Терапия с внутриопухолевым применением препарата омелы
advertisement
Терапия с внутриопухолевым применением препарата омелы (Viscum album L.) для пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы: Ретроспективный анализ Friedmann Schad, Jan Axtner, Dirk Buchwald, Antje Happe, Stephan Popp, Matthias Kroez и Harald Mattes; IntergrCancer Ther опубликовано онлайн 19 декабря 2013 г. Реферат Рак поджелудочной железы остается одной из основных причин случаев смерти, связанных с раковыми заболеваниями. Внутриопухолевое применение противораковых агентов обсуждается как перспективный метод лечения твердых опухолей, таких как рак поджелудочной железы. Эндоскопическое применение ультразвука дает хорошую возможность для обследования и лечения поджелудочной железы. Европейская омела (Viscum album L.) является фитотерапевтическим средством, часто применяемым в Центральной Европе в области комплексной онкологии. Ее применение в качестве дополнительного средства имеет целью индуцировать иммуностимуляцию и противоопухолевые эффекты, а также облегчить побочные эффекты химиотерапии. Внутриопухолевое применение омелы вызывало локальную реакцию опухоли при различных видах рака. Такое нестандартное применение требует тщательной валидации в плане безопасности и полезности. Здесь мы сообщаем данные о 39 пациентах с прогрессирующим неоперабельным раком поджелудочной железы, которые получили в общей сложности 223 внутриопухолевые дозы препарата омелы, либо с помощью эндоскопической ультрасонографии, либо в условиях трансабдоминального ультразвукового контроля. О какихлибо тяжелых побочных эффектах, связанных с этой процедурой, не сообщается. Неблагоприятные реакции на лекарство представляли собой главным образом повышение температуры или жар в 11 % и 14 % случаев его применения, соответственно. Другие неблагоприятные реакции на лекарство, такие как боль или тошнота, имели место в менее чем 7% случаев применения. Тяжелых неблагоприятных реакций на лекарство зарегистрировано не было. Пациенты получали стандартную химиотерапию первого и второго уровня, подвергались адекватным паллиативным хирургическим вмешательствам, а также получали дополнительно препараты омелы: подкожно и отчасти внутривенно. Средний период выживания для всех пациентов составил 11 месяцев: 11.8 и 8.3 месяца для стадий II и IV, соответственно. Из-за многомодальности терапевтического подхода и отсутствия контрольной группы эффект от внутриопухолевого применения препарата омелы остается неясным. Ретроспективный анализ дает основания полагать, что внутривенное применение омелы может способствовать продлению периода выживания пациентов, страдающих раком поджелудочной железы. В заключение следует сказать, что это применение является легко осуществимым и безопасным, а его эффективность должна быть оценена путем проведения рандомизированного контролируемого испытания. Ключевые слова: Рак поджелудочной железы, внутриопухолевый, терапия омелой, Viscum album, эндоскопическая ультрасонография. Введение Аденокарцинома протоков поджелудочной железы имеет не благоприятний прогноз. Хотя по частоте случаев рака он занимает 10-е место, по частоте смертельных случаев по причине рака в Германии и США он находится где-то на 4-6 местах 1,2. Из-за отсутствия симптомов он остается не обнаруженным, и более 80 % пациентов при постановке диагноза показывают наличие неоперабельной опухоли или распространение метастаз 1. Единственным способом лечения, который потенциально может привести к выздоровлению, является резекция, однако даже у тех пациентов, у которых она возможна, 5-летний период выживания встречается у менее чем 20 % пациентов - по данным, полученным в многоцентровых исследованиях, и у менее чем 5 % – в когортах пациентов, находящихся под наблюдением 3. Общий процент выживания у пациентов всех стадий составляет менее 2 % по истечении 5 лет 3,4. Для неоперабельных опухолей в 1997 году стандартом стало применение монотерапии гемцитабином, поскольку он показал себя лучше 5-фторурацила по показателям клинической пользы, а также по общему медианному периоду выживания и проценту 1-годичного выживания 5.Тестированию подвергались многие комбинации гемцитабина с другими терапевтическими агентами, однако никакого существенного увеличения общего периода выживания по сравнению с монотерапией гемцитабином достигнуто не было 6. Недавние исследования, где применялся гемцитабин в сочетании с эрлотинибом – ингибитором рецептора фактора роста эпидермы 7, или ФОЛФИРИНОКСОМ 8, показали значительное увеличение медианного периода выживания, доли пациентов, реагирующих на лечение, а также периода без прогрессирования заболевания, по сравнению с монотерапией гемцитабином. Успех гемцитабина и эрлотиниба все еще тщательно оценивается экспертными комиссиями 9, а роль этого сочетания в случаях применения для пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы подвергается сомнению в международных директивах 10. Хотя имеет место повышение токсичности с неблагоприятными реакциями на лекарство степени 3/4, ФОЛФИРИНОКС был принят в качестве лечебного средства первого уровня для пациентов с хорошими показателями моложе 75 лет 11,12. Аденокарцинома протоков поджелудочной железы показывает раннее локальное распространение за пределы анатомических размеров органа, а также лимфогенные и нейрогенные местастазы 3. Среди клеток редкие опухолевые фибробласты (звездчатые клетки) имеют преимущественно стромальный тип 3, и образуют плотную стромальную ткань из-за сильной десмопластической реакции 14. Эта строма представляет собой участок ткани, который участвует в формировании рака, образовании опухоли, ее прогрессировании, инвазии и метастазе. Возникающая слабая вакуолизация может являться одной из причин того, что системные виды терапии дают ограниченный эффект 15. Вследствие этого давно высказывались предположения, что внутриопухолевое введение химиотерапевтических агентов могло бы стать перспективным методом для лечения прогрессирующего рака поджелудочной железы 16. Теоретической целью было достижение высоких локальных концентраций терапевтических агентов при сведении к минимуму системных побочных эффектов17. Осуществимость локального применения различных агентов была доказана в моделях на мышах18. Реакция опухоли описывалась после внутриопухолевой химиотерапии18. При внутриопухолевом введении меченых антител наблюдались лучшие результаты в достижении клетки-мишени 20,21, а после применения к генетически трансформированным линиям раковых клеток были продемонстрированы противоопухолевые эффекты или более высокая чувствительность к химиотерапии 22-26. Наблюдались также иммунизация после вакцинации дендритными клетками, содержащими опухолевую РНК 27, 28, а также увеличение периода выживания после вакцинации с химиотерапией 29. Кроме этого, были проведены успешные исследования на животных (морских свинках), в которых химиотерапевтические агенты вводились внутриопухолево с помощью эндоскопической ультрасонографии 30,31. С 2000 года предпринимались попытки применения эндоскопической ультрасонографии для выполнения тонкоигольных инъекций биологических противоопухолевых агентов человеку 32. В нескольких клинических исследованиях в фазах I и II тестировалось внутриопухолевое применение противораковых агентов для пациентов с прогрессирующей карциномой поджелудочной железы с использованием эндоскопической ультрасонографии для чрескожного трансабдоминального или чресжелудочного доступа, и были показаны осуществимость таких процедур и приемлемый профиль их безопасности 16,17,33-37. В исследовании, выполненном Matthes et al.,в котором 14 пациентов, страдающих раком поджелудочной железы, получали внутриопухолевую терапию омелой, была продемонстрирована клиническая польза, выражавшаяся в регрессии опухоли (57 %), стабилизации болезни (36 %) и проценте выживания за 1-годичный период (36 %), при общей хорошей переносимости лечения 38. В качестве следующего шага в этом ретроспективном исследовании мы проанализировали данные по всем пациентам с неоперабельной или метастазирующей карциномой поджелудочной железы, проходившим лечение в больнице Havelhoehe в Берлине (Германия), или находящимся под наблюдением в амбулаторном лечебном центре, которые получали лечение препаратом омелы при внутриопухолевом введении. Мы документально регистрировали все виды применявшейся терапии и анализировали выживаемость пациентов. Целью этого исследования была оценка эффекта терапии омелой при внутриопухолевом введении и наблюдение за возможными неблагоприятными реакциями на лекарство. Методы С 2004 по 2011 годы данные по наблюдению за всеми пациентами отделения гастроэнтерологии больницы Havelhoehe (Берлин, Германия), которым был поставлен диагноз карцинома поджелудочной железы, и которые дали согласие на проведение внутриопухолевой терапии омелой, регистрировались в Network Oncology 39. Все связанные с опухолями данные в отношении диагностики и лечения регистрировались с особым акцентированием применения экстрактов омелы. Указывались также традиционные виды терапии, а также любые неблагоприятные явления, документально отраженные в историях болезни пациентов. Внутриопухолевое введение препаратов омелы выполнялось либо трансабдоминально, либо чресжелудочно/трансдуоденально с применением тонкоигольной техники, направляемой с помощью эндоскопической ультрасонографии. В то время как пациент находился под седативным действием пропофола, опухоль визуализировалась сонографически, и вблизи дальней границы опухоли помещалась игла Chiba (20 G). Препарат омелы вводился фракциями, передвигая иглу к ближней границе опухоли; когда игла вынималась, то вводился 0.9 % NaCl – во избежание обратного истечения препарата омелы из пункционного канала, чтобы уменьшить раздражение брюшины. Каждый раз опухоль подвергалась инъекциям 1-3 раза. По возможности в начале терапии применялась фаза индукции, состоящая из трех инъекций с увеличивающимися дозировками, начиная с 20 мг для препарата Abnoba и 50-100 мг для препарата Helixor. Каждые 2-3 дня, в зависимости от состояния пациента, находящегося в стационаре, дозировка препарата омелы повышалась. Повышение дозировок составляло 20-40 мг (Abnoba) или 100-200 мг (Helixor) – вплоть до максимальной дозировки примерно 160 мг (Abnoba) или 1400 мг (Helixor). В зависимости от схемы химиотерапии, все дальнейшие инъекции омелы вводились вперемежку с химиотерапией, с интервалами в 4 недели или более, в соответствии с директивами S3 – применение седативных средств в желудочно-кишечной эндоскопии 41. Во время этой процедуры проводилось наблюдение за кровяным давлением, частотой пульса и насыщением кислородом, а также накладывалась рутинная кислородная носовая маска при скорости течения кислорода1.5-3.1 л/мин. После процедуры за пациентом велось наблюдение в течение как минимум 2 часов. Если требовалось, до или после процедуры пациентам давали обезболивающие (пиритрамид3.25 – 7.5 мг) или противорвотные (например метоклопрамид 10-20 мг). Последующие анализы и графики выполнялись в R (версия 2.14.1, R Development Core team, 2011). Процент неблагоприятных явлений вычислялся как число таких событий, деленное на общее число инъекций препарата. Мы вычисляли оценки Каплана-Мейера для всей популяции пациентов и для подгрупп UICC на стадиях III и IV, используя функцию survfit, введенную в пакет выживаемости (версия 2.37-2); 95 %-ные доверительные интервалы (CI) вычислялись на логарифмической основе (выживаемость). Таблица I Стадии UICC при первом диагнозе и оценки Каплана-Мейера а Количество пациентов Количество событий Медианное 95 %-ный доверительный интервал значение Нижний предел Верхний предел (месяцы) Всего 39 34 11.0 7.8 16.1 UICC II 3 3 63.1 15.6 UICC III 10 8 11.8 8.2 22.8 UICC IV 24 21 8.3 6.4 15.2 а Приводится количество пациентов, количество случаев смерти (событий), медианные значения общей выживаемости, а также нижний и верхний пределы доверительного интервала. Результаты Регистрировались данные для 39 пациентов (17 женщин и 22 мужчины), которые получали внутриопухолевую терапию омелой в период с 2004 по 2011 годы. Медианный возраст при первом диагнозе составил 61 год (у женщин 64 года, у мужчин 61 год). Минимальный возраст был 39 лет, а максимальный – 85 лет. В Таблице 1 приводятся документально зарегистрированные стадии UICC пациентов при первом диагнозе. Традиционные виды терапии Трое из пациентов на стадии UICC II в качестве первичной резекции опухоли были подвергнуты панкреатодуоденэктомии с сохранением пилоруса. Впервые внутриопухолевое введение экстрактов омелы было выполнено у этих пациентов после того, как у них появился неоперабельный рецидив. Прочие хирургические вмешательства, выполнявшиеся в 13 случаях, представляли собой различные виды лапаротомии в диагностических или исследовательских целях. Четырнадцать пациентов были снабжены системой входа, а одному пациенту был имплантирован шунт Денвера. Девять пациентов подвергались паллиативной хирургии следующих видов: чрескожная эндоскопическая гастростомическая трубка, чрескожная эндоскопическая гастростомическая трубка и гастростомия, билиодигестивный анастомоз, задняя гастроэнтеростомия удалением нервного узла, продольная лапаротомия срединной артерии и двухсторонняя аднексэктомия, частичная резекция подвздошной кишки с илеоилеостомией, асцендо-трансверсостомия, и илеоцекальная резекция 1 м подвздошной кишки. Два пациента получали радиационную терапию из-за костных метастаз. В общей сложности, 33 пациента получали химиотерапию первого уровня; 10 получали второй уровень, а один – третий уровень. Тридцать пациентов получали монотерапию гемцитабином; 11 имели комбинированный лечебный режим, включавший 2 и более химиотерапевтических средств (Таблица 2). Терапия омелой Тридцать один пациент получал лечение препаратом омелы Helixor, 30 - препаратом Abnoba VISCUM, 9 - препаратом Iscador и 2 – препаратом Iscucin. Внутриопухолевое введение препарата Helixor выполнялось 26 пациентам, Abnoba VISCUM – 18 пациентам, а Iscucin – одному. В общей сложности было выполнено 223 внутриопухолевые инъекции, среди которых в 139 случаях вводился Helixor, в 89 случаях - Abnoba VISCUM, и в 3 – Iscucin (Таблица 3). Двадцати пациентам вводился внутриопухолево исключительно Helixor Mali, в то время как 13 пациентов получали исключительно Abnoba VISCUM. В дополнение к внутривоопухолевой терапии, 32 пациента получали подкожные, а 21 пациент – внутривенные сопроводительные инъекции омелы. Безопасность и осложнения, имевшие место во время внутриопухолевого применения омелы Наиболее часто наблюдавшимся побочным явлением была повышенная температура тела (≤ 38 °С). У 23 пациентов наблюдались неблагоприятные реакции на лекарство, включая жар (> 38 °С), боли, тошнота, общее раздражение кожи, изменения в числе кровяных клеток, проблемы с кровообращением и головные боли (Таблица 4). Во время выполнения 223 инъекций были описаны 6 случаев осложений, связанных с процедурой, и 2 случая ошибки при выполнении процедуры. Связанные с процедурой осложнения представляли собой «плохая видимость», «воздух в брюшной полости» или «кишка на линии пункции». Ошибками при выполнении были: 1 инъекция в перитуморальный венозный конгломерат и 1 – в стенку двенадцатиперстной кишки. В обоих случаях произошло спонтанное заживление, без какихлибо дальнейших клинических последствий. Данные о применении обезболивающих средств при первом диагнозе имелись только для 23 пациентов при поступлении в стационар. Стадии UICC и выживаемость Медианный период выживания вычислялся для всех пациентов, а также в зависимости от стадии UICC (Таблица 1). Медианный период выживания для всех пациентов составил 11 месяцев (95 % CI: 7.8; 16.1). На Рисунке 1А показаны периоды выживания для пациентов на всех стадиях, а на Рисунке 1В показаны периоды выживания пациентов для стадий UICC III и IV. Медианные периоды выживания пациентов на стадиях III и IV составили 11.8 месяцев (95 % CI:8.2, 22.8) и 8.3 месяца (95 % CI: 6.4, 15.2), соответственно, однако они не были значимо различными (логарифмический ранговый критерий, χ2 = 0.8, df = 1, P=.379). Одногодичного периода выживания достигали 42 % всех пациентов, или 27 % и 33 % пациентов на стадиях UICC III и IV, соответственно. Обсуждение В этом ретроспективном исследовании мы представляем данные о 39 пациентах с прогрессирующей, не подлежащей резекции карциномой поджелудочной железы, которые получали внутриопухолевые препаратов омелы. Кроме этого, пациенты получали системную терапию омелой и стандартную химиотерапию. Таблица 2. Частота и количество циклов химиотерапии. Химиотерапевтический агент Гемцитабин 5-Фторурацил Эрлотиниб Оксалиплатин Митоксантрон Гемцитабин+ эрлотиниб Гемцитабин+ оксалиплатин Гемцитабин+цисплатин 5-Фторурацил+ оксалиплатин Паклитаксел+ цисплатин Гемцитабин+5фторурацил+ цисплатин +Фолиновая кислота 19 1 21 Абсолютная частота 323 20 1 3 1 23 Количество пациентов 30 6 1 2 1 3 Медиана 10.8 1.5 1 1.5 1 6 1 1 1 4 21 1 6 4 2 1 1 1 1 1 1 Количество циклов Среднее SD Мин 8.5 11.4 1 3.3 3.6 1 Макс 51 10 1.5 0.7 1 2 7.7 4.7 4 13 3.5 4.3 1 12 Таблица 3. Количество внутриопухолевых инъекций и информация о дозировках. Количество инъекций а Средн. Helixor 139 525 Abnoba 81 69 а Iscucin n = 3; всего n= 223. SD 264 39 Дозировка, мг Медиан. Мин 500 50 60 20 Макс 1400 160 Средн. 2806 319 Суммарная доза, мг SD Мин 2558 100 335 40 Макс 8400 1210 Таблица 4. Частота неблагоприятных реакций на лекарство, наблюдавшихся на протяжении внтуриопухолевой терапии омелой. Температура > 38 °С Температура < 38 °С Боль Тошнота Общее раздражение кожи Кровяное давление/проблемы с кровообращением Изменение числа кровяных клеток Головные боли Количество пациентов 12 22 7 6 3 2 Общая частота 24 31 14 14 3 2 Относительная доля на одну инъекцию 0.107 0.138 0.063 0.063 0.013 0.009 Средняя частота на одного пациента 2 1 2 2 1 1 3 1 3 1 0.013 0.004 1 1 В странах, где говорят по-немецки, очень распространено применение дополнительных или альтернативных лекарственных средств 41,42, и наиболее часто предписываемыми препаратами являются экстракты европейской омелы (Viscum album L.) 43-48. Обзор способа действия экстрактов омелы был дан в работе Bar-Sela 49, и хорошо подытожен Zaenker’ом с сотр. 50. In vitro он показал противоопухолевые эффекты, такие как индукция апоптоза 44-48,51, ингибирование размножения клеток 47,48-52, усиление противоракового действия TNF-альфа 53-54, активация иммунокомпетентных клеток 54-57, снижение ангиогенеза 50-53, а также удерживание химиотерапевтических агентов в раковых клетках за счет модулирования переноса веществ, отравляющих клетки 58. В то время как при системной терапии омелой первоочередной целью является стимулирование иммунной системы, при внутриопухолевом применении основной упор делается на локальный цитотоксический эффект. Противораковая активность при ксенотрансплантированном раке поджелудочной железы человека была впервые продемонстрирована на мышиной модели после внутриопухолевой инъекции богатого лектинами экстракта омелы, что приводило к частичной или полной ремиссии в трех четвертях случаев 59. Имеются сообщения об уменьшении опухоли после внутриопухолевого введения препаратов омелы у пациентов с карциномами различного вида 60-64. Были документально зарегистрированы случаи даже полной ремиссии пациентов, больных раком различной локализации 65-68. Рисунок 1. Оценки выживаемости по Каплану-Мейеру для (А) всех пациентов и (В) – для пациентов на UICC стадиях III и IV. Вертикальные линии указывают медианные периоды выживания. В отчете о первоначальном исследовании, в котором было документально зарегистрировано внутриопухолевое применение омелы у 14 пациентов больных раком поджелудочной железы 38, сообщается о реакции опухоли на лечение в 57 % случаев, а также о локальном сдерживании опухоли в 93 % случаев. В данном исследовании мы не имели достаточной информации о проценте случаев локальной реакции на лечение, использование которого в качестве итогового параметра применительно к некоторым опухолям, таким как карцинома поджелудочной железы 69 , подвергалось сомнению по причине их раннего локального распространения. Кроме этого, на чувствительность и специфичность ультразвуковой и компьютерной томографии при локальном лечении могут сильно влиять само введение лекарства, отек и воспаление 70. Следовательно, измерение локальной реакции опухоли на лечение является сложным делом 71, и оно может недостоверно отражать степень противоракового эффекта лечения 35. Поскольку внутриопухолевое применение экстрактов омелы не входит в число официально рекомендуемых, вопросы безопасности являются принципиально важными. Среди 223 инъекций имели место две ошибочные трансабдоминальные пункции: 1 в двенадцатиперстную кишку, что вызвало боль после процедуры, и 1 – в околоопухолевый венозный конгломерат. Оба эти случая разрешились спонтанно и не имели дальнейших клинических последствий. Трудности, связанные с выполнением процедуры, были описаны в 2.7 % случаев, но с ними удалось справиться. Хотя у Hecht’a et al. 35 имели место две перфорации в дуоденальную луковицу из-за жесткости эндоскопа, и перфораций не происходило после того, как был изменена методика, и стали выполняться трансжелудочные инъекции, мы не вносили изменений в методику процедур эндосонографического наведения. Они также сообщали о 2 (из 21) случаях сепсиса, имевших место до того, как стали применять оральный прием антибиотиков в профилактических целях. У нас не было ни одного случая сепсиса - без какихлибо профилактических антибиотиков. Кроме этого, не наблюдалось случаев панкреатита, связанного с этой процедурой, и не было нагноений в месте иньекции. В исследовании в фазах I/II с участием 37 пациентов в опухоль эндоскопически или трансабдоминально вводился аденовектор с нарушенной репликативной функцией, содержащий TNF-альфа ген человека, регулируемый радиационно-индуцируемым промотором (TNFerade) 37. В дополнение к непрерывным инфузиям 5-фторурацила и радиации, пациенты еженедельно получали лекарство внутриопухолево на протяжении 5-недельного периода, при этом за один сеанс лечения выполнялось до 4 инъекций. Данные, полученные в группе, где лечение проводилось с применением ультразвука, сравнивались с данными для группы, где лекарство вводилось трансабдоминально, и результаты не показали разницы в клинической пользе. Неблагоприятные явления, связанные с проведением процедуры, имели место у 24 % пациентов в группе, где применялась эндоскопическая сонография, по сравнению с 56 % пациентов группы, где лекарство вводилось трансабдоминально, что делало процедуру с применением ультрасонографического наведения более подходящей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся в других исследованиях, такие как жар и тошнота, как полагали, были связаны скорее с применявшимся противоопухолевым агентом, чем с процедурой его применения 17,34. Повышенная температура тела, жар, боль, тошнота, общее раздражение кожи и головные боли, наблюдавшиеся в настоящем исследовании, были зарегистрированы при системном лечении омелой, и они сравнимы с данными систематических обзоров, в которых была показана частота локальных реакций в пределах от 0.9 % до 45 % и системных реакций – от 0.45 % до 4 % 41,72. Изменения в числе кровяных клеток и проблемы с кровообращением не были уточнены в какой-то иной форме или классифицированы в соответствии с общеприняты ми Критериями Терминологии Неблагоприятных Явлений v.3 (СТСАЕ). Данные о частоте неблагоприятных реакций на терапию омелой расходятся в широком диапазоне, и в настоящее время продолжается дискуссия о том, являются ли некоторые реакции действительно неблагоприятными реакциями на лекарство, или же это желаемые иммунные реакции. Повышенная температура является хорошо известной и даже желательной реакцией при лечении омелой. Согласно информации о лекарственном продукте, она является частью стратегии для подбора дозы при системной терапии, и жар, вызываемый омелой, описывается как иммуностимуляция 73. Хотя целый ряд стратегий в иммунотерапии рака с давних времен подвергался исследованиям 74,75, перспективные данные относительно выживаемости и индуцирования высокой температуры отсутствуют. В соответствии с литературными данными, представленные результаты показывают, что внутриопухолевое применение является осуществимым, безопасным и хорошо переносится. Внутриопухолевое применение, в особенности с помощью эндоскопической сонографии, открывает новые возможности в лечении рака поджелудочной железы. Имеются, однако, и некоторые препятствия, поскольку осуществимо оно не везде – из-за высокой стоимости оборудования, а также того уровня обучения персонала, который требуется, чтобы выполнять эту процедуру 32. Химиотерапии первого и второго уровня выполнялась в соответствии с международными директивами. Как правило, ее продолжительность была довольно небольшой; она включала, в медиане, 10.8 циклов монотерапии гемцитабином и только 3 цикла комбинированных режимов. ФОЛИФРИНОКС не был включен в график лечения. Поскольку большое число пациентов, страдавших раком, сообщали о сопутствующем приеме лекарств на основе трав при прохождении химиотерапии 76, обсуждалось возможное вредное взаимодействие этих трав с лекарством 77-79. Появляется все больше экспериментальных и клинических свидетельств, дающих основания полагать, что некоторые ботанические средства оказывают влияние на молекулярные мишени и процессы, происходящие при протекании раковых заболеваний 80. Mansky et al. 81 в исследовании в фазах I/II с повышением дозы изучали сочетание омелы и гемцитабина в отношении безопасности, токсичности и взаимного влияния. У 44 пациентов с прогрессирущими плотными раковыми опухолями различного типа, которые получали терапию омелы с гемцитабином в повышающихся дозах, измерялось восстановление нейтрофилов, антитела к лектинам омелы, а также концентрация цитокинов и гемцитабина в плазме. Омела не оказывала влияния на фармакокинетику гемцитабина, не наблюдалось также никакого значимого воздействия на цитокины, в то время как значения для нейтрофилов проявляли тенденцию к повышению. Авторы пришли к заключению, что добавление омелы может увеличить надир, и даже позволить вводить большие дозы гемцитабина, что демонстрирует благотворное влияние омелы – без снижения эффективности химиотерапии. Системная терапия омелой применялась в большом числе случаев рака в течение десятилетий, и, согласно сообщениям, повышала связанное со здоровьем качество жизни, а также смягчала неблагоприятные эффекты, связанные с применением традиционных видов терапии 43,82-85. Вопрос о том, может ли терапия омелой способствовать продлению периода выживания, все еще остается предметом споров 86. В недавних исследованиях были получены данные, указывающие на возможное влияние омелы на период выживания пациентов с колоректальной карциномой или карциномой поджелудочной железы 87.88. Matthes et al. 89 продемонстрировали более низкое скорректированное значение коэффициента опасности смертельного исхода у пациентов с карциномой поджелудочной железы, получавших подкожно терапию омелой в сочетании с гемцитабином, по сравнению с контрольной группой, получавшей один лишь гемцитабин 80. В рандомизированном контролируемом исследовании, проводившемся на пациентах с прогрессирующим раком поджелудочной железы, которые не были пригодными для проведения противоопухолевой терапии, и которые получали подкожно препарат омелы, было зарегистрировано продление выживания от 2.7 до 4.8 месяцев - по сравнению с теми, которые получали самое лучшее поддерживающее лечение 89. В нашем исследовании полной ремиссии опухоли не происходило, и 34 из 39 пациентов умерли на протяжении периода наблюдения. Для всех пациентов период выживания составил 11 месяцев в медиане, или 11.8 и 8.3 месяца для пациентов в стадиях III и IV, соответственно. Результатов исследований в фазе III с внутриопухолевым введением противоопухолевых агентов пациентам, страдающим раком поджелудочной железы, не имеется. В целом, данные по проценту выживания, достигаемому за счет применения новаторских подходов в исследованиях на фазах I/II, сравнивать трудно. После противоопухолевого введения селективно размножающегося аденовируса, который предпочтительно размножается в злокачественных клетках и убивает их, в сочетании с терапией гемцитабином, общий период выживания, полученный у 21 пациента, составил 7.5 месяца 35. После внутриопухолевого введения аденовирусного вектора с нарушенной репликативной функцией, который экспрессируетTNF-альфа, и дополнительной радиохимиотерапией, а также химиотерапией с применением 5-фторурацила, на протяжении 5 недель для пациентов на стадии III общий период выживания составил 9.8 месяца 17. Хотя трудно сравнивать данные из-за различия в стадиях UICC и прочих факторов, наши результаты представляются сравнимыми и, возможно, лучшими, чем те, которые были получены с другими противораковыми агентами, исследуемыми в настоящее время. Методологические ограничения в наборе наших данных вызваны ретроспективным подходом и комплексным характером онкологических процедур, включая различные дозировки и продолжительность внутриопухолевой, подкожной и внутривенной терапии препаратами омелы. Кроме этого, применялись также вспомогательная и паллиативная хирургическая стратегия, а также стандартная химиотерапия. Даже если представленный результат указывает на возможное влияние на выживаемость, эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку у нас не было надлежащей контрольной группы. В заключение следует сказать, что эффект от внутриопухолевого введения омелы, судя только по нашим результатам, остается неясным, поскольку в рамках такой мультимодальной концепции терапии, на исход влияют различные интервенции, и могут играть определенную роль дополнительные факторы. Заключение В этом ретроспективном анализе данных для 39 пациентов с прогрессирующей аденокарциномой протоков поджелудочной железы, которые подвергались внутриопухолевой терапии омелой в рамках многомодальной концепции онкологического лечения, документально регистрируется (обнадеживающие) общие периоды выживания 11.8 (стадия III) и 8.3 месяца (стадия (IV). Прямое введение экстрактов омелы - трансабдоминально или чресжелудочно – было осуществимым, хорошо переносимым и безопасным. Для оценки эффективности внутриопухолевого лечения омелой, проведение перспективного рандомизированного контрольного исследования, включающего оценку связанного со здоровьем качества жизни, является обоснованным. Декларация относительно конфликта интересов Финансирование Литература 1. Heinemann V, Wilkowski R. Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinoms. Dtsch Arztebl. 2005;102:2720-2725. 2. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300. 3. Beger HG, Rau B, Gansauge F, et al. Pancreatic cancer: low survival rates. Dtsch Arztebl Int. 2008;105:255262. 4. Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, et al. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol. 2003;14(suppl 5):128-149. 5. Burris H 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15:24032413. 6. Van Laethem JL, Verslype C, Iovanna JL, et al. New strategies and designs in pancreatic cancer research: consensus guidelines report from a European expert panel. Ann Oncol. 2012;23:570-576. 7. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966. 8. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817-1825. 9. Tempero MA, Berlin J, Ducreux M, et al. Pancreatic cancer treatment and research: an international expert panel discussion. Ann Oncol. 2011;22:1500-1506. 10. Seufferlein T, Bachet JB, Van Cutsem E, Rougier P. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):33-40. 11. Choi M, Kim R, Saif MW. What options are available for refractory pancreatic cancer? JOP. 2012;13:163165. 12. Tokh M, Bathini V, Saif MW. First-line treatment of metastatic pancreatic cancer. JOP. 2012;13:159-162. 13. Vincent A, Herman J, Schulick R, Hruban RH, Goggins M. Pancreatic cancer. Lancet. 2011;378(9791):607620. 14. Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med. 2010;362:1605-1617. 15. Olive KP, Jacobetz MA, Davidson CJ, et al. Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in a mouse model of pancreatic cancer. Science. 2009;324:1457-1461. 16. Moriai T, Makino TT, Ishii K. Intratumoral treatment of pancreatic cancer with mitomycin-C adsorbed to activated carbon particles: a clinical trial on 15 cases. Anticancer Res. 1989;9:1799. 17. Hecht JR, Farrell JJ, Senzer N, et al. EUS or percutaneously guided intratumoral TNFerade biologic with 5fluorouracil and radiotherapy for first-line treatment of locally advanced pancreatic cancer: a phase I/II study. Gastrointest Endosc. 2012;75:332-338. 18. Lee I, Lee YH. The effect of various therapeutic solutions including colloidal chromic 32P via an intratumoral injection on the tumor physiological parameters of AsPC-1 human pancreatic tumor xenografts in nude mice. Clin Cancer Res. 1999;5:3139s-3142s. 19. Smith JP, Stock E, Orenberg EK, et al. Intratumoral chemotherapy with a sustained-release drug delivery system inhibits growth of human pancreatic cancer xenografts. Anticancer Drugs. 1995;6:717-726. 20. Otsuji E, Yamaguchi T, Yamaoka N, et al. Intratumoral administration of neocarzinostatin conjugated to monoclonal antibody A7 in a model of pancreatic cancer. J Surg Oncol. 1993;53:215-219. 21. Otsuji E, Yamaguchi T, Tsuruta H, et al. The effect of intravenous and intra-tumoural chemotherapy using a monoclonal antibody: drug conjugate in a xenograft model of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 1995;21:6165. 22. Carrio M, Visa J, Cascante A, Estivill X, Fillat C. Intratumoral activation of cyclophosphamide by retroviral transfer of the cytochrome P450 2B1 in a pancreatic tumor model: combination with the HSVtk/GCV system. J Gene Med. 2002;4:141-149. 23. Cascallo M, Calbo J, Capella G, et al. Enhancement of gemcitabineinduced apoptosis by restoration of p53 function in human pancreatic tumors. Oncology. 2005;68:179-189. 24. Lohr M, Bago ZT, Bergmeister H, et al. Cell therapy using microencapsulated 293 cells transfected with a gene construct expressing CYP2B1, an ifosfamide converting enzyme, instilled intra-arterially in patients with advanced-stage pancreatic carcinoma: a phase I/II study. J Mol Med. 1999;77:393-398. 25. Kanyama H, Tomita N, Yamano T, et al. Usefulness of repeated direct intratumoral gene transfer using hemagglutinating virus of Japan-liposome method for cytosine deaminase suicide gene therapy. Cancer Res. 2001;61:14-18. 26. Lohr M, Muller P, Karle P, et al. Targeted chemotherapy by intratumour injection of encapsulated cells engineered to produce CYP2B1, an ifosfamide activating cytochrome P450. Gene Ther. 1998;5:1070-1078. 27. Schmidt T, Ziske C, Marten A, et al. Intratumoral immunization with tumor RNA-pulsed dendritic cells confers antitumor immunity in a C57BL/6 pancreatic murine tumor model. Cancer Res. 2003;63:8962-8967. 28. Udagawa M, Kudo-Saito C, Hasegawa G, et al. Enhancement of immunologic tumor regression by intratumoral administration of dendritic cells in combination with cryoablative tumor pretreatment and Bacillus Calmette-Guerin cell wall skeleton stimulation. Clin Canc Res. 2006;12:7465-7475. 29. Bauer C, Bauernfeind F, Sterzik A, et al. Dendritic cell-based vaccination combined with gemcitabine increases survival in a murine pancreatic carcinoma model. Gut. 2007;56:1275-1282. 30. Linghu E, Matthes K, Mino-Kenudson M, Brugge WR. Feasibility of endoscopic ultrasound-guided OncoGel (ReGel/paclitaxel) injection into the pancreas in pigs. Endoscopy.2005;37:1140-1142. 31. Matthes K, Mino-Kenudson M, Sahani DV, et al. EUSguided injection of paclitaxel (OncoGel) provides therapeutic drug concentrations in the porcine pancreas (with video).Gastrointest Endosc. 2007;65:448-453. 32. Lewis JJ, Kowalski TE. Endoscopic ultrasound and fine needle aspiration in pancreatic cancer. Cancer J. 2012;18:523-529. 33. DeNittis AS, Stambaugh MD, Lang P. Complete remission of nonresectable pancreatic cancer after infusional colloidal phosphorus-32 brachytherapy, external beam radiation therapy, and 5-fluorouracil: a preliminary report. Am J Clin Oncol, 1999;22:355-360. 34. Chang KJ, Nguyen PT, Thompson JA, et al. Phase I clinical trial of allogeneic mixed lymphocyte culture (cytoimplant) delivered by endoscopic ultrasound-guided fine-needle injection in patients with advanced pancreatic carcinoma. Cancer. 2000;88:1325-1335. 35. Hecht JR, Bedford R, Abbruzzese JL, et al. A phase I/II trial of intratumoral endoscopic ultrasound injection of ONYX-015 with intravenous gemcitabine in unresectable pancreatic carcinoma. Clin Cancer Res. 2003;9:555-561. 36. Sangro B, Mazzolini G, Ruiz J, et al. Phase I trial of intratumoral injection of an adenovirus encoding interleukin-12 for advanced digestive tumors. J Clin Oncol. 2004;22:1389-1397. 37. Klapman JB, Chang KJ. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle injection. Gastrointest Endosc Clin N Am.2005;15:169-177. 38. Matthes H, Buchwald D, Kroz M, Schad F. Integrative Therapiemoglichkeiten des inoperablen Pankreaskarzinomseine Ubersicht. Deutsche Zeitschrift fur Onkologie. 2008;40:106-110. 39. Schad F, Axtner J, Happe A, et al. Network Oncology (NO): a clinical cancer register for health services research and the evaluation of integrative therapeutic interventions in anthroposophic medicine. Forsch Komplementmed. 2013;20:353-360. 40. Riphaus A, Wehrmann T, Weber B, et al. S3-guidelines “Sedierung in der gastrointestinalen Endoskopie” 2008 (AWMF-Register-Nr. 021/014). Z Gastroenterol. 2008;46:1298-1330. 41. Melzer J, Iten F, Hostanska K, Saller R. Efficacy and safety of mistletoe preparations (Viscum album) for patients with cancer diseases. Forsch Komplementmed. 2009;16:217-226. 42. Horneber M, Bueschel G, Dennert G, et al. How many cancer patients use complementary and alternative medicine: a systematic review and metaanalysis. Integr Cancer Ther. 2012;11:187-203. 43. Kienle GS, Kiene H. Review article: influence of Viscum album L (European mistletoe) extracts on quality of life in cancer patients. A systematic review of controlled clinical studies. Integr Cancer Ther. 2010;9:142157. 44. Khil LY, Kim W, Lyu S, et al. Mechanisms involved in Korean mistletoe lectin-induced apoptosis of cancer cells. World J Gastroenterol. 2007;13:2811. 45. Seifert G, Jesse P, Laengler A, et al. Molecular mechanisms of mistletoe plant extract-induced apoptosis in acute lymphoblastic leukemia in vivo and in vitro. Cancer Lett. 2008;264:218-228. 46. Kovacs E. Investigation of the proliferation, apoptosis/necrosis, and cell cycle phases in several human multiple myeloma cell lines: comparison of Viscum album QuFrF extract with vincristine in an in vitro model. ScientificWorldJournal. 2010;10:311-320. 47. Harmsma M, Ummelen M, Dignef W, Tusenius KJ, Ramaekers FC. Effects of mistletoe (Viscum album L.) extracts Iscador on cell cycle and survival of tumor cells. Arzneimittelforschung. 2011;56:474-482. 48. Choi SH, Lyu SY, Park WB. Mistletoe lectin induces apoptosis and telomerase inhibition in human A253 cancer cells through dephosphorylation of Akt. Arch Pharm Res. 2004;27:68-76. 49. Bar-Sela G. White-berry mistletoe (Viscum album L.) as complementary treatment in cancer: does it help? Eur J Integr Med. 2011;3:e55-e62. 50. Zanker K, Matthes H, Bock PR, Hanisch J. A Specific mistletoe preparation (Iscador-QuR) in colorectal cancer (CRC) patients: more than just supportive care? J Cancer Sci Ther. 2012;4:264-270. 51. Delebinski C, Jaeger S, Kemnitz-Hassanin K, et al. A new development of triterpene acid-containing extracts from Viscum album L. displays synergistic induction of apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia. Cell Prolif. 2012;45:176-187. 52. Maier G, Fiebig HH. Absence of tumor growth stimulation in a panel of 16 human tumor cell lines by mistletoe extracts in vitro. Anticancer Drugs. 2002;13:373-379. 53. Pryme IF, Bardocz S, Pusztai A, Ewen SWB. Suppression of growth of tumour cell lines in vitro and tumours in vivo by mistletoe lectins. Histol Histopathol. 2006;21:285-299. 54. Elluru SR, van Huyen JPD, Delignat S, et al. Induction of maturation and activation of human dendritic cells: a mechanism underlying the beneficial effect of Viscum album as complimentary therapy in cancer. BMC Cancer. 2008;8:161. 55. Lyu SY, Park WB. Mistletoe lectin modulates intestinal epithelial cell-derived cytokines and B cell IgA secretion. Arch Pharm Res. 2009;32:443-451. 56. Pryme IF, Tilrem P. Oral mistletoe lectins: a case for their use in cancer therapy. Cancer Ther. 2007;5:287300. 57. Hajto T, Fodor K, Perjesi P, Nemeth P. Difficulties and perspectives of immunomodulatory therapy with mistletoe lectins and standardized mistletoe extracts in evidence-based medicine [article ID 298972]. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011. 58. Engdal S, Nilsen OG. Inhibition of P-glycoprotein in Caco-2 cells: effects of herbal remedies frequently used by cancer patients. Xenobiotica. 2008;38:559-573. 59. Rostock M, Huber R, Greiner T, et al. Anticancer activity of a lectin-rich mistletoe extract injected intratumorally into human pancreatic cancer xenografts. Anticancer Res. 2005;25(3B):1969-1975. 60. Matthes H, Schad F, Schenk G. Viscum album in the therapy of primary inoperable hepatocellular carcinoma (HCC). Gastroenterol. 2004;126(suppl 2):A101-A102. 61. Schad F, Matthes B, Matthes H. Intralasionale Viscumtherapie bei Hepatozellularem Karzinom. Der Merkurstab. 1999;52:120-22. 62. Stumpf C, Ramirez-Martinez S, Becher A, Stein GM, Bussing A, Schietzel M. Intratumorale Mistelapplikation bei stenosierendem Rezidiv eines Cardia-Carcinoms. Erfahrungsheilkunde. 1997;46:509-513. 63. Matthes H. Intralasionale Mistelinjektionen in Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom und in das primare hepatozellulare Karzinom (HCC). Der Merkurstab.1997;50(sonderheft):41. 64. Schad F, Kroz M. Intralasionale und kombinierte subkutanintravenose Misteltherapie bei einem Patient mit Kolonkarzinom. Der Merkurstab. 1999;52:399-406. 65. Scheffler A, Mast H, Fischer S, Metelmann H. Komplette Remission eines Mundhohlen-Karzinoms nach alleiniger Mistelbehandlung. In: Scheer R, Becker H, Berg PA, eds. Grundlagen der Misteltherapie. Stuttgart, Germany: Hippokrates Verlag; 1996:453-464. 66. Orange M, Fonseca M, Lace A, von Laue HB, Geider S. Durable tumour responses following primary high dose induction with mistletoe extracts: two case reports. Eur J Integr Med. 2010;2:63-69. 67. Nabrotzki M, Scheffler A. Complete remission after intralesional mistletoe therapy into a recurrent dudenal carcinoma. In: Scheer R, ed. Die Misteltherapie in der Tumortherapie. Essen, Germany; KVC Verlag; 2001: 453-464. 68. Werthmann PG, Strater G, Friesland H, Kienle GS. Durable response of cutaneous squamous cell carcinoma following high-dose peri-lesional injections of Viscum album extracts: a case report. Phytomedicine. 2013;20:324-327. 69. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med. 2009;50(suppl 1):122S-150S. 70. Pazdur R. Response rates, survival, and chemotherapy trials. J Natl Cancer Inst. 2000;92:1552-1553. 71. Massucco P, Capussotti L, Magnino A, et al. Pancreatic resections after chemoradiotherapy for locally advanced ductal adenocarcinoma: analysis of perioperative outcome and survival. Ann Surg Oncol. 2006;13:1201-1208. 72. Saller R, Kramer S, Iten F, Melzer J. Unerwunschte Wirkungen der Misteltherapie bei Tumorpatienten-Eine systematische Ubersicht. In: Scheer R, Bauer R, Becker H, et al, eds. Fortschritte in der Misteltherapie: Aktueller Stand der Forschung und klinischen Anwendung. Essen, Germany: KCV Verlag; 2005:367-403. 73. Orange M. Mistletoe therapy for cancer patients [master of science in clinical oncology thesis]. Birmingham, England: University of Birmingham; 2010. 74. Zerbini A, Pilli M, Ferrari C, Missale G. Is there a role for immunotherapy in hepatocellular carcinoma? Dig Liver Dis. 2006;38:221-225. 75. Zhou G, Levitsky H. Towards curative cancer immunotherapy: overcoming posttherapy tumor escape [article ID 124187]. Clin Dev Immunol. 2012;2012. 76. Engdal S, Steinsbekk A, Klepp O, Nilsen OG. Herbal use among cancer patients during palliative or curative chemotherapy treatment in Norway. Support Care Cancer. 2008;16:763-769. 77. Cassileth BR, Deng G. Complementary and alternative therapies for cancer. Oncologist. 2004;9:80-89. 78. Cassileth BR, Gubili J, Yeung KS. Integrative medicine: complementary therapies and supplements. Nat Rev Urol. 2009;6:228-233. 79. Tascilar M, de Jong FA, Verweij J, Mathijssen RH. Complementary and alternative medicine during cancer treatment: beyond innocence. Oncologist. 2006;11:732-741. 80. Bisht S, Maitra A. Systemic delivery of curcumin: 21st century solutions for an ancient conundrum. Curr Drug Discov Technol. 2009;6:192-199. 81. Mansky P, Wallerstedt DB, Sannes T, et al. NCCAM/NCI phase I study of mistletoe extract and gemcitabine in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol.2010;28(suppl):2559. 82. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H. Viscum album L. extracts in breast and gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28:79. 83. Kienle GS, Kiene H. Complementary cancer therapy: a systematic review of prospective clinical trials on anthroposophic mistletoe extracts. Eur J Med Res. 2007;12:103-119. 84. Piao BK, Wang YX, Xie GR, et al. Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients: a prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Res. 2004;24:303-310. 85. Eisenbraun J, Scheer R, Kroz M, Schad F, Huber R. Quality of life in breast cancer patients during chemotherapy and concurrent therapy with a mistletoe extract. Phytomedicine. 2010;18:151-157. 86. Horneber M, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M. Mistletoe therapy in oncology [article CD003297]. Cochrane Database Syst Rev. 2008;2. 87. Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS. Molecular mistletoe therapy: friend or foe in established antitumor protocols? A multicenter, controlled, retrospective pharmacoepidemiological study in pancreas cancer. Curr Mol Med. 2010;10:430-439. 88. Friedel WE, Matthes H, Bock PR, Zanker KS. Systematic evaluation of the clinical effects of supportive mistletoe treatment within chemo- and/or radiotherapy protocols and long-term mistletoe application in nonmetastatic colorectal carcinoma: multicenter, controlled, observational cohort study. J Soc Integr Oncol. 2009;7:137-145. 89. Troger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomized clinical trial on overall survival [published online July 24, 2013]. Eur J Cancer.