Научные руководители - НИИ онкологии СО РАМН

advertisement
1
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«СИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ»
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ
СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ
МЕДИЦИНСКИХ НАУК
На правах рукописи
ТЕЛЕГИНА НАДЕЖДА СЕМЕНОВНА
Клинико-морфологические особенности различных молекулярногенетических типов рака молочной железы
14.01.12 – онкология
14.03.02 – патологическая анатомия
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук, доцент
Завьялова Марина Викторовна
доктор медицинских наук, профессор
Слонимская Елена Михайловна
Томск – 2014
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
§ 1.1 Клинические факторы прогноза при раке молочной железы 13
§ 1.2 Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы 16
§ 1.3 Экспрессионные параметры прогноза при раке молочной железы 18
§ 1.4 Использование молекулярно-генетической классификации для
прогнозирования течения рака молочной железы 23
Заключение 28
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 30
ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 47
§ 3.1 Основные клинические параметры больных с разными молекулярногенетическими типами рака молочной железы 47
§ 3.2 Особенности морфологического строения первичной опухоли при
разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы 50
§ 3.3 Характеристика экспрессии параметров пролиферативной активности,
апоптоза, межклеточной адгезии апоптоза, TGFβ и рецептора к TGFβ
при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы 57
§ 3.4 Особенности лимфогенного метастазирования при разных
молекулярно-генетических типах рака молочной железы 63
§ 3.5 Особенности гематогенного метастазирования в группах больных с
разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы 72
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 78
ВЫВОДЫ 87
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 89
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 92
3
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
РМЖ – рак молочной железы
ИПР – инфильтрирующий протоковый рак
РЭ – рецепторы эстрогенов
РП – рецепторы прогестерона
TGFβ – трансформирующий фактор роста β
ТНР – трижды негативный рак
M – среднее значение показателя
S.D. – стандартное отклонение
F – критерий Фишера
p – критерий значимости различий
абс. ч. – абсолютное число
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
В настоящее время в России рак молочной железы является наиболее
частым злокачественным заболеванием у женщин. За период с 1970 по 2000
год заболеваемость и смертность от этой патологии выросла в 4 раза
(Е.М.Аксель, М.И. Давыдов, 2011). Ежегодно в мире регистрируется более 1
миллиона новых случаев рака молочной железы и 400.000 женщин погибают
от этого новообразования (Zhu L., 2012).
В настоящее время для определения адекватной тактики лечения
используется молекулярно-генетическая классификация рака молочной
железы, предложенная в 2000 г. Perou C.M. и соавт. Данная классификация
основана на выделении с помощью кластерного анализа группы из 465 генов,
распределяющихся на четыре экспрессионных паттерна, соответствующих
люминальному А, люминальному В, HER2/neu позитивному и «трижды
негативному»
раку
молочной
железы.
Каждый
из
перечисленных
молекулярно-генетических типов характеризуется особенностями ответа
опухоли на проводимое лечение и различным исходом заболевания (Parker
J.S., 2009).
Люминальный тип А рака молочной железы составляет около 30 – 45%
от всех наблюдений, является эстроген-зависимой группой, диагностируется
преимущественно у женщин в постменопаузе. При иммуногистохимическом
исследовании обнаруживается позитивная экспрессия рецепторов к половым
гормонам (эстрогенам и прогестерону), негативная экспрессия HER2/neu и
низкая пролиферативная активность (экспрессия Ki67 менее 20%). Для этой
группы, в сравнении с остальными, определяются низкие показатели
рецидивирования и высокие – общей выживаемости (Hugh G. et al., 2009).
Эта гистогенетическая группа рака молочной железы характеризуется
высокой
чувствительностью
к
гормональной
терапии
(тамоксифен,
ингибиторы ароматазы) (Parker J.S., 2009, Yanagawa M. et al., 2012).
5
Люминальный тип В встречается в 14 – 18% случаев, является
эстроген-зависимой опухолью. Обнаруживается у более молодых больных.
Характеризуется позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и
прогестерону. В зависимости от
HER2/neu статуса и пролиферативной
активности подразделяется на два варианта: с экспрессией Ki67 более 20% в
сочетании с негативным HER2/neu статусом и с позитивной экспрессией
HER2/neu, независимо от уровня Ki67. В сравнении с люминальным А, чаще
сопровождается метастатическим поражением лимфатических узлов и
рецидивированием.
Эти
новообразования
чаще
являются
не
чувствительными к химио- и гормональной терапии, но чувствительны к
транстузумабу в случаях с позитивной экспрессией HER2/neu (Cheang M.C.,
et al., 2009, Melchor L. et al., 2008, Holm K. et al. 2010).
«Трижды негативный» (ТНР) рак молочной железы, как это следует из
названия этой группы, характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов к
половым гормонам и к HER2/neu. Встречается в 27–39% наблюдений.
Является эстроген-независимой агрессивной опухолью, выявляется у более
молодых женщин. Часто обнаруживаются мутации BRCA1. Гистологически
представлен протоковым или метапластическим морфологическим типом
опухоли с низкой степенью дифференцировки, ядерным полиморфизмом,
некрозами паренхиматозных структур и воспалительной инфильтрацией в
строме новообразования. Иммуногистохимически определяется высокая
пролиферативная активность, позитивная экспрессия HER1 (EGFR1),
виментина,
с-kit.
В
зависимости
от
способности
экспрессировать
цитокератины 5/6 и/или 14 подразделяется на базальноподобный и
небазальноподобный подтипы. «Трижды негативные» опухоли имеют
большие размеры, чаще метастазируют в лимфатические узлы и отдаленные
органы, характеризуются более низкими показателями выживаемости. Такие
опухоли чувствительны к химиотерапии, включающей антрациклин и таксансодержащие схемы (Carey LA. et al. 2007, Hoadley K.A. et al., 2007, Jumppanen
M. et al. 2007, Rarkha E.A. et al. 2008, Imyanitov E.N. et al. 2009).
6
HER2/neu позитивный рак молочной железы встречается в 8–15%
случаев.
При
иммуногистохимическом
исследовании
определяется
негативная экспрессия рецепторов к половым гормонам, позитивная
экспрессия
HER2/neu,
высокий
(экспрессия
Ki67
более
20%)
пролиферативный индекс. Клинически для таких опухолей характерен
большой
размер,
частое
вовлечение
в
метастатический
процесс
лимфатических узлов, низкие показатели общей выживаемости. Для этой
группы опухолей эффективно назначение транстузумаба в адъювантном
режиме. Не чувствительны к гормонотерапии (Holm K. et al. 2010, Cheng
M.C. et al. 2009, Melchor L. et al., 2008, Theillet, 2010).
Предложенная классификация остается актуальной до сих пор. В
настоящее
время
«золотым
стандартом»
для
проведения
иммуногистохимического исследования с целью выбора адекватной тактики
ведения пациенток, считается исследование экспрессии рецепторов к
эстрогенам, к прогестерону, HER2/neu, Ki67,
а в случаях «трижды
негативного» рака – дополнительно CK5/6 и EGFR1 или виментин
(Кулигина Е.Ш., 2011). Однако применение этой панели в ряде случаев
приводит к значительным трудностям в трактовке иммуногистохимических
реакций. Это связано с имеющейся гетерогенностью опухоли, которая
объясняет одновременное выявление признаков люминального и базального
подтипов.
Это
послужило
причиной
выделения
так
называемых
«базолюминальных» опухолей. Считается, что такие опухоли имеют клоны
клеток, по–разному реагирующие на проводимую терапию, что диктует
необходимость в акцентировании внимания на данную особенность
экспрессии (Laakso M. Et al., 2006).
Наряду
с
определением
рецепторного,
HER2/neu
статуса
и
пролиферативной активности перспективным представляется изучение таких
показателей, характеризующих биологические свойства опухоли, как
параметры апоптоза, межклеточной адгезии, трансформирующего фактора
роста опухоли β и его рецептора. В литературе имеются сведения о
7
неблагоприятном прогностическом значении позитивной экспрессии р53 –
параметра, ассоциированного с апоптозом опухолевых клеток (Fernandes–
Cuesta L. et al., 2012; Watanabe G. et al., 2012) и об обратном значении
экспрессии другого показателя апоптоза – bcl2 (Oakes S. R. et al. 2012; Patel
A.N. et al., 2011; Samantha R., 2012). Наличие экспрессии таких параметров
межклеточной адгезии, как Е-кадхерин и α-катенин,
как правило,
ассоциировано с более высокой степенью дифференцировки опухолевой
ткани (Singai R. et al., 2011; Chao Y.L. et al., 2010). Трансформирующий
фактор роста β и его рецептор, участвуют в воспалительных реакциях в ткани
опухоли и являются одними из основных
маркеров эпителиально-
мезенхимальной трансформации, ведущей к приобретению локомоторного
фенотипа
опухолевыми
клетками
и
способствующей
процессам
метастазирования (Ouhtit A. et al., 2013; Porsch H. et al., 2013). Вместе с тем,
перечисленные маркеры остаются недостаточно изученными в группах
больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной
железы.
Кроме
того,
не
исчерпаны
возможности
детального
изучения
морфологического строения опухоли при разных молекулярно-генетических
типах рака молочной железы. Данные литературы, касающиеся этого
вопроса, скудны и касаются лишь определения гистологического варианта и
степени дифференцировки новообразования. Имеются сведения о том, что
при люминальном А раке степень дифференцировки выше в сравнении с
люминальным В, трижды негативным и HER2/neu позитивным типами.
Трижды
негативный
метапластическим
ядерным
рак
часто
морфологическим
полиморфизмом,
представлен
типом
некрозами
протоковым
опухоли,
или
характеризуется
паренхиматозных
структур
и
воспалительной инфильтрацией в строме новообразования (Кулигина Е.Ш.,
2011).
Таким образом, несмотря на значительные успехи в определении,
казалось бы, наиболее оптимального подхода к подразделению больных на
8
группы на основании экспрессионных характеристик опухоли с целью
определения дальнейшей тактики ведения таких пациенток, многое до сих
пор остается не ясным. Морфологическая и молекулярно-генетическая
гетерогенность строения опухолевой ткани, о которой говорилось ранее,
может служить основой для различий в прогрессировании заболевания,
значит,
не
исчерпан
поиск
новых
дополнительных
а
критериев,
характеризующих опухолевую ткань, которые наряду со стандартным
подходом помогут индивидуализировать прогноз у больных раком молочной
железы.
Цель исследования
Изучить клинико-морфологические характеристики первичной опухоли и
оценить их сопряженность с особенностями лимфогенного и гематогенного
метастазирования при различных молекулярно-генетических
типах рака
молочной железы.
Задачи исследования
1. Проанализировать основные клинические параметры
(возраст,
состояние менструальной функции, распространенность и локализация
опухолевого процесса) при разных молекулярно-генетических типах
рака молочной железы.
2. Исследовать особенности морфологического строения первичной
опухоли в зависимости от типа рака молочной железы.
3. Провести оценку экспрессии параметров апоптоза, межклеточной
адгезии, TGFβ и рецептора к TGFβ при разных молекулярногенетических типах рака молочной железы.
4. Охарактеризовать особенности лимфогенного метастазирования при
разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы в
зависимости от морфологического строения первичной опухоли.
9
5. Изучить особенности гематогенного метастазирования в группах с
разными
типами
рака
молочной
железы
в
зависимости
от
морфологического строения опухоли и параметров лимфогенного
метастазирования.
Научная новизна
Впервые обнаружено, что люминальные (А и В) раки молочной железы
максимально разнообразны по морфологическому строению опухоли, в то
время как трижды негативный тип и новообразования с гиперэкспрессией
HER2/neu
чаще
характеризуются
мономорфным
строением
инфильтративного компонента с редким присутствием в нем высоко
дифференцированных тубулярных структур. Кроме того, при
негативном
раке
молочной
железы
отмечается
трижды
преобладание
паренхиматозного компонента и выраженная воспалительная инфильтрация
стромы опухоли.
Впервые показано, что трижды негативный рак молочной железы
отличался отсутствием экспрессии такого параметра, ассоциированного с
процессами апоптоза в опухолевой
ткани, как bcl2. Молекулярно-
генетический тип рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu
характеризуется более высоким процентом экспрессии α-катенина и TGFβ, в
сравнении с трижды негативными новообразованиями.
Впервые выявлено, что лимфогенное метастазирование при люминальных
раках
ассоциируется
с
разнообразием
строения
инфильтративного
компонента первичной опухоли, включающего три и более разных типов
структур, и обязательным присутствием среди них альвеолярных, а также с
выраженным гиалинозом стромы опухолевого узла. Для трижды негативных
новообразований проявление метастатического поражения регионарных
лимфоузлов в большей мере сопряжено с отсутствием тубулярных структур в
инфильтративном компоненте и с выраженным гиалинозом стромы опухоли.
10
Впервые обнаружено, что только в группе больных с трижды негативным
типом
рака
молочной
железы
выявлена
зависимость
гематогенной
диссеминации от наличия лимфогенных метастазов и от количества
пораженных лимфоузлов.
Практическая значимость
Выявлены дополнительные информативные критерии, сопряженные с
наличием лимфогенных метастазов при разных молекулярно-генетических
типах рака молочной железы. При люминальных (А и В) новообразованиях
обнаружение трех и более типов структур с обязательным присутствием
среди них альвеолярных и выраженный гиалиноз стромы опухоли, а при
трижды
негативном
раке
отсутствие
тубулярных
структур
в
инфильтративном компоненте первичного опухолевого узла и выраженный
гиалиноз стромы новообразования можно рассматривать в качестве
значимых признаков для прогнозирования лимфогенного метастазирования.
На основании полученных результатов разработаны математические модели
для прогнозирования вероятности развития метастатического поражения
лимфатических узлов в группах больных с люминальными (x2 = 173,6; р =
0,00000; чувствительность 77%, специфичность 76%) и трижды негативными
новообразованиями (x2 = 26,2; р = 0,00003; чувствительность 96%,
специфичность 94%).
Выполненное исследование показало, что учет таких параметров, как
наличие и количество пораженных метастазами лимфоузлов, может быть
эффективен
для
прогнозирования
вероятности
гематогенного
метастазирования лишь в группе больных с трижды негативным раком.
Разработана математическая модель для прогнозирования вероятности
гематогенного метастазирования у больных с трижды негативными
опухолями молочной железы (x2 = 30,6; р = 0,00000). Чувствительность
составила 90%, специфичность 97%).
11
Основные положения, выносимые на защиту
1. Различные молекулярно-генетические типы рака молочной железы
неодинаковы по морфологическому строению и экспрессионным
характеристикам первичной опухоли.
2. Лимфогенное
метастазирование
при
различных
молекулярно-
генетических типах рака молочной железы сопряжено с особенностями
морфологического строения первичной опухоли.
3. Гематогенная диссеминация связана с характеристиками лимфогенного
метастазирования только у больных с трижды негативным раком
молочной железы.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на V
региональной конференции молодых ученых–онкологов, имени академика
РАМН Н.В.Васильева, 23 апреля 2010 г., Томск; на VII международной
ежегодной конференции «Белые ночи Санкт-Петербурга»: «Проблемы
диагностики и лечения рака молочной железы», 2010 г., Санкт-Петербург; на
VI региональной конференции молодых ученых–онкологов, имени академика
РАМН
Н.В.Васильева
«Актуальные
вопросы
экспериментальной
и
клинической онкологии», 28 апреля 2011 г., Томск; на Седьмом съезде
онкологов и радиологов стран СНГ», 2012 г., Астана; на VIII конференции
молодых ученых–онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В.
Васильева
«Актуальные
вопросы
экспериментальной
и
клинической
онкологии», 26 апреля 2013 г., Томск; на Всероссийской научно–
практической конференции «Научно–практические аспекты современной
онкологии», 31 октября 2013 г., Красноярск.
12
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, отражающих
основные положения диссертации, из них 4 журнальных статьи в
рекомендованных ВАК изданиях, 10 тезисных работ в материалах
региональных, всероссийских и международных съездов и конференций, 1
статья в зарубежном издательстве.
Внедрение результатов исследования
Выявленные
лимфогенного
дополнительные
и
гематогенного
морфологические
критерии
метастазирования
при
прогноза
различных
молекулярно-генетических вариантах рака молочной железы внедрены для
практического применения в отделении патологической анатомии и
цитологии ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН и для преподавания раздела
«Эпителиальные злокачественные опухоли» на кафедре патологической
анатомии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста,
включает введение, обзор литературы, главы о материалах и методах
исследования, результатах собственных исследований, заключение, выводы,
практические рекомендации. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 20
рисунками. Список литературы содержит 247 источников, из них 52
отечественных и 195 зарубежных авторов.
13
ГЛАВА 1
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее частых
онкологических заболеваний у женщин. Заболеваемость и смертность от этой
патологии в России продолжают расти [1, 2, 17, 27]. Подобного же рода
тенденции наблюдаются и в мире. Так, ежегодно в мире регистрируется
более 1 миллиона новых случаев рака молочной железы и 400.000 женщин
погибают от этого новообразования [101, 247].
В настоящее время активно ведется поиск новых подходов к
оптимизации прогнозирования течения рака молочной железы с целью
планирования адекватной тактики ведения и лечения больных с этой
патологией.
§ 1.1 Клинические факторы прогноза при раке молочной железы
Возраст больных имеет большое значение в течении рака молочной
железы. Считается, что злокачественные опухоли, возникающие у молодых
женщин, обладают более агрессивным течением, и характеризуются худшим
прогнозом в сравнении с раком, развивающимся у пациенток старшей
возрастной группы. У женщин моложе 35 лет чаще выявляются случаи с
высокой
степенью
злокачественности
и
высокой
пролиферативной
активностью, с более частой инвазией кровеносных сосудов и более низкой
экспрессией рецепторов к стероидным гормонам в опухоли [19, 47, 123, 124].
Имеются данные, что смертность от рака молочной железы у молодых
пациенток (в возрасте до 50 лет) составляет 32%, а у женщин 60–69 лет – 8%
[65].
У молодых женщин репродуктивного возраста нередко диагностируется
наследственный рак молочной железы, обусловленный мутациями в генах
BRCA1 и BRCA2, ATM, p53, CHEK2 и NBS1и составляющий не более 10%
всех случаев РМЖ [79, 148, 153, 157, 244, 224]. Вероятность наследования
14
мутированного гена составляет приблизительно 50%. Риск заболевания
раком груди у таких женщин может достигать 85% [3, 18, 25, 51, 67, 103, 107,
121, 122, 136].
Полагают, что возраст пациентки не влияет на выбор объема
оперативного лечения и отдаленные результаты органосохранного лечения
одинаковы как у пожилых (старше 65 лет), так и у молодых женщин. В то же
время имеются данные о том, что у молодых женщин отмечается более
низкая
безрецидивная
и
общая
выживаемость
[99].
У
женщин
с
наследственным РМЖ повышен риск возникновения контрлатерального рака
в течение 5 лет после лечения [76, 132].
Состояние
менструальной
определяющим выбор
функции
гормонального
является
лечения
важным
фактором,
при комбинированной
системной адьювантной терапии [37, 42].
Имеются сведения о том, что опухоли, возникающие у женщин с
сохраненной
менструальной
функцией,
являются
чувствительным
к
эстрогеновым воздействиям. Для возрастной группы 50–59 лет характерно
повышение
гипоталамической
активности
и
увеличением
секреции
кортизола. У пожилых женщин, старше 60 лет, наблюдается «возрастное
разрегулирование гомеостаза», сопровождающееся ожирением, снижением
чувствительности к инсулину и отсутствием чувствительности к эстрогенам
[4, 39, 111].
Важным прогностическим параметром в клинике является размер
опухолевого узла. Имеются сведения, что при размере инвазивного
потокового рака до 5 мм, частота регионарного метастазирования составляет
18%, от 5 до 10 мм этот показатель увеличивается до 46%, но дальнейшее
увеличение
опухоли
на
частоте
регионарного
метастазирования
не
отражается. Размер первичного опухолевого узла является независимым
15
прогностическим маркером гематогенного метастазирования. Установлено,
что в случаях с наличием опухолей размером 2–5 см определяется высокий, а
размером более 5 см – очень высокий риск развития отдаленных метастазов
[6, 43, 44, 54, 108, 134, 164, 197, 203].
Большое значение имеет оценка состояния регионарных лимфоузлов.
Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах является одним из
основных прогностических критериев при раке молочной железы [42, 73, 80,
135, 151, 166, 230]. Поражение 4 и более лимфатических узлов значительно
повышает риск возникновения отдаленных метастазов [28, 45, 46, 125, 237].
Значение оценки совокупность клинических параметров прогноза для
определения тактики ведения больных с раком молочной железы нашло свое
отражение в рекомендациях, сформулированных на 10–ой Международной
конференции
экспертов
в
Сан–Галлене
(2007).
Согласно
этим
рекомендациям, низким риском обладают пациентки в возрасте 35 лет и
старше, с опухолью размером 2 см и менее, с отсутствием сосудистой
инвазии, с положительной экспрессией рецепторов к стероидным гормонам,
с отрицательной экспрессией HER2/neu. Промежуточным риском обладают
больные моложе 35 лет, с отсутствием лимфогенных метастазов, с опухолью
размером больше 2 см, со 2 степенью злокачественности, с инвазией сосудов,
с отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам, с положительной
экспрессией
HER2/neu или пациентки с поражением метастазами 1–3
лимфоузлов с положительной экспрессией рецепторов к стероидным
гормонам, с отрицательной экспрессией HER2/neu. Высоким риском
обладают, независимо от возраста, женщины с поражением метастазами 1–3
лимфоузлов, с отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам, с
положительной экспрессией HER2/neu, с поражением 4 и более лимфоузлов
[42, 93, 144].
16
§ 1.2 Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы
К важнейшим факторам, определяющим регионарное метастазирование,
относят
гистологическую
форму рака
и
выраженность
инвазивного
компонента опухоли. Наиболее часто метастазирование наблюдается при
воспалительном раке – 73%, при раке Педжетта с образованием узла – 64%,
апокриновом – 51,6%, инвазивном протоковом раке в комбинации с
инфильтрирующим дольковым – 57% и с коллоидным раком – 51%.
Внутриэпителиальные раки не метастазируют [5, 6, 7].
Прогностическим критерием при инфильтрирующем протоковым раке
молочной железы считают степень злокачественности опухоли, которую
определяют по модифицированной схеме P. Scarff,
H. Bloom и W.
Richardson. При этом учитывается количество тубулярных и протоковых
структур, число митозов и клеточный полиморфизм [11].
Степень
злокачественности
регионарного,
отдаленного
напрямую
коррелирует
метастазирования
и
с
частотой
показателями
безметастатической выживаемости. При I степени злокачественности частота
поражения лимфатических узлов метастазами более чем в два раза ниже, чем
при II степени: 21% и 44% соответственно. При низкой (1–ой) степени
злокачественности определяется низкий риск отдаленного метастазирования,
опухоли с высокой (3–ей) степенью злокачественности обладают высоким
риском отдаленного метастазирования. При I степени злокачественности
показатели 5– и 10–летней выживаемости составляют 75% и при II степени –
45%, 53% и 27% и при III степени – 31% и 18% соответственно [6].
Имеет значение и выраженность инфильтративного компонента опухоли.
Считается,
что
инвазивный
протоковый
рак
с
преобладанием
внутрипротокового компонента метастазирует в регионарные лимфатические
узлы редко – в 4,2% наблюдений, инвазивный протоковый рак с
преобладанием инфильтративного компонента – много чаще – в 42% [5, 40,
117, 213].
17
Неблагоприятный прогноз имеет обнаружение инвазивного долькового
рака,
обладающего
выраженным
инвазивным
ростом,
склонного
к
множественному и двухстороннему поражению, а также обширному
метастазированию [70, 72, 154, 188, 209, 223, 243]. Для тубулярного и
слизистого инвазивного рака характерен благоприятный прогноз [11, 55].
Согласно
рекомендациям,
принятым
в
Сан–Галлене
(2011),
при
планировании терапии больным раком молочной железы такому параметру,
как гистологическая форма новообразования уделяют большое внимание.
Так
при
особых
эндокриночувствительными
карциномы)
гистологических
типах,
(крибриформная,
тубулярная
назначается
эндокринотерапия,
в
являющихся
и
слизистая
случаях
с
эндокринонечувствительными опухолями (апокриновая, железистокистозная
и метапластическая карциномы) – цитотоксическая химиотерапия [42].
Дополнительными неблагоприятными критериями прогноза отдаленного
метастазирования
при
РМЖ
являются
интраваскулярная
инвазия,
периневральный рост и обширные некрозы опухолевой ткани [11, 29, 36,109].
Кроме изучения состояния паренхиматозного компонента опухоли,
уделяется внимание и состоянию стромы новообразования. Имеются
наблюдения, что слабое развитие стромы при инфильтрирующем протоковом
раке молочной железы более характерно для благоприятного прогноза [6].
Прогностическое значение воспалительной инфильтрации в строме
новообразования до сих пор широко обсуждается. Уделяют внимание
изучению инфильтрации стромы иммунокомпетентными клетками в связи с
определением чувствительности к неоадъювантной химиотерапии [71, 81,
100].
Детально исследуются субпопуляции Т лимфоцитов. Показано, что с
уменьшением
реакции
CD4+
Т–хелперов/индукторов
и
CD8+
супрессоров/цитотоксических клеток достоверно увеличивается частота
метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Частота отдаленных
18
метастазов и стадия заболевания отрицательно коррелирует с инфильтрацией
опухоли субпопуляцией CD8+ Т–лимфоцитов [66, 94, 170, 173, 160].
Rajput A. и соавт. (2008) в своем исследовании показали, что наличие
тучных клеток в строме опухоли при раке молочной железы является
благоприятным прогностическим фактором, не зависимым от возраста,
гистологического
типа
и
размера
опухоли,
состояния
регионарных
лимфатических узлов, рецепторного и HER2– статуса [196]. Данное
исследование подтверждает выявленную ранее роль местных иммунных
реакций в прогнозе опухолевой болезни.
Придают значение изучению пролиферативной активности фибробластов
в строме опухоли. Высокая пролиферативная активность фибробластов в
центре опухолевого узла инвазивного протокового РМЖ ассоциируется с
риском развития метастазов в лимфоузлы и отдаленные органы [140].
§ 1.3 Экспрессионные параметры прогноза при раке молочной железы
Из множества экспрессионных параметров рака молочной железы
широко исследуется ядерный белок р53, запускающий процесс апоптоза при
повреждении
ДНК.
Гибель
поврежденной
клетки
с
участием
р53
осуществляется благодаря запуску перекисного каскада. Появление в клетке
мутированного р53 блокирует апоптоз, что определяет резистентность
опухоли к химио– и лучевой терапии [9]. При иммуногистохимическом
исследовании, как правило, определяется мутированный р53, обладающий
более
длительным
периодом
жизни.
При
раке
молочной
железы
мутированный р53 выявляется в 25% случаев.
Показано, что определяется корреляция между экспрессией мутантного
р53 и плохим прогнозом заболевания, кроме того, отмечается связь
экспрессии этого гена с чувствительностью к лучевой и химиотерапии [116,
235].
19
Белок
bcl–2
тормозит
апоптоз,
ингибируя
высвобождение
из
митохондрий цитохрома и апоптозиндуцирующего фактора. Взаимодействуя
с митохондриями и внутриклеточными мембранами, ингибирует липидные
пероксидазные реакции на мембранах. Гиперэкспрессия bcl–2 в ткани рака
молочной железы наблюдается в 25-75% случаев. Транскрипция bcl-2 по
принципу обратной связи регулируется при участии как нормального, так и
мутированного р53, поэтому коэкспрессия bcl–2 и р53 определяется редко.
Несмотря на то, что в большинстве исследований была выявлена связь между
гиперэкспрессией
bcl–2
и
увеличением
безрецидивной
и
общей
выживаемости, однако самостоятельное влияние данного параметра на
прогноз до сих пор не признанно [30, 82, 141, 145, 181, 199].
Показано, что экспрессия bcl–2 прямо пропорциональна экспрессии
рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Существуют данные об обратной
связи между экспрессией bcl–2 и HER2/neu статусом, а также экспрессией
p53 в первичном опухолевом узле [8].
Пролиферативная активность клеточных элементов РМЖ является
основным показателем биологического поведения опухоли и коррелирует со
степенью злокачественности, содержанием ДНК и прогнозом заболевания
[23, 53, 111, 139, 147, 161, 238]. Оптимальным маркером пролиферативной
активности считают иммуногистохимические реакции на Ki 67, который
отражает величину пролиферативного пула. Кi67 экспрессируется во всех
фазах клеточного цикла, кроме G0. Положительная реакция прямо
пропорционально соотносится со степенью злокачественности и обратно
пропорционально с рецепторами эстрогенов и прогестерона. Ki 67 может
рассматриваться
как
прогностический
фактор
при
определении
выживаемости, и предсказательный фактор для лучевой и химиотерапии [61,
95, 97, 105, 114, 139, 190, 211, 216, 228].
Е–кадхерин
является
трансмембранным
гликопротеидом,
обеспечивающим межклеточную адгезию. В ряде исследований показана
взаимосвязь между изменением экспрессии Е–кадхерина, высокой степенью
20
злокачественности, отрицательной экспрессией эстрогеновых рецепторов в
первичной опухоли, а также со способностью к метастазированию при раке
молочной железы [52, 78, 85, 202, 228].
Zhen L. с соавт. (2006) исследовалось соотношение между Е–кадхерином,
α– и β-катенином в обычной ткани молочной железы, при гиперпластических
процессах и в случаях с инвазивным раком. Положительная экспрессия
изучаемых показателей выявлялась в нормальной ткани и в случаях с
типичными
гиперплазиями.
При
атипичной
гиперплазии
изменение
экспрессии Е-кадхерина обнаруживалось в 6,7%, α-катенина в 13,3% и βкатенина в 26,7% случаев. Полное сочетание измененной экспрессии
кадхерин-катенинового комплекса выявлялось в 33,3%. При раке молочной
железы изменение экспрессии Е-кадхерина обнаруживалось в 51,9%, αкатенина в 63,0% и β–катенина в 61,1% случаев. Полное сочетание
измененной экспрессии кадхерин-катенинового комплекса выявлялось в
88,9%.
Изменение
экспрессии
кадхерин-катенинового
комплекса
коррелировало со степенью злокачественности рака молочной железы. Была
выявлена взаимосвязь между изменением экспрессии α- и β–катенина в
первичной опухоли и наличием лимфогенных и отдаленных метастазов.
Изменение экспрессии β–катенина было связано с экспрессией эстрогеновых
рецепторов в опухоли. Авторы подчеркивают необходимость комплексного
исследования
кадхерин–катенинового
комплекса
для
повышения
чувствительности при предсказании отдаленного метастазирования и
прогноза при раке молочной железы [246].
Трансформирующий фактор роста β (TGF–β) является членом семейства
цитокинов, играющих важную роль в опухолевой прогрессии. В нормальной
ткани
молочной
железы
TGF–β
является
мощным
ингибитором
пролиферации протокового и альвеолярного эпителия. На ранних этапах
канцерогенеза TGF–β функционирует как опухолевый супрессор. Однако на
более поздних стадиях канцерогенеза, уровни TGF–β увеличиваются с
прогрессией опухоли [184, 192, 217, 241].
21
Wang W. с соавт. (2007) исследовали трансформирующий фактор роста и
его рецептор в нормальной ткани молочной железы, у больных с
доброкачественными образованиями и с раком молочной железы. Оказалось,
что у больных с раком уровень рецептора к TGF–β был снижен более чем на
50% в сравнении с доброкачественными образованиями или с нормальной
тканью молочной железы. Уровень TGF–β в злокачественных опухолях был
снижен
на
20%
с
доброкачественными
сравнении
с
образованиями.
нормальной
тканью
Показатели
или
полной
с
и
безметастатической выживаемости были лучшими у пациенток с умеренным
снижением уровня рецептора к TGF–β в сравнении с пациентками со
значительным снижением данного показателя. Уровень TGF–β не был связан
с показателями выживаемости [233].
Dong M. с соавт. (2007) показали значительную роль TGF–β рецепторов
III типа в регуляции прогрессии рака молочной железы. Низкий уровень β
рецепторов III типа коррелировал с сокращением безрецидивного и
безметастатического
периодов.
Проводилось
иммуногистохимическое
исследование TGF–βRIII в нормальной ткани молочной железы и в
злокачественных опухолях. Уровень TGF-βRIII в опухолевой ткани у
пациенток без лимфогенных метастазов был ниже (23,5%) в сравнении с
нормальной тканью молочной железы (68,4%). Авторами исследовался
уровень TGF–βRIII у пациентов с раком молочной железы в зависимости от
регионарного и отдаленного метастазирования. Оказалось, что у больных без
метастатического поражения регионарных лимфоузлов уровень TGF–βRIII
был уменьшенным в 60 % случаев. У пациенток с наличием лимфогенных
метастазов снижение уровня TGF–βRIII наблюдалось в 64,7 %, а у больных с
отдаленными метастазами – в 100 % [104].
Значительное
внимание
уделяют
исследованию
выраженности
сосудистого русла в опухолевом узле. Для этого применяются методы с
использованием антител против антигенов VIII фактора свертывания крови
(Виллебранда), рецепторов CD31 и CD34. При этом подсчитывают плотность
22
сосудов в опухоли и другие параметры. Плотность сосудов при раке
молочной железы широко варьирует [20].
Имеются
данные
о
неравномерной
выраженности
плотности
микрососудов в центральных и периферических отделах первичного
опухолевого узла, причем большее количество сосудов выявляют в
центральных отделах. Показана зависимость плотности микрососудов от
гистологического строения рака молочной железы, причем наибольшая
плотность сосудов определяется при инвазивном дольковом раке, а
наименьшая – при внутрипротоковом. Выявлена прямая корреляция
плотности микрососудов со степенью злокачественности. Считается, что
плотность
микрососудов
и
размер
первичной
опухоли
являются
независимыми факторами прогноза общей и безрецидивной выживаемости
больных [6, 155].
Установлена прямая корреляция между плотностью микрососудов,
экспрессией мутантного p53 и пролиферативной активностью опухолевых
клеток при неинвазивных раках молочной железы [9].
Наиболее
широкое
значение
придают
изучению
сосудистого
эндотелиального фактора роста (VEGF). Сосудистый эндотелиальный фактор
роста индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток,
ингибируя при этом апоптоз. Высокий уровень VEGF ассоциируется с
ухудшением показателей безрецидивной и общей выживаемости при раке
молочной железы. Перспективными считаются исследования рецепторов к
VEGF (Flt–1 и Flk–1) в связи с разработкой подходов к таргетной терапии,
препятствующей процессам ангиогенеза и неоваскуляризации опухолевого
узла [12, 24].
23
§ 1.4 Использование молекулярно-генетической классификации для
прогнозирования течения рака молочной железы
Рецепторный
статус
опухоли
имеет
важное
значение
как
предсказательный фактор и учитывается при планировании гормоно– и
химиотерапии [41, 90, 138]. При РМЖ содержание клеток, экспрессирующих
рецепторы к эстрогенам (РЭ) колеблется от 22 до 70% (в среднем 50%).
Наиболее
часто
клетки,
экспрессирующие
РЭ,
содержатся
в
инфильтрирующем протоковом раке высокой степени дифференцировки (67–
90%), в инфильтрирующем дольковом раке – 84%, слизистом (60%), а также
в тубулярном и папиллярном раке. В медуллярном, метапластическом,
аденокистозном, секреторном раке рецепторы эстрогенов немногочисленны.
Имеются
сведения
содержанием
о
связи
рецепторов
пролиферативной
эстрогенов
в
активности
опухоли.
При
РМЖ
с
отсутствии
эстрогеновых рецепторов пролиферативная активность выше во всех
возрастных группах [6, 185].
В случаях с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам чаще
выявляется высокая степень злокачественности новообразования, мутации
генов BRCA1, мутации гена р53, гиперэкспрессия Her2/neu, низкая
экспрессия E и Р–кадхеринов [86].
Особенности рецепторного статуса в какой-то мере ассоциированы с
локализацией
гематогенных
метастазов.
Так,
имеются
сведения,
указывающие на то, что опухоли с позитивной экспрессией рецепторов к
эстрогенам обладают склонностью к метастазированию в кости, а с
негативной – во внутренние органы. Высказывается предположение, что это
может
быть
связано
с
разным
происхождением
таких
опухолей.
Предполагается, что рецептор-негативные и позитивные опухоли происходят
из разных клеток предшественников. Наиболее вероятным источником
происхождения
новообразований,
экспрессирующих
рецепторы
к
24
эстрогенам, считают эпителиальные клетки протоков, а не экспрессирующих
РЭ – базальные клетки [87, 110].
Уровень рецепторов прогестерона в первичной опухоли является более
важным благоприятным прогностическим фактором, чем уровень рецепторов
эстрогенов и относится к независимым прогностическим критериям,
определяющим общую выживаемость и частоту возникновения рецидивов у
больных раком молочной железы [133, 137, 143, 162, 186, 172, 201]. Низкий
уровень содержания рецепторов прогестерона определяет лучший прогноз,
чем полное отсутствие этих рецепторов. Наличие эстрогенных рецепторов
может оказывать влияние на скорость роста опухоли, но не определяет ее
склонность к метастазированию. По данным ряда авторов рецепторы
эстрогенов и прогестерона чаше наблюдается в опухолях малых размеров без
метастазов в лимфоузлы и имеют статистически достоверную корреляцию с
временным интервалом от момента возникновения рецидива до смерти, но не
влияют на безметастатическую выживаемость [55, 57, 59, 89, 174, 234].
Определение экспрессии HER2/neu применяется с целью решения
вопроса о гормональной терапии и имеет прогностическое значение. Белок
HER2/neu – продукт гена сerbB2 является тирозин–киназовым рецептором.
По структуре данный белок соответствует рецептору эпидермального
фактора роста. Стимуляция HER2/neu ведет к ускорению пролиферации и
роста опухолевых клеток. Увеличение экспрессии сerb–B2 наблюдается в 15–
30% случаев рака молочной железы. Данный параметр используют для
решения вопроса об адъювантной терапии герцептином, являющимся
терапевтическим
моноклональным
антителом
к
рецепторам
сerb–B2,
позволяющим продлить выживаемость пациенток с метастатическим раком
молочной железы [13, 175, 176, 183].
В ряде исследований было показано, HER2/neu может приводить к
устойчивости
опухоли
к
цитостатикам
и
эндокринотерапии
из-за
вмешательства в фосфориляцию апоптотических белков и рецепторов
эстрогенов.
Однако
гиперэкспрессию
HER2/neu
нельзя
считать
25
самостоятельным прогностическим фактором низкой чувствительности РМЖ
к гормонотерапии, поскольку такие опухоли часто не экспрессируют
рецепторы половых гормонов (эстрогенов, прогестерона), что в большей
степени и определяет резистентность к лечению. Считается, что у больных с
гиперэкспрессией
HER2/neu
при
проведении
адъювантной
терапии
препаратами выбора должны являться антрациклины, поскольку именно в
данном
случае
увеличиваются
показатели
безрецидивной
и
общей
выживаемости [26, 62, 68, 69, 96, 130, 150, 177].
Прогностическое
значение
HER2/neu
статуса
для
низкой
чувствительности к антиэстрогенной терапии более заметно у пациенток
старше 50 лет. Существует мнение, что экспрессия сerb–B2 является
прогностическим критерием гематогенного метастазирования только у
больных с метастатическим поражением аксиллярных лимфоузлов. При этом
с риском метастазирования связывают увеличение экспрессии сerb–B2 [49,
58, 178, 179].
В настоящее время совокупную иммуногистохимическую оценку
рецепторного,
HER2/neu
статуса
и
пролиферативной
активности
новообразования используют для определения молекулярно–генетического
типа рака молочной железы [63, 77,127, 142, 156, 169, 180, 202, 206, 207, 214,
215, 218, 236].
Молекулярно-генетическая классификация рака молочной железы,
впервые предложенная в 2000 г. Perou C.M. и соавт., основана на результатах
исследования 456 генов, позволившего выделить пять подтипов рака
молочной железы: подтип, подобный нормальной ткани; два подтипа,
происходящих из клеток протокового эпителия (А и В), экспрессирующие
эстрогеновые рецепторы; подтип, происходящий из базального эпителия, и
не экспрессирующий эстрогеновые рецепторы; подтип, характеризующийся
сверхэкспрессий
сerb–B2.
Каждый
из
перечисленных
молекулярно–
генетических типов рака молочной железы характеризовался рядом клинико–
морфологических особенностей и диктовал определенную тактику ведения
26
пациенток, относящихся к той или иной группе [83, 84, 88, 91, 98, 102, 113,
115, 120, 129, 165, 168, 171, 187, 204, 205, 208, 240].
Люминальный
тип
А
рака
молочной
железы
составляет
приблизительно 30–45% от всех случаев, является эстроген–зависимой
группой, диагностируется у женщин более позднего возраста. При
морфологическом исследовании определяется более высокая степень
дифференцировки.
При
иммуногистохимическом
исследовании
обнаруживается позитивная экспрессия рецепторов к половым гормонам
(эстрогенам и прогестерону), негативная экспрессия HER2/neu и низкая
пролиферативная активность (экспрессия Ki67 менее 20%). Для этой группы,
в
сравнении
с
рецидивирования
остальными,
и
высокие
определяются
цифры
общей
низкие
показатели
выживаемости.
Эта
гистогенетическая группа рака молочной железы характеризуется высокой
чувствительностью к гормональной терапии (тамоксифен, ингибиторы
ароматазы) [64, 242].
Люминальный тип В встречается в 14–18% случаев, является эстрогензависимой
опухолью. Выявляется у более молодых больных. При
гистологическом
исследовании
дифференцировки.
обнаруживается
При
позитивная
определяется
более
низкая
иммуногистохимическом
экспрессия
рецепторов
степень
исследовании
к
эстрогенам
и
прогестерону, позитивная экспрессия HER2/neu и высокая пролиферативная
активность (экспрессия Ki67 более 20%) [92]. Для этой группы характерно
более частое, в сравнении с люминальным А, метастатическое поражение
лимфатических узлов и рецидивирование. Эти новообразования чаще
являются не чувствительными к гормональной терапии, но чувствительны к
транстузумабу [75, 86, 89, 167, 191, 210, 222, 225, 226].
«Трижды негативный» рак молочной железы, как это следует из
названия этой группы, характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов к
половым гормонам и к HER2/neu. Встречается в 27-39% наблюдений.
27
Является эстроген-независимой агрессивной опухолью, выявляется у более
молодых
женщин.
Гистологически
Часто
обнаруживаются
представлен
мутации
протоковым
или
BRCA1
[242].
метапластическим
морфологическим типом опухоли с низкой степенью дифференцировки,
ядерным
полиморфизмом,
воспалительной
некрозами
инфильтрацией
паренхиматозных
в
строме
структур
и
новообразования.
Иммуногистохимически определяется высокая пролиферативная активность,
позитивная экспрессия HER1 (EGFR1), виментина, с–kit. В зависимости от
способности экспрессировать цитокератины 5/6 и/или 14 подразделяется на
базальноподобный и небазальноподобный подтипы [10, 87, 146, 221].
«Трижды
негативные»
опухоли
имеют
большие
размеры,
чаще
метастазируют в лимфатические узлы и отдаленные органы, характеризуются
более низкими показателями выживаемости. Такие опухоли чувствительны к
химиотерапии, включающей антрациклин и таксан–содержащие схемы [22,
34, 35, 39, 48, 60, 106, 118, 152, 163, 182, 212, 229, 232].
HER2/neu позитивный рак молочной железы встречается в 8-15% случаев.
Морфологически такие опухоли имеют низкую степень дифференцировки.
При
иммуногистохимическом
исследовании
определяется
негативная
экспрессия рецепторов к половым гормонам, позитивная экспрессия
HER2/neu, высокий (экспрессия Ki67 более 20%) пролиферативный индекс.
Клинически для таких опухолей характерен большой размер, частое
вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, низкие
показатели общей выживаемости. Для этой группы опухолей эффективно
назначение транстузумаба в адъювантном режиме. Не чувствительны к
гормонотерапии [74, 126, 189, 193, 194, 195, 220].
Положительная экспрессия HER2/neu в сочетании с отрицательной
экспрессией эстрогеновых гормонов являются предрасполагающим фактором
и для метастазирования в головной мозг [119, 131, 159, 219].
Согласно
рекомендациям,
принятым
в
Сан–Галлене
(2011)
и
практическим рекомендациям по лекарственному лечению злокачественных
28
опухолей (RUSSCO, 2013) в случаях с люминальным А раком назначается
только эндокринная терапия; при люминальном В с отсутствием экспрессии
HER2/neu – эндокринотерапия и возможно цитотоксическая терапия; при
люминальном В с отсутствием экспрессии HER2/neu – цитотоксическая
терапия и анти HER2/neu терапия; при не люминальном HER2/neu
позитивном – цитотоксическая и анти HER2/neu терапия; при трижды
негативном (протоковом) – цитотоксическая химиотерапия [37, 42, 128, 227].
Предложенная классификация остается актуальной до сих пор. В
настоящее
время
«золотым
стандартом»
для
проведения
иммуногистохимического исследования с целью выбора адекватной тактики
ведения пациенток, считается исследование экспрессии рецепторов к
эстрогенам, к прогестерону, HER2/neu, Ki67, а в случаях «трижды
негативного» рака – дополнительно CK5/6 и EGFR1 или виментин [21, 198].
Однако применение этой панели в ряде случаев приводит к значительным
трудностям в трактовке иммуногистохимических реакций. Это связано с
имеющейся гетерогенностью опухоли, которая объясняет одновременное
выявление признаков люминального и базального подтипов. Это послужило
причиной выделения так называемых «базолюминальных» опухолей.
Считается,
что
такие
опухоли
имеют
клоны
клеток,
по–разному
реагирующие на проводимую терапию, что диктует необходимость в
акцентировании внимания на данную особенность экспрессии [158].
29
Заключение
Таким образом, в настоящее время для определения прогноза
заболевания и тактики ведения больных, страдающих раком молочной
железы, используется широкая панель клинических, морфологических и
молекулярных
параметров,
характеризующих
состояние
первичного
опухолевого узла. Наиболее перспективным и четким подходом считается
определение молекулярно–генетического типа новообразования, однако и
здесь возникают определенные трудности.
Так, наиболее обширная группа люминального А типа рака является
разнообразной по своему морфологическому строению и характеризуется
неодинаковой
склонностью
к
лимфогенному
и
гематогенному
метастазированию. Скорее всего, это основано на гетерогенности опухолевой
ткани, о которой говорилось ранее, а значит, не исчерпан поиск новых
дополнительных морфологических критериев, характеризующих опухолевую
ткань,
которые
наряду
со
стандартным
подходом
помогут
индивидуализировать прогноз у пациенток с раком молочной железы.
30
ГЛАВА 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Материалы исследования
В исследование были включены 163 больных инвазивным раком молочной
железы T1-4N0-3M0 в возрасте от 21 до 80 лет, находящихся на лечении в
отделении общей онкологии ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН с 1999 по
2007 г. Предоперационного лечения больные не получали. 99 (61%) больным
была проведена радикальная мастэктомия, 64 (39%) – секторальная резекция
молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией. В послеоперационном
периоде 122 больным проводилась адъювантная химиотерапия по схемам
CMF, FAC, CAХ. 41 больной в постменопаузе назначалась антиэстрогенная
терапия
тамоксифеном.
больным
40
в
послеоперационном
периоде
дополнительно назначалась дистанционная гамма-терапия в стандартном
режиме
на
послеоперационный
рубец
или
на
зоны
регионального
лимфооттока.
Сроки
наблюдения
за
больными
составили
от
5
до
10
лет.
Анализировались первичные документы – истории болезни и амбулаторные
карты больных.
Средний возраст больных составил 55,9±11,1 лет. Большую часть
представляли пациентки старше 50 лет – их было 109 (67%). Меньшими по
количеству оказались группы больных в возрасте от 35 до 50 лет - 51 (31%) и
до 35 лет – 3 (2%) (см. таблицу 1).
У 53 больных менструальная функция была сохранена (средний возраст
43,6±6,9), у 110 определялась менопауза (61,8±7,3) (см. таблицу 2).
Распространенность заболевания определялась согласно международной
классификации по системе TNM (2003 г.). Чаще выявлялись I (у 39 (24%)
пациенток), IIА (в 70 (43%) случаях и IIБ (у 29 (18%) больных) стадии
заболевания.
(см. таблицу 3).
IIIА,
IIIВ
и
IIIC
стадии
диагностировались
реже
31
Таблица 1- Распределение больных раком молочной железы в
зависимости от возраста
Возраст
Количество больных
Абсолютное число
%
До 35 лет
3
2
35–50 лет
51
31
109
67
163
100
Старше 50 лет
Всего
55,9 ± 11,1 года
Средний возраст
Таблица 2 - Распределение больных в зависимости от состояния
менструальной функции
Состояние менструальной
функции
Количество больных
Абсолютное число
%
Сохранена
53
33
Менопауза
110
67
Всего
163
100
Таблица 3 - Распределение больных раком молочной железы в
зависимости от стадии заболевания
Количество больных
Стадия заболевания
Абсолютное
число
%
I стадия (T1 N0 M0)
39
24
IIA стадия (T1 N1 M0, T2 N0 M0, T2 N1 M0)
70
43
IIB стадия (T2 N1 M0, T3 N0 M0)
29
18
IIIА стадия (Т0 N2 M0, Т1 N2 M0, T2 N2 M0,
T3 N1-2 M0)
IIIB стадия (T4 N0-2 M0)
11
7
10
6
IIIC стадия (T1-4 N3 M0)
4
2
Всего
163
100
32
Преобладали опухоли размером от 1 до 1,9 см и от 2 до 5 см, они
выявлялись у 68 (42%) и у 82 (50%) больных, соответственно (см. таблицу 4).
Таблица 4 - Распределение больных раком молочной железы в
зависимости размера опухоли
Размер опухоли
1-1,9 см
2-5 см
Более 5 см
Всего
Количество больных
Абсолютное число
%
68
42
82
50
13
8
163
100
Чаще опухоли располагались в наружных квадрантах молочных желез,
такая локализация обнаруживалась у 92 (56%) больных, реже – на границе
наружных и внутренних квадрантов – у 42 (26%), во внутренних – у 18 (11%)
и в центральных отделах – у 11 (7%) пациенток (см. таблицу 5).
Таблица 5 - Распределение больных раком молочной железы в
зависимости от локализации опухоли
Локализация опухоли
Наружные квадранты
Внутренние квадранты
Граница квадрантов
Центральные отделы
Всего
Количество больных
Абсолютное число
%
92
56
18
11
42
26
11
7
163
100
Исследовался операционный материал, удаленный во время операции
радикальной мастэктомии или радикальной резекции молочной железы.
33
Методы исследования
Выполнялось морфологическое изучение операционного материала.
Макроскопической оценке подвергалась ткань первичной опухоли, ткань
молочной железы вне новообразования (для определения возможного
скрытого мультицентрического роста) и все удаленные лимфоузлы.
Материал фиксировался в 10–12% растворе нейтрального формалина.
Проводка
материала
осуществлялось
по
и
изготовление
стандартной
гистологических
методике.
Препараты
препаратов
окрашивались
гематоксилином и эозином. Исследование выполнялось с применением
светового микроскопа «Carl Zeiss Axio Lab.A1» (Германия).
Для морфологического исследования ткани первичной опухоли был
разработан следующий алгоритм оценки:
1. Определение гистологического типа рака.
2. Оценка степени злокачественности новообразования.
3. Определение
соотношения
паренхиматозного
и
стромального
компонентов опухоли.
4. Характеристика паренхиматозного компонента:
а) характеристика протокового компонента;
б) характеристика инфильтративного компонента:
- определение типа структур инфильтративного компонента;
- подсчет количества разных типов структур.
5. Характеристика стромального компонента:
а) оценка выраженности гиалиноза стромы опухоли;
б) оценка выраженности воспалительной инфильтрации стромы.
6. Исследование рецепторного статуса новообразования.
7. Оценка HER2/neu статуса опухоли.
8. Определение пролиферативной активности.
9. Изучение биологических свойств опухолевых клеток:
а) характеристика параметров апоптоза;
б) характеристика параметров межклеточной адгезии в опухоли;
34
в) определение экспрессии трансформирующего фактора роста β и
его рецептора.
Гистологический тип рака устанавливался согласно рекомендациям
ВОЗ, Женева, 2012. В исследование включались только случаи с инвазивной
карциномой неспецифического типа.
Степень злокачественности оценивалась по модифицированной схеме
P. Scarff, H. Bloom и W. Richardson. При этом учитывалось количество
тубулярных структур, число митозов и клеточный полиморфизм.
Соотношение
паренхиматозного
и
стромального
компонентов
новообразования оценивалось по трех балльной системе. Одним баллом
(слабо выраженный фиброз) оценивали случаи, когда доля паренхиматозного
компонента превышала 70%, двумя баллами (умеренно выраженный фиброз)
– когда доля паренхиматозного компонента составляла 10–70%, тремя
баллами (резко выраженный фиброз) – когда доля паренхиматозного
компонента составляла менее 10% (см. рисунки 1, 2).
В
инфильтративном
компоненте
выделяли
альвеолярные,
трабекулярные, тубулярные, солидные структуры и дискретные группы
опухолевых клеток. Альвеолярные структуры представляли собой скопления
опухолевых
клеток
либо
округлой,
либо
слегка
неправильной,
напоминающей округлую, формы (см. рисунки 3, 4). Морфологическое
строение клеток, образующих данный вид структур, варьировало от мелких с
умеренно выраженной цитоплазмой и округлыми ядрами, до крупных с
гиперхромными, неправильной формы ядрами и умеренной цитоплазмой.
35
Рисунок 1 - Преобладание паренхиматозного компонента в опухолевой
ткани (1 балл) при инвазивной карциноме неспецифического типа.
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
Рисунок 2 - Преобладание стромального компонента в опухолевой ткани
(3 балла) при инвазивной карциноме неспецифического типа. Окраска
гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
36
Рисунок 3 - Альвеолярная структура правильной округлой формы в
инфильтративном
компоненте
инвазивной
карциномы
неспецифического типа. Окраска гематоксилином и эозином.
Увеличение х200.
Рисунок 4 - Альвеолярные структуры неправильной формы в
инфильтративном
компоненте
инвазивной
карциномы
неспецифического типа. Окраска гематоксилином и эозином.
Увеличение х200.
37
Трабекулярные структуры были либо короткими, образованными
одним рядом мелких достаточно мономорфных клеток, либо широкими,
состоящими из 2–3 рядов клеток средних размеров с умеренно выраженной
цитоплазмой, с округлыми нормохромными или гиперхромными ядрами
(см. рисунок 5). Тубулярные структуры были образованы одним рядом
достаточно мономорфных клеток с нормохромными округлыми ядрами
(см. рисунок 6). Солидные структуры представляли собой поля различные по
размеру и форме, состоящие либо из мелких клеток с умеренно выраженной
цитоплазмой и мономорфными ядрами или из крупных клеток с обильной
цитоплазмой и полиморфными ядрами (см. рисунок 7). Группы клеток
представляли собой либо отдельные опухолевые клетки, либо скопления из
1–4
клеток
вариабельных
по
своему
морфологическому
строению
(см. рисунок 8). Чаще всего, инфильтративный компонент имел смешанное
строение (см. рисунок 9).
В каждом случае указывалось количество разных типов структур в
инфильтративном компоненте. Минимально в опухоли мог определяться
только один какой–либо тип структур, максимально – все пять выделяемых
типов.
Стромальный компонент опухоли характеризовался по выраженности
гиалиноза и воспалительной инфильтрации. Выраженность гиалиноза и
воспалительной инфильтрации стромы также оценивались по трех балльной
системе (1 балл – слабо, 2 балла – умеренно, 3 балла – резко выражен)
(см. рисунки 10, 11, 12).
Определение рецепторного, HER2/neu статуса, пролиферативной
активности (экспрессия Ki67) и таких биологических свойств опухолевой
ткани, как параметры апоптоза (экспрессия р53, bcl2), межклеточной адгезии
(экспрессия Е–кадхерина, α–катенина), экспрессии трансформирующего
фактора роста β и его рецептора выполнялось с использованием
иммуногистохимического метода исследования.
38
Рисунок 5 - Трабекулярная структура в инфильтративном компоненте
инвазивной
карциномы
неспецифического
типа.
Окраска
гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
Рисунок 6 - Тубулярные структуры в инфильтративном компоненте
инвазивной
карциномы
неспецифического
типа.
Окраска
гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
39
Рисунок 7 - Солидные структуры в инфильтративном компоненте
инвазивной
карциномы
неспецифического
типа.
Окраска
гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
Рисунок 8 - Группы опухолевых клеток в инфильтративном
компоненте инвазивной карциномы неспецифического типа. Окраска
гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
40
Рисунок 9 - Инфильтративный компонент смешанного строения,
представленный солидными и трабекулярными структурами, при
инвазивной
карциноме
неспецифического
типа.
Окраска
гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
Рисунок 10 - Инфильтративный компонент смешанного строения,
представленный тубулярными, трабекулярными структурами и
группами опухолевых клеток. Слабо выраженная воспалительная
инфильтрация стромы новообразования при инвазивной карциноме
неспецифического типа. Окраска гематоксилином и эозином.
Увеличение х200.
41
Рисунок 11 - Резко выраженная воспалительная инфильтрация стромы
новообразования при инвазивной карциноме неспецифического типа.
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
Рисунок 12 - Выраженный гиалиноз стромы новообразования при
инвазивной карциноме неспецифического типа. Инфильтративный
компонент представлен дискретными группами опухолевых клеток.
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
42
Иммуногистохимическое
исследование
осуществлялось
по
стандартной методике. Применялись антитела фирмы «Dako» к рецепторам
эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон
PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину c – erbB – 2 (HER2/neu статус)
(рабочее разведение 1:500, кроличьи), к Ki67 (клон MIB-1, RTU, мышиные),
фирмы «Novocastra» к р53 (клон CM1, рабочее разведение 1:150), к bcl2
(клон bcl2/100/D5, рабочее разведение 1:80), к Е – кадхерину (клон 36B5,
рабочее разведение 1:30), к TGFβ (клон TGFβ17, рабочее разведение 1:40), к
TDGβR1 (клон 8А11, рабочее разведение 1:50), фирмы
«Diagnostic
Biosistem» к α–катенину (поликлональные, рабочее разведение 1:50).
Оценка экспрессии рецепторов к половым гормонам проводилась
количественным методом гисто-счета (Histo-Score). При этом подсчитывался
процент позитивных клеток и показатель экспрессии в баллах (Петров С.В.,
2012) (см. рисунки 13, 14).
HER2/neu негативными считались случаи с отсутствием окрашивания
или слабым прерывистым мембранным окрашиванием. К HER2/neu
позитивным относили случаи с интенсивным непрерывным мембранным
окрашиванием более чем в 30% клеток. Случаи с умеренным непрерывным
мембранным окрашиванием более чем в 30% клеток или интенсивным
непрерывным мембранным окрашиванием менее чем в 10% клеток,
требующие выявления наличия амплификации гена HER2/neu методом FISH
или CICH/SISH, не включали в исследование (рис. 15).
Экспрессия рецепторов к р53, к Ki67, к bcl2, к TGFβ, к TGFβR, Е –
кадхерину, α–катенину оценивалась в процентом содержании положительно
окрашенных клеток в каждом варианте структур паренхиматозного
компонента первичной опухоли инвазивной карциномы неспецифического
типа (в 10 полях зрения на 1000 клеток при увеличении х400)
(см. рисунок 16).
43
Рисунок 13 - Позитивная ядерная экспрессия рецепторов к эстрогенам в
ткани
инвазивной
карциномы
неспецифического
типа.
Увеличение х200.
Рисунок 14 - Позитивная ядерная экспрессия рецепторов к
прогестерону в ткани инвазивной карциномы неспецифического типа.
Увеличение х200.
44
Рисунок 15 - Позитивная мембранная экспрессия рецепторов к cerbB2 в
ткани инвазивной карциномы неспецифического типа (позитивный
HER2/neu статус). Увеличение х200.
Рисунок 16 - Позитивная ядерная экспрессия Ki67 в ткани инвазивной
карциномы неспецифического типа. Увеличение х200.
На основании сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам,
прогестерону,
HER2/neu
статуса и Ki67
определялись 4 основных
молекулярно-генетических типа: люминальный А (позитивная экспрессия
рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону, негативный HER2/neu статус,
45
экспрессия Ki67 <20%), люминальный В (позитивная экспрессия рецепторов
к эстрогенам и/или к прогестерону, негативный HER2/neu статус, экспрессия
Ki67 ≥20%), трипл–негативный (негативная экспрессия рецепторов к
эстрогенам,
к
прогестерону,
гиперэкспрессией
HER2/neu
негативный
HER2/neu
(негативная
экспрессия
статус),
тип
с
рецепторов
к
эстрогенам, к прогестерону, позитивный HER2/neu статус).
Группу люминального А типа рака молочной железы составила 101
пациентка, группу люминального В типа – 23 больных, группу трижды
негативного рака – 25 пациенток и группу типа с гиперэкспрессией HER2/neu
– 14 женщин (см. таблицу 6).
В
лимфатических
узлах
оценивалось
наличие
метастатического
поражения, подсчитывалось количество лимфоузлов с метастазами.
Сведения о частоте и сроках гематогенного метастазирования получали
при анализе историй болезни или амбулаторных карт пациенток.
Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета
программ «Statistica 6.0 for Windows». Применялся дисперсионный анализ,
критерий х2, метод логистической регрессии. Обсуждались результаты с
достоверностью различий при р < 0,05 и с тенденцией различий при р < 0,1.
46
Таблица 6 - Распределение больных раком молочной железы, включенных
в исследование, на четыре изучаемых группы
№
Изучаемая группа
Количество больных
Абсолютное
число
%
101
62
23
14
25
15
14
9
163
100
Люминальный А
1
молекулярно-генетический
тип РМЖ
Люминальный В
2
молекулярно-генетический
тип РМЖ
3
Трижды негативный тип
РМЖ
4
РМЖ с гиперэкспрессией
HER2/neu
Всего
47
ГЛАВА 3
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
§ 3.1 Основные клинические параметры больных с разными молекулярногенетическими типами рака молочной железы
В исследовании анализировались различные клинические параметры,
характеризующие как организм в целом (возраст, состояние менструальной
функции пациенток), так и опухоль в частности.
Средний возраст больных с разными молекулярно-генетическими типами
рака молочной железы не различался и составлял при люминальном типе А
55,9±10,5 лет, при люминальном В 53,4±12,1 года, при трижды негативном
59,1±11,7 лет и при типе с гиперэкспрессией HER2/neu 53,7±12,3 года.
Во всех изучаемых группах у пациенток чаще регистрировалось состояние
менопаузы, по сравнению с больными, у которых менструальная функция
была сохранена (соответственно: люминальный А - 66% и 34%, р=0,0000;
люминальный В - 65% и 35%, р=0,02; трижды негативный – 76% и 24%,
р=0,0003; с гиперэкспрессией HER2/neu – 64% и 36%, р=0,07).
В большинстве наблюдений выявлялось одностороннее поражение
молочной
железы.
Частота
встречаемости
билатеральных
опухолей
достоверно не различалась и соответствовала 5% при люминальном А, 9%
при люминальном В, 4% при трижды негативном типе и 14% при раке с
гиперэкспрессией HER2/neu.
При всех изучаемых молекулярно-генетических типах чаще опухоли
локализовались в наружных квадрантах (соответственно: люминальный А –
54%, люминальный В – 71%, трижды негативный – 63%, с гиперэкспрессией
HER2/neu – 60%).
Частота выявления мультицентрического характера роста опухоли также
не
различалась
в исследуемых
группах
пациенток
(соответственно:
люминальный А – 21%, люминальный В – 22%, трижды негативный – 13%, с
гиперэкспрессией HER2/neu – 21%).
48
Опухоли небольших размеров, не превышающих 2 см в диаметре, чаще
присутствовали в группах пациенток с люминальными типами рака, в то
время как более крупные новообразования были характерны для больных с
трижды
негативными
опухолями
и
с
типом,
характеризующимся
гиперэкспрессией HER2/neu (см. таблицу 7).
Таблица 7 - Размер опухоли при разных молекулярно-генетических
типах рака молочной железы
Размер
Молекулярно-генетический тип, абс. ч., (%)
опухоли
Люминальный Люминальный
Трижды
С
А
В
негативный гиперэкспрессией
HER2/neu
1
2
3
4
<2 см
53/101 (61%)
10/23 (43%)
3/25 (12%)
2/14 (14%)
р3=0,0000
р3=0,009
р4=0,0006
р4=0,03
2-5 см
40/101 (33%)
12/23 (52%)
21/25 (84%)
9/14 (64%)
р1=0,0000
р1=0,01
р2=0,01
>5 см
8/101 (6%)
1/23 (5%)
1/25 (4%)
3/14 (22%)
р1=0,02
р2=0,06
р3=0,04
Рак молочной железы I стадии в основном встречался при люминальном А
(33%) и люминальном В (22%) раке молочной железы, в сравнении с трижды
негативными новообразованиями (4%; р=0,002; р=0,03) и с опухолями,
характеризующимися гиперэкспрессией HER2/neu (0%; р=0,006; р=0,03).
Напротив, IIIB стадия чаще диагностировалась у пациенток с опухолями,
характеризующимися гиперэкспрессией HER2/neu в 21% наблюдений, тогда
как при люминальном А и В раках в 4% (р=0,007 и р=0,05 соответственно)
(см. таблицу 8).
49
Таблица 8 - Стадия процесса при разных молекулярно-генетических
типах рака молочной железы
Стадия
Молекулярно-генетический тип, абс. ч., (%)
процесса Люминальный Люминальный
Трижды
С
А
В
негативный гиперэкспрессией
HER2/neu
1
2
3
4
I
33/101 (33%)
5/23 (22%)
1/25 (4%)
0/14 (0%)
р3=0,002
р3=0,03
р4=0,006
р4=0,03
IIA
37/101 (36%)
10/23 (43%)
17/25 (68%)
6/14 (43%)
р1=0,002
р2=0,04
IIB
18/101 (18%)
5/23 (22%)
3/25 (12%)
3/14 (21%)
IIIA
5/101 (5%)
2/23 (9%)
2/25 (8%)
2/14 (14%)
IIIB
4/101 (4%)
1/23 (4%)
2/25 (8%)
3/14 (21%)
р1=0,007
р2=0,05
IIIC
4/101 (4%)
0/23 (0%)
0/25 (0%)
0/14 (0%)
Таким
образом,
группы
больных
с
разными
молекулярно-
генетическими типами рака молочной железы значимо не различались по
таким клиническим параметрам, как возраст, состояние менструальной
функции, локализация новообразования, частота мультицентрического роста.
Люминальные А и В молекулярно-генетические типы характеризовались
малыми размерами опухолей и, соответственно, I стадией заболевания.
Трижды негативный рак молочной железы занимал промежуточную
позицию. Для него были характерны размеры новообразования в диапазоне
от 2 до 5 см и IIА стадия процесса. Рак с гиперэкспрессией HER2/neu имел
самые неблагоприятные характеристики. Именно при этом молекулярногенетическом типе чаще диагностировались наибольшие размеры опухоли,
превышающие 5 см и III В стадия заболевания.
50
§ 3.2 Особенности морфологического строения первичной опухоли при
разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
У всех больных, включенных в исследование, гистологический тип
новообразования соответствовал инвазивной карциноме неспецифического
типа (инвазивному протоковому раку по прежней классификации).
При морфологическом исследовании первичной опухоли в подавляющем
большинстве наблюдений была выявлена вторая степень злокачественности:
в 90% случаев при люминальном А, в 80% случаев при люминальном В, в
95% случаев при трижды негативном и в 86% случаев в группе
новообразований с гиперэкспрессией HER2/neu.
Кроме этого, была проведена детальная морфологическая характеристика
паренхиматозного
и
стромального
компонента
новообразования.
В
паренхиматозном компоненте обращали внимание на наличие протоковых
структур и на гистологическое строение инфильтративного компонента.
При изучении протокового компонента опухолей было отмечено, что
частота обнаружения протоковых структур не различалась в исследуемых
группах (см. таблицу 9).
Таблица 9 - Наличие протоковых структур в паренхиматозном
компоненте инвазивной карциномы неспецифического типа в группах с
разными молекулярно-генетическими вариантами новообразования
Наличие протоковых
Молекулярно-генетический тип
структур
в
абс. ч., (%)
паренхиматозном
люминаль- люминальтрижды
с гиперкомпоненте опухоли
ный А
ный В
негатив- экспрессией
(n=101)
(n=23)
ный
HER2/neu
(n=25)
(n=14)
1
2
3
4
Нет
81/101
20/23
18/25
11/14
(80%)
(87%)
(72%)
(79%)
Есть
20/101
3/23
7/25
3/14
(20%)
(13%)
(28%)
(21%)
51
Исследование инфильтративного компонента первичного опухолевого
узла позволило выявить ряд признаков, более характерных для того или
иного молекулярно-генетического типа рака молочной железы.
Оказалось, что инфильтративный компонент при люминальном А и В
молекулярно-генетических типах оказался максимально разнообразным, в
нем чаще (в 13% и 22% случаев) обнаруживались все пять, выделяемых
нами, типов структур (альвеолярные, трабекулярные, тубулярные, солидные
и дискретно расположенные группы опухолевых клеток) (см. рисунок 17). В
то время как, при трижды негативном молекулярно-генетическом типе рака
молочной железы и в опухолях, характеризующихся гиперэкспрессией
HER2/neu, чаще (в 16% и 14% случаев) выявлялись мономорфные по своему
гистологическому
строению
новообразования,
в
инфильтративном
компоненте которых присутствовал всего лишь один из вариантов структур
(см. таблицу 10, рисунок 18).
Рисунок 17 - Многообразный по морфологическому строению
инфильтративный компонент, представленный тремя типами структур:
тубулярными, трабекулярными и группами клеток, при инвазивной
карциноме неспецифического типа. Окраска гематоксилином и
эозином. Увеличение х200.
52
Рисунок 18 - Мономорфный по морфологическому строению
инфильтративный компонент, представленный трабекулярными
структурами, при инвазивной карциноме неспецифического типа.
Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
Таблица 10 - Количество разных типов структур в инфильтративном
компоненте инвазивной карциномы неспецифического типа в
зависимости от молекулярно-генетического варианта новообразования
Количество
типов
Молекулярно-генетический тип
структур
в
абс. ч., (%)
инфильтративном
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперкомпоненте
ный А
ный В
негативэкспрессией
(n=101)
(n=23)
ный
HER2/neu
(n=25)
(n=14)
1
2
3
4
Один
4/101
1/23
4/25
2/14
(4%)
(4%)
(16%)
(14%)
р1=0,01
р1=0,05
р2=0,08
Два
17/101
4/23
6/25
4/14
(17%)
(17%)
(24%)
(29%)
Три
45/101
8/23
8/25
5/14
(44%)
(35%)
(32%)
(36%)
Четыре
22/101
5/23
6/25
3/14
(22%)
(22%)
(24%)
(21%)
Пять
13/101
5/23
1/25
0/14
(13%)
(22%)
(4%)
(0%)
р4=0,07
р3=0,03
р4=0,03
53
Изучение присутствия в инфильтративном компоненте определенного
варианта структур при различных молекулярно-генетических типах показало,
что альвеолярные, трабекулярные, солидные структуры и дискретно
расположенные группы опухолевых клеток встречаются с приблизительно
одинаковой частотой в исследуемых группах. Иная картина обнаруживалась
в отношении наиболее дифференцированных, тубулярных структур. В
группах
больных
с
трижды
негативными
опухолями
и
с
раком,
характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu, они встречались гораздо
реже (в 16% и 21% наблюдений в сравнении с люминальными А (45%;
р=0,004 и р=0,004 соответственно) и люминальными В (52%; р=0,005 и
р=0,03 соответственно) типами новообразований (см. таблицу 11).
Таблица 11 - Частота встречаемости разных типов структур в
инфильтративном
компоненте
инвазивной
карциномы
неспецифического типа в зависимости от молекулярно-генетического
варианта рака молочной железы
Тип
структур
в
Молекулярно-генетический тип
инфильтративном
абс. ч., (%)
компоненте
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперный А
ный В
негативэкспрессией
(n=101)
(n=23)
ный
HER2/neu
(n=25)
(n=14)
1
2
3
4
Альвеолярные
74/101
19/23
15/25
11/14
(73%)
(83%)
(60%)
(78%)
Трабекулярные
87/101
20/23
18/25
10/14
(86%)
(87%)
(72%)
(71%)
Тубулярные
46/101
12/23
4/25
3/14
(45%)
(52%)
(16%)
(21%)
р1=0,004
р1=0,004
р2=0,005
р2=0,03
Солидные
47/101
13/23
16/25
7/14
(46%)
(56%)
(64%)
(50%)
Группы клеток
70/101
14/23
16/25
6/14
(69%)
(61%)
(64%)
(43%)
54
При изучении стромального компонента новообразований оценивалась
выраженность фиброза, гиалиноза и воспалительной инфильтрации.
Частота встречаемости случаев со слабо или умеренно выраженным
фиброзом стромы не различалась в исследуемых группах. Интересным
оказался тот факт, что выраженный
фиброз
стромы,
когда
доля
паренхиматозного компонента опухоли не превышала 10% не встречался при
трижды негативных новообразованиях, что отличалось от случаев с
люминальными А (13%; р=0,02), люминальными В (9%; р=0,06) опухолями и
с раком, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu (14%; р=0,03)
(см. таблицу 12).
Таблица 12 - Выраженность фиброза стромы опухоли при инвазивной
карциноме неспецифического типа при разных молекулярногенетических вариантах рака молочной железы
Выраженность
Молекулярно-генетический тип
фиброза
стромы
абс. ч., (%)
опухоли
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперный А
ный В
негативэкспрессией
(n=101)
(n=23)
ный
HER2/neu
(n=25)
(n=14)
1
2
3
4
Слабо выражен
37/101
8/23
12/25
6/14
(1 балл)
(37%)
(35%)
(48%)
(43%)
Умеренно выражен
51/101
13/23
13/25
6/14
(2 балла)
(50%)
(56%)
(52%)
(43%)
Резко выражен
13/101
2/23
0/25
2/14
(3 балла)
(13%)
(9%)
(0%)
(14%)
р1=0,02
р2=0,06
р4=0,03
В отношении выраженность гиалиноза стромы каких-либо значимых
различий
в
исследуемых
группах
больных
получено
не
было
(см. таблицу 13).
Анализ выраженности воспалительной инфильтрации стромы опухоли
показал, что наиболее значимые ее проявления были более характерными для
55
трижды негативного рака молочной железы (36%) в сравнением с
люминальным А (8%; р=0,0002) и люминальным В (13%; р=0,03) типами
(см. таблицу 14, рисунок 19).
Таблица 13 - Выраженность гиалиноза стромы опухоли при инвазивной
карциноме неспецифического типа в группах с разными молекулярногенетическими вариантами новообразования
Выраженность
Молекулярно-генетический тип
гиалиноза
стромы
абс. ч., (%)
опухоли
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперный А
ный В
негативэкспрессией
(n=101)
(n=23)
ный
HER2/neu
(n=25)
(n=14)
1
2
3
4
Слабо выражен
75/101
19/23
20/25
11/14
(1 балл)
(74%)
(83%)
(80%)
(79%)
Умеренно выражен
11/101
0/23
3/25
2/14
(2 балла)
(11%)
(0%)
(12%)
(14%)
Резко выражен
15/101
4/23
2/25
1/14
(3 балла)
(15%)
(17%)
(8%)
(7%)
Таблица 14 - Выраженность воспалительной инфильтрации стромы
опухоли при инвазивной карциноме неспецифического типа в группах
с разными молекулярно-генетическими вариантами новообразования
Выраженность
Молекулярно-генетический тип
воспалительной
абс. ч., (%)
инфильтрации
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперстромы опухоли
ный А
ный В
негативэкспрессией
(n=101)
(n=23)
ный
HER2/neu
(n=25)
(n=14)
1
2
3
4
Слабо выражена
62/101
15/23
7/25
6/14
(1 балл)
(61%)
(65%)
(28%)
(43%)
Умеренно выражена
31/101
5/23
9/25
6/14
(2 балла)
(31%)
(22%)
(36%)
(43%)
Резко выражена (3
8/101
3/23
9/25
2/14
балла)
(8%)
(13%)
(36%)
(14%)
р1=0,0002
р2=0,03
р1=0,07
56
Таким образом, были обнаружены количественные и качественные
отличия в морфологическом строении первичных опухолевых узлов при
разных молекулярно-генетических типах новообразований. Люминальный А
и люминальный В рак молочной железы характеризовались максимальным
разнообразием морфологического строения опухоли, включающим все пять
из изучаемых типов структур. При трижды негативном типе наблюдалось
мономорфное строение инфильтративного компонента с наличием лишь
какого-либо одного типа структур, редкое присутствие в нем наиболее
дифференцированных тубулярных структур, а также скорее слабая или
умеренная выраженность стромы с резко выраженной воспалительной
инфильтрацией. Рак, характеризующийся гиперэкспрессией
HER2/neu,
также как и трижды негативные новообразования, чаще имел мономорфное
строение инфильтративного компонента с редким присутствием в нем
тубулярных структур.
Рисунок 19 - Резко выраженная воспалительная инфильтрация стромы
опухоли при инвазивной карциноме неспецифического типа. Окраска
гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
57
§ 3.3 Характеристика пролиферативной активности, экспрессии
параметров апоптоза, межклеточной адгезии, TGFβ и рецептора к TGFβ
при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
В ткани первичной опухоли исследовался ряд молекулярных параметров,
характеризующих
биологические
свойства
опухоли:
оценивалась
пролиферативная активность, экспрессия показателей апоптоза, белков
межклеточной активности, трансформирующего фактора роста β и его
рецептора.
Изучение выраженности пролиферативной активности в опухолевой
ткани при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
подтвердило общеизвестные данные о том, что минимальный процент
экспрессии Ki67 (3,6±3,1%) характерен для люминальных А опухолей, в то
время как высокие уровни пролиферативной активности выявляются в
люминальных
В
(21,3±1,9%),
трижды
негативных
(21,2±10,6%)
и
HER2/neuпозитивных (22,4±10,55) новообразованиях (см. таблицу 15).
Таблица 15 - Процент экспрессии Ki 67 при разных молекулярногенетических типах рака молочной железы
Параметр
Процент экспрессии, М.±S.D.
люминаль- люминальтрижды тип с гиперный А тип ный В тип
негатив- экспрессией
(n=101)
(n=25)
ный тип
HER2/neu
(n=23)
(n=14)
Ki67
3,6±3,1
21,3±1,9
21,2±10,6
22,4±10,5
F=124,7; р=0,0000
В литературе имеются сведения о неблагоприятном прогностическом
значении позитивной экспрессии такого параметра, ассоциированного с
апоптозом опухолевых клеток, как р53 и об обратном значении экспрессии
другого показателя апоптоза – bcl2.
Проведенное нами исследование показало, что частота встречаемости
случаев с позитивной экспрессией р53 не различалась в исследуемых группах
больных. Иные результаты были вывялены при оценке его антагониста –
58
bcl2. Позитивной экспрессии bcl2 не наблюдалось при трижды негативном
раке молочной железы (см. таблицу 16).
Таблица 16 - Наличие экспрессии параметров апоптоза при разных
молекулярно-генетических типах рака молочной железы
Параметр
Молекулярно-генетический тип
абс. ч., (%)
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперный А
ный В
негативэкспрессией
ный
HER2/neu
1
2
3
4
р53
16/24 (67%)
4/4 (100%)
3/5 (60%)
4/4 (100%)
bcl2
19/24 (79%)
3/3 (100%)
0/5 (0%)
р1=0,001
1/4 (25%)
Процент экспрессии р53 и bcl2 не различался при люминальном А,
люминальном В, трижды негативном молекулярно-генетических типах рака
молочной железы и типе с гиперэкспрессией HER2/neu (см. таблицу 17).
Таблица 17 - Процент экспрессии параметров апоптоза при разных
молекулярно-генетических типах рака молочной железы
Параметр
Процент экспрессии, М.±S.D.
люминаль- люминаль- трижды
тип с гиперный А тип ный В тип негативэкспрессией
ный тип
HER2/neu
р53
66,6±40,5
(n=16)
73,4±32,6
(n=19)
bcl2
65,8±44,9
(n=4)
76,4±23,8
(n=3)
56,1±51,8
(n=3)
-
69,5±21,4
(n=4)
3,0
(n=1)
Представлялось важным оценить особенности экспрессии таких
параметров межклеточной адгезии, как Е-кадхерин и α-катенин, обнаружение
которых,
как
правило,
свидетельствует
о
более
высокой
степени
59
дифференцировки опухолевой ткани. В изучаемых группах больных какихлибо значимых различий в частоте выявления позитивной экспрессии Екадхерина и α-катенина вывялено не было (см. таблицу 18).
Таблица 18 Наличие экспрессии параметров межклеточной адгезии при
разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
Параметр
Молекулярно-генетический тип
абс. ч., (%)
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперный А
ный В
негативэкспрессией
ный
HER2/neu
Е-кадхерин
19/24 (79%)
4/4 (100%)
3/5 (60%)
4/4 (100%)
α-катенин
24/34 (71%)
3/3 (100%)
4/5 (80%)
4/4 (100%)
В тоже время в группе больных с опухолями, характеризующимися
гиперэкспрессией HER2/neu процент экспрессии α-катенина был выше
(84,8±7,8%)
в
сравнением
с
группой
с
трижды
негативными
новообразованиями (47,4±33,2%; р=0,02). Экспрессия Е-кадхерина не
различалась в исследуемых группах (см. таблицу 19).
Таблица 19 - Процент экспрессии параметров межклеточной адгезии
при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
Параметр
Процент экспрессии, М.±S.D.
люминаль- люминаль- трижды
тип с гиперный А тип ный В тип негативэкспрессией
ный тип
HER2/neu
Е-кадхерин
α-катенин
1
51,3±33,0
(n=19)
61,5±33,2
(n=24)
2
32,0±30,1
(n=4)
69,1±9,4
(n=3)
3
20,3±28,4
(n=3)
47,4±33,2
(n=4)
4
30,3±17,4
(n=4)
84,8±7,8
(n=4)
р3=0,02
60
Среди прочих параметров, характеризующих биологические свойства
опухолевых клеток, пристальное внимание уделяли изучению особенностей
экспрессии трансформирующего фактора роста β и его рецептора,
участвующих в воспалительных реакциях в ткани опухоли и являющихся
одними
из
трансформации,
основных
ведущей
маркеров
к
эпителиально-мезенхимальной
приобретению
локомоторного
фенотипа
опухолевыми клетками и способствующей процессам метастазирования.
Частота
встречаемости
случаев
с
позитивной
экспрессией
трансформирующего фактора роста β и его рецептора не различалась в
группах больных с разными молекулярно-генетическими типами рака
(см. таблицу 20).
Таблица 20 - Наличие экспрессии TGFβ и рецептора к TGFβ при
разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
Параметр
Молекулярно-генетический тип
абс. ч., (%)
люминаль- люминаль- трижды
с
гиперный А
ный В
негативэкспрессией
ный
HER2/neu
TGFβ
15/24 (62%)
3/4 (75%)
4/5 (80%)
3/3 (100%)
Рецептор к TGFβ
16/24 (67%)
2/2 (100%)
4/5 (80%)
4/5 (80%)
Иные результаты были получены при исследовании процента
экспрессии TGFβ. Так, при раке молочной железы с гиперэкспрессией
HER2/neu обнаруживался более высокий процент экспрессии TGFβ, в
сравнении с трижды негативным молекулярно-генетическим типом. Процент
экспрессии рецептора к трансформирующему фактору роста не различался в
исследуемых группах (см. таблицу 21).
61
Таблица 21 - Процент экспрессии TGFβ и рецептора к TGFβ при
разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
Параметр
Процент экспрессии, М.±S.D.
люминаль- люминаль- трижды
тип с гиперный А тип ный В тип негативэкспрессией
ный тип
HER2/neu
TGFβ
Рецептор к TGFβ
1
57,3±38,5
(n=15)
2
57,4±47,6
(n=3)
3
47,4±3,2
(n=4)
18,3±12,1
(n=16)
17,8±21,0
(n=2)
25,6±15,5
(n=4)
4
85,4±9,7
(n=3)
р3=0,0002
23,9±18,7
(n=4)
В группе люминальных раков, наряду с перечисленными выше
параметрами, характеризующими биологические свойства опухолевой ткани,
исследовались особенности экспрессии рецепторов к эстрогенам и к
прогестерону. Оказалось, что процент экспрессии рецепторов к эстрогенам
был выше при люминальном В типе новообразования. Процент экспрессии
рецепторов
к
прогестерону не
различался
в
исследуемых
группах
(см. таблицу 22).
Таблица 22 - Процент экспрессии рецепторов к эстрогенам и к
прогестерону при разных молекулярно-генетических типах рака
молочной железы
Процент экспрессии, М.±S.D.
Параметр
РЭ
люминальный А тип
1
71,4±25,5 (n=101)
РП
62,9±33,1 (n=91)
люминальный В тип
2
84,9±13,7 (n=23)
р1=0,007
69,9±30,8 (n=17)
Также в группе больных с люминальным В раком определялся более
высокий показатель экспрессии рецепторов к эстрогенам и тенденция к
62
подобного рода закономерности в отношении показателя экспрессии
рецепторов к прогестерону (см. таблицу 23).
Таблица 23 - Показатель экспрессии рецепторов к эстрогенам и к
прогестерону при разных молекулярно-генетических типах рака
молочной железы
Показатель экспрессии, М.±S.D.
Параметр
РЭ
люминальный А тип
1
139,4±74,3 (n=101)
РП
132,7±85,3 (n=91)
Таким
образом,
люминальный
люминальный В тип
2
170,2±43,1 (n=23)
р1=0,02
159,3±74,2 (n=17)
р1=0,08
А
рак
молочной
железы
характеризовался наименьшей пролиферативной активностью. В группе
больных с люминальным В раком наряду с высоким процентом и
показателем экспрессии рецепторов к эстрогенам регистрировалась высокая
пролиферативная активность, не отличающаяся от таковой при трижды
негативных и HER2/neu позитивных новообразованиях. Трижды негативный
рак
молочной
железы
отличался
отсутствием
экспрессии
такого
благоприятного прогностического признака, ассоциированного с процессами
апоптоза в опухолевой ткани, как bcl2. Молекулярно-генетический тип рака
молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu характеризовался более
высоким процентом экспрессии белка межклеточной адгезии α-катенина
(84,8±7,8%), который на биологическом уровне указывает на более высокую
степень дифференцировки опухолевой ткани, а также более высоким
процентом
экспрессии
TGFβ
(85,4±9,7%),
в
сравнении
с
трижды
негативными новообразованиями (47,4±33,2; р=0,02 и 47,4±3,2; р=0,0002,
соответственно).
63
§ 3.4 Особенности лимфогенного метастазирования при разных
молекулярно-генетических типах рака молочной железы
Известно,
что
различные
молекулярно-генетические
типы
рака
молочной железы характеризуются особенностями, как в отношении
частоты, так и выраженности лимфогенного метастазирования.
Согласно нашим данным, лимфогенные метастазы чаще (71%)
выявлялись в случаях с молекулярно-генетическим типом рака молочной
железы, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu, в сравнении с
люминальными А (41%; р=0,01), люминальными В (39%; р=0,03) и трижды
негативными новообразованиями (40%; р=0,03). При люминальных и трижды
негативных опухолях частота обнаружения метастатического поражения
регионарных лимфатических узлов не различалась (см. таблицу 24,
рисунок 20).
Таблица 24 - Наличие лимфогенных метастазов в группах больных с
разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы
Молекулярно-генетический тип
Наличие лимфогенных метастазов
абс. ч., (%)
1
Люминальный А
41/101 (41%)
2
Люминальный В
9/23 (39%)
3
Трижды негативный
10/25 (40%)
4
С гиперэкспрессией HER2/neu
10/14 (71%)
р1=0,01
р2=0,03
р3=0,03
Выраженность лимфогенного метастазирования при люминальных А,
В новообразованиях и раке, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu
не различалась. Обособленной в плане выраженности метастатического
поражения регионарных лимфатических узлов оказалась группа больных с
трижды
негативными
опухолями:
именно
у
этих
пациенток
чаще
диагностировался процесс, соответствующий критериям N2-3 с поражением
4 и более лимфоузлов (см. таблицу 25).
64
Таблица 25 - Выраженность лимфогенного метастазирования в группах
больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной
железы
Выраженность
Молекулярно-генетический тип абс. ч., (%)
лимфогенного
люминаль- люминаль- трижды
тип с гиперметастазирования ный А тип
ный В тип
негативэкспрессией
ный тип
HER2/neu
1
2
3
4
N1
24/41(58%)
6/9 (67%)
2/10 (20%)
6/10 (60%)
N2-3
17/41(42%)
3/9 (33%)
8/10 (80%)
4/10 (40%)
р1=0,01
р2=0,02
р4=0,04
Рисунок
20
Метастатическое
поражение
регионарного
лимфатического узла при инвазивной карциноме неспецифического
типа. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. Х200.
Изучение
количества
вовлеченных
в
метастатический
процесс
регионарных лимфоузлов не выявило значимых различий этого параметра
при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы
(см. таблицу 26).
65
Таблица 26 - Количество лимфоузлов с метастазами в группах больных
с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы
Молекулярно-генетический тип
Количество лимфоузлов с
метастазами, М.±S.D.
1
Люминальный А
4,6±4,9 (n=41)
2
Люминальный В
4,9±5,1 (n=9)
3
Трижды негативный
6,8±5,1 (n=10)
4
С гиперэкспрессией HER2/neu
7,0±8,4 (n=10)
Важным представлялось изучить возможное влияние
лимфогенного
метастазирования
характеризующих
состояние
таких
организма
клинических
женщин,
на процесс
параметров,
страдающих
раком
молочной железы, как возраст и состояние менструальной функции.
Связи с возрастом обнаружено не было, а изучение частоты лимфогенного
метастазирования
при
разных
молекулярно-генетических
типах
рака
молочной железы в группах больных с разным состоянием менструальной
функции показало, что в случаях с люминальным В типом у пациенток с
сохраненной
менструальной
функцией
лимфогенные
метастазы
не
встречались, в то время как у больных в менопаузе присутствовали в 60%
наблюдений (р=0,005) (см. таблицу 27).
Таблица 27 - Наличие лимфогенных метастазов в группах с разными
молекулярно-генетическими типами рака молочной железы, у больных
с разным состоянием менструальной функции
МолекулярноНаличие лимфогенных метастазов
генетический тип
абс. ч., (%)
менструальная
менопауза
функция сохранена
a
б
1 Люминальный А
13/34 (38%)
28/67 (42%)
2 Люминальный В
0/8 (0%)
9/15 (60%)
рб=0,005
3 Трижды негативный
1/6 (17%)
9/19 (47%)
4 С гиперэкспрессией
4/5 (80%)
6/9 (67%)
HER2/neu
66
Нами
оценивалась
частота
лимфогенного
метастазирования
в
зависимости от таких общепризнанных прогностических параметров, как
размер первичной опухоли и гистологическая степень злокачественности.
Связи лимфогенного метастазирования с размером новообразования не было
обнаружено ни при люминальном А (χ2=0,11;р=0,94), ни при люминальном В
(χ2=0,68;р=0,71), ни при трижды негативном типе (χ2=2,7;р=0,25), ни при типе
с гиперэкспрессией HER2/neu (χ2=0,93;р=0,64).
Также не было вывялено связи частоты метастатического поражения
лимфатических узлов со степенью злокачественности опухоли, ни при
люминальном А (χ2=1,8;р=0,39), ни при люминальном В (χ2=0,24;р=0,89), ни
при трижды негативном типе (χ2=2,2;р=0,32), ни при типе с гиперэкспрессией
HER2/neu (χ2=0,8;р=0,56).
Интересным представлялось изучить особенности лимфогенного
метастазирования
в
зависимости
от
морфологического
разнообразия
строения ткани первичного опухолевого узла.
При этом оказалось, что у больных с люминальным А и люминальным
В молекулярно-генетическими типами лимфогенные метастазы чаще
выявлялись в случаях с более разнообразными по морфологическому
строению опухолями, инфильтративный компонент которых насчитывал три
и более разных варианта структур. В случаях же с трижды негативными
новообразованиями и с опухолями, характеризующимся гиперэкспрессией
HER2/neu подобного рода закономерность отсутствовала (см. таблицу 28).
Исследование частоты лимфогенного метастазирования в зависимости
от наличия в инфильтративном компоненте различных морфологических
вариантов структур выявило связь этого варианта прогрессирования с
альвеолярными и тубулярными структурами.
Оказалось, что при люминальном А и люминальном В раке молочной
железы
лимфогенные
инфильтративном
метастазы
компоненте
чаще
возникали
альвеолярных
при
структур.
наличии
в
Тенденция
к
подобного рода закономерности присутствовала и в группе больных с раком
67
молочной железы, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu (см.
таблицу 29).
Таблица 28 - Частота лимфогенного метастазирования в группах
больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной
железы в зависимости от количества разных типов структур в
инфильтративном компоненте новообразования
Количество
Наличие лимфогенных метастазов
разных
типов
абс. ч., (%)
структур
в люминаль- люминаль- трижды
тип с гиперопухоли
ный А тип
ный В тип
негативэкспрессией
ный тип
HER2/neu
1 Один
0/41 (0%)
0/9 (0%)
1/10 (10%)
1/10 (10%)
2 Два
3/41 (7%)
0/9 (0%)
3/10 (30%)
3/10 (30%)
3 Три
21/41 (51%)
3/9 (33%)
4/10 (40%)
3/10 (30%)
р1=0,0000
р1=0,03
р2=0,0000
р2=0,03
4 Четыре-пять
17/41 (42%)
6/9 (67%)
2/10 (20%)
3/10 (30%)
р1=0,0000
р1=0,004
р2=0,0002
р2=0,004
Таблица 29 - Частота лимфогенного метастазирования у больных с
разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы в
зависимости от наличия альвеолярных структур в инфильтративном
компоненте новообразования
Альвеолярные структуры
Молекулярно-генетический тип
абс. ч., (%)
нет
есть
1
2
Люминальный А
N0
21/27 (78%)
39/74 (53%)
N+
6/27 (22%)
35/74 (47%)
р1=0,01
Люминальный В
N0
4/4 (100%)
10/19 (53%)
N+
0/4 (0%)
9/19 (47%)
р1=0,04
Трижды негативный N0
7/10 (70%)
8/15 (53%)
N+
3/10 (30%)
7/15 (47%)
С гиперэкспрессией
N0
2/3 (67%)
2/11 (18%)
HER2/neu
N+
1/3 (33%)
9/11 (82%)
р1=0,06
68
Значимым параметром, сопряженным с наличием метастазов в
регионарных лимфатических узлах в группе больных с трижды негативным
раком
молочной
железы
оказалось
отсутствие
в
инфильтративном
компоненте первичной опухоли наиболее высоко дифференцированных –
тубулярных структур (см. таблицу 30).
Таблица 30 - Частота лимфогенного метастазирования в группах
больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной
железы в зависимости от наличия тубулярных структур в
инфильтративном компоненте новообразования
Тубулярные структуры абс. ч., (%)
Молекулярно-генетический
нет
есть
тип
1
2
Люминальный А
N0
33/60 (55%)
27/60 (45%)
N+
22/41 (54%)
19/41 (47%)
Люминальный В
N0
8/14 (57%)
6/14 (43%)
N+
3/9 (33%)
6/9 (67%)
Трижды негативный N0
11/15 (73%)
4/15 (27%)
N+
10/10 (100%)
0/10 (0%)
р1=0,0000
С гиперэкспрессией
N0
4/4 (100%)
0/4 (0%)
HER2/neu
N+
7/10 (70%)
3/10 (30%)
Связи
частоты
лимфогенного
метастазирования
с наличием
в
инфильтративном компоненте трабекулярных, солидных структур и групп
клеток не было вывялено ни при одном из изучаемых молекулярногенетических типов рака молочной железы.
Согласно результатам проведенного нами исследования, немаловажное
значение в прогнозировании вероятности лимфогенного метастазирования
наряду с изучением морфологического разнообразия паренхиматозного
компонента имела оценка состояния стромы опухолевого узла.
Так, оказалось, что в группах с люминальным А, люминальным В и
трижды негативным раком лимфогенные метастазы чаще выявлялись в
случаях с выраженным гиалинозом стромы опухоли (см. таблицу 31).
69
Таблица 31 - Частота лимфогенного метастазирования в группах
больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной
железы в зависимости от выраженности гиалиноза стромы опухоли
Выраженность гиалиноза в строме опухоли
абс. ч., (%)
Молекулярно-генетический
слабо
умеренно
резко
тип
выражен
выражен
выражен
Люминальный А
N0
N+
1
2
49/60 (82%)
26/41 (63%)
5/60 (8%)
6/41 (15%)
Люминальный В
N0
N+
3
4
14/14 (100%)
5/9 (55%)
0/14 (0%)
0/9 (0%)
Трижды негативный
N0
N+
5
6
12/15 (80%)
8/10 (80%)
3/15 (20%)
0/10 (0%)
С гиперэкспрессией
HER2/neu
N0
N+
7
8
4/4 (100%)
7/10 (70%)
0/4 (0%)
2/10 (20%)
6/60 (10%)
9/41 (22%)
р1=0,04
0/14 (0%)
4/9 (45%)
р3=0,005
0/15 (0%)
2/10 (20%)
р5=0,04
0/4 (0%)
1/10 (10%)
С экспрессионными характеристиками новообразования, такими как
пролиферативная активность, параметры апоптоза, межклеточной адгезии,
экспрессия
трансформирующего
фактора
роста
β
и
его
рецептора
лимфогенное метастазирование не было связано ни при одном из изучаемых
молекулярно-генетических
люминальных
раков
типов
вероятность
рака
и
молочной
железы.
выраженность
В
группе
метастатического
поражения регионарных лимфатических узлов не была связана ни с
процентом, ни с показателем экспрессии рецепторов к эстрогенам и к
прогестерону.
Выявленные
в
ходе
исследования
прогностические
параметры,
ассоциированные с частотой лимфогенного метастазирования, послужили
основой для построения математических моделей для прогнозирования
вероятности
лимфогенного
метастазирования
в
группах
больных
с
люминальными новообразованиями и трижды негативным раком молочной
железы.
70
Для прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования в
группах больных с люминальным А и люминальным В типами рака
молочной железы была разработана математическая модель. В качестве
независимых признаков в модель вошли: состояние менструальной функции
пациенток, степень злокачественности опухоли, наличие альвеолярных
структур в инфильтративном компоненте, количество разных типов структур
в инфильтративном компоненте опухоли, выраженность гиалиноза в строме
опухолевого узла. При расчете использовался количественный показатель –
уровень пролиферативной активности, определенный на основании оценки
процента экспрессии Кi67 в ткани опухоли. Модель имела высокую степень
достоверности (x2 = 173,6; р = 0,00000). Чувствительность составила 77%,
специфичность 76%. Уравнение регрессии имело следующее выражение:
Y = (10 - 1X1 - 2,03X2 - 0,88X3 - 0,36 X4 - 0,74 X5 ),
где Y - значение уравнения регрессии; (10) - значение коэффициента
регрессии свободного члена;
X1 – состояние менструальной функции пациенток, (-1) – значение
коэффициента регрессии этого признака;
X2 –
степень
злокачественности
опухоли,
(-2,03)
–
значение
коэффициента регрессии этого признака;
X3 – наличие альвеолярных структур в инфильтративном компоненте,
(-0,88) – значение коэффициента регрессии этого признака;
X4 - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте
опухоли, (-0,36) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х5 – выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла, (-0,74) значение коэффициента регрессии этого признака;
Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяется по
формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72.
71
При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития лимфогенных
метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития лимфогенных
метастазов.
В
модель
для
прогнозирования
вероятности
лимфогенного
метастазирования у больных с трижды негативным раком молочной железы в
качестве независимых признаков вошли: состояние менструальной функции
пациенток, наличие тубулярных структур в инфильтративном компоненте
опухоли, количество разных типов структур в инфильтративном компоненте
опухоли, выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли. При
расчете
использовался
количественный
показатель
–
уровень
пролиферативной активности, определенный на основании оценки процента
экспрессии Кi67 в ткани опухоли. Модель имела высокую степень
достоверности (x2 = 26,2; р = 0,00003). Чувствительность составила 96%,
специфичность 94%. Уравнение регрессии имело следующее выражение:
Y = (11 + 32X1 - 69,2X2 + 1,04X3 - 3,5 X4),
где Y - значение уравнения регрессии; (11) - значение коэффициента
регрессии свободного члена;
X1 – состояние менструальной функции пациенток, (32) – значение
коэффициента регрессии этого признака;
X2 – наличие тубулярных структур в инфильтративном компоненте
опухоли, (-69,2) – значение коэффициента регрессии этого признака;
X3 - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте
опухоли, (1,04) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х4 – выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли,
(-3,5) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяется по
формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72.
72
При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития лимфогенных
метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития лимфогенных
метастазов.
Таким образом, при люминальном А и люминальном В молекулярногенетических типах рака молочной железы лимфогенные метастазы чаще
выявлялись в случаях с более разнообразными по морфологическому
строению опухолями, включающими три и более типа структур, с
присутствием среди них альвеолярных и с выраженным гиалинозом стромы
новообразования. При трижды негативном раке молочной железы чаще
выявлялись случаи с метастатическим поражением 4 и более лимфатических
узлов (N2-3), лимфогенные метастазы чаще возникали при отсутствии в
инфильтративном компоненте тубулярных структур и при выраженном
гиалинозе стромы опухоли. Рак молочной железы с гиперэкспрессией
HER2/neu,
в
сравнении
характеризовался
большей
со
всеми
частотой
остальными
лимфогенного
новообразованиями,
метастазирования.
Выявленные дополнительные параметры, ассоциированные с частотой
лимфогенного метастазирования, легли в основу построения математических
моделей для прогнозирования риска возникновения лимфогенных метастазов
в группах больных с люминальными А и В и трижды негативным типами
рака молочной железы.
§ 3.5 Особенности гематогенного метастазирования в группах больных с
разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы
Полученные нами результаты в очередной раз подтвердили данные о
частоте
отдаленного
метастазирования
при
различных
молекулярно-
генетических типах рака молочной железы. Гематогенные метастазы
выявлялись реже (9%) при люминальном А молекулярно-генетическом типе
рака молочной железы в сравнении с трижды негативными (20%; р=0,06)
опухолями и с раком, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu (28%;
73
р=0,01). Интересным оказался факт, свидетельствующий о достаточно
высокой (17%) частоте гематогенной диссеминации при люминальном В
типе,
не
отличающейся
от
таковой
при
трижды
негативных
новообразованиях (20%) и опухолях, характеризующихся гиперэкспрессией
HER2/neu (см. таблицу 32).
Таблица 32 - Наличие гематогенных метастазов в группах с разными
молекулярно-генетическими типами рака молочной железы
Молекулярно-генетический тип
Наличие гематогенных метастазов
абс. ч., (%)
1
Люминальный А
9/101 (9%)
р3=0,06
р4=0,01
2
Люминальный В
4/23 (17%)
3
Трижды негативный
5/25 (20%)
4
С гиперэкспрессией HER2/neu
4/14 (28%)
Анализировалась
частота
гематогенного
метастазирования
в
зависимости от разных клинических и морфологических параметров.
Достоверных
различий
в
частоте
отдаленного
метастазирования
в
зависимости от возраста и состояния менструальной функции вывялено не
было (см. таблицу 33).
Частота отдаленного метастазирования не была связана с размером
новообразования ни при люминальном А (χ2=0,24;р= 0,88), ни при
люминальном В (χ2=1,1; р=0,58), ни при трижды негативном типе (χ2=1,3;
р=0,42), ни при типе с гиперэкспрессией HER2/neu (χ2=0,6; р=0,72).
Также
не
было
вывялено
связи
частоты
гематогенного
метастазирования со степенью злокачественности новообразования, ни при
люминальном А (χ2=1,1; р=0,58), ни при люминальном В (χ2=1,9; р=0,38), ни
при
трижды
негативном
типе
(χ2=0,8;
гиперэкспрессией HER2/neu (χ2=0,9; р=0,33).
р=0,65),
ни
при
типе
с
74
Таблица 33 - Наличие гематогенных метастазов в группах с разными
молекулярно-генетическими типами рака молочной железы, у больных
с разным состоянием менструальной функции
МолекулярноНаличие гематогенных метастазов
генетический тип
абс. ч., (%)
1
2
3
4
Люминальный А
Люминальный В
Трижды негативный
С гиперэкспрессией
HER2/neu
менструальная
функция сохранена
менопауза
4/34 (12%)
1/8 (12%)
0/6 (0%)
2/5 (40%)
5/67 (7%)
3/15 (20%)
5/19 (26%)
2/9 (22%)
Ни в одной из изучаемых групп гематогенное метастазирование не
зависело от морфологического строения инфильтративного компонента
инвазивной карциномы неспецифического типа, от состояния стромы
опухоли, а также от таких экспрессионных характеристик новообразования,
как пролиферативная активность, параметры апоптоза, межклеточной
адгезии, экспрессия трансформирующего фактора роста β и его рецептора. В
группе люминальных раков вероятность гематогенного метастазирования не
была связана ни с процентом, ни с показателем экспрессии рецепторов к
эстрогенам и к прогестерону.
Только в группе больных с трижды негативным раком молочной
железы была обнаружена зависимость отдаленного метастазирования от
состояния регионарных лимфоузлов: у всех больных с наличием опухолевого
поражения
лимфатических
узлов
на
разных
этапах
динамического
наблюдения регистрировалась гематогенная диссеминация процесса (χ2=9,3;
р=0,002). В отношении других типов рака молочной железы (люминального
А и В, с гиперэкспрессией HER2/neu) подобного рода закономерности не
выявлялось (см. таблицу 34). Обнаруженная закономерность не зависела от
проводимого пациенткам адъювантного лечения.
75
Таблица 34 - Наличие гематогенных метастазов в группах больных с
разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы в
зависимости от наличия лимфогенных метастазов
Лимфогенные метастазы
Молекулярно-генетический
абс. ч., (%)
тип
Нет (N0)
Есть (N+)
1
2
М0
55/92 (59%)
5/9 (55%)
Люминальный А
М1
37/92 (41%)
4/9 (45%)
2
χ =0,06; р=0,80
М0
12/19 (63%)
2/4 (50%)
Люминальный В
М1
7/19 (37%)
2/4 (50%)
2
χ =0,24; р=0,62
М0
15/20 (75%)
0/5 (0%)
Трижды негативный М1
5/20 (25%)
5/5 (100%)
2
χ =9,3; р=0,002
М0
3/10 (30%)
1/4 (25%)
С гиперэкспрессией
М1
7/10 (70%)
3/4 (75%)
2
HER2/neu
χ =0,03; р=0,85
Это же наблюдалось и в отношении количества пораженных
лимфоузлов: только в группе трижды негативного рака молочной железы при
наличии отдаленной диссеминации регистрировалось достоверно большее
число вовлеченных в процесс метастазирования регионарных лимфатических
узлов (см. таблицу 35).
Таблица 35 - Наличие гематогенных метастазов в группах больных с
разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы в
зависимости от наличия лимфогенных метастазов
Количество лимфоузлов с метастазами,
Молекулярно-генетический
М.±S.D.
тип
М0
М1
1
2
Люминальный А
4,8±4,1 (n=37)
3,3±3,3 (n=4)
F=0,35; р=0,55
Люминальный В
3,7±3,3 (n=7)
9,0±9,8 (n=2)
F=1,8; р=0,22
Трижды негативный
3,8±1,9 (n=5)
9,8±5,7 (n=5)
F=4,8; р=0,05
С гиперэкспрессией HER2/neu
7,1±8,6 (n=7)
6,7±9,8 (n=3)
F=0,005; р=0,94
76
Обнаруженные закономерности позволили построить математическую
модель
для
прогнозирования
вероятности
развития
гематогенного
метастазирования в группе больных с трижды негативным раком молочной
железы.
В
модель
для
прогнозирования
вероятности
гематогенного
метастазирования у больных с трижды негативным раком молочной железы в
качестве независимых признаков вошли: размер первичной опухоли, наличие
лимфогенных метастазов, общее количество разных типов структур в
инфильтративном компоненте, выраженность гиалиноза стромы опухоли.
При
расчете
использовался
количественный
показатель
–
уровень
пролиферативной активности, определенный на основании оценки процента
экспрессии Кi67 в ткани опухоли. Модель имела высокую степень
достоверности (x2 = 30,6; р = 0,00000). Чувствительность составила 90%,
специфичность 97%. Уравнение регрессии имело следующее выражение:
Y = (- 8 - 22X1 + 20X2 + 2,08X3 + 6,8 X4),
где Y - значение уравнения регрессии; (- 8) - значение коэффициента
регрессии свободного члена;
X1 – размер первичной опухоли, (-22) – значение коэффициента
регрессии этого признака;
X2 – наличие лимфогенных метастазов, (20) – значение коэффициента
регрессии этого признака;
X3 - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте
опухоли, (2,08) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х4 – выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла, (6,8) значение коэффициента регрессии этого признака;
Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяется по
формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72.
77
При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития гематогенных
метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития гематогенных
метастазов.
Таким
образом,
люминальный
А
тип
рака
молочной
железы
характеризуется меньшей частотой (9%) гематогенного метастазирования.
Люминальный В тип не отличается по частоте отдаленного метастазирования
от трижды негативных и характеризующихся гиперэкспрессией HER2/neu
опухолей (17%, 20%, 28% соответственно). При трижды негативном раке
отмечалась высокая частота отдаленной диссеминации, которая зависит от
наличия
лимфогенных
метастазов и
от
количества вовлеченных
в
метастатический процесс регионарных лимфоузлов. Выявленные в ходе
исследования прогностические параметры легли в основу математической
модели для прогнозирования вероятности гематогенного метастазирования в
группе больных с трижды негативным раком молочной железы.
78
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выполненное исследование позволило обнаружить ряд особенностей
разных
молекулярно-генетических
характеризующих
клинические
типов
рака
параметры,
молочной
железы,
морфологические
и
биологические свойства опухоли, а также взаимосвязь между формами
опухолевой прогрессии при том или ином типе новообразования.
Так, люминальный А тип рака молочной железы характеризовался
небольшими размерами опухолевых узлов, не превышающими 2 см в
диаметре и более частым (33%) обнаружением I стадии процесса, что
согласуется с общеизвестными данными (Кулигина Е.Ш., 2011).
Опухоли
многообразны
при
данном
молекулярно-генетическом
по
своему
морфологическому
типе
строению:
были
в
их
инфильтративном компоненте часто (13%) одновременно присутствовали все
варианты
структур
инфильтративного
компонента
(альвеолярные,
трабекулярные, тубулярные, солидные, дискретные группы опухолевых
клеток). В литературе практически не встречается сведений о детальном
изучении морфологического строения первичной опухоли при разных
молекулярно-генетических типах рака молочной железы. Имеются лишь
сведения о более высокой степени дифференцировки опухоли в группе
люминальных А новообразований. Обнаруженные нами особенности
строения инфильтративного компонента обсуждаемого типа рака молочной
железы,
указывают
на
наличие
выраженной
внутриопухолевой
гетерогенности люминального А рака.
Частота лимфогенного метастазирования при люминальном А типе
рака молочной железы составила 41%, не отличалась от таковой при
люминальных В и трижды негативных опухолях и была достоверно ниже в
сравнении с HER2/neu позитивными новообразованиями.
Наличие метастатического поражения регионарных лимфоузлов при
люминальном А раке оказалось связанным с морфологическим строением
паренхиматозного и стромального компонентов новообразования: метастазы
79
чаще обнаруживались в случаях с разнообразным по своему строению
инфильтративным компонентом, включающим 3 и более типа структур,
присутствием среди них альвеолярных и при выраженном гиалинозе стромы
опухоли.
Отдаленные метастазы выявлялись реже (9%), в сравнении с трижды
негативными
новообразованиями
и
раком,
характеризующимся
гиперэкспрессией HER2/neu.
Невысокая частота лимфогенного и гематогенного метастазирования
при люминальном А раке согласуется с литературными данным о, в целом,
благоприятной
характеристике
этого
молекулярно-генетического
типа
новообразования (Yanagawa M., 2012).
Частота гематогенного метастазирования при этом молекулярногенетическом
типе
не
была
связана
ни
с
клиническими,
ни
с
морфологическими параметрами.
Для люминального В молекулярно-генетического типа рака молочной
железы также, как и для люминального А были характерны небольшие
размеры первичной опухоли, не превышающие 2 см и более частое (22%)
обнаружение I стадии процесса. Эти данные несколько отличаются от
литературных,
указывающих
на
неблагоприятные
характеристики
люминального В рака, проявляющиеся в том числе и крупными размерами
новообразований (Cheang M.C.U., 2009).
Инфильтративный компонент в люминальных В опухолях был также,
как и при люминальном А типе часто (22%) максимально разнообразным и
содержал все изучаемые типы структур (альвеолярные, трабекулярные,
тубулярные,
солидные,
дискретные
группы
опухолевых
клеток).
Обнаруженные данные указывают на выраженную внутриопухолевую
гетерогенность люминального В рака.
В группе больных с люминальным В раком наряду с высоким
процентом
и
показателем
экспрессии
рецепторов
к
эстрогенам
регистрировалась высокая пролиферативная активность, не отличающаяся от
80
таковой при трижды негативных и HER2/neu позитивных новообразованиях,
что согласуется с литературными данными (Weigelt B., 2010, Yanagawa M.
2012).
Лимфогенные метастазы при люминальных В новообразованиях
встречались в 39%, что не отличалось от таковой при люминальном А и
трижды
негативных
типах.
Эти
данные
несколько
отличаются
от
обнаруженных в литературе, указывающих на более частое вовлечение в
метастатический процесс лимфоузлов в группе больных с люминальным В
раком, в сравнении с люминальным А (Tran B., 2011).
При люминальном В типе рака молочной железы также, как и при
люминальном А типе частота лимфогенного метастазирования оказалась
связанной с морфологическим строением паренхиматозного и стромального
компонентов новообразования. Метастазы в регионарных лимфатических
узлах выявлялись чаще в случаях, когда в инфильтративном компоненте
насчитывалось три и более разных типов структур, включая альвеолярные, а
также при выраженном гиалинозе стромы опухоли. Полученные в данном
исследовании результаты расширяют и дополняют обнаруженные ранее
нашим научным коллективом факты, свидетельствующие о наличии связи
частоты лимфогенного метастазирования с большим количеством разных
типов структур, и с наличием среди них альвеолярных в инфильтративном
компоненте новообразования (Завьялова М.В., Перельмутер В.М., и соавт.,
2006; Завьялова М.В., Перельмутер В.М., и соавт., 2008; Завьялова М.В.,
2009;
Zavyalova M.V.,
Perelmeter V.M. et all., 2013; Перельмутер В.М.,
Завьялова М.В., и соавт., 2006; Перельмутер В.М., Завьялова М.В., и соавт.,
2007; Перельмутер В.М., Завьялова М.В., и соавт., 2008). Обнаруженные
факты позволяют выделить среди гетерогенного по морфологическому
строению инфильтративного компонента люминальных А и В опухолей
именно те параметры, которые в большей мере связанны с риском
лимфогенного метастазирования.
81
Гематогенные метастазы в случаях с люминальным В молекулярногенетическом типом рака молочной железы диагностировались в 17%, что не
отличалось
от
частоты
отдаленного
метастазирования
при
трижды
негативном типе (20%) и типе с гиперэкспрессией HER2/neu (28%). Эти
данные
согласуются
с
имеющимися
в
литературе
сведениями
о
неблагоприятном прогнозе при люминальных В новообразованиях (Cheang
M.C., 2009).
При
люминальном
В
типе
рака
молочной
железы
частота
гематогенного метастазирования не была связана ни с клиническими, ни с
морфологическими параметрами.
При трижды негативном типе рака молочной железы чаще (84%)
обнаруживались крупные размеры (от 2 до 5 см) новообразований, что
согласуется с литературными данными (Parker J.S., 2009).
Гистологическое строение опухоли характеризовалось преобладанием
паренхиматозного компонента над стромальным. Новообразования с резко
выраженной стромой при трижды негативном раке молочной железы в
данном исследовании не встречались. Подобного рода сведений в доступной
литературе не было обнаружено. Данная особенность строения первичной
опухоли при трижды негативных раках может являться основой для
известного
феномена
высокой
чувствительности
к
неоадъювантной
химиотерапии этой группы новообразований (Tagliabue E., 2010).
В строме трижды негативных опухолей чаще (36%) выявлялась резко
выраженная воспалительная инфильтрация, что согласуется с данными
литературы, указывающими на наличие при этом молекулярно-генетическом
типе «стромального лимфатического ответа» (Кулигина Е.Ш., 2010).
Инфильтративный компонент трижды негативных новообразований
был чаще, чем при люминальном А и люминальном В типах, мономорфным
по своему морфологическому строению и содержал только какой-либо один
из разных вариантов структур, и в нем реже выявлялись высоко
дифференцированные тубулярные структуры. Полученные данные не
82
противоречат обсуждаемым в литературе сведениям о низкой степени
дифференцировки трижды негативных раков (Toft D.J., 2011).
Клетки опухоли при трижды негативном типе рака молочной железы
не экспрессировали bcl2. В настоящее время этому биологическому маркеру,
ассоциированному с процессами апоптоза в опухолевой ткани, уделяют
большое внимание, рассматривая его в качестве параметра, связанного с
благоприятным прогнозом заболевания (Grace M., 2006; Samantha R., 2012).
Частота лимфогенного метастазирования в группе больных с трижды
негативными опухолями составляла 40%, что не отличалось от таковой при
люминальном А и люминальном В типах новообразований.
Частота метастатического поражения регионарных лимфатических
узлов при трижды негативном типе рака молочной железы так же, как и при
люминальных типах новообразования оказалась связанной с выраженным
гиалинозом
стромы
характеризующий
опухоли.
Однако
паренхиматозный
морфологический
компонент
параметр,
опухолевого
узла,
ассоциированный с риском лимфогенного метастазирования, оказался иным.
В
выполненном
нами
исследовании
в
метастатическое
поражение
регионарных лимфоузлов наблюдалось только (100%) при отсутствии в
инфильтративном компоненте тубулярных структур.
Гематогенные метастазы при трижды негативном раке выявлялись в
20%, что было чаще в сравнении с люминальными А опухолями и
согласовывалось с литературными данными (Parker J.S., 2009).
Только при трижды негативном типе рака молочной железы
отдаленная диссеминация оказалась связанной с параметрами лимфогенного
метастазирования. Гематогенные метастазы выявлялись чаще при наличии
лимфогенных метастазов и при большом количестве (9,8±5,7) пораженных
метастазами регионарных лимфатических узлов. Подобного рода сведений в
доступной литературе нам обнаружить не удалось. Выявленная в ходе
проведенного исследования закономерность, с нашей точки зрения, позволит
повысить
эффективность
использования
этих
важных
параметров,
83
характеризующих состояние регионарного лимфатического коллектора, при
прогнозировании вероятности развития гематогенных метастазов в группах
больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной
железы.
При
молекулярно-генетическом
типе
рака
молочной
железы,
характеризующемся гиперэкспрессией HER2/neu, размер опухолевых узлов
был
более
крупным,
составлял
2
и
более
сантиметров,
и
чаще
диагностировалась исходная большая распространенность опухолевого
процесса, соответствующая IIIВ стадии заболевания. Полученные факты не
противоречат сложившемуся на настоящий момент времени мнению о
неблагоприятных характеристиках HER2/neu позитивного рака молочной
железы (Theillet C., 2010).
Инфильтративный компонент HER2/neu позитивных опухолей так же,
как и при трижды негативном типе, был чаще мономорфным по своему
гистологическому строению и содержал лишь какой-либо один из разных
вариантов
структур
дифференцированными
и
редко
(21%)
тубулярными
был
представлен
структурами,
что
высоко
может
свидетельствовать о низкой степени дифференцировки этой группы
новообразований.
Опухоли, характеризующиеся гиперэкспрессией HER2/neu отличались
от трижды
негативных новообразований более высоким процентом
экспрессии
белка
47,4±33,2%;
р=0,02,
межклеточной
адгезии
соответственно),
что
α-катенина
на
(84,8±7,8%
биологическом
и
уровне
ассоциируется с более высокой дифференцировкой, а также более высоким
процентом экспрессии TGFβ (85,4±9,7% и 47,4±3,2%; р=0,02), участвующим
во многих процессах опухолевой прогрессии, включая эпителиальномезенхимальный переход и отдаленное метастазирование.
Лимфогенные метастазы чаще всего (71%) выявлялись именно при
раке молочной железы, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu.
Гематогенные метастазы были диагностированы в 28% наблюдений, что
84
было чаще, в сравнении с люминальными А опухолями. Полученные данные
согласуются с данными литературы, указывающими на неблагоприятное
течение этой группы опухолей, в том числе в плане гематогенного
метастазирования (Esserman L., 2009 Albert J.M., 2010).
Частота
лимфогенного
метастазирования
при
данном
типе
новообразования не была связана ни с одним из морфологических или
биологических параметров опухоли, а частота гематогенной диссеминации
не зависела ни от морфологических или биологических параметров,
характеризующих первичную опухоль, ни от частоты и выраженности
лимфогенного метастазирования.
Таким образом, люминальные А и люминальные В молекулярногенетические
типы
клиническим
и
новообразований
морфологическим
оказались
схожими
характеристикам,
по
причем
своим
данные
параметры указывают на более благоприятные свойства новообразований.
Первичный
опухолевый
узел
имеет
небольшие
размеры,
чаще
обнаруживается наиболее ранняя (I) стадия процесса. Опухоли разнообразны
по своему морфологическому строению и нередко их инфильтративный
компонент насчитывает сразу все пять изучаемых типов структур. Для
данных молекулярно-генетических типов новообразований удалось выделить
морфологические прогностические параметры, ассоциированные с частотой
лимфогенного
метастазирования,
причем
они
характеризуют
как
паренхиматозный, так и стромальный компонент опухолевого узла. Риск
метастатического поражения регионарных лимфатических улов повышается
при наличии трех и более структур в инфильтративном компоненте, при
присутствии среди них альвеолярных структур и при выраженном гиалинозе
в строме новообразования. Выявленные параметры легли в основу для
построения математической модели для прогнозирования вероятности
лимфогенного метастазирования у больных с люминальными типами рака
молочной железы. В то же время гематогенное метастазирование у этой
категории пациенток не было связано ни с клиническими параметрами
85
больных, ни с
морфологическими или биологическими признаками
первичной опухоли, ни с состоянием регионарных лимфатических узлов.
Трижды
негативный
неблагоприятные
молекулярно-генетический
клинико-морфологические
и
тип
имеет
биологические
характеристики: крупные размеры опухолевых узлов, в новообразованиях
преобладает паренхиматозный компонент над стромальным, опухоли имеют
мономорфное строение и редко содержат высоко дифференцированные
тубулярные
структуры,
в
строме
выявляется
резко
выраженная
воспалительная инфильтрация, клетки опухоли не экспрессируют bcl2.
Частота лимфогенного метастазирования не отличается от таковой при
люминальном А и люминальном В типах новообразований, в то время как
отдаленная
диссеминация
диагностируется
чаще,
в
сравнении
с
люминальными А опухолями. Трижды негативный тип рака молочной
железы является наиболее «благодатным» для определения прогноза
заболевания. Именно при этом типе опухоли выявлены клинические и
морфологические
параметры,
позволяющие
предсказывать
риск
лимфогенного и гематогенного метастазирования. С риском лимфогенного
метастазирования
оказалось
связанным
отсутствие
высоко
дифференцированных тубулярных структур в инфильтративном компоненте
и выраженный гиалиноз в строме новообразования, а с риском гематогенной
диссеминации – наличие и выраженность метастатического поражения
регионарных лимфатических узлов.
Полученные результаты позволили построить математические модели
для прогнозирования лимфогенного и гематогенного метастазирования в
группе больных с трижды негативным раком молочной железы.
Молекулярно-генетический тип, характеризующийся гиперэкспрессией
HER2/neu, так же, как и трижды негативный имеет неблагоприятные
клинико-морфологические
характеристики:
опухоли
имеют
крупные
размеры, инфильтративный компонент опухолевого узла чаще является
мономорфным по своему гистологическому строению, в нем редко
86
присутствуют высоко дифференцированные тубулярные структуры. Этот
молекулярно-генетический
тип
чаще
сопровождается
гематогенным
метастазированием. Однако HER2/neu позитивные опухоли отличаются от
трижды
негативных
более
высоким
процентом
экспрессии
белка
межклеточной адгезии α-катенина и TGFβ. Кроме того, именно при этом
типе выявлялось наиболее частое метастатическое поражение регионарных
лимфатических узлов. Молекулярно-генетический тип, характеризующийся
гиперэкспрессией HER2/neu, оказался самым непредсказуемым в своем
течении. В выполненном исследовании не было обнаружено ни клинических,
ни морфологических, ни биологических параметров, ассоциированных с
риском лимфогенного или гематогенного метастазирования.
87
ВЫВОДЫ
1. Люминальные А и В молекулярно-генетические типы рака молочной
железы в большей мере (61% и 43%) характеризуются малыми
размерами опухолей, не превышающими 2 см (T1). Трижды негативный
рак молочной железы занимает промежуточную позицию – в 84%
наблюдений определяются размеры новообразования в диапазоне от 2
до 5 см (T2). Рак с гиперэкспрессией HER2/neu чаще (в 22%) имеет
размеры
опухоли,
превышающие
5
см
(Т3),
в
сравнении
с
люминальным А (6%; р=0,02), люминальным В (5%; р=0,06) и трижды
негативным типом (4%; р=0,04), соответственно.
2. При люминальных А и В раках молочной железы наблюдается
максимальное
разнообразие
морфологического
строения
инфильтративного компонента опухоли. Трижды негативный и
HER2/neu позитивные типы характеризуются мономорфным строением
инфильтративного компонента, редким (16% и 21%) присутствием в
нем высоко дифференцированных тубулярных структур. Кроме того, в
трижды негативных новообразованиях преобладает паренхиматозный
компонент и определяется выраженная воспалительная инфильтрация
стромы опухоли.
3. Новообразования с гиперэкспрессией HER2/neu характеризуются более
высоким процентом экспрессии белка межклеточной адгезии αкатенина (84,8±7,8%) и TGFβ (85,4±9,7%), в сравнении с трижды
негативными новообразованиями (47,4±33,2; р=0,02 и 47,4±3,2;
р=0,0002, соответственно). Трижды негативный рак молочной железы
отличается
отсутствием
экспрессии
такого
параметра,
ассоциированного с процессами апоптоза в опухолевой ткани, как bcl2.
4. Рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu характеризуется
наибольшей частотой (71%) лимфогенного метастазирования. При
трижды негативном раке молочной железы чаще (80%) выявляются
случаи с метастатическим поражением 4 и более лимфатических узлов
88
(N2-3), лимфогенные метастазы чаще возникают при отсутствии в
инфильтративном компоненте тубулярных структур и при выраженном
гиалинозе стромы опухоли. При люминальном А и В типах рака
лимфогенные метастазы чаще выявляются в случаях с более
разнообразными по морфологическому строению опухолями,
с
присутствием альвеолярных структур и с выраженным гиалинозом
стромы новообразования.
5. Люминальный
наименьшей
Люминальный
А
тип
частотой
В
тип
рака
молочной
(9%)
не
железы
гематогенного
отличается
по
характеризуется
метастазирования.
частоте
отдаленного
метастазирования от трижды негативных и HER2/neu позитивных
опухолей - 17%, 20%, 28%, соответственно. Только при трижды
негативном раке частота гематогенной диссеминации зависит от
наличия лимфогенных метастазов (χ2=9,3; р=0,002) и от количества
вовлеченных в метастатический процесс регионарных лимфоузлов
(9,8±5,7; F=4,8; р=0,05).
89
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных с люминальным (А и В) раком молочной железы наличие в
инфильтративном компоненте опухоли трех и более типов структур, в
том числе альвеолярных, а также выраженный гиалиноз стромы,
рекомендуется учитывать
в качестве признаков,
сопряженных с
высоким риском лимфогенного метастазирования. При трижды
негативных
новообразованиях
о
большей
вероятности
метастатического поражения регионарных лимфатических узлов может
свидетельствовать отсутствие тубулярных структур в паренхиматозном
компоненте и выраженный гиалиноз в строме опухоли.
2. Степень риска наличия лимфогенного метастазирования у больных с
люминальным (А и В) раком молочной железы следует рассчитывать
по формуле: Y = (10 - 1X1 - 2,03X2 - 0,88X3 - 0,36 X4 - 0,74 X5 ), где Y значение уравнения регрессии; (10) - значение коэффициента регрессии
свободного члена; X1 – состояние менструальной функции пациенток,
(-1) – значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – степень
злокачественности
опухоли,
(-2,03)
–
значение
коэффициента
регрессии этого признака; X3 – наличие альвеолярных структур в
инфильтративном компоненте, (-0,88) – значение коэффициента
регрессии этого признака; X4 - количество разных типов структур в
инфильтративном
компоненте
опухоли,
(-0,36)
-
значение
коэффициента регрессии этого признака; Х5 – выраженность гиалиноза
в строме опухолевого узла, (-0,74) - значение коэффициента регрессии
этого
признака.
Значение
вероятности
развития
лимфогенных
метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение
вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е –
математическая константа, равная
2,72. При вероятности Р ≥ 50%
определяется высокий риск развития лимфогенных метастазов, при
90
вероятности Р < 50% – низкий риск развития лимфогенных метастазов.
Чувствительность модели 77%, специфичность 76%.
3. Степень риска наличия лимфогенных метастазов у больных с трижды
негативным раком следует рассчитывать по формуле: Y = (11 + 32X1 69,2X2 + 1,04X3 - 3,5 X4), где Y - значение уравнения регрессии; (11) значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 – состояние
менструальной функции пациенток, (32) – значение коэффициента
регрессии этого признака; X2 – наличие тубулярных структур в
инфильтративном
компоненте
опухоли,
(-69,2)
–
значение
коэффициента регрессии этого признака; X3 - количество разных типов
структур в инфильтративном компоненте опухоли, (1,04) - значение
коэффициента
регрессии
этого
признака;
Х4
–
выраженность
воспалительной инфильтрации стромы опухоли, (-3,5) - значение
коэффициента регрессии этого признака. Значение вероятности
развития лимфогенных метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+
еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение
уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72. При
вероятности
Р
≥
50%
определяется
высокий
риск
развития
лимфогенных метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск
развития
лимфогенных
метастазов.
Чувствительность
96%,
специфичность 94%.
4. Использование для прогнозирования гематогенного метастазирования
таких параметров, как наличие и количество пораженных метастазами
лимфоузлов может быть наиболее эффективно в группе больных с
трижды негативным раком молочной железы.
5. Степень риска возникновения гематогенного метастазирования в
группе больных с трижды негативным раком молочной железы следует
рассчитывать по формуле Y = (- 8 - 22X1 + 20X2 + 2,08X3 + 6,8 X4), где
Y - значение уравнения регрессии; (- 8) - значение коэффициента
регрессии свободного члена; X1 – размер первичной опухоли, (-22) –
91
значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – наличие
лимфогенных метастазов, (20) – значение коэффициента регрессии
этого признака; X3
- количество разных типов структур в
инфильтративном компоненте опухоли, (2,08) - значение коэффициента
регрессии этого признака; Х4 – выраженность гиалиноза в строме
опухолевого узла, (6,8) - значение коэффициента регрессии этого
признака. Значение вероятности развития гематогенных метастазов
определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности
развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е –
математическая константа, равная
2,72. При вероятности Р ≥ 50%
определяется высокий риск развития гематогенных метастазов, при
вероятности Р < 50% – низкий риск развития гематогенных метастазов.
Чувствительность 90%, специфичность 97%.
92
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями
населения России и стран СНГ в 2008 году [Текст] / Е.М.Аксель,
М.И. Давыдов // Вестник РОНЦ. – 2010. – Т.21. – №2. – С.52-86.
2. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями
населения России и стран СНГ в 2008 г [Текст] / Е.М.Аксель,
М.И. Давыдов // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. – Т. 22. №3. – С. 54-92.
3. Батенева Е.И. Частота одиннадцати мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в
неотобранной выборке больных раком молочной железы россиянок [Text]
/ Е.И. Батенева, А.А. Мещеряков, Л.Н. Любченко // Уральский
медицинский журнал. – 2011. - №3 (81). – С. 69-73.
4. Берштейн Л.М. Величина коэффициента Гейла у больных раком молочной
железы: связь с менструальным статусом, массой тела и рецепторным
фенотипом
опухоли
[Текст]
/
Л.М.
Берштейн,
М.П.
Бояркина,
Е.В. Цырлина, В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. – 2004. – Т. 50, №
2. – С. 169-172.
5. Волченко
Н.Н.
Инвазивный
протоковый
рак
с
преобладанием
внутрипротокового компонента [Текст] / Н.Н. Волченко // Российский
онкологический журнал. – 2002. - №2. – С. 12-14.
6. Волченко Н.Н. Морфологические факторы прогноза при раке молочной
железы [Текст] / Н.Н. Волченко // Российский онкологический журнал. –
2000. - №3. – С. 49-53.
7. Высоцкая И.В. Клинические и морфопрогностические особенности
редких
гистологических
типов
рака
молочной
железы
[Текст]
/ И.В. Высоцкая, В.Д. Ермилова, В.П. Летягин, Г.В. Мартынова, Е.А. Ким.
// АБВ - пресс, 2011. – 144 c.
8. Глухова Е.И. Соотношение Bcl-2 и Bax при раке молочной железы [Текст]
/ Е. И. Глухова, М. И. Лукашина, В. Н. Богатырев, А. Ю. Барышников //
Медицинская Иммунология. – 2003. – Т. 5, №3-4. – С. 353-354.
93
9. Глухова Е.И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, и индекс
ДНК опухолевых клеток рака молочной железы [Текст] / Е.И. Глухова,
М.И. Лукашина, В.Н. Богатырев, А.Ю. Барышников // Российский
биотерапевтический журнал. – 2003. – Т. 1, №3. – С. 15-21.
10.Горелик
М.З.
Новые
аспекты
патогенеза
и
классификации
базальноподобного рака молочной железы [Текст] / М.З. Горелик, Ю.Ю.
Андреева, Л.Э. Завалишина // Архив патологии. – 2013. Том 75. - №4. – С.
48-53.
11.Ермилова В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака
молочной железы [Текст] / В.Д. Ермилова // Практическая онкология. –
2002. – Т.3. - №1. – С. 15-20.
12.Жукова Л.Г. Экспрессия рецепторов VEGF FLT1 и FLK1 на опухолевых
клетках – новый фактор прогноза при местно-распространенном раке
молочной железы [Текст] / Л.Г. Жукова, Н.В. Жуков, М.Р. Личиницер //
Бюл. эксп. биол. и мед. – 2003. – Т. 135, №5. – С. 562-565.
13. Завалишина Л.Э. Исследование HER2/neu - статуса рака молочной
железы.
Методические
аспекты
[Текст]
/
Л.Э.Завалишина,
Ю.Ю. Андреева, А.А. Рязанцева, Г.А. Франк // Архив патологии. – 2011. №1. – С. 51-54.
14.Завьялова М.В. Взаимосвязь морфологического фенотипа опухоли,
лимфогенного и гематогенного метастазирования при инфильтрирующем
протоковом раке молочной железы: Автореф. дис. докт. мед. наук [Текст] /
М.В. Завьялова – Томск., 2009. – 41 с.
15.Завьялова
М.В.
морфологического
Зависимость
строения
лимфогенного
первичного
метастазирования
опухолевого
узла
при
уницентрическом инфильтрирующем протоковом раке молочной железы
у больных с разным состоянием менструальной функции [Текст] /
М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, С.В. Вторушин //
Сибирский онкологический журнал. – 2008. – № 3. – С. 5–9.
94
16.Завьялова М.В. Сопряженность лимфогенного метастазирования и
гистологического строения инфильтративного компонента протокового
рака молочной железы [Текст] / М.В. Завьялова, В.М. Перельмутер, Е.М.
Слонимская, С.В.Вторушин, Е.Ю. Гарбуков, С.А. Глущенко // Сибирский
онкологический журнал. – 2006. – № 1. – С. 32–35.
17.Захарова Н.А. Скрининг рака молочной железы, проблемы и решения
[Текст] / Н.А. Захарова, В.Ф. Семиглазов, Daffy S.W. // М. ГЭОТАРМедиа, 2011. -176 с.
18.Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы [Текст] /
Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. – 2010. - №11 (4). – С. 258-266.
19.Крючков
А.Н.
Возрастные
особенности
инвазивной
протоковой
карциномы молочной железы [Текст] / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд //
Архив патологии. – 2007. – № 6. – С. 15–16.
20.Крючков А.Н. Неоангиогенез и плотность сети микрососудов в раке
молочной железы [Текст] / А.Н. Крючков, Г.Г. Фрейнд // Архив
патологии. – 2008. – Т. 70, № 1. – С. 62–65.
21.Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака
молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практическая онкология. – 2010. Т. 11. - № 4. – с. 203-216.
22.Лимарева С.В. Таксаны в адъювантной и неадъювантной терапии рака
молочной железы [Текст] / С.В. Лимарева // Опухоли женской
репродуктивной системы. – 2010. - №4. – С. 15-24.
23.Лукашина М.И. Экспрессия HER-2/NEU, KI-67 и плоидность при раке
молочной железы [Текст] / М.И. Лукашина, Е.И. Глухова, Л.Г. Жукова,
В.Д. Ермилова, В.Н. Богатырев, А.Ю. Барышников // Архив патологии. –
2003. - №5. – С. 25-29.
24.Лукашина М.И. Экспрессия VEGFR1 (FLT1) и VEGFR2 (FLK1/KDR) при
местнораспространенном раке молочной железы [Текст] / . И. Лукашина,
Л.Г. Жукова, В.Д. Ермилова, А.Ю. Барышников // Медицинская
Иммунология. – 2003. – Т. 5. - №3-4. – С. 358.
95
25.Любченко Л.Н. Наследственный рак молочной железы и яичников [Текст]
/ Л.Н. Любченко, Е.И. Баенева, И.С. Абрамов, М.А. Емельянова,
ЮА.
Будик,
А.С.
Тюляндина,
О.В.
Крохина,
И.К.
Воротников,
В.А. Соболевский, Т.А. Наседкина, С.М. Портной // Злокачественные
опухоли. – 2013. - №2. – С. 53-61.
26.Мационис А.Э. Тестирование Her2-статуса при раке молочной железы
иммуногистохимичнсеким
методом
[Текст]
/
А.Э.
Мационис,
И.А. Павленко, А.В. Петров, П.Е. Повилайтите // Архив патологии. – 2012.
- Том 74.- № 2. – С. 42-45.
27.Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных [Текст] /
В.М. Мерабишвили // СПБ, Из-во « Коста», 2006. – 440 с.
28.Минимальные
клинические
рекомендации
Европейского
Общества
Медицинской Онкологии (ESMO) [Текст] / Ред. перевод. С.А. Тюляндин,
Д.А. Носов, Н.И. Переводчикова. – М.: Издательская группа РОНЦ им.
Н.Н. Блохина РАМН, 2010. – 436 с.
29.Олийниченко
Г.П.
Значение
гистологического
исследования
края
резекции ткани при органосохраняющих операциях по поводу рака
молочной железы / Г.П. Олийниченко, Л.М. Захарцева, Н.Ф. Аникусько и
др. // Онкология. – 2008. - T.10. - №4. – С. 443-445.
30.Павленко
И.А.
Bcl-2
как прогностический
фактор в различных
молекулярно-генетических типах рака молочной железы [Текст] /
И.А. Павленко, П.Е. Повилайтите, М.З. Горелик, А.В. Петров // Архив
патологии. – 2012. Том 74. - № 5. – С. 36-41.
31.Перельмутер
В.М.
Взаимосвязь
морфологической
гетерогенности
инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными
формами
опухолевой
прогрессии
[Текст]
/
В.М.
Перельмутер,
М.В. Завьялова, С.В. Вторушин, Е.М. Слонимская, О.В. Савенкова //
Сибирский онкологический журнал. – 2007. – № 3. – С. 58–64.
32.Перельмутер В.М. Генетические и клинико-патологические особенности
рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией
96
и в менопаузе / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин,
Е.М. Слонимская, Н.Г. Крицкая, Е.Ю. Гарбуков, Н.В. Литвяков,
М.Н. Стахеева, Н.Н. Бабышкина, Е.А. Малиновская, Е.В. Денисов,
Е.С.
Григорьева,
В.А.
Козлов,
М.С.
М.И.
Назаренко,
Воевода,
С.В.
В.Н.
Сенников,
Максимов,
Е.П.
В.А.
Горева,
Белявская,
Н.В. Чердынцева // Успехи геронтологии. – 2008. – Т. 21. - №4. – С. 643654.
33.Перельмутер В.М. Особенности гематогенного метастазирования при раке
молочной железы в зависимости от гистологического строения опухоли
[Текст] / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская, С.В.
Вторушин, Е.Ю. Гарбуков // Сибирский онкологический журнал. – 2006. –
№ 3. – С. 29–33.
34.Поддубная И.В. «Тройной негативный» рак молочной железы [Текст] /
И.В. Поддубная, Д.А. Карселадзе // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина
РАМН. – 2009. - № 20 (3). – С. 12-20.
35.Пономарева
О.В.
Современные
представления
о
возможностях
лекарственной терапии пациенток с тройным негативным раком молочной
железы [Текст] / О.В. Пономарева // Онкология. – 2011. - № 13 (3). – С.
214-223.
36.Портной С.М. Лечение местно-распространенного рака молочной железы
[Текст] / С.М. Портной // Сибирский онкологический журнал. – 2008. –
Приложение 2. – С. 14-22.
37.Практические
злокачественных
рекомендации
опухолей
по
(RUSSCO)
лекарственному
[Teкст]
/
под
лечению
редакцией:
В.М. Моисеенко. – М.: Общество онкологов-химиотерапевтов. – 2013. –
384 с.
38.Семиглазов В.Ф. Новые результаты эндокринотерапии рака молочной
железы (роль аромазина) [Текст] / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов,
А.А. Кетцель, Н.Ю. Бараш, Е.К. Жильцова, А.А. Божок, О.А. Мельникова,
97
Р.М. Палтуев, Г.А. Дашян, С.Г. Петровский, В. Г. Иванов, Э.Э. Топузов,
Л. М. Берштейн // Вопросы онкологии. – 2004. – Т. 50, №6. – С. 729-736.
39.Семиглазов В.Ф. Лечение «трижды негативного» рака молочной железы
[Текст] / В.Ф. Семиглазов, Г.А. Дашян. В.В. Семиглазов, В.М. Палтуев,
Н.Ш. Мигманова, О.А. Иванова // Фарматека. – 2009. - № 18. – С. 14-17.
40.Семиглазов В.Ф. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы
[Текст] / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Е. Клецель. – СПб., 2006. –
349 с.
41.Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная
терапия [Текст] / В.Ф. Семиглазова, В.В. Семиглазов, Манихас А.Г. // М.Медпресс-информ, 2012. - 360 с.
42.Семиглазов В.Ф. Стандарты
адъювантной
эндокринотерапии рака
молочной железы (по материалам 10-й Международной конференции в
Сан-Галлене,
Швейцария,
2007
[Текст]
/
В.Ф.
Семиглазов,
В.В. Семиглазов // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2008. –
№ 1. – С. 5–10.
43.Семиглазов В.Ф. Стратегические и практические подходы к решению
проблемы рака молочной железы [Текст] / В.Ф. Семиглазов // Газета
общества онкологов-химиотерапевтов. – 2013. - №4. – С.2-15.
44.Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы.
Руководство [Текст] / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян //
М., «МЕДпресс-информ», 2011. - 96 с.
45.Слонимская Е.М. Прогнозирование лимфогенного метастазирования и
исход заболевания у больных раком молочной железы [Текст] /
Е.М. Слонимская, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.Ю. Гарбуков,
Ю.Л. Кокорина, С.В. Вторушин,
А.В. Дорошенко, Н.А. Красулина //
Маммология. – 2007. – № 1. – С. 43–45.
46.Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события
и выводы последних лет [Текст] / М.Б. Стенина // Практическая
онкология. – 2005. – Т. 6, № 1. С. 26 -32.
98
47.Терещенко И.В. Тестирование мутаций генов BRCA1 и BRCA2 у 52
больных раком молочной железы [Текст] / И.В. Терещенко, В.М. Бэшэм,
Е.М.
Слонимская,
Б.А.
Пондер,
П.Д.П.
Фэрох,
С.А.
Величко,
Р.А. Шагиахметова // Вопросы онкологии. – 2002. – Т. 48. - №1. – С. 24-28.
48.Тюляндин С.А. Тройной негативный рак молочной железы [Текст] /
С.А. Тюляндин, М.Б. Стенина, М.А. Фролова // Практическая онкология. –
2010. - № 11 (4). – С. 247-252.
49.Франк Г.А. 10 лет тестирования HER2/neu – статуса рака молочной
железы в России [Текст] / Г.А. Франк, Ю.Ю. Андреева, И.Ю. Виноградов,
С.Б. Глатко, М.З. Горелик, Л.Э.Завалишина, Е.Е. Леенман, А.Э. Мационис,
С.В. Петров, С.В. Сазонов // Архив патологии. – 2012. - №5. – С. 3-6.
50.Франк Г.А. Классификация опухолей молочной железы ВОЗ 2012 года /
Г.А. Франк, Н.В. Данилова, Ю.Ю. Андреева, Н.А. Нефедова // Архив
патологии. – 2013. - №2. – С. 53-63.
51.Часовникова О.Б. BRCA1 и BRCA2 мутации у больных раком молочной
железы в сибирском регионе [Text] / О.Б. Часовникова, Д.В. Митрофанов,
Д.О. Демченко // Сибирский онкологический журнал. – 2010. - №5. – С.
32-35.
52.Чипышева Т.А. Экспрессия молекул межклеточной адгезии Е-кадхерина и
-катенина в инфильтративных карциномах молочной железы [Текст] /
Т.А. Чипышева, В.И. Гельштейн, В.Д. Ермилова, Я.В. Вишневская,
Ю.М. Васильев // Архив патологии. – 2003. - №3. – С. 3-7.
53.Abdalla F.B. Image DNA cytometry in FNABs of Libyan breast disease [Text]
/ F.B. Abdalla, J.M. Boder, A. Buhmeida, A. Elzaagheid, Y. Collan //
Anticancer Res. – 2010. – Vol. 30. – P. 175-181.
54.Abdulkarim, B.S. Increased risk of locoregional recurrence for women with T12N0 triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy
without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy
[Text] / B.S. Abdulkarim, J. Cuartero, et al. // J. Clin. Oncol. – 2011. – Vol.
29(21). – P. 2852-2858.
99
55.Ademuyiwa F.O. Expression of Forkhead-box protein A1, a marker of luminal
A type breast cancer, parallels low Oncotype DX 21-gene recurrence scores
[Text] / F.O. Ademuyiwa, M. A. Thorat, et al. // Mod. Pathol. – 2010. – Vol.
23(2). – P. 270-275.
56. Ademuyiwa F.O. The effects of oncotype DX recurrence scores on
chemotherapy utilization in a multi-institutional breast cancer cohort [Text] /
F.O. Ademuyiwa, A. Miller, et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2011. – Vol.
126(3). – P.797-802.
57.Albain K.S. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score
assay in postmenopausal women with nodepositive, oestrogen-receptor-positive
breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial
[Text] / K.S. Albain, W.E. Barlow, S. Shak, G.N. Hortobagyi, R.B.Livingston,
I.T. Yeh, P. Ravdin, R. Bugarini, F.L. Baehner, N.E. Davidson // Lancet Oncol.
– 2010. – Vol. 11. – P. 55–65.
58.Albert J.M. Estrogen/progesterone receptor negativity and HER2-positivity
predict locoregional recurrence in patients with T1a,bN0 breast cancer [Text] /
J. M. Albert, A.M. Gonzalez-Angulo, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. –
2010. – Vol. 77(5). – P.1296-1302.
59.Albert J.M. Patients with only 1 positive hormone receptor have increased
locoregional recurrence compared with patients with estrogen receptor-positive
progesterone receptor-positive disease in very early stage breast cancer [Text] /
J.M. Albert, A.M. Gonzalez-Angulo, et al. // Cancer. – 2011. – Vol. 117(8). –
P.1595-1601.
60.Alexander B.M. DNA repair protein biomarkers associated with time to
recurrence in triple-negative breast cancer [Text] / B.M. Alexander, K. Sprott,
et al. // Clin. Cancer. Res. – 2010. – Vol. 16(23). – P. 5796-5804.
61.Ali H.R. Aurora kinase A outperforms Ki67 as a prognostic marker in ERpositive breast cancer [Text] / HR Ali, S.-J. Dawson, F.M. Blows,
E. Provenzano, P.D. Pharoah, C. Caldas // British Journal of Cancer. – 2012. –
Vol. 106. – P. 1798–1806.
100
62.Andre F. HER2 expression and efficacy of preoperative paclitaxel/FAC
chemotherapy in breast cancer [Text] / F. Andre, C. Mazouni, C. Liedtke,
S.W. Kau, D. Frye, M. Green, A.M. Gonzalez-Angulo, W.F. Symmans,
G.N. Hortobagyi, L..Pusztai // Breast Cancer Res Treat. – 2008. – Vol. 108. – P.
183–190.
63.Association of Breast Surgery at Baso 2009. Surgical quidelines for the
management of breast cancer [Text] // Eur. J. Sung. Oncol. – 2009. – Vol.35. –
Suppl. 1. – P.1–22.
64. Auerbach J. Can features evaluated in the routine pathologic assessment of
lymph node-negative estrogen receptor-positive stage I or II invasive breast
cancer be used to predict the Oncotype DX recurrence score? [Text] /
J. Auerbach, M. Kim, et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2010. – Vol. 134(11). –
P. 1697-1701.
65.Axelrod D. E. Prognosis for Survival of Young Women with Breast Cancer by
Quantitative p53 Immunohistochemistry [Text] / D. E. Axelrod, K. Shah, Q.
Yang, B.G. Haffty // Cancer and Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 1. - P. 52-64.
66.Baker K. Prognostic significance of CD8+ T lymphocytes in breast cancer
depends upon both oestrogen receptor status and histological grade [Text] /
K. Baker, J. Lachapelle, et al. // Histopathology. – 2011. – Vol. 58(7). –
P. 1107-1116.
67.Balmana J. ESMO Guidelines Working Group. BRCA in breast cancer: ESMO
Clinical Practice Guidelines [Text] / J. Balmana, O. Diez, I. Rubio,
M. Castiglione // Ann Oncol. – 2011. – Vol. 5. – P. 20-22.
68. Barbieri V. Interval between breast-conserving surgery and start of radiation
therapy in early-stage breast cancer is not predictive of local recurrence: a
single-institution experience [Text] / V. Barbieri, P. Sanpaolo, et al. // Clin.
Breast. Cancer. – 2011. – Vol. 11(2). – P.114-120.
69.Baselga J. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole
compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive
101
breast cancer [Text] / J. Baselga, V. Semiglazov, P. van Dam, A. Manikhas,
M. Bellet, J. Mayordomo, M. Campone, E. Kubista, R. Greil, G. Bianchi,
J. Steinseifer, B. Molloy, E. Tokaji, H. Gardner, P. Phillips, M. Stumm,
H.A. Lane, M. Dixon, W. Jonat, H.S. Rugo // J Clin Oncol. - 2009. – Vol. 27. –
P. 2630–2637.
70.Bauman L. Breast conservation in women with multifocal-multicentric breast
cancer: is it feasible? [Text] / L. Bauman, R. J. Barth, et al. // Ann. Surg. Oncol.
– 2010. – Vol. 17 Suppl 3. – P. 325-329.
71.Bellati F. Immunologic systemic effect of neoadjuvant chemotherapy requires
investigation before tumor-associated lymphocytes can be introduced in breast
cancer treatment algorithm [Text] / F. Bellati, C. Napoletano, et al. //J. Clin.
Oncol. – 2010. – Vol. 28(27). – P. 471-472.
72.Bendifallah S. Multiple synchronous (multifocal and multicentric) breast
cancer: clinical implications [Text] / S. Bendifallah, G. Werkoff, et al. // Surg.
Oncol. – 2010. – Vol. 19(4). – P.115-123.
73.Bernet L. Diagnosis of the sentinel lymph node in breast cancer: a reproducible
molecular method: a multicentric Spanish study [Text] / L. Bernet, R. Cano, et
al. // Histopathology. – 2011. – Vol. 58(6). – P. 863-869.
74.Bhargava R. Immunohistochemical surrogate markers of breast cancer
molecular classes predicts response to neoadjuvant chemotherapy: a single
institutional experience with 359 cases [Text] /
R. Bhargava, S. Beriwal,
D.J. Dabbs, U. Ozbek, A. Soran, R.R. Johnson, A.M. Brufsky, B.C. Lembersky,
G.M.Ahrendt // Cancer. – 2010. – P. 116:1431–1439.
75.Bhargava R. Luminal B breast tumors are not HER2 positive [Text] /
R. Bhargava, D. J. Dabbs / Breast Cancer Research. – 2008. – Vol. 10. – P. 404.
76.Boughey J.C. Contralateral prophylactic mastectomy is associated with a
survival advantage in high-risk women with a personal history of breast cancer
[Text] / J.C. Boughey, T.L. Hoskin, A.C. Degnim // Ann Surg Oncol. – 2010. –
Vol. 17 (10). – P. 2702-2709.
102
77.Brenton J.D. Molecular classification and molecular forecasting o breast
cancer: Ready for clinical application? [Text] / Brenton J.D., Carey L.A.,
Ahmed A.A., et al. // JClin Oncol. – 2005. – Vol. 23. – P. 7350–7360.
78.Brzozowska A. Evaluation of prognostic parameters of E-cadherin status in
breast cancer treatment [Text] / A. Brzozowska, T. Sodolski, D. Duma,
T. Mazurkiewicz, M. Mazurkiewicz // Annals of Agricultural and
Environmental Medicine. – 2012. – Vol. 19. - № 3. – P. 541-546.
79.Byrski T. Pathologic complete response ratesn young women with BRCAlpositive breast cancers after neoadjuvant hemotherapy [Text] / T. Byrski,
J. Gronwald, T. Huzarski et al. // J Clin Oncol.- 2010. - Vol. 28. - Р. 375-379.
80.Cabioglu N. Increased lymph node positivity in multifocal and multicentric
breast cancer [Text] / N. Cabioglu, V. Ozmen, et al. // J. Am. Coll. Surg. –
2009. – Vol. 208(1). – P. 67-74.
81.Calabro A. Effects of infiltrating lymphocytes and estrogen receptor on gene
expression and prognosis in breast cancer [Text] / A. Calabro, T. Beissbarth, et
al. //Breast Cancer Res. Treat. – 2009. – Vol. 116(1). – P. 69-77.
82.Callagy G.M. Bcl-2 Is a PrognosticMarker in Breast Cancer Independently of
the Nottingham Prognostic Index [Text] / G.M. Callagy, P.D. Pharoah,
S. E. Pinder, F.t D. Hsu, T. O. Nielsen, J. Ragaz, I. O. Ellis, D. Huntsman,
C. Caldas // ClinCancer Res 2006. – Vol. 12(8). – P. 2468-2475.
83.Carey L. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast
cancer subtypes [Text] / L. Carey, E.C. Dees, L. Sawyer, L. Gatti, D.T. Moore,
F. Collichio, D.W. Ollila, C.I. Sartor, M.L. Graham, C.M. Perou // Clin Cancer
Res. – 2007. – Vol. 13. – P. 2329–2334.
84.Carey L.A. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast
Cancer Study [Text] / L.A. Carey, C.M. Perou, C.A. Livasy // JAMA. -2006. –
Vol. 295(21). – P. 2492–2502.
103
85.Chao Y.L. Breast carcinoma cells re-express E-cadherin during mesenchymal
to epithelial reverting transition [Text] / Y.L. Chao, C. R. Shepard, A. Wells //
Molecular Cancer. - 2010. – Vol. 9. – P. 179.
86.Cheang M. C. U. Ki67 Index, HER2 Status, and Prognosis of Patients With
Luminal B Breast Cancer [Text] / M. C. U. Cheang, S. K. Chia, D. Voduc,
D. Gao, S. Leung, J. Snider, M. Watson, S. Davies, P. S. Bernard, J. S. Parker,
C. M. Perou, M. J. Ellis, T. O. Nielsen // J Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol.
101(10). – P. 736–750.
87.Cheang M.C. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior
prgnostic value than triple-negative phenotype [Text] / M.C. Cheang,
D. Voduc, C. Bajdik, S. Leung, S. McKinney, S.K. Chia, C.M. Perou,
T.O. Nielsen // Clin Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 1368-1376.
88.Cheang M.C. Gene expression profiling of breast cancer [Text] / M.C. Cheang,
M. van de Rijn, T.O. Nielsen // Annu Rev Pathol. – 2008. – Vol. 3. – P. 67–97.
89.Cheang M.C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal
B breast cancer [Text] / M.C. Cheang, S.K. Chia, D. Voduc, D. Gao, S . Leung,
J. Snider, M. Watson, S. Davies, P.S. Bernard, J.S. Parker, C.M. Perou,
M.J. Ellis, T.O. Nielsen // J Natl Cancer Inst. – 2009. – Vol. 101. – P. 736-750.
90.Chu Q.D. Chemokine receptor CXCR4 overexpression predicts recurrence for
hormone receptor-positive, node-negative breast cancer patients [Text] /
Q.D. Chu, N.T. Holm, et al. // Surgery. – 2011. – Vol. 149(2). – P.193-199.
91.Cianfrocca M. New Molecular Classifications of Breast Cancer [Text] /
M. Cianfrocca, W. Gradishar // CA: A Cancer Journal for Clinicians. – 2009. –
Vol.59. – № 5. – P.303.
92.Ciruelos E. Getting deep in the luminal B breast cancer subtype and its Ki67
cut-off value [Text] / E. Ciruelos, C. Castaneda, T. Pascual, E. Andrés,
H.L. Gomez, L. Manso, N. Valdivieso, I. Ghanem, H. Cortes-Funes // Breast
Cancer Res. – 2010. - Vol. 13. - Suppl . – 2. – P. 6.
93.Classe J.M. Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for
advanced breast cancer: results of Ganglion Sentinelle et Chimiotherapie
104
Neoadjuvante, a French prospective multicentric study [Text] / J.M. Classe,
V. Bordes, et al. // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27(5). – P.726-732.
94.Cole S.W. Chronic inflammation and breast cancer recurrence / S.W. Cole // J.
Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27(21). – P. 3418-3419.
95.Colleoni M. A Nomogram based on the expression of Ki-67, steroid hormone
receptors status and number of chemotherapy courses to predict pathological
complete remission after preoperative chemotherapy for breast cancer [Text] /
M. Colleoni, V. Bagnardi, N. Rotmensz, G. Viale, M. Mastropasqua,
P. Veronesi, A. Cardillo, R. Torrisi, A. Luini, A. Goldhirsch // Eur J Cancer. 2010. – Vol. 46. – P. 2216-2224.
96.Courdi A. Local recurrence after breast cancer affects specific survival
differently according to patient age [Text] / A. Courdi, J. Doyen, et al. //
Oncology. – 2010. – Vol. 79(5-6). – P.349-354.
97.de Azambuja E. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a metaanalysis of published studies involving 12,155 patients [Text] / E. de Azambuja,
F. Cardoso, G. de Castro // Br J Cancer. 2007. – Vol. 96(10). – P. 1504–1513.
98.de Ronde J.J. Concordance of clinical and molecular breast cancer subtyping in
the context of preoperative chemotherapy response [Text] / J.J. de Ronde,
J. Hannemann, H. Halfwerk, L. Mulder, M.E. Straver, M.J. Vrancken Peeters,
J. Wesseling, M. van de Vijver, L.F.A. Wessels, S. Rodenhuis // Breast Cancer
Res Treat. – 2010. – Vol. 119. – P. 119–126.
99.Demicheli R. Recurrence and mortality dynamics for breast cancer patients
undergoing mastectomy according to estrogen receptor status: different
mortality but similar recurrence [Text] / R. Demicheli, E. Biganzoli, et al. //
Cancer. Sci. – 2010. – Vol. 101(3). – P. 826-830.
100. Denkert C. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of
response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer [Text] / C. Denkert,
S. Loibl, et al. // J. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 28(1). – P. 105-113.
105
101. Desantis C. Breast cancer statistics, 2013 [Text] / C. Desantis, J. Ma,
L. Bryan , A. Jemal // CA Cancer J Clin. – 2013. - Oct 1. - doi:
10.3322/caac.21203.
102. Desmedt C. Biological processes associated with breast cancer clinical
outcome depend on the molecular subtypes [Text] / C. Desmedt, B. HaibeKains, P. Wirapati, M. Buyse, D. Larsimont, G. Bontempi, M. Delorenzi,
M.J. Piccart, C. Sotiriou // Clin Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 5158–5165.
103. Domchek S.M. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2
mutation carriers with cancer risk and mortality [Text] /
S.M. Domchek,
JAMA. – 2010. – Vol. 304 (9). – P. 967-975.
104. Dong M. The type III TGF-β receptor suppresses breast cancer progression /
M. Dong, T. How, K. C. Kirkbride, K. J. Gordon, J. D. Lee, N. Hempel,
P. Kelly, B. J. Moeller, J. R. Marks, G. C. Blobe // Journal of
Clinical
Investigation. – 2007. - Vol. 117. – P.206-217.
105. Dowsett M. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical
endocrine therapy for primary breast cancer [Text] / M. Dowsett, I.E. Smith,
S.R. Ebbs, J.M. Dixon, A. Skene, R. A'Hern, J. Salter, S. Detre, M. Hills,
G. Walsh // J Natl Cancer Inst. – 2007. – Vol. 99. – P. 167–170.
106. Dragun A.E. Locoregional recurrence in patients with triple-negative breast
cancer: preliminary results of a single institution study [Text] / A.E. Dragun,
J. Pan, et al. // Am. J. Clin. Oncol. – 2011. – Vol. 34(3). –P. 231-237.
107. Dworkin A.M. Epigenetic alterations in the breast: Implications for breast
cancer detection, prognosis and treatment [Text] / A.M. Dworkin, T.H. Huang,
A.E. Toland // Semin. Cancer. Biol. – 2009 – Vol.19. – № 3 – P.165–171.
108. Eeles R. Multicentric breast cancer: clonality and prognostic studies [Text] /
R. Eeles, G. Knee, et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2011. – Vol. 129(3). –
P. 703-716.
106
109. Eisenhauer E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: revised
RECIST guideline (version 1.1). [Text] / E.A. Eisenhauer, P. Therasse,
J. Bogaerts et al. // Eur J Cancer. – 2009. – Vol.45. – P.228– 247.
110. Ellis M.J. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer
based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics [Text] /
M.J. Ellis, Y. Tao, J. Luo, R. A'Hern, D.B. Evans, A.S. Bhatnagar,
H.A. Chaudri-Ross, A. von Kameke, W.R. Miller, I. Smith, W. Eiermann,
M. Dowsett // J Natl Cancer Inst. – 2008. – Vol. 100. – P. 1380–1388.
111. Emond J.A. Sex hormone concentrations and the risk of breast cancer
recurrence in postmenopausal women without hot flashes [Text] / J.A. Emond,
R.E. Patterson, et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2011. – Vol.
20(5). – P. 939-945.
112. Ermiah E. Prognostic Value of Proliferation Markers: Immunohistochemical
Ki-67 Expression and Cytometric S-Phase Fraction of Women with Breast
Cancer in Libya [Text] / E. Ermiah, A. Buhmeida, F. Abdalla, B. R. Khaled,
N. Salem, S. Pyrhönen, Y. Collan // Journal of Cancer. – 2012. – Vol. 3. – P.
421-431.
113. Esserman L. Breast cancer molecular profiles and tumor response of
neoadjuvant doxorubicin and paclitaxel: the I-SPY TRIAL (CALGB
150007/150012, ACRIN 6657) [Text] / L. Esserman, C. Perou, M. Cheang,
A. DeMichele, L. Carey, L. Van 't Veer, J. Gray, E. Petricoin, K. Conway,
N. Hylton, D. Berry // J Clin Oncol. – 2009. – Vol. 27. – P. 515.
114. Esserman L. J. Biologic markers determine both the risk and the timing of
recurrence in breast cancer [Text] / L.J. Esserman, D. H. Moore, et al. // Breast
Cancer Res. Treat. – 2011. – Vol. 129(2). – P. 607-616.
115. Fackler M.J. Genome-wide Methylation Analysis Identifies Genes Specific to
Breast Cancer Hormone Receptor Status and Risk of Recurrence [Text] /
M.J. Fackler, C.B. Umbricht, et al. // Cancer Res. – 2011. – Vol. 71(19). – P.
6195-6207.
107
116. Fernández-Cuesta L. Breast Prognostic and predictive value of TP53
mutations in node-positive breast cancer patients treated with anthracycline- or
anthracycline/taxane-based adjuvant therapy: results from the BIG 02-98 phase
III trial [Text] / L. Fernández-Cuesta , C. Oakman , P. Falagan-Lotsch,
K.S. Smoth, E. Quinaux, M. Buyse, M.S. Dolci, E.D. Azambuja, P. Hainaut,
P. Dell'orto, D. Larsimont, P.A. Francis, J. Crown, M. Piccart-Gebhart ,
G. Viale, A.D. Leo, M. Olivier // Cancer Res. – 2012. – Vol. 14(3). – P. 70.
117. Fisher C.S. Molecular detection of micrometastatic breast cancer in
histopathology-negative axillary lymph nodes fails to predict breast cancer
recurrence: a final analysis of a prospective multi-institutional cohort study
[Text] / C.S. Fisher, D. J. Cole, et al. // Ann. Surg. Oncol. – 2010. – Vol. 17
Suppl. 3. – P.312-320.
118. Freedman G.M. Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after
breast-conserving
surgery
and
radiation
[Text]
/
G.M.
Freedman,
P.R. Anderson, et al. // Cancer. – 2009. – Vol. 115(5). – P.946-951.
119. Gabos Z. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor
positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast
cancer [Text] / Z. Gabos, R. Sinha, J. Hanson, N. Chauhan, J. Hugh,
J.R. Mackey, B. Abdulkarim // J Clin Oncol. 2006. – Vol. 24. – P. 5658–5663.
120. Gabos Z. The association between biological subtype and locoregional
recurrence in newly diagnosed breast cancer [Text] / Z. Gabos, J. Thoms, et al.
// Breast Cancer Res. Treat. – 2010. – Vol. 124(1). – P.187-194.
121. Gaudet M.M. Five polymorphisms and breast cancer risk: results from the
Breast Cancer Association Consortium [Text] / M.M. Gaudet, R.L. Milne,
A. Cox, N.J. Camp et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2009. –
Vol.18. – P.1610– 1616.
122. Gedzicki D. Genrtic testing for familial/ hereditary breast cancer –
comparison of guidelines and recommendations from the UK, France. The
108
Netherlands and Germany [Text] / D. Gedzicki, D.G. Evans, H. Harris // J
Communnity Genet. – 2011. – Vol 2 (2). – P. 53-69.
123. Gentilini O. Conservative surgery in patients with multifocal/multicentric
breast cancer [Text] / O. Gentilini, E. Botteri, N. Rotmensz, L. Da Lima,
M. Caliskan, C.A. Garcia-Etienne, I. Sosnovskikh, M. Intra, G. Mazzarol,
S. Musmeci, P. Veronesi, V. Galimberti, A. Luini, G. Viale, A. Goldhirsch,
U. Veronesi // Breast Cancer Res. Treat. – 2009. – Vol.113 (3). – P. 577-583.
124. Gentilini O. The survival impact of the choice of surgical procedure after
ipsilateral breast cancer recurrence [Text] / O. Gentilini, E. Botteri // Am.
J. Surg. – 2009. –Vol. 198(3). – P.461-462.
125. Gentilini O. Sentinel lymph node biopsy in multicentric breast cancer: fiveyear results in a large series from a single institution [Text] / O. Gentilini,
P. Veronesi, et al. // Ann. Surg. Oncol. – 2011. – Vol. 18(10). – P. 2879-2884.
126. Gianni L.
Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by
adjuvant rastuzumab versus neoadjuvant hemotherapy alone, in patients with
HER2-positive locally advanced breast ancer (the NOAH trial): a randomised
ontrolled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort [Text]
/
L. Gianni, W. Eiermann, V. Semiglazov et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - Р.
377- 384.
127. Goldhirsch A. Panel members. Strategies for subtypes-dealing with the
diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen international expert
consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011. [Text] /
A. Goldhirsch, W.C. Wood, A.S. Coates, R.D. Gelber, B. Thürlimann,
H.J. Senn // Ann Oncol 2011. – Vol. 22. – P. 1736-1747.
128. Goldhirsch A. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen
International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer
2009. [Text] / A. Goldhirsch, J.N. Ingle, R.D. Gelber et al. // Ann Oncol. –
2009. – Vol.20. – P.1319–1329.
109
129. Gondos A. Trends in cancer survival in 11 European populations from 1990 to
2009: a model-based analysis. [Text] / A. Gondos, F. Bray, T. Hakulinen et al.
// Ann Oncol. – 2009. – Vol.20. – P.564–573.
130. Gonzalez-Angulo A.M. High risk of recurrence for patients with breast cancer
who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative
tumors 1 cm or smaller [Text] / A.M. Gonzalez-Angulo, J. K. Litton, et al. //
J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27(34). – P. 5700-5706.
131. Gonzalez-Anguloa A.M. Brain Metastases and Breast Cancer Subtypes
[Text] / A.M. Gonzalez-Anguloa, G.N. Hortobagyi // Onkologie. – 2010. –
Vol. 33. – P. 143–144.
132. Graeser M.K. Contralateral breast cancer rick in BRCA1 and BRCA2
mutation carriers [Text] / M.K. Graeser, C. Engel, K. Rhiem // J Clin Oncol. –
2009. – Vol. 27 (35). – P. 5887-92.
133. Graham P. Re Panoff et al., Risk of locoregional recurrence by receptor status
in breast cancer patients receiving modern systemic therapy and postmastectomy radiation [Text] / P. Graham // Breast Cancer Res. Treat. – 2011. –
Vol. 30(1). – P. 353-355.
134. Groot G. Predicting local recurrence following breast-conserving therapy for
early stage breast cancer: the significance of a narrow (</= 2 mm) surgical
resection margin [Text] / G. Groot, H. Rees, et al. // J. Surg. Oncol. – 2011. –
Vol. 103(3). – P.212-216.
135. Gupta R. The numbers of FoxP3+ lymphocytes in sentinel lymph nodes of
breast cancer patients correlate with primary tumor size but not nodal status
[Text] / R. Gupta, J.S. Babb, et al. // Cancer Invest. – 2011. – Vol. 29(6). – P.
419-425.
136. Habermann J.K. The gene expression signature of genomic instability in
breast cancer is an independent predictor of clinical outcome [Text] /
J.K. Habermann, J. Doering, S. Hautaniemi, U.J. Roblick, N.K. Bündgen,
D. Nicorici, U. Kronenwett, S. Rathnagiriswaran, R.K. Mettu, Y. Ma,
110
S. Krüger, H.P. Bruch, G. Auer, N.L. Guo, T. Ried // Int J Cancer 2009. – Vol.
124. – P. 1552-1564.
137. Haffty B.G. Molecular predictors of locoregional recurrence in breast cancer:
ready for prime time? [Text] / B.G. Haffty, T.A. Buchholz // J. Clin. Oncol. –
2010. – Vol. 28(10). – P. 1627-1629.
138. Hammond M.E. American society of clinical oncology/college of american
pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of
estrogen and progesterone receptors in breast cancer [Text] / M.E. Hammond,
D.F. Hayes, A.C. Wolff, P.B. Mangu, S. Temin // J Oncol Pract. – 2010. – Vol.
6. – P. 195-197.
139. Haroon S. Ki67 Index in Breast Cancer: Correlation with Other Prognostic
Markers and Potential in Pakistani Patients [Text] / S. Haroon, A. A. Hashmi,
A. Khurshid, M. A. Kanpurwa, S. Mujtuba, B. Malik, Naveen Faridi // Asian
Pac J Cancer Prev. – 2013. – Vol. 14 (7). – P. 4353-4358.
140. Hasebe T. Proliferative Activity of Intratumoral Fibroblasts Is Closely
Correlated with Lymph Node and Distant Organ Metastases of Invasive Ductal
Carcinoma of the Breast [Text] / T. Hasebe, S. Sasaki, S. Imoto, A. Ochiai //
Am. J. Pathol. – 2001. – Vol. 156. – P. 1701–1710.
141. Hasnan J. Expression of Bax and Bcl-2 in Tumour Cells and Blood Vessels
of Breast Cancer and their Association with Angiogenesis and Hormonal
Receptors [Text] / J. Hasnan, A. Suhaila, M. Mogana M. I. Fauziah // Asian
Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2012. - Vol. 13. – P. 3857-3862.
142. Holm K. Molecular subtypes of breast cancer are associated with
characteristic DNA methylation patterns [Text] / K. Holm, C. Hegardt, J. Staaf,
J. Vallon-Christersson et al. // Breast Cancer Res. – 2010. – Vol. 12. – № 3. –
P.36.
143. Houssami N. Meta-analysis of the impact of surgical margins on local
recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with
111
breast-conserving therapy [Text] / N. Houssami, P. Macaskill, et al. // Eur. J.
Cancer. – 2010. – Vol. 46(18). – P. 3219-3232.
144. Hugh J. Breast Cancer Subtypes and Response to Docetaxel in NodePositive Breast Cancer: Use of an Immunohistochemical Definition in the
BCIRG 001 Trial [Text] / J. Hugh, J. Hanson, M. Chon U. Cheang,
T. O. Nielsen, C. M. Perou, C. Dumontet, J. Reed, M. Krajewska, I. Treilleux,
M. Rupin, E. Magherini, J. Mackey, M. Martin, C. Vogel // J Clin Oncol. –
2009. - Vol. 27(8). – P. 1168–1176.
145. Hwang K.T. Prognostic influence of BCL2 expression in breast cancer
[Text] / K.T. Hwang, J.W. Woo, H.C. Shin , H.S. Kim, S.K. Ahn, H.G. Moon,
W. Han, I.A. Park, D.Y. Noh // Int J Cancer.- 2012. – Vol. 131(7). – H. 11091119.
146. Ignatiadis M. A meta-analysis of gene expression profiling studies identifies
clinically relevant oncogenic pathways in basal-like breast cancer [Text] /
M. Ignatiadis, P. Bedard, B. Haibe-Kains, S. Singhl, S. Loi, C. Criscitiello,
C. Desmedt, G. Bontempi, M. Piccart, C. Sotiriou // Cancer Res. – 2009. – Vol.
69. – P. 106.
147. Inwald E.C. Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: results
of a large population-based cohort of a cancer registry [Text] / E.C. Inwald,
M.
Klinkhammer-Schalke,
F.
Hofstädter,
F.
Zeman,
M.
Koller,
M. Gerstenhauer, O. Ortmann // Breast Cancer Res Treat. – 2013. – Vol. 139
(2). – P. 539-552.
148. Iyevleva A.G. Non-founder BRCA1 mutations in Russian breast cancer
patients [Text] / A.G. Iyevleva, E.N. Suspitsin, K. Kroeze // Cancer Lett. –
2010. – Vol. 298. – P. 258-263.
149. Jaffre F. Prognosis for isolated skin recurrence after breast cancer treated by
mastectomy [Text] / F. Jaffre, V. Lavoue, H. Mesbah, S. Rouquette,
O. Audrain, J.F. Laurent, J. Leveque // Anticancer Res. – 2009. – Vol.29 (5). –
P.1697-701.
112
150. James R.E. Postmenopausal serum sex steroids and risk of hormone receptorpositive and -negative breast cancer: a nested case-control study / R.E. James,
A. Lukanova, et al. // Cancer Prev. Res. (Phila) – 2011. – Vol. 4(10). – P.16261635.
151. Kai K. Pathological lymph node involvement at surgery is a significant
predictive factor of recurrence in locally advanced breast cancer treated with
concomitant epirubicin-docetaxel neoadjuvant chemotherapy: a cohort study
[Text] / K. Kai, N. Arima, et al.// Breast Cancer. – 2009. – Vol. 16(1). – P.4248.
152. Kaplan H.G. T1N0 triple negative breast cancer: risk of recurrence and
adjuvant chemotherapy [Text] / H. G. Kaplan, J. A. Malmgren, et al. // Breast J.
– 2009. – Vol. 15(5). – P. 454-460.
153. Kawauchi S. DNA copy number aberrations associated with aneuploidy and
chromosomal instability in breast cancers [Text] / S. Kawauchi, T. Furuya,
K. Ikemoto, M. Nakao, S. Yamamoto, M. Oka, K. Sasaki // Oncol Rep. – 2010.
– Vol. 24. – P. 875-883.
154. Khan S.A. The many questions that surround multicentric and multifocal
breast cancer [Text] / S. A. Khan // Breast J. – 2010. – Vol. 16(3). – P. 219-221.
155. Kidd L.R. Angiogenesis-associated sequence variants relative to breast cancer
recurrence and survival [Text] / L.R. Kidd, G. N. Brock, et al. // Cancer Causes
Control. – 2010. – Vol. 21(10). – P.1545-1557.
156. Kirk R. Risk factors. Oncotype DX assay predicts local recurrence in breast
cancer [Text] / R. Kirk // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 7(6). – P. 300.
157. Kwon J.S. Expannding the criteria for BRCA mutation testing in breast
cancer survivors [Text] / J.S. Kwon, A.M. Gutierrez, D. Young // J Clin Oncol.
– 2010. – Vol. 28 (27). – P. 4214-4220.
158. Laakso M. Basoluminal carcinoma: a new biologically and prognostically
distinct entity between basal and luminal breast cancer [Text] / M. Laakso, M.
Tanner, J. Nilsson, T. Wiklund // Clin. Cancer Res. – 2006. – Vol.12. – P.41854191.
113
159. Leyland-Jones B. Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast
cancer and central nervous system metastases [Text] / B. Leyland-Jones // J
Clin Oncol. – 2009. – Vol. 27. – P. 5278–5286.
160. Li C. H. Activation of regulatory T cells instigates functional down-regulation
of cytotoxic T lymphocytes in human breast cancer [Text] / C. H. Li,
W. H. Kuo, et al. // Immunol. Res. – 2011. – Vol. 51(1). – P.71-79.
161. Li L. Genomic instability and proliferative activity as risk factors for distant
metastases in breast cancer [Text] / L. Li, K .Mu, G. Zhou, L. Lan, G. Auer,
A. Zetterberg // Br J Cancer. – 2008. – Vol. 99. – P. 513-519.
162. Li S. Predicting breast cancer recurrence following breast-conserving therapy:
a single-institution analysis consisting of 764 Chinese breast cancer cases
[Text] / S. Li, K. D. Yu, et al. // Ann. Surg. Oncol. – 2011. – Vol. 18(9). – P.
2492-2499.
163. Liedtke C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in
patients with triple-negative breast cancer [Text] / C. Liedtke, C. Mazouni,
K.R. Hess, F. André, A. Tordai, J.A. Mejia, W.F. Symmans, A.M. GonzalezAngulo, B. Hennessy, M. Green, M. Cristofanilli, G.N. Hortobagyi, L. Pusztai
// J Clin Oncol. – 2008. – Vol. 26. – P. 1275–1281.
164. Lindquist D. Disease Extent >/=4 cm Is a Prognostic Marker of Local
Recurrence in T1-2 Breast Cancer [Text] / D. Lindquist, D. Hellberg, et al. //
Patholog. Res. Int. – 2011: 860584.
165. Lo S.S. Prospective multicenter study of the impact of the 21-gene recurrence
score assay on medical oncologist and patient adjuvant breast cancer treatment
selection [Text] / S.S. Lo, P.B. Mumby, et al. // J. Clin. Oncol. – 2010. – Vol.28
(10). – P.1671- 1676.
166. Lo Y.F. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in multifocal/multicentric
breast cancer [Text] / Y. F. Lo, Y. C. Cheung, et al. // Chang Gung Med. J. –
2009. – Vol. 32 (1). – P.51-58.
167. Loi S. Gene expression profiling identifies activated growth factor signaling
in poor prognosis (Luminal-B) estrogen receptor positive breast cancer [Text] /
114
S. Loi, C. Sotiriou, B. Haibe-Kains, F. Lallemand, N.M. Conus, M.J. Piccart,
T.P. Speed, G.A. McArthur // BMC Med Genomics. 2009. – Vol. 2. – P. 37.
168. Lynch H.T. Hereditary breast cancer: practical pursuit for clinical translation
[Text] / H.T. Lynch, C. Snyder, J. Lynch // Ann Surg Oncol. – 2012. – Vol. 19
(6). – P. 1723-31.
169. Mackay A. Microarray-based class discovery for molecular classification of
breast cancer: analysis of interobserver agreement [Text] / A. Mackay,
B. Weigelt, A. Grigoriadis, B. Kreike, R. Natrajan, R. A'hern, D.S.P. Tan,
M. Dowsett, A. Ashworth, J.S. Reis-Filho // J Natl Cancer Inst. – 2011. – Vol.
103. – P. 662–673.
170. Mahmoud S.M. Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict clinical
outcome in breast cancer [Text] / S.M. Mahmoud, E.C. Paish, et al. // J. Clin.
Oncol. – 2011. – Vol. 29(15). – P. 1949-1955.
171. Mamounas E.P. Association between the 21-gene recurrence score assay and
risk of locoregional recurrence in node-negative, estrogen receptor-positive
breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20 [Text] /
E.P. Mamounas, G. Tang, et al. // J. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 28(10). –
P.1677-1683.
172. Mansell J. Patterns and predictors of early recurrence in postmenopausal
women with estrogen receptor-positive early breast cancer [Text] / J. Mansell,
I.J. Monypenny, et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2009. – Vol. 117(1). – P.
91-98.
173. Matkowski R. The prognostic role of tumor-infiltrating CD4 and CD8 T
lymphocytes in breast cancer [Text] / R. Matkowski, I. Gisterek, et al. //
Anticancer Res. – 2009. – Vol. 29(7). – P.2445-2451.
174. Mc Cormack V. Today s ifestyles, tomorrow’s cancers: trends in ifestyles
risk factors for cancer in lowand middle- income countries [Text] / V. Mc
Cormack, P. Boffetta // Ann of oncology. - 2011. - Vol.22. – P. 2340-2357.
175. Mersin H. Prognostic Factors Affecting Postmastectomy Locoregional
Recurrence in Patients with Early Breast Cancer: Are Intrinsic Subtypes
115
Effective? [Text] / H. Mersin, K. Gulben, et al. // World J. Surg. – 2011. – Vol.
35(10). – P. 2196-2202.
176. Meyers M.O. Impact of breast cancer molecular subtypes on locoregional
recurrence in patients treated with neoadjuvant chemotherapy for locally
advanced breast cancer [Text] / M.O. Meyers, N. Klauber-Demore, et al. //
Ann. Surg. Oncol. – 2011. – Vol. 18(10). – P. 2851-2857.
177. Millar E.K. Prediction of local recurrence, distant metastases, and death after
breast-conserving therapy in early-stage invasive breast cancer using a fivebiomarker panel [Text] / E.K. Millar, P.H. Graham, et al. // J. Clin. Oncol. –
2009. – Vol. 27(28). – P. 4701-4708.
178. Mimori K.A. Preoperative u-PAR gene expression in bone marrow indicates
the potential power of recurrence in breast cancer cases [Text] / K. Mimori,
A. Kataoka, et al. // Ann. Surg. Oncol. – 2009. – Vol. – 16(7). – P. 2035-2041.
179. Montgomery D.A. Locoregional relapse after breast cancer: most relapses
occur late and are not clinically detected [Text] / D.A. Montgomery, K. Krupa,
T.G. Cooke // Breast. – 2009. – Vol.15 (2). – P.163-167.
180. Noh J.M. Patterns of recurrence after breast-conserving treatment for early
stage breast cancer by molecular subtype [Text] / J.M. Noh, D.H. Choi, et al. //
J. Breast. Cancer. – 2011. – Vol. 14(1). – P. 46-51.
181. Oakes S. R. Sensitization of bcl-2 – expressing breast tumor to
chemotherapy by the BH3 mimetic ABT-737 [Text] / S. R. Oakes, F. Vaillant,
E. Lima,, L. Leea, K. Breslina, F. Feleppac, S. Debd, M. E. Ritchiea,
E. Takanod, T. Warda, S. B. Foxd, D. Generali, G. K. Smytha, A. Strasser ,
D. C. S. Huanga, J. E. Visvader, G. J. Lindemana // PNAS. – 2012. – Vol. 109.
– P. 2766-2771.
182. Oakman C. Recent adavances in systemic therapy new diagnostics and
biological predictors of outcome in early breast cancer [Text] / C. Oakman,
S. Bessi, E. Zatarana, F. Galardi, L. Biganzoli, A. Di Leo //
Res. – 2009. – Vol. 11. – P. 205.
Breast Cancer
116
183. O'Day E. MicroRNAs and their target gene networks in breast cancer [Text] /
E. O'Day, A. Lai // Breast Cancer Res. – 2010. – Vol.12. – № 2. – P.201.
184.
Ouhtit A.TGF-β2: A Novel Target of CD44-Promoted Breast Cancer
Invasion [Text] / A. Ouhtit,. S. Madani,. I. Gupta, S. Shanmuganathan,
M. E. Abdraboh, H. Al-Riyami, Y. M Al-Farsi, M. H.G. Raj // J Cancer. –
2013. – Vol. 4(7). – P. 566–572.
185. Oyama T. The effects of fixation, processing and evaluation criteria on
immunohistochemical detection of hormone receptors in breast cancer [Text] /
T. Oyama, Y. Ishikawa, M. Hayashi, K. Arihiro, J. Horiguchi // Breast Cancer.
– 2007 . – Vol. 14(2). – P. 182–188.
186. Panoff J. E. Risk of locoregional recurrence by receptor status in breast cancer
patients receiving modern systemic therapy and post-mastectomy radiation
[Text] / J. E. Panoff, J. Hurley, et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2011. – Vol.
128(3). – P. 899-906.
187. Parker J.S. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic
subtypes [Text] / J.S. Parker, M. Mullins, M.C. Cbeang, S. Leung, D. Voduc,
T. Vickery, S. Davies, C. Fauron, X. He, Z. Нu, J.F. Quackenbush,
I.J. Stijleman, J. Palazzo, J.S. Marron, A.B. Nobel, E. Mardis, T.O. Nielsen,
M.J. Ellis, C.M. Perou, P.S. Bernard //J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol.27. –
P.1160–1167.
188. Patani N. Oncological and aesthetic considerations of conservational surgery
for multifocal/multicentric breast cancer [Text] / N. Patani, R. Carpenter //
Breast. – 2010. – Vol. 16(3). – P. 222-232.
189. Patel A.N. Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 (MDC1)
expression as a prognostic marker for nodal recurrence in early-stage breast
cancer patients treated with breast-conserving surgery and radiation therapy
[Text] / A.N. Patel, S. Goyal, et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2011. – Vol.
126(3). – P. 601-607.
117
190. Penault-Llorca F . Ki67 expression and docetaxel efficacy in patients with
estrogen receptor-positive breast cancer [Text] / F. Penault-Llorca, F. André,
C. Sagan, M.
Lacroix-Triki, Y. Denoux, V. Verriele, J. Jacquemier,
M.C. Baranzelli, F. Bibeau, M. Antoine, N. Lagarde, A.L. Martin, B. Asselain,
H. Roché // J Clin Oncol. – 2009. – Vol. 27. – P. 2809-2815.
191. Perou C.M. Molecular portraits of human breast tumours [Text] /
C.M. Perou, T. Sorlie, M.B. Eisen, M. van de Rijn, S.S. Jeffrey, C.A. Rees,
J.R.
A.
Pollack,
D.T.
Pergamenschikov,
Ross,
C.
H.
Johnsen,
Williams,
L.A.
S.X.
Akslen,
Zhu,
P.E.
O.
Fluge,
Lonning,
A.L. Bшrresen&Dale, P.O. Brown, D. Botstein // Nature. – 2000. – Vol. 406. –
Р.747-752.
192.
Porsch H. Efficient TGFβ-induced epithelial–mesenchymal transition
depends on hyaluronan synthase HAS2 [Text]
/ H. Porsch, B. Bernert,
M. Mehić, A. D. Theocharis, C.-H. Heldin, P. Heldin // Oncogene. – 2013. - №
32(37). – P. 4355–4365.
193. Prat A. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic
subtype of breast cancer [Text] / A. Prat, J.S. Parker, O. Karginova, C. Fan,
C. Livasy, J.I. Herschkoivitz, X. He, C.M. Perou // Breast Cancer Res. – 2010.
– Vol. 12. – №5. – P.68.
194. Precht L. M. Neoadjuvant chemotherapy of breast cancer: tumor markers as
predictors of pathologic response, recurrence, and survival [Text] / L.M. Precht,
K. A. Lowe, et al. // Breast. J. – 2010. – Vol. 16(4). – P. 362-368.
195. Raica M. From conventional pathologic diagnosis to the molecular
classification of breast carcinoma: are we ready for the change? [Text] /
M. Raica, I. Jung, A.M. Cimpean, C. Suciu, A.M. Muresan // Rpm J Mrphol
Embryol. – 2009. – Vol. 50. – P. 5-13.
196. Rajput A.B. Stromal mast cells in invasive breast cancer are a marker of
favourable prognosis: a study of 4,444 cases [Text] / A.B. Rajput, D.A. Turbin,
118
M.C. Cheang, D.K. Voduc, S. Leung, K.A. Gelmon, C.B. Gilks,
D.G. Huntsman // Breast Cancer Res Treat. – 2008. – Vol. 107(2). – P. 249-57.
197. Rezo A. Tumor size and survival in multicentric and multifocal breast cancer
[Text] / A. Rezo, J. Dahlstrom, et al. // Breast. – 2011. – Vol. 20(3). – P. 259263.
198. Rose A.N.N. Emerging therapeutic targets in breast cancer bone metastasis
[Text] / A.N.N. Rose, P.M. Siegel // Future Oncol. – 2010. – Vol. 6. – P. 55-74.
199. Rostamizadeh L. Bcl-2 Gene Expression in Human Breast Cancers in Iran
[Text] / L. Rostamizadeh, A. Fakhrjou,
V. Montazeri,
M. A. Estiar,
M. Naghavi-Behzad, S. Hosseini, M. Sakhinia, E. Sakhinia // Asian Pacific
Journal of Cancer Prevention. - 2013. - Vol 14. – P. 4209-4214.
200. Roylance R. Relationship of extreme chromosomal instability with longterm survival in a retrospective analysis of primary breast cancer [Text] /
R. Roylance, D. Endesfelder, P. Gorman, R.A. Burrell, J. Sander, I. Tomlinson,
A.M. Hanby, V. Speirs, A.L. Richardson, N.J. Birkbak, A.C. Eklund,
J. Downward, M. Kschischo, Z. Szallasi, C. Swanton // Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. – 2011. – Vol. 20. – P. 2183-2194.
201. Semiglazov V.F. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy
versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptorpositive breast cancer [Text] / V.F. Semiglazov, W. Semiglazov, G.A. Dashyan,
E.K. Ziltsova, V.G. Ivanov, A.A. Bozhok, O.A. Melnikova, R.M. Paltuev,
A. Kletzel, L.M. Berstein // Cancer. – 2007. – Vol. 110. – P. 244–254.
202.
Singhai R. E-Cadherin as a diagnostic biomarker in breast cancer [Text] /
R. Singhai, V. W. Patil, S. R. Jaiswal, S. D. Patil, M. B. Tayade, A. V. Patil //
N Am J Med Sci. – 2011. – Vol. 3(5). – P. 227–233.
203. Siponen E.T. Ipsilateral breast recurrence after breast conserving surgery in
patients with small (</= 2cm) breast cancer treated with modern adjuvant
therapies [Text] / E. T. Siponen, L. Vaalavirta, et al. [Text] // Eur. J. Surg.
Oncol. – 2011. – Vol. 37(1). – P. 25-31.
119
204. Smid M. Patterns and incidence of chromosomal instability and their
prognostic relevance in breast cancer subtypes [Text] / M. Smid, M. Hoes,
A.M. Sieuwerts, S. Sleifer, Y. Zhang, Y. Wang, J.A. Foekens, J.W. Martens //
Breast Cancer Res Treat. – 2011. – Vol. 128. – P. 23-30.
205. Smid M. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse [Text] /
M. Smid, Y. Wang, Y. Zhang, A.M. Sieuwerts, J. Yu, J.G.M. Klijn,
J.A. Foekens, J.W.M. Martens // Cancer Res. – 2008. – Vol. 68. – P. 3108–
3114.
206. Sorlie T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor
subclasses
with
clinical
implications [Text]
/ T. Sorlie, C.M. Perou,
R. Tibshirani, et al. // Pro Natl Acad Sci USA. – 2001. – Vol. 98. – P. 10869–
10874.
207. Sorlie T. Molecular portraits of breast cancer. Tumour subtypes as distinct
diseas entities [Text] / T. Sorlie // Eur Cancer. – 2004. – Vol. 40. – P. 2667–
2675.
208. Sotiriou C. Gene-expression signatures in breast cancer [Text] / C. Sotiriou,
L. Pusztai // N Engl J Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 790–800.
209. Spanu A. Scintimammography with high resolution dedicated breast camera
and mammography in multifocal, multicentric and bilateral breast cancer
detection: a comparative study [Text] / A. Spanu, F. Chessa, et al. // Q. J. Nucl.
Med. Mol. Imaging. – 2009. – Vol. 53(2). – P. 133-143.
210. Specht K. Expression profiling identifies genes that predict recurrence of
breast cancer after adjuvant CMF-based chemotherapy [Text] / K. Specht, N.
Harbeck, et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2009. – Vol.118 (1). – P.45-56.
211. Stuart-Harris R. Proliferation markers and survival in early breast cancer: a
systematic review and meta-analysis of 85 studies in 32,825 patients [Text] /
R. Stuart-Harris, C. Caldas, S.E. Pinder, P. Pharoah // Breast. – 2008. – Vol.
17(4). – P. 323–334.
120
212. Tagliabue E. Triple-negative breast cancer: present challenges and new
perspectives [Text] / E. Tagliabue, A.L. Bоrresen-Dale // Mol. Oncol. – 2010. –
Vol. 4 (3). – P. 209-229.
213. Tamimi R.M. Comparison of molecular phenotypes of ductal carcinoma in
situ and invasive breast cancer [Text] / R.M. Tamimi, H.J. Baer, J. Marotti,
M. Galan, L. Galaburda, Y. Fu, A.C. Deitz, J.L. Connolly, S.J. Schnitt,
G.A. Colditz, L.C. Collins // Breast Cancer Res. – 2008. – Vol. 10. – P. 67.
214. Tang
P.
Molecular
classification
of
breast
carcinomas
by
immunohistochemical analysis: are we ready? [Text] / P. Tang, K.A. Skinner,
D.G. Hicks // Diagn Mol Pathol. – 2009. – Vol. 18. – P. 125-132.
215. Tang P. A lower Allred score for progesterone receptor is strongly associated
with a higher recurrence score of 21-gene assay in breast cancer [Text] /
P. Tang, J. Wang, et al. // Cancer Invest. – 2010. – Vol.28 (9). – P. 978-982.
216. Tashima R. Evaluation of an optimal cut-off point for the Ki-67 index as a
prognostic factor in primary breast cancer [Text] / R. Tashima, R. Nishimur //
Cancer Research. - 2012. – Vol. 72. – P. 24.
217. Taylor M.A. TGF-β upregulates miR-181a expression to promote breast
cancer metastasis [Text] / M. A. Taylor., K. Sossey-Alaoui., C. L. Thompson.,
D. Danielpour, W. P. Schiemann // J Clin Invest. – 2013. - № 123(1). – P. 150–
163.
218. Teschendorff A.E. The breast cancer somatic 'muta-ome': tackling the
complexity [Text] / A.E. Teschendorff, C. Caldas // Breast Cancer Res. – 2009.
– Vol.11. – P.301.
219. Tham Y.L. Primary breast cancer phenotypes asso-ciated with propensity
for central nervous system metastases [Text] / Y.L. Tham, K. Sexton,
R. Kramer, S. Hilsenbeck, R. Elledge // Cancer. – 2009. - Vol. 107. – P. 696–
704.
121
220. Theillet C. What do we learn from HER2-positive breast cancer genomic
profiles? [Text] / C. Theillet // Breast Cancer Res. – 2010. – Vol. 12. – №3. –
P.107.
221. Toft D.J. Minireview: basal-like breast cancer: from molecular profiles to
targeted therapies [Text] / D.J. Toft, V.L. Cryns // Mol Endocrinol. – 2011. –
Vol. – 25. – P. 199-211.
222. Tran B. Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets [Text] /
B. Tran, P. L. Bedard // Breast Cancer Res. – 2011. – Vol. 13(6). – P. 221.
223. Ustaalioglu B.O. The Importance of Multifocal/Multicentric Tumor on the
Disease-Free Survival of Breast Cancer Patients: Single Center Experience
[Text] / B.O. Ustaalioglu, A. Bilici, et al. // Am. J. Clin. Oncol. – 2011. –
PMID: 21926901.
224. Van der Groep P. Molecular profile of ductal carcinoma in situ of the breast in
BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers [Text] / P. van der Groep,
P.J. van Diest, F.H. Menko J. Bart et al. //J. Clin. Pathol. – 2009. – Vol.62. –
№10. – P.926–930.
225. Van der Groep P. Pathology of hereditary breast cancer [Text] / P. van der
Groep, E. van der Wall, P.J. Diest // Cell Oncol (Dordr). – 2011. – Vol. 34 (2).
– P. 71-88.
226. Vazquez A. A genetic variant in a PP2A regulatory subunit encoded by the
PPP2R2B gene associates with altered breast cancer risk and recurrence [Text] /
A.Vazquez, D. Kulkarni, et al. // Int. J. Cancer. – 2011. – Vol. 128(10). –
P. 2335-2343.
227. Veronesi U. Intraoperative radiotherapy during breast conserving surgery: a
study on 1,822 cases treated with electrons [Text] / U. Veronesi, R. Orecchia,
A. Luini et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2010. - Vol.124. - Р. 141-151.
228. Viale G. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized
trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer
122
[Text] / G. Viale, M.M. Regan, M.G. Mastropasqua // J Natl Cancer Inst. –
2008. – Vol. 100(3). – P. 207–212.
229. Voduc K.D. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional
relapse [Text]
/ K.D. Voduc, M.C. Cheang, S. Tydesley, K. Geimon,
T.O. Nielsen, H. Kennecke // J Clin Oncol. - 2010. – Vol. 28. – P. 1684-1691.
230. Vujovic O. The number of axillary nodes removed as a predictor of regional
recurrence in node negative breast cancer [Text] / O. Vujovic, E. Yu, et al. //
Radiother Oncol. 2009. – Vol. 91(1). – P. 38-41.
231. Waddell N. Subtypes of familial breast tumours revealed by expression and
copy number profiling [Text] / N. Waddell, J. Arnold, S. Cocciardi, L. da Silva
et al. // Breast Cancer Res. Treat. – 2010. – Vol. 123. - №3. – P. 661– 677.
232. Wang S.L. Triple-negative or HER2-positive status predicts higher rates of
locoregional recurrence in node-positive breast cancer patients after
mastectomy [Text] / S. L. Wang, Y.X. Li, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol.
Phys. – 2011. – Vol. 80(4). – P. 1095-1101.
233. Wang W. Role of TGF-β1 and its receptors in breast carcinogenesis:
Evaluation of gene expression patterns and clinical implications / W. Wang,
A. Shin, Q. Cai, Z. Ren, X. Shu, Y. Gao, H. I. Moses, W. Lu, W. Zheng //
Chinese Journal of Clinical Oncology. – 2007. – Vol. 4. - P. 153-159.
234. Warren M. Metastatic breast cancer recurrence: a literature review of themes
and issues arising from diagnosis [Text] / M. Warren // Int. J. Palliat. Nurs. –
2009. – Vol. 15(5). – P. 222-225.
235. Watanabe G. The combination of immunohistochemistry for predicting
TP53 mutation is useful prognostic marker in breast cancer [Text] /
G. Watanabe, T. Ishida, S. Takahasi, C. Ishioka, M. Watanabe, N. Ohuchi //
Cancer Research. – 2012. – Vol. 72. – P. 24.
236. Weigelt B. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors:
a retrospective analysis [Text]
/ B. Weigelt, A. Mackay, R. A’hern,
123
R. Natrajan, D.S. Tan, M. Dowsett, A. Ashworth, J.S. Reis Filho // Lancet
Oncol. – 2010. – Vol.11. - №4. – P. 339 - 349.
237. Weissenbacher T.M. Multicentric and multifocal versus unifocal breast
cancer: is the tumor-node-metastasis classification justified? [Text] /
T.M. Weissenbacher, M. Zschage, W. Janni, U. Jeschke, T. Dimpfl, D. Mayr,
B. Rack, C. Schindlbeck, K. Friese, D. Dian // Breast Cancer Res. Treat. –
2010. – Vol. 122(1). – P.27-34.
238. Williams B.R. Aneuploidy-cancer’s fatall flaw? [Text] / B.R. Williams,
A. Amon // Cancer Res 2009. – Vol. 69. – P. 5289-5291.
239. Williams D.J. Proliferation (Ki-67 and Phosphohistone H3) and Oncotype DX
Recurrence Score in Estrogen Receptor-positive Breast Cancer [Text] /
D. J. Williams, C. Cohen, et al. // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. –
2011. – Vol. 19(5). – P.431-436.
240. Wirapati P. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer:
toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis
signatures [Text] / P. Wirapati, C. Sotiriou, S. Kunkel, P. Farmer,
S. Pradervand, B. Haibe-Kains, C. Desmedt, M. Ignatiadis, T. Sengstag,
F. Schütz, D.R. Goldstein, M. Piccart, M. Delorenzi // Breast Cancer Res. –
2008. – Vol. 10. – P. 65.
241. Xue-feng X.U. Type 2 epithelial mesenchymal transition in vivo: truth or
pitfalls? [Text] / X.U. Xue-feng, D.A.I. Hua-ping // Chinese Medical Journal. 2012. – Vol. – P. 125(18). – P. 3312-3317.
242. Yanagawa M. Luminal A and luminal B (HER2 negative) subtypes of breast
cancer consist of a mixture of tumors with different genotype [Text] /
M. Yanagawa, K. Ikemot, S. Kawauchi, T. Furuya, S. Yamamoto, M. Oka,
A. Oga, Y. Nagashima, K. Sasaki // BMC Research Notes. – 2012. –Vol. 5. - P.
376.
243. Yerushalmi R. Does multicentric/multifocal breast cancer differ from unifocal
breast cancer? An analysis of survival and contralateral breast cancer incidence
124
[Text] / R.Yerushalmi, H. Kennecke // Breast Cancer Res. Treat. – 2009. – Vol.
117(2). – P.365-370.
244. Young S.R. The prevalence of BRCA1 mutations among young women with
triple-negative breast cancer [Text] / S.R. Young, R.T. Pilarski, T. Donenberg //
BMC Cancer. – 2009. – Vol. 9. – P. 86.
245. Zavyalova M.V. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS
breast carcinoma is associated with lymph node metastasis [Text] /
M.V.
Zavyalova,
V.M.
Perelmuter,
S.V.
Vtorushin,
E.V.
Denisov,
N.V. Litvyakov // Diagnostic Cytopathology. – 2013. – Vol. 41 (3). – P. 279–
282.
246. Zhen L. Expression of E-cadherin/catenin complex in breast cancer / L.
Zhen, D. Cui, B. Liu, X. Zhang, W. Ma, Q. Zhang // Chinese Journal of Cancer
Research. - 2006. – Vol. 18. – P. 299-305.
247. Zhu L. Predicting US- and state-level cancer counts for the current calendar
year: Part II: evaluation of spatiotemporal projection methods for incidence
[Text] L. Zhu, L.W. Pickle, K. Ghosh // Cancer. –2012. - Vol.118. – P. 11001109.
Скачать