Синтетические каннабиноиды. Состояние проблемы

advertisement
Синтетические каннабиноиды. Состояние проблемы
СОФРОНОВ Г.А., ГОЛОВКО А.И., БАРИНОВ В.А., БАШАРИН В.А., БОНИТЕНКО
Е.Ю., ИВАНОВ М.Б.
Введение
Середина первого десятилетия нынешнего столетия охарактеризовалась
появлением на наркорынке травяных смесей, содержащих синтетические агонисты
каннабиноидных рецепторов. Выявленные агенты принадлежали к «классическим»
каннабиноидам (HU-210), «неклассическим» каннабиноидам (CP-47497-C8),
нафтоилиндолам (JWH-015, JWH-018, JWH-019, JWH-073, JWH-081, JWH-200, JWH210, JWH-398), фенилацетилиндолам (JWH-203, JWH-250), бензоилиндолам (AM694, RCS-4). Выделен и идентифицирован также олеамид, близкий по структуре
эндогенному агонисту каннабиноидных рецепторов первого подтипа (CB1рецепторы) анандамиду [24, 75, 82].
На нелегальном рынке новых синтетических психоактивных веществ (ПАВ)
синтетические каннабиноиды (СК) постепенно завоевывают «лидирующие»
позиции. Так, в 2008 г. в странах Евросоюза выявлено 13 новых наркотических
средств, в том числе один СК – JWH-018. В 2010 г. обнаружено уже 41 новое
наркотическое средство, из них 11 – синтетические каннабиноиды (JWH-015, JWH019, 4′-метил-JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-203, JWH-210, AM-694, С2вариант CP-47497-C8, RCS-4, 3-(4-гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндол) [24, 82].
Контролирующие органы стран Евросоюза и Российской Федерации
отреагировали незамедлительно принятием соответствующих правовых актов,
ограничивающих оборот СК. В частности, в нашей стране были внесены изменения в
постановление Правительства РФ от 30 июня 1998 г. № 681 [4] – постановлением
Правительства № 1186 от 31 декабря 2009 г. [6]. В список № 1 постановления № 681
дополнительно включены 26 синтетических каннабиноидов: JWH-007, JWH-018,
JWH-073, JWH-081, JWH-098, JWH-116, JWH-122, JWH-149, JWH-175, JWH-176,
JWH-184, JWH-185, JWH-192–JWH-200, CP-47497 (4 гомолога) и HU-210.
В 2010 г. позиции постановления № 681, соответствующие каннабиноидамагонистам, дополнены фразой «…и его производные, за исключением производных,
включенных в качестве самостоятельных позиций в перечень …» – постановление
Правительства РФ № 882 от 30 октября 2010 г. [5]. Количество групп СК списка № 1
также увеличилось: появились адамантоилиндолы, бензоилиндолы, пирролы,
фенилацетилиндолы – постановление Правительства РФ от 6 октября 2011 г. N 822
[7]. Решение вопроса об отнесении вновь появляющихся в обороте СК
осуществляется на основании разъяснительного письма ФСНК [3]. Есть основания
предполагать, что в список № 1 могут быть включены соединения, наркогенная
активность которых либо не изучена, либо отсутствует вовсе. Анализу сложившейся
ситуации и посвящена данная статья.
История разработки синтетических каннабиноидов
Можно предположить, что создание новых каннабиноидов (агонистов,
антагонистов и обратных агонистов) преследовало несколько целей:
 получение высокоаффинных лигандов для каннабиноидных рецепторов
второго подтипа (СВ2-рецепторы), поскольку агонисты соответствующих
рецепторов представляются перспективными с точки зрения лечения
нейродегенеративных, иммунных, онкологических и иных заболеваний [28, 70];
 антагонисты каннабиноидных рецепторов первого подтипа (СВ1рецепторы) рассматриваются как потенциальные средства лечения химических
зависимостей (никотиновой, опиатной, кокаиновой, алкоголизма, зависи мости
от каннабиса и др.), ожирения [19, 26, 49];
 агенты, тропные к каннабиноидным рецепторам, незаменимы при
изучении эндоканнабиноидных нейромедиаторных систем [31, 32].
Первыми синтетическими каннабиноидами, по-видимому, следует считать
вещества группы CP-47497 и HU-2101. Агенты CP-47497, CP-47497-C6, CP-47497-C8
и CP-47497-C9 синтезированы в американской фармацевтической компании Pfizer
Inc. [30, 86]. Препарат HU-210 создан в Иерусалимском университете (отсюда и
аббревиатура HU – Hebrew University – Еврейский Университет) в 1988 г. под
руководством профессора R.Mechoulam [53, 58]. В соответствии с общепринятой
классификацией агонистов СВ1-рецепторов [31], соединения группы CP-47497
относят к «неклассическим» каннабиноидам, а HU-210 – к «классическим».
Большинство синтетических каннабиноидов синтезировано под руководством
профессоров J.W.Huffman и A.Makriyannis. По этой причине многие
рассматриваемые агенты получили соответствующие аббревиатуры: «JWH» и «AM».
В основном, они принадлежат к классам нафтоилиндолов, индолилнафтилметанов
(нафтилметилиндолов), инденов (нафтилметилинденов), пирролов
(нафтоилпирролов), фенилацетилиндолов 2, бензоилиндолов, адамантоилиндолов, а
также к «классическим» и «неклассическим» 3 каннабиноидам. Агенты, имеющие в
структуре индольное кольцо, иногда объединяют в группу аминоалкилиндол ов.
В табл. 1 представлены сведения об обнаруженных к настоящему времени в
курительных смесях, конфискованных порошках, в плазме и в моче потребителей
синтетических каннабиноидов.
Как видно, перечень табл. 1, в основном, соответствует «официальным»
спискам синтетических каннабиноидов [4, 24, 75, 82]. Кроме агентов, уже
идентифицированных в растительных смесях, в ближайшее время следует ожидать
появления на рынке продуктов, содержащих соединение AM-679, производного
адамантана 1-пентил-3-(1-адамантоил)индола и JWH-412 [44, 62].
Биологическая активность СК изучена недостаточно, особенно их аддиктивный
потенциал. Более определенно можно судить об их сродстве к CB1- и CB2рецепторам. Этим вопросам посвящен следующий раздел статьи.
Структурные формулы этих и других каннабиноидов представлены в таб. 2.
Можно объединять группы фенилацетилиндолов и бензоилиндолов [23], хотя существует и
противоположная точка зрения [33].
3
Могут обозначаться как циклогексилфенолы.
1
2
2
Таблица 1
Синтетические каннабиноиды, обнаруженные к настоящему времени
№№
пп
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Обнаружены вещества, субстрат для исследования
Источник
JWH-018; CP-47497; олеамид – в образцах «Spice» 1
JWH-018; JWH-073; CP-47497-C8 – в образцах «Spice»
CP-47497-C8 – в образцах «Spice»
CP-47497; CP-47497-C6; CP-47497-C8; CP-47497-C9; JWH-073; JWH-200;
JWH-250; JWH-398; HU-210 – в образцах «Spice»
JWH-015; JWH-019; 4′-метил-JWH-073; JWH-081; JWH-122; JWH-203;
JWH- 210; AM-694; CP-47497 (C8 + C2) variant 2; RCS-4; 3-(4гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндол – в образцах «Spice»
JWH-018; олеамид; JWH-073; CP-47497; CP-47497-C8 – в образцах
«Spice»
JWH-018; JWH-073; JWH-250; CP-47497-C8; олеамид – в образцах
«Spice»
RCS-43 - в образцах «Spice»
CP-47497; JWH-018 – в образцах «Spice»
JWH-018 (метаболиты) – в моче людей
JWH-018; JWH-081; JWH-250 – в образцах «Spice»
JWH-007; JWH-018; JWH-019; JWH-047; JWH-049; JWH-073; JWH-122;
JWH-180; JWH-182; JWH-213; JWH-398; CP-47497 и его производные (С6
и др.) – в образцах «Spice»
JWH-007; JWH-018; JWH-019; JWH-047; JWH-049; JWH-073; JWH-081;
JWH-122; JWH-167; JWH-182; JWH-213; JWH-250; JWH-253; JWH-387;
JWH-398; CP4-7497 и его гомологи; AM-694; RCS-4 – в образцах «Spice»
JWH-122; JWH-250; JWH-018 – в крови людей
2-(2-Метоксифенил)-1-{1-[(1-метилпиперидин-2-ил)метил]-1H-индол-3ил}этанон; JWH-081; JWH-122 – в образцах «Spice»
JWH-015; JWH-073; JWH-081; JWH-200; JWH-250; JWH-251 – в образцах
«Spice»
CP-47497; CP-47497-C8 – в образцах «Spice»
JWH-019; JWH-122; JWH-210; AM-694; RCS-4 – в образцах «Spice»
JWH-122
JWH-018; JWH-073 – в моче людей
JWH-018; JWH-073 – в образцах «Spice»
JWH-015; JWH-018; JWH-073; JWH-081; JWH-250 – в плазме крови
людей
JWH-018 (метаболиты) – в моче людей
JWH-018; JWH-073; JWH-081; JWH-122; JWH-210; JWH-250; RCS-4
(метаболиты) – в моче людей
JWH-018; JWH-019; JWH-073; JWH-081; JWH-250; JWH-210; AM-694 – в
образцах «Spice»
AM-2202; (1-(4-пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1-ил)метанон – оба в
образцах «Spice»
AM-2201; 1-[(5-фторпентил)-1H-индол-3ил]-(4-метилнафтален-1ил)метанон – в образцах «Spice»; JWH-412 – в конфискованном порошке
AM-679; 1-пентил-3-(1-адамантоил)индол – оба выявлены в
конфискованном порошке (предполагается появление данных ПАВ в
продуктах Spice в ближайшее время)
15
51
79
82
24
80
22
11
2
10
12
34
20
54
78
77
81
66
25
72
71
23
60
43
29
67
62
44
Так условно названы растительные образцы курительных смесей. На самом деле, названия
продуктов были самыми разными. Например, «ХоХо» [62], «Spice diamond», «Magic silver» [34],
«Lava red» [25], «Banana Cream Nuke» [71] и пр.
2
С2-Вариант CP-47497-C8. S.Hudson и J.Ramsey называют это вещество Cannabicylohexanol + C2
variant [33].
1
3
P.I.Dargan и др. [20] называют данное соединение «Novel Belarus compound: (4-methoxyphenyl)(1pentyl-1H-indol-3-yl)methanone». Может обозначаться как 2-(4-methoxyphenyl)-1-(1-pentyl-indol-3yl)methanone.
3
Биологическая активность синтетических каннабиноидов
Целесообразно распределить биологические свойства СК в две группы:
 эффекты молекулярно-клеточного уровня (способность связываться с CB1рецепторами; проявления свойств агонистов CB1-рецепторов; способность
модифицировать системы трансдукции, сопряженные с CB1-нейропередачей;
наличие нейрохимических и нейрофизиологических паттернов,
сопровождающих воздействие психоактивным веществом и пр.);
 эффекты организменного уровня, которые включают способность вызывать
«традиционные» синдромы химической зависимости (синдромы психической
зависимости и измененной толерантности, абстинентный), а также изменять ряд
поведенческих и физиологических характеристик организма (гипотермическое,
каталептогенное, антиноцицептивное действия, способность угнетать
спонтанную двигательную активность).
Попытаемся проанализировать такую информацию применительно к СК,
обнаруженным к настоящему времени.
В таблице 2 обобщены данные о сродстве обнаруженных синтетических
каннабиноидов к СВ1-рецепторам.
Таблица 2
Сродство обнаруженных к 2012 г. синтетических каннабиноидов к СВ1-рецепторам
№№
пп
Название препарата
Значение Ki1,
нМ
Источник
сн3
он
сн3
сн3
с5н11
О
9 - Тетрагидроканнабинол (Δ 9 -ТГК), Ki= 42,6 [57, 76]
R4
О
N
R2
R3
R1
Нафтоилиндолы
1.
JWH-007; R 1 =пентил, R 2 =метил
9,54,5
14, 87
4
2.
JWH-015; R 1 =пропил, R 2 =метил
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
JWH-018 2; R 1 =пентил
JWH-019; R 1 =гексил
JWH-047; R 1 =бутил, R 2 =R 4 =метил
JWH-049; R 1 =гексил, R 2 =R 4 =метил
JWH-073; R 1 =бутил
4′-Метил-JWH-073; R 1 =бутил, R 3 =метил
JWH-081; R 1 =пентил, R 3 =оксиметил
JWH-122; R 1 =пентил, R 3 =метил
JWH-180; R 1 =R 3 =пропил
JWH-182; R 1 =пентил, R 3 =пропил
JWH-200; R 1 =морфолиноэтил
JWH-210; R 1 =пентил, R 3 =этил
JWH-213; R 1 =пентил, R 2 =метил, R 3 =этил
JWH-387; R 1 =пентил, R 3 =Br
JWH-398; R 1 =пентил, R 3 =Cl
JWH-412; R 1 =пентил, R 3 =F
AM-2201; R 1 =5-фторпентил
AM-2202; R 1 =5-гидроксипентил
1-[(5-Фторпентил)-1H-индол-3ил]-(4-метилнафтален1-ил)метанон; R 1 =5-фторпентил, R 3 =метил
22.
(1-(4-Пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1ил)метанон; R 1 =4-пентенил
164,0±22,0
R2
N
87
14, 87
9,05,0
14, 87
9,82,0
14
58,73,0
14
55,117,0
14, 87
8,91,8
Нет данных
14
1,200,03
37
0,690,05
цит.
по [38]
26,02,0
цит. по [38]
0,650,03
37
425
0,46±0,03
42
1,5±0,2
42
1.19±0.06
74
2.3±0.1
74
7.2±0.5
74
1,0
55
33,1
55
Нет данных. B.Moosmann и др.
предполагают, что агент
является высокоаффинным
агонистом СВ1-рецепторов [62]
43,0±21,0
87
R3
R1
Нафтилметилиндолы
23.
JWH-184; R 1 =пентил, R 3 =метил
23,0±6,0
37
26,04,0
37
R2
R1
Нафтилметилиндены
24.
JWH-176; R 1 =пентил
О
R2
N
R1
C5H11
5
Фенилацетилиндолы
25.
26.
27.
28.
29.
30.
JWH-167; R 2 =фенол
JWH-203; R 2 =2-хлорфенил
JWH-250; R 2 =2-метоксифенил
JWH-251; R 2 =2-метилфенил
JWH-253; R 1 =метил, R 2 =2-метоксифенил
2-(2-Метоксифенил)-1-{1-[(1-метилпиперидин-2ил)метил]-1H-индол-3-ил}этанон; R 2 =2метоксифенил; азот индола через метильный
«мостик» связан с N-метилпиперидином
90,017,0
8,00,9
11,02,0
29,03,0
62,010,0
591 3
40
40
40
40
40
78
21,02,0
39
13,5
0,08
55
55
О
R2
N
R1
Нафтоилпирролы
31.
JWH-146; R 1 =гептил, R 2 =фенил
R2
О
R3
N
R1
Бензоилиндолы
32.
33.
34.
35.
AM-679; R 1 =пентил, R 2 =I
AM-694; R 1 =5-фторпентил, R 2 =I
RCS-4; R 1 =пентил, R 3 =оксиметил
3-(4-Гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндол;
R 1 =пентил, R 3 =гидроксиметил
Нет данных
Нет данных
О
N
R2
R1
Адамантоилиндолы
36.
1-Пентил-3-(1-адамантоил)индол; R 1 =пентил
Нет данных
R2
ОН
О
R1
«Классические» каннабиноиды
6
37.
HU-210; R 1 =1,1-диметилгептил, R 2 =гидроксиметил
0,340,10
57
OH
ОН
R2
R1
«Неклассические» каннабиноиды (циклогексилфенолы)
38.
39.
40.
41.
42.
CP-47497; R 1 =1,1-диметилгептил
CP-47497-C6; R 1 =1,1-диметилгексил
CP-47497-C8 (каннабициклогексанол); R 1 =1,1диметилоктил
CP-47497-C9; R 1 =1,1-диметилнонил
C2-вариант СР-47497-С8; R 1 =1,1-диметилоктил,
R 2 =этил
43.
2,200,47
19,01,76
0,830,10
59
59
59
7,660,90
2,040,81 4
59
>1000
50
O
NH2
Олеамид
Примечания:
1
Ki (константа ингибирования) используется для оценки сродства (аффинитета) рецепторов к
лиганду. В таких случаях инкубационная среда включает радиолиган д с известным аффинитетом в
фиксированной концентрации и тестируемый каннабиноид в нарастающих концентрациях.
Определяют концентрацию изучаемого агента, при которой специфическое связывание
радиолиганда угнетается наполовину (IC 50 ). Ki рассчитывают по формуле:
IC50
Ki=
3
H-Ligand
,
1+
Kd
где 3 H-Ligand – фиксированная концентрация радиолиганда, Kd – константа диссоциации этого
радиолиганда. Количественно Ki близка константе диссоциации, т.е. концентрации лиганда, при
которой насыщается половина рецепторов. Чем меньше Ki, тем выше сродство рецепторов к
данному агенту.
2
Соответствует агенту AM-678 в соответствии с номенклатурой A. Makriyannis [45].
3
Это значение IC 50 данного вещества. Биологической системой являлись клонированные СВ1 рецепторы человека, а радиолигандом – 3 H-CP-55940. Соответствующая величина для JWH-250
составила 260 нМ. Следовательно, сродство JWH-250 к СВ1-рецепторам приблизительно в 2 раза
выше в сравнении с 2-(2-метоксифенил)-1-{1-[(1-метилпиперидин-2-ил)метил]-1H-индол-3ил}этаноном [78].
4
Данные, полученные для гомолога CP-47497 + C2, у которого R 2 =этил [59].
Общие примечания:
 если радикал не указан, то на этом месте находится водород;
 биологическая система для радиолигандного анализа – синаптические мембраны мозга крыс
линии Sprague-Dowley, радиолиганд – 3 H-CP-55940; исключение составили Δ 9 -ТГК и HU-210,
для которых приведенные значения Ki – это результат мета-анализа многочисленных
исследований с использованием различных радиолигандов; в некоторых исследованиях вместо
мембран мозга крыс использовались препараты клонированных СВ1 -рецепторов.
7
Большинство обнаруженных к настоящему времени СК обладает высоким
аффинитетом к СВ1-рецепторам, многократно превосходящим таковой для Δ9 -ТГК.
У агентов JWH-047, JWH-049, JWH-176, JWH-180, JWH-184, JWH-251, JWH-253 и
(1-(4-пентенил)-1H-индол-3-ил)(нафтален-1-ил)метанона значения Ki близки к
соответствующему показателю Δ9 -тетрагидроканнабинола. С другой стороны,
синтетические каннабиноиды JWH-015, JWH-167 и олеамид не могут
рассматриваться в качестве высокоаффинных лигандов СВ1-рецепторов.
Считается, что существует достоверная, сильная, прямая корреляционная
зависимость между биологической активностью (в том числе и наркогенным
потенциалом) агонистов СВ1-рецепторов и их сродством к рецепторам [17, 59, 87].
Это справедливо и в отношении СК (табл. 3). Так, высокоаффинные агонисты JWH018, HU-210, С2-вариант CP-47497 значительно превосходят Δ9 -ТГК по способности
угнетать спонтанную двигательную активность, гипотермическому,
антиноцицептивному и каталептогенному эффектам.
Таблица 3
Поведенческие и сомато-вегетативные эффекты синтетических каннабиноидов,
обнаруженных к настоящему времени в растительных смесях (эксперименты на
мышах)
Наименование каннабиноида
Сомато-вегетативные и поведенческие эквиваленты
(гипотермическое, антиноцицептивное и
каталептогенное действия, угнетение спонтанной
двигательной активности 1)
Наличие/отсутствие
Источник
Нафтоилиндолы
JWH-007
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
36, 35, 87
JWH-015
Ниже в сравнении с Δ 9 -ТГК
35
JWH-018
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
35, 87, 88
JWH-019
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
35, 87
JWH-047
Отсутствуют
35
JWH-049
Отсутствуют
35
JWH-073
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
35, 87
JWH-081
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
35
(1-(4-Пентенил)-1H-индол-3Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
87
ил)(нафтален-1-ил)метанон
JWH-412
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
89 2
Для нафтоилиндолов 4′-Метил-JWH-073, JWH-122, JWH-180, JWH-182, JWH-200, JWH-210,
JWH-213, JWH-387, AM-2201 и 1-[(5-фторпентил)-1H-индол-3ил]-(4-метил-нафтален-1-ил)метанона
данных нет
Для нафтилметилиндола JWH-184 и нафтилметилиндена JWH-176 данных нет
Фенилацетилиндолы
JWH-167
JWH-203
JWH-250
JWH-251
JWH-253
Ниже в сравнении с Δ 9 -ТГК
Сопоставимы с Δ 9 -ТГК
Не оценивались
Сопоставимы с Δ 9 -ТГК
Не оценивались
88
88
88
88
88
Для нафтоилпиррола JWH-146, бензоилиндолов AM-679, AM-694, RCS-4, 3-(4гидроксиметилбензоил)-1-пентилиндола и адамантоилиндола 1-пентил-3-(1адамантоил)индола данных нет
8
«Классические» каннабиноиды
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
HU-210
21, 53
«Неклассические» каннабиноиды (циклогексилфенолы)
CP-47497
CP-47497-C6
CP-47497-C8
CP-47497-C9
C2-вариант СР-47497-С8
Олеамид
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
Сопоставимы с Δ 9 -ТГК
Выше в сравнении с Δ 9 -ТГК
Сопоставимы с Δ 9 -ТГК
Данных нет 3
Ниже в сравнении с Δ 9 -ТГК
17
17
17
17
27
Примечания:
1
Каталептогенное действие оценивалось не во всех работах. Перечисленные эффекты иногда
объединяют в поведенческую «тетраду» каннабиноидов [52].
2
В этой работе оценено также действие выявленного к настоящему времени в травяных смесях
галогенсодержащего аминоалкилиндола JWH-398. Агент обладал выраженной способностью к
гипотермическому, антиноцицептивному, каталептогенному эффектам, тормозил спонтанную
двигательную активность мышей. ED 50 в этой серии экспериментов не рассчитывалась.
3
Есть сведения об анальгетической активности С2-варианта CP-47497 – она сопоставима с таковой
для CP-47497 [59].
К сожалению, для большинства синтетических каннабиноидов, выявленных к
настоящему времени в курительных смесях, отсутствуют сведения об их
биологической активности и в особенности – о наркогенном потенциале.
Относительно агентов JWH-018, HU-210 и CP-47497 известно, что они превосходят
по аддиктивному потенциалу Δ9 -тетрагидроканнабинол [18, 21, 46, 47, 56, 86]. Так,
HU-210 в тесте дискриминации на крысах был в 66 раз эффективнее Δ9 -ТГК [46].
Наркогенные эффекты JWH-007 и Δ9 -ТГК сопоставимы, а JWH-015 уступает
растительному каннабиноиду в этом отношении [87]. Однако такие сведения
получены с использованием только одного экспериментального подхода – методики
обучения различению (дискриминации) ПАВ. Лишь в отношении HU-210 есть
данные, подтверждающие его наркогенный потенциал у мышей в опытах по
внутривенному самовведению [68].
Тем не менее с большой вероятностью можно предполагать наличие высокой
аддиктивной активности у агентов, чей аффинитет к СВ1-рецепторам превосходит
сродство Δ9 -ТГК. Это соответствует мнению D.R.Compton и др. [18] о том, что
высокоаффинным СВ1-агонистам присущ выраженный наркогенный потенциал. В
равной степени это относится и к наркотикам, которые могут появиться на
нелегальном рынке (JWH-412, AM-679, 1-пентил-3-(1-адамантоил)индол и др.) [44,
62].
Наблюдения из клинической практики
Первые публикации о неблагоприятных последствиях систематического
потребления травяных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды, появились
в СМИ. В научной литературе этот вопрос активно обсуждается с 2009-2010 гг.
Острые проявления воздействия СК сходны с эффектами каннабиса [84]. При
систематическом приеме рассматриваемых агентов формируются «традиционные»
синдромы толерантности, психической зависимости, абстинентный [48, 84, 90], что
позволяет отнести данную патологию к F12 «Психические расстройства и
расстройства поведения, связанные с употреблением каннабиноидов». При этом
следует отметить, что наркологические аспекты клинических наблюдений
представлены менее значимо по сравнению с токсикологической
(токсикокинетической) и психиатрической составляющими.
Действительно, за последние годы опубликованы наблюдения множества
случаев передозировок при употреблении травяных смесей, содержащих
9
синтетические каннабиноиды, формирования психотических состояний [13, 54, 63,
64, 71, 73, 83], однако психопатологические аспекты (скорость формирования
синдромов зависимости, прогредиентность течения болезни, коморбидность и пр.)
до настоящего времени не оценивались.
О передозировках при употреблении курительных смесей, содержащих СК,
сообщили специалисты разных стран: США [13, 71-73] , Италии [54], Германии [63],
Швеции [82]. Отмечается значительный рост количества отравлений синтетическими
каннабиноидами за последние годы. Например, в США число подобных инцидентов
составило: в 2009 г. – 13, в 2010 г. – 2906, в 2011г. – 6959, а за январь-февраль 2012
г. – 1261 случай [13].
C.A.Locatelli и др. [54] проанализировали 17 случаев острых отравлений
синтетическими каннабиноидами в центре отравлений г. Павиа (Ломбардия, Италия)
за период 2008-2010 гг. В 15 случаях идентифицированы названия использованных
продуктов: «Spice», «N-Joy», «Forest Green» и др. Констатировали следующие
симптомы отравления: тахикардия (13), ажитация/тревожность (12), спутанность
сознания (8), мидриаз (7), галлюцинации (5), парестезии (5), сердцебиения (4),
сонливость (3), сухость во рту (3), обмороки (2), головокружения (2), тремор (2),
гипертония (1), спазм аккомодации (1), клонические и хореатетозные подергивания
(2), афазия (1), нистагм (1), диплопия (1), гипотензия (1), диспноэ (1), тошнота (1). В
двух случаях наблюдалась кома и в двух – судорожные припадки. В крови 10
пациентов идентифицированы синтетические каннабиноиды: JWH-122 (5 случаев),
JWH-122 и JWH-250 (3) и JWH-018 (2). Осуществлялось симптоматическое лечение,
при необходимости назначались 1,4-бензодиазепины. Проявления отравления
купировались в течение первых суток, осложнений не отмечено.
В работе [71] рассмотрены два случая отравления пациенток в возрасте 20 и 22
года, куривших Spice «Banana Cream Nuke». У старшей пациентки отмечались
тревожность, вздрагивание, ощущение сердцебиения после использования продукта.
У младшей к этому добавлялось чувство страха. При поступление у нее отмечалась
тахикардия 126 в 1 мин. У обеих больных выполнен токсикологический анализ мочи
на наличие ПАВ (опиаты/опиоиды, амфетамины, БД и пр.) – все анализы
отрицательные. На синтетические каннабиноиды и их метаболиты обследование не
выполнялось. В употреблявшемся продукте обнаружены JWH-018 и JWH-073. Через
1 час после поступления симптомы отравления исчезли.
U.S.Zimmermann и др. [90] сообщили о формировании синдрома зависимости у
пациента, регулярно (на протяжении 8 месяцев) употреблявшим «Spice Gold». На
фоне отъема наркотика развилась клиника абстинентного синдрома, в которой
преобладали вегетативные, неврологические и соматические расстройства.
Но даже кратковременное употребление СК нередко сопровождается
формированием психозов. Это отмечалось как у людей без психиатрического
преморбида, так и у психиатрических пациентов в состоянии ремиссии.
К примеру, N.Van der Veer и J.Friday [83] наблюдали троих пациентов в возрасте
20-30 лет с выраженным психозом, развившимся после многократных употреблений
курительных смесей, содержащих синтетические каннабиноиды. У всех троих
предшествовавшей психиатрической патологии не выявлено. В моче больных какиелибо ПАВ или их метаболиты не определены. На протяжении 3-4 недель до
поступления наблюдалось регулярное курение «Spice». В анамнезе у одного
пациента – психотический эпизод, связанный с употреблением амфетаминов. У двух
пациентов выявлены элементы бреда (отношения, преследования), обманы
восприятия. У третьего больного обнаружены элементы бреда подмены и склонность
к суициду. Пациенты на протяжении не менее двух недель находились в
психиатрическом стационаре. В схемы терапии включались галоперидол или
рисперидон.
10
Как известно, употребление растительных каннабиноидов может не только
инициировать преходящие психотические эпизоды, но и служить
предиспонирующим фактором развития длительной параноидной формы
шизофрении [61, 65]. По-видимому, это справедливо и в отношении синтетических
агонистов СВ1-рецепторов.
Данный случай приводится в работе [64]. Пациент в возрасте 25 лет поступил с
жалобами на тревожность. Выявлены элементы бреда отношения (считает, что его
поведение контролируется чипом, имплантированным в живот несколько лет назад).
Со слов матери, начиная с 18 лет, имели место повторные психотические эпизоды,
связанные с употреблением каннабиса. Из анамнеза известно, что у двоюродной
бабушки и у двоюродного брата диагностировалась параноидная шизофрения .
Последние несколько лет пациент находился под наблюдением психиатра и получал
поддерживающую монотерапию в виде амисульприда (800 мг). Со слов матери и
пациента, состояние резко ухудшилось после курения «Spice» (трехкратно, по 3 г):
появились галлюцинации, которых раньше не было. Токсикологический анализ мочи
на присутствие ПАВ и их метаболитов дал отрицательные результаты. Авторы
полагают, что синтетические каннабиноиды обладают более высоким психотическим
потенциалом в сравнении с препаратами конопли. Как известно, в состав каннабиса,
кроме Δ 9 -тетрагидроканнабинола, входит ряд других алкалоидов, включая и
каннабидиол, обладающий антипсихотической активностью и способный подавлять
аддиктивное поведение [69]. Следовательно, синтетические каннабиноиды
представляют опасность не только как высокоэффективные наркогенные агенты, но
могут провоцировать серьезные психические заболевания.
Итак, анализ биологических эффектов организменного уровня указывает на
сходство между синтетическими каннабиноидами и Δ 9 -ТГК. Однако СК
представляются веществами с бóльшим токсическим и аддиктивным потенциалами
[16, 84]. Выраженная биологическая активность СК в определенной степени может
объясняться как их высоким сродством к СВ1-рецепторам, так и особенностями
токсикокинетики. В частности, особенностью превращений синтетических
каннабиноидов в I фазе биотрансформации является образование нескольких (а не
одного, как в случае с 9 -ТГК) активных метаболитов. Так, при метаболизме JWH018 таковыми являются девять моногидроксилированных интермедиатов [16].
Наконец, при обсуждении неблагоприятных последствий употребления
травяных смесей следует учитывать возможность поступления в организм
курильщиков сразу нескольких СК, каждый из которых значительно превосходит 9 ТГК по сродству к СВ1-рецепторам, а следовательно – и по биологической
активности. Так, в работе [23] оценивали концентрации синтетических
каннабиноидов в плазме крови потребителей травяных смесей (101 проба). В 57
образцах плазмы содержался хотя бы один синтетический каннабиноид: JWH-018,
JWH-073, JWH-081 и JWH-250. В 10 пробах плазмы обнаружен только один агент, 35
содержали два наркотика, 8 проб – три и в 4 образцах – 4 различных синтетических
каннабиноида.
Юридические аспекты проблемы
Включение какого-либо вещества в список № 1 постановления Правительства –
серьезное событие, влекущее за собой многочисленные последствия: необходимость
обеспечить идентификацию данного агента, каскад репрессивных мероприятий,
изменения судеб отдельных людей, их семей и пр. Понятно, что соединение должно
обладать такой совокупностью биологических свойств (эффектов), которая
позволила бы отнести конкретный препарат к психоактивным веществам (ПАВ). Это
справедливо и в отношении синтетических каннабиноидов.
По нашему мнению, такими биологическими свойствами должны быть:
11
 высокий аффинитет конкретного агента к СВ1-рецепторам, не
уступающий, как минимум, соответствующему параметру для Δ 9 тетрагидроканнабинола;
 наличие свойств агониста СВ1-рецепторов;
 присутствие биологической активности (седативное,
антиноцицептивное, гипотермическое и каталептогенное действия) и
аддиктивного потенциала. При этом наличие наркогенной активности является
решающим.
Если говорить о СК, выявленных к настоящему в курительных смесях, то
большинству из них присуща высокая тропность к каннабиноидным рецепторам 1-го
подтипа, нередко многократно, либо на 1-2 порядка превосходящая
соответствующий показатель для Δ 9 -ТГК (табл. 2). Для многих выявлен высокий
биологический и наркогенный потенциал. Можно предположить, что появление на
наркорынке наиболее активных СК – целенаправленная политика.
Динамика процесса также весьма характерна: появление нового агента
сопровождается немедленным включением его в соответствующие ограничительные
перечни конкретных стран. S.Dresen и др. [23] назвали подобную
последовательность событий продолжением игры в кошки-мышки. Это, впрочем,
характерно не только для синтетических каннабиноидов, но и для наркотических
средств других групп, например, для психостимуляторов. Возникло представление о
т.н. «дизайнерских наркотиках», когда на рынок внедряется новое соединение, еще
не включенные в запретительные списки.
В отечественном законодательстве проблема решается иначе: используется
ограничения превентивного характера, основанные исключительно на структурн ом
сходстве синтетических каннабиноидов. Можно говорить, что появление какоголибо соединения в ограничительном списке предшествует внедрению его в составе
травяных смесей на нелегальном рынке.
Так, по сообщению ФСКН, список № 1 может включать более 100
наименований синтетических каннабиноидов [8]. Среди них – 28
фенилацетилиндолов. Вероятнее всего, речь идет о вновь синтезированных агентах
из работы [40]. Однако многие из веществ этого списка явно не относятся к
высокоаффинным агонистам СВ1-рецепторов: JWH-201 (Ki=1064±21 нМ), JWH-202
(Ki=1678±63 нМ), JWH-205 (Ki=124±23 нМ), JWH-206 (Ki=389±25 нМ), JWH-207
(Ki=1598±134 нМ), JWH-208 (Ki=179±7 нМ), JWH-209 (Ki=746±49 нМ), JWH-248
(Ki=1028±39 нМ), JWH-303 (Ki=117±10 нМ), JWH-313 (Ki=422±19 нМ), JWH-315
(Ki=430±24 нМ) и JWH-316 (Ki=2862±670 нМ). Для сравнения: Ki для Δ9 -ТГК
составляет 42,6 нМ [57, 76]. Некоторые из них протестированы на предмет
присутствия антиноцицептивного, гипотермического и седативного эффектов [88].
Как и следовало ожидать, низкоаффинные лиганды значительно уступали по
изучаемым показателям Δ9 -ТГК. Даже если предположить присутствие у веществ
рассматриваемой группы свойств частичных агонистов СВ1-рецепторов, это не дает
оснований причислять их к наркотическим средствам. В самом деле, низкоаффинный
СВ1-агонист JWH-205 в тесте дискриминации многократно уступал Δ9 -ТГК, а JWH201 в наркогенном отношении был инертен [85]. Поэтому можно предположить, что
синтетические каннабиноиды с константой ингибирования, превышающей в 2-3 раза
аналогичный показатель для Δ9 -тетрагидроканнабинола не обладают наркогенным
потенциалом. В таком случае включение их в список № 1 не вполне корректно.
Похожая ситуация складывается и с нафтоилпирролами. В работе [39]
рассмотрены 28 соединений: JWH-145-147, JWH-150, JWH-156, JWH-243-246, JWH292-293, JWH-307-309, JWH-346-348 и JWH-363-373. Некоторые из них уступали Δ9 ТГК по сродству к СВ1-рецепторам: JWH-156 (Ki=404±18 нМ), JWH-243
(Ki=285±40), JWH-244 (Ki=130±6 нМ), JWH-245 (Ki=276±4 нМ), JWH-347
12
(Ki=333±17 нМ), JWH-348 (Ki=218±19 нМ), JWH-363 (Ki=245±5 нМ), JWH-366
(Ki=191±12 нМ). Все агенты принадлежат к 1-алкил-2-фенил-4-(1-нафтоил)пирролам
и 1-пентил-2-арил-4-(1-нафтоил)пирролам. Известны также структурно более
простые нафтоилпирролы, в которых варьирует лишь N-алкильный радикал пиррола
(от метила до гептила). Все они относятся к низкоаффинным лигандам СВ1рецепторов (Ki в пределах 300-10000 нМ). Биологическая активность таких агентов
расценивается как очень низкая [87].
Известно также более 10 производных CP-47497, обладающих крайне низким
сродством к СВ1-рецепторам (Ki в диапазоне от 193 нМ до > 10000 нМ) [41].
Наконец, ранее нами высказывалось сомнение в целесообразности включения в
ограничительный перечень аминоалкилиндолов с низким аффинитетом к СВ1рецепторам JWH-194 (Ki=12719 нМ), JWH-195 (Ki=11328 нМ), JWH-196
(Ki=15118 нМ) и JWH-197 (Ki=32328 нМ) [1].
Итак, можно говорить о том, что в список № 1 постановления Правительства №
681 от 30.06.1998 г. заведомо включаются вещества, аддиктивный потенциал
которых чаще не оценивался. В случаях, когда наркогенные свойства агента
подтверждены, оказывается, что для этих целей использовался единственный
экспериментальный подход – методика обучения различению (дискриминации)
ПАВ. Между тем, в соответствии с руководящим документом [9], для решения
подобной задачи должны использоваться несколько методов: выработка условн о
рефлекторной реакции предпочтения места, оценка изменения интенсивности
реакции самостимуляции мозга под влиянием каннабиноидов, изучение способности
животных к формированию поведения самовведения наркотиков.
Для исключения юридических парадоксов и необоснованного использования
репрессивных мер юридическому и медико-биологическому экспертным
сообществам следует определиться, что же должно являться решающим при
включении новых «дизайнерских» наркотиков, в частности, синтетических
каннабиноидов в ограничительные списки: структурное сходство соединений,
сведения об их аддиктивном потенциале, или разумнее использовать оба этих
подхода?
Заключение
Синтетические каннабиноиды, принадлежащие к т.н. «дизайнерским
наркотикам», активно внедряются на нелегальном рынке в составе травяных смесей.
К настоящему времени перечень соединений данного ряда, выявленных с помощью
химико-токсикологического анализа, превысил величину в 40 наименований. Для
большинства агентов установлено высокое сродство к каннабиноидным рецепторам
первого подтипа. Как правило, оно существенно превышает соответствующий
показатель для Δ 9 -тетрагидроканнабинола. Биологическая активность
(антиноцицептивный, гипотермический, каталептогенный эффекты и угнетение
спонтанной двигательной активности) оценена примерно у половины обнаруженных
синтетических каннабиноидов. Чаще токсиканты превосходили в этом отношении
Δ9 -ТГК. Аддиктивный же потенциал изучен у значительно меньшего числа
препаратов. При обобщении клинических эффектов синтетических каннабиноидов,
обнаруженных к настоящему моменту, складывается впечатление о том, что по
данным параметрам они превосходят Δ9 -тетрагидроканнабинол (частые
передозировки, психотические эпизоды, более выраженный абстинентный синдром).
При анализе ситуации, связанной со значительным расширением списка № 1
постановления Правительства РФ № 681 от 30 июня 1998 г. (ред. 03.03.2012 г.) по
каннабиноидам, выявляется, что в число наркотических средств могут быть
включены низкоаффинные агонисты (частичные агонисты) СВ1-рецепторов, мало
активные или инертные в наркогенном отношении. Разрешение возникшей ситуации
13
возможно при разумном учете совокупности сведений как о структурном сходстве
вновь включаемых в список агентов, так и об их биологической активности, в
первую очередь – о наркогенном потенциале.
Литература
1. Головко А.И., Софронов А.Г., Софронов Г.А. "Новые" запрещенные
каннабиноиды. Нейрохимия и нейробиология // Наркология. – 2010. – № 7. –
С. 68–83.
2. Митин А.В. Исследование курительных ароматических смесей // Судебная
экспертиза. – 2010. – № 1. – С. 30–39.
3. О производных наркотических средств и психотропных веществ / ФСКН
РОССИИ. URL: http://huffman.chelcool.com/media/proizvodnie.pdf
4. Постановление Правительства Российской Федерации № 681 от 30 июня 1998
г. "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и
их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации" (ред.
03.03.2012 г.).
5. Постановление Правительства РФ от 30 октября 2010 г. N 882 "О внесении
изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации по
вопросам, связанным с оборотом наркотических средств и психотропных
веществ".
6. Постановление Правительства РФ от 31 декабря 2009 г. N 1186 "О внесении
изменений в некоторые постановления Правительства Российской Федерации
по вопросам, связанным с оборотом наркотических средств" (с изменениями
от 27 ноября 2010 г.).
7. Постановление Правительства РФ от 6 октября 2011 г. N 822 "О внесении
изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации в связи с
совершенствованием контроля за оборотом наркотических средств".
8. Прекурсоры под контролем государства. URL:
http://www.fskn.gov.ru/includes/periodics/news/2011/1028/005315588/detail.shtml
9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых
фармакологических веществ / Под общей ред. чл. -кор. РАМН проф.
Р.У.Хабриева. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ОАО «Изд–во «Медицина»,
2005. – 832 с.
10. Соболевский Т.Г., Прасолов И.С., Родченков Г.М. Использование масс
спектрометрии для структурной идентификации продуктов метаболизма
синтетического каннабиноида JWH 018 и их определения в моче человека //
Масс-спектрометрия. – 2010. – Т. 7, № 3. – С. 175–182.
11. Шевырин В.А. 1-Пентил-3-(4-метоксибензоил)индол – новый синтетический
компонент в составе растительных курительных смесей // Судебная
экспертиза. – 2010. – № 3. – С. 49–55.
12. Юрченко Р.А., Каплин А.В., Поляков Ю.С., Лещев С.М., Винарский В.А.,
Шевчук Т.А. Пробоподготовка и количественное определение «синтетических
каннабиноидов» в растительных смесях типа «Спайс» // Судебная экспертиза.
– 2010. – № 4. – С. 81–93.
13. American Association of Poison Control Centers / Synthetic Marijuana Data
Updated March 15, 2012. URL:
http://www.aapcc.org/dnn/Portals/0/Synthetic%20Marijuana%20Data%20for%20W
ebsite%203.15.2012.pdf
14. Aung M.M., Griffin G., Huffman J.W., Wu M., Keel C., Yang B., Showalter V.M.,
Abood M.E., Martin B.R. Influence of the N-1 alkyl chain length of
cannabimimetic indoles upon CB1 and CB2 receptor binding // Drug Alcohol
Depend. – 2000. – Vol. 60, № 2. – P. 133–140.
14
15. Auwärter V., Dresen S., Weinmann W., Müller M., Pütz M., Ferreirós N. 'Spice'
and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? // J. Mass
Spectrom. – 2009. – Vol. 44, № 5. – P. 832–837.
16. Brents L.K., Reichard E.E., Zimmerman S.M., Moran J.H., Fantegrossi W.E.,
Prather P.L. Phase I hydroxylated metabolites of the K2 synthetic cannabinoid
JWH-018 retain in vitro and in vivo cannabinoid 1 receptor affinity and activity //
PLoS One. – 2011. – Vol. 6, № 7. – e21917. – 9 p.
17. Compton D.R., Johnson M.R., Melvin L.S., Martin B.R. Pharmacological profile of
a series of bicyclic cannabinoid analogs: classification as cannabimimetic agents //
J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – Vol. 260, № 1. – P. 201–209.
18. Compton D.R., Rice K.C., De Costa B.R., Razdan R.K., Melvin L.S., Johnson
M.R., Martin B.R. Cannabinoid structure-activity relationships: correlation of
receptor binding and in vivo activities // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1993. – Vol.
265, № 1. – P. 218–226.
19. Crippa J.A., Zuardi A.W., Hallak J.E. [Therapeutical use of the cannabinoids in
psychiatry] // Rev. Bras. Psiquiatr. – 2010. – Vol. 32, Suppl. 1. – P. S56–S66
[Article in Portuguese].
20. Dargan P.I., Hudson S., Ramsey J., Wood D.M. The impact of changes in UK
classification of the synthetic cannabinoid receptor agonists in 'Spice' // Int. J. Drug
Policy. – 2011. – Vol. 22, № 4. – P. 274–277.
21. De Vry J., Jentzsch K.R. Discriminative stimulus effects of BAY 38-7271, a novel
cannabinoid receptor agonist // Eur. J. Pharmacol. – 2002. – Vol. 457, № 2–3. – P.
147–152.
22. Dresen S., Ferreirós N., Pütz M., Westphal F., Zimmermann R., Auwärter V.
Monitoring of herbal mixtures potentially containing synthetic cannabinoids as
psychoactive compounds // J. Mass Spectrom. – 2010. – Vol. 45, № 10. – P. 1186–
1194.
23. Dresen S., Kneisel S., Weinmann W., Zimmermann R., Auwärter V. Development
and validation of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for
the quantitation of synthetic cannabinoids of the aminoalkylindole type and
methanandamide in serum and its application to forensic samples // J. Mass
Spectrom. – 2011. – Vol. 46, № 2. – P. 163–171.
24. EMCDDA–Europol 2010. Annual Report on the implementation of Council
Decision 2005/387/JHA. URL:
http://www.emcdda.europa.eu/publications/implementation-reports/2010
25. Ernst L., Schiebel H.M., Theuring C., Lindigkeit R., Beuerle T. Identification and
characterization of JWH-122 used as new ingredient in "Spice-like" herbal incenses
// Forensic Sci. Int. – 2011. – Vol. 208, № 1–3. – P. e31–e35.
26. Escobar-Chávez J.J., Domínguez-Delgado C.L., Rodríguez-Cruz I.M. Targeting
nicotine addiction: the possibility of a therapeutic vaccine // Drug Des. Devel.
Ther. – 2011. – Vol. 5. – P. 211–224.
27. Fedorova I., Hashimoto A., Fecik R.A., Hedrick M.P., Hanus L.O., Boger D.L.,
Rice K.C., Basile A.S. Behavioral evidence for the interaction of oleamide with
multiple neurotransmitter systems // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2001. – Vol. 299,
№ 1. – P. 332–342.
28. Fernández-Ruiz J., Moreno-Martet M., Rodríguez-Cueto C., Palomo-Garo C.,
Gómez-Cañas M., Valdeolivas S., Guaza C., Romero J., Guzmán M., Mechoulam
R., Ramos J.A. Prospects for cannabinoid therapies in basal ganglia disorders // Br.
J. Pharmacol. – 2011. – Vol. 163, № 7. – P. 1365–1378.
29. Gottardo R., Chiarini A., Dal Prà I., Seri C., Rimondo C., Serpelloni G., Armato
U., Tagliaro F. Direct screening of herbal blends for new synthetic cannabinoids by
MALDI-TOF MS // J. Mass Spectrom. – 2012. – Vol. 47, № 1. – P. 141–146.
15
30. Harbert C.A., Johnson M.R., Melvin L.S.Jr. 3-[Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]cycloalkanone and cycloalkanol derivatives, DE Patent 2839836. – 1979.
31. Howlett A.C., Barth F., Bonner T.I., Cabral G., Casellas P., Devane W.A., Felder
C.C., Herkenham M., Mackie K., Martin B.R., Mechoulam R., Pertwee R.G.
International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid
receptors // Pharmacol. Rev. – 2002. – Vol. 54, № 2. – P. 161–202.
32. Howlett A.C., Breivogel C.S., Childers S.R., Deadwyler S.A., Hampson R.E.,
Porrino L.J. Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of progress //
Neuropharmacology. – 2004. – Vol. 47, Suppl. 1. – P. 345–358.
33. Hudson S., Ramsey J. The emergence and analysis of synthetic cannabinoids //
Drug Test. Anal. – 2011. – Vol. 3, № 7–8. – P. 466–478.
34. Hudson S., Ramsey J., King L., Timbers S., Maynard S., Dargan P.I., Wood D.M.
Use of high-resolution accurate mass spectrometry to detect reported and
previously unreported cannabinomimetics in "herbal high" products // J. Anal.
Toxicol. – 2010. – Vol. 34, № 5. – P. 252–260.
35. Huffman J.W. The search for selective ligands for the CB 2 receptor // Curr. Pharm.
Des. – 2000. – Vol. 6, № 13. – P. 1323–1337.
36. Huffman J.W., Lu J., Dai D., Kitaygorodskiy A., Wiley J.L., Martin B.R. Synthesis
and pharmacology of a hybrid cannabinoid // Bioorg. Med. Chem. – 2000. – Vol. 8,
№ 2. – P. 439–447.
37. Huffman J.W., Mabon R., Wu M.J., Lu J., Hart R., Hurst D.P., Reggio P.H., Wiley
J.L., Martin B.R. 3-Indolyl-1-naphthylmethanes: new cannabimimetic indoles
provide evidence for aromatic stacking interactions with the CB 1 cannabinoid
receptor // Bioorg. Med. Chem. – 2003. – Vol. 11, № 4. – P. 539–549.
38. Huffman J.W., Padgett L.W. Recent developments in the medicinal chemistry of
cannabimimetic indoles, pyrroles and indenes // Curr. Med. Chem. – 2005. – Vol.
12, № 12. – P. 1395–1411.
39. Huffman J.W., Padgett L.W., Isherwood M.L., Wiley J.L., Martin B.R. 1-Alkyl-2aryl-4-(1-naphthoyl)pyrroles: new high affinity ligands for the cannabinoid CB 1
and CB2 receptors // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2006. – Vol. 16, № 20. – P. 5432–
5435.
40. Huffman J.W., Szklennik P.V., Almond A., Bushell K., Selley D.E., He H., Cassidy
M.P., Wiley J.L., Martin B.R. 1-Pentyl-3-phenylacetylindoles, a new class of
cannabimimetic indoles // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol. 15, № 18. – P.
4110–4113.
41. Huffman J.W., Thompson A.L., Wiley J.L., Martin B.R. Synthesis and
pharmacology of 1-deoxy analogs of CP-47,497 and CP-55,940 // Bioorg. Med.
Chem. – 2008. – Vol. 16, № 1. – P. 322–335.
42. Huffman J.W., Zengin G., Wu M.J., Lu J., Hynd G., Bushell K., Thompson A.L.,
Bushell S., Tartal C., Hurst D.P., Reggio P.H., Selley D.E., Cassidy M.P., Wiley
J.L., Martin B.R. Structure-activity relationships for 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles
at the cannabinoid CB 1 and CB2 receptors: steric and electronic effects of
naphthoyl substituents. New highly selective CB 2 receptor agonists // Bioorg. Med.
Chem. – 2005. – Vol. 13, № 1. – P. 89–112.
43. Hutter M., Broecker S., Kneisel S., Auwärter V. Identification of the major urinary
metabolites in man of seven synthetic cannabinoids of the aminoalkylindole type
present as adulterants in 'herbal mixtures' using LC-MS/MS techniques // J. Mass
Spectrom. – 2012. – Vol. 47, № 1. – P. 54–65.
44. Jankovics P., Váradi A., Tölgyesi L., Lohner S., Németh-Palotás J., Balla J.
Detection and identification of the new potential synthetic cannabinoids 1 -pentyl-3(2-iodobenzoyl)indole and 1-pentyl-3-(1-adamantoyl)indole in seized bulk powders
in Hungary // Forensic Sci. Int. – 2012. – Vol. 214, № 1–3. – P. 27–32.
16
45. Järbe T.U., Deng H., Vadivel S.K., Makriyannis A. Cannabinergic
aminoalkylindoles, including AM678=JWH018 found in 'Spice', examined using
drug (Δ 9 -tetrahydrocannabinol) discrimination for rats // Behav. Pharmacol. –
2011. – Vol. 22, № 5–6. – P. 498–507.
46. Järbe T.U., Hiltunen A.J., Mechoulam R. Stereospecificity of the discriminative
stimulus functions of the dimethylheptyl homologs of 11-hydroxy-delta 8tetrahydrocannabinol in rats and pigeons // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1989. – Vol.
250, № 3. – P. 1000–1005.
47. Järbe T.U., Li C., Vadivel S.K., Makriyannis A. Discriminative stimulus functions
of methanandamide and Δ9 -THC in rats: tests with aminoalkylindoles (WIN55,2122 and AM678) and ethanol // Psychopharmacology (Berl). – 2010. – Vol. 208, № 1.
– P. 87–98.
48. Johnson L.A., Johnson R.L., Alfonzo C. Spice: a legal marijuana equivalent // Mil.
Med. – 2011. – Vol. 176, № 6. – P. 718–720.
49. Justinova Z., Panlilio L.V., Goldberg S.R. Drug addiction // Curr. Top. Behav.
Neurosci. – 2009. – Vol. 1. – P. 309–346.
50. Leggett J.D., Aspley S., Beckett S.R., D'Antona A.M., Kendall D.A., Kendall D.A.
Oleamide is a selective endogenous agonist of rat and human CB 1 cannabinoid
receptors // Br. J. Pharmacol. – 2004. – Vol. 141, № 2. – P. 253–262.
51. Lindigkeit R., Boehme A., Eiserloh I., Luebbecke M., Wiggermann M., Ernst L.,
Beuerle T. Spice: a never ending story? // Forensic Sci. Int. – 2009. – Vol. 191, №
1–3. – P. 58–63.
52. Little P.J., Compton D.R., Johnson M.R., Melvin L.S., Martin B.R. Pharmacology
and stereoselectivity of structurally novel cannabinoids in mice // J. Pharmacol.
Exp. Ther. – 1988. – Vol. 247, № 3. – P. 1046–1051.
53. Little P.J., Compton D.R., Mechoulam R., Martin B.R. Stereochemical effects of
11-OH-delta 8-THC-dimethylheptyl in mice and dogs // Pharmacol. Biochem.
Behav. – 1989. – Vol. 32, № 3. – P. 661–666.
54. Locatelli C.A., Lonati D., Giampreti A., Petrolini V., Vecchio S., Rognoni C., Bigi
S., Buscaglia E., Mazzoleni M., Manzo L., Papa P., Valli A., Rimondo C.,
Serpelloni G. New synthetic cannabinoids intoxications in Italy: clinical
identification and analytical confirmation of cases // The J . Emerg. Med. – 2011. –
Vol. 41, № 2. – P. 220.
55. Makriyannis A., Deng H. Cannabimimetic indole derivates, United States Patent
US20080090871A1. – 2007.
56. Mauler F., Mittendorf J., Horváth E., De Vry J. Characterization of the diarylether
sulfonylester (-)-(R)-3-(2-hydroxymethylindanyl-4-oxy)phenyl-4,4,4-trifluoro-1sulfonate (BAY 38-7271) as a potent cannabinoid receptor agonist with
neuroprotective properties // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2002. – Vol. 302, № 1. – P.
359–368.
57. McPartland J.M., Glass M., Pertwee R.G. Meta-analysis of cannabinoid ligand
binding affinity and receptor distribution: interspecies differences // Br. J.
Pharmacol. – 2007. – Vol. 152, № 5. – P. 583–593.
58. Mechoulam R., Feigenbaum J.J., Lander N., Segal M., Järbe T.U., Hiltunen A.J.,
Consroe P. Enantiomeric cannabinoids: stereospecificity of psychotropic activity //
Experientia. – 1988. – Vol. 44, № 9. – P. 762–764.
59. Melvin L.S., Milne G.M., Johnson M.R., Subramaniam B., Wilken G.H., Howlett
A.C. Structure-activity relationships for cannabinoid receptor-binding and
analgesic activity: studies of bicyclic cannabinoid analogs // Mol. Pharmacol. –
1993. – Vol. 44, № 5. – P. 1008–1015.
60. Möller I., Wintermeyer A., Bender K., Jübner M., Thomas A., Krug O., Schänzer
W., Thevis M. Screening for the synthetic cannabinoid JWH-018 and its major
17
metabolites in human doping controls // Drug Test. Anal. – 2011. – Vol. 3, № 9. –
P. 609–620.
61. Moore T.H., Zammit S., Lingford-Hughes A., Barnes T.R., Jones P.B., Burke M.,
Lewis G. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a
systematic review // Lancet. – 2007. – Vol. 370, № 9584. – P. 319–328.
62. Moosmann B., Kneisel S., Girreser U., Brecht V., Westphal F., Auwärter V.
Separation and structural characterization of the synthetic cannabinoids JWH-412
and 1-[(5-fluoropentyl)-1H-indol-3yl]-(4-methylnaphthalen-1-yl)methanone using
GC-MS, NMR analysis and a flash chromatography system // Forensic Sci. Int. –
2012. Jan 18. [Epub ahead of print].
63. Müller H., Huttner H.B., Köhrmann M., Wielopolski J.E., Kornhuber J., Sperling
W. Panic attack after spice abuse in a patient with ADHD // Pharmacopsychiatry. –
2010. – Vol. 43, № 4. – P. 152–153.
64. Müller H., Sperling W., Köhrmann M., Huttner H.B., Kornhuber J., Maler J.M. The
synthetic cannabinoid Spice as a trigger for an acute exacerbation of cannabis
induced recurrent psychotic episodes // Schizophr. Res. – 2010. – Vol. 118, № 1–3.
– P. 309–310.
65. Müller-Vahl K.R., Emrich H.M. Cannabis and schizophrenia: towards a
cannabinoid hypothesis of schizophrenia // Expert Rev. Neurother. – 2008. – Vol.
8, № 7. – P. 1037–1048.
66. Nakajima J., Takahashi M., Seto T., Kanai C., Suzuki J., Hamano T. Identification
and quantitation of two benzoylindoles AM-694 and (4-methoxyphenyl)(1-pentyl1H-indol-3-yl)methanone, and three cannabimimetic naphthoylindoles JWH-210,
JWH-122, and JWH-019 as adulterants in illegal products obtained via the Internet
// Forensic Toxicol. – 2011. – Vol. 29, № 2. – P. 95–110.
67. Nakajima J., Takahashi M., Seto T., Yoshida M., Kanai C., Suzuki J., Hamano T.
Identification and quantitation of two new naphthoylindole drugs -of-abuse, (1-(5hydroxypentyl)-1H-indol-3-yl)(naphthalen-1-yl)methanone (AM-2202) and (1-(4pentenyl)-1H-indol-3-yl)(naphthalen-1-yl)methanone, with other synthetic
cannabinoids in unregulated “herbal” products circulated in the Tokyo area //
Forensic Toxicol. – 2012. – Vol. 30, № 1. – P. 33–44.
68. Navarro M., Carrera M.R., Fratta W., Valverde O., Cossu G., Fattore L., Chowen
J.A., Gomez R., del Arco I., Villanua M.A., Maldonado R., Koob G.F., Rodriguez
de Fonseca F. Functional interaction between opioid and cannabinoid receptors in
drug self-administration // J. Neurosci. – 2001. – Vol. 21, № 14. – P. 5344–5350.
69. Ren Y., Whittard J., Higuera-Matas A., Morris C.V., Hurd Y.L. Cannabidiol, a
nonpsychotropic component of cannabis, inhibits cue-induced heroin seeking and
normal-izes discrete mesolimbic neuronal disturbances // J. Neurosci. – 2009. –
Vol. 29, № 47. – P. 14764–14769.
70. Sánchez A.J., García-Merino A. Neuroprotective agents: cannabinoids // Clin.
Immunol. – 2012. – Vol. 142, № 1. – P. 57–67.
71. Schneir A.B., Cullen J., Ly B.T. "Spice" girls: synthetic cannabinoid intoxication //
J. Emerg. Med. – 2011. – Vol. 40, № 3. – P. 296–299.
72. Simmons J., Cookman L., Kang C., Skinner C. Three cases of "spice" exposure //
Clin. Toxicol. (Phila). – 2011. – Vol. 49, № 5. – P. 431–433.
73. Simmons J.R., Skinner C.G., Williams J., Kang C.S., Schwartz M.D., Wills B.K.
Intoxication from smoking "spice" // Ann. Emerg. Med. – 2011. – Vol. 57, № 2. –
P. 187–188.
74. Smith V.J. Synthesis and pharmacology of N-alkyl-3-(halonaphthoyl)indoles, Ph.D.
Dissertation, Clemson University. – 2008. – 179 p.
75. Synthetic cannabinoids in herbal products // UNODS, 2011. – 24 p. URL:
http://www.unodc.org/documents/scientific/Synthetic_Cannabinoids.pdf
18
76. Turu G., Hunyady L. Signal transduction of the CB1 cannabinoid receptor // J.
Mol. Endocrinol. – 2010. – Vol. 44, № 2. – P. 75–85.
77. Uchiyama N., Kawamura M., Kikura-Hanajiri R., Goda Y. Identification and
quantitation of two cannabimimetic phenylacetylindoles JWH-251 and JWH-250,
and four cannabimimetic naphthoylindoles JWH-081, JWH-015, JWH-200, and
JWH-073 as designer drugs in illegal products // Forensic Toxicol. – 2011. – Vol.
29, № 1. – P. 25–37.
78. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Goda Y. Identification of a novel
cannabimimetic phenylacetylindole, cannabipiperidiethanone, as a designer drug in
a herbal product and its affinity for cannabinoid CB 1 and CB2 receptors // Chem.
Pharm. Bull. (Tokyo). – 2011. – Vol. 59, № 9. – P. 1203–1205.
79. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Kawahara N., Haishima Y., Goda Y.
Identification of a cannabinoid analog as a new type of designer drug in a herbal
product // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). – 2009. – Vol. 57, № 4. – P. 439–441.
80. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Ogata J., Goda Y. Chemical analysis of synthetic
cannabinoids as designer drugs in herbal products // Forensic Sci. Int. – 2010. –
Vol. 198, № 1–3. – P. 31–38.
81. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Shoda T., Fukuhara K., Goda Y. [Isomeric
analysis of synthetic cannabinoids detected as designer drugs] // Yakugaku Zasshi.
– 2011. – Vol. 131, № 7. – P. 1141–1147 [Article in Japanese].
82. Understanding the ‘Spice’ phenomenon // European Monitoring Centre for Drugs
and Drug Addiction (EMCDDA), 2009. – 37 p.
83. Van der Veer N., Friday J. Persistent psychosis following the use of Spice //
Schizophr. Res. – 2011. – Vol. 130, № 1–3. – P. 285–286.
84. Vandrey R., Dunn K.E., Fry J.A., Girling E.R. A survey study to characterize use
of Spice products (synthetic cannabinoids) // Drug Alcohol Depend. – 2012. – Vol.
120, № 1–3. – P. 238–241.
85. Vann R.E., Warner J.A., Bushell K., Huffman J.W., Martin B.R., Wiley J.L.
Discriminative stimulus properties of Δ9 -tetrahydrocannabinol (THC) in C57Bl/6J
mice // Eur. J. Pharmacol. – 2009. – Vol. 615, № 1–3. – P. 102–107.
86. Weissman A., Milne G.M., Melvin L.S. Jr. Cannabimimetic activity from CP47,497, a derivative of 3-phenylcyclohexanol // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1982. –
Vol. 223, № 2. – P. 516–523.
87. Wiley J.L., Compton D.R., Dai D., Lainton J.A., Phillips M., Huffman J.W., Martin
B.R. Structure-activity relationships of indole- and pyrrole-derived cannabinoids //
J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1998. – Vol. 285, № 3. – P. 995–1004.
88. Wiley J.L., Marusich J.A., Martin B.R., Huffman J.W. 1-Pentyl-3phenylacetylindoles and JWH-018 share in vivo cannabinoid profiles in mice //
Drug Alcohol Depend. – 2011. – Nov 27. [Epub ahead of print].
89. Wiley J.L., Smith V.J., Chen J., Martin B.R., Huffman J.W. Synthesis and
pharmacology of 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles: Steric and electronic effects of 4and 8-halogenated naphthoyl substituents // Bioorg. Med. Chem. – 2012. – Vol. 20,
№ 6. – P. 2067–2081.
90. Zimmermann U.S., Winkelmann P.R., Pilhatsch M., Nees J.A., Spanagel R., Schulz
K. Withdrawal phenomena and dependence syndrome after the consumption of
"spice gold" // Dtsch. Arztebl. Int. – 2009. – Vol. 106, № 27. – P. 464–467.
19
Синтетические каннабиноиды. Состояние проблемы
СОФРОНОВ Г.А., ГОЛОВКО А.И., БАРИНОВ В.А., БАШАРИН В.А., БОНИТЕНКО
Е.Ю., ИВАНОВ М.Б.
Резюме
Синтетические каннабиноиды, принадлежащие к т.н. «дизайнерским наркотикам»,
активно внедряются на нелегальном рынке в составе травяных смесей. Вещества
данного ряда, выявленные на рынке к настоящему времени, проанализированы на
предмет сродства к каннабиноидным рецепторам первого подтипа, биологической
активности и наркогенного потенциала. Наиболее подробно изучено сродство к
рецепторам: большинство агентов являются высокоаффинными лигандами СВ1 рецепторов. Сведения о биологических эффектах и аддиктивной активности имеются
для ограниченного числа рассматриваемых соединений. Обсуждаются медико биологические и юридические аспекты, связанные с расширением списка
запрещенных каннабиноидов.
SYNTHETIC CANNABINOIDS. STATE OF THE PROBLEM
Sofronov G.A., Golovko A.I., Barinov V.A., Basharin V.A., Bonitenko E.Yu., Ivanov
M.B.
SUMMARY
Synthetic cannabinoids, which belong to the so-called « designer drugs» actively
introduce on the market in the herbal mixtures. These substances, revealed on the market
at the present time, are analyzed to the object of an affinity for the cannabinoid receptors
of the first subtype, biological activity and addictive potential. An affinity for the
receptors most is in detail studied: the majority of agents have high affinity for the CB1receptors. The information about the biological effects and the addictive activity is
limited. The biomedical and juridical aspects, connected with the increase in the number
of illegal cannabinoids, are discussed.
Сведения об авторах:
Софронов Генрих Александрович, академик РАМН, начальник научноисследовательской лаборатории лекарственной и экологической токсикологии
научно-исследовательского центра Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова,
г. Санкт-Петербург, 194044, ул. Академика Лебедева, 6, тел. (812) 292-32-06, E-mail:
[email protected]
Головко Александр Иванович, доктор медицинских наук профессор, старший
научный сотрудник НИЛ лекарственной и экологической токсикологии (начальник академик РАМН Софронов Г.А.) Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова,
194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6. Домашний адрес: 195027,
Санкт-Петербург, Большеохтинский пр., дом 31, кв.5; д.т. 227-20-22, м.т. 922-97-95,
сл. тел. (812) 325-47-97 (факс), E-mail: [email protected]
Баринов Владимир Александрович, доктор медицинских наук профессор, ведущий
научный сотрудник Института токсикологии ФМБА России, Санкт-Петербург, ул.
Бехтерева, 1, тел. (812) 365-06-80, E-mail: [email protected]
Башарин Вадим Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры
военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии им.
С.М.Кирова, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6, тел. (812) 29232-06, E-mail: [email protected]
20
Бонитенко Евгений Юрьевич, доктор медицинских наук профессор, заместитель
директора Института токсикологии ФМБА России, 192019, Санкт-Петербург, ул.
Бехтерева, 1, тел. (812) 365-06-80, E-mail: [email protected]
Иванов Максим Борисович, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник
НИЛ лекарственной и экологической токсикологии (начальник - академик РАМН
Софронов Г.А.) Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, 194044, СанктПетербург, ул. Академика Лебедева, 6, тел. (812) 292-32-06, E-mail: [email protected]
Sofronov Heinrich Alexandrovich, academician of RAMS, chairman of the research
laboratory of the medicinal and ecological toxicology of the scientific research center of
the Russian Medical Military Academy, St. -Petersburg, Russia, 194044, ul Academician
Lebedeva, 6, tel. (812) 292-32-06, E-mail: [email protected]
Golovko Alexander Ivanovich, M.D., professor, the senior scientific worker of the
research laboratory of the medicinal and ecological toxicology of the scientific research
center of the Russian Medical Military Academy, St. -Petersburg, Russia, 194044, ul
Academician Lebedeva, 6, tel. (812) 292-32-06, the fax: (812) 325-47-97, E-mail:
[email protected],
Barinov Vladimir Alexandrovich, M.D., professor, the senior worker of the institute of the
toxicology FMBA of Russia, 192019, Saint Petersburg, ul Bekhterev a, 1, tel. (812) 36506-80, E-mail: [email protected]
Basharin Vadim Alexandrovich, M.D., the professor of the department of military
toxicology and medical defense of the Russian Medical Military Academy, St. Petersburg, Russia, 194044, ul Academician Lebedeva, 6, tel. (812) 292 -32-06, the fax:
(812) 325-47-97, E-mail: [email protected]
Bonitenko Eugene Yurevich, the doctor of medical sciences professor, the depu ty director
of the institute of the toxicology FMBA of Russia, 192019, Saint Petersburg, ul
Bekhtereva, 1, tel. (812) 365-06-80, E-mail: [email protected]
Ivanow Maxim Borisovich, M.D., the senior scientific worker of the research laboratory of
the medicinal and ecological toxicology of the scientific research center of the Russian
Medical Military Academy, St. -Petersburg, Russia, 194044, ul Academician Lebedeva, 6,
tel. (812) 292-32-06, E-mail: [email protected],
Автор для переписки:
Головко А.И.
195027, СПб, Большеохтинский пр. д. 31, кв. 5, м.т. 922-97-95; факс: +7(812)325-4797, E-mail: [email protected]
Corresponding author; address: pr. Bolsheokhtinskiy, St.
-Petersburg, 195027, Russia; phone: +7 (812) 922-97-95; fax: +7
(812) 325-47-97; E-mail: [email protected]
21
Скачать