. Панель новых целей и агентов, поражающих эти цели, легли в основу платформы разработки новых препаратов, способных поразить цели, различные при разных опухолевых процесссах. Остается использовать существующие преклинические модели для оценки перспективности их комбинации друг с другом с надеждой повысить чувствительность опухолевых клеток к цитостатической терапии. Неотъемлемой частью этого должно быть уяснение расписания введения препаратов. Литература: I. Treatment of Advanced Stage, Diffuse Large B Cell Lymphoma 1. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;328:1002–1006. 2. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International NonHodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987–994. 3. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:1937–1947. 4. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al. Prediction of survival in diffuse large-Bcell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med. 2004;350:1828– 1837. 5. Shipp MA, Ross KN, Tamayo P, et al. Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning. Nat Med. 2002;8:68–74. 6. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235–242. 7. Haberman TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Phase III trial of rituximab-CHOP vs. CHOP with a second randomization to maintenance rituximab or observation in patients 60 years of age and older with diffuse large B cell lymphoma. Blood. 2003;102:6a. 8. Pfreundschuh MG, Trumper L, Ma D, et al. Randomized intergroup trial of first line treatment for patients < = 60 years with diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma with a CHOP-like regimen with or without the anti-CD20 antibody rituximab - early stopping after the first interim analysis. Proc ASCO; 2004:556a. 9. Blayney DW, LeBlanc ML, Grogan T, et al. Dose-intense chemotherapy every 2 weeks with dose-intense cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone may improve survival in intermediate- and high-grade lymphoma: a phase II study of the Southwest Oncology Group (SWOG 9349). J Clin Oncol. 2003;21:2466–2473. 10. Pfreundschuh M, Truemper L, Kloess M, et al. 2-weekly vx. 3-weekly CHOP with and without etoposide for patients > 60 years of age with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL): Results of the completed NHL-B-2 trial of the DSHNHL. Ann Oncol. 2002;13 (supp 2). 11. Wilson WH, Grossbard ML, Pittaluga S, et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas: a pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood. 2002;99:2685–2693. 12. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al. International consensus conference on highdose therapy with hematopoietic stem cell transplantation in aggressive non-Hodgkin’s lymphomas: Report of the jury. J Clin Oncol. 1999;17:423–429. 13. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood. 1998;92:1927–1932. 14. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive nonHodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333:1540–1545. II. Limited Stage Lymphoma: Treatment for Aggressive Histologies 1. Miller TP, Jones SE. Chemotherapy of localized histiocytic lymphoma. Lancet. 1979;1:358–360. 2. Cabanillas F, Bodey GP, Freireich EJ. Management with chemotherapy only of stage I and II malignant lymphoma of aggressive histologic types. Cancer. 1980;46:2356–2359. 3. Connors JM, Klimo P, Fairey RN, Voss N. Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for limited-stage, histologically aggressive lymphoma. Ann Intern Med. 1987;107:25–30. 4. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone compared to chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade nonHodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1998;339:21–26. 5. Fisher RI, DeVita VT, Johnson BL, et al. Prognostic factors for advanced diffuse histiocytic lymphoma following treatment with combination chemotherapy. Am J Med 1997;63:177–182. 6. Reyes F, Lepage E, Munck JN, et al. Superiority of chemotherapy alone with the ACVBP regimen over treatment with three cycles of CHOP plus radiotherapy in low risk localized aggressive lymphoma: the LNH93-1 GELA study [abstract]. Blood. 2002;100:93a. 7. Miller TP, LeBlanc M, Spier C, et al. CHOP alone compare to CHOP plus radiotherapy for early state aggressive non-Hodgkin’s lymphomas: update of the Southwest Oncology Group (SWOG) randomized trial [abstract]. Blood. 2001;98:724a. 8. Shipp M for The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;329:987–994. 9. Shenkier TN, Voss N, Fairey R, et al. Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency. J Clin Oncol. 2001;20:197–204. 10. Fillet G, Bonnet C, Mounier N, et al. Radiotherapy is unnecessary in elderly patients with localized aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Results of the GELA LNH 93-4 study. Blood. 2003;100:92a. 11. Horning SJ, Weller E, Kyung Mann K, et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group study 1484. J Clin Oncol. 2004;22:3032–3038. 12. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:235–242. 13. Sehn LH, Donaldson J, Chanabhal M, et al. Introduction of combined CHOP-rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma (DLBC) in British Columbia (BC) [abstract]. Blood. 2003;102:29a. III. Emerging New Strategies in the Treatment of Mantle Cell Lymphoma 1. Weisenburger DD, Kim H, Rappaport H. Mantle-zone lymphoma: a follicular variant of intermediate lymphocytic lymphoma. Cancer. 1982;49:1429–1438. 2. Palutke M, Eisenberg L, Mirchandani I, et al. Malignant lymphoma of small cleaved lymphocytes of the follicular mantle zone. Blood. 1982;59:317–312. 3. Weisenburger DD, Armitage JO. Mantle cell lymphoma—an entity comes of age. Blood. 1996;87:4483–4494. 4. Raffeld M, Jaffe ES: bcl-1, t(11;14), and mantle cell-derived lymphomas. Blood. 1991;78:259–263. 5. Banks PM, Chan J, Cleary ML, et al. Mantle cell lymphoma. A proposal for unification of morphologic, immunologic, and molecular data. Am J Surg Pathol. 1992;16:637–640. 6. Barista I, Romaguera JE, Cabanillas F: Mantle-cell lymphoma. Lancet Oncol. 2001;2:141–148. 7. Duggan MJ, Weisenburger DD, Ye YL, et al. Mantle zone lymphoma. A clinicopathologic study of 22 cases. Cancer. 1990;66:522–529. 8. Fisher RI, Dahlberg S, Nathwani BN, et al. A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: mantle cell lymphoma and marginal zone lymphoma (including the mucosaassociated lymphoid tissue and monocytoid B-cell subcategories): a Southwest Oncology Group study. Blood. 1995;85:1075–1082. 9. Chiarle R, Budel LM, Skolnik J, et al. Increased proteasome degradation of cyclindependent kinase inhibitor p27 is associated with a decreased overall survival in mantle cell lymphoma. Blood. 2000;95:619–626. 10. Louie DC, Offit K, Jaslow R, et al. p53 overexpression as a marker of poor prognosis in mantle cell lymphomas with t(11;14)(q13;q32). Blood. 1995;86:2892–2899. 11. Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, et al. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell. 2003;3:185–197. 12. Bertoni F, Zucca E, Cotter FE: Molecular basis of mantle cell lymphoma. Br J Haematol. 2004;124:130–140. 13. Meusers P, Engelhard M, Bartels H, et al. Multicentre randomized therapeutic trial for advanced centrocytic lymphoma: anthracycline does not improve the prognosis. Hematol Oncol. 1989;7:365–380. 14. Teodorovic I, Pittaluga S, Kluin-Nelemans JC, et al. Efficacy of four different regimens in 64 mantle-cell lymphoma cases: clinicopathologic comparison with 498 other nonHodgkin’s lymphoma subtypes. European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol. 1995;13:2819–2826. 15. Hiddemann W, Unterhalt M, Herrmann R, et al. Mantle-cell lymphomas have more widespread disease and a slower response to chemotherapy compared with follicle-center lymphomas: results of a prospective comparative analysis of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 1998;16:1922–1930 16. Zucca E, Roggero E, Pinotti G, et al. Patterns of survival in mantle cell lymphoma. Ann Oncol. 1995;6:257–262. 17. Bosch F, Lopez-Guillermo A, Campo E, et al. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognostic factors. Cancer. 1998;82:567–575. 18. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared to FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas—results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood. 2004 Jul 29. [Epub ahead of print] 19. Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol. 2002;20:1288–1294. 20. Khouri IF, Romaguera J, Kantarjian H, et al. Hyper-CVAD and high-dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1998;16:3803–3809. 21. Khouri IF, Saliba RM, Okoroji GJ, Acholonu SA, Champlin RE. Long-term follow-up of autologous stem cell transplanation in first remission in patients with diffuse mantle cell lymphoma. Cancer. 2003;98:2630–2635. 22. Romaguera JE, Khouri IF, Kantarjian HM, et al. Untreated aggressive mantle cell lymphoma: results with intensive chemotherapy without stem cell transplant in elderly patients. Leuk Lymphoma. 2000;39:77–85. 23. Romaguera J, Cabanillas F, Dang NH, Goy A, Hagemeister FB, Fayad L. Mantle cell lymphoma (MCL)—high rates of complete remission (CR) and prolonged failure-free survival (FFS) with Rituxan-HyperCVAD (R-HCVAD) without stem cell transplant (SCT) [abstract]. Blood. 2001;98:726a. 24. Pagano M, Tam SW, Theodoras AM, et al. Role of the ubiquitin-proteasome pathway in regulating abundance of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. Science. 1995;269:682–685. 25. Marshansky V, Wang X, Bertrand R, et al. Proteasomes modulate balance among proapoptotic and antiapoptotic Bcl-2 family members and compromise functioning of the electron transport chain in leukemic cells. J Immunol. 2001;166:3130–3142. 26. Ling YH, Liebes L, Ng B, et al. PS-341, a novel proteasome inhibitor, induces Bcl-2 phosphorylation and cleavage in association with G2-M phase arrest and apoptosis. Mol Cancer Ther. 2002;1:841–849. 27. Palombella VJ, Conner EM, Fuseler JW, et al. Role of the proteasome and NF-kappaB in streptococcal cell wall-induced polyarthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:15671– 15676. 28. Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2002;20:4420–4427. 29. O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C, et al. Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma and mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. In press. 30. Goy A, Younes A, McLaughlin P, et al. Update on a phase (ph) 2 study of bortezomib in patients (pts) with relapsed or refractory indolent or aggressive non-Hodgkin’s lymphomas (NHL) [abstract]. Proc ASCO. 2004;23:#6581. 31. Assouline S, Belch, A., Sehn, L., et al. A phase II study of bortezomib in patients with mantle cell lymphoma [abstract]. Blood. 2003;102:#3358. 32. Coleman M, Leonard J, Lyons L, et al. Treatment of Waldenstrom’s macroglobulinemia with clarithromycin, low-dose thalidomide, and dexamethasone. Semin Oncol. 2003;30:270–274. 33. Damaj G, Lefrere F, Delarue R, et al. Thalidomide therapy induces response in relapsed mantle cell lymphoma. Leukemia. 2003;17:1914–1915. 34. Kaufmann H, Raderer M, Woehrer S, et al. Anti-tumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood. 2004. 35. Kaur G, Stetler-Stevenson M, Sebers S, et al. Growth inhibition with reversible cell cycle arrest of carcinoma cells by flavone L86-8275. J Natl Cancer Inst. 1992;84:1736–1740. 36. Motwani M, Jung C, Sirotnak FM, et al. Augmentation of apoptosis and tumor regression by flavopiridol in the presence of CPT-11 in Hct116 colon cancer monolayers and xenografts. Clin Cancer Res. 2001;7:4209–4219 37. Motwani M, Rizzo C, Sirotnak F, et al. Flavopiridol enhances the effect of docetaxel in vitro and in vivo in human gastric cancer cells. Mol Cancer Ther. 2003;2:549–555. 38. Kouroukis CT, Belch A, Crump M, et al. Flavopiridol in untreated or relapsed mantlecell lymphoma: results of a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2003;21:1740–1745. 39. Beggiolin G, Crippa L, Menta E, et al. Bbr 2778, an aza-anthracenedione endowed with preclinical anticancer activity and lack of delayed cardiotoxicity. Tumori. 2001;87:407– 416. 40. Bertazzoli C, Bellini O, Magrini U, et al. Quantitative experimental evaluation of adriamycin cardiotoxicity in the mouse. Cancer Treat Rep. 1979;63:1877–1883 41. Borchmann P, Morschhauser F, Parry A, et al. Phase-II study of the new azaanthracenedione, BBR 2778, in patients with relapsed aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Haematologica. 2003;88:888–894. 42. Schrader C, Meusers P, Brittinger G, et al. Topoisomerase IIalpha expression in mantle cell lymphoma: a marker of cell proliferation and a prognostic factor for clinical outcome. Leukemia. 2004;18:1200–1206. 43. Bennaceur-Griscelli A, Bosq J, Koscielny S, et al. High level of glutathione-S-transferase pi expression in mantle cell lymphomas. Clin Cancer Res. 2004;10:3029–3034. 44. Podsypanina K, Lee RT, Politis C, et al. An inhibitor of mTOR reduces neoplasia and normalizes p70/S6 kinase activity in Pten+/– mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10320–10325. 45. Cantley LC: The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002;296:1655–1657. 46. Sekulic A, Hudson CC, Homme JL, et al. A direct linkage between the phosphoinositide 3-kinase-AKT signaling pathway and the mammalian target of rapamycin in mitogenstimulated and transformed cells. Cancer Res. 2000;60:3504–3513 47. Witzig T, Geyer S, Salim M, et al. A phase II trial of the rapamycin analog CCI-779 in previously treated mantle cell Non-hodgkin’s lymphoma: interim analysis of 18 patients [abstract]. Blood. 2003;102:#2374.